Kivexa 600 mg - 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine.
Hulpstof met bekend effect:
Elke 600 mg/300 mg tablet bevat 1,7 mg zonnegeel FCF (E110) en 2,31 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Oranje, filmomhulde, gemodificeerde capsulevormige tabletten, aan één zijde voorzien van de
inscriptie GS FC2.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Kivexa is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv-)infectie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25
kg wegen (zie de rubrieken 4.4 en 5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
een hiv-infectie.

Dosering
Volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25 kg wegen
De aanbevolen dosering Kivexa is eenmaal daags één tablet.
Kinderen die minder dan 25 kg wegen
Kivexa mag niet worden toegediend aan kinderen die minder wegen dan 25 kg omdat het een tablet is
in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden.
Kivexa is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten
bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn. Afzonderlijke preparaten van abacavir of lamivudine
zijn verkrijgbaar in gevallen waarin staken van de behandeling of aanpassing van de dosering van één
van de actieve bestanddelen geïndiceerd is. In deze gevallen wordt de arts verwezen naar de
afzonderlijke productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Ouderen
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
Voor deze leeftijdsgroep wordt speciale aandacht aanbevolen vanwege leeftijdsgebonden
veranderingen zoals een afname van de nierfunctie en verandering van hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie
Kivexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie
rubriek 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. De blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een
creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige
leverinsufficiëntie en daarom wordt het gebruik van Kivexa niet aanbevolen, tenzij dit noodzakelijk
wordt geacht. Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwgezette
controle vereist, inclusief controle van de abacavir plasmaconcentratie, indien mogelijk (zie rubrieken
4.4 en 5.2).

Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Kivexa bij kinderen die minder wegen dan 25 kg is niet
vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2 maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Kivexa kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zie rubrieken 4.4 en 4.8.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor abacavir en lamivudine worden
in deze rubriek weergegeven. Er zijn geen aanvullende voorzorgen en waarschuwingen met betrekking
tot Kivexa.
Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8 )

Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR, hypersensitivity
reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag met andere symptomen
die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij
abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op
de juiste manier werden behandeld. Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is
aanzienlijk groter voor patiënten die positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen
drager zijn van dit allel zijn deze overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
begonnen.
· Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden gestart
met Kivexa. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van wie wordt
vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een eerdere
behandeling met abacavir (bijv. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
·
Er moet onmiddellijk met de behandeling met Kivexa worden gestopt, zelfs bij het ontbreken
van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het
stoppen van de behandeling met Kivexa nadat zich een overgevoeligheid begint voor te doen kan
leiden tot een levensbedreigende reactie.
· Nadat de behandeling met Kivexa is gestaakt vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie,
mogen Kivexa
en andere geneesmiddelen met abacavir (bijv. Ziagen, Trizivir, Triumeq)
nooit
meer worden gestart.
· Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de
symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de
eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
· Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten die een
overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende Kivexa-tabletten in te
leveren.
·
Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreacties voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken en
postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin
van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties op elk
moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is dat
dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie,
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
De symptomen die in verband gebracht worden met overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk
na het stopzetten van de behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het opnieuw
starten van abacavir (zie rubriek 4.8: Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het hervatten van
de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een omgeving waarin
medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Pancreatitis is gemeld, maar het bestaan van een oorzakelijk verband met lamivudine en abacavir is
onzeker.
Risico op virologisch falen

- Triple nucleoside therapie: er zijn meldingen gedaan van een hoge mate van virologisch falen en van
het optreden van resistentie in een vroeg stadium wanneer abacavir en lamivudine werden
gecombineerd met tenofovir disoproxil fumaraat in een eenmaal daags doseerschema.
- Het risico op virologisch falen met Kivexa kan hoger zijn dan bij andere therapeutische opties (zie
rubriek 5.1).

Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Kivexa zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante
onderliggende leveraandoeningen. Kivexa wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of
ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande gestoorde leverfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis,
hebben een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Als er bewijs bestaat dat de
leveraandoening bij dergelijke patiënten verslechtert, moet onderbreking of staking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten met een co-infectie met het chronisch hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de desbetreffende
productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Indien lamivudine gelijktijdig gebruikt wordt voor de behandeling van hiv en het hepatitis B-virus
(HBV), staat aanvullende informatie met betrekking tot het gebruik van lamivudine bij de behandeling
van hepatitis B-infectie in de SmPC (Summary of Product Characteristics) van producten die
lamivudine bevatten en die geïndiceerd zijn voor de behandeling van HBV.
Indien het gebruik van Kivexa wordt gestaakt bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HBV,
wordt periodieke controle van zowel de leverfunctie als markers van HBV-replicatie aanbevolen,
omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot een acute exacerbatie van hepatitis (zie de Samenvatting
van de productkenmerken voor producten die lamivudine bevatten en die geïndiceerd zijn voor de
behandeling van HBV).
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
van hiv.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART, combination antiretroviral therapy) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,
kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van de
ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Van auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Opportunistische infecties
Patiënten moeten erop worden gewezen dat Kivexa of enig ander antiretroviraal middel hiv-infectie
niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-infectie
kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwkeurige klinische observatie blijven door
artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten
zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de
beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige
inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavirbehandeling en het risico op het
optreden van een myocardinfarct noch kan worden bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op
heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan
verklaren. Bij het voorschrijven van Kivexa moet actie worden genomen om alle te beïnvloeden
risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.
Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Kivexa krijgen, kan sprake zijn van
een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een
creatinineklaring van 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken waarin Kivexa werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij
patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis
kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine
gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische
toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie
sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals
maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.
worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op
hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt,
wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine,
geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Kivexa. Kivexa dient te worden stopgezet en de
afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.
Geneesmiddeleninteracties
Kivexa moet niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met
geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Kivexa bevat de azo-kleurstof zonnegeel, die allergische reacties kan geven.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kivexa bevat abacavir en lamivudine, daarom zijn de interacties die voor beiden gevonden zijn
relevant voor Kivexa. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties
zijn tussen abacavir en lamivudine.
Abacavir wordt gemetaboliseerd door UDP-glucuronyltransferase (UGT)-enzymen en door
alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen of
van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase, zouden de blootstelling aan
abacavir kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van
lamivudine in de urine wordt geregeld door het organische kation transportsysteem (OKT);
gelijktijdige toediening van lamivudine met OKT-remmers kan de blootstelling aan lamivudine doen
toenemen.
Abacavir en lamivudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen
(zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en induceren dit enzymsysteem evenmin. Lamivudine remt
cytochroom P450 enzymen niet. Abacavir laat beperkte mogelijkheid tot remming van het
metabolisme via het CYP3A4-enzym zien en blijkt in vitro CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te
remmen. In vitro studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1)
kan remmen. Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-
nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de belangrijke P450
enzymen.
Kivexa mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat (zie rubriek
4.4).
De in onderstaande tabel genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden
beschouwd maar zijn wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Interactie
Aanbeveling wat betreft
gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN
didanosine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosis
didanosine/lamivudine
interactie niet onderzocht
noodzakelijk
zidovudine/abacavir
interactie niet onderzocht
zidovudine/lamivudine
lamivudine: AUC
zidovudine 300 mg eenmalige dosis
zidovudine: AUC
lamivudine 150 mg eenmalige dosis
emtricitabine/lamivudine
vanwege de gelijksoortigheid
mag Kivexa niet gelijktijdig
worden toegediend met
andere cytidine-analoga,
zoals emtricitabine
Geneesmiddelen per therapeutisch Interactie
Aanbeveling wat betreft
gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
GENEESMIDDELEN TEGEN INFECTIES
trimethoprim/sulfamethoxazol
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosis
(co-trimoxazol)/abacavir
Kivexa noodzakelijk

trimethoprim/sulfamethoxazol
lamivudine: AUC 40%
Wanneer gelijktijdige
(co-trimoxazol)/lamivudine (160
trimethoprim: AUC
toediening met co-trimoxazol
mg/800 mg eenmaal daags gedurende
sulfamethoxazol: AUC
geïndiceerd is, moeten de
5 dagen/300 mg eenmalige dosis)
patiënten klinisch
(remming van het organische gecontroleerd worden. Hoge
kation transportsysteem)
doses trimethoprim/
sulfamethoxazol voor de
behandeling van
Pneumocystis jirovecii
pneumonie (PCP) en
toxoplasmose zijn niet
onderzocht en moeten
vermeden worden

GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIËN
rifampicine/abacavir
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
een dosisaanpassing aan te
mogelijkheid op lichte afname bevelen
van de plasmaconcentraties
van abacavir vanwege UGT-
inductie
rifampicine/lamivudine
interactie niet onderzocht


ANTICONVULSIVA
fenobarbital/abacavir
interactie niet onderzocht
van de plasmaconcentraties
een dosisaanpassing aan te
van abacavir vanwege UGT-
bevelen
inductie
fenobarbital/lamivudine
interactie niet onderzocht

Interactie
Aanbeveling wat betreft
gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
fenytoïne/abacavir
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
een dosisaanpassing aan te
mogelijkheid op lichte afname bevelen
van de plasmaconcentraties
van abacavir vanwege UGT-
controleer
inductie
fenytoïneconcentraties
fenytoïne/lamivudine
interactie niet onderzocht
ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)
ranitidine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosis
ranitidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk. Ranitidine
wordt slechts gedeeltelijk
uitgescheiden door het renale
organische kation
transportsysteem
cimetidine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosis
cimetidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk. Cimetidine
wordt slechts gedeeltelijk
uitgescheiden door het renale
organische kation
transportsysteem

CYTOTOXISCHE MIDDELEN
Cladribine/Lamivudine
Interactie niet onderzocht
Het gelijktijdig gebruik van
lamivudine en cladribine
In vitro remt lamivudine de
wordt daarom niet
intracellulaire fosforylering
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
van cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van verlies
aan werkzaamheid van
cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie tussen
lamivudine en cladribine.

Aanbeveling wat betreft
gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
OPIOÏDEN
methadon/abacavir (40 tot 90 mg
abacavir: AUC
geen aanpassing van de
eenmaal daags gedurende 14
Cmax 35%
dosis Kivexa noodzakelijk
dagen/600 mg eenmalige dosis,

daarna 600 mg tweemaal daags
methadon: CL/F 22%
aanpassing van de dosis
gedurende 14 dagen)
methadon bij de meeste
methadon/lamivudine
interactie niet onderzocht
patiënten onwaarschijnlijk;
incidenteel kan een
hertitratie van methadon
nodig zijn

RETINOÏDEN
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
(bijv. isotretinoïne)/abacavir
een dosisaanpassing aan te
mogelijkheid op interactie
bevelen
gezien de gemeenschappelijke
eliminatieroute via
alcoholdehydrogenase
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht
(bijv. isotretinoïne)/lamivudine
geen geneesmiddelinteractiestudies
DIVERSEN
ethanol/abacavir (0.7 g/kg eenmalige abacavir: AUC 41%
geen aanpassing van de
dosis/600 mg eenmalige dosis)
ethanol: AUC
dosis noodzakelijk

(remming van
alcoholdehydrogenase)
ethanol/lamivudine
interactie niet onderzocht
sorbitol-oplossing (3,2 g, 10,2 g,
enkelvoudige dosis lamivudine
Vermijd indien mogelijk het
13,4 g)/lamivudine
orale oplossing van 300 mg
chronisch gelijktijdig
lamivudine:
toedienen van Kivexa met
AUC 14%; 32%; 36%
geneesmiddelen die sorbitol
of
andere osmotisch
Cmax 28%; 52%, 55%
werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen
(bijv. xylitol, mannitol,
lactitol, maltitol) bevatten.
Overweeg een frequentere
controle van de hiv-1
viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet
kan worden vermeden.
riociguat
De riociguatdosis moet
In vitro remt abacavir CYP1A1. mogelijk worden verlaagd.
Gelijktijdige toediening van een Raadpleeg de
enkele dosis van riociguat (0,5
riociguatproductinformatie
mg) aan hiv-patiënten, die een
voor de
combinatie ontvingen van
doseringsaanbevelingen.
abacavir/dolutegravir/lamivudine
(600 mg/50 mg /300 mg eenmaal
per dag), leidde tot een ongeveer
driemaal hogere riociguat AUC
(0-) vergeleken met eerdere
riociguat AUC (0-) gemeten bij
gezonde proefpersonen.
Afkortingen: = toename; = afname; = geen significante verandering; AUC = oppervlak onder
de curve waarin de concentratie tegen de tijd wordt uitgezet; Cmax = maximum waargenomen
concentratie; CL/F = schijnbare orale uitscheiding
Pediatrische populatie
Er zijn alleen bij volwassenen interactiestudies uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een
hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op
verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet
worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen.
Uit dieronderzoek met abacavir is toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus gebleken bij de
rat, maar niet bij konijnen. Dieronderzoek met lamivudine liet een toename in vroege embryonale
sterfte zien bij konijnen maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). De actieve stoffen van Kivexa kunnen de
cellulaire DNA-replicatie remmen; van abacavir is aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen
(zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Bij de mens is overdracht
van abacavir en lamivudine via de placenta aangetoond.
Bij zwangere vrouwen die zijn behandeld met abacavir wijzen meer dan 800 uitkomsten na
blootstelling in het eerste trimester en meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en
derde trimester niet op misvormingen of op een foetaal/neonataal effect. Bij zwangere vrouwen die
zijn behandeld met lamivudine wijzen meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het eerste
trimester en meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op
misvormingen of op een foetaal/neonataal effect. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Kivexa
tijdens de zwangerschap, maar gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen bij de mens
onwaarschijnlijk.
Bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis, met een lamivudinebevattend geneesmiddel zoals
Kivexa worden behandeld en vervolgens zwanger worden, moet aandacht worden geschonken aan de
mogelijkheid dat de hepatitis terugkeert bij het stoppen van de lamivudine.
Mitochondriale disfunctie
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve
kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt
ook uitgescheiden in de moedermelk.
Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag
(< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare
spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen
gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend
aan baby's jonger dan 3 maanden.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In dierstudies is aangetoond dat noch abacavir noch lamivudine enig effect had op de vruchtbaarheid
(zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen
om machines te bedienen moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiënt en
het bijwerkingenprofiel van Kivexa.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die gemeld zijn voor Kivexa waren consistent met de bekende veiligheidsprofielen
van abacavir en lamivudine indien gegeven als afzonderlijke geneesmiddelen. Van veel van deze
bijwerkingen is onduidelijk of zij gerelateerd zijn aan het actieve bestanddeel, te maken hebben met de
vele andere geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hiv-infectie of een resultaat
zijn van het onderliggende ziekteproces.
Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken,
diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom
moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid
van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4). Zeer zelden zijn gevallen van erythema multiforme,
Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse gemeld, waarbij overgevoeligheid voor
abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die
abacavir bevatten definitief worden gestaakt.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen waarvan in ieder geval wordt gedacht dat zij mogelijk gerelateerd zijn aan het
gebruik van abacavir of lamivudine zijn weergegeven per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute
frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
(1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Lichaamssysteem
Abacavir
Lamivudine

Soms: neutropenie en anemie
lymfestelselaandoeningen
(beide soms ernstig),
trombocytopenie
Zeer zelden: zuivere aplasie van
de rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid


Voedings- en
Vaak: anorexia
Zeer zelden: lactaatacidose
stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden: gevallen van
perifere neuropathie (of
paresthesie) zijn gemeld
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Vaak: hoesten, neussymptomen
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken,
Vaak: misselijkheid, braken,
diarree
pijn in de buik of krampen,
Zelden: pancreatitis is gemeld,
diarree
maar een causaal verband met
Zelden: stijgingen van
behandeling met abacavir is
serumamylase. Gevallen van
onzeker
pancreatitis zijn gemeld
Lever- en galaandoeningen
Soms: voorbijgaande stijgingen
van leverenzymen (ASAT,
ALAT),
Zelden: hepatitis
Huid- en
Vaak: huiduitslag (zonder
Vaak: huiduitslag, alopecia
onderhuidaandoeningen
systemische symptomen)
Zelden: angio-oedeem
Zeer zelden: erythema
multiforme, Stevens-Johnson
syndroom en toxische
epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en
Vaak: artralgie,
bindweefselaandoeningen
spieraandoeningen
Zelden: rhabdomyolysis
Algemene aandoeningen en
Vaak: koorts, lethargie,
Vaak: vermoeidheid, malaise,
toedieningsplaatsstoornissen
vermoeidheid
koorts


Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir
De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. Degene die gemeld
zijn
bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de
mond

Respiratoir

Dyspneu,
hoesten, keelpijn, shocklong (adult respiratory distress
syndrome, ARDS), respiratoire insufficiëntie

Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxie

Neurologisch/Psychiatrie

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel

Myalgie, zelden myolyse, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een
onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir
slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer
zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij
patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van
wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).

Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheidsdatabase ter onderbouwing van het eenmaaldaagse doseringsschema bij pediatrische
patiënten is afkomstig uit het ARROW onderzoek (COL105677). Hierin kregen 669 met hiv-1
geïnfecteerde personen (van 12 maanden tot en met 17 jaar oud) eenmaal of tweemaal daags abacavir
en lamivudine (zie rubriek 5.1). Binnen deze populatie kregen 104 met hiv-1 geïnfecteerde
pediatrische patiënten die ten minste 25 kg wogen abacavir en lamivudine in de vorm van Kivexa
die het eenmaal- of tweemaaldaagse doseringsschema volgden in vergelijking met volwassen
patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen gevonden na acute overdosering met abacavir of
lamivudine, naast diegene die zijn aangegeven als bijwerkingen.
Indien overdosering optreedt, moet de patiënt nauwgezet geobserveerd worden met het oog op
aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, indien nodig, standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast. Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt
kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht. Het is niet bekend
of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR02.
Werkingsmechanisme
Abacavir en lamivudine zijn nucleoside analoog reverse transcriptaseremmers (NRTI's) en krachtige
selectieve remmers van hiv-1 en hiv-2 (LAV2 en EHO) replicatie. Zowel abacavir als lamivudine
worden sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen in het respectievelijke 5-trifosfaat
(TP), de actieve stoffen. Lamivudine-TP en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir) zijn
substraten voor en competitieve remmers van hiv reverse transcriptase (RT). Hun voornaamste
antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten,
wat leidt tot ketenterminatie. Abacavir- en lamivudine-trifosfaten vertonen significant minder affiniteit
voor DNA-polymerasen van de gastheercel.
Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale
middelen (geteste stoffen: didanosine, nevirapine en zidovudine). De antivirale activiteit van abacavir
in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer deze stof gecombineerd werd met de nucleoside
reverse transcriptaseremmers (NRTI's) didanosine, emtricitabine, stavudine, tenofovir of zidovudine,
de non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI)
amprenavir.
Antivirale activiteit in vitro
Van zowel abacavir als lamivudine is aangetoond dat de replicatie van laboratoriumstammen en van
klinische isolaten van hiv in een aantal celtypen geremd wordt, inclusief getransformeerde T-cellijnen,
van monocyt/macrofaag afgeleide lijnen en van primaire kweken van geactiveerde perifere
bloedlymfocyten (PBL's) en van monocyt/macrofagen. De concentratie van het geneesmiddel dat
nodig is om 50% virale replicatie (EC50) teweeg te brengen of 50% remmende concentratie (IC50)
varieert afhankelijk van virus en van het type gastheercel.
De gemiddelde EC50 voor abacavir tegen laboratoriumstammen van hiv-1IIIB en hiv-1HXB2
laboratoriumstammen van hiv-1 varieerden van 0,007 tot 2,3 M. De gemiddelde EC50 tegen
laboratoriumstammen van hiv-2 (LAV2 en EHO) varieerde van 1,57 tot 7,5 M voor abacavir en van
0,16 tot 0,51 M voor lamivudine.
De EC50-waarden van abacavir tegen hiv-1 Groep M-subtypen (A-G) varieerden van 0,002 tot 1,179
M, tegen Groep O van 0,022 tot 1,21 M en tegen hiv-2 isolaten van 0,024 tot 0,49 M. Voor
lamivudine varieerden de EC50-waarden tegen hiv-1 subtypen (A-G) van 0,001 tot 0,170 M, tegen
Groep O van 0,030 tot 0,160 M en tegen hiv-2 isolaten van 0,002 tot 0,120 M in perifere
mononucleaire bloedcellen.
De baseline hiv-1 monsters van therapienaïeve personen zonder aminozuursubstituties, die met
resistentie verband hielden, zijn geëvalueerd waarbij of de multi-cycle Virco AntivirogramTM bepaling
(n=92 uit COL40263) of de single-cycle Monogram Biosciences PhenoSenseTM bepaling (n=138 uit
ESS30009) gebruikt werden. Dit resulteerde in mediane EC50-waarden van respectievelijk 0,912 M
(spreiding van 0,493 tot 5,017 M) en 1,26 M (spreiding van 0,72 tot 1,91 M) voor abacavir en in
mediane EC50-waarden van respectievelijk 0,429 M (spreiding van 0,200 tot 2,007 M) en 2,38 M
(spreiding van 1,37 tot 3,68 M) voor lamivudine.
In fenotypische gevoeligheidsanalyses in drie onderzoeken van klinische isolaten van
antiretroviraalnaïeve patiënten met hiv-1 Groep M non-B subtypen werd allemaal gemeld dat alle
virussen volledig gevoelig waren voor zowel abacavir als lamivudine. Het eerste onderzoek betrof 104
isolaten met subtypen A en A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) en de circulerende recombinante vormen
(CRV's) AD (n=9) en CD (n=1) en een complex inter-subtype recombinant_cpx (n=1). Een tweede
onderzoek betrof 18 isolaten met subtype G (n=14) en CRV_AG (n=4) uit Nigeria, een derde betrof 6
isolaten (n=4 CRV_AG, n=1 A en n=1 onbepaald) uit Abidjan (Ivoorkust).
hiv-1 isolaten (CRV01_AE, n=12; CRV02_AG, n=12; en Subtype C of CRV_AC, n=13) van 37
onbehandelde patiënten in Afrika en Azië waren gevoelig voor abacavir (fold-changes IC50 <2,5) en
voor lamivudine (fold-changes IC50 <3,0), afgezien van twee CRV02_AG isolaten met fold-changes
van 2,9 en 3,4 voor abacavir. Groep O isolaten van antiviraalnaïeve patiënten die op
lamivudineactiviteit werden getest, waren zeer gevoelig.
Bij de combinatie van abacavir en lamivudine werd antivirale activiteit aangetoond in celculturen
tegen non-subtype B isolaten en tegen hiv-2 isolaten met equivalente antivirale activiteit als bij
subtype B isolaten.
Resistentie

In vivo resistentie
Isolaten van hiv-1, resistent tegen abacavir, werden in vitro geselecteerd uit de wildtype stam hiv-1
(HXB2). Deze isolaten zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het gebied van
het RT-codon (codons M184V, K65R, L74V en Y115). De selectie van de M184V-mutatie vond het
eerst plaats en dit gaf een tweevoudige toename van IC50. Voortdurende aanbieding van toenemende
concentraties geneesmiddel gaf als resultaat de selectie van de dubbele RT-mutanten 65R/184V en
74V/184V of van de tripel RT-mutant 74V/115Y/184V. Twee mutaties gaven een 7- tot 8-voudige
verandering in de gevoeligheid voor abacavir en combinatie van drie mutaties was vereist om een
meer dan 8-voudige verandering in gevoeligheid te bewerkstelligen. Aanbieding van een voor
zidovudine resistent klinisch isolaat RTMC leidde ook tot de selectie van de 184V-mutatie.

