Lamivudine/zidovudine teva 150 mg - 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte, capsulevormige, tweezijdig bolle, filmomhulde tabletten met breukstreep - met de inscriptie
'L/Z' op één kant en '150/300' op de andere kant.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Lamivudine/Zidovudine Teva is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de
behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-
infectie.
Lamivudine/Zidovudine Teva kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel
door te slikken zonder ze te breken. Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen
de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd.
Het mengsel moet dan onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste30 kg
De aanbevolen dosering van Lamivudine/Zidovudine Teva is tweemaal daags één tablet.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg
De aanbevolen (orale) dosering van Lamivudine/Zidovudine Teva is een halve tablet in de ochtend en
een hele tablet in de avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg
De aanbevolen (orale) dosering van Lamivudine/Zidovudine Teva is tweemaal daags een halve tablet.
Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd
op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de
individuele componenten lamivudine en zidovudine. Een farmacokinetische overdosering van
nodig. Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot
30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de
verdraagbaarheid te vergroten.
Lamivudine/Zidovudine Teva tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een
lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden
aangepast aan het gewicht van het kind. Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en
zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven
doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen. Voor deze patiëntengroep en voor patiënten
die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.
Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Lamivudine/Zidovudine Teva moet
worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van
lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.
Verminderde nierfunctie
De lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door
afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien aanpassing van de dosering nodig is, wordt daarom
aangeraden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min)
lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen
naar de afzonderlijke voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen.
Verminderde leverfunctie
Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van
zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.
Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de
farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om
bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke
geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke voorschrijfinformatie van
deze geneesmiddelen.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen
Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen
afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Lamivudine/Zidovudine
Teva dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts
dient hiervoor de voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Dosering bij ouderen
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar, maar geadviseerd wordt om extra voorzichtig te zijn in
deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals vermindering van de
nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen
(<0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (<7,5 g/dl of 4,65 mmol/l).
Lamivudine/Zidovudine Teva is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant
zijn voor lamivudine en zidovudine. Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die
relevant zijn voor het combinatieproduct Lamivudine/Zidovudine Teva.
Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in
gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2). De arts dient hiervoor de
voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Opportunistische infecties
Patiënten die Lamivudine/Zidovudine Teva of andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar
voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder
strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV-
infectie.
Hematologische bijwerkingen
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting
optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere
doseringen zidovudine (1200-1500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte
beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij
patiënten die Lamivudine/Zidovudine Teva ontvangen. Deze hematologische effecten worden
gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling. Het verdient in
het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium
gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te
controleren en vervolgens tenminste maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van HIV komen hematologische bijwerkingen weinig frequent
voor. Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden
uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden. Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie
optreedt tijdens de behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva, kan het noodzakelijk zijn om de
dosering van zidovudine aan te passen. Dit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande
beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine <9 g/dl (5,59 mmol/l) of <1,0 x 109 neutrofielen/l (zie
rubriek 4.2). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Lamivudine/Zidovudine Teva
dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient
hiervoor de voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis

Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of
zidovudine. Het is echter onduidelijk of deze gevallen te wijten waren aan de antiretrovirale
behandeling of aan de onderliggende HIV. De behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva moet
onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale
laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatose en is
gerapporteerd met het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie)
omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise,
verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of
neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis,
leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische
hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende
aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder
obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en
hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd
zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale
risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van HIV.
Lipoatrofie
Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt
met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve
blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de
billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met
zidovudine en zidovudine-bevattende middelen. Er moet op een alternatief regime worden overgegaan
indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,
kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonia (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van de
ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van
auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze
in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de
ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Leverziekte
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en hepatitis B virus
(HBV), is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de
behandeling van hepatitis B in de lamivudine 100 mg SmPC.
De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine is niet vastgesteld bij patiënten met significante
onderliggende leverziekten.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Lamivudine/Zidovudine Teva wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie
hebben met HBV, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor
HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, omdat het stopzetten van lamivudine kan
resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd
risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen
bewegen.
Lamivudine/Zidovudine Teva mag niet ingenomen worden met enig ander geneesmiddel dat
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Lamivudine/Zidovudine Teva
krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan
die van patiënten met een creatinineklaring van 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit
gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin Lamivudine/Zidovudine werd vergeleken met
de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die
lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar
lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met
meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting
vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere
bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen
optreden.
Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Lamivudine/Zidovudine
Teva krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met
name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich
ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van
lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Lamivudine/Zidovudine Teva.
Lamivudine/Zidovudine Teva dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te
worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Hulpstof(fen)
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Lamivudine/Zidovudine Teva bevat lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die worden
waargenomen bij deze afzonderlijke geneesmiddelen relevant voor Lamivudine/Zidovudine Teva. In
klinisch onderzoek is aangetoond dat er geen klinisch significante interacties optreden tussen
lamivudine en zidovudine.
Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van
induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen.
Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt
geregeld door transporteiwitten van organische kationen (OCT's); gelijktijdige toediening van
lamivudine met OCT-remmers of met nefrotoxische geneesmiddelen kan de blootstelling aan
lamivudine verhogen.
Lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen
(zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6), en dit enzymsysteem zelf wordt ook door geen van beide
geneesmiddelen geremd of geïnduceerd. Er bestaat daarom een geringe mogelijkheid op interacties
met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die door belangrijke
P450-enzymen worden gemetaboliseerd.
Alleen bij volwassenen is interactieonderzoek uitgevoerd. De hierna vermelde lijst bevat niet alle
mogelijke interacties maar is wel representatief voor de bestudeerde klassen.
Interactie
Aanbeveling ten aanzien van
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)
(mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN
didanosine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
didanosine/zidovudine
interactie niet onderzocht
dosering noodzakelijk
stavudine/lamivudine
interactie niet onderzocht
combinatie niet aanbevolen
stavudine/zidovudine
in-vitro antagonisme van anti-
HIV-activiteit tussen stavudine
en zidovudine zou kunnen
leiden tot een verminderde
effectiviteit van beide
geneesmiddelen
ANTI-INFECTIVA
atovaquon/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
atovaquon/zidovudine
zidovudine AUC 33%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(750 mg tweemaal daags met
atovaquon AUC
klinische significantie onbekend
voedsel/200 mg driemaal daags)
claritromycine/lamivudine
interactie niet onderzocht
afzonderlijke toediening van
claritromycine/zidovudine
zidovudine AUC 12%
Lamivudine/Zidovudine Teva
(500 mg tweemaal
en claritromycine met een
daags/100 mg iedere 4 uur)
tussenpoos van ten minste 2 uur
trimethoprim/sulfamethoxazol
lamivudine: AUC 40%
geen aanpassing van de
(co-trimoxazol)/lamivudine
Lamivudine/Zidovudine Teva
(160 mg/800 mg eenmaal daags trimethoprim: AUC
dosering noodzakelijk, tenzij de
gedurende 5 dagen/300 mg
sulfamethoxazol: AUC
patiënt een verminderde
eenmalige dosering)
nierfunctie heeft (zie rubriek
(remming van het organische
4.2)
kation transportsysteem)
wanneer gelijktijdige toediening
trimethoprim/sulfamethoxazol
interactie niet onderzocht
met co-trimoxazol aangewezen
(co-trimoxazol)/zidovudine
is, moeten de patiënten klinisch
worden gecontroleerd. Hoge
doseringen trimethoprim/
sulfamethoxazol voor de
behandeling van Pneumocystis
jirovecii pneumonie (PCP) en
toxoplasmose zijn niet
onderzocht en moeten worden
vermeden
ANTIMYCOTICA
fluconazol/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
fluconazol/zidovudine (400 mg zidovudine AUC 74%
gegevens beschikbaar zijn, is de
eenmaal daags/200 mg driemaal
klinische significantie
daags)
(UGT-remming)
onbekend. Geen aanpassing
van de dosering noodzakelijk.
Controleer op tekenen van
zidovudine intoxicatie (zie
rubriek 4.8)
GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIA
rifampicine/lamivudine
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
rifampicine/zidovudine (600 mg zidovudine AUC 48%
aanbevelingen te doen ten
eenmaal daags/200 mg driemaal
aanzien van aanpassing van de
daags)
(UGT-inductie)
dosering
fenobarbital/lamivudine
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
fenobarbital/zidovudine
interactie niet onderzocht
aanbevelingen te doen ten
aanzien van aanpassing van de
mogelijkheid op lichte
dosering
verlaging van de zidovudine
plasmaconcentraties door UGT-
inductie
fenytoïne/lamivudine
interactie niet onderzocht
controleer fenytoïne
fenytoïne/zidovudine
fenytoïne AUC
concentraties
valproïnezuur/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
valproïnezuur/zidovudine
zidovudine AUC 80%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(250 mg of 500 mg driemaal
klinische significantie
daags/100 mg driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)
ranitidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
dosering noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheiden door
het renale organische kation
transportsysteem.
ranitidine/zidovudine
interactie niet onderzocht
cimetidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
dosering noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheiden door
het renale organische kation
transportsysteem.
cimetidine/zidovudine
interactie niet onderzocht
CYTOTOXISCHE MIDDELEN
Cladribine/Lamivudine
Interactie niet onderzocht
Het gelijktijdig gebruik van
lamivudine en cladribine
In vitro remt lamivudine de
wordt daarom niet
intracellulaire fosforylering
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
van cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van verlies
aan werkzaamheid van
cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie tussen
lamivudine en cladribine.
OPIOÏDEN
methadon/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
methadon/zidovudine
zidovudine AUC 43%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(30 tot 90 mg eenmaal
methadon AUC
klinische significantie
daags/200 mg iedere 4 uur)
onbekend. Controleer op
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
aanpassing van de dosering
methadon onwaarschijnlijk in
het merendeel van de patiënten;
soms kan methadontitratie
noodzakelijk zijn

URICOSURICUM
probenecide/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
probenecide/zidovudine
zidovudine AUC 106%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(500 mg viermaal daags/2mg/kg
klinische significantie
driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
OVERIG
sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g, enkelvoudige dosis lamivudine Vermijd indien mogelijk het
13,4 g)/lamivudine
orale oplossing van 300 mg
chronisch gelijktijdig toedienen
Lamivudine:
van Lamivudine/Zidovudine
AUC 14%; 32%; 36%
Teva met geneesmiddelen die
sorbitol of
andere osmotisch
Cmax 28%; 52%, 55%.
werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv.
xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) bevatten. Overweeg
een frequentere controle van de
hiv-1 viruslast wanneer
chronische gelijktijdige
toediening niet kan worden
vermeden.
Afkortingen: = toename; = afname; = geen significante verandering; AUC = oppervlakte onder
de concentratie-tijdcurve (= area under the concentration versus time curve); Cmax=maximaal
waargenomen concentratie; CL/F= schijnbare orale lichaamsklaring
Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het
behandelingsregime van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het
gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen
risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te
vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine
anemie induceert.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of
myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson,
pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine,
vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van
zidovudine. Als gelijktijdige behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva en een van deze
geneesmiddelen noodzakelijk is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de
nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of
meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op
bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven
betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in
doseringen gebruikt voor profylaxe.
Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een
HIV-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op
verticale transmissie van HIV naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet
worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met
vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van HIV-overdracht van moeder op foetus
vermindert. Er is een groot aantal gegevens over zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine
ingenomen hebben; er zijn geen aanwijzingen dat er misvormingen optreden (meer dan 3.000
gegevens na blootstelling in het eerste trimester per actief bestanddeel, waarvan meer dan 2.000
gegevens met blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine). Gebaseerd op dit grote aantal
gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.
De actieve bestanddelen van Lamivudine/Zidovudine Teva kunnen de cellulaire DNA-replicatie
remmen; van zidovudine is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie
rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine-bevattende
geneesmiddelen zoals Lamivudine/Zidovudine Teva en die vervolgens zwanger worden, moet de
mogelijkheid van re-activatie van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.
Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond
dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale
disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan
nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding

Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk
zijn aan die in het serum.
Gebaseerd op meer dan 200 voor HIV behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor HIV worden behandeld erg
laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare
spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen
gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's
jonger dan 3 maanden.
Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met HIV geïnfecteerde
vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.
Het wordt geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde moeders hun baby's in geen enkel geval
borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.
Vruchtbaarheid

Noch van zidovudine noch van lamivudine is in onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten
aangetoond dat de vruchtbaarheid wordt verminderd. Er zijn geen gegevens over het effect op de
vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen.
Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de
spermatozoën beïnvloedt.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Er zijn bijwerkingen gerapporteerd tijdens de behandeling van HIV met lamivudine en zidovudine
alleen of in combinatie. In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan
lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling
van HIV, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Aangezien Lamivudine/Zidovudine Teva lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst
van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten worden verwacht. Er is geen
aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee
componenten.
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige
hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).
De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het
meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die
Lamivudine/Zidovudine Teva krijgen, moeten regelmatig onderzocht en ondervraagd worden op
tekenen van lipoatrofie. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met
Lamivudine/Zidovudine Teva niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).

Lamivudine

Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd
volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als:
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, 1/10), soms (1/1.000, 1/100), zelden (1/10.000, 1/1.000) en
zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden: lactaatacidose
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms: verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag, alopecia
Zelden: angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie, spieraandoeningen
Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts

Zidovudine

Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn. De meest ernstige
bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en
leukopenie. Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in
een gevorderd stadium van HIV (vooral wanneer er voor aanvang van de behandeling een lage
beenmergreserve is) en met name bij patiënten met CD4-waarden lager dan 100/mm3 (zie rubriek 4.4).
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de
behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage
vitamine B12-spiegel hadden.
Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd
volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, 1/10), soms (1/1.000, 1/100), zelden (1/10.000, 1/1.000) en
zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie
Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie)
Zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie
Psychische stoornissen
Zelden: angst en depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: hoofdpijn
Vaak: duizeligheid
Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies
Hartaandoeningen
Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: kortademigheid
Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid
Vaak: braken, buikpijn, diarree
Soms: flatulentie
Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine
Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: huiduitslag en pruritis
Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgie
Soms: myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden: veranderde plasfrequentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden: gynaecomastie

Vaak: malaise
Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie
Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom
De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de
incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen consequent afneemt in
de tijd gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van lamivudine/zidovudine. Er zijn geen
specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine,
afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd op tekenen van toxiciteit (zie rubriek
4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien
lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse
worden toegepast voor de behandeling van een overdosis. Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken
op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de
glucuronide metaboliet te bevorderen. Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke
voorschrijfinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties,
combinaties, ATC­code: J05AR01
Lamivudine en zidovudine zijn nucleosideanalogen die actief zijn tegen HIV. Bovendien is
lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV). Beide geneesmiddelen worden intracellulair
gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5'-trifosfaat (TP) en zidovudine 5'-
TP. Het belangrijkste werkingsmechanisme is 'chain termination' van het virale reverse transcriptase.
Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2
replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV. Er werden in vitro
geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste
stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien
met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en interferon-
alfa).
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een
M184V-aminozuurverandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt zowel in vitro voor als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met
een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde
gevoeligheid voor lamivudine en tonen in vitro een verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies
geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer
ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft
echter onbepaald.
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige nucleoside
reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) altijd de voorkeur boven onderhoud met de
lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van
M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's
beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers. Zidovudine en
stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1. Abacavir blijft
zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1, die enkel de M184V-mutatie
vertoont. De M184V RT-mutant vertoont een minder dan viervoudige afname in gevoeligheid voor
didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro
gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen variëren volgens de gebruikte
methodologie.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro. De resistentie voor
thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is goed bekend en is te wijten aan de progressieve
accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes
mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219. De virussen verwerven een
fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de
codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties. De typische mutaties
voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een
ander nucleoside, vandaar dat vervolgens een van de andere reverse transcriptaseremmers kan worden
gebruikt.
Twee mutatieschema's die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen, waarvan het
eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62,
75, 77, 116 en 151 en het tweede wordt gekenmerkt door een T69S-mutatie, plus een insertie van zes
basenparen op dezelfde positie, resulteren in een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle
andere goedgekeurde NRTI's. Beide schema's van multipele resistentie voor de nucleosideanalogen
beperken de latere therapeutische opties aanzienlijk.

Klinische ervaring

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1
virale lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de
combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de
verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Lamivudine en zidovudine worden wijd verspreid gebruikt als onderdeel van antiretrovirale
combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI's) of van
andere klassen (PI's, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief gebleken bij zowel antiretrovirale
naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
Resultaten uit klinische studies laten zien dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van
zidovudine-resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben
ontvangen. Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder gelijktijdige additionele
antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een
vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine
(Thymidine Analogen Mutaties; TAM's).
respons voor lamivudine/zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van productkenmerken van lamivudine 100 mg). Echter, bij de behandeling van de hiv-
infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-
retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie

Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De biologische
beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80-85 % en
tussen 60-70 % voor zidovudine.
In een bioequivalentiestudie is lamivudine/zidovudine vergeleken met gelijktijdige toediening van
tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en
de mate van absorptie is ook bestudeerd. Bij nuchtere personen bleek lamivudine/zidovudine
bio-equivalent te zijn aan afzonderlijke tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Na toediening van een enkele dosis lamivudine/zidovudine bij gezonde vrijwilligers bedroegen de
gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt: CV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk
1,6 g/ml (32 %) en 2,0 g/ml (40 %) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen
respectievelijk 6,1 g u/ml (20 %) en 2,4 g u/ml (29 %). De mediane tmax-waarden (spreiding) van
lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur. Na
toediening van lamivudine/zidovudine aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan
nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUC) en de
geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd. Op
grond van deze gegevens kan lamivudine/zidovudine zowel met als zonder voedsel worden
ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet
waarschijnlijk dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-
chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten
fijnmaakt, 100 % ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld schijnbare verdelingsvolume van lamivudine en
zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek
binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasmaeiwit
albumine (<36 % aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma-eiwitbinding van zidovudine
bedraagt 34 % tot 38 %. Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden
niet verwacht bij Lamivudine/Zidovudine Teva.
Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en
de cerebrospinale vloeistof (cerebrospinal fluid - CSF) bereiken. De gemiddelde verhoudingen
CSF/serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening zijn respectievelijk
ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met
klinische effectiviteit zijn onbekend.

Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie. Lamivudine wordt
voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden. De waarschijnlijkheid van metabole
geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10 %) en
de lage plasma-eiwitbinding.
Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en
bedraagt ongeveer 50 tot 80 % van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na
intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van
zidovudine.

Eliminatie

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70 %) via organisch kationentransport. Studies met patiënten met nierinsufficiëntie tonen
aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van
de dosering is vereist indien de creatinineklaring 30 ml/min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale
plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring
van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire secretie door de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen
de zidovudine-concentraties toe.
Farmacokinetiek bij kinderen
Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk
aan dat van volwassenen. Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle
doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen. De biologische beschikbaarheid was tussen
de 60-74 % met een gemiddelde van 65 %. Cssmax ­waarden waren 4,45 M (1,19 g/ml) na een
dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 M (2,06 g/ml) bij
180 mg/m2 lichaamsoppervlakte. Doseringen van 180 mg/m2 viermaal daags bij kinderen gaf een
vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur M of 10,7 uur g/ml) als doseringen
van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur M of 10,9 uur g/ml).
Bij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd
zidovudineplasma-farmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/m2 zidovudine driemaal
daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/m2 tweemaal daags. De systemische
blootstellingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken
equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff,
2004).
In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen. De
absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65 %) was echter verminderd bij kinderen jonger
dan 12 jaar. Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en
namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen
werden benaderd. Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen
(in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg
tweemaal daags. Deze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800
tot 5300 ng uur/ml. Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen <6 jaar mogelijk
met 30 % is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen. Aanvullende gegevens over dit
fenomeen worden afgewacht. Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat
lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.

De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet
zwangere vrouwen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie,
neutropenie en leukopenie.
Mutageniciteit en carcinogeniteit
Noch lamivudine, noch zidovudine zijn mutageen in bacteriële testsystemen maar remmen, in
overeenstemming met andere nucleosideanalogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro tests bij
zoogdieren, zoals in de lymfoomtest bij de muis.
Lamivudine heeft in vivo geen genotoxische activiteit laten zien in in vivo onderzoeken bij doses die
plasmaconcentraties geven die ongeveer 40-50 maal hoger zijn dan klinische plasmaconcentraties. Bij
muizen zijn tijdens micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene
effecten waargenomen. In lymfocyten uit perifeer bloed van acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS)-patiënten die een behandeling met zidovudine ontvingen werden hogere aantallen
chromosoombreuken waargenomen.
Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van
leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling
van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in
het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleosideanalogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.
In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen heeft lamivudine geen carcinogene
potentie laten zien.
In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat
verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale
carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat
zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd
zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide
geslachten van deze species.
Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie,
opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses
zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd. In het
nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd één jaar na
de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het
vrouwelijke voortplantingssysteem.
In een tweede studie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan
zidovudine in doseringen tot 40 mg/kg te beginnen voor de geboorte, vanaf dag 10 van de
zwangerschap. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende
epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als
duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.
Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, wijzen deze gegevens erop dat het
potentiële klinische voordeel bij mensen opweegt tegen een carcinogeen risico.
In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting,
vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij
konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting. Zidovudine had dezelfde
effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. Lamivudine blijkt in
dierstudies niet teratogeen te zijn. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische
dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese. Er
was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycollaat (type A)
Natriumstearylfumaraat
Tabletomhulling
Hypromellose 3cP
Hypromellose 6cP
Polysorbaat 80
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
30 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking:
OPA/Alu/PVC Aluminium blisterverpakking.
Containers:
Witte, opake HDPE containers met een witte opake polyethyleen kindveilige schroefdop met
aluminium sluiting.
Elke verpakking bevat 60 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva BV
Swensweg 5, 2031GA Haarlem,
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/663/001
EU/1/10/663/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 maart 2011
Datum van laatste verlenging: 19 november 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hongarije
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Operations Poland Sp. z.o.o.
80 Mogilska St.
31-546 Krakow
Poland
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

OMDOOS-BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva BV
Swensweg 5, 2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/663/001
EU/1/10/663/002

13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lamivudine/Zidovudine Teva
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER

Charge


5.
OVERIGE


OMDOOS VOOR DE CONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva BV
Swensweg 5, 2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/663/001
EU/1/10/663/002

13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Lamivudine/Zidovudine Teva
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

CONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva BV
Swensweg 5, 2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/663/001
EU/1/10/663/002

13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER

Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lamivudine/Zidovudine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lamivudine/Zidovudine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Lamivudine/Zidovudine Teva wordt gebruikt om een HIV-infectie (infectie met het humane
immunodeficiëntievirus) bij volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Lamivudine/Zidovudine Teva bevat twee werkzame bestanddelen die gebruikt worden om een HIV-
infectie te behandelen: lamivudine en zidovudine. Beide bestanddelen behoren tot een groep van
antiretrovirale geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.
Lamivudine/Zidovudine Teva geneest de HIV-infectie niet volledig; het vermindert het aantal
virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook
het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol
spelen bij het bestrijden van infecties.
De reactie op behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva varieert per patiënt. Uw arts zal de
werkzaamheid van uw behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
·
als u een
zeer laag aantal rode bloedcellen (ernstige anemie) of een
zeer laag aantal witte
bloedcellen (neutropenie) hebt.
Overleg met uw arts als u denkt dat een van bovenstaande punten voor u geldt.
Sommige patiënten die Lamivudine/Zidovudine Teva of andere combinatiebehandelingen gebruiken
voor de behandeling van HIV lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust
zijn van de extra risico's als:
·
u ooit een
leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad (als u een hepatitis B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Lamivudine/Zidovudine Teva zonder dat uw
arts dit adviseert, omdat uw hepatitis terug kan komen)
·
u een
nierziekte heeft
·
u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent).


Overleg met uw arts als een van de hierboven staande punten voor u geldt. Uw arts zal dan
beslissen of de werkzame bestanddelen geschikt voor u zijn. Het kan zijn dat u extra onderzoek
nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor
meer informatie.

Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een HIV-infectie gebruiken, krijgen andere
aandoeningen die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u
moet letten wanneer u Lamivudine/Zidovudine Teva gebruikt.

Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij HIV' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Bescherm andere mensen
Een HIV-infectie wordt overgedragen door seksueel contact met iemand die de infectie heeft of door
besmet bloed (bijvoorbeeld door het delen van injectienaalden). U kunt nog steeds HIV doorgeven als
u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale
therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lamivudine/Zidovudine Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Lamivudine/Zidovudine Teva gebruikt.

De volgende geneesmiddelen mogen niet met Lamivudine/Zidovudine Teva worden gebruikt:
·
andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen die gebruikt worden om een
HIV-infectie of een
hepatitis B-infectie te behandelen
·
emtricitabine, wordt gebruikt om een
HIV-infectie te behandelen
·
stavudine of zalcitabine, worden gebruikt om een
HIV-infectie te behandelen
·
ribavirine of injecties van ganciclovir, worden gebruikt om
virale infecties te behandelen
·
hoge doseringen van
co-trimoxazol, een antibioticum
·
cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie

Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.

erger worden.
Tot deze geneesmiddelen behoren:
·
natriumvalproaat, wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen
·
interferon, wordt gebruikt om
virale infecties te behandelen
·
pyrimethamine, wordt gebruikt om
malaria en andere parasitaire infecties te behandelen
·
dapson, wordt gebruikt om
pneumonie te voorkomen en om huidinfecties te behandelen
·
fluconazol of flucytosine, worden gebruikt om
schimmelinfecties zoals
candida te behandelen
·
pentamidine of atovaquon, worden gebruikt om parasitaire infecties zoals Pneumocystis
jirovecii pneumonie (vaak
PCP genoemd)
te behandelen
·
amfotericine of co-trimoxazol, worden gebruikt om
schimmelinfecties en bacteriële infecties
te behandelen
·
probenicide, wordt gebruikt om
jicht en soortgelijke aandoeningen te behandelen. Wordt samen
met bepaalde antibiotica gegeven om deze antibiotica werkzamer te maken
·
methadon, wordt gebruikt als
vervanging voor heroïne
·
vincristine, vinblastine of doxorubicine, worden gebruikt om
kanker te behandelen

Neem contact op met uw arts als u een van bovenstaande middelen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Lamivudine/Zidovudine Teva
Tot deze middelen behoren:
·
claritromycine, een antibioticum
Als u claritromycine gebruikt, neem dit dan ten minste twee uur voor of na het innemen van
Lamivudine/Zidovudine Teva in.
·
fenytoïne, wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen
Als u fenytoïne gebruikt,
neem dan contact op met uw arts. Uw arts kan het nodig vinden u te
controleren terwijl u Lamivudine/Zidovudine Teva gebruikt.
·
geneesmiddelen
(meestal vloeistoffen), die
sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
Neem contact op met uw arts of apotheker indien u met een van deze middelen wordt
behandeld.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Lamivudine/Zidovudine Teva en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij
ongeboren baby's. Indien u tijdens uw zwangerschap Lamivudine/Zidovudine Teva heeft gebruikt, zal
uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt
tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico op
bijwerkingen.

HIV-positieve vrouwen mogen geen borstvoeding geven, omdat een HIV-besmetting via de
moedermelk aan de baby kan worden doorgegeven.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Lamivudine/Zidovudine Teva kan ook in de moedermelk
terecht komen.
Als u borstvoeding geeft of erover denkt om borstvoeding te gaan geven:

Neem onmiddellijk contact op met uw arts.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Lamivudine/Zidovudine Teva
kan ervoor zorgen dat u duizelig wordt en kan ook nog andere
bijwerkingen hebben waardoor u minder alert wordt.

Ga niet rijden en werk niet met machines, tenzij u zich goed voelt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de Lamivudine/Zidovudine Teva tabletten door met een beetje water. Lamivudine/Zidovudine
Teva kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tabletten echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken en mengen met
een kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.

Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Lamivudine/Zidovudine Teva helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere
dag gebruiken om te voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties
krijgt en andere ziektes die te maken hebben met de HIV-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Lamivudine/Zidovudine Teva
zonder het advies van uw arts.

De aanbevolen dosering is

Volwassenen en jongeren die ten minste 30 kg wegen

De gebruikelijke dosering Lamivudine/Zidovudine Teva is tweemaal daags één tablet.
Neem de tabletten op geregelde tijdstippen in, ongeveer om de 12 uur.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg

De gebruikelijke begindosering Lamivudine/Zidovudine Teva is een halve (½) tablet in de morgen en
een hele tablet in de avond.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 14 en 21 kg

De gebruikelijke begindosering Lamivudine/Zidovudine Teva is een halve (½) tablet in de morgen en
een halve (½) tablet in de avond.
Wanneer kinderen minder wegen dan 14 kg moeten lamivudine en zidovudine (de bestanddelen van
Lamivudine/Zidovudine Teva) afzonderlijk worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Lamivudine/Zidovudine Teva heeft ingenomen moet u dat aan uw arts of uw
apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis
voor verder advies.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva veroorzaakt vaak verlies van vet van benen, armen
en gezicht (lipoatrofie). Er is aangetoond dat dit verlies van lichaamsvet niet helemaal omkeerbaar is
nadat de behandeling met zidovudine wordt gestopt. Uw arts moet u controleren op tekenen van
lipoatrofie. Vertel het uw arts als het u opvalt dat u vet verliest van uw benen, armen en gezicht. Indien
deze tekenen optreden, moet de behandeling met Lamivudine/Zidovudine Teva worden gestopt en
moet uw HIV-behandeling worden veranderd.
Wanneer u wordt behandeld voor HIV, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Lamivudine/Zidovudine Teva is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een
effect van de HIV-infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw
gezondheidstoestand aan uw arts te vertellen.

Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Lamivudine/Zidovudine Teva als ook
andere aandoeningen kunnen tijdens de HIV-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van de HIV-combinatietherapie' te lezen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
patiënten:
·
hoofdpijn
·
misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10
patiënten:
·
brakendiarree
·
maagpijn
·
verlies van eetlust
·
zich duizelig voelen
·
vermoeidheid, gebrek aan energie
·
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
·
algeheel gevoel van zich onwel voelen
·
moeite met slapen (insomnia)
·
spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
·
gewrichtspijn
·
hoesten
·
geïrriteerde neus of loopneus
·
huiduitslag
·
haarverlies (alopecia)
Vaak voorkomende bijwerkingen die aangetoond kunnen worden in bloedtesten:
·
een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie of
leukopenie)
·
een toename van het niveau van de leverenzymen
·
een toegenomen hoeveelheid bilirubine (een stof die in de lever gemaakt wordt) waardoor uw
huid er geel lijkt uit te zien
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
·
zich kortademig voelen
·
winderigheid (flatulentie)
·
jeuk
·
spierzwakte
Een soms voorkomende bijwerking die aangetoond kan worden in bloedtesten:
·
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie) of een
afname van alle soorten cellen in het bloed (pancytopenie)

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
·
ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
·
leveraandoeningen zoals geelzucht, een vergrote lever of leververvetting, ontsteking (hepatitis)
·
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed; zie de rubriek hieronder: `Andere
mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij HIV')
·
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
·
pijn op de borst; aandoening van de hartspier (cardiomyopathie)
·
stuipen (convulsies)
·
zich depressief of angstig voelen, niet in staat zijn zich te concentreren, zich suf voelen
·
indigestie, smaakstoornis
·
veranderingen in de kleur van uw nagels, uw huid of de huid aan de binnenkant van uw mond
·
een gevoel alsof u griep heeft ­ koude rillingen en zweten
·
tintelend gevoel in de huid (naalden en spelden)
·
gevoel van zwakte in de ledematen
·
afbraak van spierweefsel
·
doof gevoel
·
vaker moeten plassen
·
borstvergroting bij mannen
Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kan worden aangetoond:
·
toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
·
onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (pure rode
bloedcelaplasie)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000
patiënten:
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
·
onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode of witte bloedcellen te maken (aplastische
anemie)

Als u bijwerkingen krijgt

Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij HIV
Combinatietherapie, waaronder Lamivudine/Zidovudine Teva, kan ertoe leiden dat andere
aandoeningen optreden tijdens de HIV-behandeling.

Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde HIV-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben
een grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Lamivudine/Zidovudine Teva symptomen krijgt die wijzen op een
infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking
Sommige patiënten die Lamivudine/Zidovudine Teva gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
lactaatacidose wordt genoemd. Deze gaat gepaard met een vergrote lever.
Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Dit is zeldzaam;
als het plaatsvindt, is dat meestal pas na een paar maanden behandeling. Het kan levensbedreigend zijn
door het uitvallen van inwendige organen. De kans op ontwikkeling van lactaatacidose is groter bij
patiënten met een leveraandoening, of bij zwaarlijvige patiënten (met ernstig overgewicht), en dan
voornamelijk bij vrouwen.

De symptomen van lactaatacidose zijn:
·
een diepe, snelle, moeilijke ademhaling
·
zich suf voelen
·
doof gevoel of zwakte van de ledematen
·
misselijkheid, braken
·
maagpijn
Tijdens uw behandeling zal uw arts u op symptomen van lactaatacidose controleren. Als u een van de
hierboven genoemde symptomen heeft of als u zich zorgen maakt over enig ander symptoom:
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts.

U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een HIV-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben

Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
HIV-combinatietherapie kan ook het volgende veroorzaken:
·
verhoogde melkzuurspiegels
in het bloed, waardoor in zeldzame gevallen lactaatacidose kan
ontstaan.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt
u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
of doos en de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

-
De werkzame stoffen in dit middel zijn lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: Tabletkern: microkristallijne cellulose,
natriumzetmeelglycolaat (type A), natriumstearylfumaraat. Tabletomhulling: hypromellose 3cP,
hypromellose 6cP, polysorbaat 80, macrogol 400, titaandioxide (E171).

Hoe ziet Lamivudine/Zidovudine Teva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Witte, capsulevormige, tweezijdig bolle, filmomhulde tabletten met breukstreep - met de inscriptie
'L/Z' op één kant en '150/300' op de andere kant.
De tablet is breekbaar.
Lamivudine/Zidovudine Teva is verkrijgbaar in aluminium blisters of HDPE containers met
60 tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Teva BV
Swensweg 5, 2031GA Haarlem,
Nederland

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hongarije
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Operations Poland Sp. z.o.o.
80 Mogilska St.
31-546 Krakow
Polen
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203



Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Te: +359 24899585
Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400


Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400


Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590



Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070


Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300


France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 155917800
Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390


Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland

Tel: +44 2075407117


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: (http://www.ema.europa.eu)