Komboglyze 2,5 mg - 1000 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Iedere tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
Iedere tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 1000 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Lichtbruine tot bruine, biconvexe, ronde, filmomhulde tabletten, met hierop in blauwe inkt aan de ene kant
'2.5/850' en aan de andere kant '4246' gedrukt.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
Vaalgele tot lichtgele, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten, met hierop in blauwe inkt aan de ene kant
'2.5/1000' en aan de andere kant '4247' gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Komboglyze is geïndiceerd bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 als adjuvans bij dieet en
lichaamsbeweging om de bloedglucoseregulatie te verbeteren:
bij patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met alleen de maximaal
verdraagbare dosis metformine.
in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, met inbegrip van insuline,
bij patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met metformine en deze
geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1 voor de beschikbare data betreffende de verschillende
combinaties).
bij patiënten die al worden behandeld met een combinatie van saxagliptine en metformine als
afzonderlijke tabletten.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min)
Patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met de maximaal verdraagbare dosis
metformine als monotherapie
Patiënten die overstappen van saxagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten
Patiënten die overstappen van afzonderlijke tabletten saxagliptine en metformine dienen de doses
saxagliptine en metformine te krijgen die de patiënt al gebruikt.
Patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met een combinatietherapie van insuline
en metformine, of patiënten bij wie de bloedglucose wordt gereguleerd met een triple-therapie van insuline,
metformine plus saxagliptine als afzonderlijke tabletten.
De dosering van dit geneesmiddel dient tweemaal daags 2,5mg saxagliptine te leveren (totale dagelijkse
dosering van 5mg) en een dosering metformine die gelijk is aan de dosering die de patiënt al gebruikt.
Wanneer dit geneesmiddel in combinatie met insuline wordt gebruikt, kan een lagere dosering van de
insuline nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met een combinatietherapie van een
sulfonylureumderivaat en metformine, of patiënten die overstappen van een triple-therapie van saxagliptine,
metformine en een sulfonylureumderivaat als afzonderlijke tabletten
De dosering van dit geneesmiddel dient tweemaal daags 2,5 mg saxagliptine te leveren (totale dagelijkse
dosering van 5 mg) en een dosering metformine die gelijk is aan de dosering die de patiënt al gebruikt.
Wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lagere
dosering sulfonylureumderivaat nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met een combinatietherapie van
dapagliflozine en metformine of patiënten die overstappen van een triple-therapie van saxagliptine,
metformine en dapagliflozine als afzonderlijke tabletten
De dosering van dit geneesmiddel dient tweemaal daags 2,5 mg saxagliptine te leveren (totale dagelijkse
dosering van 5 mg) en een dosering metformine die gelijk is aan de dosering die de patiënt al gebruikt.
Bijzondere patiëntengroepen
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen (GFR 60­89 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet
nodig.
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen dient de GFR te worden bepaald, en
ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie van
nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere 3-6 maanden.
De maximale dagdosis voor metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2-3 dagdoses. Factoren
die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden beoordeeld voordat het
starten met Komboglyze overwogen wordt bij patiënten met GFR <60 ml/min.
Als er geen geschikte sterkte van Komboglyze beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen gebruikt te
worden in plaats van de vaste dosiscombinatie.
Tabel 1 Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie
GFR ml/min
Metformine
Saxagliptine
Maximale dagdosis is 3000 mg
Maximale totale dagdosis is
60-89
Dosisreductie kan worden overwogen in relatie tot
5 mg.
afnemende nierfunctie.
Maximale dagdosis is 2000 mg
Maximale totale dagdosis is
45-59
De startdosis is niet meer dan de helft van de
5 mg.
Maximale totale dagdosis is
30-44
De startdosis is niet meer dan de helft van de
2,5 mg.
maximale dosis.
Maximale totale dagdosis is 2,5
< 30
Metformine is gecontraïndiceerd
mg.
Leverinsufficiëntie
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.3 en
4.5).
Ouderen ( 65 jaar)
Aangezien zowel metformine als saxagliptine worden uitgescheiden door de nieren, dient dit geneesmiddel
met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten. De nierfunctie dient regelmatig te worden
gecontroleerd om een metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen, in het bijzonder bij ouderen (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij kinderen en adolescenten van 0 tot 18 jaar, zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Komboglyze dient tweemaal daags te worden gegeven bij de maaltijd om de gastro-intestinale bijwerkingen
van metformine te verminderen.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
een medische geschiedenis met een eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie, waaronder
anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem, na gebruik van een dipeptidylpeptidase-
4 (DPP-4)-remmer (zie rubrieken 4.4 en 4.8);
- Alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose)
- Diabetisch pre-coma;
- Ernstig nierfalen (GFR < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2);
- Acute aandoeningen die mogelijk de nierfunctie beïnvloeden, zoals:
- dehydratie,
- ernstige infectie,
- shock;
- Acute of chronische aandoening, die mogelijk hypoxie van weefsels kan veroorzaken, zoals:
- hartfalen of pulmonale insufficiëntie,
- een recent myocardinfarct,
- shock;
- Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2 en 4.5);
- Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.5);
- Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Komboglyze mag niet gebruikt worden bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de behandeling van
diabetische ketoacidose.
Acute pancreatitis
Het gebruik van DPP-4-remmers wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van
acute pancreatitis. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het kenmerkende symptoom van acute
Sinds saxagliptine op de markt is, zijn er spontane meldingen van acute pancreatitis als bijwerking.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op
bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
Komboglyze tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's)
dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld worden. Andere
risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde
diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals
gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose
wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en hypothermie gevolgd door
coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van Komboglyze en direct
medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed-pH (<7,35), een
verhoogde plasmalactaatspiegel (>5 mmol/l) en een verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
Nierfunctie
Aangezien metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de nierfunctie te worden beoordeeld:
-
Voordat gestart wordt met de behandeling en daarna op regelmatige basis (zie rubrieken 4.2, 4.8, 5.1
en 5.2).
- Ten minste 2 tot 4 keer per jaar bij patiënten waarvan de GFR `matige nierinsufficiëntie' benadert en
bij oudere patiënten.
- In afwezigheid van andere aandoeningen die het risico op lactaatacidose kunnen vergroten, bedraagt
de dosis bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot < 45 ml/min) eenmaal daags
2,5 mg/1000 mg of 2,5 mg/850 mg. Het wordt niet aanbevolen om te starten met de behandeling bij
deze patiënten. De behandeling kan onder nauwlettend toezicht worden voortgezet bij de goed
geïnformeerde patiënt.
- Metformine is gecontra-indiceerd bij patiënten met GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te
worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3.
Een verminderde nierfunctie komt bij oudere patiënten regelmatig voor en is asymptomatisch. Bijzondere
voorzichtigheid is geboden in situaties waarbij de nierfunctie mogelijkerwijs kan afnemen, bijvoorbeeld bij
aanvang van antihypertensieve behandeling, behandeling met diuretica of behandeling met een NSAID.
Chirurgie
Komboglyze moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden
stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat
worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Komboglyze dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek
Huidafwijkingen
Er zijn meldingen gedaan van zweren en necrose van de huid op extremiteiten van apen tijdens niet-klinische,
toxicologische studies met saxagliptine (zie rubriek 5.3). Huidlaesies zijn niet in verhoogde mate
waargenomen in klinische studies. Postmarketingmeldingen van huiduitslag zijn bekend voor de klasse van
DPP-4-remmers. Huiduitslag is ook bekend als een bijwerking (AE) van saxagliptine (zie rubriek 4.8).
Daarom wordt in overeenstemming met de standaardzorg voor diabetespatiënten aanbevolen de huid te
controleren op huidaandoeningen zoals blaarvorming, ulceratie of uitslag.
Bulleus pemfigoïd
Postmarketinggevallen van bulleus pemfigoïd waarvoor hospitalisatie nodig was, zijn gemeld bij het gebruik
van DPP-4-remmers waaronder saxagliptine. Bij gemelde gevallen, reageerden patiënten over het algemeen
op topicale of systemische immunosuppressieve behandeling en stopzetting van de behandeling met de DPP-
4-remmer. Als een patiënt blaren of erosies ontwikkelt tijdens een behandeling met saxagliptine en bulleus
pemfigoïd wordt vermoed, dient behandeling met dit geneesmiddel onderbroken te worden en dient
verwijzing naar een dermatoloog overwogen te worden voor diagnose en passende behandeling (zie rubriek
4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Aangezien dit geneesmiddel saxagliptine bevat, mag het niet gebruikt worden door patiënten die eerder een
ernstige overgevoeligheidsreactie vertoonden na gebruik van een dipetidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer.
Er zijn postmarketingmeldingen (inclusief spontane meldingen en meldingen tijdens klinische studies) van
ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem
bij het gebruik van saxagliptine. Wanneer een ernstige overgevoeligheidsreactie op saxagliptine wordt
vermoed, dient het gebruik van dit geneesmiddel te worden gestopt. Andere mogelijke oorzaken van het
voorval moeten worden onderzocht en er dient een alternatieve behandeling van de diabetes te worden
ingezet (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Veranderingen in de klinische status van patiënten met voorheen goed gereguleerde diabetes type 2
Aangezien dit geneesmiddel metformine bevat, dient een patiënt met diabetes type 2 die voorheen goed was
gereguleerd met Komboglyze, die afwijkende laboratoriumwaarden of een klinische ziekte krijgt (vooral bij
vage en slecht gedefinieerde ziekte) direct te worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of
lactaatacidose. Het volgende dient te worden beoordeeld: serumelectrolyten en -ketonen, bloedglucose en op
indicatie: bloed-pH, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de
behandeling met dit geneesmiddel direct worden gestopt en moet de patiënt gericht behandeld worden.
Hartfalen
In de SAVOR-studie werd een kleine toename waargenomen in ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen
bij patiënten die werden behandeld met saxagliptine ten opzichte van placebo, hoewel een causaal verband
niet is vastgesteld (zie rubriek 5.1). Voorzichtigheid is geboden als dit geneesmiddel wordt gebruikt bij
patiënten met bekende risicofactoren voor ziekenhuisopname wegens hartfalen, zoals een voorgeschiedenis
van hartfalen of matige tot ernstige nierfunctiestoornissen. Patiënten moeten bekend gemaakt worden met de
karakteristieke symptomen van hartfalen en moeten geadviseerd worden om zulke symptomen direct te
melden.
Artralgie
Er is gewrichtspijn, die ernstig kan zijn, gemeld in postmarketingverslagen voor DPP-4-remmers (zie rubriek
4.8). Na stoppen van het geneesmiddel ervoeren patiënten verlichting van de symptomen en bij sommigen
traden de symptomen weer op als dezelfde of een andere DPP-4-remmer opnieuw werd gebruikt. De
symptomen kunnen snel na het begin van de geneesmiddeltherapie optreden of na langere periodes van
behandeling. Als een patiënt ernstige gewrichtspijn krijgt, moet het voortzetten van de behandeling
individueel beoordeeld worden.
Gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren
Gebruik van CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne en
rifampicine kan het bloedglucoseverlagende effect van saxagliptine verminderen. (zie rubriek 4.5).
Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken
Van insuline en sulfonylureumderivaten is bekend dat deze hypoglykemie veroorzaken. Daarom kan een
lagere dosering insuline of sulfonylureumderivaat nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen
wanneer deze geneesmiddelen worden gebruikt in combinatie met Komboglyze.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van meerdere doses saxagliptine (2,5 mg tweemaal daags) en metformine (1000 mg
tweemaal daags) gaf bij patiënten met diabetes type 2 geen betekenisvolle verandering in de farmacokinetiek
van saxagliptine of metformine.
Er zijn geen formele interactieonderzoeken uitgevoerd met Komboglyze. De volgende opmerkingen zijn een
weergave van de beschikbare informatie over de individuele werkzame bestanddelen.
Saxagliptine
Hieronder beschreven klinische gegevens duiden erop dat het risico op klinisch betekenisvolle interacties
met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is.
Het metabolisme van saxagliptine verloopt voornamelijk via cytochroom-P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Tijdens
in vitro studies remden saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet noch het CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 of 3A4, en induceerden ze evenmin CYP1A2, 2B6, 2C9 of 3A4. In studies uitgevoerd bij
gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van saxagliptine, noch van haar belangrijkste metaboliet
betekenisvol veranderd door metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine, simvastatine, omeprazol,
antacida of famotidine. Bovendien veranderde saxagliptine niet betekenisvol de farmacokinetiek van
metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine, simvastatine, de werkzame bestanddelen van een
gecombineerd oraal anticonceptivum (ethinyloestradiol en norgestimaat), diltiazem of ketoconazol.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de gematigde CYP3A4/5-remmer diltiazem verhoogde de Cmax
en AUC van saxagliptine met respectievelijk 63% en 2,1 maal en de bijbehorende waarden van de actieve
metaboliet namen af met respectievelijk 44% en 34%.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-remmer ketoconazol verhoogde de Cmax
en AUC van saxagliptine met respectievelijk 62% en 2,5 maal en de bijbehorende waarden van de actieve
metaboliet namen af met respectievelijk 95% en 88%.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-inductor rifampicine verlaagde de Cmax
en AUC van saxagliptine met respectievelijk 53% en 76%. De blootstelling aan de actieve metaboliet en de
remming van de DPP-4-plasma-activiteit tijdens een doseringsinterval werden niet beïnvloed door
rifampicine (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van saxagliptine en geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren (zoals
carbamazepine, dexamethason, fenobarbital en fenytoïne) is, met uitzondering van rifampicine, niet
onderzocht en kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van saxagliptine en een verhoogde
concentratie van haar belangrijkste metaboliet. De bloedglucoseregulatie dient zorgvuldig te worden
gecontroleerd als saxagliptine gelijktijdig wordt gebruikt met een krachtige CYP3A4-inductor.
Metformine
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kationische stoffen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen
een interactie met metformine aangaan door competitie om gemeenschappelijke renale tubulaire
transportsystemen. Een studie die werd uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers toonde aan dat
cimetidine, toegediend als 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC)
verhoogde met 50%, de Cmax werd met 81% verhoogd. Om die reden dienen zorgvuldige controle van
glucoseregulatie, aanpassing van de dosering (binnen de aanbevolen dosering) en wijziging van
diabetesbehandeling te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire
secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd worden toegediend.
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van
vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie, als gevolg van de metforminecomponent in Komboglyze (zie
rubriek 4.4). Het gebruik van alcohol en alcoholhoudende geneesmiddelen dient te worden vermeden.
Joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met als gevolg een accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose.
Komboglyze moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en
mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en
stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Glucocorticosteroïden (systemisch of locaal gegeven), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke
bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel
moet vaker worden gecontroleerd, in het bijzonder bij aanvang van de behandeling met deze geneesmiddelen.
Indien nodig dient de dosis van het antihyperglykemische geneesmiddel te worden aangepast gedurende de
behandeling met deze andere geneesmiddelen en wanneer daarmee wordt gestopt.
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan
verhogen, bijv. NSAID's, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX) II-remmers, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart of gebruikt worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van Komboglyze of saxagliptine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit bij hoge doses saxagliptine alleen of in combinatie met metformine gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens die
doet vermoeden dat het gebruik van metformine door zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd
risico op congenitale misvormingen. Dieronderzoek met metformine duidt niet op schadelijke effecten wat
betreft de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3). Dit geneesmiddel mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. Wanneer een patiënt
zwanger wil raken, of wanneer een zwangerschap wordt geconstateerd, dient de behandeling met dit
geneesmiddel te worden gestopt en dient er zo spoedig mogelijk te worden overgestapt naar een behandeling
met insuline.
Borstvoeding
Vruchtbaarheid
Het effect van saxagliptine op de vruchtbaarheid van de mens is niet onderzocht. Bij mannetjes- en
vrouwtjesratten werd een effect op de vruchtbaarheid waargenomen bij hoge doses die duidelijke
verschijnselen van toxiciteit veroorzaakten (zie rubriek 5.3). Uit dieronderzoek met metformine is geen
reproductietoxiteit gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Saxagliptine en metformine hebben een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Bij het autorijden of het bedienen van machines dient men er rekening mee te
houden dat duizeligheid is gemeld tijdens klinsche studies met saxagliptine. Verder dienen patiënten te
worden gewezen op het risico van hypoglykemie wanneer Komboglyze wordt gebruikt in combinatie met
andere antidiabetica waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (bijvoorbeeld insuline,
sulfonylureumderivaten).
4.8
Bijwerkingen
Er is geen therapeutisch klinisch onderzoek uitgevoerd met Komboglyze tabletten, maar de bio-equivalentie
van Komboglyze en gelijktijdig toegediend saxagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Saxagliptine
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er zijn 4148 patiënten met diabetes type 2, waaronder 3021 patiënten die zijn behandeld met saxagliptine,
gerandomiseerd in zes dubbelblinde, gecontroleerde klinische veiligheids- en werkzaamheidsstudies om het
effect van saxagliptine op de bloedglucoseregulatie te evalueren. In gerandomiseerde, gecontroleerde,
dubbelblinde klinische studies (inclusief ervaring opgedaan tijdens de ontwikkeling en postmarketing)
werden meer dan 17.000 patiënten met diabetes type 2behandeld met saxagliptine.
In een gepoolde analyse van 1.681 patiënten met diabetes type 2, inclusief 882 patiënten die werden
behandeld met saxagliptine 5 mg, gerandomiseerd in vijf dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische
veiligheids- en werkzaamheidsstudies om het effect van saxagliptine op de bloedglucoseregulatie te
evalueren, was de totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die met saxagliptine 5 mg werden
behandeld vergelijkbaar met placebo. Het staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen vond vaker
plaats bij patiënten die saxagliptine 5 mg kregen toegediend in vergelijking met placebo (3,3% vergeleken
met 1,8%).
Bijwerkingen, weergegeven in tabelvorm
De bijwerkingen die gerapporteerd werden bij 5% van de patiënten die behandeld werden met saxagliptine
5 mg en die vaker voorkomen dan bij patiënten die behandeld werden met placebo of die werden
gerapporteerd bij 2% van de patiënten die werden behandeld met saxagliptine 5 mg en 1% vaker in
vergelijking met placebo, zijn weergegeven in tabel 2.
De bijwerkingen zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden
gedefinieerd als Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100, <1/10); Soms ( 1/1.000, < 1/100), Zelden ( 1/10.000,
<1/1.000), Zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2
Frequentie van bijwerkingen per systeem/orgaanklasse
Frequentie van bijwerkingen per behandelingsregime
Bijwerking
Saxagliptine met metformine1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste luchtweginfectie
Vaak
Urineweginfectie
Vaak
Gastro-enteritis
Vaak
Sinusitis
Vaak
Nasofaryngitis
Vaak2
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken
Vaak
1 Met inbegrip van saxagliptine als add-on bij metformine en initiële combinatietherapie met metformine.
2 Alleen in de initiële combinatietherapie.
Postmarketinggegevens uit klinische studies en spontane meldingen
In tabel 3 zijn aanvullende bijwerkingen weergegeven die postmarketing zijn gerapporteerd tijdens het
gebruik van saxagliptine. De frequenties zijn gebaseerd op de ervaring uit klinische studies.
Tabel 3
Frequentie van aanvullende bijwerkingen per systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van
Bijwerking
bijwerkingen1
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Vaak
Pancreatitis
Soms
Obstipatie
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties2 (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Soms
Anafylactische reacties waaronder anafylactische shock (zie rubrieken 4.3
Zelden
en 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Angio-oedeem (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Zelden
Dermatitis
Soms
Pruritus
Soms
Huiduitslag2
Vaak
Urticaria
Soms
Bulleus pemfigoïd
Niet bekend
1 De frequenties zijn gebaseerd op de gepoolde analyse van de klinische studies van saxagliptine-monotherapie, add-on bij
metformine en initiële combinatie met metformine, add-on bij sulfonylureum en add-on bij thiazolidinedion.
2 Deze reacties zijn ook waargenomen tijdens de klinische studies vóór toelating, maar voldoen niet aan de criteria voor tabel 2.
Resultaten uit de SAVOR-studie
In de SAVOR-studie werden 8.240 patiënten behandeld met saxagliptine 5 mg of 2,5 mg eenmaal daags en
8.173 patiënten met placebo. De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met
saxagliptine was in deze studie vergelijkbaar met placebo (respectievelijk 72,5% versus 72,2%).
De incidentie van gevallen van bevestigde pancreatitis was 0,3%, zowel bij patiënten die met saxagliptine
werden behandeld als bij patiënten die behandeld werden met placebo in de intent-to-treat-populatie.
De incidentie van overgevoeligheidsreacties was 1,1%, zowel bij patiënten die met saxagliptine werden
behandeld als bij patiënten die met placebo behandeld werden.
De totale incidentie van gerapporteerde hypoglykemie (genoteerd in patiëntendagboeken) was 17,1% bij
proefpersonen die met saxagliptine werden behandeld en 14,8% bij patiënten die werden behandeld met
Een verminderd aantal lymfocyten werd gerapporteerd bij 0,5% van de patiënten behandeld met saxagliptine
en bij 0,4% van de met placebo behandelde patiënten.
Ziekenhuisopname ten gevolge van hartfalen vond vaker plaats in de saxagliptinegroep (3,5%) ten opzichte
van de placebogroep (2,8%), met nominale statistische significantie in het voordeel van placebo (HR = 1,27;
95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007. Zie ook rubriek 5.1.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen, die door de onderzoeker beschouwd worden als tenminste mogelijk gerelateerd aan het
geneesmiddel en gerapporteerd zijn bij ten minste twee meer patiënten behandeld met saxagliptine 5 mg,
vergeleken met de controlegroep, worden hieronder beschreven per behandelingsregime.