De resistentie van hiv-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I of, vaker,
M184V aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT. Het aanbieden van
hiv-1 (HXB2) in de aanwezigheid van toenemende 3TC-concentraties resulteert in een hoog niveau
(>100- tot >500-voudig) van lamivudineresistente virussen en de RT M184I- of de V-mutatie wordt
snel geselecteerd. De IC50 voor een wildtype HXB2 is 0,24 tot 0,6 M, terwijl de IC50 voor M184V-
bevattende HXB2 >100 tot 500 M is.

In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten)
De M184V of M184I varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-
bevattende antiretrovirale therapie.
Isolaten van patiënten, die in pivotal klinisch studies virologisch faalden op een regime met abacavir,
vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of
alleen M184V of M184I selectie (45%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was
hoog (54%), en de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie de
tabel hieronder). Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V- en K65R-
selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine: 0/40, zonder zidovudine:
15/192, 8%).



abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine + lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ritonavir)
Aantal personen
282
1.094
909
2.285
Aantal met
virologisch falen
43
90
158
306
Aantal op-therapie
genotypes
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAMs3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine
2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen
3. Aantal personen met 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM's)
TAM's kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM's niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%).
In-vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten)
De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-
bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine. In vitro
gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks
de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door
verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De
beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak
uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI's altijd de voorkeur boven onderhoud met
de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden
van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve
NRTI's beschikbaar zijn.

Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische
isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en
resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166
personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I,
50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en
L74V en Y115F waren zeldzaam (3%). Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde
van genotype (aangepast voor baseline plasma hiv-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en
duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI
of meer mutaties in mediaan week 24 (p0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op
positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y,
een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Week 4
Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
op uitgangsniveau
n
verandering
Percentage met
vRNA (log
<400 kopieën/ml vRNA
10 c/ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI-mutatie
82
-0,72
65%
Twee NRTI-
geassocieerde
22
-0,82
32%
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
19
-0,30
5%
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
28
-0,07
11%
mutaties
Fenotypische resistentie en kruisresistentie
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve
mutatie, of M184V met meerdere TAM's. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI's met
alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir
behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke hiv-1 varianten. Echter, de aanwezigheid van
M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en
lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir,
didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie
tussen abacavir en lamivudine. Uit snel beschikbare algoritmen over de interpretatie van genotypische
geneesmiddelresistentie en commercieel beschikbare gevoeligheidstesten zijn klinische 'cut-offs'
vastgesteld voor verminderde activiteit voor abacavir en lamivudine als afzonderlijke
geneesmiddelentiteiten. Hierdoor kunnen de gevoeligheid, de partiële gevoeligheid of de resistentie
voorspeld worden, gebaseerd òf op directe meting van de gevoeligheid òf op berekening van het hiv-1
resistentiefenotype van het virale genotype. Passend gebruik van abacavir en lamivudine kan worden
geadviseerd met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep,
bijvoorbeeld PI's of NNRTI's, is onwaarschijnlijk.

Klinische ervaring
Klinische ervaring met de combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime is
hoofdzakelijk gebaseerd op vier onderzoeken in therapienaïeve patiënten, CNA30021, EPZ104057
(HEAT-onderzoek), ACTG5202 en CNA109586 (ASSERT-onderzoek) en op twee onderzoeken in
eerder behandelde patiënten, CAL30001 en ESS30008.

Therapienaïeve patiënten
De combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime wordt ondersteund door een
multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (CNA30021) van 770 hiv-geïnfecteerde,
therapienaïeve volwassenen gedurende 48 weken. Dit waren asymptomatische hiv-geïnfecteerde
patiënten (CDC stadium A). Ze werden gerandomiseerd om hetzij abacavir (ABC) 600 mg eenmaal
daags te krijgen hetzij 300 mg tweemaal daags, in combinatie met lamivudine 300 mg eenmaal daags
en efavirenz 600 mg eenmaal daags. De resultaten zijn per subgroep samengevat in de onderstaande
tabel:
E TLOVR ART-naïeve personen).

ABC QD
ABC BID +3TC+EFV
+3TC+EFV
(n=386)
(n=384)

ITT-E populatie
proportie met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml
TLOVR analyse
Alle personen
253/384 (66%)
261/386 (68%)
Baseline RNA categorie
141/217 (65%)
145/217 (67%)
<100.000 kopieën/ml

Baseline RNA categorie
112/167 (67%)
116/169 (69%)
100.000 kopieën/ml
Baseline CD4 categorie <50
3/6 (50%)
4/6 (67%)

Baseline CD4 categorie 50-100
21/40 (53%)
23/37 (62%)
Baseline CD4 categorie 101-200
57/85 (67%)
43/67 (64%)
Baseline CD4 categorie 201-350
101/143 (71%)
114/170 (67%)

Baseline CD4 categorie >350
71/109 (65%)
76/105 (72%)

>1 log reductie van hiv RNA
372/384 (97%)
373/386 (97%)
of <50 kopieën/ml

Alle patiënten
Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil ­1,7; 95% BI ­8,4, 4,9) werd
waargenomen voor beide doseerschema's. Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid kan worden
geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse
doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non-
inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.
Er was een lage, soortgelijke totale incidentie van virologisch falen (virale lading > 50 kopieën/ml) in
zowel de eenmaal daagse als de tweemaal daagse behandelingsgroep (respectievelijk 10% en 8%). In
de kleine steekproef voor genotypische analyse was sprake van een trend in de richting van meer met
NRTI geassocieerde mutaties in het een- versus het tweemaal daagse abacavir-regime. Er kon geen
duidelijke conclusie getrokken worden omdat slechts weinig gegevens uit deze studie konden worden
verkregen.
Er zijn tegenstrijdige gegevens in enige vergelijkende onderzoeken met Kivexa, bijvoorbeeld HEAT,
ACTG5202 en ASSERT:
EPZ104057 (HEAT-onderzoek) was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 96
weken durend, multicentrum onderzoek waarvan het primaire doel was het evalueren van de relatieve
effectiviteit van abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600mg/300mg) en tenofovir /emtricitabine
(TDF/FTC, 300mg/200mg), elk eenmaal daags gegeven in combinatie met lopinavir/ritonavir (LPV/r,
800mg/200mg) bij hiv-geïnfecteerde, therapienaïeve volwassenen. De primaire effectiviteitsanalyse
werd uitgevoerd na 48 weken waarna het onderzoek voortduurde tot 96 weken, hierbij werd non-
inferioriteit aangetoond. De resultaten worden hieronder samengevat:
Virologische respons gebaseerd op plasma hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
ITT-blootgestelde populatie inclusief M=V overgang
ABC/3TC +LPV/r
TDF/FTC + LPV/r
Virologische respons
(n = 343)
(n = 345)
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
Totaalrespons (gestratificeerd op basis
231/343
205/343
232/345
200/345
van baseline hiv-1 RNA)
(68%)
(60%)
(67%)
(58%)
Respons bij hiv-1 RNA <100.000
134/188
118/188
141/205
119/205
kopieën/ml op baseline
(71%)
(63%)
(69%)
(58%)
Respons bij hiv-1 RNA
100.000
97/155
87/155
91/140
81/140
kopieën/ml op baseline
(63%)
(56%)
(65%)
(58%)
Een vergelijkbare virologische respons werd bij beide regimes waargenomen (puntschatting voor het
verschil in behandeling na 48 weken: 0,39%, 95% BI: -6,63, 7,40).
Het ACTG 5202 onderzoek was een multicentrum, vergelijkend, gerandomiseerd onderzoek met
dubbelblind abacavir/lamivudine of emtricitabine/tenofovir in combinatie met open-label efavirenz of
atazanavir /ritonavir in therapienaïeve, hiv-1 geïnfecteerde patiënten. De patiënten werden bij de
screening gestratificeerd, gebaseerd op plasma hiv-1 RNA-niveaus <100.000 en 100.000
kopieën/ml.
Bij een interim-analyse van ACTG 5202 werd aangetoond dat abacavir/lamivudine geassocieerd werd
met een statistisch significant hoger risico van virologisch falen dan emtricitabine/tenofovir
(gedefinieerd als virale load > 1.000 kopieën/ml op of na 16 weken en voor 24 weken of een hiv-RNA
niveau > 200 kopieën/ml op of na 24 weken) bij personen die bij de screening een virale load hadden
van 100.000 kopieën/ml (geschat relatief risico: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). De commissie
die toezag op de veiligheidsgegevens (Data Safety Monitoring Board (DSMB)) gaf als aanbeveling dat
overwogen moet worden om de therapeutische behandeling van alle personen in het stratum met de
hoge virale load te veranderen vanwege de waargenomen verschillen in effectiviteit. De personen in
het stratum met de lage virale load bleven in het dubbelblinde onderzoek.
Bij een analyse van de gegevens bij de personen in het stratum met de lage virale load werd geen
aanwijsbaar verschil aangetoond tussen de nucleoside basisregimes in het gedeelte van de patiënten
dat geen virologisch falen had na 96 weken. De resultaten worden hieronder weergegeven.
- 88,3% met ABC/3TC versus 90,3% met TDF/FTC in combinatie met atazanavir/ritonavir als
derde geneesmiddel, behandelingsverschil -2,0% (95% BI -7,5%, 3,4%)
- 87,4% met ABC/3TC versus 89,2% met TDF/FTC in combinatie met efavirenz als derde
geneesmiddel, behandelingsverschil -1,8% (95% BI -7,5%, 3,9%)
CNA109586 (ASSERT-onderzoek), een multicentrum, open label, gerandomiseerd onderzoek van
abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) en tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC,
300 mg/200 mg), waarbij elke behandeling eenmaal daags gegeven werd samen met efavirenz (EFV,
600 mg) in ART-naïeve, HLA-B*5701 negatieve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen. De
virologische resultaten worden in onderstaande tabel samengevat:

