Lamivudine teva 100 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine Teva 100 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Oranje, capsulevormige, biconvexe filmomhulde tablet ­ bedrukt met 'L 100' aan de ene kant en
blanco aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Lamivudine Teva is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
·
gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
spiegels van serumalanine-aminotransferase (ALT) en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen
worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische
barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Lamivudine Teva moet ingesteld worden door een arts, die ervaren is in het
behandelen van chronische hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering Lamivudine Teva is 100 mg eenmaal daags.
Duur van de behandeling
De optimale duur van de behandeling is onbekend.
·
Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de
behandeling tenminste 6-12 maanden te worden voortgezet nadat HBeAg-seroconversie
(HBeAg en HBV DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om de kans op virologische
terugval te beperken, of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid is opgetreden
(zie rubriek 4.4). Serum ALT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling
regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.
·
Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de
behandeling worden voortgezet tenminste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies
van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie
aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de
patiënt.
·
Bij patiënten met cirrose en bij patiënten met een getransplanteerde lever wordt discontinueren
van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).
tekenen van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie
Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD
(tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant HBV resulteren in een verminderde therapeutische
respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALT-waarden ten
opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die lamivudine
monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een alternatief
middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen, overwogen
worden als serum-HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie rubriek 5.1).
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV-virus en al worden
behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine,
dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV-infecties (meestal 150 mg 2x
daags in combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bijzondere patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden
verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Lamivudine Teva is niet geschikte voor
patiënten die een dosering lager dan 100 mg nodig hebben.
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur
dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te
corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn
tijdens de dialyse.
Verminderde leverfunctie
Gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een
terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van
lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze
gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij
deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Ouderen
Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de
nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten
met een creatinineklaring van <50 ml/min.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lamivudine Teva bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.4 en 5.1,
maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Lamivudine Teva kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het optreden van lactaatacidose (bij afwezigheid van hypoxemie), die soms levensbedreigend is en
meestal wordt geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, is gemeld bij het gebruik van
nucleoside-analogen. Omdat lamivudine een nucleoside-analogon is, kan dit risico niet worden
uitgesloten. De behandeling met nucleoside-analogen dient te worden gestaakt wanneer snelle
verhoging van aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van
onbekende oorsprong optreedt. Goedaardige maagdarmproblemen, zoals misselijkheid, braken en
buikpijn, kunnen een voorteken zijn van de ontwikkeling van lactaatacidose. Ernstige gevallen, soms
met een fatale uitkomst, werden in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leversteatose,
nierfalen en verhoogde serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden voorgeschreven aan patiënten (in
het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor
leverziekte en leversteatose (met inbegrip van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die een
hepatitis C co-infectie hebben en behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, lopen een
bijzonder risico. Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd.

Exacerbaties van hepatitis

Exacerbaties tijdens de behandeling
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-
ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met
gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld
van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische
decompensatie.
Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van
HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de
YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd
door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij
patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden (zie rubriek 5.1).
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling
Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-
therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen
van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve
behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de
uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de
met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen
had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen
(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel
van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen
waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de
behandeling met Lamivudine Teva wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door
middel van serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende
ten minste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Patiënten die een transplantatie ondergaan lopen een groter risico op actieve virusreplicatie. Ten
gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken
van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de werkzaamheid tijdens de behandeling,
ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op
klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en
nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (ten minste iedere maand) en, als de
behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende ten minste 6 maanden na het staken
serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische status:
HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-DNA-concentraties. Patiënten die
verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten indien nodig
vaker worden gecontroleerd.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een
lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende
hepatitis na de behandeling ontwikkelt.

Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole
stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen
werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen
kunnen van voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-
of nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet
volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante
klachten en symptomen.
Pediatrische patiënten
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde
chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet
aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).

Hepatitis D of hepatitis C
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of
met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Immunosupressieve behandelingen
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg-negatieve (pre-core mutante)
patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,
waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden
gebruikt.
Controle
Gedurende de behandeling met Lamivudine Teva moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden.
Serum-ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. In HBeAg-
positieve patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.
HIV-co-infectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV-virus en al worden
behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient
de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV-infecties (meestal 150 mg 2x daags
in combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook
zijn geïnfecteerd met HIV en geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV-
mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus bij
zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen procedures
voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen jonger dan 1 jaar dient te worden gevolgd.
het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte
voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Lamivudine Teva dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende
geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstof(fen)
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe
plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen, die tegelijkertijd worden toegediend , dient te worden
overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve
renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimetoprim. Andere
geneesmiddelen (bijvoorbeeld ranitidine, cimetidine) worden maar gedeeltelijk via dit mechanisme
uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen, die vooral via hetzij de actieve organische anionroute of
via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden, een klinisch significante interactie met lamivudine
hebben.
Toediening van trimetoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine-blootstelling
met ongeveer 40 %. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimetoprim of
sulfamethoxazol. Een doseringsaanpassing van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een
verminderde nierfunctie heeft.
Een bescheiden verhoging in Cmax (28 %) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het
tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. De totale blootstelling (AUC) was echter niet
significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie
rubriek 5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee
geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste
interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte
immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine A) innamen. Formele interactiestudies zijn echter niet
uitgevoerd.
Emtricitabine
Vanwege de gelijksoortigheid mag Lamivudine Teva niet gelijktijdig worden toegediend met andere
cytidine analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Lamivudine Teva niet gebruikt worden met
andere lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
Cladribine
In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Sorbitol
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen
in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC) met respectievelijk 14%,
32% en 36% en van de Cmax van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien
mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Lamivudine Teva met geneesmiddelen die sorbitol
of
andere osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol,
lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer
chronische gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een groot aantal gegevens bij zwangere vrouwen (over de afloop bij meer dan 1.000 zwangerschappen
blootgesteld aan lamivudine) wijzen uit dat er geen toxiciteit is die leidt tot aangeboren afwijkingen.
Lamivudine Teva kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient
overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.
Borstvoeding
De serumconcentraties van lamivudine in kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor HIV
behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4 % van de serumconcentraties in de moeder); deze
gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor HIV. Deze
serumconcentraties in kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de
kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind
dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot
blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is
geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld
wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van
lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt in kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan
het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV
overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-
overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met
het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het
kind te reduceren.
Vruchtbaarheid
Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid
(zie rubriek 5.3).
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de
behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines
te bedienen wordt beoordeeld.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde
ALT- en CK-waarden, zie hieronder) was vergelijkbaar bij de met placebo en de met lamivudine
behandelde patiënten. De vaakst gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid,
infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam
gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Er is alleen een
frequentiecategorie toegekend aan die bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een
mogelijk oorzakelijk verband bestaat met lamivudine. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) en
zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen
uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine
ontvingen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
niet bekend
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen:
zelden
angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak
verhoogde ALT-waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALT-verhogingen, zijn gemeld gedurende
behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, er
zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
verhoging van CPK-waarden
vaak
spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*
niet bekend
rabdomyolyse
* In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met
lamivudine niet groter dan in de placebogroep
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar waren er in
vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Andere bijzondere patiëntengroepen
Bij patiënten met een HIV-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of
paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van
deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.
Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal waren en meestal gepaard gaan met
ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van
nucleoside-analogen bij patiënten met een HIV-infectie. Er zijn zeldzame meldingen van
lactaatacidose bij patiënten, die behandeld werden met lamivudine tegen hepatitis B.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9 Overdosering
Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na een acute overdosis met
lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast waar nodig. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan
continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering, hoewel dit niet is
onderzocht.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie ­ antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en
nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05AF05.
Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte
cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat
(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van
het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17-19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een
substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de
keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het
is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren. Voorts heeft
lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
Bij tests naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA
inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen om
de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA
van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase
gamma.
Klinische ervaring
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening
Bij gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar tot significante
onderdrukking van HBV DNA replicatie (34-57 % van de patiënten zat onder de detectielimiet[Abbott
Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1,6 pg/ml]), normalisatie van ALT waarden (40-72 %
van de patiënten), inductie van HBeAg-seroconversie (verlies aan HBeAg en HBeAb-detectie van
HBV DNA verlies [middels conventionele assay], 16-18 % van de patiënten), verbetering van
histologie (38-52 % van de patiënten had een vermindering van 2 punten in de Knodell
Histologische Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3-17 % van
de patiënten) en progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten waarbij
HBeAg/seroconversie tijdens het eerste jaar van gecontroleerde studie niet was bereikt, resulteerde in
verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes,. Bij patiënten met YMDD-mutant
HBV vertoonden 41/82 (50 %) van de patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij
van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63 %) van de patiënten zonder YMDD-mutant en bij 22/44
(50 %) van de patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD-mutant
en 13 % (11/82) van de patiënten met YMDD-mutant gaven een verslechtering te zien in
leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor
bij 4/68 (6 %) van de patiënten met de YMDD-mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant
progressie te zien gaven naar cirrose.
Bij een verlengingsstudie bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-seroconversie-
snelheid en de ALT normalisatiesnelheid na 5 jaar behandelperiode respectievelijk 48 % (28/58) en
47 % (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij patiënten met verhoogde ALT
waarden; 77 % (20/26) van de patiënten met ALT waarden van voor de behandeling van > 2x ULN
vertoonden seroconversie. Na 5 jaar hadden alle patiënten HBV DNA niveaus die onder de
detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de behandeling.
De overige resultaten van de studie zijn per YMDD-mutantstatus samengevat in Tabel 1.

Tabel 1: Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD-status (Aziatische Studie)
NUCB3018


Patiënten, % (aantal)

YMDD-mutant HBV status
YMDD1
Non-YMDD1
HbeAg-seroconversie



- Alle patiënten
38 (15/40)
72 (13/18)
- Baseline ALT 1 x ULN2
9 (1/11)
33 (2/6)
- Baseline ALT > 2 x ULN
60 (9/15)
100 (11/11)


Niet detecteerbaar HBV-DNA


- Baseline3
5 (2/40) 6 (1/18)
- Week 2604
8 (2/25) 0
negatief
92 (23/25) 100 (4/4)
positief < baseline
0
0
positief > baseline



ALT normalisatie



- Baseline
28 (11/40) 33 (6/18)
normaal
73 (29/40) 67 (12/18)
boven normaal


- Week 260
46 (13/28) 50 (2/4)
normaal
21 (6/28) 0
boven normaal < baseline
32 (9/28) 50 (2/4)
boven normaal > baseline

1 Patiënten aangeduid als `YMDD-mutant' waren degenen die 5 % YMDD-mutant HBV hadden op enig jaarlijks tijdstip gedurende de
periode van 5 jaar. Patiënten gecategoriseerd als niet-YMDD-mutant waren degenen die > 95 % wild-type HBV hadden op elk jaarlijks
tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2 Bovenlimiet van normaalwaarde
3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)
4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische
beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant HBV gaf 18/39 (46 %) een
10
patiënten zonder de mutant gaf 20/27 (74 %) een verbetering te zien in de necrotische
ontstekingsactiviteit en 2/27 (7 %) een verslechtering.
Volgend op HBeAg-seroconversie, zijn de serologische respons en klinische remissie over het
algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Recidive na seroconversie kan echter optreden. Bij
een lange termijn follow-up onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en
gestopt waren met lamivudine, trad late virologische recidive op bij 39 % van de deelnemers. Daarom
moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons
zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden
overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal
middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die, na het afbreken van de één jaar durende behandeling, tot 16 wekengevolgd werden,
werden frequenter verhoogde ALT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen
hadden dan bij patiënten die placebo hadden gekregen. Tabel 2 geeft een vergelijking van de ALT-
waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was
afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele
behandeling. Het aandeel patiënten dat na de behandeling een verhoging van de ALT waarden hadden,
geassocieerd met een verhoging van de bilirubine waarden, was klein en vergelijkbaar bij patiënten die
lamivudine of placebo ontvingen.

Tabel 2: Verhoogde ALT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2
placebogecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALT-waarden/
Patiënten met bevindingen*
Abnormale Waarde
Lamivudine
Placebo
ALT 2 x basiswaarde
37/137 (27 %)
22/116 (19 %)
ALT 3 x basiswaarde
29/137 (21 %)
9/116 (8 %)
ALT 2 x basiswaarde en absolute ALT > 500 IE/l
21/137 (15 %)
8/116 (7 %)
ALT 2 x basiswaarde; en bilirubine >2 x ULN en
2 x basiswaarde
1/137 (0.7 %)
1/116 (0.9 %)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn
Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO criteria
ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve
CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg-positieve CHB, met bij 71 % van de patiënten
een suppressie van het HBV DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67 % ALT-
normalisatie en bij 38 % een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling
met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70 %) weer
virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij
HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld waren met lamivudine. In deze studie trad
na twee jaar behandeling ALT-normalisatie op en zakten de HBV DNA waarden tot onder de
detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43 %) en 32/68 (47 %) van de patiënten, daarnaast trad een
verbetering op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37 %) van de patiënten. Bij patiënten
zonder YMDD-mutant HBV vertoonden 14/22 (64 %) een verbetering van de necrotische
ontstekingsscore en 1/22 (5 %) van de patiënten vertoonden een verslechtering in vergelijking met de
toestand voor behandeling. Bij patiënten met de mutant vertoonden 4/26 (15 %) van de patiënten een
verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26 (31 %) van de patiënten verslechterden in
vergelijking met de toestand voor behandeling. Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie
naar cirrose te zien.
11
Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van YMDD-mutant HBV in ongeveer 24 % van de
patiënten na een jaar therapie, oplopend tot 69 % na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD-
mutant wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten, zoals
aangetoond door verhoogde HBV DNA niveaus en verhoogde ALTwaarden ten opzichte van de
niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of
verslechtering van hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV is
het handhaven van lamivudine monotherapie niet aangewezen bij patiënten met een detecteerbare
serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).
In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een
doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met
lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-
DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine
hadden een kans van 60 % op het ontwikkelen van de YMDD mutant vergeleken met 8 % bij degenen
met HBV-DNA-niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het
risico op het ontwikkelen van de YMDD mutant was 63 % versus 13 % met een cut-off van 1.000
kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).

Ervaring bij CHB-patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening
Placebo-gecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde
leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend
voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV DNA-suppressie en ALT-normalisatie
aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudine-therapie na transplantatie was er een verlaagde
herinfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg verlies en een eenjaars
overlevingspercentage van 76-100 %.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de
YMDD-mutant HBV na 52 weken behandeling hoger (36 %-64 %) bij de levertransplantatiepopulatie
dan bij de immunocompetente CHB patiënten (14 %-32 %).

Ervaring bij patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose
In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en
histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met
lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang
(34/436, 7,8 % voor lamivudine versus 38/215, 17,7 % voor placebo, p=0,001), wat zich uit in een
significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3,4 %
versus 19/215, 8,8 %, p=0,023) of die hepatocellulair carcinoma ontwikkelden (17/436, 3,9 % versus
16/215, 7,4 %, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger in de
lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant HBV DNA (23/209, 11%) in
vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant HBV (11/221, 5 %). Ziektevoortgang bij
YMDD-patiënten in de lamivudinegroep was echter lager dan de ziektevoortgang in de placebogroep
(respectievelijk 23/209,
11 % versus 38/214, 18 %). Aangetoonde HBeAg-seroconversie kwam voor bij 47 % (118/252) van
de patiënten behandeld met lamivudine en 93 % (320/345) van de patiënten behandeld met lamivudine
werden HBV DNA negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD < 0,7 MEq/ml.) tijdens de
studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten
Lamivudine is toegediend aan kinderen en adolescenten in een placebogecontroleerde studie bij 286
gecompenseerde CHB-patiënten in de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk uit
kinderen met minimale hepatitis B. Bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 11 jaar werd een dosering van
3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar werd
een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden onderzocht.
Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA met HBeAb-
detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudinebehandeling was niet significant in deze
12
lamivudine; p=0,057). De incidentie van de YMDD-mutant HBV was vergelijkbaar met die gevonden
in volwassenen, variërend van 19 % in week 52 oplopend tot 45 % bij patiënten die continu behandeld
waren gedurende 24 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmstelsel en de biologische beschikbaarheid van
oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85 %. Na orale toediening is de gemiddelde
tijd (tmax) nodig om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur. Bij
therapeutische doseringen, bijvoorbeeld 100 mg eenmaal daags, is de Cmax in de orde van 1,1-
1,5 g/ml en de laagste spiegels waren 0,015-0,020 g/ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de tmax en een
afname van de Cmax (afname tot 47 %). De mate waarin lamivudine werd geabsorbeerd (gebaseerd op
de AUC)
werd echter niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een
lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor
lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
Biotransformatie
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De
waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5-10 %) en de lage plasma-eiwitbinding.
Eliminatie
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen
eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt
onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch
kationtransportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70 % bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door renale dysfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een
creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte
gegevens bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde
leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard
gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering
met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de
blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie
rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige
belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren
13
aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het het meest
waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische
studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was in vivo
niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal
hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien
op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit
na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die welke in de mens
worden bereikt, maar niet bij ratten, zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn toonden
geen carcinogene potentie van lamivudine aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose 3cP
Hypromellose 6cP
Titaniumdioxide E171
Macrogol 400
Polysorbaat 80
Geel ijzeroxide E172
Rood ijzeroxide E172

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen:
Witte ondoorschijnende PVC/PVdC-aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 28, 30, 84 of 100 filmomhulde tabletten.
14
Witte opaak HDPE tablettencontainers met witte opaak polyethyleen kindveilige schroefdop met
inductie sluiting.
Verpakkingsgrootten van 60 filmomhulde tabletten.
Witte opaak HDPE tablettencontainers met witte opaak polypropyleen kindveilige, verzegelde
schroefdop met inductie sluiting.
Verpakkingsgrootten van 60 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/566/001 ­ 28 tabletten
EU/1/09/566/002 ­ 30 tabletten
EU/1/09/566/003 ­ 84 tabletten
EU/1/09/566/004 ­ 100 tabletten
EU/1/09/566/005 ­ 60 tabletten (fles)
EU/1/09/566/006 ­ 60 tabletten (fles met verzegelde dop)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 oktober 2009
Datum van laatste verlenging: 09 september 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
15
BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

16
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hongarije
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Operations Poland Sp.z o. o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Kraków
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
17
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

18

A. ETIKETTERING
19

doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine Teva 100 mg filmomhulde tabletten.
Lamivudine.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blisterverpakkingen:
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
20
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/566/001 ­ 28 tabletten
EU/1/09/566/002 ­ 30 tabletten
EU/1/09/566/003 ­ 84 tabletten
EU/1/09/566/004 ­ 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lamivudine Teva 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
21
WORDEN VERMELD

Primaire verpakking (blisterfolie)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine Teva 100 mg filmomhulde tabletten.
Lamivudine.
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
TEVA B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER

Lot:


5.
OVERIGE

22
MOETEN WORDEN VERMELD

Tablettencontainer
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine Teva 100 mg filmomhulde tabletten.
Lamivudine.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablettencontainer:
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
23
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/566/005
EU/1/09/566/006
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking (doos):
Lamivudine Teva 100 mg
Primaire verpakking (flesetiket):
Indien geen buitenverpakking wordt gebruikt
Lamivudine Teva 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
2D MATRIXCODE
Buitenverpakking (doos):
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
Primaire verpakking (flesetiket):
Indien geen buitenverpakking wordt gebruikt
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking (doos):
PC:
SN:
NN:
Primaire verpakking (flesetiket):
24
PC:
SN:
NN:
25

B. BIJSLUITER
26

Lamivudine Teva 100 mg filmomhulde tabletten
lamivudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lamivudine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lamivudine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

De werkzame stof in dit middel is lamivudine.

Dit middel wordt gebruikt om langdurige (chronische) hepatitis B-infecties bij volwassenen te
behandelen.
Lamivudine Teva is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt. Het middel
behoort tot een groep geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
worden genoemd.
Hepatitis B is een virus dat de lever infecteert, dat langdurige (chronische) infectie veroorzaakt, en dat
kan leiden tot leverschade. Dit middel kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de lever is beschadigd
maar nog wel normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte).
Een behandeling met Lamivudine Teva kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in uw lichaam verlagen.
Dit zou moeten leiden tot een vermindering van de schade aan uw lever en tot een verbetering van uw
leverfunctie. Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met dit middel. Uw arts zal
met bloedtesten regelmatig controleren of uw behandeling werkt.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit bij u het geval is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die dit middel of andere soortgelijke middelen gebruiken, lopen een groter risico
op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico's als u:
·
ooit andere
leveraandoeningen, zoals hepatitis C, heeft gehad
27
ernstig
overgewicht heeft (dit geldt vooral als u een vrouw bent).


Overleg met uw arts als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is. Het kan
zijn dat u extra controles, inclusief bloedtesten, nodig heeft wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie over de risico's.

Stop niet met het gebruik van Lamivudine Teva zonder advies aan uw arts gevraagd te hebben. Het
risico bestaat namelijk dat uw hepatitis dan weer verergert. Als u stopt met het gebruik van
Lamivudine Teva, zal uw arts gedurende ten minste de eerste 4 maanden regelmatig controleren of er
geen problemen zijn. Dit betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van
de leverenzymen is verhoogd, wat kan wijzen op beschadiging van de lever. Zie rubriek 3 voor meer
informatie over hoe dit middel moet worden gebruikt.

Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen tegen een hepatitis B-infectie gebruiken, ontwikkelen andere
aandoeningen, die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u
moet letten terwijl u Lamivudine Teva gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van de behandeling van hepatitis B' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Bescherm andere mensen
Een hepatitis B-infectie wordt verspreid via seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of via
overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door injectienaalden van elkaar te gebruiken).
Lamivudine Teva zal niet voorkómen dat u de hepatitis B-infectie doorgeeft aan andere mensen. Om
andere mensen te beschermen zodat deze niet geïnfecteerd worden met hepatitis B:
·
gebruik een condoom tijdens oraal of penetrerend seksueel contact
·
vermijd het contact met bloed van iemand anders ­ deel bijvoorbeeld nooit naalden met
anderen


Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lamivudine Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u
zonder recept kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u dit middel gebruikt.

De hieronder vermelde geneesmiddelen mogen niet samen met Lamivudine Teva gebruikt
worden:
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, middelen die worden gebruikt voor de
behandeling van een
HIV-infectie (wordt soms het aidsvirus genoemd)
· emtricitabine (gebruikt voor de behandeling van HIV- of hepatitis B-infectie)
· cladribine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie.
Vertel het uw arts wanneer u een van deze geneesmiddelen gebruikt.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts over de voordelen en de risico's van het gebruik van dit
middel tijdens de zwangerschap. Stop niet met de Lamivudine Teva behandeling zonder advies
van uw arts.

Borstvoeding
28
borstvoeding te gaan geven:
Vertel het uw arts voordat u Lamivudine Teva gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door dit middel kunt u zich moe gaan voelen, wat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te
bedienen kan beïnvloeden.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines tenzij u er zeker van bent dat u er niet door
wordt beïnvloed.

Lamivudine Teva bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

3. Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Houd regelmatig contact met uw arts.
Lamivudine Teva helpt bij het onder controle houden van uw hepatitis B-infectie. U moet dit middel
iedere dag gebruiken om de infectie onder controle te houden en om te voorkomen dat uw ziekte erger
wordt.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Lamivudine Teva zonder advies
van uw arts.

Hoeveel van dit middel moet u gebruiken?
De gebruikelijke dosering voor Lamivudine Teva is één tablet (100 mg lamivudine) 1 keer per dag.
Als u nierproblemen hebt, kan het nodig zijn dat uw arts een lagere dosis voorschrijft. Er is een
Lamivudine drank beschikbaar voor patiënten die een lagere dan de gebruikelijke dosering nodig
hebben, of die geen tabletten kunnen innemen.
Vertel het uw arts als dit bij u het geval is.
Als u al een ander geneesmiddel met lamivudine gebruikt voor een HIV-infectie, zal uw arts doorgaan
u te behandelen met de hogere dosering (meestal tweemaal daags 150 mg), omdat de dosering van
lamivudine in Lamivudine Teva (100 mg) onvoldoende is om een HIV-infectie te behandelen. Als u
van plan bent uw HIV-behandeling te veranderen, bespreek deze verandering dan eerst met uw arts.
De tablet moet heel worden ingenomen, met een beetje water. U kunt Lamivudine Teva met of zonder
voedsel innemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Lamivudine Teva inneemt, vertel dat dan aan uw arts of uw apotheker of
neem contact op met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Laat de verpakking van Lamivudine Teva zien als dat kan.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u dit bemerkt. Ga daarna door met
uw gewone behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van Lamivudine Teva zonder uw arts te raadplegen. Het risico bestaat dat
uw hepatitis dan verergert (zie rubriek 2). Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal uw arts
gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit betekent dat er
bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is verhoogd, wat kan
wijzen op beschadiging van de lever.
29
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Zowel de bijwerkingen die hieronder vermeld staan voor dit middel als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de behandeling van hepatitis B ontstaan.
Het is belangrijk de informatie te lezen die vermeld staat onder 'Andere mogelijke
bijwerkingen van de behandeling van hepatitis B'.
Bijwerkingen die vaak gemeld werden bij klinisch onderzoek met Lamivudine Teva zijn
vermoeidheid, luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en
maagpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de
spieren worden geproduceerd (zie verderop).

Allergische reacties
Deze reacties zijn zeldzaam (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen). De
symptomen hiervan zijn:
· zwelling van oogleden, gezicht of lippen
· problemen met slikken of ademhalen

Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van Lamivudine Teva.
.
Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door Lamivudine Teva

Een zeer vaak voorkomende bijwerking (deze kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
personen)
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van sommige leverenzymen (transaminases). Dit kan wijzen op
een leverontsteking of leverschade

Een vaak voorkomende bijwerking (deze kan voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
personen) is:
· krampen en spierpijn
· huiduitslag of netelroos (bultjes) ergens op uw lichaam

Een vaak voorkomende bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van een in de spieren geproduceerd enzym
(creatinefosfokinase). Dit kan erop wijzen dat lichaamsweefsel is beschadigd.


Overige bijwerkingen
Deze zijn opgetreden bij een zeer klein aantal mensen, maar de precieze frequentie ervan is onbekend.
· afbraak van spierweefsel
· een verergering van leverziekte na het staken van dit middel of tijdens de behandeling als het
hepatitis B-virus resistent wordt tegen dit middel. Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn
· lactaatacidose (zie de volgende rubriek, 'Andere mogelijke bijwerkingen van de behandeling
van hepatitis B')
Een bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie).


Krijgt u last van bijwerkingen
neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die
niet in deze bijsluiter staan.

30
Lamivudine Teva en soortgelijke middelen (NRTI's) kunnen andere aandoeningen veroorzaken tijdens
de behandeling van hepatitis B.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking
Bij sommige patiënten die Lamivudine Teva of andere geneesmiddelen (NRTI's) gebruiken,
ontwikkelt zich een aandoening die lactaatacidose wordt genoemd, samen met een vergrote lever.
Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Het is zeldzaam;als
het optreedt, dan ontwikkelt deze aandoening zich meestal pas na een paar maanden van behandeling.
Het kan levensbedreigend zijn en het uitvallen van interne organen veroorzaken.
Lactaatacidose komt vaker voor bij mensen met een leveraandoening, of bij mensen met ernstig
overgewicht (obesitas), vooral bij vrouwen.

Verschijnselen die wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose zijn onder meer:
·
diepe, snelle, moeizame ademhaling
·
sufheid
·
gevoelloosheid of
zwakheid van ledematen
·
misselijkheid,
braken
·
maagpijn.
Tijdens uw behandeling zal uw arts u controleren op verschijnselen van lactaatacidose. Als u een van
de bovenstaande symptomen heeft of enig ander symptoom waarover u zich ongerust maakt:

Neem onmiddellijk contact op met uw arts.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
verpakking of doos en de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen opmerkt in het uiterlijk van de tablet.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lamivudine. Iedere film-omhulde tablet bevat 100 mg
lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn
31
Filmomhulling: Hypromellose, titaandioxide (E171), macrogol, polysorbaat 80, geel ijzeroxide
(E172), rood ijzeroxide (E172).

Hoe ziet Lamivudine Teva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Oranje, capsulevormige, biconvexe filmomhulde tablet ­ bedrukt met 'L 100' aan de ene kant en
blanco aan de andere kant.
Lamivudine Teva wordt geleverd in aluminium blisterverpakking met 28, 30, 84 of 100 tabletten of
HDPE tablettencontainers met 60 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in uw land beschikbaar zijn.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland

Fabrikant
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hongarije
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Operations Poland Sp.z o. o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Kraków
Polen
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203


Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Te: +359 24899585
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

32
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
TEVA GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 155917800
Lda.
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911

Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900


Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
33