Als monotherapie: duizeligheid (vaak) en vermoeidheid (vaak).
Als add-on bij metformine: dyspepsie (vaak) en myalgie (vaak).
Als initiële combinatie met metformine: gastritis (vaak), artralgie* (soms), myalgie (soms) en erectiele
dysfunctie (soms).
Als add-on bij metformine plus een sulfonylureumderivaat: duizeligheid (vaak), vermoeidheid (vaak) en
flatulentie (vaak).
*Artralgie is ook gemeld tijdens postmarketingsurveillance (zie rubriek 4.4).
Hypoglykemie
De bijwerking hypoglykemie is gebaseerd op alle gerapporteerde hypogklykemieën; een gelijktijdige
bepaling van de bloedglucose werd niet vereist. De incidentie van gerapporteerde hypoglykemie bij
saxagliptine 5 mg ten opzichte van placebo als add-on bij metformine was 5,8% versus 5%. De incidentie
van gerapporteerde hypoglykemie was 3,4% en 4,0% bij respectievelijk behandelnaïeve patiënten die
saxagliptine 5 mg plus metformine kregen en bij patiënten die alleen metformine kregen. Bij gebruik als
add-on combinatietherapie met insuline (met of zonder metformine) was de totale incidentie van
gerapporteerde hypoglykemie 18,4% voor saxagliptine 5 mg en 19,9% voor placebo.
Bij gebruik als add-on combinatietherapie met metformine plus een sulfonylureumderivaat was de totale
incidentie van gerapporteerde hypoglykemie 10,1% voor saxagliptine 5 mg en 6,3% voor placebo.
Onderzoeken
De incidentie van afwijkende laboratoriumwaarden was in alle klinische studies vergelijkbaar voor patiënten
die werden behandeld met saxagliptine 5 mg en patiënten die werden behandeld met placebo. Een kleine
verlaging van het absolute aantal lymfocyten is waargenomen. Ten opzichte van het gemiddelde absolute
aantal lymfocyten van ongeveer 2200 cellen/l bij aanvang, is een gemiddelde verlaging van ongeveer 100
cellen/l waargenomen in vergelijking met placebo in de placebogecontroleerde gepoolde analyse. De
gemiddelde absolute aantallen lymfocyten bleven stabiel bij dagelijkse toediening gedurende maximaal 102
weken. De afnames van het aantal lymfocyten werden niet in verband gebracht met klinisch relevante
bijwerkingen. De klinische significantie van deze afname in het aantal lymfocyten ten opzichte van placebo
is niet bekend.
Tabel 4
De frequentie van metforminebijwerkingen, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit
postmarketinggegevens
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Lactaatacidose
Zeer zelden
Vitamine-B12-deficiëntie 1
Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalsmaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmsymptomen2
Zeer vaak
Lever- en galaandoeningen
Leverfunctiestoornissen, hepatitis
Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria, erytheem, pruritus
Zeer zelden
1 Langdurig gebruik van metformine is in verband gebracht met een verminderde vitamine-B12-absorptie, wat in zeer zeldzame
gevallen kan leiden tot een klinisch significant vitamine-B12-gebrek (bv. megaloblastaire anemie).
2 Maagdarmsymptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, abdominale pijn en een verminderde eetlust, komen het vaakst voor bij
aanvang van de behandeling en gaan in de meeste gevallen spontaan over.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering met Komboglyze.
Saxagliptine
Van saxagliptine is gebleken dat het bij doses tot 400 mg per dag, gedurende 2 weken (80 maal de
aanbevolen dosis) goed wordt verdragen zonder effect van klinische betekenis op het QTc-interval of op de
hartfrequentie. In geval van een overdosering, moeten de juiste ondersteunende behandelingen worden
gestart, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt. Saxagliptine en haar belangrijkste metboliet
kunnen door hemodialyse worden verwijderd (23% van de dosis over een periode van 4 uur).
Metformine
Een hoge overdosering of bijkomende risico's van metformine kunnen leiden tot lactaatacidose. Dit is een
medisch spoedgeval en dient te worden behandeld in het ziekenhuis. De meest effectieve methode om lactaat
en metformine te verwijderen is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen bij diabetes. Combinaties van orale
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code: A10BD10.
Saxagliptine
Saxagliptine is een zeer krachtige (Ki: 1,3 nM), selectieve, reversibele, competitieve, DPP-4-remmer. Bij
patiënten met diabetes type 2 leidde toediening van saxagliptine tot een remming van de
DPP-4-enzymactiviteit gedurende een periode van 24 uur. Na een orale glucosebelasting resulteerde deze
DPP-4-remming in een 2- tot 3-voudige verhoging van de circulerende spiegels van actieve
incretinehormonen, waaronder glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotroop
polypeptide (GIP). Daarnaast zorgde de DPP-4-remming voor verlaagde glucagonconcentraties, en
verhoogde glucoseafhankelijke bètacelresponsiviteit, die resulteerden in hogere insuline- en
C-peptide-concentraties. De toename van insuline uit bètacellen van de pancreas en de verlaging van
glucagon uit alfacellen van de pancreas werden geassocieerd met lagere nuchtere glucoseconcentraties en
verminderde glucoseschommelingen na een orale glucosebelasting of een maaltijd. Saxagliptine verbetert de
bloedglucoseregulatie door verlaging van de nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties bij patiënten
met diabetes type 2.
Metformine
Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale
plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.
Metformine kan volgens 3 mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en de
glycogenolyse in de spieren;
- door bescheiden verhoging van de insulinegevoeligheid, waardoor de perifere glucoseopname en het
glucosegebruik verbeteren;
- door vertraging van de resorptie van glucose in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen van membraanglucosetransporters (GLUT-1
en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op
de glykemie. Dit is bij therapeutische doses aangetoond in gecontroleerde klinische middellange- en
langetermijnstudies: metformine verlaagt het totaal cholesterol, LDL-cholesterol en de triglyceridenspiegels.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische studies (inclusief ervaring opgedaan tijdens de
ontwikkeling en postmarketing) werden meer dan 17.000 patiënten met diabetes type 2behandeld met
saxagliptine.
Saxagliptine in combinatie met metformine voor glucoseregulatie
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en metformine is onderzocht bij patiënten met diabetes type 2bij
wie de bloedglucose onvoldoende werd gereguleerd met alleen metformine en bij behandelnaïeve patiënten,
bij wie de bloedglucose onvoldoende werd gereguleerd met alleen dieet en lichaamsbeweging.
Een behandeling met saxagliptine 5 mg eenmaal daags, resulteerde in klinisch relevante en statistisch
significante verbeteringen van het hemoglobine-A1C (HbA1c), de nuchtere plasmaglucose (fasting plasma
glucose, FPG) en de postprandiale glucose (PPG), ten opzichte van de combinatie placebo en metformine
(initiële of add-on therapie). Verlagingen van A1c werden waargenomen bij alle subgroepen, inclusief
geslacht, leeftijd, ras en de baseline-body mass index (BMI). De afname van het lichaamsgewicht bij de
behandelgroep die saxagliptine en metformine kreeg, was vergelijkbaar met de afname bij de groep die
alleen metformine kreeg. De combinatie saxagliptine en metformine werd niet in verband gebracht met
Saxagliptine als add-on bij behandeling met metformine
Een placebogecontroleerde studie met een duur van 24 weken met saxagliptine als add-on bij metformine
werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine in combinatie met metformine te
onderzoeken bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie (HbA1c 7-10%) op metformine alleen.
Saxagliptine (n=186) liet significante verbeteringen zien van HbA1c, FPG en PPG in vergelijking met
placebo (n=175). De verbetering van HbA1c, PPG en FPG na behandeling met 5 mg saxagliptine plus
metformine hield aan tot week 102. De HbA1c-verandering met saxagliptine 5 mg plus metformine (n=31)
vergeleken met placebo plus metformine (n=15) was -0,8% in week 102.
Saxagliptine tweemaal daags als add-on bij behandeling met metformine
Een placebogecontroleerde studie met een duur van 12 weken met saxagliptine als add-on bij metformine
werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine 2,5 mg tweemaal daags in combinatie
met metformine te onderzoeken bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie (HbA1c 7-10%) op
metformine alleen. Na 12 weken vertoonde de saxagliptinegroep (n=74) een grotere, gemiddelde afname van
HbA1c ten opzichte van baseline dan de placebogroep (n=86) (-0,6 versus -0,2%, respectievelijk, verschil
van -0,34% met een gemiddelde baseline-HbA1c van 7,9% voor de saxagliptinegroep en 8,0% voor de
placebogroep), en een grotere FPG-afname (-13,73 mg/dl versus -4,22 mg/dl) maar zonder statistische
significantie (p=0,12, 95% BI [-21,68; 2,66]).
Saxagliptine als add-on bij metformine versus sulfonylureum als add-on bij metformine
Een 52 weken durende studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van
saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine (428 patiënten) ten opzichte van een sulfonylureum
(glipizide, 5 mg afhankelijk van de behoefte opgetitreerd naar 20 mg, gemiddelde dosis 15 mg) in
combinatie met metformine (430 patiënten), bij 858 patiënten die onvoldoende gereguleerd waren (HbA1c
6,5 - 10 %) met alleen metformine. In iedere behandelgroep was de gemiddelde dosis metformine circa
1900 mg. Na 52 weken, werden vergelijkbare waarden gevonden in de saxagliptine- en de glipizidegroep
voor de gemiddelde dalingen van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde, geanalyseerd volgens protocol
(-0,7% vs. -0.8% respectievelijk, gemiddelde baseline-HbA1c van 7,5% voor beide groepen). De intent-to-
treat-analyse leverde consistente resultaten op. De afname van FPG was iets kleiner voor de
saxagliptinegroep en er waren gedurende de eerste 24 weken van de studie meer uitvallers (3,5% vs. 1,2%)
als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid gebaseerd op FPG-criteria. In de saxagliptinegroep werd ook
een significant lagere proportie patiënten met een hypoglykemie waargenomen: 3% (19 voorvallen bij
13 patiënten) versus 36,3% (750 voorvallen bij 156 patiënten) voor glipizide. Patiënten die werden
behandeld met saxagliptine lieten een significante afname zien in lichaamsgewicht ten opzichte van de
uitgangswaarde, tegenover een gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,1 versus + 1,1 kg).
Saxagliptine add-on bij metformine versus sitagliptine add-on bij metformine
Een 18 weken durende studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van
saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine (403 patiënten) ten opzichte van sitagliptine 100 mg in
combinatie met metformine (398 patiënten), bij 801 patiënten die onvoldoende gereguleerd waren met alleen
metformine. Na 18 weken was saxagliptine non-inferieur aan sitagliptine voor de gemiddelde dalingen van
HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde, zowel geanalyseerd volgens per protocolanalysesets als met
volledige analysesets. De afnames van HbA1c in de primaire per protocolanalyse waren bij saxagliptine en
sitagliptine respectievelijk -0,5% (gemiddelde en mediaan) en -0,6% (gemiddelde en mediaan) ten opzichte
van de uitgangswaarde. In de bevestigende volledige analyseset waren de gemiddelde afnames -0,4% en -
0,6% voor respectievelijk saxagliptine en sitagliptine, met mediane afnames van -0,5% voor beide groepen.