ABC/3TC + EFV
TDF/FTC + EFV
(n =192)
(n =193)
Totaalrespons
114/192
137/193
(59%)
(71%)
Respons bij hiv-1 RNA
61/95
62/83
< 100.000 kopieën/ml op
(64%)
(75%)
baseline
Respons bij hiv-1 RNA
53/97
75/110
100.000 kopieën/ml op
(55%)
(68%)
baseline
Op week 48 werd er een lagere virologische respons bij ABC/3TC waargenomen dan bij TDF/FTC
(puntschatting voor het behandelingsverschil: 11,6%, 95% BI: 2,2, 21,1).
Eerder behandelde patiënten
In twee onderzoeken, CAL30001 and ESS30008, werd aangetoond dat Kivexa eenmaal daags een
vergelijkbare virologische effectiviteit had als abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300
mg eenmaal daags of 150 mg tweemaal daags bij eerder behandelde patiënten.
In studie CAL30001 werden 182 eerder behandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en
ze werden behandeld met ofwel Kivexa eenmaal daags ofwel abacavir 300 mg tweemaal daags plus
lamivudine 300 mg eenmaal daags, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI
gedurende 48 weken. Soortgelijke verminderingen in hiv-1 RNA zoals gemeten via de gemiddelde
area under the curve minus de baseline werden waargenomen, hetgeen aangeeft dat de Kivexagroep
non-inferieur was aan de abacavir plus lamivudine tweemaal daags groep (AAUCMB, respectievelijk
-1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml, 95% BI -0,13; 0,38). De verhoudingen met hiv-1
RNA < 50 kopieën/ml (50% versus 47%) en < 400 kopieën /ml (54% versus 57%) op week 48 waren
ook gelijk in elke groep (ITT populatie). Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze
studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende
armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie die eerstelijns behandeld
werden met abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, beiden tweemaal daags gegeven, en een PI of
NNRTI, gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van deze behandeling ofwel overstappen op Kivexa
plus een PI of NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten na 48 weken gaven aan dat de Kivexa groep
geassocieerd werd met een soortgelijk virologisch resultaat (non-inferieur) vergeleken met de abacavir
plus lamivudine groep, gebaseerd op proporties proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
(respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7; 13,5).
Een genotypische sensitiviteitsscore (GSS) is niet vastgesteld door de MAH voor de
abacavir/lamivudine combinatie. De proportie van eerder behandelde patiënten in het CAL30001-
onderzoek met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 door middel van de genotypische
sensitiviteitsscore bij een geoptimaliseerde basistherapie (OBT, optimized background therapy) zijn in
tabelvorm weergegeven. De invloed van belangrijke IAS-USA gedefinieerde mutaties op abacavir of
lamivudine en op het aan multi-NRTI resistentie gerelateerde aantal mutaties op baseline werd ook
geëvalueerd. De GSS werd verkregen uit de Monogram rapporten met gevoelig virus waaraan de
waarden `1-4'waren toegekend, gebaseerd op de aantallen geneesmiddelen in de behandeling, en met
virus met gereduceerde gevoeligheid waaraan de waarde `0' was toegekend. Genotypische
sensitiviteitsscores op baseline werden niet van alle patiënten verkregen. Soortgelijke proporties van
patiënten in de eenmaaldaagse en tweemaaldaagse abacavirarmen van CAL30001 hadden GSS-scores
van <2 of 2 en werden op week 48 met succes onderdrukt tot <50 kopieën/ml.

sensitiviteitsscore in OBT en het aantal baselinemutaties

ABC/3TC FDC QD
ABC BID
(n=94)
+3TC QD

(n=88)
Aantal baselinemutaties1

Genotypische Alle
0-1
2-5
6+
Alle
SS in OBT
2
10/24 (42%)
3/24 (13%)
7/24 (29%)
0
12/26 (46%)
>2
29/56 (52%)
21/56 (38%)
8/56 (14%)
0
27/56 (48%)
Onbekend
8/14 (57%)
6/14 (43%)
2/14 (14%)
0
2/6 (33%)
Alle
47/94 (50%)
30/94 (32%)
17/94 (18%)
0
41/88 (47%)
1 Belangrijke IAS-USA-gedefinieerde mutaties op abacavir of lamivudine en met multi-NRTI resistentie-geassocieerde
mutaties
In het CNA109586 (ASSERT) en het CNA30021 onderzoek bij therapienaïeve patiënten werden
genotypische gegevens bij de screening of op baseline slechts bij een deel van de patiënten verkregen.
Dit gold ook voor patiënten die voldeden aan de criteria met betrekking tot virologisch falen. Deze
gegevens in CNA30021 van een deel van de patiënten zijn hieronder in tabelvorm weergegeven, maar
moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. De geneesmiddelgevoeligheidsscores werden aan
het virale genotype van iedere patiënt toegekend, waarbij gebruik gemaakt werd van het ANRS 2009
hiv-1 genotypische geneesmiddelresistentie-algoritme. Ieder gevoelig geneesmiddel in het regime
kreeg een score van 1 en geneesmiddelen waarvoor het ANRS-algoritme resistentie voorspelde,
kregen de waarde 0.

