Mayzent 2 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 0,25 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 59,1 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 1 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 58,3 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 2 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 57,3 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Lichtrode, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en “T” op de andere zijde.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Paarswitte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en “L” op de andere zijde.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en “II” op de andere zijde.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Mayzent is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met secundaire progressieve
multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte gedefinieerd door exacerbaties (relapses, schubs,
opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met siponimod dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring op
het gebied van multiple sclerose.
Voor de start van de behandeling moet bij patiënten het genotype voor CYP2C9 worden bepaald, om
zo hun metaboliseerderstatus voor CYP2C9 te bepalen (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
Bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype mag siponimod niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3,
4.4 en 5.2).
Dosering
Start van de behandeling
De behandeling moet worden gestart met een titratieverpakking voor de eerste 5 dagen. De
behandeling begint met 0,25 mg eenmaal daags op dag 1 en 2, gevolgd door eenmaaldaagse doses van
0,5 mg op dag 3, 0,75 mg op dag 4 en 1,25 mg op dag 5, om zo de aan de patiënt voorgeschreven
onderhoudsdosis siponimod te bereiken, die start op dag 6 (zie Tabel 1).
Tijdens de eerste 6 dagen van de start van de behandeling dient de aanbevolen dagelijkse dosis
eenmaal daags ’s ochtends te worden ingenomen met of zonder voedsel.
Tabel 1
Dosistitratieschema om de onderhoudsdosis te bereiken
Titratie
Titratiedosis
Titratieschema
Dosis
Dag 1
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Dag 2
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Dag 3
0,5 mg
2 x 0,25 mg
TITRATIE
Dag 4
0,75 mg
3 x 0,25 mg
Dag 5
1,25 mg
5 x 0,25 mg
1
Dag 6
2 mg
1 x 2 mg
1
ONDERHOUD
1
Bij patiënten met een CYP2C9*2*3- of *1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis
1 mg eenmaal daags (1 x 1 mg of 4 x 0,25 mg) (zie hierboven en rubriek 4.4 en 5.2). Extra
blootstelling van 0,25 mg op dag 5 vormt geen gevaar voor de veiligheid van de patiënt.
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten met een CYP2C9*2*3- of *1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis 1 mg (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
De aanbevolen onderhoudsdosis van siponimod bij alle patiënten met een ander CYP2C9-genotype is
2 mg.
Mayzent wordt eenmaal daags ingenomen.
Gemiste dosis tijdens de start van de behandeling
Als tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling een titratiedosis wordt overgeslagen, moet de titratie
opnieuw gestart worden met een nieuwe titratieverpakking.
3
Gemiste dosis na dag 6
Als een dosis wordt overgeslagen, dient de voorgeschreven dosis ingenomen te worden op het
volgende geplande tijdstip. De volgende dosis dient niet verdubbeld te worden.
Herstart van de onderhoudsbehandeling na onderbreking van de behandeling
Als de onderhoudsbehandeling wordt onderbroken gedurende 4 of meer opeenvolgende dagelijkse
doses, dient siponimod opnieuw gestart te worden met een nieuwe titratieverpakking.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Siponimod is niet onderzocht bij patiënten van 65 jaar en ouder. Klinische onderzoeken includeerden
patiënten tot en met 61 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van siponimod bij ouderen
vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Gebaseerd op klinisch-farmacologische studies is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Siponimod mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-
klasse C) (zie rubriek 4.3). Alhoewel er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een lichte of
matige leverfunctiestoornis, is voorzichtigheid geboden bij het initiëren van de behandeling bij deze
patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van siponimod bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot
18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik. Siponimod wordt met of zonder voedsel ingenomen.
De filmomhulde tabletten moeten in het geheel met water worden doorgeslikt.
4.3
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda’s, soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Immunodeficiëntiesyndroom.
Voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis.
Actieve maligniteiten.
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris,
beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (waarvoor
ziekenhuisopname vereist was), of
New York Heart Association
(NYHA)-klasse III/IV hartfalen
hebben gehad (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een voorgeschiedenis van tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type Mobitz-
II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom, als ze geen pacemaker
dragen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die homozygoot zijn voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (sterk vertraagde
metaboliseerder).
Tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).
-
-
-
4
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Risico op infecties
Een essentieel farmacodynamisch effect van siponimod is een dosis-afhankelijke afname van het
aantal perifere lymfocyten tot 20-30% van de baselinewaarden. Dit is het gevolg van de reversibele
isolatie van lymfocyten in het lymfeweefsel (zie rubriek 5.1).
De effecten van siponimod op het immuunsysteem kunnen het risico op infecties verhogen (zie
rubriek 4.8).
Vóór de start van de behandeling moet een recent compleet bloedbeeld (CBC) (d.w.z. van de laatste
6 maanden of na het stopzetten van een eerdere behandeling) beschikbaar zijn. Periodiek bepalen van
het CBC wordt ook aanbevolen tijdens de behandeling. Een absolute aantal lymfocyten < 0,2 x 10
9
/l,
indien bevestigd, moet leiden tot een dosisverlaging tot 1 mg, omdat in klinische studies de dosis
siponimod verlaagd werd bij patiënten met absolute aantallen lymfocyten < 0,2 x 10
9
/l. Bevestigde
absolute aantallen lymfocyten < 0,2 x 10
9
/l bij een patiënt die al siponimod 1 mg krijgt, dient te leiden
tot onderbreking van de behandeling met siponimod. Wanneer het niveau van 0,6 x 10
9
/l wordt
bereikt, kan herstart van siponimod overwogen worden.
Het starten van de behandeling dient uitgesteld te worden bij patiënten met een ernstige actieve
infectie totdat deze is verdwenen. Omdat residuele farmacodynamische effecten, zoals verlagende
effecten op het perifere aantal lymfocyten, 3 tot 4 weken kunnen aanhouden na stopzetting van de
behandeling is waakzaamheid voor infectie geboden tijdens deze periode (zie de rubriek hieronder
over ‘Staken van de behandeling met siponimod’).
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om symptomen van infectie direct te melden aan hun arts.
Doeltreffende diagnostische en therapeutische strategieën dienen te worden aangewend bij patiënten
met symptomen van infectie tijdens de behandeling. Onderbreking van de behandeling met siponimod
moet worden overwogen als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Gevallen van cryptokokkenmeningitis (CM) zijn gemeld voor siponimod. Bij patiënten met klachten
en verschijnselen die passen bij CM dient onmiddellijk diagnostisch onderzoek te worden gedaan. De
behandeling met siponimod dient te worden gestaakt totdat CM is uitgesloten. Als CM wordt
vastgesteld, dient een gepaste behandeling opgestart te worden.
Er zijn geen gevallen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) gemeld in de klinische
studies met siponimod; deze zijn echter wel gemeld voor een andere S1P-receptormodulator. Artsen
dienen alert te zijn op klinische symptomen of ‘Magnetic
Resonance Imaging’
(MRI) bevindingen die
kunnen wijzen op PML. Als PML vermoed wordt, dient de behandeling met siponimod te worden
gestaakt totdat PML is uitgesloten.
Herpesvirusinfectie
Gevallen van een herpesvirusinfectie (waaronder gevallen van meningitis of meningo-encefalitis
veroorzaakt door varicellazostervirussen [VZV]) zijn op elk moment tijdens de behandeling met
siponimod opgetreden. Als herpes meningitis of meningo-encefalitis optreden, moet siponimod
worden stopgezet en moet een geschikte behandeling voor de desbetreffende infectie worden
toegediend. Patiënten zonder een door een arts bevestigde voorgeschiedenis van varicella of zonder
een gedocumenteerde volledige vaccinatie tegen VZV dienen getest te worden op antilichamen tegen
VZV voor de start van de behandeling met siponimod (zie rubriek ‘Vaccinatie’ hieronder).
5
Vaccinatie
Een volledige vaccinatie van antilichaam-negatieve patiënten met het varicellavaccin wordt
aanbevolen vóór de start van de behandeling met siponimod. De start van de behandeling dient met
1 maand uitgesteld te worden om het volledige effect van de vaccinatie te laten optreden (zie
rubriek 4.8).
Het gebruik van levend verzwakte vaccins dient vermeden te worden wanneer patiënten siponimod
gebruiken en gedurende 4 weken na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.5).
Andere soorten vaccins kunnen minder effectief zijn wanneer ze toegediend worden tijdens de
behandeling met siponimod (zie rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen de behandeling 1 week vóór de
geplande vaccinatie stop te zetten en tot 4 weken daarna. Wanneer de behandeling met siponimod
wordt stopgezet voor vaccinatie, dient de mogelijkheid van opnieuw optreden van ziekteactiviteit
overwogen te worden (zie hieronder rubriek “Staken van de behandeling met siponimod”).
Gelijktijdige behandeling met antineoplastica, immunomodulentia of immunosuppressiva
Bij het gelijktijdig gebruik van antineoplastische, immunomodulerende of immunosuppressieve
behandelingen (waaronder corticosteroïden) is voorzichtigheid geboden vanwege het risico op
additieve effecten op het immuunsysteem tijdens een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.5).
Macula-oedeem
Macula-oedeem met of zonder visuele symptomen werd vaker gemeld in de klinische fase III-studie
bij patiënten behandeld met siponimod (1,8%) dan met placebo (0,2%) (zie rubriek 4.8). Het
merendeel van de gevallen trad op in de eerste 3-4 maanden van de behandeling. Daarom wordt
3-4 maanden na de start van de behandeling een oogheelkundig onderzoek aanbevolen. Omdat
gevallen van macula-oedeem ook zijn opgetreden bij langdurige behandeling, dienen patiënten
gezichtsstoornissen te rapporteren op elk moment gedurende de behandeling met siponimod en wordt
een onderzoek van de oogfundus, inclusief macula, aanbevolen.
Behandeling met siponimod dient niet opgestart te worden bij patiënten met macula-oedeem totdat dit
verholpen is.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van siponimod bij patiënten met een voorgeschiedenis van
diabetes mellitus, uveïtis of een onderliggende/gelijktijdige retina-aandoening vanwege een mogelijk
verhoogd risico op macula-oedeem (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om deze patiënten een
oogheelkundig onderzoek te laten ondergaan voorafgaand aan de start van de behandeling en
regelmatig tijdens de behandeling met siponimod, om macula-oedeem op te sporen.
Voortzetting van de behandeling met siponimod bij patiënten met macula-oedeem is niet onderzocht.
Het wordt aanbevolen de behandeling met siponimod te staken als een patiënt macula-oedeem
ontwikkelt. Bij de beslissing om de behandeling met siponimod al dan niet te herstarten na het
verdwijnen van het macula-oedeem, dienen de mogelijke voor- en nadelen voor de individuele patiënt
overwogen te worden.
6
Bradyaritmie
Afname van de hartslag
Het initiëren van een behandeling met siponimod resulteert in een tijdelijke afname van de hartslag
(zie rubriek 4.8 en 5.1). Daarom wordt een titratieschema toegepast aan het begin van de behandeling
om de onderhoudsdosis op dag 6 te bereiken (zie rubriek 4.2).
De daling van de hartslag start binnen het uur na de eerste titratiedosis en deze daling is op dag 1
maximaal na ongeveer 3 tot 4 uur. Bij voortzetting van de dosistitratie worden meer dalingen van de
hartslag gezien in de daaropvolgende dagen, met een maximale verlaging ten opzichte van dag 1
(baseline) op dag 5 tot 6. De grootste dagelijkse afname van de absolute hartslag per uur na
toediening, werd gezien op dag 1, waarbij de hartslag gemiddeld 5 tot 6 slagen per minuut (bpm)
afnam. De dalingen na toediening in de daaropvolgende dagen zijn minder uitgesproken. Bij een
continue toediening neemt de hartslag na dag 6 weer toe en bereikt deze placebowaarden binnen
10 dagen na de start van de behandeling.
Hartslagfrequenties van lager dan 40 bpm zijn zelden gezien. Patiënten die last kregen van bradycardie
waren in het algemeen asymptomatisch. Enkele patiënten ondervonden lichte tot matige symptomen,
waaronder duizeligheid en niet-cardiale pijn op de borst. Deze symptomen verdwenen binnen 24 uur
zonder interventie (zie rubriek 4.8). Indien nodig, kan de afname van de hartslag, geïnduceerd door
siponimod, worden tenietgedaan door parenterale doses atropine of isoprenaline.
Atrioventriculaire geleiding
De start van de behandeling met siponimod is in verband gebracht met tijdelijke vertragingen van de
atrioventriculaire geleiding volgens een vergelijkbaar tijdspatroon als de waargenomen hartslagdaling
tijdens de dosistitratie. De vertragingen van de atrioventriculaire geleiding uitten zich in de meeste
gevallen als eerstegraads atrioventriculaire (AV) blokken (verlengd PR-interval op het
elektrocardiogram). In klinische studies zijn tweedegraads AV-blokken, doorgaans type Mobitz-I
(Wenckebach), gezien bij minder dan 1,7% van de patiënten bij de start van de behandeling. De
geleidingsstoornissen waren meestal tijdelijk en asymptomatisch, verdwenen binnen 24 uur en het was
niet nodig de behandeling te staken.
Aanbeveling voor de start van de behandeling bij patiënten met bepaalde bestaande hartaandoeningen
Als voorzorgsmaatregel dienen patiënten met de volgende hartaandoeningen gedurende een periode
van 6 uur na de eerste dosis siponimod te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van
bradycardie (zie ook rubriek 4.3):
-
sinusbradycardie (hartslag < 55 bpm),
-
voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok [type Mobitz-I],
-
voorgeschiedenis van myocardinfarct, of
-
voorgeschiedenis van hartfalen (patiënten met NYHA-klasse I en II).
Het wordt aanbevolen dat deze patiënten een elektrocardiogram (ECG) ondergaan vóór toediening en
aan het einde van de observatieperiode. Als na toediening bradyaritmie of geleidingsgerelateerde
klachten optreden of als het ECG 6 uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat
zien of een QTc ≥ 500 msec, dient een geschikte behandeling te worden geïnitieerd en de observatie
voortgezet te worden totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische
behandeling nodig is, dient de monitoring gedurende de nacht vervolgd te worden en de
controleperiode van 6 uur herhaald te worden na de tweede dosis.
7
Vanwege het risico op ernstige hartritmestoornissen of significante bradycardie
dient
siponimod
niet
te worden gebruikt
bij patiënten met:
-
een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope,
-
ongecontroleerde hypertensie, of
-
ernstige onbehandelde slaapapneu.
Bij deze patiënten dient de behandeling met siponimod alleen te worden overwogen indien de
verwachte voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s en advies van een cardioloog dient te
worden ingewonnen vóór de start van de behandeling om de meest geschikte monitoringstrategie te
bepalen.
Een grondige QT-studie toonde geen significant direct QT-verlengend effect en siponimod werd niet
in verband gebracht met een aritmogeen potentieel door QT-verlenging. De start van de behandeling
kan leiden tot een daling van de hartslag en indirecte verlenging van het QT-interval tijdens de
titratiefase. Siponimod werd niet onderzocht bij patiënten met een significante QT-verlenging (QTc
> 500 msec) of bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de QT verlengen. Als
behandeling met siponimod wordt overwogen bij patiënten met een al bestaande significante
QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende
aritmogene eigenschappen, dient advies van een cardioloog te worden ingewonnen voor de start van
de behandeling om de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling te
bepalen.
Siponimod is niet onderzocht bij patiënten met aritmieën die behandeling vereisen met antiaritmica
van klasse Ia (bijv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol). Klasse Ia- en
klasse III-antiaritmica zijn geassocieerd met gevallen van torsade de pointes bij patiënten met
bradycardie. Aangezien de start van de behandeling leidt tot een verlaagde hartslag, dient siponimod
niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen gebruikt te worden tijdens de start van de behandeling.
De ervaring is beperkt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met hartslagverlagende
calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem), of andere stoffen die de hartslag kunnen
verlagen (bijv. ivabradine of digoxine) aangezien deze geneesmiddelen niet zijn bestudeerd bij
patiënten die siponimod kregen in klinische onderzoeken. Gelijktijdig gebruik van deze stoffen bij de
start van de behandeling kan gepaard gaan met ernstige bradycardie en hartblok. Vanwege het
mogelijke additieve effect op de hartslag dient behandeling met siponimod in het algemeen niet te
worden gestart bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met deze stoffen (zie rubriek 4.5). Bij
dergelijke patiënten dient behandeling met siponimod alleen te worden overwogen als de verwachte
voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Als gelijktijdige behandeling met een van de hierboven genoemde stoffen wordt overwogen tijdens de
start van de behandeling met siponimod, dient advies van een cardioloog te worden ingewonnen
betreffende het overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of het bepalen van een
geschikte monitoring bij de start van de behandeling.
Bradyaritmische effecten zijn sterker aanwezig wanneer siponimod wordt toegevoegd aan een
behandeling met bètablokkers. Voor patiënten die een stabiele dosis bètablokkers krijgen, dient
rekening te worden gehouden met de hartslag in rust voordat de behandeling gestart wordt. Als de
hartslag in rust >50 bpm is bij een chronische behandeling met bètablokkers kan siponimod gestart
worden. Als de hartslag in rust ≤50 bpm is, dient de behandeling met bètablokkers onderbroken te
worden totdat de hartslag weer op de baselinewaarde van >50 bpm is. De behandeling met siponimod
kan dan worden gestart en de behandeling met de bètablokker kan opnieuw worden gestart nadat
siponimod getitreerd is tot de beoogde onderhoudsdosis (zie rubriek 4.5).
8
Leverfunctie
Recente (d.w.z. van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden dienen beschikbaar te
zijn voor het starten van de behandeling met siponimod.
In de klinische fase III-studie werden alanineaminotransferase (ALAT)- of aspartaataminotransferase
(ASAT)-waarden gezien van drie keer de ULN (upper
limit of normal)
bij 5,6% van de patiënten die
behandeld werden met siponimod 2 mg in vergelijking met 1,5% van de patiënten die placebo kregen
(zie rubriek 4.8). In klinische studies werd de behandeling stopgezet als de verhoging groter was dan
een 3-voudige toename en de patiënt klachten had met betrekking tot de leverfunctie of als de
verhoging groter was dan een 5-voudige toename. In het klinische fase III-onderzoek voldeed 1% van
alle stopzettingen aan een van deze criteria.
Bij patiënten die symptomen ontwikkelen die duiden op een gestoorde leverfunctie dienen de
leverenzymen gecontroleerd te worden en de behandeling met siponimod gestaakt te worden als er een
significante leverbeschadiging wordt bevestigd. Of de behandeling kan worden hervat hangt af van het
kunnen vaststellen van een andere oorzaak voor de leverbeschadiging en van de afweging van de
voordelen voor de patiënt bij hervatting van de behandeling versus de risico’s op terugkeer van de
leverfunctiestoornis.
Hoewel er geen data beschikbaar zijn waaruit geconcludeerd kan worden dat bij patiënten met een
bestaande leveraandoening sprake is van een verhoogd risico op het ontwikkelen van verhoogde
leverfunctietestwaarden bij het gebruik van siponimod, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met
een voorgeschiedenis van een significante leveraandoening.
Huidkanker
Basaalcelcarcinoom (BCC) en andere huidtumoren, waaronder plaveiselcelcarcinoom (PCC), zijn
gemeld bij patiënten die met siponimod werden behandeld, vooral bij patiënten met een langere
behandelingsduur (zie rubriek 4.8).
Huidonderzoek wordt aanbevolen bij alle patiënten bij de start van de behandeling en daarna elke 6 tot
12 maanden met inachtneming van klinische beoordeling. Zorgvuldige huidonderzoeken moeten
worden uitgevoerd bij een langere behandelingsduur. Patiënten moeten worden geadviseerd om
verdachte huidlaesies onmiddellijk aan hun arts te melden. Patiënten die behandeld worden met
siponimod, dienen het dringend advies te krijgen zich niet zonder bescherming bloot te stellen aan
zonlicht. Deze patiënten mogen geen gelijktijdige fototherapie met UV-B-straling of
PUVA-fotochemotherapie krijgen.
Onverwachte neurologische of psychiatrische klachten/verschijnselen
Zeldzame gevallen van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) zijn gemeld voor een
andere S1P-receptormodulator. Dergelijke voorvallen zijn niet gemeld tijdens de klinische studies met
siponimod. Als een patiënt die behandeld wordt met siponimod echter onverwachte neurologische of
psychische klachten/verschijnselen (bijv. cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen, corticale
visuele stoornissen of andere neurologische corticale klachten/verschijnselen of
klachten/verschijnselen die wijzen op een verhoging van de intracraniale druk) of versnelde
neurologische achteruitgang ontwikkelt, dient direct een volledig lichamelijk en neurologisch
onderzoek gepland te worden en een MRI overwogen te worden.
9
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Bij het overschakelen van een andere ziektemodificerende behandeling moet rekening worden
gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een additief
immuuneffect te voorkomen, terwijl tegelijkertijd het risico van ziektereactivering geminimaliseerd
dient te worden. Het vaststellen van het aantal perifere lymfocyten (CBC) wordt aanbevolen
voorafgaand aan de start van siponimod, om ervoor te zorgen dat de immuunsysteemeffecten van de
eerdere therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
Vanwege de eigenschappen en de duur van de immunosuppressieve effecten van alemtuzumab die in
de productinformatie beschreven staan, wordt starten van de behandeling met siponimod na
alemtuzumab niet aanbevolen.
Over het algemeen kan men direct na het stopzetten van bèta-interferon of glatirameeracetaat starten
met siponimod.
Effecten op de bloeddruk
Patiënten met hypertensie, die ondanks geneesmiddelen niet onder controle was, waren uitgesloten van
deelname aan klinische studies. Speciale zorg is geïndiceerd als patiënten met hypertensie die niet
onder controle is, worden behandeld met siponimod.
In de klinische fase III-studie met SPMS-patiënten werd hypertensie vaker gemeld bij patiënten die
behandeld werden met siponimod (12,6%) dan bij patiënten die placebo kregen (9,0%). De
behandeling met siponimod leidde tot een stijging van de systolische en diastolische bloeddruk. Deze
stijging begon snel na de start van de behandeling en het maximale effect werd bereikt na ongeveer
6 maanden behandeling (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg) en bleef daarna stabiel. Het effect
hield aan bij voortgezette behandeling.
De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met siponimod.
CYP2C9-genotype
Voor de start van de behandeling met siponimod moet bij patiënten het genotype voor CYP2C9
worden bepaald om hun metaboliseerderstatus voor CYP2C9 te bepalen (zie rubriek 4.2). Patiënten
die homozygoot zijn voor CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3-genotype: ongeveer 0,3 tot 0,4% van de
populatie) mogen niet met siponimod behandeld worden. Het gebruik van siponimod bij deze
patiënten leidt tot aanzienlijk verhoogde plasmawaarden van siponimod. De aanbevolen
onderhoudsdosis is 1 mg per dag bij patiënten met een CYP2C9*2*3-genotype (1,4-1,7% van de
populatie) en bij patiënten met een *1*3-genotype (9-12% van de populatie), om een verhoogde
blootstelling aan siponimod te vermijden (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vanwege het risico voor de foetus is siponimod gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij
vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die
zwanger kunnen worden, moeten vóór aanvang van de behandeling worden geïnformeerd over dit
risico voor de foetus en een negatief zwangerschapstestresultaat hebben. Zij moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende minstens 10 dagen na het staken van de
behandeling (zie rubriek 4.3 en 4.6).
10
Staken van de behandeling met siponimod
Ernstige exacerbatie (relapse, schub, opstoot) van de ziekte, waaronder ziekterebound, is zelden
gemeld na het staken van een andere S1P-receptormodulator. De mogelijkheid van ernstige
exacerbatie van de ziekte na het stoppen van de behandeling met siponimod dient in acht genomen te
worden. Patiënten dienen gecontroleerd te worden op relevante verschijnselen van mogelijk ernstige
exacerbatie of terugkeer van hoge ziekteactiviteit bij het staken van de behandeling met siponimod en
indien nodig dient een geschikte behandeling te worden ingesteld.
Nadat de behandeling met siponimod is stopgezet, blijft siponimod nog maximaal 10 dagen in het
bloed. Het starten van andere behandelingen tijdens deze periode zal leiden tot gelijktijdige
blootstelling aan siponimod.
Bij het merendeel van de SPMS-patiënten (90%) keert het lymfocytenaantal terug naar het normale
bereik binnen 10 dagen na het stoppen van de behandeling. Residuele farmacodynamische effecten,
zoals verlagende effecten op het perifere lymfocytenaantal, kunnen echter aanhouden tot maximaal
3-4 weken na de laatste dosis. Gebruik van immunosuppressiva in deze periode kan resulteren in een
additief effect op het immuunsysteem. Daarom is voorzichtigheid geboden gedurende 3 tot 4 weken na
de laatste dosis.
Verstoring van hematologische testen
Aangezien siponimod het aantal lymfocyten in het bloed vermindert door herdistributie in secundaire
lymfoïde organen, kan een bepaling van het aantal lymfocyten in het perifere bloed niet gebruikt
worden om de status van de lymfocyten-subsets vast te stellen van een met siponimod behandelde
patiënt. Laboratoriumtesten waarvoor circulerende mononucleaire cellen nodig zijn, vereisen grotere
bloedvolumes vanwege afname van het aantal circulerende lymfocyten.
Hulpstoffen
De tabletten bevatten sojalecithine. Patiënten die overgevoelig zijn voor pinda’s of soja mogen
siponimod niet gebruiken (zie rubriek 4.3).
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
11
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Behandelingen met antineoplastica, immunomodulentia of immunosuppressiva
Siponimod is niet onderzocht in combinatie met behandelingen met antineoplastica,
immunomodulentia of immunosuppressiva. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening
vanwege het risico op additieve immuuneffecten tijdens een dergelijke behandeling en in de weken
nadat de toediening van deze geneesmiddelen is gestopt (zie rubriek 4.4).
Vanwege de eigenschappen en de duur van de immunosuppressieve effecten van alemtuzumab die in
de productinformatie beschreven staan, wordt het starten van de behandeling met siponimod na
alemtuzumab niet aanbevolen tenzij de voordelen van de behandeling duidelijk opwegen tegen de
risico’s voor de individuele patiënt (zie rubriek 4.4).
Antiaritmica, geneesmiddelen die de QT verlengen, geneesmiddelen die de hartslag kunnen verlagen
Tijdens de start van de behandeling dient siponimod niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten
die antiaritmica uit klasse Ia (bijv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol),
QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, hartslagverlagende
calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem) of andere stoffen die de hartslag kunnen
verlagen (bijv. ivabradine of digoxine) krijgen, vanwege de mogelijk additieve effecten op de hartslag
(zie rubriek 4.4). Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van deze
geneesmiddelen met siponimod. Gelijktijdig gebruik van deze stoffen tijdens de start van de
behandeling kan gepaard gaan met ernstige bradycardie en hartblok. Vanwege het potentieel additieve
effect op de hartslag, mag behandeling met siponimod over het algemeen niet worden gestart bij
patiënten die gelijktijdig worden behandeld met deze stoffen (zie rubriek 4.4). Als behandeling met
siponimod wordt overwogen, dient advies van een cardioloog te worden gezocht betreffende het
overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of het bepalen van een geschikte
monitoring bij de start van de behandeling.
Bètablokkers
Voorzichtigheid is geboden wanneer siponimod wordt gestart bij patiënten die bètablokkers krijgen
vanwege de additieve effecten op het verlagen van de hartslag (zie rubriek 4.4). De behandeling met
bètablokkers kan worden gestart bij patiënten die een stabiele dosis siponimod krijgen.
Het negatieve chronotrope effect van de gelijktijdige toediening van siponimod en propranolol werd
beoordeeld in een specifieke farmacodynamische/veiligheidsstudie. De toevoeging van propranolol
bovenop de farmacokinetische/farmacodynamische steady-state van siponimod had minder
uitgesproken negatieve chronotrope effecten (minder dan additief) in vergelijking met de toevoeging
van siponimod bovenop de farmacokinetische/farmacodynamische steady-state van propranolol
(additief effect op hartslag).
Vaccinatie
Het gebruik van levend verzwakte vaccins kan een risico op infectie opleveren en dient daarom
vermeden te worden tijdens de behandeling met siponimod en tot 4 weken na de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Tijdens en tot 4 weken na behandeling met siponimod kunnen vaccinaties minder effectief zijn. De
werkzaamheid van een vaccinatie wordt niet verstoord wanneer de behandeling met siponimod 1 week
voorafgaand tot 4 weken na de vaccinatie wordt onderbroken. In een specifieke fase I-studie bij
gezonde vrijwilligers is gelijktijdige behandeling met siponimod en griepvaccins of een kortere
behandelingspauze van 10 dagen voorafgaand tot 14 dagen na de vaccinatie onderzocht. Dit toonde
lagere responspercentages (ongeveer 15% tot 30% lager) in vergelijking met placebo, terwijl de
werkzaamheid van een PPV 23-vaccinatie niet werd verstoord door gelijktijdige behandeling met
siponimod (zie rubriek 4.4).
12
Potentieel van andere geneesmiddelen om de farmacokinetiek van siponimod te beïnvloeden
Siponimod wordt primair gemetaboliseerd door cytochroom-P450-2C9 (CYP2C9) (79,3%) en in
mindere mate door cytochroom-P450-3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 is een polymorf enzym en
het effect van de interactie (drug-drug
interaction,
DDI) tussen siponimod en CYP3A4- of CYP2C9-
remmers of inductoren, zal naar verwachting afhankelijk zijn van het CYP2C9-genotype.
CYP2C9- en CYP3A4-remmers
Vanwege een aanzienlijke toename van de blootstelling aan siponimod, wordt gelijktijdig gebruik van
siponimod en geneesmiddelen die matige CYP2C9- en matige of krachtige CYP3A4-remming
veroorzaken niet aanbevolen. Dit gelijktijdig toegediende geneesmiddelregime kan bestaan uit een
gecombineerde matige remmer van zowel CYP2C9 als CYP3A4 (zoals fluconazol) of een matige
CYP2C9-remmer in combinatie met een afzonderlijke matige of krachtige CYP3A4-remmer.
De gelijktijdige toediening van 200 mg fluconazol (gecombineerde matige CYP2C9/CYP3A4remmer)
per dag in steady-state en een eenmalige dosis van 4 mg siponimod bij gezonde vrijwilligers met een
CYP2C9*1*1-genotype leidde tot een 2-voudige toename in het oppervlak onder de curve (area
under
the curve,
AUC) van siponimod. Met uitzondering van patiënten met een CYP2C9*2*2-genotype
wordt, op basis van een beoordeling van de kans op interactie (door middel van fysiologisch
gebaseerde farmacokinetische modellering), een maximaal 2-voudige toename van de AUC van
siponimod voorspeld voor alle genotypen en bij elk type CYP3A4- en CYP2C9-remmer. Bij patiënten
met CYP2C9*2*2 wordt een 2,7-voudige toename van de AUC van siponimod verwacht bij gebruik
van matige CYP2C9-/CYP3A4-remmers.
CYP2C9- en CYP3A4-inductoren
Siponimod kan gecombineerd worden met de meeste typen CYP2C9- en CYP3A4-inductoren. Echter,
vanwege een verwachte afname in de blootstelling van siponimod dienen de keuze en het mogelijke
voordeel van de behandeling overwogen te worden wanneer siponimod wordt gecombineerd:
-
met gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bijv. carbamazepine) of
een matige CYP2C9-inductor in combinatie met een aparte krachtige CYP3A4-inductor bij alle
patiënten, onafhankelijk van het genotype
-
met matige CYP3A4-inductoren (bijv. modafinil) of krachtige CYP3A4-inductoren bij
patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.
Een significante afname in de blootstelling van siponimod (tot 76% en 51%, respectievelijk) wordt
verwacht onder deze omstandigheden naar aanleiding van de beoordeling van het potentieel tot
geneesmiddelinteractie door middel van fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellering. De
gelijktijdige toediening van siponimod 2 mg per dag met dagelijkse doses van 600 mg rifampicine
(krachtige CYP3A4- en matige CYP2C9-inductor) verlaagde de AUC
tau,ss
en C
max,ss
van siponimod met
respectievelijk 57% en 45% bij proefpersonen met een CYP2C9*1*1-genotype.
Orale anticonceptiva
De gelijktijdige toediening van siponimod toonde geen klinisch relevante effecten op de
farmacokinetiek en farmacodynamiek van het gecombineerde orale anticonceptivum (ethinylestradiol
en levonorgestrel). De werkzaamheid van het onderzochte orale anticonceptivum bleef daarom
behouden tijdens de behandeling met siponimod.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met orale anticonceptiva die andere progestagenen
bevatten. Er wordt echter geen effect van siponimod op de werkzaamheid van orale anticonceptiva
verwacht.
13
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor vrouwen
Siponimod is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3). Daarom moet vóór aanvang van de behandeling bij vrouwen
die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn en moeten ze
voorgelicht worden over het ernstige risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste tien dagen
na de laatste dosis van siponimod (zie rubriek 4.4)
Specifieke maatregelen zijn ook opgenomen in het Artseninformatiepakket. Deze maatregelen moeten
worden toegepast voordat siponimod wordt voorgeschreven aan vrouwelijke patiënten en tijdens de
behandeling.
Wanneer de behandeling met siponimod wordt gestaakt voor het plannen van een zwangerschap, moet
rekening worden gehouden met de mogelijkheid op terugkeer van de ziekteactiviteit (zie rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van siponimod bij
zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft door siponimod geïnduceerde embryotoxiciteit en
foetotoxiciteit aangetoond bij ratten en konijnen, en teratogeniciteit bij ratten, waaronder
embryo-foetale sterfte en misvormingen van het skelet of de ingewanden bij blootstellingen
vergelijkbaar met menselijke blootstelling bij de dagelijkse dosis van 2 mg (zie rubriek 5.3).
Bovendien bleek uit klinische ervaring met een andere S1P-receptormodulator een 2-voudig hoger
risico op grote congenitale misvormingen bij toediening gedurende de zwangerschap vergeleken met
het percentage dat werd waargenomen bij de algemene bevolking.
Siponimod is dan ook gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Siponimod dient
minstens 10 dagen voor het plannen van een zwangerschap te worden gestopt (zie rubriek 4.4). Indien
een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet siponimod worden gestaakt. Medisch advies
dient te worden gegeven met betrekking tot het risico van schadelijke effecten voor de foetus
geassocieerd met de behandeling en echografieën dienen te worden uitgevoerd.
Borstvoeding
Het is niet bekend of siponimod of de belangrijkste metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Siponimod en de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de melk van ratten.
Siponimod mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Het effect van siponimod op de menselijke vruchtbaarheid is niet beoordeeld. Siponimod had geen
effect op de voortplantingsorganen in mannelijke ratten en apen of op vruchtbaarheidsparameters bij
ratten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Siponimod heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Incidenteel kan echter duizeligheid optreden wanneer een behandeling met siponimod wordt gestart.
Daarom mogen patiënten geen voertuig besturen of machines bedienen tijdens de eerste dag van de
behandeling met siponimod (zie rubriek 4.4).
14
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn (15%) en hypertensie (12,6%).
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Binnen elk(e) systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
voorkomende bijwerkingen eerst. Daarnaast is de overeenkomende frequentiecategorie voor elke
bijwerking gebaseerd op de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms
(≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Herpes zoster
Niet bekend
Cryptokokkenhersenvliesontsteking
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak
Naevus naevocellularis
Basaalcelcarcinoom
Soms
Plaveiselcelcarcinoom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Lymfopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Convulsie
Tremor
Oogaandoeningen
Vaak
Macula-oedeem
Hartaandoeningen
Vaak
Bradycardie
Atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads)
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Diarree
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Pijn in extremiteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Perifeer oedeem
Asthenie
Onderzoeken
Zeer vaak
Leverfunctietest verhoogd
Vaak
Longfunctietest verlaagd
15
Beschrijving van een selectie van de bijwerkingen
Infecties
In de klinische fase III-studie bij SPMS-patiënten was de algehele infectiefrequentie bij patiënten die
behandeld werden met siponimod vergelijkbaar met deze bij patiënten die placebo kregen
(respectievelijk 49,0% versus 49,1%). Een hogere frequentie van infecties met herpes zoster werd
echter gemeld bij het gebruik van siponimod (2,5%) in vergelijking met placebo (0,7%).
Gevallen van meningitis of meningo-encefalitis veroorzaakt door VZV zijn op elk moment tijdens de
behandeling met siponimod opgetreden. Gevallen van CM zijn ook gemeld voor siponimod (zie
rubriek 4.4).
Macula-oedeem
Macula-oedeem werd vaker gemeld bij patiënten die siponimod kregen (1,8%) dan bij patiënten die
placebo kregen (0,2%). Hoewel het merendeel van de gevallen optrad binnen 3 tot 4 maanden na de
start van siponimod, werden ook gevallen gemeld bij patiënten die langer dan 6 maanden werden
behandeld met siponimod (zie rubriek 4.4). Enkele patiënten kregen last van een wazig zicht of
verminderde gezichtsscherpte, maar anderen waren asymptomatisch en gediagnosticeerd bij
routinematig oogheelkundig onderzoek. In het algemeen verbeterde of verdween het macula-oedeem
spontaan na het staken van de behandeling. Het risico op herhaling na hernieuwde blootstelling is niet
onderzocht.
Bradyaritmie
Het initiëren van een behandeling met siponimod resulteert in een tijdelijke afname van de hartslag en
kan tevens in verband worden gebracht met vertragingen van de atrioventriculaire geleiding (zie
rubriek 4.4). Bradycardie werd gemeld bij 6,2% van de patiënten die behandeld werden met
siponimod in vergelijking met 3,1% van de patiënten die placebo kregen. AV-blok werd gemeld bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met siponimod in vergelijking met 0,7% van de patiënten
die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
De maximale afname van de hartslag wordt gezien in de eerste 6 uur na toediening van de dosis.
Een tijdelijke, dosisafhankelijke verlaging van de hartslag werd gezien tijdens de eerste
toedieningsfase en stabiliseerde bij doses ≥5 mg. Bradyaritmische voorvallen (AV-blokken en
sinuspauzes) werden met een hogere incidentie waargenomen bij de behandeling met siponimod in
vergelijking met placebo.
De meeste AV-blokken en sinuspauzes traden op bij doses hoger dan de therapeutische dosis van
2 mg. Een beduidend hogere incidentie werd waargenomen wanneer er niet getitreerd werd dan
wanneer er wel sprake was van dosistitratie.
De afname van de hartslag die wordt geïnduceerd door siponimod kan worden tenietgedaan door
toediening van atropine of isoprenaline.
Leverfunctietesten
Verhoogde leverenzymen (voornamelijk ALAT-verhoging) zijn gemeld bij MS-patiënten die met
siponimod werden behandeld. In de fase III-studie bij SPMS-patiënten werden verhogingen van de
leverfunctietesten vaker gezien bij patiënten die siponimod gebruikten (11,3%) dan bij patiënten die
placebo kregen (3,1%). Dit is vooral te wijten aan verhogingen van levertransaminasen
(ALAT/ASAT) en gammaglutamyltransferase (GGT). Het merendeel van de verhogingen trad op
binnen 6 maanden na de start van de behandeling. ALAT-waarden keerden terug naar normaalwaarden
binnen ongeveer 1 maand na het staken van siponimod (zie rubriek 4.4).
16
Bloeddruk
In de klinische fase III-studie met SPMS werd hypertensie vaker gemeld bij patiënten die siponimod
kregen (12,6%) dan bij patiënten die placebo kregen (9,0%). De behandeling met siponimod leidde tot
een stijging van de systolische en diastolische bloeddruk. Deze stijging begon snel na de start van de
behandeling en het maximale effect werd bereikt na ongeveer 6 maanden behandeling (systolisch
3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg) en bleef hierna stabiel. Het effect hield aan bij voortgezette
behandeling.
Convulsies
In de klinische fase III-studie bij SPMS-patiënten werden convulsies gemeld bij 1,7% van de patiënten
die behandeld werden met siponimod in vergelijking met 0,4% van de patiënten die placebo kregen.
Effecten op het ademhalingsstelsel
Kleine verlagingen in de waarden van het geforceerd expiratoir volume binnen 1 seconde (FEV
1
) en in
de diffusiecapaciteit van de longen voor koolstofmonoxide (DLCO) werden waargenomen bij de
behandeling met siponimod. In de klinische fase III-studie bij SPMS-patiënten waren op maand 3 en 6
van de behandeling de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in FEV
1
in de
siponimod-groep -0,1 l op elk tijdstip, ten opzichte van geen verandering in de placebogroep. Deze
observaties waren iets hoger (ongeveer 0,15 l gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in
FEV
1
) bij patiënten met ademhalingsstoornissen zoals chronisch obstructieve longziekte (COPD) of
astma die werden behandeld met siponimod. Bij chronische behandeling veroorzaakte deze verlaging
geen klinisch significante bijwerkingen en was deze niet gerelateerd aan een toename van het aantal
meldingen van hoesten of dyspneu (zie rubriek 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij gezonde proefpersonen werd de eenmalige maximaal verdraagbare dosis vastgesteld op 25 mg op
basis van het optreden van symptomatische bradycardie na toediening van eenmalige doses van
75 mg. Een paar proefpersonen kreeg onbedoeld doses tot 200 mg per dag gedurende 3 tot 4 dagen en
kregen asymptomatische lichte tot matige voorbijgaande verhogingen van de leverfunctietesten.
Eén patiënt (met een voorgeschiedenis van depressie) die 84 mg siponimod gebruikte, kreeg een lichte
verhoging van de levertransaminasen.
Als overdosering voorkomt bij een eerste blootstelling aan siponimod of optreedt tijdens de
dosistitratiefase van siponimod, is het belangrijk om te controleren op klachten en verschijnselen van
bradycardie. Dit kan betekenen dat monitoring gedurende de nacht moet plaatsvinden. Regelmatige
metingen van de hartslag en bloeddruk zijn vereist en er dienen elektrocardiogrammen uitgevoerd te
worden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er is geen specifiek tegengif tegen siponimod beschikbaar. Dialyse noch plasmaferese zouden
resulteren in een betekenisvolle verwijdering van siponimod uit het lichaam.
17
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA42
Werkingsmechanisme
Siponimod is een S1P-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf
G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Door te fungeren als een
functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt siponimod ervoor dat lymfocyten
niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het
centraal zenuwstelsel om centrale ontsteking te beperken.
Farmacodynamische effecten
Afname van de lymfocyten in het perifere bloed
Siponimod induceert een dosisafhankelijke verlaging van het aantal lymfocyten in het perifere bloed
binnen 6 uur na de eerste dosis. Dit is het gevolg van de reversibele isolatie van lymfocyten in het
lymfeweefsel.
Bij een continue dagelijkse dosering blijft het aantal lymfocyten afnemen, waarbij een nadir mediaan
(90%-betrouwbaarheidsinterval [BI]) van ongeveer 0,560 (0,271-1,08) lymfocyten/nl wordt bereikt bij
een doorsnee niet-Japanse SPMS-patiënt met genotype CYP2C9*1*1 of -*1*2. Dit komt overeen met
een daling van 20-30% ten opzichte van de baselinewaarde. Lage lymfocytenaantallen blijven
gehandhaafd bij dagelijkse dosering.
Bij het merendeel van de SPMS-patiënten (90%) keert het lymfocytenaantal terug naar het normale
bereik binnen 10 dagen na het stoppen van de behandeling. Na het stoppen van de behandeling met
siponimod kunnen residuele verlagende effecten op het perifere lymfocytenaantal aanhouden tot
3-4 weken na de laatste dosis.
Hartslag en -ritme
Siponimod veroorzaakt een tijdelijke hartslagdaling en vertragingen in de atrioventriculaire geleiding
bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.8). Dit is mechanistisch gerelateerd aan de
activering van G-eiwitgekoppelde inwaarts rectificerende kalium (GIRK)-kanalen via
S1P1-receptorstimulatie, dat leidt tot cellulaire hyperpolarisatie en verminderde prikkelbaarheid.
Vanwege het functionele antagonisme op de S1P1-receptoren, zorgt de initiële titratie van siponimod
voor desensibilisatie van de GIRK-kanalen, totdat de onderhoudsdosis is bereikt.
Potentieel om het QT-interval te verlengen
De effecten van therapeutische (2 mg) en supratherapeutische (10 mg) doses siponimod op de cardiale
repolarisatie werden onderzocht in een grondige QT-studie. De resultaten toonden geen aritmogeen
potentieel in verband met QT-verlenging met siponimod. Siponimod verhoogde het placebo-
gecorrigeerd baseline-aangepast gemiddelde QTcF (ΔΔQTcF) met meer dan 5 ms. Een maximaal
gemiddeld effect van respectievelijk 7,8 ms (2 mg) en 7,2 ms (10 mg) werd gezien 3 uur na toediening
van de dosis. De bovengrens van het eenzijdige 95%-BI voor de ΔΔQTcF op alle tijdstippen bleef
onder 10 ms. Categorische analyse vertoonde geen tijdens de behandeling optredende QTc-waarden
hoger dan 480 ms, geen QTc-verhogingen ten opzichte van baseline van meer dan 60 ms en geen
gecorrigeerde of ongecorrigeerde QT/QTc-waarde die hoger was dan 500 ms.
18
Longfunctie
Behandeling met eenmalige of meervoudige doses siponimod gedurende 28 dagen wordt niet in
verband gebracht met een klinisch relevante verhoging van de luchtwegweerstand, gemeten als
geforceerd expiratoir volume binnen 1 seconde (FEV
1
) en geforceerde expiratoire luchtstroom (FEF)
tijdens uitademing van 25 tot 75% van de geforceerde vitale longcapaciteit (FEF
25-75%
). Bij een
niet-therapeutische eenmalige doses (> 10 mg) werd een kleine trend tot verlaging van FEV
1
waargenomen. Meervoudige doses siponimod werden in verband gebracht met lichte tot matige
veranderingen in de FEV
1
en FEF
25-75%
. Deze waren echter onafhankelijk van de dosis en het tijdstip
op de dag en werden niet in verband gebracht met klinische verschijnselen van verhoogde
luchtwegweerstand.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van siponimod is onderzocht in een fase III-studie waarin eenmaal daagse doses van
2 mg werden beoordeeld bij SPMS-patiënten.
Studie A2304 (EXPAND) in SPMS
Studie A2304 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, event- en
follow-upduur-gedreven fase III-studie bij SPMS-patiënten. Deze patiënten hadden gedocumenteerd
bewijs van progressie in de voorafgaande 2 jaar in afwezigheid van of onafhankelijk van exacerbaties,
geen bewijs van een exacerbatie in de 3 maanden voorafgaand aan inclusie en een mediane ‘expanded
disability status scale’
(EDSS)-score van 3,0 tot 6,5 bij de deelname aan de studie. De mediane EDSS
was 6,0 bij aanvang. Patiënten ouder dan 61 jaar werden niet geïncludeerd. Met betrekking tot
ziekteactiviteit kunnen kenmerken die karakteristiek zijn voor ontstekingsactiviteit in SPMS,
exacerbatie of beeldvorming zijn (d.w.z. Gd-aankleurende T1-laesies of actieve [nieuwe of vergrote]
T2-laesies).
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om ofwel 2 mg siponimod eenmaal daags
of placebo te krijgen. Klinische beoordelingen werden uitgevoerd bij screening, om de 3 maanden en
ten tijde van een exacerbatie. MRI-beoordelingen werden uitgevoerd bij screening en om de
12 maanden.
Het primaire eindpunt van de studie was de tijd tot 3-maanden-bevestigde invaliditeitsprogressie
(CDP;
confirmed disability progression).
De invaliditeitsprogressie was bepaald als een toename van
ten minste 1 punt op de EDSS ten opzichte van baseline, aanhoudend over 3 maanden. Bij patiënten
met een EDSS-baseline van 5,5 of meer werd een toename van 0,5 punt over 3 maanden aangehouden.
Belangrijkste secundaire eindpunten waren de tijd tot een 3-maanden-bevestigde verergering van ten
minste 20% ten opzichte van baseline in de wandelsnelheidstest (T25W;
‘timed 25-foot-walking test’)
en verandering in T2-laesievolume ten opzichte van baseline. Aanvullende secundaire eindpunten
waren onder meer de tijd tot 6-maanden CDP, procentuele verandering in hersenvolume en metingen
van ontstekingsactiviteit (annualised
relapse rate,
MRI-laesies). Verandering in de cognitieve
verwerkingssnelheid op de ‘Symbol
Digit Modality Test’-score
(SDMT) was een exploratief eindpunt.
De studieduur was variabel voor individuele patiënten (mediane studieduur was 21 maanden,
bereik: 1 dag tot 37 maanden).
In de studie werden 1.651 patiënten gerandomiseerd naar 2 mg siponimod (N=1.105) of placebo
(N=546); 82% van de patiënten die behandeld werden met siponimod en 78% van de patiënten die
behandeld werden met placebo voltooiden de studie. De mediane leeftijd was 49 jaar, de mediane
ziekteduur was 16 jaar en de mediane EDSS-score was 6,0 op baseline. Van de patiënten had 64%
geen exacerbatie in de 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en had 76% geen met
gadolinium (Gd)-aankleurende laesies op hun MRI-scan op baseline. Van de patiënten was 78% eerder
behandeld met een behandeling voor hun MS.
19
De tijd tot het optreden van 3- en 6-maanden CDP was significant vertraagd bij patiënten behandeld
met siponimod. De reductie van het risico op 3-maanden CDP was 21% in vergelijking met placebo
(hazardratio [HR] 0,79, p=0,0134) en de reductie van het risico op 6-maanden CDP was 26% in
vergelijking met placebo (HR 0,74, p=0,0058).
Figuur 1
Patiënten met 3- en 6-maanden CDP op basis van EDSS-Kaplan-Meiercurves (full
analysis set,
studie A2304)
Tijd tot 3-maanden CDP versus placebo
Percentage proefpersonen met 3-maanden CDP
Tijd tot 6-maanden CDP versus placebo
Percentage proefpersonen met 6-maanden CDP
(Primair eindpunt)
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
Hazardratio: 0,79, p=0,0134; (95%-BI: 0,65,
0,95); risicoreductie: 21%
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Hazardratio: 0,74, p=0,0058; (95%-
BI: 0,60, 0,92); risicoreductie: 26%
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Studiemaand
Aantal patiënten “at risk”
Siponimod
Placebo
1099
546
947
463
781
352
499
223
289
124
101
35
4
0
0
0
Aantal
patiënten “at risk”
Siponimod
Placebo
1099
546
960
473
811
361
Studiemaand
525
230
306
128
106
37
5
1
0
0
Siponimod (N=1099)
Placebo (N=546)
20
Tabel 3
Klinische en MRI-resultaten van studie A2304
A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg
Placebo
(n=1.099)
(n=546)
Eindpunten
Klinische eindpunten
Primair eindpunt:
26,3%
31,7%
Proportie patiënten met 3-maanden CDP (primair
eindpunt)
Risicoreductie
1
21% (p=0,0134)
Proportie patiënten met 3-maanden bevestigde
39,7%
41,4%
verergering van 20% in de T25W
Risicoreductie
1
6% (p=0,4398)
Proportie patiënten met 6-maanden CDP
19,9%
25,5%
1
6
Risicoreductie
26%
[(p=0,0058)]
Annualised relapse rate
(ARR)
0,071
0,152
2
6
Ratioreductie
55%
[(p<0,0001)]
MRI-eindpunten
Verandering ten opzichte van baseline in
+184 mm
3
+879 mm
3
T2-laesievolume (mm
3
)
3
Verschil in verandering van T2-laesievolume
-695 mm
3
(p<0,0001)
7
Percentage verandering van hersenvolume ten
-0,497%
-0,649%
3
opzichte van baseline (95%-BI)
Verschil in percentage verandering van
0,152%
[(p=0,0002)]
6
hersenvolume
Gemiddelde cumulatieve aantal Gd-aankleurende
0,081
0,596
4
T1-gewogen laesies (95%-BI)
Ratioreductie
86%
[(p<0,0001)]
6
Proportie patiënten met verslechtering van
16,0%
20,9%
5
4 punten in de ‘Symbol
Digit Modality Test’
Risicoreductie
1
25%
[(p=0,0163)]
6
1
Op basis van Cox-modellering voor tijd tot progressie
2
Op basis van een model voor terugkerende voorvallen
3
Gemiddelde over maand 12 en maand 24
4
Tot maand 24
5
Bevestigd na 6 maanden
6
[Nominale p-waarde voor eindpunten die niet zijn opgenomen in de hiërarchische test en niet
zijn aangepast voor multipliciteit]
7
Niet-bevestigende p-waarde; hiërarchische testprocedure beëindigd voordat het eindpunt werd
bereikt
CDP = bevestigde invaliditeitsprogressie (confirmed
disability progression)
Resultaten uit het onderzoek toonden een variabele, maar consistente risicoreductie in de tijd tot 3- en
6-maanden CDP bij patiënten behandeld met siponimod, ten opzichte van placebo, in subgroepen die
gedefinieerd waren volgens geslacht, leeftijd, exacerbatieactiviteit voor de studie, ziekteactiviteit op
MRI op baseline, ziekteduur en invaliditeitsniveaus op baseline.
In de subgroep van patiënten (n=779) met actieve ziekte (gedefinieerd als patiënten met exacerbatie in
de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek en/of aanwezigheid van Gd-aankleurende T1-laesies op
baseline) waren de kenmerken op baseline vergelijkbaar met de totale populatie. Mediane leeftijd was
47 jaar, mediane ziekteduur was 15 jaar en mediane EDSS-score op baseline was 6.0.
21
De tijd tot het optreden van 3-maanden en 6-maanden CDP was significant vertraagd bij met
siponimod behandelde patiënten met actieve ziekte, met 31% vergeleken met placebo (hazardratio
[HR] 0,69; 95%-BI: 0,53 , 0,91) en met 37% in vergelijking met placebo (HR 0,63; 95%-BI: 0,47 ,
0,86), respectievelijk. De ARR (vastgestelde exacerbaties) was verminderd met 46% (ARR-ratio 0,54;
95%-BI: 0,39 , 0,77) in vergelijking met placebo. De relatieve ratioreductie van het cumulatief aantal
Gd-aankleurende T1-gewogen laesies over 24 maanden was 85% (risicoratio 0,155; 95%-BI: 0,104 ,
0,231) in vergelijking met placebo. Het verschil in verandering in T2-laesievolume en in percentage
van verandering in hersenvolume (gemiddelde over maanden 12 en 24) in vergelijking met placebo
waren -1163 mm
3
(95%-BI: -1484, -843 mm
3
) en 0,141% (95%-BI: 0,020 , 0,261%), respectievelijk.
Figuur 2
Patiënten met 3- en 6-maanden CDP op basis van EDSS-Kaplan-Meiercurves –
Subgroep met actieve SPMS (full
analysis set,
studie A2304)
Tijd tot 3-maanden CDP versus placebo
Percentage proefpersonen met 3-maanden CDP
Tijd tot 6-maanden CDP versus placebo
Percentage proefpersonen met 6-maanden CDP
(Primair eindpunt)
50
40
40
30
30
20
20
10
Hazardratio: 0,69 (95%-BI: 0,53,
0,91); risicoreductie: 31%
10
Hazardratio: 0,63 (95%-BI: 0,47,
0,86); risicoreductie: 37%
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
Studiemaand
Aantal patiënten “at risk”
Siponimod
439
516
Placebo
263
221
Aantal patiënten “at risk”
376
164
245
112
149
68
48
19
1
0
0
0
Siponimod
Placebo
516
263
447
225
391
171
Studiemaand
258
115
156
68
51
20
1
0
0
0
Siponimod (N=516)
Placebo (N=263)
In de subgroep van patiënten (n = 827) zonder klachten en verschijnselen van ziekteactiviteit
(gedefinieerd als patiënten zonder exacerbatie in de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek en zonder
aanwezigheid van Gd-aankleurende T1-laesies op baseline), effecten op 3-maanden en 6-maanden
CDP waren klein (risicoreducties waren respectievelijk 7% en 13%).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Mayzent in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
22
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De tijd (T
max
) tot het bereiken van maximale plasmaconcentraties (C
max
) na meervoudige orale
toediening van siponimod is ongeveer 4 uur (bereik: 2 tot 12 uur). De absorptie van siponimod is
aanzienlijk (≥ 70%, op basis van de hoeveelheid radioactiviteit die in de urine wordt uitgescheiden en
de hoeveelheid metabolieten in de feces geëxtrapoleerd tot oneindig). De absolute orale biologische
beschikbaarheid van siponimod is ongeveer 84%. Voor siponimod 2 mg eenmaal daags gedurende
10 dagen werd een gemiddelde C
max
van 30,4 ng/ml en een gemiddelde AUC
tau
van 558 u*ng/ml
gezien op dag 10. Steady-stade werd bereikt na ongeveer 6 dagen na een meervoudige eenmaal daagse
toediening van siponimod.
Ondanks een vertraging in T
max
tot 8 uur na een eenmalige dosis, had voedselinname geen effect op de
systemische blootstelling aan siponimod (C
max
en AUC). Siponimod kan daarom worden ingenomen
zonder rekening te houden met maaltijden (zie rubriek 4.2).
Distributie
Siponimod wordt verdeeld over lichaamsweefsel met een matig gemiddeld distributievolume van
124 liter. De siponimod-fractie die in humaan plasma wordt gevonden is 68%. Siponimod passeert
gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. De eiwitbinding van siponimod is > 99,9% bij gezonde
proefpersonen en bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
Biotransformatie
Siponimod wordt aanzienlijk gemetaboliseerd, vooral door cytochroom-P450-2C9 (CYP2C9) (79,3%)
en in mindere mate door cytochroom-P450-3A4 (CYP3A4) (18,5%).
De farmacologische activiteit van de belangrijkste metabolieten M3 en M17 dragen naar verwachting
niet bij aan het klinische effect en de veiligheid van siponimod bij de mens.
Uit
in-vitro-onderzoeken
bleek dat siponimod en zijn belangrijkste systemische metabolieten, M3 en
M17, geen klinisch relevant potentieel voor geneesmiddelinteractie vertoonden in de therapeutische
dosis van 2 mg eenmaal daags voor alle onderzochte CYP-enzymen en -transporteiwitten en dat er
geen klinisch onderzoek nodig is.
CYP2C9 is polymorf en het genotype bepaalt de fractionele bijdrage van de twee oxidatieve
metabolismeroutes tot aan eliminatie. Fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellering heeft
een differentieel CYP2C9-genotypeafhankelijke remming en inductie van de CYP3A4-routes
aangetoond. Met een verminderde metabole activiteit van CYP2C9 bij de verschillende genotypen
wordt van de geneesmiddelen die CYP3A4 beïnvloeden een groter effect verwacht op de blootstelling
aan siponimod (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Bij MS-patiënten werd een schijnbare systemische klaring (CL/F) geschat van 3,11 l/u. De schijnbare
eliminatiehalfwaardetijd van siponimod is ongeveer 30 uur.
Siponimod wordt met name geëlimineerd uit de systemische circulatie door de metabolisatie en de
daaropvolgende excretie in gal/feces. Onveranderde siponimod werd niet waargenomen in urine.
23
Lineariteit
De siponimodconcentratie neemt schijnbaar dosisproportioneel toe na meervoudige eenmaal daagse
doses van 0,3 mg tot 20 mg siponimod.
De steady-stateplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 6 dagen eenmaal daagse toediening en
steady-statewaarden zijn ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan na de begindosis. Er wordt een titratieschema
gebruikt om de klinisch therapeutische dosis van 2 mg siponimod na 6 dagen te bereiken. Vervolgens
zijn nog 4 dagen toediening nodig om de steady-stateplasmaconcentraties te bereiken.
Karakteristieken bij specifieke groepen of speciale populaties
CYP2C9-genotype
Het CYP2C9-genotype beïnvloedt de CL/F van siponimod. Twee farmacokinetische populatieanalyses
wijzen erop dat proefpersonen met CYP2C9*1*1 en *1*2 zich gedragen als normale metaboliseerders,
proefpersonen met *2*2 en *1*3 als vertraagde metaboliseerders en proefpersonen met *2*3 en *3*3
als sterk vertraagde metaboliseerders. In vergelijking met proefpersonen met CYP2C9*1*1 hebben
mensen met de genotypen CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 en *3*3 respectievelijk 20%, 35-38%, 45-48%
en 74% lagere CL/F-waarden. De blootstelling aan siponimod is derhalve ongeveer 25%, 61%, 91%
en 284% hoger bij proefpersonen met respectievelijk CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 en *3*3, in
vergelijking met proefpersonen met *1*1 (zie tabel 4) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er zijn ook andere minder vaak voorkomende CYP2C9 polymorfismen. De farmacokinetiek van
siponimod is bij deze proefpersonen niet onderzocht. Sommige polymorfismen zoals *5, *6, *8 en *11
zijn geassocieerd met een verminderde of een verlies van enzymfunctie. Er wordt geschat dat CYP2C9
*5, *6, *8 en *11 allelen samen ongeveer 10% van de populatie van Afrikaanse oorsprong, 2% van de
Latijns-Amerikaanse en <0.4% van de Kaukasische en Aziatische populaties omvat.
Tabel 4
Het effect van het CYP2C9-genotype op de CL/F van en systemische blootstelling
aan siponimod
Frequentie bij
Kaukasische
personen
% toename
blootstelling
versus
CYP2C9*1*1
-
-
25
61
91
284
CYP2C9-genotype
Geschatte CL/F
(l/u)
% CL/F bij
CYP2C9*1*1
Normale metaboliseerders
CYP2C9*1*1
62-65
CYP2C9*1*2
20-24
Vertraagde metaboliseerders
CYP2C9*2*2
1-2
CYP2C9*1*3
9-12
Sterk vertraagde metaboliseerders
CYP2C9*2*3
1,4-1,7
CYP2C9*3*3
0,3-0,4
3,1-3,3
3,1-3,3
2,5-2,6
1,9-2,1
1,6-1,8
0,9
100
99-100
80
62-65
52-55
26
Ouderen
Resultaten uit farmacokinetisch populatie-onderzoek wijzen erop dat er geen dosisaanpassing nodig is
bij oudere patiënten (leeftijd 65 jaar en ouder). Er waren geen patiënten ouder dan 61 jaar geïncludeerd
in klinische onderzoeken. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van siponimod bij ouderen (zie
rubriek 4.2).
Geslacht
Resultaten van farmacokinetisch populatie-onderzoek suggereren dat dosisaanpassing op basis van
geslacht niet nodig is.
24
Ras/etnische afkomst
Na een eenmalige dosis waren de farmacokinetische parameters niet anders voor Japanse of
Kaukasische gezonde proefpersonen. Dit wijst erop dat er geen invloed is van de etniciteit op de
farmacokinetiek van siponimod.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen dosisaanpassingen van siponimod nodig bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis. De gemiddelde halfwaardetijd en C
max
(totaal en ongebonden) van siponimod
waren vergelijkbaar bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen.
De totale en ongebonden AUC’s waren slechts licht toegenomen (met 23 tot 33%) in vergelijking met
gezonde proefpersonen. De effecten van nierfalen of hemodialyse op de farmacokinetiek van
siponimod zijn niet onderzocht. Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding (> 99,9%) van siponimod
wordt niet verwacht dat hemodialyse de totale en ongebonden siponimodconcentratie verandert en er
worden geen dosisaanpassingen verwacht op basis van deze overwegingen.
Leverfunctiestoornis
Siponimod mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.3). Er zijn geen dosisaanpassingen van siponimod nodig bij patiënten met een lichte tot
matige leverfunctiestoornis. Met de bestudeerde eenmalige dosis van 0,25 mg is de farmacokinetische
AUC van ongebonden siponimod 15% en 50% hoger bij proefpersonen met een respectievelijk matige
en ernstige leverfunctiestoornis ten opzichte van gezonde proefpersonen. De gemiddelde
halfwaardetijd van siponimod was onveranderd bij een leverfunctiestoornis.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering met muizen, ratten en apen had siponimod een
aanzienlijk effect op het lymfestelsel (lymfopenie, lymfoïde atrofie en verminderde
antilichaamsrespons), wat strookt met de primaire farmacologische werking van de stof op S1P1-
receptoren (zie rubriek 5.1).
Dosisbeperkende toxiciteiten waren nefrotoxiciteit bij muizen, ontwikkeling van het lichaamsgewicht
bij ratten en bijwerkingen in het centraal zenuwstelsel en gastro-intestinale bijwerkingen bij apen. De
belangrijkste doelorganen die gevoelig zijn voor toxiciteit bij knaagdieren waren onder meer de
longen, de lever, de schildklier, de nieren en de uterus/vagina. Bij apen werden bij afzonderlijke dieren
ook effecten op de spieren en huid waargenomen. Deze toxiciteiten ontwikkelden zich bij systemische
concentraties van siponimod die meer dan 30 keer zo hoog lagen als de op AUC gebaseerde
menselijke blootstelling bij een onderhoudsdosis van 2 mg/dag.
Siponimod had geen fototoxisch potentieel of leidt niet tot afhankelijkheid en was
in vitro
en
in vivo
niet genotoxisch.
Carcinogeniteit
In onderzoeken naar carcinogeniteit induceerde siponimod lymfoom, hemangioom en
hemangiosarcoom bij muizen, terwijl bij mannelijke ratten folliculair adenoom en carcinoom van de
schildklier werden waargenomen. Deze tumoren werden ofwel gezien als muis-specifiek ofwel als toe
te schrijven aan metabole aanpassingen in de lever van de bijzonder gevoelige rattensoort. De
relevantie voor mensen is twijfelachtig.
25
Vruchtbaarheid en reproductietoxiciteit
Tot de hoogst geteste dosis had siponimod geen invloed op de vruchtbaarheid bij mannetjes- en
vrouwtjesratten. Dat kwam overeen met een ongeveer 19-voudige veiligheidsmarge gebaseerd op de
humane systemische blootstelling (AUC) bij een dagelijkse dosering van 2 mg.
Het is bekend dat de receptor die door siponimod wordt beïnvloed (S1P-receptor), betrokken is bij de
vaatvorming tijdens de embryogenese.
In studies naar embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen induceerde siponimod
embryotoxische effecten in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. Bij beide soorten nam de
prenatale sterfte toe. Bij ratten werd een grotere hoeveelheid uitwendige misvormingen en
misvormingen van het skelet en de ingewanden (zoals gespleten gehemelte en misvormde
sleutelbenen, cardiomegalie en oedeem) waargenomen, en bij konijnfoetussen werden voornamelijk
variaties in skelet en ingewanden waargenomen.
In de prenatale en postnatale ontwikkelingsstudie met ratten, was sprake van een verhoogd aantal
overlijdensgevallen (doodgeboorte of dood voor dag 4 na de geboorte) en misvormde pups
(mannelijke pups met urogenitale misvormingen en/of kleinere anogenitale afstand; pups van beide
geslachten met oedeem, opgezette zachte schedel of kromme achterpoten).
De blootstellingniveaus (AUC) bij de respectievelijke NOAEL voor embryo-foetale (ratten en
konijnen) en pre-/postnatale (ratten) ontwikkeling lagen onder de menselijke systemische blootstelling
(AUC) bij een dagelijkse dosis van 2 mg en er is daarom geen sprake van veiligheidsmarges.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Glyceroldibehenaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Talk
Sojalecithine
Xanthaangom
26
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Glyceroldibehenaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Talk
Sojalecithine
Xanthaangom
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Glyceroldibehenaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
Talk
Sojalecithine
Xanthaangom
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
27
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Titratieverpakkingen van 12 filmomhulde tabletten in een blisterverpakking van PA/alu/PVC/alu in
etui.
Verpakkingen van 84 of 120 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen van PA/alu/PVC/alu.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 28 of 98 filmomhulde tabletten in PA/alu/PVC/alu blisterverpakkingen.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingen van 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten in PA/alu/PVC/alu blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006
28
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
13 januari 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
29
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
30
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
31
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het op de markt brengen van Mayzent in elke lidstaat moet de vergunninghouder
(MAH) met de bevoegde instantie in de betreffende lidstaat overeenstemming bereiken over de inhoud
en het formaat van het educatief programma, waaronder communicatiemedia, distributiemodaliteiten
en alle andere aspecten van het programma.
De MAH zorgt ervoor dat in elke lidstaat waar Mayzent op de markt is, alle artsen die van plan zijn
Mayzent voor te schrijven voorzien zijn van een vernieuwde versie van het Artseninformatiepakket
bestaande uit:
•
Samenvatting van de productkenmerken;
•
Checklist voor de arts met aandachtspunten voorafgaand aan het voorschrijven van Mayzent;
•
Informatiebrochure voor patiënten/verzorgers om te verstrekken aan alle patiënten;
•
Zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
Checklist voor artsen:
De checklist voor de arts bevat de volgende belangrijke punten:
•
Mogelijke gevolgen voor de veiligheid op lange termijn bij sterk vertraagde metaboliseerders
van CYP2C9:
•
Laat vóór de start van de behandeling genotypering uitvoeren voor CYP2C9 om de
onderhoudsdosis voor siponimod te kunnen bepalen. Voor de test is een DNA-monster
nodig verkregen via bloed of speeksel (wangslijmvlies). De test kent twee verschillende
allelen voor CYP2C9: CYP2C9*2 (rs1799853, c.430C>T) en CYP2C9*3 (rs1057910,
c.1075A>C). Beide zijn polymorfismen van een enkelvoudig nucleotide. Deze
genotypering kan worden uitgevoerd met behulp van Sanger-sequencing of een assay op
basis van PCR. Raadpleeg uw lokale laboratorium voor meer informatie.
•
Schrijf siponimod niet voor aan patiënten die homozygoot zijn voor CYP2C9*3*3.
•
Stel de onderhoudsdosis van 1 mg in bij patiënten met genotypen CYP2C9*2*3 of *1*3.
32
•
Bradyaritmie (inclusief geleidingsdefecten) tijdens de start van de behandeling:
•
Start de behandeling met een titratieverpakking voor 5 dagen. Start de behandeling met
0,25 mg op dag 1, opgetitreerd tot de onderhoudsdosis van 2 mg of 1 mg op dag 6
afhankelijk van de status van CYP2C9-metabolisatie.
•
Als tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling een titratiedosis wordt overgeslagen,
moet de dosistitratie opnieuw gestart worden met een nieuwe titratieverpakking.
•
Als de onderhoudsdosis wordt onderbroken gedurende 4 of meer opeenvolgende
dagelijkse doses, moet de behandeling opnieuw worden gestart met een nieuwe
titratieverpakking.
•
Aanbevelingen voor monitoring bij start van de behandeling:
Voorafgaand aan de start van de behandeling:
o
Voer controle van vitale lichaamsfuncties en een ECG uit voorafgaand aan de
eerste dosis siponimod bij patiënten met sinusbradycardie (hartslag <55 bpm),
voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok
[type Mobitz-I], of voorgeschiedenis van myocardinfarct of hartfalen (patiënten
met
New York Heart Association
(NYHA)-klasse I en II).
Tot 6 uur na de eerste dosis:
o
Observeer patiënten met sinusbradycardie (hartslag <55 bpm), voorgeschiedenis
van eerste- of tweedegraads AV-blok [type Mobitz-I] of een voorgeschiedenis van
myocardinfarct of hartfalen (patiënten met NYHA-klasse I en II) gedurende een
periode van 6 uur na de eerste dosis siponimod op klachten en verschijnselen van
bradycardie en voer een ECG uit aan het einde van de controleperiode van 6 uur.
o
Indien nodig, kan de afname van de hartslag, geïnduceerd door siponimod, worden
tenietgedaan door parenterale doses atropine of isoprenaline.
Verlengde observatie (>6 uur na de eerste dosis):
o
Als na 6 uur de hartslag de laagste waarde heeft sinds de eerste dosis, verleng dan
de monitoring van de hartslag nog eens minimaal 2 uur en tot de hartslag weer
omhoog gaat.
o
Verleng de monitoring van de hartslag met minstens een nacht in een ziekenhuis en
tot de problemen zijn opgelost voor patiënten die farmacologische interventie
nodig hebben tijdens de controle bij de (her)start van de behandeling. Herhaal de
monitoring van de eerste dosis na de tweede dosis siponimod.
o
Passende behandeling dient te worden ingesteld en observatie dient te worden
voortgezet tot de symptomen/bevindingen zijn verdwenen als zich de volgende
voorvallen voordoen:
a.
Nieuwe start van derdegraads AV-blok op elk willekeurig moment
b.
Waar na 6 uur het ECG het volgende laat zien: Nieuwe start van
tweedegraads of hoger AV-blok of QTc-interval ≥500 msec
Als farmacologische behandeling nodig is, dient de monitoring gedurende de nacht
te worden vervolgd en dient de monitoring van 6 uur na de tweede dosis te worden
herhaald.
•
Mayzent is gecontra-indiceerd bij:
•
Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een myocardinfarct, instabiele angina
pectoris, beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen
(waarvoor ziekenhuisopname vereist was), of NYHA-klasse III/IV hartfalen
hebben gehad.
•
Patiënten met een voorgeschiedenis van tweedegraads AV-blok type Mobitz-II,
derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom, als ze geen
pacemaker dragen.
33
•
Mayzent wordt niet aanbevolen bij:
•
Patiënten met onderstaande aandoeningen. Behandeling met siponimod dient voor
deze patiënten alleen te worden overwogen, indien de verwachte voordelen
opwegen tegen de potentiële risico's en moet een cardioloog worden geraadpleegd
voor het bepalen van geschikte monitoring. Er wordt minimaal verlengde
monitoring gedurende de nacht aanbevolen.
o
QTc-verlenging >500 msec
o
Ernstige onbehandelde slaapapneu
o
Voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie
o
Voorgeschiedenis van terugkerende syncope
o
Ongecontroleerde hypertensie
o
Gelijktijdig gebruik met antiaritmica klasse Ia (zoals kinidine, procaïnamide)
of klasse III, calciumkanaalblokkers (zoals verapamil, diltiazem) en andere
geneesmiddelen (zoals ivabradine of digoxine) waarvan bekend is dat ze de
hartslag verlagen.
•
Infecties, zoals reactivering van varicella zoster, reactivering van andere virusinfecties,
progressieve multifocale leukencefalopathie en andere zeldzame opportunistische infecties:
•
Er is een verhoogd risico op infecties met inbegrip van ernstige infecties bij patiënten die
worden behandeld met siponimod.
•
Vóór de start van de behandeling moet een recent compleet bloedbeeld (CBC) (d.w.z. van
de laatste 6 maanden of na het stopzetten van een eerdere behandeling) beschikbaar zijn.
Periodiek bepalen van het CBC wordt ook aanbevolen tijdens de behandeling.
•
Test vóór de start van de behandeling met siponimod op antilichamen tegen
varicellazostervirus (VZV) bij patiënten zonder een door een arts bevestigde
voorgeschiedenis van varicella of zonder een gedocumenteerde volledige vaccinatie tegen
VZV. Bij een negatief testresultaat wordt vaccinatie aanbevolen en moet de behandeling
met siponimod voor 1 maand worden uitgesteld om het volledige effect van de vaccinatie
te laten optreden.
•
Siponimod is gecontra-indiceerd bij patiënten met het immunodeficiëntiesyndroom.
•
Siponimod is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve
multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis.
•
Start geen behandeling met siponimod bij patiënten met ernstige actieve infectie tot de
infectie is verdwenen.
•
Wees voorzichtig met het gelijktijdig toedienen van antineoplastische,
immunomodulerende of immunosuppressieve behandelingen (waaronder
corticosteroïden) vanwege het risico op additieve effecten op het immuunsysteem.
•
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om klachten en verschijnselen van infecties
onmiddellijk aan hun voorschrijver te melden tijdens en tot gedurende een maand na de
behandeling met siponimod.
•
Controleer patiënten nauwkeurig op klachten en verschijnselen van infecties gedurende
en na behandeling met siponimod:
•
Directe diagnostische evaluatie dient uitgevoerd te worden bij patiënten met
klachten en verschijnselen die passen bij encefalitis, meningitis of meningo-
encefalitis; behandeling met siponimod moet worden uitgesteld totdat deze
infecties zijn uitgesloten; bij diagnose moet een passende behandeling van de
infectie gestart worden.
•
Gevallen van een herpesvirusinfectie (waaronder gevallen van meningitis of
meningo-encefalitis veroorzaakt door varicellazostervirussen) zijn op elk moment
tijdens de behandeling met siponimod opgetreden.
•
Gevallen van cryptokokkenmeningitis (CM) zijn gemeld voor siponimod.
•
Er zijn gevallen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) gemeld
met een andere S1P-receptormodulator. Artsen moeten waakzaam zijn op klinische
symptomen of MRI-bevindingen die lijken op PML. Als PML vermoed wordt,
dient de behandeling met siponimod te worden gestaakt totdat PML is uitgesloten.
34
•
Macula-oedeem:
•
Regel een oogheelkundige evaluatie voorafgaand aan de start van de therapie en vervolg
evaluaties tijdens de behandeling voor patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes
mellitus, uveïtis of onderliggende/gelijktijdige netvliesaandoening.
•
Een oogheelkundige evaluatie elke 3-4 maanden na de start van de behandeling met
siponimod wordt aanbevolen.
•
Instrueer de patiënt om visusstoornissen te rapporteren op elk moment gedurende de
behandeling met siponimod.
•
Start geen siponimod-behandeling bij patiënten met macula-oedeem totdat de aandoening
verholpen is.
Reproductietoxiciteit:
•
Siponimod is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Informeer vrouwen over
potentiële ernstige risico’s voor de foetus als siponimod wordt gebruikt tijdens de
zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik.
•
Een negatief zwangerschapstestresultaat is vereist vóór de start van de behandeling bij
vrouwen die zwanger kunnen worden.
•
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten vóór de start van de behandeling en
regelmatig daarna worden geïnformeerd aan de hand van de zwangerschapsspecifieke
herinneringskaart over de ernstige risico's van siponimod voor de foetus.
•
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens
de behandeling en gedurende minimaal 10 dagen na het stopzetten van de behandeling
met siponimod.
•
Siponimod dient minstens 10 dagen voor het plannen van een zwangerschap worden
gestopt. Wanneer siponimod wordt gestaakt voor het plannen van een zwangerschap,
moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid op terugkeer van de
ziekteactiviteit.
•
Adviseer de patiënt in geval van onbedoelde zwangerschap.
•
Indien een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling moet siponimod worden
gestaakt. Zwangere vrouwen dienen te worden voorgelicht over de potentieel ernstige
risico’s voor de foetus en er moeten echografische onderzoeken worden gedaan.
•
Mocht een zwangerschap optreden tijdens de behandeling of binnen 10 dagen na
beëindiging van de behandeling met siponimod, dan dient u dit te melden bij Novartis
door [lokaal nummer invoegen] te bellen of [invoegen URL] te bezoeken, ongeacht de
waargenomen negatieve uitkomsten.
•
Novartis heeft een intensieve monitoring voor zwangerschapsuitkomsten (PRegnancy
outcomes Intensive Monitoring,
PRIM); een registerstudie op grond van geavanceerde
follow-upmechanismen voor het verzamelen van informatie over zwangerschap bij
patiënten die zijn blootgesteld aan siponimod onmiddellijk voor of tijdens de
zwangerschap en over uitkomsten van baby's 12 maanden na de bevalling.
•
35
•
Overige aandachtspunten:
•
Voer leverfunctietests uit voordat u de behandeling met siponimod start. Als patiënten
symptomen ontwikkelen die kunnen wijzen op een gestoorde leverfunctie tijdens de
behandeling met siponimod, laat dan de leverenzymen controleren. Stop de behandeling
bij vaststelling van significante leverbeschadiging. Siponimod is gecontra-indiceerd bij
patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
•
Wees alert op vormen van huidkanker tijdens de behandeling met siponimod. Voer
huidonderzoek uit voordat de behandeling wordt gestart en vervolgens elke 6 tot
12 maanden met inachtneming van klinische beoordeling. Zorgvuldige huidonderzoeken
moeten worden uitgevoerd bij een langere behandelingsduur. Patiënten moeten worden
verwezen naar een dermatoloog als verdachte huidlaesies worden gedetecteerd.
Waarschuw patiënten die worden behandeld met siponimod om zich niet zonder
bescherming bloot te stellen aan zonlicht. Deze patiënten mogen geen gelijktijdige
fototherapie met UV-B-straling of PUVA-fotochemotherapie krijgen. Siponimod is
gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve vormen van kanker.
•
Als een patiënt onverwachte neurologische of psychische klachten en verschijnselen of
versnelde neurologische achteruitgang ontwikkelt, moet onmiddellijk een volledig
lichamelijk en neurologisch onderzoek worden gepland en moet een MRI-scan worden
overwogen.
•
Voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten of
gevorderde ziekte/invaliditeit (vanwege mogelijk verhoogde risico’s op bijvoorbeeld
infecties, bradyaritmische gebeurtenissen tijdens het begin van de behandeling).
•
Als siponimod wordt stopgezet, dient de mogelijkheid van opnieuw optreden van hoge
ziekteactiviteit overwogen te worden.
•
Overhandig patiënten de informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners en de
zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
•
Zorg dat u bekend bent met de productinformatie van Mayzent.
Informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners:
De informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners bevat de volgende belangrijke punten:
•
•
•
•
•
Wat is Mayzent en hoe werkt het.
Wat is multiple sclerose.
Patiënten moeten de bijsluiter zorgvuldig lezen voordat ze met de behandeling beginnen en
moeten de bijsluiter bewaren voor het geval ze deze tijdens de behandeling opnieuw nodig
hebben.
Het belang van het melden van bijwerkingen.
Vóór de start van de behandeling wordt er een DNA-monster verkregen via bloed of speeksel
(wangslijmvlies) om het CYP2C9-genotype te bepalen om zo de juiste dosering van siponimod
te bepalen. In bepaalde gevallen mogen patiënten niet worden behandeld met siponimod
vanwege de specifieke CYP2C9 genotype status.
Patiënten moeten worden gevaccineerd tegen waterpokken 1 maand voorafgaand aan de start
van de behandeling met siponimod, als ze nog niet beschermd zijn tegen het virus.
Siponimod wordt niet aanbevolen bij patiënten met hartziekte of die gelijktijdig geneesmiddelen
gebruiken waarvan bekend is dat ze de hartslag verlagen. Patiënten moeten elke arts die ze zien
vertellen dat ze worden behandeld met siponimod.
Voor patiënten met bepaalde hartproblemen is een ECG nodig voordat de behandeling met
siponimod wordt gestart. Het is nodig om patiënten met hartproblemen 6 uur te observeren
(inclusief ECG-monitoring) in een ziekenhuis na de eerste dosis siponimod op dag 1. Informatie
dat de controle misschien moet worden verlengd met een overnachting, als de patiënt
symptomen ervaart tijdens de eerste 6 uur.
•
•
•
36
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Patiënten moeten onmiddellijk melding maken van symptomen die wijzen op een lage hartslag
(zoals duizeligheid, vertigo, misselijkheid of hartkloppingen) na de eerste dosis siponimod en
tijdens de titratieperiode.
Voordat patiënten met de behandeling starten, moeten ze een recent compleet bloedbeeld
hebben.
De klachten en verschijnselen van infectie tijdens de behandeling en tot een maand na
behandeling met siponimod moet onmiddellijk worden gemeld aan de voorschrijver, waaronder
de volgende:
•
Hoofdpijn tegelijkertijd met een stijve nek, gevoeligheid voor licht, koorts, zich grieperig
voelen, misselijkheid, huiduitslag, zich verward voelen en/of aanvallen van epilepsie
(toevallen) (deze klachten kunnen tekenen zijn van meningitis en/of encefalitis
veroorzaakt door een schimmel- of virusinfectie).
Patiënten moeten symptomen van gezichtsstoornissen onmiddellijk melden aan de voorschrijver
tijdens de behandeling en tot een maand na het einde van de behandeling met siponimod.
Patiënten moeten hun arts bellen als een dosis is overgeslagen gedurende de eerste 6 dagen van
de behandeling of gedurende 4 of meer opeenvolgende dagen na de start van de behandeling
met siponimod. De behandeling moet opnieuw worden gestart met een nieuwe
titratieverpakking.
Een leverfunctietest dient uitgevoerd te worden voorafgaand aan de start van de behandeling en
te worden herhaald indien er symptomen optreden die kunnen wijzen op een verstoorde
leverfunctie.
Patiënten moeten onverwachte neurologische of psychische klachten en verschijnselen (zoals
plotseling optreden van ernstige hoofdpijn, verwardheid, epileptische aanvallen en
veranderingen in het zicht) of versnelde neurologische achteruitgang melden aan hun artsen.
Vanwege het potentiële teratogene risico van siponimod moeten vrouwen die zwanger kunnen
worden:
•
Door hun arts worden geïnformeerd, voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig
daarna, aan de hand van de zwangerschapsspecifieke herinneringskaart, over ernstige
risico's van siponimod voor de foetus en over de contra-indicatie bij zwangere vrouwen
en vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
•
Een negatieve uitslag van een zwangerschapstest hebben alvorens siponimod te starten.
Dit moet met passende tussenpozen worden herhaald.
•
Effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste
10 dagen na het staken van de behandeling om zwangerschap te voorkomen vanwege het
potentiële risico van schade aan de ongeboren baby
•
Onmiddellijk melding doen aan de voorschrijvend arts in geval van (bedoelde of
onbedoelde) zwangerschap tijdens en tot 10 dagen na het stoppen van de behandeling met
siponimod.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de risico’s op huidkanker en de noodzaak van
huidonderzoek bij de start van de behandeling en daarna tijdens de behandeling met siponimod.
Patiënten moeten het dringend advies krijgen zich niet zonder bescherming bloot te stellen aan
zonlicht. Ook mogen patiënten geen gelijktijdige fototherapie met UV-B-straling of PUVA-
fotochemotherapie krijgen. Patiënten moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte te brengen als
ze huidknobbeltjes (zoals glanzende, parelachtige knobbeltjes), plekken of open zweren
opmerken die niet binnen enkele weken genezen. Symptomen van huidkanker kunnen zijn:
abnormale groei of veranderingen van huidweefsel (zoals ongebruikelijke moedervlekken) met
een verandering in kleur, vorm of grootte na verloop van tijd.
Na het stoppen van de behandeling met Mayzent moeten patiënten hun arts onmiddellijk
informeren als hun ziektesymptomen erger worden (zoals zwakte of visuele veranderingen) of
als ze nieuwe symptomen opmerken.
Contactgegevens van de voorschrijver van siponimod.
37
Zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor vrouwen die zwanger kunnen worden:
De zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor patiënten bevat de volgende belangrijke punten:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Siponimod is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
Voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig daarna zullen artsen informatie geven over
het mogelijke teratogene risico van siponimod en de vereiste maatregelen om dit risico te
beperken.
Patiënten zullen door hun arts geïnformeerd worden over de noodzaak om effectieve
anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 10 dagen na het staken van de
behandeling.
Een zwangerschapstest moet worden uitgevoerd en een negatieve uitslag moet worden
vastgesteld door de arts alvorens de behandeling te starten. Dit moet met passende tussenpozen
worden herhaald.
Patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met siponimod.
Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of
zwanger wil worden, moet siponimod worden gestaakt. Effectieve anticonceptie dient te worden
gehandhaafd gedurende ten minste 10 dagen na het stoppen van de behandeling met siponimod.
Artsen zullen voorlichting geven in geval van een zwangerschap en de uitkomst van een
zwangerschap evalueren.
Patiënten moeten hun arts onmiddellijk informeren als hun multiple sclerose verslechtert na het
stoppen van de behandeling met siponimod.
Vrouwen die blootgesteld worden aan siponimod tijdens de zwangerschap worden
aangemoedigd zich te registreren voor het zwangerschapblootstellingsprogramma (PRegnancy
outcomes Intensive Monitoring,
PRIM) waarin de uitkomsten van zwangerschappen gevolgd
worden.
Mocht een zwangerschap optreden tijdens de behandeling of binnen 10 dagen na beëindiging
van de behandeling met siponimod, dan moet dit onmiddellijk worden gemeld bij de arts of bij
Novartis door [lokaal nummer invoegen] te bellen of [invoegen URL] te bezoeken, ongeacht de
waargenomen negatieve uitkomsten.
•
38
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39
A. ETIKETTERING
40
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Titratieverpakking
12 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
41
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Titratieverpakking van 12 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 0,25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
42
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETUI MET BLISTERVERPAKKING (titratieverpakking van 12 filmomhulde tabletten van
0,25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Titratieverpakking
12 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Neem de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip.
Start
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
Dag 5
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1414/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
44
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN (verpakkingen van 84 en 120 filmomhulde tabletten van 0,25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
45
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
46
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
47
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
48
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
49
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 2 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
50
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
51
B. BIJSLUITER
52
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Mayzent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mayzent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Mayzent?
Mayzent bevat de werkzame stof siponimod. Siponimod behoort tot een groep geneesmiddelen die
sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulatoren worden genoemd.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Mayzent wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met secundaire progressieve multiple
sclerose (SPMS) met actieve ziekte. Actieve ziekte bij SPMS wil zeggen dat er nog steeds
exacerbaties (aanvallen/schubs/opstoten) zijn of dat er op een MRI-scan (beeldvorming met behulp
van magnetisch veld) nog tekenen van een ontsteking te zien zijn.
Hoe werkt Mayzent?
Mayzent helpt het centraal zenuwstelsel te beschermen tegen aanvallen van het lichaamseigen
immuunsysteem. Het doet dit door:
-
het vermogen te verminderen van bepaalde witte bloedcellen (die lymfocyten worden genoemd)
om zich vrij in het lichaam te bewegen; en
-
ervoor te zorgen dat deze lymfocyten de hersenen en het ruggenmerg niet kunnen bereiken.
Dit beperkt de zenuwbeschadiging die door SPMS wordt veroorzaakt. Door deze werking kan
Mayzent de effecten van de ziekteactiviteit (zoals verergerende invaliditeit, hersenletsel en
exacerbaties [aanvallen/schubs/opstoten]) vertragen.
53
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor siponimod, pinda’s, soja of een van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een verminderde weerstand (immunodeficiëntiesyndroom).
-
U heeft ooit een zeer zeldzame herseninfectie (progressieve multifocale leukencefalopathie) of
een soort schimmelinfectie in de hersenen (cryptokokkenhersenvliesontsteking) gehad.
-
U heeft een actieve kanker.
-
U heeft ernstige leverproblemen.
-
U heeft, in de afgelopen 6 maanden, een hartaanval, instabiele angina pectoris (een
beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de borst), beroerte of bepaalde vormen van hartfalen
gehad.
-
U heeft bepaalde vormen van onregelmatige of afwijkende hartslag (hartritmestoornis) en u
heeft geen pacemaker.
-
Uit resultaten van bloedtesten blijkt dat uw lichaam dit geneesmiddel onvoldoende kan afbreken
(zie ‘Bloedtesten voor en tijdens de behandeling’ hieronder).
-
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden en u gebruikt geen effectieve anticonceptie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts
voordat
u dit middel gebruikt:
•
als u een infectie heeft of als uw immuunsysteem niet goed werkt (bijvoorbeeld als gevolg van
een ziekte of door geneesmiddelen die de weerstand onderdrukken; zie ook ‘Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?’).
•
als u nog nooit waterpokken heeft gehad en hier niet tegen bent gevaccineerd. U loopt mogelijk
een groter risico op complicaties als u waterpokken krijgt tijdens de behandeling met Mayzent.
Indien nodig zal uw arts u tegen waterpokken vaccineren voordat u met de behandeling start.
•
als u binnenkort gevaccineerd wordt. Uw arts zal u hierover adviseren (zie ‘Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?’).
•
als u problemen heeft gehad, of heeft, met uw gezichtsvermogen (met name een aandoening die
macula-oedeem genoemd wordt) of een infectie of ontsteking van het oog (uveïtis) heeft of
heeft gehad. Uw arts wil mogelijk uw ogen laten onderzoeken voordat u start met de
behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Mayzent kan een zwelling van een deel van
het oog veroorzaken (het gebied van het oog waarmee u vormen, kleuren en details kunt zien).
Dit wordt macula-oedeem genoemd. De kans dat u macula-oedeem ontwikkelt, is groter als u
dit eerder heeft gehad of als u ooit uveïtis (een ontsteking van het oog) heeft gehad.
•
als u diabetes heeft. De kans dat u macula-oedeem (zie hierboven) ontwikkelt, is groter bij
patiënten met diabetes.
•
als u ooit een van de volgende aandoeningen heeft gehad (ook als u daar voor wordt behandeld):
ernstige hartziekte, onregelmatige of abnormale hartslag (aritmie), beroerte of een andere ziekte
die te maken heeft met de bloedvaten in de hersenen, een trage hartslag, flauwvallen, verstoring
van het hartritme (dat blijkt uit afwijkende ECG-resultaten).
•
als u ernstige ademhalingsproblemen heeft tijdens het slapen (slaapapneu).
•
als u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle te houden is met geneesmiddelen. Uw
bloeddruk moet regelmatig gecontroleerd worden.
•
als u ooit leverproblemen heeft gehad. Indien nodig zal uw arts bloedtesten uitvoeren om uw
leverfunctie te controleren voordat hij/zij Mayzent voorschrijft.
•
als u zwanger zou kunnen worden, aangezien siponimod schadelijk kan zijn voor de ongeboren
baby bij gebruik tijdens de zwangerschap. Voordat u start met de behandeling zal uw arts het
risico aan u uitleggen en u vragen of u een zwangerschapstest wilt doen om er zeker van te zijn
dat u niet zwanger bent. U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot
10 dagen nadat u met de behandeling gestopt bent (zie ‘Zwangerschap, borstvoeding en
vruchtbaarheid’).
Als een van de bovenstaande punten voor u geldt, neem dan contact op met uw arts
voordat
u
Mayzent gebruikt.
54
Wees alert op de volgende verschijnselen wanneer u Mayzent gebruikt
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u een van de volgende verschijnselen krijgt terwijl u
Mayzent gebruikt, omdat dit ernstig zou kunnen zijn:
•
als u een infectie heeft. Mayzent verlaagt het aantal witte bloedcellen in uw bloed. Witte
bloedcellen bestrijden infecties, dus u kunt sneller infecties krijgen wanneer u Mayzent gebruikt
(en tot 3 tot 4 weken nadat u ermee gestopt bent). Deze kunnen ernstig en mogelijk zelfs
levensbedreigend zijn.
•
als u denkt dat uw MS erger wordt of als u nieuwe of ongewone klachten heeft. Een zeer
zeldzame herseninfectie genaamd progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) kan
klachten veroorzaken die lijken op die van SPMS. Het kan optreden bij patiënten die
geneesmiddelen als Mayzent gebruiken en andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de
behandeling van MS.
•
als u koorts heeft, zich grieperig voelt of hoofdpijn heeft samen met een stijve nek, gevoeligheid
voor licht, misselijkheid of verwardheid. Deze klachten kunnen wijzen op een vorm van
meningitis (hersenvliesontsteking) en/of encefalitis (hersenontsteking) die wordt veroorzaakt
door een virus- of schimmelinfectie (zoals cryptokokkenhersenvliesontsteking).
•
als er bij u sprake is van veranderingen in uw gezichtsvermogen, als bijvoorbeeld het
middelpunt van uw gezichtsveld wazig wordt of schaduwen heeft, als er een blinde vlek in het
middelpunt van uw gezichtsveld ontstaat of als u moeite heeft kleur of scherpe details te zien.
Deze klachten kunnen wijzen op macula-oedeem. Misschien merkt u geen klachten op in de
vroege stadia van macula-oedeem en een aantal van de oogklachten lijken op die van een MS-
aanval (optische neuritis). Uw arts wil mogelijk uw ogen controleren 3 tot 4 maanden na de start
van uw behandeling en misschien later, tijdens de behandeling, nogmaals. Als macula-oedeem
wordt vastgesteld, kan uw arts u adviseren om te stoppen met de behandeling met Mayzent.
•
als u klachten heeft, zoals het plotseling ontstaan van ernstige hoofdpijn, verwardheid,
epileptische aanvallen en veranderingen in het gezichtsvermogen. Deze klachten kunnen wijzen
op een aandoening die posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) wordt genoemd.
•
als u klachten heeft zoals onverklaarbare misselijkheid, overgeven, buikpijn, moeheid, geel
worden van de huid of het oogwit of als uw urine abnormaal donker is. Deze klachten kunnen
wijzen op leverproblemen.
•
als u huidknobbeltjes (zoals glanzende, parelachtige knobbeltjes), vlekken of open zweren
opmerkt die niet binnen enkele weken genezen.
Trage hartslag (bradycardie) en onregelmatige hartslag
Tijdens de eerste dagen van de behandeling kan Mayzent ervoor zorgen dat uw hartslag vertraagt
(bradycardie). Misschien voelt u hier niets van of misschien wordt u duizelig of moe. Het kan er ook
voor zorgen dat uw hartslag aan het begin van de behandeling onregelmatig wordt. Als er een
aanwijzing is dat u een groter risico heeft op deze effecten, kan uw arts besluiten u nauwkeurig te
controleren aan het begin van de behandeling, u eerst door te verwijzen naar een hartspecialist
(cardioloog) of ervoor te kiezen u niet te behandelen met Mayzent.
Testen voor en tijdens de behandeling
Hoe snel dit middel in het lichaam wordt afgebroken (gemetaboliseerd), verschilt van patiënt tot
patiënt en daarom hebben verschillende mensen verschillende doses nodig. Uw arts zal uw bloed of
speeksel onderzoeken voordat u begint met de behandeling om te bepalen welke dosis voor u het best
is. De uitslag van het onderzoek kan in zeldzame gevallen erop wijzen dat u Mayzent niet mag
gebruiken.
Uw bloed kan ook vóór de start van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling worden getest
om het aantal witte bloedcellen te bepalen. Misschien moet uw arts de behandeling stoppen of uw
dosis Mayzent verlagen als uw aantal witte bloedcellen te laag is.
Vóór de start van de behandeling wordt uw bloed ook getest om te controleren hoe goed uw lever
werkt.
55
Huidkanker
Huidkanker is gemeld bij MS-patiënten die met Mayzent werden behandeld. Neem onmiddellijk
contact op met uw arts als u huidknobbeltjes (zoals glanzende, parelachtige knobbeltjes), vlekken of
open zweren opmerkt die niet binnen enkele weken genezen. Tekenen van huidkanker kunnen zijn:
abnormale groei of veranderingen van huidweefsel (zoals ongebruikelijke moedervlekken) met een
verandering in kleur, vorm of grootte na verloop van tijd. Voordat u met Mayzent begint, is een
huidonderzoek nodig om te controleren of u huidknobbeltjes heeft. Uw arts zal tijdens uw behandeling
met Mayzent ook regelmatig huidonderzoeken uitvoeren. Als u huidproblemen krijgt, kan uw arts u
doorverwijzen naar een dermatoloog. Na de controleafspraak kan de dermatoloog besluiten dat het
belangrijk voor u is om regelmatig te worden gezien.
Blootstelling aan de zon en bescherming tegen de zon
Mayzent verzwakt uw afweer (immuunsysteem). Dit kan uw kans op huidkanker vergroten. U moet
blootstelling aan de zon en UV-straling beperken door:
•
het dragen van geschikte beschermende kleding.
•
regelmatig gebruik van zonnebrandcrème met een hoge UV-beschermingsfactor.
Verergering van MS na beëindiging van de behandeling met Mayzent
Stop niet met het gebruik van Mayzent en verander ook uw dosis niet zonder eerst met uw arts te
overleggen.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat uw MS erger wordt nadat u bent gestopt met
Mayzent (zie 'Als u stopt met het gebruik van dit middel' in rubriek 3).
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er is geen ervaring met Mayzent bij oudere patiënten. Praat met uw arts als u zich zorgen maakt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit middel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het middel is namelijk nog niet onderzocht
bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Mayzent nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Als u een van de volgende geneesmiddelen of therapieën gebruikt of krijgt, vertel dat dan
aan uw arts:
•
geneesmiddelen voor een onregelmatige hartslag, zoals amiodaron, procaïnamide, kinidine of
sotalol. Uw arts kan besluiten Mayzent niet aan u voor te schrijven, omdat het de effecten op uw
onregelmatige hartslag kan versterken.
•
geneesmiddelen die de hartslag vertragen, zoals diltiazem of verapamil (die behoren tot een
groep geneesmiddelen die calciumkanaalblokkers worden genoemd), digoxine of ivabradine.
Omdat Mayzent ook uw hartslag kan vertragen in de eerste dagen van de behandeling, zal uw
arts u doorverwijzen naar een hartspecialist wanneer uw geneesmiddelen veranderd moeten
worden. Als u een bètablokker gebruikt, zoals atenolol of propranolol, kan uw arts u vragen om
tijdelijk uw behandeling met de bètablokker te stoppen totdat u uw volledige dagelijkse dosis
Mayzent heeft bereikt.
•
geneesmiddelen die invloed hebben op het immuunsysteem, zoals chemotherapie,
immunosuppressiva of andere geneesmiddelen voor de behandeling van MS. Uw arts kan u
vragen te stoppen met het gebruik van deze middelen om een groter effect op het
immuunsysteem te voorkomen.
•
vaccins. Vraag eerst advies aan uw arts als u een vaccin moet krijgen. Tijdens en tot 4 weken na
het stoppen van de behandeling met Mayzent mag u bepaalde soorten vaccins (die levend
verzwakte vaccins worden genoemd) niet krijgen, omdat deze de infectie kunnen veroorzaken
die zij zouden moeten voorkómen (zie rubriek 2).
•
fluconazol en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in het bloed
verhogen. Het wordt niet aanbevolen dat u deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruikt met
Mayzent. Uw arts zal u hierover adviseren.
56
•
•
•
carbamazepine en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in uw
bloed verlagen en daardoor ervoor zorgen dat het middel niet goed werkt. Uw arts zal u hierover
adviseren.
modafinil en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in het bloed
van bepaalde patiënten verlagen en daardoor ervoor zorgen dat het niet goed werkt. Indien dit
op u van toepassing is, zal uw arts u hierover adviseren.
lichttherapie met UV-straling of PUVA-fotochemotherapie. UV-therapie tijdens de behandeling
met Mayzent kan uw risico op huidkanker te ontwikkelen vergroten.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Mayzent niet tijdens de zwangerschap, als u probeert zwanger te worden of als u een vrouw
bent die zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt. Als Mayzent wordt gebruikt
tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de ongeboren baby. Als u een vrouw bent die
zwanger kan worden, zal uw arts u vertellen wat het risico is voordat u start met de behandeling met
Mayzent en u vragen of u een zwangerschapstest wilt doen om er zeker van te zijn dat u niet zwanger
bent. Om te voorkomen dat u zwanger wordt, moet u effectieve anticonceptie gebruiken terwijl u
Mayzent gebruikt en gedurende ten minste 10 dagen nadat u ermee gestopt bent. Vraag uw arts naar
betrouwbare anticonceptiemethoden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u toch zwanger wordt terwijl u Mayzent gebruikt. Uw
arts zal besluiten om de behandeling stop te zetten (zie ‘Als u stopt met het gebruik van dit middel’ in
rubriek 3). Er worden speciale prenatale controle-onderzoeken gedaan.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u Mayzent gebruikt. Mayzent kan overgaan in de
borstvoeding, waardoor er een risico bestaat op bijwerkingen voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts zal aangeven of u in uw conditie in staat bent veilig een voertuig te besturen of machines te
bedienen. Het is niet te verwachten dat Mayzent invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen
om machines te bedienen wanneer u uw standaarddosis gebruikt. Aan het begin van de behandeling
kunt u zich soms duizelig voelen. Op de eerste dag van de behandeling met Mayzent mag u daarom
geen voertuig besturen of machines bedienen.
Mayzent bevat lactose en sojalecithine
Indien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel gebruikt.
Gebruik dit middel niet als u allergisch bent voor pinda's of soja.
57
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De behandeling met Mayzent zal gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van MS.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel Mayzent moet u gebruiken?
Begin van de behandeling
U krijgt een titratieverpakking waarmee uw dosis gedurende 5 dagen langzaam wordt verhoogd. Volg
de instructies op de verpakking (zie ook de tabel ‘Titratieverpakking’).
De titratiefase is bedoeld om het risico op bijwerkingen van uw hart aan het begin van de behandeling
te verlagen. Als bij u het risico bestaat dat uw hartslag trager of onregelmatig wordt, zal uw arts u
nauwlettend in de gaten houden aan het begin van de behandeling.
Titratieverpakking
Dag
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
Dag 5
Dosis
0,25 mg
0,25 mg
0,5 mg
0,75 mg
1,25 mg
Aantal in te nemen tabletten
Mayzent 0,25 mg
1 tablet
1 tablet
2 tabletten
3 tabletten
5 tabletten
Op dag 6 stapt u over naar uw standaarddosis.
Tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling wordt aanbevolen dat u de tabletten ’s ochtends inneemt
met of zonder voedsel.
Standaarddosis
De aanbevolen dosering is 2 mg eenmaal daags (één tablet Mayzent van 2 mg) met of zonder voedsel.
Uw arts kan u de instructie geven om maar 1 mg eenmaal daags in te nemen (één tablet Mayzent van
1 mg of vier tabletten Mayzent van 0,25 mg) als de bloedtest die is uitgevoerd voorafgaand aan de
start van de behandeling heeft aangetoond dat uw lichaam Mayzent langzaam afbreekt (zie ‘Testen
voor en tijdens de behandeling’). Als dit voor u geldt, is het toch veilig voor u om vijf tabletten van
0,25 mg in te nemen op dag 5 van de titratieperiode zoals hierboven aangegeven.
Mayzent is voor oraal gebruik (via de mond). Neem de tablet in met water.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Mayzent-tabletten heeft ingenomen, of als u per ongeluk uw eerste tablet uit de
verpakking met de standaarddosis neemt in plaats van uit de titratieverpakking, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten om u ter observatie op te nemen.
58
Bent u vergeten dit middel te gebruiken
?
Als u tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling op een dag bent vergeten om uw dosis in te nemen,
neem dan contact op met uw arts voordat u de volgende dosis inneemt. Uw arts moet een nieuwe
titratieverpakking voorschrijven. U moet opnieuw beginnen met dag 1.
Als u een dosis bent vergeten wanneer u de normale standaarddosis gebruikt (dag 7 en daarna), neem
deze dan in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, slaat u de gemiste dosis
over en gaat u zoals gebruikelijk door. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u Mayzent gedurende 4 of meer dagen op rij bent vergeten in te nemen, neem dan contact op met
uw arts voordat u de volgende dosis inneemt. Uw arts moet een nieuwe titratieverpakking
voorschrijven en u moet de behandeling opnieuw beginnen met dag 1.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van Mayzent of wijzig uw dosering niet zonder eerst met uw arts te
overleggen.
Mayzent blijft nog in uw lichaam tot 10 dagen nadat u ermee bent gestopt. Uw aantal witte bloedcellen
(lymfocyten) kan laag blijven tot 3 tot 4 weken nadat u gestopt bent met het gebruik van Mayzent. De
bijwerkingen die in deze bijsluiter worden beschreven, kunnen tijdens deze periode nog steeds
optreden (zie ‘Mogelijke bijwerkingen’ in rubriek 4).
Als u opnieuw moet beginnen met Mayzent nadat u meer dan 4 dagen bent gestopt met het gebruik
ervan, zal uw arts u een nieuwe titratieverpakking voorschrijven en moet u de behandeling opnieuw
beginnen met dag 1.
Informeer uw arts onmiddellijk als u denkt dat uw MS verergert nadat u bent gestopt met de
behandeling met Mayzent.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Huiduitslag met kleine met vloeistof gevulde blaren die verschijnen op rood geworden huid
(verschijnselen van een virale infectie die herpes zoster wordt genoemd en die ernstig kan zijn)
•
Een type huidkanker genaamd basaalcelcarcinoom (BCC) dat vaak verschijnt als een
parelachtige knobbel, maar het kan ook andere vormen aannemen
•
Koorts, zere keel en/of mondzweren vanwege een infectie (lymfopenie)
•
Epileptische aanvallen, stuipen
•
Stoornissen in het gezichtsvermogen zoals een schaduw of een blinde vlek in het middelpunt
van uw gezichtsvermogen, wazig zien, problemen met het zien van kleuren of details
(verschijnselen van macula-oedeem, een zwelling in het maculaire gebied van het netvlies
achterin uw oog)
•
Onregelmatige hartslag (atrioventriculair blok)
•
Trage hartslag (bradycardie)
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
•
Een type huidkanker genaamd plaveiselcelcarcinoom die eruit kan zien als een hard, rood
knobbeltje, een zweer met een korst of een nieuwe zweer op een bestaand litteken
Als u een van deze bijwerkingen krijgt,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
59
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
Een soort schimmelinfectie (cryptokokkeninfecties), inclusief
cryptokokkenhersenvliesontsteking met klachten zoals hoofdpijn samen met een stijve nek,
gevoeligheid voor licht, misselijk gevoel of verward voelen.
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen zijn onder meer de bijwerkingen die hieronder worden vermeld.
Vertel het uw
arts of apotheker
als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
hoofdpijn
•
hoge bloeddruk (hypertensie), soms met klachten als hoofdpijn en duizeligheid
•
uitslagen van bloedtesten die wijzen op verhoogde waarden van leverenzymen
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
nieuwe moedervlekken
•
duizeligheid
•
onwillekeurig schudden van het lichaam (tremor)
•
diarree
•
misselijkheid
•
pijn in handen of voeten
•
gezwollen handen, enkels, benen of voeten (perifeer oedeem)
•
algeheel gevoel van zwakte (asthenie)
•
uitslagen van longfunctietesten die wijzen op een verminderde werking van de longen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
doos/blisterfolie na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeierij
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
60
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is siponimod.
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
•
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide
zwart (E172), talk, sojalecithine (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
xanthaangom.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
•
Elke tablet bevat 1 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide
zwart (E172), talk, sojalecithine (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
xanthaangom.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
•
Elke tablet bevat 2 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide geel (E172), ijzeroxide rood
(E172), talk, sojalecithine (zie ‘Mayzent bevat lactose en sojalecithine’ in rubriek 2),
xanthaangom.
Hoe ziet Mayzent eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrode, ronde filmomhulde tabletten met het
bedrijfslogo op de ene zijde en “T” op de andere zijde.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten zijn paarswitte, ronde filmomhulde tabletten met het bedrijfslogo
op de ene zijde en “L” op de andere zijde.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele, ronde filmomhulde tabletten met het bedrijfslogo
op de ene zijde en “II” op de andere zijde.
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
•
Titratieverpakking als etui met 12 tabletten, en
•
Verpakkingen met 84 of 120 tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 28 of 98 tabletten.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 14, 28 of 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
61
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Neurenberg
Duitsland
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 111
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
62
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
63
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
64
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
siponimod, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over plaveiselcelcarcinoom, reactivering van varicellazostervirus-
infectie en cryptokokkenmeningitis uit klinische onderzoeken en spontane meldingen, waaronder in
sommige gevallen een nauwe temporele relatie, en met het oog op een mogelijk werkingsmechanisme,
beschouwt het PRAC een causaal verband tussen siponimod en plaveiselcelcarcinoom,
varicellazostervirus-meningitis of meningo-encefalitis en cryptokokkenmeningitis op zijn minst een
redelijke mogelijkheid. Het PRAC heeft geconcludeerd dat de productinformatie van producten die
siponimod bevatten dienovereenkomstig aangepast moet worden.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor siponimod is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van de geneesmiddelen die siponimod bevatten ongewijzigd blijft op voorwaarde dat
de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
65
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 0,25 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 59,1 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 1 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 58,3 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 2 mg siponimod.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 57,3 mg lactose (als monohydraat) en 0,092 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Lichtrode, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en 'T' op de andere zijde.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Paarswitte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en 'L' op de andere zijde.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met schuine rand en een diameter van ongeveer
6,1 mm met het bedrijfslogo op de ene zijde en 'II' op de andere zijde.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Mayzent is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met secundaire progressieve
multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte gedefinieerd door exacerbaties (relapses, schubs,
opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken (zie
rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met siponimod dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring op
het gebied van multiple sclerose.
Voor de start van de behandeling moet bij patiënten het genotype voor CYP2C9 worden bepaald, om
zo hun metaboliseerderstatus voor CYP2C9 te bepalen (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
Bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype mag siponimod niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3,
4.4 en 5.2).
Dosering
Start van de behandeling
De behandeling moet worden gestart met een titratieverpakking voor de eerste 5 dagen. De
behandeling begint met 0,25 mg eenmaal daags op dag 1 en 2, gevolgd door eenmaaldaagse doses van
0,5 mg op dag 3, 0,75 mg op dag 4 en 1,25 mg op dag 5, om zo de aan de patiënt voorgeschreven
onderhoudsdosis siponimod te bereiken, die start op dag 6 (zie Tabel 1).
Tijdens de eerste 6 dagen van de start van de behandeling dient de aanbevolen dagelijkse dosis
eenmaal daags 's ochtends te worden ingenomen met of zonder voedsel.
Tabel 1
Dosistitratieschema om de onderhoudsdosis te bereiken
Titratie
Titratiedosis
Titratieschema
Dosis
Dag 1
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Dag 2
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Dag 3
0,5 mg
2 x 0,25 mg
TITRATIE
Dag 4
0,75 mg
3 x 0,25 mg
Dag 5
1,25 mg
5 x 0,25 mg
Dag 6
2 mg1
1 x 2 mg1
ONDERHOUD
1
Bij patiënten met een CYP2C9*2*3- of *1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis
1 mg eenmaal daags (1 x 1 mg of 4 x 0,25 mg) (zie hierboven en rubriek 4.4 en 5.2). Extra
blootstelling van 0,25 mg op dag 5 vormt geen gevaar voor de veiligheid van de patiënt.
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten met een CYP2C9*2*3- of *1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis 1 mg (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
De aanbevolen onderhoudsdosis van siponimod bij alle patiënten met een ander CYP2C9-genotype is
2 mg.
Mayzent wordt eenmaal daags ingenomen.
Gemiste dosis tijdens de start van de behandeling
Als tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling een titratiedosis wordt overgeslagen, moet de titratie
opnieuw gestart worden met een nieuwe titratieverpakking.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda's, soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
-
Immunodeficiëntiesyndroom.
-
Voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis.
-
Actieve maligniteiten.
-
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
-
Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris,
beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (waarvoor
ziekenhuisopname vereist was), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen
hebben gehad (zie rubriek 4.4).
-
Patiënten met een voorgeschiedenis van tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type Mobitz-
II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom, als ze geen pacemaker
dragen (zie rubriek 4.4).
-
Patiënten die homozygoot zijn voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (sterk vertraagde
metaboliseerder).
-
Tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).
sinusbradycardie (hartslag < 55 bpm),
-
voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok [type Mobitz-I],
-
voorgeschiedenis van myocardinfarct, of
-
voorgeschiedenis van hartfalen (patiënten met NYHA-klasse I en II).
Het wordt aanbevolen dat deze patiënten een elektrocardiogram (ECG) ondergaan vóór toediening en
aan het einde van de observatieperiode. Als na toediening bradyaritmie of geleidingsgerelateerde
klachten optreden of als het ECG 6 uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat
zien of een QTc 500 msec, dient een geschikte behandeling te worden geïnitieerd en de observatie
voortgezet te worden totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische
behandeling nodig is, dient de monitoring gedurende de nacht vervolgd te worden en de
controleperiode van 6 uur herhaald te worden na de tweede dosis.
een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope,
-
ongecontroleerde hypertensie, of
-
ernstige onbehandelde slaapapneu.
Bij deze patiënten dient de behandeling met siponimod alleen te worden overwogen indien de
verwachte voordelen opwegen tegen de potentiële risico's en advies van een cardioloog dient te
worden ingewonnen vóór de start van de behandeling om de meest geschikte monitoringstrategie te
bepalen.
Een grondige QT-studie toonde geen significant direct QT-verlengend effect en siponimod werd niet
in verband gebracht met een aritmogeen potentieel door QT-verlenging. De start van de behandeling
kan leiden tot een daling van de hartslag en indirecte verlenging van het QT-interval tijdens de
titratiefase. Siponimod werd niet onderzocht bij patiënten met een significante QT-verlenging (QTc
> 500 msec) of bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de QT verlengen. Als
behandeling met siponimod wordt overwogen bij patiënten met een al bestaande significante
QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende
aritmogene eigenschappen, dient advies van een cardioloog te worden ingewonnen voor de start van
de behandeling om de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling te
bepalen.
Siponimod is niet onderzocht bij patiënten met aritmieën die behandeling vereisen met antiaritmica
van klasse Ia (bijv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol). Klasse Ia- en
klasse III-antiaritmica zijn geassocieerd met gevallen van torsade de pointes bij patiënten met
bradycardie. Aangezien de start van de behandeling leidt tot een verlaagde hartslag, dient siponimod
niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen gebruikt te worden tijdens de start van de behandeling.
De ervaring is beperkt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met hartslagverlagende
calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem), of andere stoffen die de hartslag kunnen
verlagen (bijv. ivabradine of digoxine) aangezien deze geneesmiddelen niet zijn bestudeerd bij
patiënten die siponimod kregen in klinische onderzoeken. Gelijktijdig gebruik van deze stoffen bij de
start van de behandeling kan gepaard gaan met ernstige bradycardie en hartblok. Vanwege het
mogelijke additieve effect op de hartslag dient behandeling met siponimod in het algemeen niet te
worden gestart bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met deze stoffen (zie rubriek 4.5). Bij
dergelijke patiënten dient behandeling met siponimod alleen te worden overwogen als de verwachte
voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Als gelijktijdige behandeling met een van de hierboven genoemde stoffen wordt overwogen tijdens de
start van de behandeling met siponimod, dient advies van een cardioloog te worden ingewonnen
betreffende het overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of het bepalen van een
geschikte monitoring bij de start van de behandeling.
Bradyaritmische effecten zijn sterker aanwezig wanneer siponimod wordt toegevoegd aan een
behandeling met bètablokkers. Voor patiënten die een stabiele dosis bètablokkers krijgen, dient
rekening te worden gehouden met de hartslag in rust voordat de behandeling gestart wordt. Als de
hartslag in rust >50 bpm is bij een chronische behandeling met bètablokkers kan siponimod gestart
worden. Als de hartslag in rust 50 bpm is, dient de behandeling met bètablokkers onderbroken te
worden totdat de hartslag weer op de baselinewaarde van >50 bpm is. De behandeling met siponimod
kan dan worden gestart en de behandeling met de bètablokker kan opnieuw worden gestart nadat
siponimod getitreerd is tot de beoogde onderhoudsdosis (zie rubriek 4.5).
met gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bijv. carbamazepine) of
een matige CYP2C9-inductor in combinatie met een aparte krachtige CYP3A4-inductor bij alle
patiënten, onafhankelijk van het genotype
-
met matige CYP3A4-inductoren (bijv. modafinil) of krachtige CYP3A4-inductoren bij
patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.
Een significante afname in de blootstelling van siponimod (tot 76% en 51%, respectievelijk) wordt
verwacht onder deze omstandigheden naar aanleiding van de beoordeling van het potentieel tot
geneesmiddelinteractie door middel van fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellering. De
gelijktijdige toediening van siponimod 2 mg per dag met dagelijkse doses van 600 mg rifampicine
(krachtige CYP3A4- en matige CYP2C9-inductor) verlaagde de AUCtau,ss en Cmax,ss van siponimod met
respectievelijk 57% en 45% bij proefpersonen met een CYP2C9*1*1-genotype.
Orale anticonceptiva
De gelijktijdige toediening van siponimod toonde geen klinisch relevante effecten op de
farmacokinetiek en farmacodynamiek van het gecombineerde orale anticonceptivum (ethinylestradiol
en levonorgestrel). De werkzaamheid van het onderzochte orale anticonceptivum bleef daarom
behouden tijdens de behandeling met siponimod.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met orale anticonceptiva die andere progestagenen
bevatten. Er wordt echter geen effect van siponimod op de werkzaamheid van orale anticonceptiva
verwacht.
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Herpes zoster
Niet bekend
Cryptokokkenhersenvliesontsteking
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak
Naevus naevocellularis
Basaalcelcarcinoom
Soms
Plaveiselcelcarcinoom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Lymfopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid
Convulsie
Tremor
Oogaandoeningen
Vaak
Macula-oedeem
Hartaandoeningen
Vaak
Bradycardie
Atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads)
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Diarree
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Pijn in extremiteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Perifeer oedeem
Asthenie
Onderzoeken
Zeer vaak
Leverfunctietest verhoogd
Vaak
Longfunctietest verlaagd
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA42
Werkingsmechanisme
Siponimod is een S1P-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf
G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR's) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Door te fungeren als een
functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt siponimod ervoor dat lymfocyten
niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het
centraal zenuwstelsel om centrale ontsteking te beperken.
Farmacodynamische effecten
Afname van de lymfocyten in het perifere bloed
Siponimod induceert een dosisafhankelijke verlaging van het aantal lymfocyten in het perifere bloed
binnen 6 uur na de eerste dosis. Dit is het gevolg van de reversibele isolatie van lymfocyten in het
lymfeweefsel.
Bij een continue dagelijkse dosering blijft het aantal lymfocyten afnemen, waarbij een nadir mediaan
(90%-betrouwbaarheidsinterval [BI]) van ongeveer 0,560 (0,271-1,08) lymfocyten/nl wordt bereikt bij
een doorsnee niet-Japanse SPMS-patiënt met genotype CYP2C9*1*1 of -*1*2. Dit komt overeen met
een daling van 20-30% ten opzichte van de baselinewaarde. Lage lymfocytenaantallen blijven
gehandhaafd bij dagelijkse dosering.
Bij het merendeel van de SPMS-patiënten (90%) keert het lymfocytenaantal terug naar het normale
bereik binnen 10 dagen na het stoppen van de behandeling. Na het stoppen van de behandeling met
siponimod kunnen residuele verlagende effecten op het perifere lymfocytenaantal aanhouden tot
3-4 weken na de laatste dosis.
Hartslag en -ritme
Siponimod veroorzaakt een tijdelijke hartslagdaling en vertragingen in de atrioventriculaire geleiding
bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.8). Dit is mechanistisch gerelateerd aan de
activering van G-eiwitgekoppelde inwaarts rectificerende kalium (GIRK)-kanalen via
S1P1-receptorstimulatie, dat leidt tot cellulaire hyperpolarisatie en verminderde prikkelbaarheid.
Vanwege het functionele antagonisme op de S1P1-receptoren, zorgt de initiële titratie van siponimod
voor desensibilisatie van de GIRK-kanalen, totdat de onderhoudsdosis is bereikt.
Potentieel om het QT-interval te verlengen
De effecten van therapeutische (2 mg) en supratherapeutische (10 mg) doses siponimod op de cardiale
repolarisatie werden onderzocht in een grondige QT-studie. De resultaten toonden geen aritmogeen
potentieel in verband met QT-verlenging met siponimod. Siponimod verhoogde het placebo-
gecorrigeerd baseline-aangepast gemiddelde QTcF (QTcF) met meer dan 5 ms. Een maximaal
gemiddeld effect van respectievelijk 7,8 ms (2 mg) en 7,2 ms (10 mg) werd gezien 3 uur na toediening
van de dosis. De bovengrens van het eenzijdige 95%-BI voor de QTcF op alle tijdstippen bleef
onder 10 ms. Categorische analyse vertoonde geen tijdens de behandeling optredende QTc-waarden
hoger dan 480 ms, geen QTc-verhogingen ten opzichte van baseline van meer dan 60 ms en geen
gecorrigeerde of ongecorrigeerde QT/QTc-waarde die hoger was dan 500 ms.
Patiënten met 3- en 6-maanden CDP op basis van EDSS-Kaplan-Meiercurves (full
analysis set, studie A2304)
Tijd tot 3-maanden CDP versus placebo
Tijd tot 6-maanden CDP versus placebo
DP
(Primair eindpunt)
DP
50
50
anden C
anden C
ma
-
ma
40
-
40
3
t
6
t
me
me
30
30
sonen
sonen
r
r
pe
pe
oef
oef
20
20
age pr
age pr
ent
ent
10
10
Hazardratio: 0,74, p=0,0058; (95%-
erc
P
Hazardratio: 0,79, p=0,0134; (95%-BI: 0,65,
erc
P
BI: 0,60, 0,92); risicoreductie: 26%
0,95); risicoreductie: 21%
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
Studiemaand
Studiemaand
Aantal patiënten 'at risk'
Aantal patiënten 'at risk'
Siponimod 1099 947
781
499
289
101
4
0
Siponimod
Placebo
546
463
352
223
124
35
0
0
Placebo
1099
960
811
525
306
106
5
0
546
473
361
230
128
37
1
0
Siponimod (N=1099)
Placebo (N=546)
Klinische en MRI-resultaten van studie A2304
Eindpunten
A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg
Placebo
(n=1.099)
(n=546)
Klinische eindpunten
Primair eindpunt:
26,3%
31,7%
Proportie patiënten met 3-maanden CDP (primair
eindpunt)
Risicoreductie1
21% (p=0,0134)
Proportie patiënten met 3-maanden bevestigde
39,7%
41,4%
verergering van 20% in de T25W
Risicoreductie1
6% (p=0,4398)
Proportie patiënten met 6-maanden CDP
19,9%
25,5%
Risicoreductie1
26% [(p=0,0058)]6
Annualised relapse rate (ARR)
0,071
0,152
Ratioreductie2
55% [(p<0,0001)]6
MRI-eindpunten
Verandering ten opzichte van baseline in
+184 mm3
+879 mm3
T2-laesievolume (mm3)3
Verschil in verandering van T2-laesievolume
-695 mm3 (p<0,0001)7
Percentage verandering van hersenvolume ten
-0,497%
-0,649%
opzichte van baseline (95%-BI)3
Verschil in percentage verandering van
0,152% [(p=0,0002)]6
hersenvolume
Gemiddelde cumulatieve aantal Gd-aankleurende
0,081
0,596
T1-gewogen laesies (95%-BI)4
Ratioreductie
86% [(p<0,0001)]6
Proportie patiënten met verslechtering van
16,0%
20,9%
4 punten in de `Symbol Digit Modality Test'5
Risicoreductie1
25% [(p=0,0163)]6
1
Op basis van Cox-modellering voor tijd tot progressie
2
Op basis van een model voor terugkerende voorvallen
3
Gemiddelde over maand 12 en maand 24
4
Tot maand 24
5
Bevestigd na 6 maanden
6
[Nominale p-waarde voor eindpunten die niet zijn opgenomen in de hiërarchische test en niet
zijn aangepast voor multipliciteit]
7
Niet-bevestigende p-waarde; hiërarchische testprocedure beëindigd voordat het eindpunt werd
bereikt
CDP = bevestigde invaliditeitsprogressie (confirmed disability progression)
Resultaten uit het onderzoek toonden een variabele, maar consistente risicoreductie in de tijd tot 3- en
6-maanden CDP bij patiënten behandeld met siponimod, ten opzichte van placebo, in subgroepen die
gedefinieerd waren volgens geslacht, leeftijd, exacerbatieactiviteit voor de studie, ziekteactiviteit op
MRI op baseline, ziekteduur en invaliditeitsniveaus op baseline.
In de subgroep van patiënten (n=779) met actieve ziekte (gedefinieerd als patiënten met exacerbatie in
de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek en/of aanwezigheid van Gd-aankleurende T1-laesies op
baseline) waren de kenmerken op baseline vergelijkbaar met de totale populatie. Mediane leeftijd was
47 jaar, mediane ziekteduur was 15 jaar en mediane EDSS-score op baseline was 6.0.
Patiënten met 3- en 6-maanden CDP op basis van EDSS-Kaplan-Meiercurves
Subgroep met actieve SPMS (full analysis set, studie A2304)
Tijd tot 3-maanden CDP versus placebo
Tijd tot 6-maanden CDP versus placebo
(Primair eindpunt)
DP
DP
50
40
anden C
anden C
ma
-
ma
-
3 40
t
6
t 30
me
me
30
sonen
r
sonen
r
pe
pe 20
oef
oef
20
age pr
age pr
ent
ent 10
10
Hazardratio: 0,69 (95%-BI: 0,53,
erc
erc
Hazardratio: 0,63 (95%-BI: 0,47,
P
P
0,91); risicoreductie: 31%
0,86); risicoreductie: 37%
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
Studiemaand
Studiemaand
Aantal patiënten 'at risk'
Aantal patiënten 'at risk'
Siponimod
516
439
376
245
149
48
1
0
Siponimod
516
447
391
258
156
51
1
0
Placebo
263
221
164
112
68
19
0
0
Placebo
263
225
171
115
68
20
0
0
Siponimod (N=516)
Placebo (N=263)
In de subgroep van patiënten (n = 827) zonder klachten en verschijnselen van ziekteactiviteit
(gedefinieerd als patiënten zonder exacerbatie in de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek en zonder
aanwezigheid van Gd-aankleurende T1-laesies op baseline), effecten op 3-maanden en 6-maanden
CDP waren klein (risicoreducties waren respectievelijk 7% en 13%).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Mayzent in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het effect van het CYP2C9-genotype op de CL/F van en systemische blootstelling
aan siponimod
% toename
Frequentie bij
Geschatte CL/F
% CL/F bij
blootstelling
CYP2C9-genotype
Kaukasische
(l/u)
CYP2C9*1*1
versus
personen
CYP2C9*1*1
Normale metaboliseerders
CYP2C9*1*1
62-65
3,1-3,3
100
-
CYP2C9*1*2
20-24
3,1-3,3
99-100
-
Vertraagde metaboliseerders
CYP2C9*2*2
1-2
2,5-2,6
80
25
CYP2C9*1*3
9-12
1,9-2,1
62-65
61
Sterk vertraagde metaboliseerders
CYP2C9*2*3
1,4-1,7
1,6-1,8
52-55
91
CYP2C9*3*3
0,3-0,4
0,9
26
284
Ouderen
Resultaten uit farmacokinetisch populatie-onderzoek wijzen erop dat er geen dosisaanpassing nodig is
bij oudere patiënten (leeftijd 65 jaar en ouder). Er waren geen patiënten ouder dan 61 jaar geïncludeerd
in klinische onderzoeken. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van siponimod bij ouderen (zie
rubriek 4.2).
Geslacht
Resultaten van farmacokinetisch populatie-onderzoek suggereren dat dosisaanpassing op basis van
geslacht niet nodig is.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Glyceroldibehenaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Talk
Sojalecithine
Xanthaangom
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
13 januari 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het op de markt brengen van Mayzent in elke lidstaat moet de vergunninghouder
(MAH) met de bevoegde instantie in de betreffende lidstaat overeenstemming bereiken over de inhoud
en het formaat van het educatief programma, waaronder communicatiemedia, distributiemodaliteiten
en alle andere aspecten van het programma.
De MAH zorgt ervoor dat in elke lidstaat waar Mayzent op de markt is, alle artsen die van plan zijn
Mayzent voor te schrijven voorzien zijn van een vernieuwde versie van het Artseninformatiepakket
bestaande uit:
·
Samenvatting van de productkenmerken;
·
Checklist voor de arts met aandachtspunten voorafgaand aan het voorschrijven van Mayzent;
·
Informatiebrochure voor patiënten/verzorgers om te verstrekken aan alle patiënten;
·
Zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
Checklist voor artsen:
De checklist voor de arts bevat de volgende belangrijke punten:
·
Mogelijke gevolgen voor de veiligheid op lange termijn bij sterk vertraagde metaboliseerders
van CYP2C9:
·
Laat vóór de start van de behandeling genotypering uitvoeren voor CYP2C9 om de
onderhoudsdosis voor siponimod te kunnen bepalen. Voor de test is een DNA-monster
nodig verkregen via bloed of speeksel (wangslijmvlies). De test kent twee verschillende
allelen voor CYP2C9: CYP2C9*2 (rs1799853, c.430C>T) en CYP2C9*3 (rs1057910,
c.1075A>C). Beide zijn polymorfismen van een enkelvoudig nucleotide. Deze
genotypering kan worden uitgevoerd met behulp van Sanger-sequencing of een assay op
basis van PCR. Raadpleeg uw lokale laboratorium voor meer informatie.
·
Schrijf siponimod niet voor aan patiënten die homozygoot zijn voor CYP2C9*3*3.
·
Stel de onderhoudsdosis van 1 mg in bij patiënten met genotypen CYP2C9*2*3 of *1*3.
Bradyaritmie (inclusief geleidingsdefecten) tijdens de start van de behandeling:
·
Start de behandeling met een titratieverpakking voor 5 dagen. Start de behandeling met
0,25 mg op dag 1, opgetitreerd tot de onderhoudsdosis van 2 mg of 1 mg op dag 6
afhankelijk van de status van CYP2C9-metabolisatie.
·
Als tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling een titratiedosis wordt overgeslagen,
moet de dosistitratie opnieuw gestart worden met een nieuwe titratieverpakking.
·
Als de onderhoudsdosis wordt onderbroken gedurende 4 of meer opeenvolgende
dagelijkse doses, moet de behandeling opnieuw worden gestart met een nieuwe
titratieverpakking.
·
Aanbevelingen voor monitoring bij start van de behandeling:
Voorafgaand aan de start van de behandeling:
o
Voer controle van vitale lichaamsfuncties en een ECG uit voorafgaand aan de
eerste dosis siponimod bij patiënten met sinusbradycardie (hartslag <55 bpm),
voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok
[type Mobitz-I], of voorgeschiedenis van myocardinfarct of hartfalen (patiënten
met New York Heart Association (NYHA)-klasse I en II).
Tot 6 uur na de eerste dosis:
o
Observeer patiënten met sinusbradycardie (hartslag <55 bpm), voorgeschiedenis
van eerste- of tweedegraads AV-blok [type Mobitz-I] of een voorgeschiedenis van
myocardinfarct of hartfalen (patiënten met NYHA-klasse I en II) gedurende een
periode van 6 uur na de eerste dosis siponimod op klachten en verschijnselen van
bradycardie en voer een ECG uit aan het einde van de controleperiode van 6 uur.
o
Indien nodig, kan de afname van de hartslag, geïnduceerd door siponimod, worden
tenietgedaan door parenterale doses atropine of isoprenaline.
Verlengde observatie (>6 uur na de eerste dosis):
o
Als na 6 uur de hartslag de laagste waarde heeft sinds de eerste dosis, verleng dan
de monitoring van de hartslag nog eens minimaal 2 uur en tot de hartslag weer
omhoog gaat.
o
Verleng de monitoring van de hartslag met minstens een nacht in een ziekenhuis en
tot de problemen zijn opgelost voor patiënten die farmacologische interventie
nodig hebben tijdens de controle bij de (her)start van de behandeling. Herhaal de
monitoring van de eerste dosis na de tweede dosis siponimod.
o
Passende behandeling dient te worden ingesteld en observatie dient te worden
voortgezet tot de symptomen/bevindingen zijn verdwenen als zich de volgende
voorvallen voordoen:
a.
Nieuwe start van derdegraads AV-blok op elk willekeurig moment
b.
Waar na 6 uur het ECG het volgende laat zien: Nieuwe start van
tweedegraads of hoger AV-blok of QTc-interval 500 msec
Als farmacologische behandeling nodig is, dient de monitoring gedurende de nacht
te worden vervolgd en dient de monitoring van 6 uur na de tweede dosis te worden
herhaald.
·
Mayzent is gecontra-indiceerd bij:
·
Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een myocardinfarct, instabiele angina
pectoris, beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen
(waarvoor ziekenhuisopname vereist was), of NYHA-klasse III/IV hartfalen
hebben gehad.
·
Patiënten met een voorgeschiedenis van tweedegraads AV-blok type Mobitz-II,
derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom, als ze geen
pacemaker dragen.
Mayzent wordt niet aanbevolen bij:
·
Patiënten met onderstaande aandoeningen. Behandeling met siponimod dient voor
deze patiënten alleen te worden overwogen, indien de verwachte voordelen
opwegen tegen de potentiële risico's en moet een cardioloog worden geraadpleegd
voor het bepalen van geschikte monitoring. Er wordt minimaal verlengde
monitoring gedurende de nacht aanbevolen.
o
QTc-verlenging >500 msec
o
Ernstige onbehandelde slaapapneu
o
Voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie
o
Voorgeschiedenis van terugkerende syncope
o
Ongecontroleerde hypertensie
o
Gelijktijdig gebruik met antiaritmica klasse Ia (zoals kinidine, procaïnamide)
of klasse III, calciumkanaalblokkers (zoals verapamil, diltiazem) en andere
geneesmiddelen (zoals ivabradine of digoxine) waarvan bekend is dat ze de
hartslag verlagen.
·
Infecties, zoals reactivering van varicella zoster, reactivering van andere virusinfecties,
progressieve multifocale leukencefalopathie en andere zeldzame opportunistische infecties:
·
Er is een verhoogd risico op infecties met inbegrip van ernstige infecties bij patiënten die
worden behandeld met siponimod.
·
Vóór de start van de behandeling moet een recent compleet bloedbeeld (CBC) (d.w.z. van
de laatste 6 maanden of na het stopzetten van een eerdere behandeling) beschikbaar zijn.
Periodiek bepalen van het CBC wordt ook aanbevolen tijdens de behandeling.
·
Test vóór de start van de behandeling met siponimod op antilichamen tegen
varicellazostervirus (VZV) bij patiënten zonder een door een arts bevestigde
voorgeschiedenis van varicella of zonder een gedocumenteerde volledige vaccinatie tegen
VZV. Bij een negatief testresultaat wordt vaccinatie aanbevolen en moet de behandeling
met siponimod voor 1 maand worden uitgesteld om het volledige effect van de vaccinatie
te laten optreden.
·
Siponimod is gecontra-indiceerd bij patiënten met het immunodeficiëntiesyndroom.
·
Siponimod is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve
multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis.
·
Start geen behandeling met siponimod bij patiënten met ernstige actieve infectie tot de
infectie is verdwenen.
·
Wees voorzichtig met het gelijktijdig toedienen van antineoplastische,
immunomodulerende of immunosuppressieve behandelingen (waaronder
corticosteroïden) vanwege het risico op additieve effecten op het immuunsysteem.
·
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om klachten en verschijnselen van infecties
onmiddellijk aan hun voorschrijver te melden tijdens en tot gedurende een maand na de
behandeling met siponimod.
·
Controleer patiënten nauwkeurig op klachten en verschijnselen van infecties gedurende
en na behandeling met siponimod:
·
Directe diagnostische evaluatie dient uitgevoerd te worden bij patiënten met
klachten en verschijnselen die passen bij encefalitis, meningitis of meningo-
encefalitis; behandeling met siponimod moet worden uitgesteld totdat deze
infecties zijn uitgesloten; bij diagnose moet een passende behandeling van de
infectie gestart worden.
·
Gevallen van een herpesvirusinfectie (waaronder gevallen van meningitis of
meningo-encefalitis veroorzaakt door varicellazostervirussen) zijn op elk moment
tijdens de behandeling met siponimod opgetreden.
·
Gevallen van cryptokokkenmeningitis (CM) zijn gemeld voor siponimod.
·
Er zijn gevallen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) gemeld
met een andere S1P-receptormodulator. Artsen moeten waakzaam zijn op klinische
symptomen of MRI-bevindingen die lijken op PML. Als PML vermoed wordt,
dient de behandeling met siponimod te worden gestaakt totdat PML is uitgesloten.
Macula-oedeem:
·
Regel een oogheelkundige evaluatie voorafgaand aan de start van de therapie en vervolg
evaluaties tijdens de behandeling voor patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes
mellitus, uveïtis of onderliggende/gelijktijdige netvliesaandoening.
·
Een oogheelkundige evaluatie elke 3-4 maanden na de start van de behandeling met
siponimod wordt aanbevolen.
·
Instrueer de patiënt om visusstoornissen te rapporteren op elk moment gedurende de
behandeling met siponimod.
·
Start geen siponimod-behandeling bij patiënten met macula-oedeem totdat de aandoening
verholpen is.
·
Reproductietoxiciteit:
·
Siponimod is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Informeer vrouwen over
potentiële ernstige risico's voor de foetus als siponimod wordt gebruikt tijdens de
zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik.
·
Een negatief zwangerschapstestresultaat is vereist vóór de start van de behandeling bij
vrouwen die zwanger kunnen worden.
·
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten vóór de start van de behandeling en
regelmatig daarna worden geïnformeerd aan de hand van de zwangerschapsspecifieke
herinneringskaart over de ernstige risico's van siponimod voor de foetus.
·
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens
de behandeling en gedurende minimaal 10 dagen na het stopzetten van de behandeling
met siponimod.
·
Siponimod dient minstens 10 dagen voor het plannen van een zwangerschap worden
gestopt. Wanneer siponimod wordt gestaakt voor het plannen van een zwangerschap,
moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid op terugkeer van de
ziekteactiviteit.
·
Adviseer de patiënt in geval van onbedoelde zwangerschap.
·
Indien een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling moet siponimod worden
gestaakt. Zwangere vrouwen dienen te worden voorgelicht over de potentieel ernstige
risico's voor de foetus en er moeten echografische onderzoeken worden gedaan.
·
Mocht een zwangerschap optreden tijdens de behandeling of binnen 10 dagen na
beëindiging van de behandeling met siponimod, dan dient u dit te melden bij Novartis
door [lokaal nummer invoegen] te bellen of [invoegen URL] te bezoeken, ongeacht de
waargenomen negatieve uitkomsten.
·
Novartis heeft een intensieve monitoring voor zwangerschapsuitkomsten (PRegnancy
outcomes Intensive Monitoring, PRIM); een registerstudie op grond van geavanceerde
follow-upmechanismen voor het verzamelen van informatie over zwangerschap bij
patiënten die zijn blootgesteld aan siponimod onmiddellijk voor of tijdens de
zwangerschap en over uitkomsten van baby's 12 maanden na de bevalling.
Overige aandachtspunten:
·
Voer leverfunctietests uit voordat u de behandeling met siponimod start. Als patiënten
symptomen ontwikkelen die kunnen wijzen op een gestoorde leverfunctie tijdens de
behandeling met siponimod, laat dan de leverenzymen controleren. Stop de behandeling
bij vaststelling van significante leverbeschadiging. Siponimod is gecontra-indiceerd bij
patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
·
Wees alert op vormen van huidkanker tijdens de behandeling met siponimod. Voer
huidonderzoek uit voordat de behandeling wordt gestart en vervolgens elke 6 tot
12 maanden met inachtneming van klinische beoordeling. Zorgvuldige huidonderzoeken
moeten worden uitgevoerd bij een langere behandelingsduur. Patiënten moeten worden
verwezen naar een dermatoloog als verdachte huidlaesies worden gedetecteerd.
Waarschuw patiënten die worden behandeld met siponimod om zich niet zonder
bescherming bloot te stellen aan zonlicht. Deze patiënten mogen geen gelijktijdige
fototherapie met UV-B-straling of PUVA-fotochemotherapie krijgen. Siponimod is
gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve vormen van kanker.
·
Als een patiënt onverwachte neurologische of psychische klachten en verschijnselen of
versnelde neurologische achteruitgang ontwikkelt, moet onmiddellijk een volledig
lichamelijk en neurologisch onderzoek worden gepland en moet een MRI-scan worden
overwogen.
·
Voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten of
gevorderde ziekte/invaliditeit (vanwege mogelijk verhoogde risico's op bijvoorbeeld
infecties, bradyaritmische gebeurtenissen tijdens het begin van de behandeling).
·
Als siponimod wordt stopgezet, dient de mogelijkheid van opnieuw optreden van hoge
ziekteactiviteit overwogen te worden.
·
Overhandig patiënten de informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners en de
zwangerschapsspecifieke herinneringskaart voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
·
Zorg dat u bekend bent met de productinformatie van Mayzent.
Informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners:
De informatiebrochure voor patiënten/zorgverleners bevat de volgende belangrijke punten:
·
Wat is Mayzent en hoe werkt het.
·
Wat is multiple sclerose.
·
Patiënten moeten de bijsluiter zorgvuldig lezen voordat ze met de behandeling beginnen en
moeten de bijsluiter bewaren voor het geval ze deze tijdens de behandeling opnieuw nodig
hebben.
·
Het belang van het melden van bijwerkingen.
·
Vóór de start van de behandeling wordt er een DNA-monster verkregen via bloed of speeksel
(wangslijmvlies) om het CYP2C9-genotype te bepalen om zo de juiste dosering van siponimod
te bepalen. In bepaalde gevallen mogen patiënten niet worden behandeld met siponimod
vanwege de specifieke CYP2C9 genotype status.
·
Patiënten moeten worden gevaccineerd tegen waterpokken 1 maand voorafgaand aan de start
van de behandeling met siponimod, als ze nog niet beschermd zijn tegen het virus.
·
Siponimod wordt niet aanbevolen bij patiënten met hartziekte of die gelijktijdig geneesmiddelen
gebruiken waarvan bekend is dat ze de hartslag verlagen. Patiënten moeten elke arts die ze zien
vertellen dat ze worden behandeld met siponimod.
·
Voor patiënten met bepaalde hartproblemen is een ECG nodig voordat de behandeling met
siponimod wordt gestart. Het is nodig om patiënten met hartproblemen 6 uur te observeren
(inclusief ECG-monitoring) in een ziekenhuis na de eerste dosis siponimod op dag 1. Informatie
dat de controle misschien moet worden verlengd met een overnachting, als de patiënt
symptomen ervaart tijdens de eerste 6 uur.
Patiënten moeten onmiddellijk melding maken van symptomen die wijzen op een lage hartslag
(zoals duizeligheid, vertigo, misselijkheid of hartkloppingen) na de eerste dosis siponimod en
tijdens de titratieperiode.
·
Voordat patiënten met de behandeling starten, moeten ze een recent compleet bloedbeeld
hebben.
·
De klachten en verschijnselen van infectie tijdens de behandeling en tot een maand na
behandeling met siponimod moet onmiddellijk worden gemeld aan de voorschrijver, waaronder
de volgende:
·
Hoofdpijn tegelijkertijd met een stijve nek, gevoeligheid voor licht, koorts, zich grieperig
voelen, misselijkheid, huiduitslag, zich verward voelen en/of aanvallen van epilepsie
(toevallen) (deze klachten kunnen tekenen zijn van meningitis en/of encefalitis
veroorzaakt door een schimmel- of virusinfectie).
·
Patiënten moeten symptomen van gezichtsstoornissen onmiddellijk melden aan de voorschrijver
tijdens de behandeling en tot een maand na het einde van de behandeling met siponimod.
·
Patiënten moeten hun arts bellen als een dosis is overgeslagen gedurende de eerste 6 dagen van
de behandeling of gedurende 4 of meer opeenvolgende dagen na de start van de behandeling
met siponimod. De behandeling moet opnieuw worden gestart met een nieuwe
titratieverpakking.
·
Een leverfunctietest dient uitgevoerd te worden voorafgaand aan de start van de behandeling en
te worden herhaald indien er symptomen optreden die kunnen wijzen op een verstoorde
leverfunctie.
·
Patiënten moeten onverwachte neurologische of psychische klachten en verschijnselen (zoals
plotseling optreden van ernstige hoofdpijn, verwardheid, epileptische aanvallen en
veranderingen in het zicht) of versnelde neurologische achteruitgang melden aan hun artsen.
·
Vanwege het potentiële teratogene risico van siponimod moeten vrouwen die zwanger kunnen
worden:
·
Door hun arts worden geïnformeerd, voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig
daarna, aan de hand van de zwangerschapsspecifieke herinneringskaart, over ernstige
risico's van siponimod voor de foetus en over de contra-indicatie bij zwangere vrouwen
en vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
·
Een negatieve uitslag van een zwangerschapstest hebben alvorens siponimod te starten.
Dit moet met passende tussenpozen worden herhaald.
·
Effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste
10 dagen na het staken van de behandeling om zwangerschap te voorkomen vanwege het
potentiële risico van schade aan de ongeboren baby
·
Onmiddellijk melding doen aan de voorschrijvend arts in geval van (bedoelde of
onbedoelde) zwangerschap tijdens en tot 10 dagen na het stoppen van de behandeling met
siponimod.
·
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de risico's op huidkanker en de noodzaak van
huidonderzoek bij de start van de behandeling en daarna tijdens de behandeling met siponimod.
Patiënten moeten het dringend advies krijgen zich niet zonder bescherming bloot te stellen aan
zonlicht. Ook mogen patiënten geen gelijktijdige fototherapie met UV-B-straling of PUVA-
fotochemotherapie krijgen. Patiënten moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte te brengen als
ze huidknobbeltjes (zoals glanzende, parelachtige knobbeltjes), plekken of open zweren
opmerken die niet binnen enkele weken genezen. Symptomen van huidkanker kunnen zijn:
abnormale groei of veranderingen van huidweefsel (zoals ongebruikelijke moedervlekken) met
een verandering in kleur, vorm of grootte na verloop van tijd.
·
Na het stoppen van de behandeling met Mayzent moeten patiënten hun arts onmiddellijk
informeren als hun ziektesymptomen erger worden (zoals zwakte of visuele veranderingen) of
als ze nieuwe symptomen opmerken.
·
Contactgegevens van de voorschrijver van siponimod.
Siponimod is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
·
Voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig daarna zullen artsen informatie geven over
het mogelijke teratogene risico van siponimod en de vereiste maatregelen om dit risico te
beperken.
·
Patiënten zullen door hun arts geïnformeerd worden over de noodzaak om effectieve
anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 10 dagen na het staken van de
behandeling.
·
Een zwangerschapstest moet worden uitgevoerd en een negatieve uitslag moet worden
vastgesteld door de arts alvorens de behandeling te starten. Dit moet met passende tussenpozen
worden herhaald.
·
Patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met siponimod.
·
Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of
zwanger wil worden, moet siponimod worden gestaakt. Effectieve anticonceptie dient te worden
gehandhaafd gedurende ten minste 10 dagen na het stoppen van de behandeling met siponimod.
·
Artsen zullen voorlichting geven in geval van een zwangerschap en de uitkomst van een
zwangerschap evalueren.
·
Patiënten moeten hun arts onmiddellijk informeren als hun multiple sclerose verslechtert na het
stoppen van de behandeling met siponimod.
·
Vrouwen die blootgesteld worden aan siponimod tijdens de zwangerschap worden
aangemoedigd zich te registreren voor het zwangerschapblootstellingsprogramma (PRegnancy
outcomes Intensive Monitoring, PRIM) waarin de uitkomsten van zwangerschappen gevolgd
worden.
·
Mocht een zwangerschap optreden tijdens de behandeling of binnen 10 dagen na beëindiging
van de behandeling met siponimod, dan moet dit onmiddellijk worden gemeld bij de arts of bij
Novartis door [lokaal nummer invoegen] te bellen of [invoegen URL] te bezoeken, ongeacht de
waargenomen negatieve uitkomsten.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Titratieverpakking
12 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1414/001
Titratieverpakking van 12 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/002
120 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/004
84 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 0,25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Titratieverpakking
12 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Neem de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip.
Start
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
Dag 5
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1414/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1414/007
28 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/008
98 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 1 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2 mg siponimod (als fumaarzuur).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1414/003
28 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/005
14 filmomhulde tabletten
EU/1/19/1414/006
98 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Mayzent 2 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
B. BIJSLUITER
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
siponimod
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Mayzent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Mayzent en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Mayzent?
Mayzent bevat de werkzame stof siponimod. Siponimod behoort tot een groep geneesmiddelen die
sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulatoren worden genoemd.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Mayzent wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met secundaire progressieve multiple
sclerose (SPMS) met actieve ziekte. Actieve ziekte bij SPMS wil zeggen dat er nog steeds
exacerbaties (aanvallen/schubs/opstoten) zijn of dat er op een MRI-scan (beeldvorming met behulp
van magnetisch veld) nog tekenen van een ontsteking te zien zijn.
Hoe werkt Mayzent?
Mayzent helpt het centraal zenuwstelsel te beschermen tegen aanvallen van het lichaamseigen
immuunsysteem. Het doet dit door:
-
het vermogen te verminderen van bepaalde witte bloedcellen (die lymfocyten worden genoemd)
om zich vrij in het lichaam te bewegen; en
-
ervoor te zorgen dat deze lymfocyten de hersenen en het ruggenmerg niet kunnen bereiken.
Dit beperkt de zenuwbeschadiging die door SPMS wordt veroorzaakt. Door deze werking kan
Mayzent de effecten van de ziekteactiviteit (zoals verergerende invaliditeit, hersenletsel en
exacerbaties [aanvallen/schubs/opstoten]) vertragen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor siponimod, pinda's, soja of een van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een verminderde weerstand (immunodeficiëntiesyndroom).
-
U heeft ooit een zeer zeldzame herseninfectie (progressieve multifocale leukencefalopathie) of
een soort schimmelinfectie in de hersenen (cryptokokkenhersenvliesontsteking) gehad.
-
U heeft een actieve kanker.
-
U heeft ernstige leverproblemen.
-
U heeft, in de afgelopen 6 maanden, een hartaanval, instabiele angina pectoris (een
beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de borst), beroerte of bepaalde vormen van hartfalen
gehad.
-
U heeft bepaalde vormen van onregelmatige of afwijkende hartslag (hartritmestoornis) en u
heeft geen pacemaker.
-
Uit resultaten van bloedtesten blijkt dat uw lichaam dit geneesmiddel onvoldoende kan afbreken
(zie `Bloedtesten voor en tijdens de behandeling' hieronder).
-
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden en u gebruikt geen effectieve anticonceptie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts
voordat u dit middel gebruikt:
·
als u een infectie heeft of als uw immuunsysteem niet goed werkt (bijvoorbeeld als gevolg van
een ziekte of door geneesmiddelen die de weerstand onderdrukken; zie ook `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?').
·
als u nog nooit waterpokken heeft gehad en hier niet tegen bent gevaccineerd. U loopt mogelijk
een groter risico op complicaties als u waterpokken krijgt tijdens de behandeling met Mayzent.
Indien nodig zal uw arts u tegen waterpokken vaccineren voordat u met de behandeling start.
·
als u binnenkort gevaccineerd wordt. Uw arts zal u hierover adviseren (zie `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?').
·
als u problemen heeft gehad, of heeft, met uw gezichtsvermogen (met name een aandoening die
macula-oedeem genoemd wordt) of een infectie of ontsteking van het oog (uveïtis) heeft of
heeft gehad. Uw arts wil mogelijk uw ogen laten onderzoeken voordat u start met de
behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Mayzent kan een zwelling van een deel van
het oog veroorzaken (het gebied van het oog waarmee u vormen, kleuren en details kunt zien).
Dit wordt macula-oedeem genoemd. De kans dat u macula-oedeem ontwikkelt, is groter als u
dit eerder heeft gehad of als u ooit uveïtis (een ontsteking van het oog) heeft gehad.
·
als u diabetes heeft. De kans dat u macula-oedeem (zie hierboven) ontwikkelt, is groter bij
patiënten met diabetes.
·
als u ooit een van de volgende aandoeningen heeft gehad (ook als u daar voor wordt behandeld):
ernstige hartziekte, onregelmatige of abnormale hartslag (aritmie), beroerte of een andere ziekte
die te maken heeft met de bloedvaten in de hersenen, een trage hartslag, flauwvallen, verstoring
van het hartritme (dat blijkt uit afwijkende ECG-resultaten).
·
als u ernstige ademhalingsproblemen heeft tijdens het slapen (slaapapneu).
·
als u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle te houden is met geneesmiddelen. Uw
bloeddruk moet regelmatig gecontroleerd worden.
·
als u ooit leverproblemen heeft gehad. Indien nodig zal uw arts bloedtesten uitvoeren om uw
leverfunctie te controleren voordat hij/zij Mayzent voorschrijft.
·
als u zwanger zou kunnen worden, aangezien siponimod schadelijk kan zijn voor de ongeboren
baby bij gebruik tijdens de zwangerschap. Voordat u start met de behandeling zal uw arts het
risico aan u uitleggen en u vragen of u een zwangerschapstest wilt doen om er zeker van te zijn
dat u niet zwanger bent. U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot
10 dagen nadat u met de behandeling gestopt bent (zie `Zwangerschap, borstvoeding en
vruchtbaarheid').
Als een van de bovenstaande punten voor u geldt, neem dan contact op met uw arts
voordat u
Mayzent gebruikt.
als u een infectie heeft. Mayzent verlaagt het aantal witte bloedcellen in uw bloed. Witte
bloedcellen bestrijden infecties, dus u kunt sneller infecties krijgen wanneer u Mayzent gebruikt
(en tot 3 tot 4 weken nadat u ermee gestopt bent). Deze kunnen ernstig en mogelijk zelfs
levensbedreigend zijn.
·
als u denkt dat uw MS erger wordt of als u nieuwe of ongewone klachten heeft. Een zeer
zeldzame herseninfectie genaamd progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) kan
klachten veroorzaken die lijken op die van SPMS. Het kan optreden bij patiënten die
geneesmiddelen als Mayzent gebruiken en andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de
behandeling van MS.
·
als u koorts heeft, zich grieperig voelt of hoofdpijn heeft samen met een stijve nek, gevoeligheid
voor licht, misselijkheid of verwardheid. Deze klachten kunnen wijzen op een vorm van
meningitis (hersenvliesontsteking) en/of encefalitis (hersenontsteking) die wordt veroorzaakt
door een virus- of schimmelinfectie (zoals cryptokokkenhersenvliesontsteking).
·
als er bij u sprake is van veranderingen in uw gezichtsvermogen, als bijvoorbeeld het
middelpunt van uw gezichtsveld wazig wordt of schaduwen heeft, als er een blinde vlek in het
middelpunt van uw gezichtsveld ontstaat of als u moeite heeft kleur of scherpe details te zien.
Deze klachten kunnen wijzen op macula-oedeem. Misschien merkt u geen klachten op in de
vroege stadia van macula-oedeem en een aantal van de oogklachten lijken op die van een MS-
aanval (optische neuritis). Uw arts wil mogelijk uw ogen controleren 3 tot 4 maanden na de start
van uw behandeling en misschien later, tijdens de behandeling, nogmaals. Als macula-oedeem
wordt vastgesteld, kan uw arts u adviseren om te stoppen met de behandeling met Mayzent.
·
als u klachten heeft, zoals het plotseling ontstaan van ernstige hoofdpijn, verwardheid,
epileptische aanvallen en veranderingen in het gezichtsvermogen. Deze klachten kunnen wijzen
op een aandoening die posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) wordt genoemd.
·
als u klachten heeft zoals onverklaarbare misselijkheid, overgeven, buikpijn, moeheid, geel
worden van de huid of het oogwit of als uw urine abnormaal donker is. Deze klachten kunnen
wijzen op leverproblemen.
·
als u huidknobbeltjes (zoals glanzende, parelachtige knobbeltjes), vlekken of open zweren
opmerkt die niet binnen enkele weken genezen.
Trage hartslag (bradycardie) en onregelmatige hartslag
Tijdens de eerste dagen van de behandeling kan Mayzent ervoor zorgen dat uw hartslag vertraagt
(bradycardie). Misschien voelt u hier niets van of misschien wordt u duizelig of moe. Het kan er ook
voor zorgen dat uw hartslag aan het begin van de behandeling onregelmatig wordt. Als er een
aanwijzing is dat u een groter risico heeft op deze effecten, kan uw arts besluiten u nauwkeurig te
controleren aan het begin van de behandeling, u eerst door te verwijzen naar een hartspecialist
(cardioloog) of ervoor te kiezen u niet te behandelen met Mayzent.
Testen voor en tijdens de behandeling
Hoe snel dit middel in het lichaam wordt afgebroken (gemetaboliseerd), verschilt van patiënt tot
patiënt en daarom hebben verschillende mensen verschillende doses nodig. Uw arts zal uw bloed of
speeksel onderzoeken voordat u begint met de behandeling om te bepalen welke dosis voor u het best
is. De uitslag van het onderzoek kan in zeldzame gevallen erop wijzen dat u Mayzent niet mag
gebruiken.
Uw bloed kan ook vóór de start van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling worden getest
om het aantal witte bloedcellen te bepalen. Misschien moet uw arts de behandeling stoppen of uw
dosis Mayzent verlagen als uw aantal witte bloedcellen te laag is.
Vóór de start van de behandeling wordt uw bloed ook getest om te controleren hoe goed uw lever
werkt.
het dragen van geschikte beschermende kleding.
·
regelmatig gebruik van zonnebrandcrème met een hoge UV-beschermingsfactor.
Verergering van MS na beëindiging van de behandeling met Mayzent
Stop niet met het gebruik van Mayzent en verander ook uw dosis niet zonder eerst met uw arts te
overleggen.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat uw MS erger wordt nadat u bent gestopt met
Mayzent (zie 'Als u stopt met het gebruik van dit middel' in rubriek 3).
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er is geen ervaring met Mayzent bij oudere patiënten. Praat met uw arts als u zich zorgen maakt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit middel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het middel is namelijk nog niet onderzocht
bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Mayzent nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Als u een van de volgende geneesmiddelen of therapieën gebruikt of krijgt, vertel dat dan
aan uw arts:
·
geneesmiddelen voor een onregelmatige hartslag, zoals amiodaron, procaïnamide, kinidine of
sotalol. Uw arts kan besluiten Mayzent niet aan u voor te schrijven, omdat het de effecten op uw
onregelmatige hartslag kan versterken.
·
geneesmiddelen die de hartslag vertragen, zoals diltiazem of verapamil (die behoren tot een
groep geneesmiddelen die calciumkanaalblokkers worden genoemd), digoxine of ivabradine.
Omdat Mayzent ook uw hartslag kan vertragen in de eerste dagen van de behandeling, zal uw
arts u doorverwijzen naar een hartspecialist wanneer uw geneesmiddelen veranderd moeten
worden. Als u een bètablokker gebruikt, zoals atenolol of propranolol, kan uw arts u vragen om
tijdelijk uw behandeling met de bètablokker te stoppen totdat u uw volledige dagelijkse dosis
Mayzent heeft bereikt.
·
geneesmiddelen die invloed hebben op het immuunsysteem, zoals chemotherapie,
immunosuppressiva of andere geneesmiddelen voor de behandeling van MS.
Uw arts kan u
vragen te stoppen met het gebruik van deze middelen om een groter effect op het
immuunsysteem te voorkomen.
·
vaccins. Vraag eerst advies aan uw arts als u een vaccin moet krijgen. Tijdens en tot 4 weken na
het stoppen van de behandeling met Mayzent mag u bepaalde soorten vaccins (die levend
verzwakte vaccins worden genoemd) niet krijgen, omdat deze de infectie kunnen veroorzaken
die zij zouden moeten voorkómen (zie rubriek 2).
·
fluconazol en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in het bloed
verhogen. Het wordt niet aanbevolen dat u deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruikt met
Mayzent. Uw arts zal u hierover adviseren.
carbamazepine en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in uw
bloed verlagen en daardoor ervoor zorgen dat het middel niet goed werkt. Uw arts zal u hierover
adviseren.
·
modafinil en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen de concentraties Mayzent in het bloed
van bepaalde patiënten verlagen en daardoor ervoor zorgen dat het niet goed werkt. Indien dit
op u van toepassing is, zal uw arts u hierover adviseren.
·
lichttherapie met UV-straling of PUVA-fotochemotherapie. UV-therapie tijdens de behandeling
met Mayzent kan uw risico op huidkanker te ontwikkelen vergroten.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Mayzent niet tijdens de zwangerschap, als u probeert zwanger te worden of als u een vrouw
bent die zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt. Als Mayzent wordt gebruikt
tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de ongeboren baby. Als u een vrouw bent die
zwanger kan worden, zal uw arts u vertellen wat het risico is voordat u start met de behandeling met
Mayzent en u vragen of u een zwangerschapstest wilt doen om er zeker van te zijn dat u niet zwanger
bent. Om te voorkomen dat u zwanger wordt, moet u effectieve anticonceptie gebruiken terwijl u
Mayzent gebruikt en gedurende ten minste 10 dagen nadat u ermee gestopt bent. Vraag uw arts naar
betrouwbare anticonceptiemethoden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u toch zwanger wordt terwijl u Mayzent gebruikt. Uw
arts zal besluiten om de behandeling stop te zetten (zie `Als u stopt met het gebruik van dit middel' in
rubriek 3). Er worden speciale prenatale controle-onderzoeken gedaan.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u Mayzent gebruikt. Mayzent kan overgaan in de
borstvoeding, waardoor er een risico bestaat op bijwerkingen voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts zal aangeven of u in uw conditie in staat bent veilig een voertuig te besturen of machines te
bedienen. Het is niet te verwachten dat Mayzent invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen
om machines te bedienen wanneer u uw standaarddosis gebruikt. Aan het begin van de behandeling
kunt u zich soms duizelig voelen. Op de eerste dag van de behandeling met Mayzent mag u daarom
geen voertuig besturen of machines bedienen.
Mayzent bevat lactose en sojalecithine
Indien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel gebruikt.
Gebruik dit middel niet als u allergisch bent voor pinda's of soja.
Hoe gebruikt u dit middel?
De behandeling met Mayzent zal gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van MS.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel Mayzent moet u gebruiken?
Begin van de behandeling
U krijgt een titratieverpakking waarmee uw dosis gedurende 5 dagen langzaam wordt verhoogd. Volg
de instructies op de verpakking (zie ook de tabel `Titratieverpakking').
De titratiefase is bedoeld om het risico op bijwerkingen van uw hart aan het begin van de behandeling
te verlagen. Als bij u het risico bestaat dat uw hartslag trager of onregelmatig wordt, zal uw arts u
nauwlettend in de gaten houden aan het begin van de behandeling.
Titratieverpakking
Dag
Dosis
Aantal in te nemen tabletten
Mayzent 0,25 mg
Dag 1
0,25 mg
1 tablet
Dag 2
0,25 mg
1 tablet
Dag 3
0,5 mg
2 tabletten
Dag 4
0,75 mg
3 tabletten
Dag 5
1,25 mg
5 tabletten
Op dag 6 stapt u over naar uw standaarddosis.
Tijdens de eerste 6 dagen van de behandeling wordt aanbevolen dat u de tabletten 's ochtends inneemt
met of zonder voedsel.
Standaarddosis
De aanbevolen dosering is 2 mg eenmaal daags (één tablet Mayzent van 2 mg) met of zonder voedsel.
Uw arts kan u de instructie geven om maar 1 mg eenmaal daags in te nemen (één tablet Mayzent van
1 mg of vier tabletten Mayzent van 0,25 mg) als de bloedtest die is uitgevoerd voorafgaand aan de
start van de behandeling heeft aangetoond dat uw lichaam Mayzent langzaam afbreekt (zie `Testen
voor en tijdens de behandeling'). Als dit voor u geldt, is het toch veilig voor u om vijf tabletten van
0,25 mg in te nemen op dag 5 van de titratieperiode zoals hierboven aangegeven.
Mayzent is voor oraal gebruik (via de mond). Neem de tablet in met water.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Mayzent-tabletten heeft ingenomen, of als u per ongeluk uw eerste tablet uit de
verpakking met de standaarddosis neemt in plaats van uit de titratieverpakking, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten om u ter observatie op te nemen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Huiduitslag met kleine met vloeistof gevulde blaren die verschijnen op rood geworden huid
(verschijnselen van een virale infectie die herpes zoster wordt genoemd en die ernstig kan zijn)
·
Een type huidkanker genaamd basaalcelcarcinoom (BCC) dat vaak verschijnt als een
parelachtige knobbel, maar het kan ook andere vormen aannemen
·
Koorts, zere keel en/of mondzweren vanwege een infectie (lymfopenie)
·
Epileptische aanvallen, stuipen
·
Stoornissen in het gezichtsvermogen zoals een schaduw of een blinde vlek in het middelpunt
van uw gezichtsvermogen, wazig zien, problemen met het zien van kleuren of details
(verschijnselen van macula-oedeem, een zwelling in het maculaire gebied van het netvlies
achterin uw oog)
·
Onregelmatige hartslag (atrioventriculair blok)
·
Trage hartslag (bradycardie)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
Een type huidkanker genaamd plaveiselcelcarcinoom die eruit kan zien als een hard, rood
knobbeltje, een zweer met een korst of een nieuwe zweer op een bestaand litteken
Als u een van deze bijwerkingen krijgt,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Een soort schimmelinfectie (cryptokokkeninfecties), inclusief
cryptokokkenhersenvliesontsteking met klachten zoals hoofdpijn samen met een stijve nek,
gevoeligheid voor licht, misselijk gevoel of verward voelen.
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen zijn onder meer de bijwerkingen die hieronder worden vermeld.
Vertel het uw
arts of apotheker als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
hoofdpijn
·
hoge bloeddruk (hypertensie), soms met klachten als hoofdpijn en duizeligheid
·
uitslagen van bloedtesten die wijzen op verhoogde waarden van leverenzymen
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
nieuwe moedervlekken
·
duizeligheid
·
onwillekeurig schudden van het lichaam (tremor)
·
diarree
·
misselijkheid
·
pijn in handen of voeten
·
gezwollen handen, enkels, benen of voeten (perifeer oedeem)
·
algeheel gevoel van zwakte (asthenie)
·
uitslagen van longfunctietesten die wijzen op een verminderde werking van de longen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
doos/blisterfolie na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeierij
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is siponimod.
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten
·
Elke tablet bevat 0,25 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide
zwart (E172), talk, sojalecithine (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
xanthaangom.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten
·
Elke tablet bevat 1 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide
zwart (E172), talk, sojalecithine (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
xanthaangom.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten
·
Elke tablet bevat 2 mg siponimod (als siponimod-fumaarzuur).
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
microkristallijne cellulose, crospovidon, glyceroldibehenaat, watervrij colloïdaal
siliciumdioxide.
Tabletomhulsel: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), ijzeroxide geel (E172), ijzeroxide rood
(E172), talk, sojalecithine (zie `Mayzent bevat lactose en sojalecithine' in rubriek 2),
xanthaangom.
Hoe ziet Mayzent eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrode, ronde filmomhulde tabletten met het
bedrijfslogo op de ene zijde en 'T' op de andere zijde.
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten zijn paarswitte, ronde filmomhulde tabletten met het bedrijfslogo
op de ene zijde en 'L' op de andere zijde.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele, ronde filmomhulde tabletten met het bedrijfslogo
op de ene zijde en 'II' op de andere zijde.
Mayzent 0,25 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
·
Titratieverpakking als etui met 12 tabletten, en
·
Verpakkingen met 84 of 120 tabletten
Mayzent 1 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 28 of 98 tabletten.
Mayzent 2 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen met 14, 28 of 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