Saxagliptine in combinatie met metformine als initiële therapie
Een 24 weken durende studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van
saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine als initiële combinatietherapie bij voorheen onbehandelde
patiënten met een inadequate bloedglucoseregulatie (HbA1c 8-12%). De initiële combinatietherapie met
saxagliptine 5 mg plus metformine (n=306) gaf significante verbeteringen van HbA1c, FPG en PPG in
vergelijking met alleen saxagliptine (n=317) of metformine (n=313) als initiële therapie. Verlagingen van
Saxagliptine als add-on combinatietherapie met insuline (met of zonder metformine)
Een totaal van 455 patiënten met diabetes type 2nam deel aan een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine in
combinatie met een vaste dosis insuline (gemiddelde uitgangswaarde: 54,2 eenheden). De patiënten
vertoonden onvoldoende bloedglucoseregulatie (HbA1c 7,5% en 11%) met insuline alleen (n=141) of
met insuline in combinatie met een vaste dosis metformine (n=314). Saxagliptine 5 mg als add-on
combinatietherapie bij insuline, met of zonder metformine, resulteerde na 24 weken in een significant
verbeterd HbA1c en PPG ten opzichte van placebo als add-on combinatietherapie bij insuline, met of zonder
metformine. Vergelijkbare afnames van HbA1c ten opzichte van placebo werden bereikt bij patiënten die 5
mg saxagliptine kregen als add-on bij insuline, ongeacht het gebruik van metformine (-0,4% voor beide
subgroepen). De verbeteringen vanaf baseline-HbA1c hielden aan tot week 52 in de groep die saxagliptine
als add-on bij insuline kreeg ten opzichte van de groep die placebo als add-on bij insuline kreeg, met of
zonder metformine. De verandering in HbA1c van de saxagliptinegroep (n=244) ten opzichte van placebo
(n=124) was -0,4% in week 52.
Saxagliptine add-on combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat
Een totaal van 257 patiënten met diabetes type 2nam deel aan een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine (5 mg
eenmaal daags) in combinatie met metformine plus een sulfonylureumderivaat (SU) bij patiënten met een
inadequate bloedglucoseregulatie (HbA1c 7% and 10%). Saxagliptine (n=127) toonde significante
verbeteringen in HbA1c een PPG ten opzichte van placebo (n=128). De HbA1c-verandering van saxagliptine
ten opzichte van placebo was -0,7% in week 24.
Saxagliptine als add-on bij dapagliflozine plus metforminetherapie
In een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met
diabetes type 2werd saxagliptine 5 mg als add-on-therapie vergeleken met placebo bij patiënten met HbA1c
7-10,5% behandeld met dapagliflozine (een SGLT2-remmer) en metformine. Patiënten die de initiële 24
weken durende studieperiode afmaakten, kwamen in aanmerking voor deelname aan een gecontroleerde 28
weken durende langetermijn studie-extensie (52 weken).
Patiënten behandeld met saxagliptine als add-on-therapie bij dapagliflozine en metformine (n=153) bereikten
na 24 weken statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere dalingen in HbA1c in vergelijking met de
groep waarin placebo werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine (n=162) (zie Tabel 5). Het effect
op HbA1c waargenomen in week 24 hield aan tot week 52. Het veiligheidsprofiel van saxagliptine als add-
on bij dapagliflozine plus metformine in de langetermijnbehandelperiode was consistent met het profiel
waargenomen in de 24 weken durende behandelperiode in deze studie en in de studie waarin saxagliptine en
dapagliflozine gelijktijdig werden toegediend als add-on-therapie aan patiënten behandeld met metformine
(hieronder beschreven).
Aantal patiënten dat HbA1c < 7% bereikte
Het aantal patiënten dat in week 24 HbA1c < 7% bereikte, lag met 35,3% hoger in de groep met saxagliptine
5 mg plus dapagliflozine plus metformine (95% BI [28,2, 42,4]) ten opzichte van de 23,1% in de groep met
placebo plus dapagliflozine plus metformine (95% BI [16,9, 29,3]). Het effect op HbA1c waargenomen in
week 24 hield aan tot 52.
Tabel 5
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid in placebogecontroleerde,
combinatietherapiestudies van saxagliptine en metformine
Gemiddelde
Placebogecorrigeerde,
baseline-
verandering1
ten
gemiddelde verandering
opzichte van
HbA1c (%)
baseline-HbA1c
van HbA1c (%)
(%)
(95% CI)
Add-on /Initiële combinatie met metformine studies
24 weken
Saxa 5 mg per dag als add-on bij metformine;
Studie CV181014 (n=186)
8,1
-0,7
-0,8 (-1,0, -0,6)2
Saxa 5 mg per dag initiële combinatie met
metformine; Studie CV1810393:
Gehele populatie (n=306)
9,4
-2,5
-0,5 (-0,7, -0,4)4
Baseline-HbA1c 10% stratum (n=107)
10,8
-3,3
-0,6 (-0,9, -0,3)5
12 weken
Saxa 2,5 mg tweemaal daags als add-on bij
metformine; Studie CV181080 (n=74)
7,9
-0,6
-0,3 (-0,6, -0,1)6
Add-on/combinatiestudies met aanvullende therapieën
Add-on bij insuline (+/- metformine)
Saxa 5 mg per dag; Studie CV181057:
Gehele populatie (n=300)
8,7
-0,7
-0,4 (-0,6, -0,2)2
24 weken
Saxa 5 mg per dag add-on bij metformine plus
een sulfonylureumderivaat:
Studie D1680L00006 (n=257)
8,4
-0,7
-0,7 (-0,9, -0,5)2
Saxa 5 mg per dag add-on bij metformine plus
dapagliflozine
Studie CV181168 (n=315)
7,9
-0,5
-0,4 (-0,5, -0,2)7
n=Gerandomiseerde patiënten
1 Gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van baseline gecorrigeerd voor de baselinewaarde (ANCOVA).
2 p<0,0001 in vergelijking met placebo.
3 Metformine werd getitreerd van 500 tot 2000 mg per dag, voor zover dit verdragen werd.
4 Gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de groep met saxagliptine 5 mg + metformine en de groep met alleen
metformine (p<0,0001).
5 Gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de groep met saxagliptine 5 mg + metformine en de groep met alleen
metformine.
6 p-waarde = 0,0063 (vergelijkingen tussen groepen significant bij = 0,05)
7 Gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de groep met saxagliptine 5 mg + dapagliflozine + metformine en de
groep met dapagliflozine + metformine (p<0,0001).
Saxaglipine en dapagliflozine als add-on bij metforminetherapie
Een totaal van 534 volwassen patiënten met diabetes met diabetes type 2en een inadequate
bloedglucoseregulatie met metformine alleen (HbA1c 8% - 12%) nam deel aan een 24 weken durende
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame comparator gecontroleerde studie waarin de combinatie van
saxagliptine en dapagliflozine als add-on bij metformine werd vergeleken met hetzij saxagliptine, hetzij
dapagliflozine als add-on bij metformine. De patiënten werden gerandomiseerd naar een van drie
dubbelblinde behandelgroepen en kregen ofwel saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg in combinatie met
metformine, ofwel saxagliptine 5 mg en placebo in combinatie met metformine ofwel dapagliflozine 10 mg
en placebo in combinatie met metformine.
De groep met saxagliptine plus dapagliflozine bereikte in week 24 significant grotere dalingen in HbA1c dan
de groepen die enkel saxagliptine of dapagliflozine kregen (zie Tabel 6).
HbA1c in week 24 in een studie met werkzame controle waarin de combinatie van
saxagliptine en dapagliflozine als add-on bij metformine werd vergeleken met hetzij
saxagliptine hetzij dapagliflozine als add-on bij metformine
Saxagliptine
5 mg
+ dapagliflozine
Saxagliptine
Dapagliflozine
Werkzaamheidsparameter
10 mg
5 mg
10 mg
+ metformine
+ metformine
+ metformine
N=1792
N=1762
N=1792
HbA1c (%) in week 241
Baseline (gemiddeld)
8,93
9,03
8,87
Verandering t.o.v. baseline
(gecorrigeerd gemiddelde3)
(95% Betrouwhaarheidsinterval
-1,47
-0,88
-1,20
[BI])
(-1,62, -1,31)
(-1,03, -0,72)
(-1,35, -1,04)
Verschil met saxagliptine +
metformine (gecorrigeerd
gemiddelde3)
-0,594
(95% BI)
(-0,81, -0,37)
-
-
Verschil met dapagliflozine +
metformine (gecorrigeerd
gemiddelde3)
-0,275
(95% BI)
(-0,48, -0,05)
-
-
1 LRM = Longitudinal repeated measures (met gebruik van waarden voor rescue-medicatie)
2 Gerandomiseerde en behandelde patiënten met meting van de werkzaamheid bij de baseline en minimaal 1 meting na de baseline
3 Kleinstekwadratengemiddelde gecorrigeerd voor de baselinewaarde
4 p-waarde < 0,0001
5 p-waarde = 0,0166
Aantal patiënten dat HbA1c < 7% bereikt
In de combinatiegroep met saxagliptine en dapagliflozine bereikte 41,4% (95% BI [34,5, 48,2]) van de
patiënten HbA1c-waarden lager dan 7% in vergelijking met 18,3% (95% BI [13,0, 23,5]) van de patiënten in
de saxagliptinegroep en 22,2% (95% BI [16,1, 28,3]) van de patiënten in de dapagliflozinegroep.
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in
Myocardial Infarction (SAVOR) studie
SAVOR was een cardiovasculaire uitkomststudie bij 16.492 patiënten met HbA1C 6,5% en <12% (12.959
met vastgestelde cardiovasculaire aandoeningen; 3.533 met alleen meerdere risicofactoren) die werden
gerandomiseerd naar saxagliptine (n=8.280) of placebo (n=8.212) in aanvulling op regionale standaardzorg
voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. De studiepopulatie bevatte patiënten 65 jaar (n=8.561) en
75 jaar (n=2.330), met normale nierfunctie of milde nierinsufficiëntie (n=13 916) evenals matige (n=2.240)
of ernstige (n=336) nierinsufficiëntie.
Het primaire eindpunt op veiligheid (non-inferioriteit) en werkzaamheid (superioriteit) was een samengesteld
eindpunt, bestaand uit de tijd tot het eerste optreden van één van de volgende ernstige cardiovasculaire
voorvallen (MACE): cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale ischemische
beroerte.
Na een opvolging van gemiddeld 2 jaar behaalde de studie zijn primaire veiligheidseindpunt waarmee werd
aangetoond dat saxagliptine, als toevoeging op bestaande achtergrondtherapie, het cardiovasculaire risico bij
patiënten met diabetes type 2niet verhoogt ten opzichte van placebo.
Tabel 7: Primaire en secundaire klinische eindpunten per behandelgroep in de SAVOR studie1
Saxagliptine
Placebo
(N=8.280)
(N=8.212)
Proefpersonen
Voorval incidentie
Proefpersonen
Voorval
met voorvallen
per 100
met voorvallen
incidentie per 100 Hazard Ratio
Eindpunt
n (%)
patiëntjaren
n (%)
patiëntjaren
(95% CI)2
Primair
613
3,76
609
3,77
1,00
samengesteld
(7,4)
(7,4)
(0,89; 1,12)3,4,5
eindpunt:
MACE
Secundair
1.059
6,72
1.034
6,60
1,02
samengesteld
(12,8)
(12,6)
(0,94; 1,11)6
eindpunt:
MACE-plus
All-cause
420
2,50
378
2,26
1,11
mortaliteit
(5,1)
(4,6)
(0,96; 1,27)6
1
Intent-to-treat-populatie
2
Hazard ratio gecorrigeerd voor baseline-nierfunctiecategorie en baseline-cardiovasculaire risicocategorie.
3
p-waarde <0,001 voor non-inferioriteit (gebaseerd op HR <1,3) ten opzichte van placebo
4
p-waarde = 0,99 voor superioriteit (gebaseerd op HR <1,0) ten opzichte van placebo
5
De voorvallen accumuleerden zich consistent in de tijd en de voorvalincidentie in de tijd verschilde voor saxagliptine niet
opvallend van placebo
6
Significantie niet getest.
Eén component van het secundaire samengestelde eindpunt, ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen,
kwam vaker voor in de saxagliptinegroep (3,5%) dan in de placebogroep (2,8%), met een nominaal
statistische significantie in het voordeel van placebo [HR=1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P=0,007]. Klinisch
relevante factoren met een voorspellende waarde voor een verhoogd relatief risico bij behandeling met
saxagliptine konden niet met zekerheid worden aangewezen. Proefpersonen met een verhoogd risico op
ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen, ongeacht de toegewezen behandeling, konden geïdentificeerd
worden door bekende risicofactoren voor hartfalen zoals een geschiedenis van hartfalen of een verminderde
nierfunctie bij baseline. Proefpersonen op saxagliptine met een geschiedenis van hartfalen of een
verminderde nierfunctie bij baseline vertoonden, ten opzichte van placebo, echter geen verhoogd risico op
het primaire of secundaire samengestelde eindpunt of all-cause mortaliteit.
Een ander secundair eindpunt, mortaliteit ongeacht de oorzaak, werd in 5,1% van de saxagliptinegroep
bereikt en in 4,6% van de placebogroep (zie Tabel 7). Cardiovasculair overlijden kwam evenredig voor in
beide behandelgroepen. Er was een numerieke onevenredigheid in niet-cardiovasculair overlijden, met een
hoger aantal voorvallen bij saxagliptine (1,8%) dan bij placebo (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62);
P=0,051].
In een verkennende analyse was het A1c lager voor saxagliptine ten opzichte van placebo.
Metformine
De prospectieve gerandomiseerde UKPDS- studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve
bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2aangetoond. Analyse van de resultaten van patiënten
met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
- een significante afname van het absolute risico van elke diabetes-gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3
- een significante afname van het absolute risico van diabetes-gerelateerde mortaliteit: metformine 7,5
voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5
voorvallen/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011),
en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9
voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000
patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
Oudere patiënten
In de SAVOR-studie waren de werkzaamheid en veiligheid binnen subpopulaties, ouderen >65 jaar en
ouderen >75 jaar, consistent met de gegevens van de totale studiepopulatie.
GENERATION was een 52 weken durende studie naar de glucoseregulatie bij 720 oudere patiënten; de
gemiddelde leeftijd was 72,6 jaar, 433 proefpersonen (60,1%) waren jonger dan 75 jaar en 287
proefpersonen (39,9%) waren 75 jaar of ouder. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een
HbA1c bereikte van <7%, zonder bevestigde of ernstige hypoglykemie. Er bleek geen verschil te zijn in het
percentage responders: 37,9% (saxagliptine) en 38,2% (glimepiride) bereikte het primaire eindpunt. Een
kleiner gedeelte van de patiënten in de saxagliptinegroep (44,7%), ten opzichte van de glimepiridegroep
(54,7%), bereikte een HbA1c-doelstelling van 7,0%. Een kleiner gedeelte van de patiënten in de
saxagliptinegroep (1,1%), ten opzichte van de glimepiridegroep (15,3%), ervoer een bevestigde of ernstige
hypoglykemie.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te
dienen van onderzoek met Komboglyze in alle subgroepen van pediatrische patiënten met diabetes mellitus
type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De resultaten van bio-equivalentiestudies bij gezonde proefpersonen tonen aan dat het Komboglyze-
combinatiepreparaat bio-equivalent is aan het gelijktijdig gebruik van de corresponderende doses
saxagliptine en metforminehydrochloride als individuele tabletten.
De volgende informatie is een weergave van de farmacokinetische eigenschappen van de individuele
werkzame bestanddelen van Komboglyze.
Saxagliptine
De farmacokinetiek van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet waren vergelijkbaar in gezonde
proefpersonen en in patiënten met diabetes type 2.
Absorptie
Saxagliptine werd snel geabsorbeerd na orale toediening in nuchtere toestand. De maximale
plasmaconcentraties (Cmax) van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet werden bereikt binnen
respectievelijk 2 en 4 uur (Tmax). De Cmax en AUC-waarden van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet
namen evenredig toe met verhoging van de saxagliptinedosis, en deze dosisproportionaliteit werd
waargenomen bij doses tot 400 mg. Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 5 mg saxagliptine
aan gezonde proefpersonen waren de gemiddelde plasma-AUC-waarden voor saxagliptine en haar
belangrijkste metaboliet respectievelijk 78 ng·u/ml en 214 ng·u/ml. De overeenkomstige plasma-
Cmax-waarden waren respectievelijk 24 ng/ml en 47 ng/ml. De variatiecoëfficiënten van de Cmax en AUC van
saxagliptine tussen de proefpersonen waren minder dan 12%.
Interactie met voedsel
Voedsel had een betrekkelijk bescheiden invloed op de farmacokinetiek van saxagliptine bij gezonde
proefpersonen. Toediening met voedsel (een maaltijd met een hoog vetgehalte) resulteerde in geen
verandering van de Cmax van saxagliptine en in een 27% verhoging van de AUC vergeleken met de nuchtere
toestand. De tijd die saxagliptine nodig had om de Cmax (Tmax) te bereiken werd verhoogd met ongeveer 0,5
uur wanneer ingenomen met voedsel vergeleken met de nuchtere toestand. Deze veranderingen werden niet
van klinische betekenis geacht.
Distributie
De in vitro eiwitbinding van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet in menselijk serum is
verwaarloosbaar. Daarom wordt verwacht dat veranderingen van bloedeiwitniveaus bij diverse ziektebeelden
(bijvoorbeeld nier- of leverfunctiestoornissen) de werking van saxagliptine niet zullen veranderen.
Biotransformatie
De biotransformatie van saxagliptine wordt primair gemedieerd door cytochroom-P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
De belangrijkste metaboliet van saxagliptine is ook een selectieve, reversibele, competitieve DPP-4-remmer,
half zo krachtig als saxagliptine.
Eliminatie
De gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijden (t1/2) van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet zijn
respectievelijk 2,5 en 3,1 uur, terwijl de gemiddelde halfwaardetijd voor remming van DPP-4 in plasma 26,9
uur was. Saxagliptine wordt geëlimineerd door zowel de nieren als de lever. Na een enkelvoudige 50 mg
dosis van 14C-saxagliptine werd 24%, 36% en 75% van de dosis uitgescheiden in de urine als respectievelijk
saxagliptine, haar belangrijkste metaboliet, en totale radioactiviteit. De gemiddelde renale klaring van
saxagliptine (~230 ml/min) was groter dan de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(~120 ml/min), wijzend op enige actieve renale uitscheiding. Voor de belangrijkste metaboliet waren de
waarden van de renale klaring vergelijkbaar met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid. In totaal werd
22% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces, wat overeenkomt met het gedeelte van de
dosis saxagliptine die wordt uitgescheiden via gal en/of niet-opgenomen geneesmiddel vanuit het
maagdarmkanaal.
Lineariteit
De Cmax en AUC van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet namen evenredig toe met de
saxagliptinedosis. Bij herhaalde eenmaal daagse toediening werd bij geen enkel dosisniveau een merkbare
opstapeling gezien van saxagliptine of haar belangrijkste metaboliet. Bij eenmaal daagse toediening van
doses uiteenlopend van 2,5 tot 400 mg saxagliptine gedurende 14 dagen werd geen dosis- of
tijdsafhankelijkheid gezien in de klaring van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet.
Specifieke populaties
Nierfunctiestoornissen
Een open-label studie met enkelvoudige dosis werd uitgevoerd om de farmacokinetiek van een 10 mg orale
dosis saxagliptine te onderzoeken bij proefpersonen met een verschillende mate van chronische
nierfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. In de studie werden
proefpersonen ingesloten met een nierfunctiestoornis geclassificeerd op basis van creatinineklaring als mild
(GFR ongeveer 45 tot < 90 ml/min), matig (GFR ongeveer 30 tot < 45 ml/min), of ernstig (GFR
ongeveer < 30 ml/min). De blootstellingen aan saxagliptine waren respectievelijk 1,2-, 1,4- en 2,1-maal
hoger, en de blootstellingen aan BMS-510849 waren respectievelijk 1,7-, 2,9-, en 4,5-maal hoger dan die
waargenomen bij proefpersonen met een normale nierfunctie.
Ouderen ( 65 jaar)
Oudere patiënten (65-80 jaar) hadden een circa 60% hogere saxagliptine-AUC dan jonge patiënten (18-40
jaar). Omdat dit niet klinisch relevant wordt geacht wordt geen dosisaanpassing van dit geneesmiddel
aanbevolen alleen op basis van leeftijd.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening heeft metformine een tmax van 2,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van
metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 tot 60% bij gezonde proefpersonen.
Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20 tot 30%.
Na orale toediening is de metformineabsorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de
farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke doses en doseringsschema's
van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het
algemeen minder dan 1 g/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale
plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 4 g/ml, zelfs niet bij de maximumdoses.
Interactie met voedsel
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na
toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekplasmaconcentratie met 40%
geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de
piekplasmaconcentratie. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie
in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erytrocyten
vertegenwoordigen hoogstwaarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde
verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd door
glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd
ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager evenredig met de creatinineklaring,
zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en metformine
Een 3 maanden durende studie met honden en embryo-foetale ontwikkelingsstudies met ratten en konijnen
zijn uitgevoerd met de combinatie saxagliptine en metformine.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en metformine bij zwangere ratten en konijnen, gedurende de
periode van organogenese, was niet embryolethaal en ook niet teratogeen in beide soorten bij testdoses die
bij ratten resulteerden in systemische blootstellingen (AUC) tot 100 en 10 keer de maximale aanbevolen
dosis bij de mens (RHD; 5 mg saxagliptine respectievelijk 2000 mg metformine) en bij konijnen in 249
respectievelijk 1,1 keer de maximale RHD. Bij ratten bleef minimale ontwikkelingstoxiciteit beperkt tot een
Een 3 maanden durende studie werd uitgevoerd met honden met de combinatie van saxagliptine en
metformine. Er werd geen combinatietoxiciteit waargenomen bij AUC-blootstellingen van 68 en 1,5 keer de
RHD's van respectievelijk saxagliptine en metformine.
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met de gecombineerde werkzame bestanddelen in Komboglyze om
carcinogeniteit, mutageniciteit of een vermindering van de vruchtbaarheid te beoordelen. De volgende
gegevens zijn gebaseerd op resultaten uit studies met alleen saxagliptine of alleen metformine.
Saxagliptine
Bij Cynomolgusapen veroorzaakte saxagliptine reversibele huidbeschadigingen (korsten, ulcera en necrose)
aan de extremiteiten (staart, vingers, tenen, scrotum en/of neus) bij doses 3 mg/kg/dag. Het niveau waarbij
geen effect optreedt (NOEL) voor wat betreft de huidbeschadigingen is 1 en 2 maal de menselijke
blootstelling aan respectievelijk saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij de aanbevolen menselijke
dosis (RHD) van 5 mg/dag.
De klinische relevantie van de huidbeschadigingen is onbekend, klinische correlaties met
huidbeschadigingen bij apen werden echter niet waargenomen in klinische onderzoeken met saxagliptine bij
de mens.
Gevallen van immuungerelateerde minimale, niet-progressieve lymfoïde hyperplasie van de milt,
lymfeknopen en het beenmerg zonder nadelige gevolgen zijn gemeld bij alle soorten die zijn onderzocht bij
blootstellingen vanaf 7-maal de RHD.
Saxagliptine veroorzaakte gastro-intestinale toxiciteit bij honden, waaronder bloederige/slijmerige feces en
enteropathie bij hogere doses met een niveau waarbij geen effect optreedt van 4 en 2 maal de menselijke
blootstelling aan respectievelijk saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij de RHD.
Saxagliptine was niet genotoxisch in een conventionele reeks genotoxiciteitsstudies in vitro en in vivo. In 2
jaar durende carcinogeniteitsbepalingen met muizen en ratten werd geen carcinogeen potentieel gezien.
Effecten op de fertiliteit werden waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij hoge doses die
duidelijke verschijnselen van toxiciteit veroorzaakten. Saxagliptine was niet teratogeen bij elke dosis die bij
ratten of konijnen is onderzocht. Bij hoge doses bij ratten veroorzaakte saxagliptine verminderde botvorming
(een vertraging in de ontwikkeling) van het foetale bekken en verminderd foetaal lichaamsgewicht (bij
optreden van maternale toxiciteit), met een NOEL van 303 en 30 maal de menselijke blootstelling aan
respectievelijk saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij de RHD. Bij konijnen waren de effecten van
saxagliptine beperkt tot kleine variaties aan het skelet die alleen werden waargenomen bij doses waarbij
maternale toxiciteit optrad (NOEL van 158 en 224 maal de menselijke blootstelling aan respectievelijk
saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij de RHD). In een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij
ratten veroorzaakte saxagliptine een verminderd gewicht van de jongen bij doses waarbij maternale toxiciteit
optrad, met een NOEL van 488 en 45 maal de menselijke blootstelling aan respectievelijk saxagliptine en de
belangrijkste metaboliet bij de RHD. De effecten op het lichaamsgewicht van de nakomelingen werden
gezien tot 92 en 120 dagen na de geboorte bij respectievelijk vrouwelijke en mannelijke ratten.
Metformine
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tablet, kern
povidon K30
magnesiumstearaat
Tablet, filmomhulling
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
polyvinylalcohol
macrogol 3350
titaniumdioxide (E171)
talk (E553b)
ijzeroxide rood (E172)
ijzeroxide geel (E172)
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
polyvinylalcohol
macrogol 3350
titaniumdioxide (E171)
talk (E553b)
ijzeroxide geel (E172)
Drukinkt:
schellak
indigokarmijn aluminiumlak (E132)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25oC.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Alu/Alu-blisterverpakking.
Verpakkingsgrootte van 14, 28, 56 en 60 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakking.
Combinatieverpakkingen met 112 (2 verpakkingen van 56) en 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde
tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte van 60x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde blisterverpakking geschikt voor
eenheidsaflevering.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/001 28 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/002 56 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/003 60 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/004 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/005 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/006 60x1 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/013 14 filmomhulde tabletten
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/007 28 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/008 56 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/009 60 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/010 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/011 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/012 60x1 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/014 14 filmomhulde tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 November 2011
Datum van laatste verlenging: 15 Juli 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN VERBONDEN AAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN HET
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET
IN DE HANDEL BRENGEN EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP worden ingediend in de volgende gevallen:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
Combinatieverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
Combinatieverpakking: 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
60x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/731/001 28 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/002 56 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/003 60 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/004 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/005 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/006 60x1 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/013 14 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een combinatieverpakking, mag niet afzonderlijk verkocht worden.
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een combinatieverpakking, mag niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25oC.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD/NIET-GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
Combinatieverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
Combinatieverpakking: 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
60x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/731/007 28 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/008 56 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/009 60 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/010 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/011 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/012 60x1 filmomhulde tabletten
EU/1/11/731/014 14 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een combinatieverpakking, mag niet afzonderlijk verkocht worden.
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een combinatieverpakking, mag niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25oC.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD/NIET-GEPERFOREERD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, tabletten
saxagliptine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
5.
OVERIGE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Komboglyze en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Komboglyze en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Komboglyze bevat twee verschillende werkzame stoffen:
saxagliptine, behorende tot een groep van geneesmiddelen die DPP-4 (dipeptylpeptidase-4) remmers worden
genoemd, en metformine, behorende tot een groep van geneesmiddelen die biguanides worden genoemd.
Beiden behoren tot een groep geneesmiddelen die orale anti-diabetica worden genoemd.
Waarvoor wordt Komboglyze gebruikt?
Komboglyze wordt gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van diabetes die `diabetes mellitus
type 2' wordt genoemd.
Hoe werkt Komboglyze?
Saxagliptine en metformine werken samen om de hoeveelheid suiker in uw bloed onder controle te houden.
Ze verhogen de hoeveelheid insuline na een maaltijd. Ook verlagen ze de hoeveelheid suiker die door uw
lichaam wordt gemaakt. Samen met een dieet en lichaamsbeweging helpt dit om de hoeveelheid suiker in uw
bloed te verlagen. Dit middel kan alleen worden gebruikt, of samen met andere geneesmiddelen tegen
diabetes, inclusief insuline.
Om uw diabetes onder controle te houden moet u het dieet blijven volgen en doorgaan met bewegen, zelfs
als u dit middel gebruikt. Het is dus belangrijk dat u het advies van uw arts over het dieet en
lichaamsbeweging blijft volgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft een ernstige allergische (overgevoeligheids-) reactie gehad op vergelijkbare geneesmiddelen die
uw bloedsuikergehalte verbeteren.
Symptomen van een ernstige allergische reactie kunnen zijn:
Als u deze klachten heeft, stop dan met het gebruik van Komboglyze en raadpleeg direct uw arts of
verpleegkundige.
- U bent ooit in een diabetisch coma geraakt.
- U heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge bloedglucose),
misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie 'Risico op lactaatacidose'
hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde ketonlichamen zich in het
bloed opstapelen, wat een diabetisch pre-coma tot gevolg kan hebben. De symptomen omvatten maagpijn,
snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone fruitige geur van de adem.
- U heeft een sterk verminderde nierfunctie of problemen met uw lever.
- U heeft kortgeleden een hartaanval gehad, u lijdt aan hartfalen of u heeft ernstige problemen met uw
bloedsomloop of moeilijkheden bij het ademhalen wat een teken kan zijn van problemen met uw hart.
- U heeft een ernstige ontsteking of u bent uitgedroogd (u heeft veel lichaamsvocht verloren).
- U geeft borstvoeding (zie ook de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding').
- U drinkt grote hoeveelheden alcohol (iedere dag of alleen zo nu en dan) (zie ook de rubriek `Waarop
moet u letten met alcohol?').
Als een van de bovenstaande omschrijvingen op u van toepassing is, dan mag u dit middel niet gebruiken.
Als u het niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Risico op lactaatacidose
Komboglyze kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name als
uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere
informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als één van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts voor
verder advies.
Stop tijdelijk met inname van Komboglyze bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan hitte of
als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.
Stop met inname van Komboglyze en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde
ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose, aangezien deze toestand kan
leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
overgeven
buikpijn
spierkrampen
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
moeite met ademhaling
verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
- Als u diabetes type 1 heeft (uw lichaam produceert geen insuline). Dit middel mag niet worden gebruikt
om deze aandoening te behandelen.
- Als u een aandoening aan de alvleesklier (pancreas) heeft of heeft gehad.
Als u insuline gebruikt of een antidiabeticum dat `sulfonylureum' wordt genoemd. Mogelijk zal uw arts
uw dosering insuline of sulfonylureum willen verlagen, wanneer u een van deze middelen samen met dit
middel gebruikt, om te voorkomen dat uw bloedsuiker te laag wordt.
- Als u in het verleden allergische reacties heeft gehad op andere geneesmiddelen die de hoeveelheid
suiker in uw bloed reguleren.
- Als u een aandoening heeft of geneesmiddelen gebruikt die de weerstand van uw lichaam tegen
ontstekingen vermindert.
- Als u ooit last heeft gehad van hartfalen of als u andere risicofactoren heeft voor het ontwikkelen van
hartfalen, zoals problemen met uw nieren. Uw arts zal u de verschijnselen en symptomen van hartfalen
uitleggen. U moet onmiddellijk uw arts, apotheker of verpleegkundige bellen als u deze symptomen
ervaart. De symptomen kunnen onder andere zijn, maar zijn niet beperkt tot, een toenemende
kortademigheid, snelle toename van gewicht en opzwellen van de voeten (voetoedeem).
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Komboglyze tijdens en gedurende
een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Komboglyze moet hervatten.
Huidbeschadigingen zijn een vaak voorkomende complicatie van diabetes. Van saxagliptine en andere
geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren is bekend dat ze soms huiduitslag veroorzaken. Het wordt
aangeraden om het advies van uw arts of verpleegkundige over de verzorging van uw huid en voeten op te
volgen. Neem contact op met uw arts als u blaren op uw huid heeft, omdat dit een teken kan zijn van een
aandoening die bulleus pemfigoïd wordt genoemd. Uw arts kan u vragen uw behandeling met Komboglyze
te stoppen.
Als een van de bovenstaande omschrijvingen op u van toepassing is, of als u dit niet zeker weet, vraag dan
uw arts of apotheker om advies voordat u dit middel gebruikt.
Het testen of controleren van uw nieren
Tijdens de behandeling met dit geneesmiddel zal uw arts uw nierfunctie ten minste éénmaal per jaar
controleren of vaker als u ouder bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Komboglyze wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij gebruik door kinderen en
jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten, bijvoorbeeld
voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen met Komboglyze.
Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met Komboglyze moet
hervatten.
Gebruikt u naast Komboglyze nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Dan heeft u mogelijk vaker
bloedglucose- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet mogelijk uw Komboglyze dosis aanpassen.
Het is met name belangrijk om het volgende te melden:
- cimetidine; een geneesmiddel dat wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen.
- ketoconazol; dit wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen.
- luchtwegverwijders (bèta-2-agonisten); deze worden gebruikt om astma te behandelen.
- diltiazem; dit wordt gebruikt om een te hoge bloeddruk te behandelen.
- rifampicine; dit is een antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van infecties zoals
tuberculose.
- corticosteroïden; dit zijn geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van ontstekingen bij
ziektes zoals astma en artritis.
carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne, dit zijn geneesmiddelen die worden gebruikt om
epileptische aanvallen (toevallen) te behandelen of om langdurige pijn te bestrijden.
- geneesmiddelen om de urineaanmaak te verhogen (diuretica).
- geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID's en COX-2 remmers, zoals ibuprofen
en celecoxib).
- bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensine-II-
receptorantagonisten)
Als u een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, of als u hierover twijfelt, vraag dan uw arts of
apotheker om advies voordat u dit middel gebruikt.
Waarop moet u letten met alcohol
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Komboglyze gebruikt, aangezien dit het risico op
lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of als u zwanger wilt worden, dan mag u dit middel niet gebruiken. Dit is omdat dit
middel mogelijk een schadelijk effect kan hebben op uw baby.
Als u borstvoeding geeft, of als u van plan bent om borstvoeding te gaan geven, mag u dit middel niet
gebruiken. Dit is omdat bij de mens kleine hoeveelheden metformine in de moedermelk terechtkomen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Saxagliptine en metformine hebben een verwaarloosbare invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen
om machines te bedienen. Hypoglykemie kan invloed hebben op uw rijvaardigheid, uw vermogen om
machines te bedienen of om veilig uw werk uit te oefenen en er bestaat een risico op hypoglykemie wanneer
u dit middel gebruikt in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze hypoglykemie
veroorzaken, zoals insuline en sulfonylureumderivaten.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als uw arts Komboglyze voorschrijft samen met een sulfonylureum of insuline, vergeet dan niet om het
sulfonylureum of de insuline te gebruiken zoals uw arts heeft uitgelegd. Zo bereikt u het beste resultaat voor
uw gezondheid.
Hoeveel moet u innemen?
De hoeveelheid van Komboglyze die u moet innemen hangt af van uw aandoening en de hoeveelheid
metformine en/of losse tabletten saxagliptine en metformine die u momenteel gebruikt. Uw arts zal u
precies vertellen welke dosis van Komboglyze u moet innemen.
De aanbevolen dosering is tweemaal per dag één tablet.
Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven.
Hoe moet u dit middel innemen?
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
Innemen met een maaltijd vermindert de kans op maagklachten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Komboglyze-tabletten heeft ingenomen dan dat u had moeten innemen, vraag dan direct uw arts
om advies of ga meteen naar een ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten om een dosis van Komboglyze in te nemen, neem deze dan op het moment dat u het
zich herinnert. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en neem
de volgende dosis op het normale tijdstip.
Neem geen dubbele dosis van Komboglyze om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Blijf Komboglyze gebruiken totdat uw arts u vertelt om te stoppen. Dit helpt u om uw bloedsuiker onder
controle te houden.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Stop met het innemen van Komboglyze en ga direct naar uw arts als u één van de volgende ernstige
bijwerkingen krijgt:

Lactaatacidose, Komboglyze kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose
veroorzaken (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 10.000 personen, zie rubriek `Wanneer moet u
extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met het innemen van
Komboglyze en onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis,
aangezien lactaatacidose tot coma kan leiden.

Ernstige en aanhoudende buikpijn (in de buurt van uw maag) die mogelijk uitstraalt naar uw rug,
gecombineerd met misselijkheid en overgeven. Dit kan namelijk een signaal zijn van een ontstoken
alvleesklier (pancreatitis).
U moet uw arts bellen als u de volgende bijwerking ervaart:
ernstige gewrichtspijn.
Andere bijwerkingen van Komboglyze zijn onder meer:
Vaak (kan voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
hoofdpijn
spierpijn (myalgie)
overgeven of een slechte spijsvertering (dyspepsie)
infectie van de urinewegen (urineweginfectie)
infectie van de bovenste luchtwegen
ontstoken neus of keel, zoals bij een verkoudheid of bij een zere keel
ontstoken maag (gastritis) of ingewanden, soms veroorzaakt door een infectie (gastro-enteritis)
infectie van de bijholten (sinussen), soms met een pijnlijk en opgezwollen gevoel achter de wangen en
ogen (sinusitis).
winderigheid
duizeligheid
vermoeidheid
Soms (kan voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
gewrichtspijn (artralgie)
erectiestoornis (erectiele disfunctie)
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen saxagliptine:
Vaak
duizeligheid
vermoeidheid (fatigatio)
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen saxagliptine of een combinatie van
saxagliptine en een ander geneesmiddel:
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
obstipatie
blaren op de huid (bulleus pemfigoïd)
Sommige patiënten vertoonden een kleine afname in het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen
(lymfocyten) tijdens een bloedonderzoek als alleen saxagliptine of een combinatie van saxagliptine en een
andere geneesmiddel was gebruikt. Verder rapporteerden sommige patiënten huiduitslag en huidreacties
(overgevoeligheid) tijdens het gebruik van saxagliptine.
Nadat er officiële toestemming was verkregen om saxagliptine te mogen gebruiken, zijn er aanvullende
bijwerkingen gerapporteerd, waaronder ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie), opzwellen van het
gezicht, lippen, tong en keel wat moeilijkheden met ademhalen of slikken kan veroorzaken. Als u een
allergische reactie heeft, stop dan het gebruik van dit middel en raadpleeg onmiddellijk uw arts. Uw arts kan
u dan een geneesmiddel geven om de overgevoeligheid te behandelen en een ander geneesmiddel voor uw
diabetes.
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen metformine:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
misselijkheid, overgeven
diarree of maagpijn
verminderde eetlust
Vaak
een metaalsmaak in de mond
Zeer zelden
verminderd vitamine-B12-gehalte in het bloed
leveraandoeningen (hepatitis)
roodheid van de huid (uitslag) of jeuk
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt ook bijwerkingen rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking is beschadigd, of als er tekenen zijn dat er met
de verpakking is geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn saxagliptine en metforminehydrochloride. Elke filmomhulde tablet
bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn:
Tabletkern: povidon K30, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: polyvinylalcohol, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), ijzeroxide
rood (E172), ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt: schellak, indigokarmijn aluminiumlak (E132).
Hoe ziet Komboglyze eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Komboglyze 2,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn lichtbruine tot bruine, ronde tabletten met de
tekst '2.5/850' op één zijde en de tekst '4246' op de andere zijde in blauwe inkt gedrukt.
Komboglyze is beschikbaar in blisterverpakkingen van aluminiumfolie. De verpakkingsgrootten zijn 14,
28, 56 en 60 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakkingen, combinatieverpakkingen
met 112 (2 verpakkingen van 56) en 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten in niet-
geperforeerde blisterverpakkingen en er is een verpakking van 60x1 filmomhulde tabletten, in
geperforeerde blisterverpakkingen met eenheidsdoses.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht in uw land.
Houder van de vergunning
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 (2) 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 2 106871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
saxagliptine/metforminehydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Komboglyze en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Komboglyze en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Komboglyze bevat twee verschillende werkzame stoffen:
saxagliptine, behorende tot een groep geneesmiddelen die DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)-remmers worden
genoemd, en metformine, behorende tot een groep geneesmiddelen die biguanides worden genoemd.
Beiden behoren tot een groep geneesmiddelen die orale anti-diabetica worden genoemd.
Waarvoor wordt Komboglyze gebruikt?
Komboglyze wordt gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van diabetes die `diabetes mellitus
type 2' wordt genoemd.
Hoe werkt Komboglyze?
Saxagliptine en metformine werken samen om de hoeveelheid suiker in uw bloed onder controle te houden.
Ze verhogen de hoeveelheid insuline na een maaltijd. Ook verlagen ze de hoeveelheid suiker die door uw
lichaam wordt gemaakt. Samen met een dieet en lichaamsbeweging helpt dit om de hoeveelheid suiker in uw
bloed te verlagen. Dit middel kan alleen worden gebruikt of samen met andere geneesmiddelen tegen
diabetes, inclusief insuline.
Om uw diabetes onder controle te houden moet u het dieet blijven volgen en doorgaan met bewegen, zelfs
als u dit middel gebruikt. Het is dus belangrijk dat u het advies van uw arts over het dieet en
lichaamsbeweging blijft volgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft een ernstige allergische (overgevoeligheid) reactie gehad op vergelijkbare geneesmiddelen die uw
bloedsuikergehalte verbeteren.
Symptomen van een ernstige allergische reactie kunnen zijn:
Als u deze klachten heeft, stop dan met het gebruik van Komboglyze en raadpleeg direct uw arts of
verpleegkundige.
- U bent ooit in een diabetisch coma geraakt.
- U heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge bloedglucose),
misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie `Risico op lactaatacidose'
hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde ketonlichamen zich in het
bloed opstapelen, wat een diabetisch pre-coma tot gevolg kan hebben. De symptomen omvatten maagpijn,
snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone fruitige geur van de adem.
- U heeft een sterk verminderde nierfunctie of problemen met uw lever.
- U heeft kortgeleden een hartaanval gehad, u lijdt aan hartfalen of u heeft ernstige problemen met uw
bloedsomloop of moeilijkheden bij het ademhalen wat een teken kan zijn van problemen met uw hart.
- U heeft een ernstige ontsteking of als u bent uitgedroogd (u heeft veel lichaamsvocht verloren).
- U geeft borstvoeding (zie ook de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding').
- U drinkt grote hoeveelheden alcohol (iedere dag of alleen zo nu en dan) (zie ook de rubriek `Waarop
moet u letten met alcohol?').
Als een van de bovenstaande omschrijvingen op u van toepassing is, dan mag u dit middel niet gebruiken.
Als u het niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Risico op lactaatacidose
Komboglyze kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name als
uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere
informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als één van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts voor
verder advies.
Stop tijdelijk met inname van Komboglyze bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan hitte of
als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.
Stop met inname van Komboglyze en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde
ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose, aangezien deze toestand kan
leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
overgeven
buikpijn
spierkrampen
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
moeite met ademhaling
verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Komboglyze gebruikt:
- Als u diabetes type 1 heeft (uw lichaam produceert geen insuline). Dit middel mag niet worden gebruikt
om deze aandoening te behandelen.
- Als u een aandoening aan de alvleesklier (pancreas) heeft of heeft gehad.
Als u insuline gebruikt of een antidiabeticum dat `sulfonylureum' wordt genoemd. Mogelijk zal uw arts u
vertellen om minder insuline of sulfonylureum te gebruiken wanneer u een van deze middelen samen met
dit middel gebruikt, zo wordt voorkomen dat uw bloedsuiker te laag wordt.
- Als u in het verleden allergische reacties heeft gehad op andere geneesmiddelen die de hoeveelheid suiker
in uw bloed reguleren.
- Als u een aandoening heeft of geneesmiddelen gebruikt die de weerstand van uw lichaam tegen
ontstekingen vermindert.
- Als u ooit last heeft gehad van hartfalen of als u andere risicofactoren heeft voor het ontwikkelen van
hartfalen, zoals problemen met uw nieren. Uw arts zal u de verschijnselen en symptomen van hartfalen
uitleggen. U moet onmiddellijk uw arts, apotheker of verpleegkundige bellen als u deze symptomen
ervaart. De symptomen kunnen onder andere zijn, maar zijn niet beperkt tot, een toenemende
kortademigheid, snelle toename van gewicht en opzwellen van de voeten (voetoedeem).
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Komboglyze tijdens en gedurende
een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Komboglyze moet hervatten.
Huidbeschadigingen zijn een vaak voorkomende complicatie van diabetes. Van saxagliptine en andere
geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren is bekend dat ze soms huiduitslag veroorzaken. Het wordt
aangeraden om het advies van uw arts of verpleegkundige over de verzorging van uw huid en voeten op te
volgen. Neem contact op met uw arts als u blaren op uw huid heeft, omdat dit een teken kan zijn van een
aandoening die bulleus pemfigoïd wordt genoemd. Uw arts kan u vragen uw behandeling met Komboglyze
te stoppen.
Als een van de bovenstaande omschrijvingen op u van toepassing is, of als u dit niet zeker weet, vraag dan
uw arts of apotheker om advies voordat u dit middel gebruikt.
Het testen of controleren van uw nieren
Tijdens behandeling met dit geneesmiddel zal uw arts uw nierfunctie ten minste éénmaal per jaar controleren
of vaker als u ouder bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Komboglyze wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij gebruik door kinderen en
jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten, bijvoorbeeld
voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen met Komboglyze.
Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met Komboglyze moet
hervatten.
Gebruikt u naast Komboglyze nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Dan heeft u mogelijk vaker
bloedglucose- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet mogelijk uw Komboglyze dosis aanpassen.
Het is met name belangrijk om het volgende te melden:
-
cimetidine; een geneesmiddel dat wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen.
- ketoconazol; dit wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen.
- luchtwegverwijders (bèta-2-agonisten); deze worden gebruikt om astma te behandelen.
- diltiazem; dit wordt gebruikt om een te hoge bloeddruk te behandelen.
- rifampicine; dit is een antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van infecties zoals
tuberculose.
- corticosteroïden; dit zijn geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van ontstekingen bij
ziektes zoals astma en artritis.
carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne; dit zijn geneesmiddelen die worden gebruikt om
epileptische aanvallen (toevallen) te behandelen of om langdurige pijn te bestrijden.
- geneesmiddelen om de urineaanmaak te verhogen (diuretica)
- geneesmiddelen om pijn en ontstekingen te behandelen (NSAID's en COX-2 remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib).
- bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensine-II-
receptorantagonisten)
Als u een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, of als u hierover twijfelt, vraag dan uw arts of
apotheker om advies voordat u dit middel gebruikt.
Waarop moet u letten met alcohol
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Komboglyze gebruikt, aangezien dit het risico op
lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of als u zwanger wilt worden, dan mag u dit middel niet gebruiken. Dit is omdat dit
middel mogelijk een schadelijk effect kan hebben op uw baby.
Als u borstvoeding geeft, of als u van plan bent om borstvoeding te gaan geven, mag u dit middel niet
gebruiken. Dit is omdat bij de mens kleine hoeveelheden metformine in de moedermelk terechtkomen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Saxagliptine en metformine hebben een verwaarloosbare invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen
om machines te bedienen. Hypoglykemie kan invloed hebben op uw rijvaardigheid, uw vermogen om
machines te bedienen of om veilig uw werk uit te oefenen en er bestaat een risico op hypoglykemie wanneer
u dit middel gebruikt in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze hypoglykemie
veroorzaken, zoals insuline en sulfonylureumderivaten.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als uw arts Komboglyze voorschrijft samen met een sulfonylureum of insuline, vergeet dan niet om het
sulfonylureum of de insuline te gebruiken zoals uw arts heeft uitgelegd, zo bereikt u het beste resultaat voor
uw gezondheid.
Hoeveel moet u innemen?
De hoeveelheid van Komboglyze die u moet innemen hangt af van uw aandoening en de hoeveelheid
metformine en/of losse tabletten saxagliptine en metformine die u momenteel gebruikt. Uw arts zal u
precies vertellen welke dosis van Komboglyze u moet innemen.
De aanbevolen dosering is tweemaal per dag één tablet.
Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven.
Hoe moet u dit middel innemen?
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
Innemen met een maaltijd vermindert de kans op maagklachten.
Dieet en beweging
Om uw diabetes onder controle te houden moet u doorgaan met uw dieet en met lichaamsbeweging, zelfs als
u dit geneesmiddel gebruikt. Het is dus belangrijk dat u het advies van uw arts of verpleegkundige over het
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Komboglyze tabletten heeft ingenomen dan dat u had moeten innemen, vraag dan direct uw arts
om advies of ga meteen naar een ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten om een dosis van Komboglyze in te nemen, neem deze dan op het moment dat u het
zich herinnert. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en neem
de volgende dosis op het normale tijdstip.
Neem geen dubbele dosis van Komboglyze om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Blijf Komboglyze gebruiken totdat uw arts u vertelt om te stoppen. Dit helpt u om uw bloedsuiker onder
controle te houden.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Stop met het innemen van Komboglyze en ga direct naar uw arts als u één van de volgende ernstige
bijwerkingen krijgt:

Lactaatacidose, Komboglyze kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose
veroorzaken (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 10.000 personen, zie rubriek `Wanneer moet u
extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met het innemen van
Komboglyze en onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis,
aangezien lactaatacidose tot coma kan leiden.

Ernstige en aanhoudende buikpijn (in de buurt van uw maag) die mogelijk uitstraalt naar uw rug,
gecombineerd met misselijkheid en overgeven. Dit kan namelijk een signaal zijn van een ontstoken
alvleesklier (pancreatitis).
U moet uw arts bellen als u de volgende bijwerking ervaart:
ernstige gewrichtspijn.
Andere bijwerkingen van Komboglyze zijn onder meer:
Vaak (kan voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
hoofdpijn
spierpijn (myalgie)
overgeven of een slechte spijsvertering (dyspepsie)
infectie van de urinewegen (urineweginfectie)
infectie van de bovenste luchtwegen
ontstoken neus of keel, zoals bij een verkoudheid of bij een zere keel
ontstoken maag (gastritis) of ingewanden, soms veroorzaakt door een infectie (gastro-enteritis)
infectie van de bijholten (sinussen), soms met een pijnlijk en opgezwollen gevoel achter de wangen en
ogen (sinusitis).
winderigheid
duizeligheid
vermoeidheid
Soms (kan voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
gewrichtspijn (artralgie)
erectiestoornis (erectiele disfunctie)
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen saxagliptine:
Vaak
duizeligheid
vermoeidheid (fatigatio)
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen saxagliptine of een combinatie van
saxagliptine en een ander geneesmiddel:
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
obstipatie
blaren op de huid (bulleus pemfigoïd)
Sommige patiënten vertoonden een kleine afname in het aantal van een bepaald soort witte bloedcellen
(lymfocyten) tijdens een bloedonderzoek als alleen saxagliptine of een combinatie van saxagliptine en een
andere geneesmiddel was gebruikt. Verder rapporteerden sommige patiënten huiduitslag en huidreacties
(overgevoeligheid) tijdens het gebruik van saxagliptine.
Nadat er officiële toestemming was verkregen om saxagliptine te mogen gebruiken, zijn er aanvullende
bijwerkingen gerapporteerd, waaronder ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie), opzwellen van het
gezicht, lippen, tong en keel wat moeilijkheden met ademhalen of slikken kan veroorzaken. Als u een
allergische reactie heeft, stop dan het gebruik van dit middel en raadpleeg onmiddellijk uw arts. Uw arts kan
u dan een geneesmiddel geven om de overgevoeligheid te behandelen en een ander geneesmiddel voor uw
diabetes.
Bijwerkingen die werden waargenomen bij gebruik van alleen metformine:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
misselijkheid, overgeven
diarree of maagpijn
verminderde eetlust
Vaak
een metaalsmaak in de mond
Zeer zelden
verminderd vitamine-B12-gehalte in het bloed
leveraandoeningen (hepatitis)
roodheid van de huid (uitslag) of jeuk
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt ook bijwerkingen rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking is beschadigd, of als er tekenen zijn dat er met
de verpakking is geknoeid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn saxagliptine en metforminehydrochloride. Elke filmomhulde tablet
bevat 2,5 mg saxagliptine (als hydrochloride) en 1000 mg metforminehydrochloride.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn:
Tabletkern: povidon K30, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: polyvinylalcohol, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), ijzeroxide geel
(E172).
Drukinkt: schellak, indigokarmijn aluminiumlak (E132).
Hoe ziet Komboglyze eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn vaalgele tot lichtgele, ovale tabletten met de
tekst '2.5/1000' op één zijde en de tekst '4247' op de andere zijde in blauwe inkt gedrukt.
Komboglyze is beschikbaar in blisterverpakkingen van aluminiumfolie. De verpakkingsgrootten zijn 14,
28, 56 en 60 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakkingen, combinatieverpakkingen
met 112 (2 verpakkingen van 56) en 196 (7 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten in niet-
geperforeerde blisterverpakkingen en er is een verpakking van 60x1 filmomhulde tabletten, in
geperforeerde blisterverpakkingen met eenheidsdoses.
Niet alle verpakkingen worden in de handel gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 (2) 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 2 106871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.