Proportie patiënten in CNA30021met <50 kopieën/ml op week 48 naar genotypische
sensitiviteitsscore in OBT en het aantal baselinemutaties

ABC QD + 3TC QD + EFV QD
ABC BID+
(n=384)
3TC QD +
Aantal baselinemutaties1

EFV QD
(n=386)
Genotypische Alle
0-1
2-5
6+
Alle
SS in OBT
2
2/6 (33%)
2/6 (33%)
0
0
3/6 (50%)
>2
58/119 (49%)
57/119 (48%)
1/119 (<1%) 0
57/114 (50%)
Alle
60/125 (48%)
59/125 (47%)
1/125 (<1%) 0
60/120 (50%)
1 Belangrijke IAS-USA (dec. 2009)-gedefinieerde mutaties voor abacavir of lamivudine
Pediatrische patiënten
Binnen een gerandomiseerde, multicenter gecontroleerde studie met hiv-geïnfecteerde pediatrische
patiënten werd een vergelijking gemaakt tussen het schema met eenmaaldaagse versus tweemaal-
daagse dosering van abacavir en lamivudine. Twaalfhonderdzes pediatrische patiënten van 3 maanden
tot 17 jaar oud namen deel aan de ARROW studie (COL105677). De vaststelling van de dosering
vond plaats volgens de door de Wereld Gezondheids Organisatie vastgestelde behandelrichtlijnen aan
de hand van het gewicht (antiretrovirale behandeling van hiv-infectie bij zuigelingen en kinderen,
2006).
Na 36 weken behandeld te zijn volgens een behandelschema met tweemaal daags abacavir en
lamivudine, werden 669 geschikte patiënten gerandomiseerd naar ofwel continue tweemaaldaagse
dosering ofwel een omzetting naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96
extra weken. Binnen deze populatie kregen 104 patiënten die ten minste 25 kg wogen, eenmaal daags
600 mg abacavir en 300 mg lamivudine als Kivexa, met een gemiddelde blootstellingsduur van 596
dagen.
oud) liet de groep die abacavir/lamivudine eenmaal daags gedoseerd kreeg non-inferioriteit zien ten
opzichte van de groep met tweemaaldaagse dosering volgens de van te voren vastgelegde non-
inferioriteitsmarge van -12%, voor het primaire eindpunt van <80 c/ml in week 48 evenals in week 96
(secundaire eindpunt) en alle overige geteste ijkpunten (<200 c/ml, <400 c/ml, <1.000 c/ml), die
allemaal ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Subgroepanalyses die de heterogeniciteit
testten van eenmaal- versus tweemaaldaagse dosering lieten geen significant effect zien van sekse,
leeftijd of virale lading bij randomisatie. De conclusies bevestigden non-inferioriteit ongeacht
analysemethode.
Onder de 104 patiënten die Kivexa kregen, waaronder degenen die tussen 25 en 40 kg wogen, was de
virale onderdrukking vergelijkbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De vaste dosiscombinatietablet abacavir/lamivudine (FDC, fixed-dose combination) is bio-equivalent
met lamivudine en abacavir indien afzonderlijk toegediend. Dit werd aangetoond in een single-dose,
3-way cross-over bio-equivalentiestudie van FDC (op de nuchtere maag) versus 2 x 300 mg
abacavirtabletten plus 2 x 150 mg lamivudinetabletten (op de nuchtere maag) versus FDC toegediend
met een vetrijke maaltijd, bij gezonde vrijwilligers (n = 30). Op de nuchtere maag ingenomen was er
geen significant verschil in de mate van absorptie, zoals gemeten door het gebied onder de
plasmaconcentratietijdcurve (AUC) en de maximale piekconcentratie (Cmax), van elke component. Er
werd ook geen klinisch significant effect van voedsel waargenomen tussen toediening van FDC op de
nuchtere maag of na voedselinname. Deze resultaten geven aan dat FDC met of zonder voedsel kan
worden ingenomen. De farmacokinetiek van lamivudine en abacavir worden hieronder beschreven.

Absorptie
Abacavir en lamivudine worden snel en goed geabsorbeerd uit het maagdarmstelsel na orale
toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij
volwassenen is respectievelijk ongeveer 83% en 80-85%. De gemiddelde tijd tot maximale
serumconcentraties (tmax) is respectievelijk circa 1,5 uur en 1,0 uur voor abacavir en lamivudine. Na
een enkele dosis van 600 mg abacavir, is de gemiddelde (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) en de
gemiddelde (CV) AUC 11,95 µg.h/ml (21%). Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine
300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax 2,04 µg/ml
(26%) en de gemiddelde (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).
Verdeling
Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde schijnbare
distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg. Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat
abacavir slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten bij therapeutische
concentraties. Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik en
vertoont beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (< 36%). Dit wijst op een geringe waarschijnlijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen via verdringing van de plasma-eiwitbinding.
Gegevens tonen aan dat abacavir en lamivudine doordringen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het
cerebrospinaal vocht (CSV) bereiken. Studies met abacavir tonen een CSV tot plasma AUC ratio
tussen de 30 en 44%. De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9 maal zo groot als de
IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM als abacavir gegeven wordt in een dosering van 600 mg
tweemaal daags. De gemiddelde ratio van CSV/serum lamivudineconcentraties 2-4 uur na orale
toediening was circa 12%. De werkelijke mate van penetratie van lamivudine in het CZS en de relatie
daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever waarbij circa 2% van de toegediende dosis
alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5'-carboxylzuur en het 5'-glucuronide worden
gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. Deze metabolieten worden
uitgescheiden in de urine.
Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd; het wordt voornamelijk onveranderd
geëlimineerd via renale secretie. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddeleninteracties met
lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisatie (5-10%).
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir
300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van
abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in
voornamelijk de urine. De metabolieten en het onveranderd abacavir in de urine vormen circa 83%
van de toegediende dosis abacavir. De rest wordt geëlimineerd in de feces.
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde systemische klaring
van lamivudine is ongeveer 0,32 l/h/kg, voornamelijk via renale klaring (> 70%) via het organisch
kationisch transportsysteem. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat
eliminatie beïnvloed wordt door renale disfunctie. Kivexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min aangezien de noodzakelijke dosisaanpassing niet
mogelijk is (zie rubriek 4.2).
Intracellulaire farmacokinetische gegevens
In een studie bij 20 hiv-geïnfecteerde patiënten die abacavir 300 mg tweemaal daags kregen, waarbij
slechts één dosis van 300 mg genomen werd vóór de periode van 24-uur van monstername, was de
geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd in steady-state 20,6 uur,
vergeleken met de geometrische gemiddelde plasmahalfwaardetijd van abacavir van 2,6 uur in deze
studie. In een cross-overstudie bij 27 hiv-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP
blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% en
Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving. Voor patiënten die
lamivudine 300 mg eenmaal daags krijgen, waren de terminale intracellulaire halfwaardetijd van
lamivudine-TP en de plasma lamivudine halfwaardetijd gelijk (16-19 uren en 18-19 uren
resepectievelijk). In een cross-overstudie bij 60 gezonde vrijwilligers waren de intracellulaire
lamivudine-TP farmacokinetische parameters voor de eenmaal daagse lamivudine 300 mg groep
vergelijkbaar met (AUC24,ss and Cmax24,ss) of lager dan (Cdal ­ 24%) de groep die tweemaal daags 150
mg lamivudine ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van lamivudine
300 mg en abacavir 600 mg eenmaal daags voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten.
Bovendien werd de werkzaamheid en de veiligheid van deze combinatie, eenmaal daags gegeven,
aangetoond in een pivotal klinische studie (CNA30021- Zie Klinische ervaring).

Speciale patiëntenpopulaties
Verminderde leverfunctie
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir en lamivudine afzonderlijk.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd
bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg
kregen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml. De resultaten
toonden een gemiddeld (90% BI) 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de abacavir AUC, en een
gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd van abacavir aan. Er is
geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een milde
leverinsufficiëntie als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Gegevens verkregen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie tonen aan dat de

Gebaseerd op gegevens verkregen voor abacavir, wordt Kivexa niet aanbevolen bij patiënten met een
matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Verminderde nierfunctie
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor lamivudine en abacavir afzonderlijk. Abacavir wordt
primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir onveranderd in de urine
wordt uitgescheiden. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is
gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Studies met lamivudine tonen aan dat de
plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie als gevolg van
afname van de klaring. Kivexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een
creatinineklaring van < 30 ml/min aangezien de noodzakelijke dosisaanpassing niet mogelijk is.


Ouderen
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten boven de 65 jaar.
Kinderen
Bij toediening aan kinderen wordt abacavir snel en goed geabsorbeerd uit orale formuleringen.
Pediatrische farmacokinetiekstudies hebben laten zien dat eenmaaldaagse dosering een equivalente
AUC24 heeft met tweemaaldaagse dosering van dezelfde totale dagelijkse dosering voor zowel de orale
oplossing als de tabletformuleringen.
De absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58 tot 66%) was lager en
variabeler bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar oud. De pediatrische farmacokinetiekstudies
met tabletformuleringen hebben echter laten zien dat een eenmaaldaagse dosering een equivalente
AUC24 heeft met een tweemaaldaagse dosering van dezelfde totale dagelijkse dosis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Met uitzondering van een negatieve in vivo ratten micronucleus test, zijn er geen gegevens
beschikbaar over de effecten van de combinatie van abacavir en lamivudine bij dieren.
Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Abacavir noch lamivudine was mutageen in bacteriële testsystemen, maar ze remmen, in
overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro testen bij
zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest. De resultaten van een in vivo ratten micronucleus test van
de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief.
Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond bij in vivo studies bij doseringen die
plasmaconcentraties gaven die 40-50 maal zo hoog waren als de klinische plasmaconcentraties.
Abacavir kan in hoge testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken,
zowel in vitro als in vivo.
De eventuele carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir en lamivudine is niet getest. Bij
langdurige orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen
carcinogeniciteit. Bij carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd
een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op
in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en
subcutis van vrouwelijke ratten.
De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavir-dosering van 330 mg/kg/dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren die
optrad bij een dosering van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling op het 'no effect'-
niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens
deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene
risico.
Toxiciteit bij herhaalde dosis
Bij toxicologiestudies werd aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen
verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies
dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavirmetabolisme of
inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen
bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met 7 tot
24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van deze
bevinding is nog niet vastgesteld.
Reproductietoxicologie
Bij reproductietoxiciteitsstudies bij dieren werd aangetoond dat lamivudine en abacavir door de
placenta heen dringen.
Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren indicaties van een toename van de
vroege sterfte van embryo's bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling vergeleken met die
bereikt bij de mens. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge
systemische blootstelling.
Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelend embryo en de foetus bij ratten maar niet bij
konijnen. Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetaal lichaamsgewicht, foetaal
oedeem en toename van skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en
doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogeen potentieel
van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir en lamivudine geen effect
hadden op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
magnesiumstearaat
microkristallijn cellulose
natrium zetmeelglycollaat
Tabletomhulling
Opadry oranje YS-1-13065-A bevattende:
hypromellose
titaniumdioxide
macrogol 400
polysorbaat 80
zonnegeel FCF (E110)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

30 tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/PVDC/Aluminium/papieren) blisterverpakking met
een voor kinderen moeilijk te openen folie.
Multiverpakking bevat 90 (3 verpakkingen van 30) tabletten in een witte, ondoorschijnende
(PVC/PVDC/Aluminium/papieren) blisterverpakking met een door kinderen moeilijk te openen folie.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/298/002
EU/1/04/298/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2004
Datum van laatste verlenging: 17 november 2014


10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome S.A.,
Avenida de Extremadura 3,
09400 Aranda de Duero Burgos,
Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van
de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg
van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's
tot een minimum) is bereikt.





BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING


OMDOOS BLISTERVERPAKKING


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat:
600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten


5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

'Hier trekken'


UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/298/002

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
kivexa
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


Etiket van omdoos van 90 tabletten (3 verpakkingen van 30 filmomhulde tabletten) (met blue
box) verpakt in doorzichtig plastic folie


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat:
600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met 90 (3 verpakkingen van 30) filmomhulde tabletten


5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.



6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.


UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/298/003

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


Multiverpakking met 90 tabletten (3 verpakkingen met elk 30 filmomhulde tabletten) ­ zonder
blue box -
OMDOOS BLISTERVERPAKKING
30 TABLETTEN


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat:
600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
Maakt onderdeel uit van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.


5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

'Hier trekken'
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE
kivexa
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


WORDEN VERMELD


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kivexa 600 mg/300 mg tabletten
abacavir/lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE




KANT 1

BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART
Kivexa (abacavir/lamivudine) tabletten
Draag deze kaart altijd bij u
Omdat Kivexa abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Kivexa gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die
levensbedreigend kan zijn als
de behandeling met Kivexa wordt voortgezet.
NEEM ONMIDDELLIJK
CONTACT OP MET UW
ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met Kivexa als:
1)
u huiduitslag krijgt OF
2)
u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen
-
koorts
-
kortademigheid, keelpijn of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn

Als u met het gebruik van Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie,
MAG U KIVEXA
NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir
(bijvoorbeeld Ziagen, Triumeq of Trizivir) bevatten. U kunt dan namelijk
binnen een paar uur een
levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of overlijden.

(zie ommezijde kaart)


KANT 2

U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie hebt
op Kivexa. Noteer de gegevens van uw arts hieronder:
Arts:............................................... Tel:...............................
Als uw arts niet beschikbaar is, moet u dringend elders medisch advies vragen (bijvoorbeeld bij
de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Kivexa kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: +31 (0)33 2081199.


B. BIJSLUITER

Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

BELANGRIJK ­ Overgevoeligheidsreacties

Kivexa bevat abacavir (dit is ook een werkzame stof in geneesmiddelen als
Trizivir, Triumeq en
Ziagen). Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie (een
ernstige allergische reactie) krijgen. Deze reactie kan levensbedreigend zijn wanneer men doorgaat
met het gebruik van middelen die abacavir bevatten.
U moet alle informatie, die onder de kop 'Overgevoeligheidsreacties' staat vermeld in rubriek
4, zorgvuldig lezen.

In de Kivexa verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter

1. Wat is Kivexa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is Kivexa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Kivexa wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen, te behandelen.
Kivexa bevat twee werkzame bestanddelen, die worden gebruikt om een hiv-infectie te behandelen:
abacavir en lamivudine. Deze behoren tot een groep van antiretrovirale geneesmiddelen die nucleoside
analoog reversetranscriptase remmers (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors - NRTI's)
worden genoemd.
Kivexa geneest de hiv-infectie niet volledig, het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Kivexa varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· u bent
al ergisch (overgevoelig) voor abacavir (of voor andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten ­ zoals
Trizivir, Triumeq of
Ziagen), lamivudine of voor één van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.
Overleg met uw arts als u denkt dat het hierboven staande punt voor u geldt.
Gebruik dan
geen Kivexa.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Kivexa of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling
van hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's
als: · u een
milde of ernstige leveraandoening heeft
· u ooit een
leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad (als u een hepatitis-B-
infectie heeft, stop dan niet met Kivexa zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw hepatitis
terug kan komen)
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
· u een
nieraandoening heeft

Neem contact op met uw arts voordat u Kivexa gebruikt als een van de hierboven staande
punten voor u geldt. Het kan zijn dat u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten,
wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.

Overgevoeligheidsreacties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen
een overgevoeligheidsreactie
(ernstige allergische reactie) ontwikkelen.

Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.

Risico op een hartaanval
Het kan niet worden uitgesloten dat het risico op een hartaanval wordt verhoogd door abacavir.

Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes zoals hoge
bloeddruk of diabetes heeft waardoor u een groter risico kunt hebben op een hartaandoening.
Stop niet met het innemen van Kivexa, behalve als uw arts u dit adviseert.

Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten, die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet op de hoogte zijn van belangrijke tekenen en symptomen waarop u
moet letten wanneer u Kivexa gebruikt.

Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Kivexa nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere geneesmiddelen die
u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u een nieuw geneesmiddel gaat
gebruiken terwijl u Kivexa gebruikt.

De volgende geneesmiddelen mogen niet met Kivexa worden gebruikt:
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten en die gebruikt worden om een
hiv-infectie
of een
hepatitis B-infectie te behandelen
· hoge doseringen van
trimethoprim/sulfamethoxazol, een antibioticum
·
cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie.

Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Kivexa
Hieronder vallen:
·
fenytoïne,
wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen
Vertel het uw arts als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan het nodig vinden u te controleren
terwijl u Kivexa gebruikt.
·
methadon,
gebruikt als
vervanger van heroïne. Abacavir verhoogt de snelheid waarmee
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd
worden op ontwenningsverschijnselen. Het kan zijn dat uw methadondosering moet worden
aangepast.


Vertel het uw arts als u methadon gebruikt.
· geneesmiddelen
(meestal vloeistoffen), die
sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals
xylitol, mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt.
Vertel het uw arts of apotheker, als u een van deze middelen gebruikt.
·
riociguat, voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders)
die bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis
verlagen, omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.
Zwangerschap
Het gebruik van Kivexa tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Kivexa en soortgelijke
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Kivexa heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische
onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de
moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen
hiv op tegen het risico op bijwerkingen.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Kivexa kan ook in de moedermelk
terecht komen.

Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit

mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kivexa kan bijwerkingen veroorzaken die uw vermogen om auto te rijden of om machines te bedienen
kunnen beïnvloeden.
Bespreek met uw arts of het mogelijk is om auto te rijden of machines te bedienen terwijl u
Kivexa gebruikt.

Belangrijke informatie over sommige andere hulpstoffen van Kivexa-tabletten
Kivexa bevat een kleurstof die zonnegeel (E110) genoemd wordt, deze kleurstof kan bij sommige
mensen allergische reacties veroorzaken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen dosering Kivexa voor volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten
minste 25 kg wegen, is eenmaal daags één tablet.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Kivexa kan met of zonder voedsel worden
ingenomen.

Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Kivexa helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Kivexa zonder het advies van
uw arts.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk te veel Kivexa heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of aan uw
apotheker, of neem contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Kivexa op geregelde tijdstippen in te nemen omdat onregelmatig gebruik het
risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Wanneer u bent gestopt met het innemen van Kivexa, om welke reden dan ook, en vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal
controleren of uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts
denkt dat dit het geval zou kunnen zijn,
mag u nooit meer Kivexa, of een ander geneesmiddel
dat abacavir bevat (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Ziagen), gebruiken. Het is belangrijk
dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Kivexa, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Kivexa is of van andere geneesmiddelen die u gebruikt, of een effect van de ziekte hiv
zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts te
vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen toch
een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in
deze bijsluiter onder de kop 'Overgevoeligheidsreacties'.

Het is van groot belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.

Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Kivexa als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.

Overgevoeligheidsreacties
Kivexa bevat
abacavir (dit is ook een werkzame stof in geneesmiddelen zoals
Trizivir,
Triumeq en
Ziagen). Abacavir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie
wordt genoemd. Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen
met abacavir gebruiken.

Welke patiënten krijgen deze reactie?
Iedereen die Kivexa inneemt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen. Deze reactie
kan levensbedreigend zijn als men doorgaat met het innemen van Kivexa.
De kans dat u deze reactie ontwikkelt is waarschijnlijker als u het zogeheten
HLA-B*5701-gen heeft
(maar u kunt een reactie krijgen zelfs als u dit gen niet heeft). Er moet bij u een test gedaan zijn of u
dit gen heeft, voordat Kivexa werd voorgeschreven.
Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat aan
uw arts voordat u Kivexa inneemt.

Ongeveer 3 tot 4 van elke 100 patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en
niet het HLA-B*5701-gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.


Wat zijn de symptomen?
De meest voorkomende symptomen zijn:
· koorts (hoge lichaamstemperatuur) en
huiduitslag

Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
· misselijkheid (zich ziek voelen), overgeven (ziek zijn), diarree, buik(maag)pijn, erge
vermoeidheid
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of doof gevoel van handen of
voeten.

Wanneer treden deze reacties op?

Overgevoeligheidsreacties kunnen op elk moment beginnen gedurende de behandeling met Kivexa,
maar het meest waarschijnlijk is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:

-
koorts
-
kortademigheid, zere keel of hoesten

-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn
-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn


Als u gestopt bent met het innemen van Kivexa
Als u met Kivexa gestopt bent vanwege een overgevoeligheidsreactie,
mag u NOOIT MEER
Kivexa of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of
Ziagen) gebruiken. Als u dit wel doet kan binnen enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling
optreden, die tot de dood zou kunnen leiden.
Als u bent gestopt met het innemen van Kivexa, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:

Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal controleren of
uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval
zou kunnen zijn,
zal hij u zeggen nooit meer Kivexa, of een ander geneesmiddel dat abacavir
bevat (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Ziagen), te gebruiken. Het is belangrijk dat u dit advies
opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten bij wie slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart was
gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts het advies geeft dat u opnieuw kunt gaan beginnen met Kivexa, kan aan u gevraagd
worden om de eerste doseringen te nemen in een omgeving waar u snel medische hulp kunt krijgen als
dat nodig is.

Als u overgevoelig bent voor Kivexa moet u al uw ongebruikte Kivexa tabletten inleveren voor
een veilige vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Kivexa-verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Vaak optredende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
patiënten:
· overgevoeligheidsreactie
· hoofdpijn
· ziek zijn (overgeven)
· zich ziek voelen (misselijkheid)
· diarree
· maagpijn
· verlies van eetlust
· vermoeidheid, gebrek aan energie
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
· moeite met slapen (insomnia)
· spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
· gewrichtspijn
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· huiduitslag
· haarverlies
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 patiënten en kunnen aangetoond worden in
bloedtesten:
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
· een toename van het niveau van de leverenzymen
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 patiënten:
· leveraandoeningen zoals geelzucht, een vergrote lever of leververvetting, ontsteking
(hepatitis)
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel
Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
patiënten:
· doof gevoel, tintelend gevoel in de huid (naalden en spelden)
· gevoel van zwakheid in de ledematen
· huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden; deze blaren zien eruit als kleine
inslagen (centrale donkere plekken, omgeven door een blekere oppervlakte met een donkere
ring aan de rand) (erythema multiforme)
· een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond,
de neus, de ogen en de geslachtsorganen (syndroom van Stevens-Johnson) en een ernstiger
vorm van uitslag waarbij huidvervelling bij meer dan 30% van het lichaamsoppervlak
optreedt (toxische epidermale necrolyse)
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)


Als u één van deze symptomen opmerkt, zoek dan dringend contact met een arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (pure rode
bloedcellen aplasie)

Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer één van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Kivexa, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens de
hiv-behandeling.

Symptomen van infectie en ontsteking

Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Zulke infecties
kunnen `slapend' zijn geweest en niet zijn gedetecteerd door het zwakke immuunsysteem voordat de
behandeling werd gestart. Na het starten van de behandeling wordt het immuunsysteem sterker en kan
het de infecties aanvallen; dit kan symptomen van infectie of ontsteking veroorzaken. Normaal
gesproken zijn de symptomen onder meer
koorts, plus enkele van de volgende:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die begint in de handen en voeten en zich in de richting van de romp van het
lichaam verplaatst

Als u symptomen krijgt van een infectie en ontsteking of als u een van de symptomen krijgt die
hierboven staan vermeld:

Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.

U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
· ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
· ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
· ze alcohol drinken
· ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
· ze overgewicht hebben

Tekenen van osteonecrose zijn onder meer:
· stijfheid in de gewrichten
· pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos of
de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.

Bewaren beneden 30°C.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
in de tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat;
in de tabletomhulling: Opadry Orange YS-1-13065-A dat hypromellose, titaniumdioxide,
macrogol 400, polysorbaat 80 en zonnegeel FCF (E110) bevat.

Hoe ziet Kivexa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Kivexa filmomhulde tabletten zijn aan één zijde voorzien van de inscriptie GS FC2. De tabletten zijn
oranje en capsulevormig en worden geleverd in blisterverpakkingen van 30 tabletten en in
multiverpakkingen van 90 (3 blisterverpakkingen van 30) tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland

Fabrikant
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spanje.

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00


Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com



Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE,
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
UNIPESSOAL, LDA
Infomed@viivhealthcare.com
Tel: + 351 21 094 08 01

viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524

Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com







Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu