Je bent hier:

Bijsluiters
Maviret 50 mg - 20 mg coat. gran. sachet

Maviret 50 mg - 20 mg coat. gran. sachet

Lees de ervaringen met Maviret 50 mg - 20 mg coat. gran. sachet

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Maviret 100 mg / 40 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg glecaprevir en 40 mg pibrentasvir.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 7,48 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tablet met een afmeting van 18,8 mm x 10,0 mm, aan de

ene zijde gemarkeerd met "NXT".

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Maviret is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV)

bij volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Maviret moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de

behandeling van patiënten met HCV-infectie.

Dosering

Volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar of kinderen met een gewicht van minstens 45 kg

De aanbevolen dosering Maviret is 300 mg/120 mg (drie 100 mg/40 mg tabletten), oraal ingenomen,

tegelijk, eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen behandelduur met Maviret voor met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 geïnfecteerde

patiënten met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) staat in tabel 1 en tabel 2.

Tabel 1: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten zonder voorafgaande HCV-

behandeling

Aanbevolen behandelduur

Geen cirrose

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6

8 weken

Cirrose

8 weken

Genotype

Tabel 2: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten waarbij eerdere behandeling

met pegIFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine heeft gefaald

Genotype

Aanbevolen behandelduur

Geen cirrose

GT 1, 2, 4-6

GT 3

8 weken

16 weken

Cirrose

12 weken

16 weken

Bij patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald, zie

rubriek 4.4.

Gemiste dosis

Als er een dosis Maviret is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 18 uur na het

gebruikelijke tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken sinds het

gebruikelijke tijdstip waarop Maviret wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis

niet

meer worden

ingenomen en moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Patiënten

moeten de instructie krijgen geen dubbele dosis in te nemen.

Als de patiënt binnen 3 uur na inname braakt, moet nog een dosis Maviret worden ingenomen. Als de

patiënt meer dan 3 uur na inname braakt, is een extra dosis Maviret niet nodig.

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van Maviret niet noodzakelijk (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis, ongeacht de

mate daarvan, inclusief patiënten die dialyse krijgen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Lever functiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis

(Child-Pugh A). Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis

(Child-Pugh B) en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-

Pugh C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Patiënten die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan

Een behandelduur van 12 weken werd beoordeeld en is aanbevolen bij patiënten die een lever- of

niertransplantatie hebben ondergaan met of zonder cirrose (zie rubriek 5.1). Een behandelduur van 16

weken moet worden overwogen bij met genotype 3 geïnfecteerde patiënten die reeds eerder zijn

behandeld met pegIFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine.

Patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv-1

Volg de doseringsaanbevelingen in tabel 1 en 2. Voor doseringsaanbevelingen met middelen tegen het

hiv virus, zie rubriek 4.5.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Maviret bij kinderen jonger dan 3 jaar of met een gewicht minder

dan 12 kg zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Maviret omhuld granulaat is bedoeld voor kinderen van 3 tot 12 jaar met een gewicht van 12 tot 45 kg.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Maviret omhuld granulaat in sachets voor

dosering op basis van lichaamsgewicht. Omdat de preparaten verschillende farmacokinetische

profielen hebben, zijn de tabletten en het omhuld granulaat niet onderling uitwisselbaar. Daarom is een

volledige behandeling met hetzelfde preparaat vereist (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Patiënten moeten de instructie krijgen om tabletten in hun geheel door te slikken met voedsel en de

tabletten niet te kauwen, fijn te maken of te breken, omdat het de biologische beschikbaarheid van de

middelen kan veranderen (zie rubriek 5.2).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).

Gelijktijdig gebruik met atazanavir bevattende middelen, atorvastatine, simvastatine,

dabigatranetexilaat, producten die ethinylestradiol bevatten, sterke P-gp- en CYP3A-inductoren (bijv.

rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid (Hypericum

perforatum),

fenobarbital, fenytoïne en

primidon) (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hepatitis B-virusreactivatie

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld

gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de

behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-

infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom gecontroleerd en behandeld te worden

volgens de huidige klinische richtlijnen.

Leverfunctiestoornis

Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en is

gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken

4.2, 4.3 en 5.2).

Patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald.

In de studies MAGELLAN-1 en B16-439 werden met genotype 1 geïnfecteerde patiënten (en een zeer

beperkt aantal patiënten met genotype 4-infectie) bestudeerd bij wie eerdere behandeling heeft gefaald

op regimes die resistentie kunnen veroorzaken tegen glecaprevir/pibrentasvir (rubriek 5.1). Het risico

op falen was, zoals verwacht, het hoogst bij degenen die aan beide klassen waren blootgesteld. Een

resistentiealgoritme dat het risico op falen op grond van resistentie bij aanvang van de behandeling

kan voorspellen, is nog niet vastgesteld. Een accumulatie van resistentie tegen twee klassen was een

algemene bevinding bij patiënten bij wie herbehandeling met glecaprevir/pibrentasvir in

MAGELLAN-1 heeft gefaald. Er zijn geen herbehandelingsdata beschikbaar voor patiënten met

genotype 2-, 3-, 5- of 6-infectie. Maviret wordt niet aanbevolen voor de herbehandeling van patiënten

die eerder zijn blootgesteld aan NS3/4A- en/of NS5A-remmers.

Geneesmiddeleninteracties

Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen met sommige geneesmiddelen, zoals weergegeven in

rubriek 4.5.

Gebruik bij diabetespatiënten

Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een

verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische

hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met

direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens

de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een

behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk

is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.

Lactose

Maviret bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,

algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te

gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in

wezen "natriumvrij" is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Mogelijke effecten van Maviret op andere geneesmiddelen

Glecaprevir en pibrentasvir zijn remmers van P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit

(breast

cancer resistance protein;

BCRP) en organisch aniontransporterend polypeptide (OATP)

1B1/3. Gelijktijdige toediening met Maviret kan de plasmaconcentraties verhogen van

geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijvoorbeeld dabigatranetexilaat, digoxine), BCRP

(bijvoorbeeld rosuvastatine), of OATP1B1/3 (bijvoorbeeld atorvastatine, lovastatine, pravastatine,

rosuvastatine, simvastatine). Zie tabel 3 voor specifieke aanbevelingen over interacties met gevoelige

substraten van P-gp, BCRP en OATP1B1/3. Voor andere P-gp-, BCRP-, of OATP1B1/3-substraten

kan dosisaanpassing nodig zijn.

Glecaprevir en pibrentasvir zijn zwakke remmers van cytochroom-P450 (CYP) 3A en

uridineglucuronosyltransferase (UGT) 1A1

in vivo.

Klinisch significante toenames in blootstelling zijn

niet waargenomen voor gevoelige substraten van CYP3A (midazolam, felodipine) of UGT1A1

(raltegravir) wanneer deze met Maviret worden toegediend.

Zowel glecaprevir als pibrentasvir remt de galzoutexportpomp (BSEP)

in vitro.

Significante remming van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4,

UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2K wordt niet verwacht.

Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten

Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR)-waarden wordt aanbevolen,

omdat de leverfunctie kan veranderen tijdens de behandeling met Maviret.

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op Maviret

Gebruik met sterke P-gp-/CYP3A-inductoren

Geneesmiddelen die sterke P-gp-/CYP3A-inductoren zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine, sint-

janskruid (Hypericum

perforatum),

fenobarbital, fenytoïne en primidon), kunnen de

plasmaconcentraties van glecaprevir of pibrentasvir significant verlagen en kunnen leiden tot een

verminderd therapeutisch effect van Maviret of verlies van virologische respons. Gelijktijdige

toediening van dit type geneesmiddelen met Maviret is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die matige P-gp-/CYP3A-inductoren zijn, kan de

plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir verlagen (bijv. oxcarbazepine, eslicarbazepine,

lumacaftor, crizotinib). Gelijktijdige toediening van matige inductoren wordt niet aanbevolen (zie

rubriek 4.4).

Glecaprevir en pibrentasvir zijn substraten van de effluxtransporters P-gp- en/of BCRP. Glecaprevir is

ook een substraat van de hepatische opnametransporter OATP1B1/3. Gelijktijdige toediening van

Maviret met geneesmiddelen die P-gp en BCRP remmen (bijv. ciclosporine, cobicistat, dronedaron,

itraconazol, ketoconazol, ritonavir) kan de eliminatie van glecaprevir of pibrentasvir vertragen en

daardoor de plasmablootstelling van de antivirale middelen verhogen. Geneesmiddelen die

OATP1B1/3 remmen (bijv. elvitegravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir), verhogen de systemische

concentraties van glecaprevir.

Vastgestelde en andere mogelijke geneesmiddeleninteracties

In tabel 3 staat het least squares mean ratio-effect (90%-betrouwbaarheidsinterval) op de concentratie

van Maviret en enkele veelvoorkomende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. De richting van de

pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (C

max,

AUC en C

min

) aan glecaprevir,

pibrentasvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (↑

= toename (meer dan 25%),

↓

= afname

(meer dan 20%),

↔

= geen verandering

(gelijk aan of minder dan 20% afname of 25% toename)). Dit

is geen volledige lijst. Alle interactiestudies werden uitgevoerd bij volwassenen.

Tabel 3: Interacties tussen Maviret en andere geneesmiddelen

Geneesmiddel

per therapeutisch

Effect op

gebied/mogelijk

concentraties

max

interactie-

geneesmiddel

mechanisme

ANGIOTENSINE-II-RECEPTORBLOKKERS

Losartan

↑ losartan

2,51

50 mg

(2,00-3,15)

enkelvoudige

dosis

↑ losartan-

2,18

carboxylzuur

(1,88-2,53)

Valsartan

↑ valsartan

1,36

80 mg

(1,17-1,58)

enkelvoudige

dosis

(Remming van

OATP1B1/3)

ANTIARITMICA

Digoxine

0,5 mg

enkelvoudige

dosis

AUC

min

Klinische

opmerkingen

1,56

(1,28-

1,89)

↔

1,31

(1,16-

1,49)

Geen

dosisaanpassing

nodig.

Geen

dosisaanpassing

nodig.

↑ digoxine

1,72

(1,45-2,04)

1,48

(1,40-

1,57)

(Remming van

P-gp)

ANTICOAGULANTIA

Dabigatranetexilaa ↑ dabigatran

150 mg

enkelvoudige

dosis

(Remming van

P-gp)

ANTICONVULSIVA

Carbamazepine

↓ glecaprevir

Voorzichtigheid

en monitoring van

de therapeutische

concentratie van

digoxine worden

aanbevolen.

Gelijktijdig

gebruik is

gecontra-

indiceerd (zie

rubriek 4.3).

2,05

(1,72-2,44)

2,38

(2,11-

2,70)

0,33

0,34

200 mg tweemaal

daags

(Inductie van

P-gp/CYP3A)

Fenytoïne,

fenobarbital,

primidon

↓ pibrentasvir

(0,27-0,41)

0,50

(0,42-0,59)

(0,28-

0,40)

0,49

(0,43-

0,55)

Niet onderzocht.

Verwachting: ↓ glecaprevir en ↓ pibrentasvir

Gelijktijdige

toediening kan

leiden tot

verminderd

therapeutisch

effect van Maviret

en is gecontra-

indiceerd (zie

rubriek 4.3).

Gelijktijdig

gebruik is

gecontra-

indiceerd (zie

rubriek 4.3).

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN

Rifampicine

↑ glecaprevir

6,52

600 mg

(5,06-8,41)

enkelvoudige

dosis

↔

pibrentasvir

(Remming van

OATP1B1/3)

Rifampicine

↓ glecaprevir

0,14

600 mg eenmaal

(0,11-0,19)

daags

↓ pibrentasvir

0,17

(Inductie van

(0,14-0,20)

P-gp/BCRP/CYP3

PRODUCTEN MET ETHINYLESTRADIOL

Ethinylestradiol

↑ EE

1,31

(EE)/norgestimaat

(1,24-1,38)

35 µg/250 µg

eenmaal daags

↑

↔

norelgestromi

↑ norgestrel

1,54

(1,34-1,76)

EE/levonorgestrel

20 µg/100 µg

eenmaal daags

↑ EE

↑ norgestrel

1,30

(1,18-1,44)

1,37

(1,23-1,52)

8,55

(7,01-

10,4)

↔

0,12

(0,09-

0,15)

0,13

(0,11-

0,15)

1,28

(1,23-

1,32)

1,44

(1,34-

1,54)

1,63

(1,50-

1,76)

1,40

(1,33-

1,48)

1,68

(1,57-

1,80)

1,38

(1,25-1,52)

1,45

(1,33-1,58)

1,75

(1,62-1,89)

1,56

(1,41-1,72)

1,77

(1,58-1,98)

Gelijktijdige

toediening van

Maviret met

producten met

ethinylestradiol is

gecontra-

indiceerd

vanwege het

risico op ALAT-

verhogingen (zie

rubriek 4.3).

Geen

dosisaanpassing

nodig bij

levonorgestrel,

norethindron of

norgestimaat als

anticonceptief

progestageen.

Gelijktijdige

toediening kan

leiden tot

verminderd

therapeutisch

effect van Maviret

en is gecontra-

indiceerd (zie

rubriek 4.3).

KRUIDENGENEESMIDDELEN

Sint-janskruid

Niet onderzocht.

(Hypericum

Verwachting: ↓ glecaprevir en ↓ pibrentasvir

perforatum)

(Inductie van

P-gp/CYP3A)

HIV-ANTIVIRALE MIDDELEN

Atazanavir +

↑ glecaprevir

ritonavir

300/100 mg

eenmaal daags

↑ pibrentasvir

≥4,06

(3,15-5,23)

≥1,29

(1,15-1,45)

≥6,53

(5,24-

8,14)

≥1,64

(1,48-

1,82)

≥14,3

(9,85-20,7)

≥2,29

(1,95-2,68)

Darunavir +

ritonavir

800/100 mg

eenmaal daags

Efavirenz/

emtricitabine/

tenofovir-

disoproxilfumaraa

t 600/200/300 mg

eenmaal daags

↑ glecaprevir

↔

pibrentasvir

↑ tenofovir

3,09

(2,26-4,20)

↔

4,97

(3,62-

6,84)

↔

1,29

(1,23-

1,35)

8,24

(4,40-15,4)

1,66

(1,25, 2,21)

1,38

(1,31-1,46)

Gelijktijdige

toediening met

atazanavir is

gecontra-

indiceerd

vanwege het

risico op ALAT-

verhogingen (zie

rubriek 4.3).

Gelijktijdige

toediening met

darunavir wordt

niet aanbevolen.

Gelijktijdige

toediening met

efavirenz kan

leiden tot een

verminderd

therapeutisch

effect van Maviret

en wordt niet

aanbevolen. Er

worden geen

klinisch

significante

interacties met

tenofovirdisoprox

ilfumaraat

verwacht.

Elvitegravir/

cobicistat/

emtricitabine/

tenofovir-

alafenamide

(P-gp-, BCRP- en

OATP-remming

door cobicistat,

OATP-remming

door elvitegravir)

Lopinavir/ritonavi

r 400/100 mg

tweemaal daags

Het effect van efavirenz/emtricitabine/tenofovir-

disoproxilfumaraat op glecaprevir en pibrentasvir is niet

direct in deze studie gekwantificeerd, maar de

blootstelling aan glecaprevir en pibrentasvir was

aanzienlijk lager dan in historische controles.

↔ tenofovir

↔

↑ glecaprevir

2,50

3,05

4,58

(2,08-3,00)

(2,55-

(3,15-6,65)

3,64)

↑ pibrentasvir

↔

1,57

1,89

(1,39-

(1,63-2,19)

1,76)

Geen

dosisaanpassing

nodig.

↑ glecaprevir

↑ pibrentasvir

2,55

(1,84-3,52)

1,40

(1,17-1,67)

1,34

(0,89-1,98)

Raltegravir

400 mg tweemaal

daags

↑ raltegravir

4,38

(3,02-

6,36)

2,46

(2,07-

2,92)

1,47

(1,15-

1,87)

18,6

(10,4-33,5)

5,24

(4,18-6,58)

2,64

(1,42-4,91)

Gelijktijdige

toediening wordt

niet aanbevolen.

Geen

dosisaanpassing

nodig.

(Remming van

UGT1A1)

HCV-ANTIVIRALE MIDDELEN

Sofosbuvir

↑ sofosbuvir

400 mg

enkelvoudige

dosis

↑ GS-331007

(P-gp-/BCRP-

remming)

1,66

(1,23-2,22)

↔

2,25

(1,86-

2,72)

↔

8,28

(6,06-

11,3)

1,85

(1,67-2,04)

↔

Geen

dosisaanpassing

nodig.

↔

glecaprevir

↔

pibrentasvir

HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS

Atorvastatine

↑

22,0

10 mg eenmaal

atorvastatine

(16,4-29,5)

daags

(Remming van

OATP1B1/3,

P-gp, BCRP,

CYP3A)

Simvastatine

5 mg eenmaal

daags

(Remming van

OATP1B1/3,

P-gp, BCRP)

Lovastatine

10 mg eenmaal

daags

(Remming van

OATP1B1/3,

P-gp, BCRP)

Gelijktijdige

toediening met

atorvastatine en

simvastatine is

gecontra-

indiceerd (zie

rubriek 4.3).

↑

simvastatine

↑

simvastatine-

zuur

↑ lovastatine

↑

lovastatinezu

1,99

(1,60-2,48)

10,7

(7,88-14,6)

↔

5,73

(4,65-7,07)

2,32

(1,93-

2,79)

4,48

(3,11-

6,46)

1,70

(1,40-

2,06)

4,10

(3,45-

4,87)

Pravastatine

10 mg eenmaal

daags

(Remming van

OATP1B1/3)

Rosuvastatine

5 mg eenmaal

daags

(Remming van

OATP1B1/3,

BCRP)

Fluvastatine,

pitavastatine

↑

pravastatine

2,23

(1,87-2,65)

2,30

(1,91-

2,76)

↑

rosuvastatine

5,62

(4,80-6,59)

2,15

(1,88-

2,46)

Gelijktijdige

toediening wordt

niet aanbevolen.

Bij gebruik mag

de dosis

lovastatine niet

hoger zijn dan

20 mg/dag en

moeten patiënten

worden

gecontroleerd.

Voorzichtigheid

wordt aanbevolen.

De dosis

pravastatine mag

niet hoger zijn

dan 20 mg per

dag en de dosis

rosuvastatine mag

niet hoger zijn

dan 5 mg per dag.

Niet onderzocht.

Verwachting: ↑ fluvastatine en ↑ pitavastatine

Interacties met

fluvastatine en

pitavastatine zijn

waarschijnlijk en

bij de combinatie

is voorzichtigheid

geboden. Een lage

dosis van de

statine wordt

aanbevolen bij de

start van de DAA-

behandeling.

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporine

↑ glecaprevir

100 mg

enkelvoudige

dosis

↑ pibrentasvir

Ciclosporine

400 mg

enkelvoudige

dosis

↑ glecaprevir

↑ pibrentasvir

1,30

(0,95-1,78)

↔

4,51

(3,63-6,05)

↔

1,37

(1,13-

1,66)

↔

5,08

(4,11-

6,29)

1,93

(1,78-

2,09)

1,34

(1,12-1,60)

1,26

(1,15-1,37)

Maviret wordt

niet aanbevolen

voor toepassing

bij patiënten die

stabiele doses

ciclosporine

> 100 mg per dag

nodig hebben.

Indien de

combinatie

onvermijdbaar is,

kan het gebruik

met nauwlettende

klinische

monitoring

worden

overwogen als het

voordeel opweegt

tegen het risico.

De combinatie

van Maviret met

tacrolimus moet

met

voorzichtigheid

worden gebruikt.

Een toename van

blootstelling aan

tacrolimus wordt

verwacht. Een

therapeutic drug

monitoring wordt

daarom

aanbevolen met

een

dosisaanpassing

als gevolg.

Geen

dosisaanpassing

nodig.

Tacrolimus

1 mg

enkelvoudige

dosis

(CYP3A4- en

P-gp-remming)

↑ tacrolimus

↔

glecaprevir

↔

pibrentasvir

1,50

(1,24-1,82)

↔

1,45

(1,24-

1,70)

↔

PROTONPOMPREMMERS

Omeprazol

↓ glecaprevir

20 mg eenmaal

daags

↔

pibrentasvir

(Verhoogt maag-

pH-waarde)

Omeprazol

↓ glecaprevir

40 mg eenmaal

daags (1 uur voor

↔

ontbijt)

pibrentasvir

0,78

(0,60-1,00)

↔

0,71

(0,58-0,86)

↔

0,36

(0,21-0,59)

↔

0,49

(0,35-0,68)

↔

Omeprazol

↓ glecaprevir

0,54

40 mg eenmaal

(0,44-0,65)

daags (’s avonds

↔

zonder voedsel)

pibrentasvir

VITAMINE K-ANTAGONISTEN

Vitamine K-

Niet onderzocht.

antagonisten

0,51

(0,45-0,59)

↔

Nauwgezet

controleren van

de INR wordt

aanbevolen bij

alle vitamine K-

antagonisten. Dit

in verband met

veranderingen in

de leverfunctie

die ontstaan

tijdens

behandeling met

Maviret.

DAA = direct werkend antiviraal middel

a. Effect van rifampicine op glecaprevir en pibrentasvir 24 uur na laatste dosis rifampicine.

b. Er is een effect van atazanavir en ritonavir op de eerste dosis glecaprevir en pibrentasvir gemeld.

c. Met HCV geïnfecteerde transplantatiepatiënten die per dag een mediane dosis van 100 mg

ciclosporine kregen, hadden tot een factor 2,4 verhoogde blootstellingen van glecaprevir ten opzichte

van degenen die geen ciclosporine kregen.

Additionele geneesmiddeleninteractiestudies werden uitgevoerd met de volgende geneesmiddelen en

deze toonden geen klinisch significante interacties tussen Maviret en: abacavir, amlodipine,

buprenorfine, cafeïne, dextromethorfan, dolutegravir, emtricitabine, felodipine, lamivudine,

lamotrigine, methadon, midazolam, naloxon, norethindron of andere anticonceptiva met alleen

progestine, rilpivirine, tenofoviralafenamide en tolbutamide.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over

het gebruik van glecaprevir of pibrentasvir bij zwangere vrouwen.

De resultaten van onderzoek bij ratten/muizen met glecaprevir of pibrentasvir duiden niet op directe of

indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Maternale toxiciteit in samenhang met

embryofoetaal verlies is waargenomen bij konijnen met glecaprevir waardoor glecaprevir niet bij

klinische blootstellingen bij deze diersoort kon worden beoordeeld (zie rubriek 5.3).Uit voorzorg

wordt gebruik van Maviret tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of glecaprevir of pibrentasvir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit

beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat glecaprevir en pibrentasvir in melk

worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Risico voor zuigelingen kan niet worden

uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met

Maviret moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van

borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten

worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van glecaprevir en/of pibrentasvir op de

vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van

glecaprevir of pibrentasvir op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die hoger zijn dan de blootstelling

bij mensen in de aanbevolen dosering (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Maviret heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In gepoolde fase 2- en fase 3-klinische studies of na het in behandeling brengen bij met Maviret

behandelde volwassen proefpersonen die waren geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6,

waren de meest gemelde bijwerkingen (incidentie ≥ 10%) hoofdpijn en vermoeidheid. Minder dan

0,1% van de met Maviret behandelde proefpersonen had ernstige bijwerkingen (transiënte ischemische

aanval (TIA)). Het percentage van de met Maviret behandelde proefpersonen dat wegens bijwerkingen

permanent met de behandeling stopte was 0,1%.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen werden vastgesteld in fase 2- en fase 3-registratiestudies of na het in de

handel brengen, bij met HCV geïnfecteerde volwassenen met of zonder cirrose die gedurende 8, 12 of

16 weken werden behandeld met Maviret. De bijwerkingen worden hierna genoemd per

systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10),

vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, <1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), of zeer zelden

(< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 4: Met Maviret vastgestelde bijwerkingen

Frequentie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

Niet bekend

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vaak

Onderzoeken

Vaak

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bijwerkingen bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis onder wie patiënten die

gedialyseerd worden

De veiligheid van Maviret bij proefpersonen met een chronische nierziekte (inclusief proefpersonen

die gedialyseerd worden) en chronische HCV-infectie met genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 met

gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) is bij EXPEDITION-4 (n=104) en EXPEDITION-

Bijwerkingen

angio-oedeem

hoofdpijn

diarree, misselijkheid

pruritus

vermoeidheid

asthenie

verhoging van het totale bilirubine

5 (n=101) beoordeeld bij volwassenen. De meest voorkomende bijwerkingen bij proefpersonen met

een ernstige nierfunctiestoornis waren pruritus (17%) en vermoeidheid (12%) in EXPEDITION-4 en

pruritus (14,9%) in EXPEDITION-5.

Bijwerkingen bij proefpersonen met lever- of niertransplantatie

De veiligheid van Maviret werd beoordeeld in 100 volwassen patiënten die eerder een lever- of

niertransplantatie hebben ondergaan en chronische HCV-infectie met genotypen 1, 2, 3, 4 of 6 zonder

cirrose hebben (MAGELLAN-2). Het algehele veiligheidsprofiel bij patiënten die een transplantatie

hebben ondergaan was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij proefpersonen in fase

2- en 3-studies. Bijwerkingen waargenomen bij meer dan of gelijk aan 5% van de proefpersonen die

gedurende 12 weken Maviret toegediend kregen, waren hoofdpijn (17%), vermoeidheid (16%),

misselijkheid (8%) en pruritus (7%).

Veiligheid bij HCV/hiv-1 geco-infecteerde proefpersonen

Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV/hiv-1 geco-infecteerde volwassen proefpersonen

(ENDURANCE-1 en EXPEDITION-2) was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij

volwassen proefpersonen met alleen een HCV-infectie.

Pediatrische patiënten

Het veiligheidsprofiel van Maviret bij HCV-GT1-6 geïnfecteerde adolescenten is gebaseerd op

gegevens uit een fase 2/3-open-label studie bij 47 proefpersonen van 12 tot < 18 jaar die werden

behandeld met Maviret gedurende 8 tot 16 weken (DORA Deel 1). De waargenomen bijwerkingen

waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies met Maviret

bij volwassenen.

Verhoogde serumbilirubinewaarden

Verhogingen van het totale bilirubine tot minstens 2x de bovenste limiet van de normaalwaarde (BLN)

zijn waargenomen bij 1,3% van de proefpersonen in verband met door glecaprevir gemedieerde

remming van bilirubinetransporters en -metabolisme. De verhogingen van het bilirubine waren

asymptomatisch, voorbijgaand en traden meestal vroeg in de behandeling op. Verhogingen van het

bilirubine waren over het algemeen indirect en gingen niet met verhogingen van het ALAT gepaard.

Directe hyperbilirubinemie werd gemeld bij 0,3% van de proefpersonen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De hoogste gedocumenteerde doses die aan gezonde vrijwilligers zijn toegediend, zijn 1200 mg

eenmaal daags gedurende 7 dagen voor glecaprevir en 600 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen

voor pibrentasvir. Asymptomatische serum-ALAT-verhogingen (> 5x ULN) zijn bij 1 op de 70

gezonde proefpersonen waargenomen na meermalige doses glecaprevir (700 mg of 800 mg) eenmaal

daags gedurende ≥ 7 dagen. In geval van overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op

eventuele tekenen en symptomen van toxiciteit (zie rubriek 4.8). Passende symptomatische

behandeling moet onmiddellijk worden ingesteld. Glecaprevir en pibrentasvir worden niet in

belangrijke mate door hemodialyse verwijderd.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende

antivirale middelen, ATC-code: J05AP57.

Werkingsmechanisme

Maviret is een vaste dosiscombinatie van twee pangenotypische, direct werkende antivirale middelen,

glecaprevir (NS3/4A-proteaseremmer) en pibrentasvir (NS5A-remmer), die op meerdere stappen in de

levenscyclus van het HCV-virus aangrijpen.

Glecaprevir

Glecaprevir is een pangenotypische remmer van het HCV NS3/4A-protease, dat noodzakelijk is voor

de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne (in rijpe vormen van de eiwitten

NS3, NS4A, NS4B, NS5A en NS5B) en is essentieel voor de virale replicatie.

Pibrentasvir

Pibrentasvir is een pangenotypische remmer van HCV NS5A, dat essentieel is voor de virus-RNA-

replicatie en virionassemblage. Het werkingsmechanisme van pibrentasvir is gekarakteriseerd op basis

van antivirale activiteit in celkweken en drug resistance mapping studies.

Antivirale activiteit

De EC

-waarden van glecaprevir en pibrentasvir tegen replicons met volledige lengte of chimerische

replicons die coderen voor NS3 of NS5A van laboratoriumstammen staan in tabel 5.

Tabel 5. Activiteit van glecaprevir en pibrentasvir tegen repliconcellijnen met HCV-genotype 1-

HCV-subtype

N.B. = niet beschikbaar

Glecaprevir EC

, nM

0,85

0,94

2,2

4,6

1,9

2,8

N.B.

0,86

Pibrentasvir EC

, nM

0,0018

0,0043

0,0023

0,0019

0,0021

0,0019

0,0014

0,0028

in-vitro

-activiteit van

glecaprevir is ook in een biochemische bepaling onderzocht, met vergelijkbare

lage IC

-waarden bij verschillende genotypes.

-waarden van glecaprevir en pibrentasvir tegen chimerische replicons die coderen voor NS3 of

NS5A uit klinische isolaten staan in tabel 6.

Tabel 6. Activiteit van glecaprevir en pibrentasvir tegen kortdurende replicons die NS3 of NS5A

uit klinische isolaten van HCV-genotype 1-6 bevatten

HCV-

subtype

Glecaprevir

Aantal klinische

Mediane EC

, nM

isolaten

(bereik)

0,08

(0,05 – 0,12)

0,29

(0,20 – 0,68)

1,6

(0,66 – 1,9)

2,2

(1,4 – 3,2)

2,3

(0,71 – 3,8)

0,41

(0,31 – 0,55)

N.B.

0,17

(0,13 – 0,25)

0,12

N.B.

Pibrentasvir

Aantal klinische

Mediane EC

, nM

isolaten

(bereik)

0,0009

(0,0006 – 0,0017)

0,0027

(0,0014 – 0,0035)

0,0009

(0,0005 – 0,0019)

0,0013

(0,0011 – 0,0019)

0,0007

(0,0005 – 0,0017)

0,0005

(0,0003 – 0,0013)

0,0012

(0,0005 – 0,0018)

0,0014

(0,0010 – 0,0018)

0,0011

0,0007

(0,0006 – 0,0010)

0,0008

0,0005

N.B.

NB = niet beschikbaar

Resistentie

In celkweken

Aminozuursubstituties in NS3 of NS5A die in celkweken zijn geselecteerd of die belangrijk zijn voor

de remmerklasse zijn fenotypisch gekarakteriseerd in replicons.

Substituties die belangrijk zijn voor de HCV-proteaseremmerklasse op positie 36, 43, 54, 55, 56, 155,

166 of 170 in NS3 hadden geen invloed op de activiteit van glecaprevir. Substituties op

aminozuurpositie 168 in NS3 hadden geen invloed in genotype 2, terwijl sommige substituties op

positie 168 de gevoeligheid voor glecaprevir met maximaal factor 55 verminderden (genotype 1, 3, 4),

of de gevoeligheid verminderden met factor > 100 (genotype 6). Sommige substituties op positie 156

verminderden de gevoeligheid voor glecaprevir (genotype 1 tot 4) met factor > 100. Substituties op

aminozuurpositie 80 verminderden niet de gevoeligheid voor glecaprevir behalve Q80R in genotype

3a, die de gevoeligheid voor glecaprevir met een factor 21 verminderde.

Eenmalige substituties die belangrijk zijn voor de NS5A-remmerklasse op positie 24, 28, 30, 31, 58,

92 of 93 in NS5A in genotype 1 tot 6 hadden geen invloed op de activiteit van pibrentasvir. Specifiek

in genotype 3a had A30K of Y93H geen invloed op de activiteit van pibrentasvir. Sommige

combinaties van substituties in genotype 1a en 3a (waaronder A30K+Y93H in genotype 3a) gaven een

vermindering van de gevoeligheid voor pibrentasvir te zien. In genotype 3b replicon, verminderde de

aanwezigheid van natuurlijk voorkomende polymorfismen K30 en M31 in NS5A de gevoeligheid voor

pibrentasvir met een factor 24 in vergelijking met de activiteit van pibrentasvir bij genotype 3a

replicon.

In klinisch onderzoek

Studies bij niet eerder behandelde en eerder met peginterferon (pegIFN), ribavirine (RBV) en/of

sofosbuvir behandelde volwassen proefpersonen met of zonder cirrose

Tweeëntwintig van de ongeveer 2.300 proefpersonen die 8, 12 of 16 weken met Maviret waren

behandeld in klinische fase 2- en 3-registratiestudies hadden virologisch falen (2 met genotype 1-, 2

met genotype 2-, 18 met genotype 3-infectie).

Van de 2 met genotype 1 geïnfecteerde proefpersonen bij wie virologisch falen optrad, had er één

tijdens de behandeling optredende substituties A156V in NS3 en Q30R/L31M/H58D in NS5A, en had

er één Q30R/H58D (terwijl Y93N aanwezig was bij aanvang en na de behandeling) in NS5A.

Bij de 2 met genotype 2 geïnfecteerde proefpersonen werden er tijdens de behandeling geen

optredende substituties waargenomen in NS3 of NS5A (het M31-polymorfisme in NS5A was bij beide

proefpersonen bij aanvang en na de behandeling aanwezig).

Van de 18 met genotype 3 geïnfecteerde proefpersonen die 8, 12 of 16 weken met Maviret waren

behandeld en bij wie virologisch falen optrad, werden bij 11 proefpersonen tijdens de behandeling

optredende NS3-substituties Y56H/N, Q80K/R, A156G of Q168L/R waargenomen. A166S of Q168R

waren bij 5 proefpersonen bij aanvang en na de behandeling aanwezig. Tijdens de behandeling

optredende NS5A-substituties M28G, A30G/K, L31F, P58T of Y93H werden waargenomen bij

16 proefpersonen, en 13 proefpersonen hadden A30K (n=9) of Y93H (n=5) bij aanvang en na de

behandeling.

Studies bij volwassen proefpersonen met of zonder gecompenseerde cirrose die eerder met NS3/4A-

proteaseremmers en/of NS5A-remmers waren behandeld

Tien van 113 proefpersonen die in de MAGELLAN-1-studie gedurende 12 of 16 weken met Maviret

waren behandeld, kregen virologisch falen. Van de 10 met genotype 1 geïnfecteerde proefpersonen

met virologisch falen werden er bij 7 proefpersonen tijdens de behandeling optredende NS3-

substituties V36A/M, R155K/T, A156G/T/V of D168A/T waargenomen. Vijf van de 10 hadden

combinaties van V36M, Y56H, R155K/T of D168A/E in NS3 bij aanvang en na de behandeling. Alle

met genotype 1 geïnfecteerde proefpersonen met virologisch falen hadden één of meer NS5A-

substituties L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-deletie, H58C/D of Y93H bij aanvang;

daarnaast werden bij 7 van de proefpersonen tijdens de behandeling optredende NS5A-substituties

M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D of Y93H waargenomen op het moment van falen.

Bij 13 van de 177 proefpersonen met een chronische HCV‑infectie met genotype 1 (bij alle gevallen

van virologisch falen was sprake van een genotype 1a‑infectie) die eerder waren behandeld met

NS5A‑remmers + SOF en in studie B16‑439 gedurende 12 weken (9 van de 13) of 16 weken (4 van de

13) werden behandeld met Maviret trad virologisch falen op. Onder de 13 gevallen van virologisch

falen werden bij 4 proefpersonen tijdens de behandeling optredende NS3‑substituties waargenomen op

het moment van falen: A156V (n=2) of R155W + A156G (n=2), 3 van deze 4 proefpersonen hadden

tevens Q80K bij aanvang en op het moment van falen. Bij 12 van de 13 gevallen van virologisch falen

werden één of meer NS5A‑polymorfismen gedetecteerd bij de kenmerkende aminozuurposities

(M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q of Y93H/N) bij aanvang, en bij 10 van de

13 gevallen werden aanvullende NS5A‑substituties (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2),

P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) ontwikkeld op het moment van het falen van de behandeling.

Effect van HCV-aminozuurpolymorfismen bij aanvang van de behandeling op het behandelresultaat

Een gepoolde analyse van niet eerder behandelde patiënten en eerder met gepegyleerd interferon,

ribavirine en/of sofosbuvir behandelde volwassen proefpersonen die Maviret ontvingen in klinische

fase 2- en 3-studies is verricht om het verband te onderzoeken tussen polymorfismen bij aanvang van

de behandeling en het behandelresultaat en om de substituties te beschrijven die bij virologisch falen

werden gezien. Polymorfismen bij aanvang zijn met next-generation sequencing beoordeeld ten

opzichte van een subtypespecifieke referentiesequentie op aminozuurpositie 155, 156 en 168 in NS3,

en 24, 28, 30, 31, 58, 92 en 93 in NS5A bij een detectielimiet van 15%. Polymorfismen bij aanvang in

NS3 zijn gedetecteerd in 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) en

2,9% (1/34) van de met respectievelijk HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 en 6 geïnfecteerde proefpersonen.

Polymorfismen bij aanvang in NS5A zijn gedetecteerd in 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1%

(136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) en 54,1% (20/37) van de met respectievelijk HCV-genotype

1, 2, 3, 4, 5 en 6 geïnfecteerde proefpersonen.

Genotype 1, 2, 4, 5 en 6:

Polymorfismen bij aanvang in genotype 1, 2, 4, 5 en 6 hadden geen invloed

op het behandelresultaat.

Genotype 3:

Voor proefpersonen die het aanbevolen regime ontvingen (n=313), hadden

polymorfismen bij aanvang in NS5A (inclusief Y93H) of NS3 geen relevante invloed op het

behandelresultaat. Alle proefpersonen (15/15) met Y93H en 77% (17/22) met A30K in NS5A bij

aanvang bereikten SVR12. De algehele prevalentie van A30K en Y93H bij aanvang was 7,0%

respectievelijk 4,8%. Het vermogen om de invloed van polymorfismen bij aanvang in NS5A te

beoordelen was beperkt bij niet eerder behandelde proefpersonen met cirrose en bij eerder behandelde

patiënten vanwege een lage prevalentie van A30K (3,0%, 4/132) of Y93H (3,8%, 5/132).

Kruisresistentie

Uit

in-vitro-gegevens

blijkt dat de meeste resistentiegeassocieerde substituties in NS5A op

aminozuurpositie 24, 28, 30, 31, 58, 92 of 93 die tot resistentie tegen ombitasvir, daclatasvir,

ledipasvir, elbasvir, of velpatasvir leiden, gevoelig bleven voor pibrentasvir. Sommige combinaties

van NS5A-substituties op deze posities gaven vermindering van de gevoeligheid voor pibrentasvir te

zien. Glecaprevir was geheel actief tegen resistentiegeassocieerde substituties in NS5A, terwijl

pibrentasvir geheel actief was tegen resistentiegeassocieerde substituties in NS3. Zowel glecaprevir als

pibrentasvir was geheel actief tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen NS5B-nucleotide

en niet-nucleotideremmers.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Tabel 7 vat de klinische studies samen die met Maviret zijn verricht bij met HCV-genotype 1, 2, 3, 4,

5 of 6 geïnfecteerde volwassen en adolescente proefpersonen.

Tabel 7: Klinische studies met Maviret bij met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 geïnfecteerde

proefpersonen

Genotype

Klinische studie

Samenvatting studieopzet

(GT)

TN en

PRS-TE

proefpersonen zonder cirrose

GT1

GT2

GT3

ENDURANCE-1

SURVEYOR-1

ENDURANCE-2

SURVEYOR-2

ENDURANCE-3

SURVEYOR-2

GT4, 5, 6

ENDURANCE-4

ENDURANCE-

5,6

SURVEYOR-1

SURVEYOR-2

VOYAGE-1

Maviret gedurende 8 weken (n=351) of 12 weken (n=352)

Maviret gedurende 8 weken (n=34)

Maviret (n=202) of Placebo (n=100) gedurende 12 weken

Maviret gedurende 8 weken (n=199) of 12 weken (n=25)

Maviret gedurende 8 weken (n=157) of 12 weken (n=233)

Sofosbuvir + daclatasvir gedurende 12 weken (n=115)

Maviret gedurende 8 weken (alleen TN, n=29) of 12 weken

(n=76) of 16 weken (alleen TE, n=22)

Maviret gedurende 12 weken (n=121)

Maviret gedurende 8 weken (n=75)

Maviret gedurende 12 weken (n=32)

Maviret gedurende 8 weken (n=58)

GT1-6

Maviret gedurende 8 weken (GT1, 2, 4, 5 en 6 en GT3 TN)

(n=356) of 16 weken (alleen GT3 TE) (n=6)

TN en PRS-TE proefpersonen met cirrose

GT1, 2, 4, 5,

Maviret gedurende 12 weken (n=146)

EXPEDITION-1

GT3

Maviret gedurende 12 weken (alleen TN, n=64) of 16 weken

SURVEYOR-2

(alleen TE, n=51)

ENDURANCE-

GT5, 6

Maviret gedurende 12 weken (n=9)

5,6

GT1-6

VOYAGE-2

Maviret gedurende 12 weken (GT1, 2, 4, 5 en 6 en GT3 TN)

(n=157) of 16 weken (alleen GT3 TE) (n=3)

GT1-6

EXPEDITION-8

Maviret gedurende 8 weken (n=343) (alleen TN)

Proefpersonen met CKD stadium 3b, 4 en 5 met of zonder cirrose

GT1-6

EXPEDITION-4

Maviret gedurende 12 weken (n=104)

Maviret gedurende 8 weken (n=84) of 12 weken (n=13) of 16

GT1-6

EXPEDITION-5

weken (n=4)

NS5A-remmer en/of eerder met PI behandelde proefpersonen met of zonder cirrose

GT1, 4

MAGELLAN-1

Maviret gedurende 12 weken (n=66) of 16 weken (n=47)

GT1

Maviret gedurende 12 weken (n=78) of 16 weken (n=78) of

B16‑439

Maviret + RBV gedurende 12 weken (n=21)

HCV/hiv-1 geco-infecteerde proefpersonen met of zonder cirrose

GT1-6

EXPEDITION-2

Maviret gedurende 8 weken (n=137) of 12 weken (n=16)

Patiënten die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan

GT1-6

MAGELLAN-2

Maviret gedurende 12 weken (n=100)

Adolescente proefpersonen (12 tot < 18 jaar)

GT1-6

DORA (Deel 1)

Maviret gedurende 8 weken (n=44) of 16 weken (=3)

TN=treatment-naïve (niet eerder behandeld), PRS-TE=treatment-experienced (eerder behandeld,

inclusief eerdere behandeling op basis van pegIFN (of IFN) en/of RBV en/of sofosbuvir), PI=protease

inhibitor (proteaseremmer), CKD=chronic kidney disease (chronische nierziekte)

a. Bij ENDURANCE-1 namen 33 proefpersonen deel die met hiv-1 waren geco-infecteerd. Bij DORA

namen 2 proefpersonen deel die met hiv-1 waren geco-infecteerd.

b. GT2 van SURVEYOR-2 Deel 1 en 2 - Maviret gedurende 8 weken (n=54) of 12 weken (n=25);

GT2 van SURVEYOR-2 Deel 4 - Maviret gedurende 8 weken (n=145).

c. GT3 zonder cirrose van SURVEYOR-2 Deel 1 en 2 – Maviret gedurende 8 weken (n=29) of 12

weken (n=54); GT3 zonder cirrose van SURVEYOR-2 Deel 3 - Maviret gedurende 12 weken (n=22)

of 16 weken (n=22).

d. GT3 met cirrose van SURVEYOR-2 Deel 2 – Maviret gedurende 12 weken (n=24) of 16 weken

(n=4); GT3 met cirrose van SURVEYOR-2 Deel 3 – Maviret gedurende 12 weken (n=40) of 16 weken

(n=47).

e. GT1, 4 van MAGELLAN-1 Deel 1 – Maviret gedurende 12 weken (n=22); GT1,4 van

MAGELLAN-1 Deel 2 – Maviret gedurende 12 weken (n=44) of 16 weken (n=47).

f. VOYAGE-1 en VOYAGE-2 waren regionale Aziatische studies

g. Maviret wordt niet aanbevolen voor de herbehandeling van patiënten die eerder zijn blootgesteld

aan NS3/4A- en/of NS5A‑remmers (zie rubriek 4.4).

Tijdens de klinische studies zijn serum-HCV RNA-waarden gemeten met de Roche COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV test (versie 2.0) met een onderste kwantificatiegrens (lower limit of

quantification, LLOQ) van 15 IU/ml (behalve in SURVEYOR-1 en SURVEYOR-2 waarbij de Roche

COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) assay v2.0 werd gebruikt met een

LLOQ van 25 IU/ml). Aanhoudende virologische respons (SVR12), gedefinieerd als HCV RNA onder

de LLOQ bij 12 weken na stopzetting van behandeling, was het primaire eindpunt in alle studies om

de genezing van HCV vast te stellen.

Klinische studies bij niet eerder behandelde of eerder behandelde proefpersonen met of zonder cirrose

Van de 2.409 behandelde volwassen proefpersonen met gecompenseerde leverziekte (met of zonder

cirrose) die niet eerder waren behandeld of eerder waren behandeld met combinaties van

peginterferon, ribavirine en/of sofosbuvir, was de mediane leeftijd 53 jaar (bereik: 19 tot 88); 73,3%

was niet eerder behandeld, 26,7% was eerder behandeld met een combinatie op basis van hetzij

sofosbuvir, ribavirine en/of peginterferon; 40,3% had HCV-genotype 1; 19,8% had HCV-genotype 2;

27,8% had HCV-genotype 3; 8,1% had HCV-genotype 4; 3,4% had HCV-genotype 5-6; 13,1% was

≥ 65 jaar; 56,6% was man; 6,2% was negroïde; 12,3% had cirrose; 4,3% had een ernstige

nierfunctiestoornis of nierziekte in het eindstadium; 20,0% had een body mass index van minstens

30 kg per m

; 7,7% had hiv-1 co-infectie en de mediaan HCV RNA bij aanvang was 6,2 log

IU/ml.

Tabel 8: SVR12 bij niet eerder behandelde en eerder met peginterferon, ribavirine en/of

sofosbuvir behandelde

volwassen proefpersonen met genotype 1, 2, 4, 5 en 6-infectie die voor de

aanbevolen duur werden behandeld (gepoolde gegevens van ENDURANCE-1

, SURVEYOR-1, -

2, en EXPEDITION-1, 2

, -4 en 8)

Genotype 1

Genotype 2

Genotype 4

95,2%

(59/62)

(0/62)

(0/61)

4,8%

(3/62)

100%

(13/13)

100%

(8/8)

(0/21)

(0/20)

Genotype

100%

(2/2)

(0/2)

100%

(1/1)

---

(0/1)

Genotype 6

92,3%

(12/13)

(0/13)

7,7%

(1/13)

100%

(9/9)

100%

(1/1)

(0/10)

SVR12 bij proefpersonen zonder cirrose

8 weken

99,2%

98,1%

(470/474)

(202/206)

Resultaat voor proefpersonen zonder SVR12

On-treatment VF

0,2%

(1/474)

(0/206)

Recidief

1,0%

(0/471)

(2/204)

Overige

0,6%

1,0%

(3/474)

(2/206)

SVR12 bij proefpersonen met cirrose

8 weken

97,8%

100%

(226/231)

(26/26)

12 weken

96,8%

90,0%

(30/31)

(9/10)

Resultaat voor proefpersonen zonder SVR12

On-treatment VF

(0/262)

(0/36)

Recidief

0,4%

(1/256)

(0/35)

Overige

1,9%

(5/262)

2,8%

(1/36)

(0/21)

(0/1)

(0/10)

VF = virologisch falen

a. Percentage eerder met PRS behandelde proefpersonen is 26%, 14%, 24%, 0%, en 13% voor

respectievelijk genotype 1, 2, 4, 5 en 6. Geen van de GT5-proefpersonen was TE-PRS en 3 GT6-

proefpersonen waren TE-PRS.

b. Inclusief een totaal van 154 proefpersonen geco-infecteerd met hiv-1 in ENDURANCE-1 en

EXPEDITION-2 die de aanbevolen duur ontvingen.

c. Recidief wordt gedefinieerd als HCV RNA ≥ LLOQ na respons aan het einde van de behandeling

onder hen die de behandeling hadden voltooid.

d. Inclusief proefpersonen die moesten stoppen wegens een bijwerking, lost to follow-up, of

proefpersoon die zich had teruggetrokken.

Van de met genotype 1, 2, 4, 5 of 6-geïnfecteerde proefpersonen met nierziekte in het eindstadium in

EXPEDITION-4 bereikte 97,8% (91/93) SVR12 zonder virologisch falen.

Klinische studie bij proefpersonen met genotype 5 of 6-infectie

ENDURANCE-5,6 was een open-label studie bij 84 met HCV-genotype 5 (n=23) of HCV-genotype 6

geïnfecteerde (n=61) TN of TE-PRS volwassen proefpersonen. Proefpersonen zonder cirrose werden

gedurende 8 weken behandeld met Maviret en proefpersonen met gecompenseerde cirrose werden

gedurende 12 weken behandeld met Maviret. Van de 84 behandelde proefpersonen was de mediane

leeftijd 59 jaar (bereik 24 tot 79); 27% had HCV-genotype 5, 73% had HCV-genotype 6; 54% was

vrouw, 30% was Kaukasisch, 68% was Aziatisch; 90% was HCV TN; 11% had gecompenseerde

cirrose.

De algehele SVR12 was 97,6% (82/84). De SVR12 was 95,7% (22/23) bij proefpersonen met

genotype 5-infectie en 98,4% (60/61) bij proefpersonen met genotype 6-infectie. Bij één met genotype

5-geïnfecteerde TN proefpersoon zonder cirrose trad recidief op en bij één met genotype 6-

geïnfecteerde TN proefpersoon met gecompenseerde cirrose trad on-treatment virologisch falen op.

Proefpersonen met genotype 1, 2, 4, 5 of 6-infectie met cirrose die gedurende 8 weken Maviret

toegediend kregen.

De veiligheid en werkzaamheid van Maviret, toegediend gedurende 8 weken, bij GT 1, 2, 4, 5 of 6 niet

eerder behandelde volwassen proefpersonen met gecompenseerde cirrose, werd beoordeeld in een

eenarmig, open-label onderzoek (EXPEDITION-8).

Van de 280 behandelde proefpersonen was de mediane leeftijd 60 jaar (bereik: 34 tot 88); 81,8% had

HCV genotype 1, 10% had HCV genotype 2, 4,6% had HCV genotype 4, 0,4% had HCV genotype 5;

3,2% had HCV genotype 6; 60% was man; 9,6% was negroïde.

De algehele SVR12 was 98,2% (275/280). Er was geen virologisch falen.

Met genotype 3 geïnfecteerde proefpersonen

De werkzaamheid van Maviret bij proefpersonen die niet eerder waren behandeld of eerder waren

behandeld met combinaties van peginterferon, ribavirine en/of sofosbuvir met chronische hepatitis C-

infectie genotype 3 is aangetoond in de klinische studies ENDURANCE-3 (niet eerder behandelde

volwassenen zonder cirrose), EXPEDITION-8 (niet eerder behandelde volwassenen met cirrose) en

SURVEYOR-2 deel 3 (volwassenen met en zonder cirrose en/of eerder behandeld).

ENDURANCE-3 was een gedeeltelijk gerandomiseerde, open-label, met actieve stof gecontroleerde

studie bij niet eerder behandelde patiënten met genotype 3-infectie. Proefpersonen werden

gerandomiseerd (2:1) naar hetzij Maviret gedurende 12 weken of de combinatie van sofosbuvir en

daclatasvir gedurende 12 weken; daarna had de studie een derde arm (die niet gerandomiseerd was)

met Maviret gedurende 8 weken. EXPEDITION-8 was een open-label onderzoek met één

behandelingsarm bij niet eerder behandelde proefpersonen met gecompenseerde cirrose en genotype 1,

2, 3, 4, 5 of 6-infectie die Maviret ontvingen gedurende 8 weken. SURVEYOR-2 deel 3 was een open-

label onderzoek waarin de werkzaamheid van Maviret werd beoordeeld gedurende 16 weken bij eerder

behandelde proefpersonen met genotype 3-infectie zonder cirrose en met gecompenseerde cirrose. Bij

de eerder behandelde proefpersonen had bij 46% (42/91) een eerder regime op basis van sofosbuvir

gefaald.

Tabel 9: SVR12 bij niet eerder behandelde, met genotype 3 geïnfecteerde proefpersonen zonder

cirrose (ENDURANCE-3)

Maviret 12 weken

SOF+DCV 12 weken

N=233

N=115

95,3% (222/233)

96,5% (111/115)

Behandelingsverschil -1,2%;

95%-betrouwbaarheidsinterval (-5,6% tot 3,1%)

Behandelingsverschil -0,4%;

97,5%-betrouwbaarheidsinterval (-5,4% tot

4,6%)

Resultaat voor proefpersonen zonder SVR12

On-treatment VF

0,6% (1/157)

0,4% (1/233)

0% (0/115)

Recidief

3,3% (5/150)

1,4% (3/222)

0,9% (1/114)

Overige

1,3% (2/157)

3,0% (7/233)

2,6% (3/115)

a. Recidief wordt gedefinieerd als HCV RNA ≥ LLOQ na respons aan het einde van de behandeling

onder hen die de behandeling hadden voltooid.

b. Inclusief proefpersonen die moesten stoppen wegens een bijwerking, lost to follow-up, of

proefpersoon die zich had teruggetrokken.

In een gepoolde analyse van niet eerder behandelde volwassen patiënten zonder cirrose (inclusief fase

2- en 3-data) waarbij SVR12 was bepaald op basis van de aanwezigheid van A30K bij aanvang van de

behandeling, was een numeriek lagere SVR12 bereikt in patiënten met A30K die gedurende 8 weken

zijn behandeld in vergelijking met degenen die zijn behandeld gedurende 12 weken [78% (14/18) vs.

93% (13/14)].

Tabel 10: SVR12 bij met genotype 3 geïnfecteerde proefpersonen met of zonder cirrose

(SURVEYOR-2 deel 3 en EXPEDITION-8)

Niet eerder

Niet eerder behandeld

Eerder behandeld met

behandeld

met cirrose

of zonder cirrose

met cirrose

Maviret

8 weken

12 weken

16 weken

(N=63)

(N=40)

(N=69)

SVR

95,2% (60/63)

97,5% (39/40)

95,7% (66/69)

Resultaat voor proefpersonen zonder SVR12

On-treatment VF

0% (0/63)

0% (0/40)

1,4% (1/69)

Recidief

1,6% (1/62)

0% (0/39)

2,9% (2/68)

Overige

3,2% (2/63)

2,5% (1/40)

0% (0/69)

SVR per cirrosestatus

Geen cirrose

N.B.

95,5% (21/22)

Cirrose

95,2% (60/63)

97,5% (39/40)

95,7% (45/47)

a. Recidief wordt gedefinieerd als HCV RNA ≥ LLOQ na respons aan het einde van de behandeling

onder hen die de behandeling hadden voltooid.

b. Inclusief proefpersonen die moesten stoppen wegens een bijwerking, lost to follow-up, of

proefpersoon die zich had teruggetrokken.

Van de met genotype 3 geïnfecteerde proefpersonen met nierziekte in het eindstadium in

EXPEDITION-4 bereikte 100% (11/11) SVR12.

SVR

Maviret 8 weken

N=157

94,9% (149/157)

Proefpersonen met genotype 3b infectie

Genotype 3b is een subtype dat voorkomt bij een relatief klein aantal patiënten met HCV-infectie in

China en een paar landen in Zuid- en Zuidoost-Azië, maar zelden daarbuiten. De studies VOYAGE-1

en VOYAGE-2 werden uitgevoerd in China, Singapore en Zuid-Korea bij volwassen proefpersonen

met HCV genotype 1-6 zonder cirrose (VOYAGE-1) of met gecompenseerde cirrose (VOYAGE-2)

die niet eerder waren behandeld (TN (= treatment naïve)) of die eerder waren behandeld met

combinaties van interferon, peginterferon, ribavirine en/of sofosbuvir (TE (= treatment experienced)-

PRS). Alle proefpersonen zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose werden behandeld met

Maviret gedurende respectievelijk 8 of 12 weken, behalve proefpersonen met genotype 3 TE-PRS, die

gedurende 16 weken met Maviret werden behandeld. De algehele SVR12 was 97,2% (352/362) en

99,4% (159/160) in respectievelijk VOYAGE-1 en VOYAGE-2.

Onder de proefpersonen met genotype 3b zonder cirrose, werd een lagere SVR12 waargenomen van

58,3% (7/12) [62,5% (5/8) bij TN proefpersonen en 50% (2/4) bij TE-PRS proefpersonen] in

vergelijking met proefpersonen met genotype 3a zonder cirrose (92,9% (13/14)). Drie proefpersonen

met genotype 3b TN recidiveerden en twee proefpersonen met genotype 3b TE-PRS hadden on-

treatment virologisch falen. Onder de proefpersonen met gecompenseerde cirrose was de algehele

SRV12 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) bij TN proefpersonen en 100% (1/1) bij TE-PRS proefpersonen)] bij

proefpersonen met genotype 3b-infectie en 100% (6/6) bij proefpersonen met genotype 3a-infectie.

Eén proefpersoon met genotype 3b TN recidiveerde.

Algehele SVR12 van klinische studies bij niet eerder behandelde of eerder behandelde volwassen

proefpersonen met of zonder cirrose

Bij proefpersonen die niet eerder waren behandeld (TN) of die eerder voor de aanbevolen duur waren

behandeld met combinaties van interferon, peginterferon, ribavirine en/of sofosbuvir(TE-PRS),

bereikte 97,5% (1.395/1.431) algehele SVR12, terwijl 0,2% (3/1.431) on-treatment virologisch falen

had en 0,9% (12/1.407) na behandeling recidiveerde.

Bij TN of TE-PRS proefpersonen met gecompenseerde cirrose die gedurende de aanbevolen duur

waren behandeld, bereikte 97,1% (431/444) SVR12 (waarvan 97,7% [335/343] van de TN

proefpersonen SVR12 bereikten), terwijl 0,2% (1/444) on-treatment virologisch falen had en 0,9%

(4/434) na behandeling recidiveerde.

Bij TN proefpersonen zonder cirrose die voor de aanbevolen duur van 8 weken waren behandeld,

bereikten 97,5% (749/768) SVR12, terwijl 0,1% (1/768) on-treatment virologisch falen had en 0,7%

(5/755) na behandeling reciveerde.

Bij TE-PRS proefpersonen zonder cirrose die gedurende de aanbevolen duur waren behandeld,

bereikte 98,2% (215/219) SVR12, terwijl 0,5% (1/219) on-treatment virologisch falen had en 1,4%

(3/218) na behandeling reciveerde.

De aanwezigheid van hiv-1 co-infectie heeft geen invloed op de werkzaamheid. De SVR12 in TN of

TE-PRS HCV/hiv-1 geco-infecteerde proefpersonen die gedurende 8 of 12 weken zijn behandeld

(respectievelijk zonder cirrose en met gecompenseerde cirrose) was 98,2% (165/168) van

ENDURANCE-1 en EXPEDITION-2. Een proefpersoon had on-treatment virologisch falen (0,6%,

1/168) en niemand recidiveerde (0%, 0/166).

Klinische studie bij proefpersonen die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan

MAGELLAN-2 was een één-armig, open-label onderzoek met 100 volwassen proefpersonen die

eerder een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan en chronische HCV-infectie met genotypen

1-6 zonder cirrose hebben en die gedurende 12 weken Maviret toegediend kregen. Aan dit onderzoek

namen proefpersonen deel die niet eerder zijn behandeld voor HCV of eerder zijn behandeld met

combinaties van (peg) interferon, ribavirin en/of sofosbuvir, met uitzondering van GT3-geïnfecteerde

proefpersonen die allen niet eerder behandeld waren.

Van de 100 behandelde proefpersonen was de mediane leeftijd 60 jaar (bereik: 39-78); 57% had HCV-

genotype 1, 13% had HCV-genotype 2, 24% had HCV-genotype 3, 4% had HCV-genotype 4, 2% had

HCV-genotype 6; 75% was man; 8% was negroïde; 66% was niet eerder behandeld voor HCV,

niemand had cirrose en 80% had bij aanvang een fibrose stadium F0 of F1; 80% van de proefpersonen

hadden een levertransplantatie en 20% hadden een niertransplantatie ondergaan. Gelijktijdige

toediening van immunosuppressiva was toegestaan voor ciclosporine ≤ 100 mg/dag, tacrolimus,

sirolimus, everolimus, azathioprine, mycofenolzuur, prednison en prednisolon.

De algehele SVR12 bij proefpersonen die een transplantatie hebben ondergaan was 98,0% (98/100).

Er was één recidief en geen on-treatment virologisch falen.

Klinische studie bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis

EXPEDITION-5 was een open-label studie bij 101 volwassen proefpersonen met HCV-infectie

genotypen 1-6 zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose en chronische nierziekte (CKD) stadium

3b, 4 of 5. De proefpersonen waren of niet eerder behandeld of eerder behandeld met combinaties van

(peg) interferon, ribavirine en/of sofosbuvir en ontvingen Maviret volgens goedgekeurde

behandelduur gedurende 8, 12 of 16 weken.

Van de 101 behandelde proefpersonen was de mediane leeftijd 58 jaar (bereik: 32-87); 53% had HCV-

genotype 1, 27% had HCV-genotype 2, 15% had HCV-genotype 3, 4% had genotype 4; 59% was

man; 73% was Kaukasisch; 80% was niet eerder behandeld voor HCV; 13% had cirrose en 65% had

bij aanvang een fibrose stadium F0 of F1; 7% was CKD stadium 3b, 17% was CKD stadium 4 en 76%

was CKD stadium 5 (allen ontvingen dialyse); 84% van de proefpersonen werden gedurende 8 weken

behandeld, 13 proefpersonen werden gedurende 12 weken behandeld en 4 proefpersonen werden

gedurende 16 weken behandeld.

De algehele SVR12 was 97% (98/101). Er was geen virologisch falen.

Duurzaamheid van aanhoudende virologische respons

In een langetermijn follow-uponderzoek (M13-576) behield 99,5% (374/376) van de volwassen

proefpersonen die SVR12 hadden bereikt in eerdere klinische onderzoeken met Maviret de SVR tot

aan hun laatste follow-upbezoek (mediane duur van: 35,5 maanden): 100%, 99,6% en 95,8% van de

proefpersonen die respectievelijk 8, 12 en 16 weken behandeling met Maviret hadden gekregen. Van

de 2 proefpersonen die de SVR niet aanhielden, ervoer er 1 een late terugval na 390 dagen na

behandeling met Maviret, en de andere proefpersoon herinfectie met een ander HCV-genotype.

Ouderen

Aan de klinische studies met Maviret namen 328 patiënten van 65 jaar en ouder deel (13,8% van het

totale aantal proefpersonen). De respons die in verschillende behandelingsgroepen is waargenomen

voor patiënten ≥ 65 jaar was vergelijkbaar met die voor patiënten < 65 jaar oud.

Pediatrische patiënten

DORA (Deel 1) was een open-label studie om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen bij

adolescenten van 12 tot 18 jaar die 300 mg/120 mg (drie 100 mg/40 mg filmomhulde tabletten)

Maviret ontvingen gedurende 8 of 16 weken. 47 proefpersonen namen deel aan DORA (Deel 1). De

mediane leeftijd was 14 jaar (bereik: 12 tot 17); 79% had HCV-genotype 1; 6% had HCV-genotype 2;

9% had HCV-genotype 3; 6% had HCV-genotype 4; 55% was vrouw; 11% was negroïde; 77% was

niet eerder behandeld voor HCV; 23% was eerder behandeld met interferon; 4% had een HIV co-

infectie; geen van de proefpersonen had cirrose; het gemiddelde gewicht was 59 kg (bereik: 32 tot

109).

De algehele SVR12 was 100% (47/47). Geen enkele proefpersoon kreeg virologisch falen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Maviret granulaat voor de klinische

onderzoeksgegevens van DORA Deel 2 waarbij de veiligheid en werkzaamheid van Maviret granulaat

op basis van dosering op gewicht gedurende 8, 12 of 16 weken werd beoordeeld bij 80 kinderen van 3

tot 12 jaar.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van de bestanddelen van Maviret staan in tabel 11.

Tabel 11: Farmacokinetische eigenschappen van de bestanddelen van Maviret bij gezonde

volwassen proefpersonen

Glecaprevir

Absorptie

max

(u)

Effect van maaltijd (t.o.v. nuchter)

Distributie

% Gebonden aan menselijke plasma-

eiwitten

Bloed-plasmaratio

Biotransformatie

Eliminatie

Belangrijkste eliminatieroute

1/2

(u) bij steady state

% dosis in urine uitgescheiden

% dosis in feces uitgescheiden

Transport

Substraat van transporter

5,0

↑ 83-163%

97,5

0,57

secundair

Uitscheiding via gal

6-9

0,7

92,1

Pibrentasvir

5,0

↑ 40-53%

> 99,9

0,62

geen

Uitscheiding via gal

23 - 29

96,6

P-gp, BCRP en

P-gp en BCRP niet

OATP1B1/3

uitgesloten

a. Mediane T

max

na eenmalige dosis glecaprevir en pibrentasvir bij gezonde proefpersonen.

b. Gemiddelde systemische blootstelling met matig vetrijke tot zeer vetrijke maaltijden.

c. Toediening van eenmalige dosis [

C]glecaprevir of [

C]pibrentasvir in massabalansstudies.

d. Oxidatieve metabolieten of hun bijproducten vertegenwoordigden 26% van de radioactieve dosis. In

het plasma werden geen metabolieten van glecaprevir gevonden.

Na 3 dagen monotherapie met alleen glecaprevir 300 mg per dag (N=6) of alleen pibrentasvir 120 mg

per dag (N=8) was de geometrische gemiddelde AUC

in patiënten met chronische hepatitis C-

infectie zonder cirrose 13.600 ng·u/ml voor glecaprevir en 459 ng·u/ml voor pibrentasvir. Schatting

van de farmacokinetische parameters door middel van populatiefarmacokinetische modellen had een

inherente onzekerheid welke werd veroorzaakt door non-lineariteit van de dosis en kruisinteractie

tussen glecaprevir en pibrentasvir. Op basis van populatiefarmacokinetische modellen voor Maviret bij

chronische hepatitis C-patiënten was bij proefpersonen zonder cirrose (N=1804) voor glecaprevir en

pibrentasvir de steady-state-AUC

respectievelijk 4.800 en 1430 ng·u/ml, en bij proefpersonen met

cirrose (N=280) respectievelijk 10.500 en 1.530 ng·u/ml. Ten opzichte van gezonde vrijwilligers

(N=230) was de populatieschatting van de AUC

24, ss

vergelijkbaar (10% verschil) voor glecaprevir en

34% lager voor pibrentasvir in met HCV geïnfecteerde proefpersonen zonder cirrose.

Lineariteit/non-lineariteit

De AUC van glecaprevir nam meer dan dosisproportioneel toe (1.200 mg QD had een factor 516

hogere blootstelling dan 200 mg QD) wat verband kan hebben met de saturatie van de opname- en

effluxtransporters.

De AUC van pibrentasvir nam meer dan dosisproportioneel toe bij doses tot 120 mg (blootstelling was

met meer dan een factor 10 toegenomen bij 120 mg QD in vergelijking met 30 mg QD), maar

vertoonde bij doses ≥ 120 mg een lineaire farmacokinetiek. De non-lineaire blootstellingstoename bij

doses < 120 mg kan verband hebben met de saturatie van effluxtransporters.

De biologische beschikbaarheid van pibrentasvir bij gelijktijdige toediening met glecaprevir is een

factor 3 hoger dan van pibrentasvir alleen. Glecaprevir wordt in mindere mate beïnvloed door

gelijktijdige toediening met pibrentasvir.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Ras/etniciteit

Er is geen dosisaanpassing nodig voor Maviret op basis van ras of etniciteit.

Geslacht/gewicht

Er is geen dosisaanpassing nodig voor Maviret op basis van geslacht of lichaamsgewicht >45 kg.

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van Maviret niet noodzakelijk. Populatiefarmacokinetische

analyse bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen liet zien dat binnen het geanalyseerde

leeftijdsbereik (12-88 jaar) leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan glecaprevir

of pibrentasvir.

Pediatrische patiënten

Bij kinderen van 12 jaar en ouder of met een gewicht van minstens 45 kg is dosisaanpassing van

Maviret niet noodzakelijk. Blootstellingen aan glecaprevir en pibrentasvir in adolescenten van 12

tot 18 jaar waren vergelijkbaar met die aan volwassenen in fase 2/3-studies.

Maviret is beschikbaar als granulaat voor kinderen van 3 tot 12 jaar en met een gewicht van 12 tot

45 kg. De dosering wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht. Kinderen met een gewicht vanaf

45 kg moeten Maviret als tablet gebruiken. Omdat de preparaten verschillende farmacokinetische

profielen hebben, zijn de tabletten en het omhulde granulaat niet onderling uitwisselbaar.

De farmacokinetiek van glecaprevir en pibrentasvir is niet vastgesteld bij kinderen < 3 jaar of met een

gewicht minder dan 12 kg.

Nierfunctiestoornis

De AUC van glecaprevir en pibrentasvir nam ≤ 56% toe bij niet met HCV geïnfecteerde

proefpersonen met een lichte, matige, ernstige of eindstadium nierfunctiestoornis die niet werden

gedialyseerd in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. De AUC’s van

glecaprevir en pibrentasvir waren bij van dialyse afhankelijke, niet met HCV geïnfecteerde

proefpersonen met en zonder dialyse vergelijkbaar (≤ 18% verschil). Bij populatiefarmacokinetische

analyse van met HCV geïnfecteerde proefpersonen werd in vergelijking met proefpersonen met een

normale nierfunctie een AUC-verhoging van 86% voor glecaprevir en 54% voor pibrentasvir

waargenomen voor proefpersonen met nierziekte in het eindstadium, met of zonder dialyse. Grotere

toename kan worden verwacht wanneer ongebonden concentraties worden overwogen.

In zijn algemeenheid waren de veranderingen in blootstelling aan Maviret bij met HCV geïnfecteerde

proefpersonen met een nierfunctiestoornis met of zonder dialyse niet klinisch significant.

Leverfunctiestoornis

Bij de klinische dosis was de AUC van glecaprevir in vergelijking met niet met HCV geïnfecteerde

proefpersonen met een normale leverfunctie 33% hoger bij proefpersonen met Child-Pugh A, 100%

hoger bij proefpersonen met Child-Pugh B, en een factor 11 hoger bij proefpersonen met Child-Pugh

C. De AUC van pibrentasvir was bij proefpersonen met Child-Pugh A vergelijkbaar, bij proefpersonen

met Child-Pugh B 26% hoger en bij proefpersonen met Child-Pugh C 114% hoger. Grotere toename

kan worden verwacht wanneer ongebonden concentraties worden overwogen.

Populatiefarmacokinetische analyse liet zien dat na toediening van Maviret bij met HCV geïnfecteerde

proefpersonen met gecompenseerde cirrose, de blootstelling aan glecaprevir ongeveer 2 maal

verhoogd was en de blootstelling aan pibrentasvir vergelijkbaar was met niet-cirrotische, met HCV

geïnfecteerde proefpersonen. Het mechanisme voor de verschillen in blootstelling aan glecaprevir in

chronische hepatitis C-patiënten met of zonder cirrose is niet bekend.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Glecaprevir en pibrentasvir waren niet genotoxisch in een reeks

in-vitro

in-vivo

uitgevoerde

onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in

humane lymfocyten uit perifeer bloed en

in-vivo

micronucleustests bij knaagdieren. Er zijn geen

carcinogeniteitsstudies met glecaprevir en pibrentasvir verricht.

Er is bij knaagdieren tot de hoogste onderzochte dosis geen effect op de paring, fertiliteit van

vrouwtjes- of mannetjesdieren, of de vroege embryonale ontwikkeling waargenomen. De systemische

blootstelling (AUC) aan glecaprevir en pibrentasvir was ongeveer 63 respectievelijk 102 maal hoger

dan de blootstelling bij mensen in de aanbevolen dosering.

Bij dierreproductieonderzoek werden geen ongunstige effecten op de ontwikkeling waargenomen als

de bestanddelen van Maviret afzonderlijk werden toegediend tijdens de organogenese bij blootstelling

tot 53 maal (ratten; glecaprevir) of 51 maal en 1,5 maal (muizen respectievelijk konijnen; pibrentasvir)

de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosis Maviret. Vanwege maternale toxiciteit (anorexia,

lager lichaamsgewicht en verminderde toename van het lichaamsgewicht) met enige embryofoetale

toxiciteit (toename van het postimplantatieverlies en aantal resorpties en vermindering van het

gemiddelde foetale lichaamsgewicht) kon glecaprevir bij konijnen niet worden beoordeeld bij

klinische blootstellingen. Er waren met beide stoffen geen effecten op de ontwikkeling bij knaagdieren

in peri-/postnatale ontwikkelingsstudies waarin de maternale systemische blootstelling (AUC) aan

glecaprevir en pibrentasvir ongeveer 47 respectievelijk 74 maal de blootstelling was bij mensen in de

aanbevolen dosering. Onveranderd glecaprevir was de overheersende component in de melk van

zogende ratten, zonder dat dit effect had op de gezoogde jongen. Pibrentasvir was de enige component

in de melk van zogende ratten, zonder dat dit effect had op de gezoogde jongen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Copovidon (Type K 28)

Vitamine E (tocoferol) polyethyleenglycolsuccinaat

Silicium, colloïdaal watervrij

Propyleenglycolmonocaprylaat (Type II)

Croscarmellose natrium

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling

Hypromellose 2910 (E464)

Lactosemonohydraat

Titaandioxide

Macrogol 3350

IJzeroxide rood (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Houdbaarheid

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PE/PCTFE aluminiumfolie blisterverpakkingen.

Verpakking met 84 (4 kartonnen doosjes met 21 tabletten) filmomhulde tabletten.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Duitsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1213/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juli 2017

Datum van laatste verlenging: 22 maart 2022

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Maviret 50 mg/20 mg omhuld granulaat in sachet

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet bevat 50 mg glecaprevir en 20 mg pibrentasvir.

Hulpstoffen met bekend effect

Elk sachet met omhuld granulaat bevat 26 mg lactose (als monohydraat) en 4 mg propyleenglycol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Omhuld granulaat

Roze en geel granulaat.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Maviret omhuld granulaat is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het

hepatitis C-virus (HCV) bij kinderen vanaf 3 jaar (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Maviret moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de

behandeling van patiënten met een HCV-infectie.

Dosering

Kinderen van 3 jaar tot 12 jaar en een gewicht van 12 kg tot 45 kg

De aanbevolen behandelduur met Maviret voor met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 geïnfecteerde

patiënten met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) staat in tabel 1 en tabel 2. Het aantal

sachets en de dosering op basis van lichaamsgewicht voor kinderen staan in tabel 3. De sachets

moeten tegelijk eenmaal daags worden ingenomen met voedsel.

Tabel 1: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten zonder voorafgaande HCV-

behandeling

Aanbevolen behandelduur

Geen cirrose

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6

8 weken

Cirrose

8 weken

Genotype

Tabel 2: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten bij wie eerdere behandeling met

pegIFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine heeft gefaald

Genotype

Aanbevolen behandelduur

Geen cirrose

GT 1, 2, 4-6

GT 3

8 weken

16 weken

Cirrose

12 weken

16 weken

Bij patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald, zie

rubriek 4.4.

Tabel 3: Aanbevolen dosering dosis voor kinderen van 3 tot 12 jaar

Gewicht van het kind

(kg)

≥12 tot < 20 kg

≥ 20 tot < 30 kg

≥ 30 tot < 45 kg

Aantal sachets eenmaal daags

(glecaprevir + pibrentasvir)

3 sachets (150 mg + 60 mg)

4 sachets (200 mg + 80 mg)

5 sachets (250 mg + 100 mg)

Bij kinderen die 45 kg of meer wegen, moet de volwassen dosering van Maviret tabletten worden

gebruikt. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Maviret filmomhulde tabletten

voor doseringsinstructies.

Gemiste dosis

Als er een dosis Maviret is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 18 uur na het

gebruikelijke tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken sinds het

gebruikelijke tijdstip waarop Maviret wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis

niet

meer worden

ingenomen en moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Patiënten

moeten de instructie krijgen geen dubbele dosis in te nemen.

Als de patiënt binnen 3 uur na inname braakt, moet nog een dosis Maviret worden ingenomen. Als de

patiënt meer dan 3 uur na inname braakt, is een extra dosis Maviret niet nodig.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis, ongeacht de

mate daarvan, inclusief patiënten die dialyse krijgen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis

(Child-Pugh A). Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis

(Child-Pugh B) en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-

Pugh C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Patiënten die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan

Een behandelduur van 12 weken werd beoordeeld en is aanbevolen bij patiënten die een lever- of

niertransplantatie hebben ondergaan met of zonder cirrose (zie rubriek 5.1). Een behandelduur van

16 weken moet worden overwogen bij met genotype 3 geïnfecteerde patiënten die reeds eerder zijn

behandeld met peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine.

Patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv-1

Volg de doseringsaanbevelingen in tabel 1 en 2. Voor doseringsaanbevelingen met middelen tegen het

hiv-virus, zie rubriek 4.5.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Maviret bij kinderen jonger dan 3 jaar of met een gewicht minder

dan 12 kg zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Kinderen die 45 kg of meer wegen,

dienen de tabletvorm te gebruiken. Omdat de preparaten verschillende farmacokinetische profielen

hebben, zijn de tabletten en het omhulde granulaat niet onderling uitwisselbaar. Daarom is een

volledige behandeling met hetzelfde preparaat vereist (zie rubriek5.2).

Wijze van toediening

Oraal gebruik



Patiënten moeten de instructie krijgen om de aanbevolen dosis Maviret eenmaal daags met voedsel

in te nemen.

Het granulaat voor de totale dagelijkse dosis (de gehele inhoud van het vereiste aantal sachets,

roze en geel granulaat) moet over een kleine hoeveelheid zacht voedsel, met laag watergehalte,

worden gestrooid die aan een lepel blijft plakken en doorgeslikt kan worden zonder te kauwen

(bijvoorbeeld pindakaas, hazelnootpasta, zachte kaas/roomkaas, dikke jam of Griekse yoghurt).

Vloeistoffen of voedsel die van een lepel afdruipen of afglijden, mogen niet worden gebruikt,

omdat het geneesmiddel dan snel kan oplossen en minder werkzaam wordt.

Het mengsel van voedsel en granulaat moet onmiddellijk worden doorgeslikt. Het granulaat mag

niet worden geplet of gekauwd.

Maviret granulaat mag niet worden toegediend via enterale voedingssondes.

Contra-indicaties



4.3

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).

Gelijktijdig gebruik met atazanavir bevattende middelen, atorvastatine, simvastatine,

dabigatranetexilaat, producten die ethinylestradiol bevatten, sterke P-gp- en CYP3A-inductoren

(bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid (Hypericum

perforatum),

fenobarbital,

fenytoïne en primidon) (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hepatitis B-virusreactivatie

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld

gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de

behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV/HCV-

co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom gecontroleerd en behandeld te worden

volgens de huidige klinische richtlijnen.

Leverfunctiestoornis

Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en is

gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie

rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald