Mepact 4 mg inf. disp. (pwdr., conc.)

SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MEPACT 4 mg poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 4 mg mifamurtide.*
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie in de injectieflacon 0,08 mg mifamurtide.
*geheel synthetisch analoog van een bestanddeel van de celwand van Mycobacterium sp.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie.
Witte tot gebroken witte homogene cake of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
MEPACT is geïndiceerd voor kinderen, adolescenten en jongvolwassenen voor de behandeling van
hooggradig reseceerbaar niet-gemetastaseerd osteosarcoom na macroscopisch volledige chirurgische
resectie. Het wordt toegepast in combinatie met postoperatieve combinatiechemotherapie. Veiligheid
en werkzaamheid zijn beoordeeld in onderzoeken met patiënten die bij de eerste diagnosticering (zie
rubriek 5.1) tussen 2 en 30 jaar oud waren.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met mifamurtide dient te worden geïnitieerd en gecontroleerd door specialisten met
ervaring met de diagnosticering en behandeling van osteosarcoom.
Dosering
De aanbevolen dosis mifamurtide voor alle patiënten is 2 mg/m² lichaamsoppervlak. Deze dient
gedurende 36 weken te worden toegediend als adjuvante behandeling na resectie: tweemaal
wekelijks met een interval van ten minste 3 dagen gedurende 12 weken, gevolgd door een
behandeling gedurende nog eens 24 weken tot in totaal 48 infusies in 36 weken.
Speciale populaties
Volwassenen > 30 jaar
Geen van de patiënten die in de onderzoeken naar osteosarcoom werden behandeld, was 65 jaar of
ouder en in het gerandomiseerde fase III-onderzoek namen alleen patiënten tot 30 jaar deel. Daarom
zijn er niet voldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van MEPACT bij patiënten > 30 jaar
aan te bevelen.
Nier- of leverfunctiestoornis
Bij milde tot matige nier- (creatinineklaring (CrKL) 30 ml/min) of leverfunctiestoornis
(Child-Pugh klasse A of B) zijn er geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
mifamurtide; bij deze patiënten zijn er daarom geen dosisaanpassingen nodig. Omdat de variabiliteit
Pediatrische patiënten < 2 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van mifamurtide bij kinderen tussen 0 en 2 jaar zijn niet bepaald. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
MEPACT wordt door middel van intraveneuze infusie gedurende 1 uur toegediend.
MEPACT
mag niet worden toegediend als bolusinjectie.
Voor verdere instructies over reconstitutie, filtering met behulp van het bijgeleverde filter en
verdunning van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met ciclosporine of andere calcineurineremmers (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met hooggedoseerde niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's, cyclo-
oxygenaseremmers) (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ademnood
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of een andere chronische obstructieve longziekte,
moet aandacht worden geschonken aan toediening van bronchodilatatoren op profylactische basis.
Twee patiënten met reeds bestaand astma ontwikkelden aan de behandeling gerelateerde lichte tot
matige ademnood (zie rubriek 4.8). Als er een ernstige respiratoire reactie optreedt, moet toediening
van mifamurtide worden gestaakt en passende behandeling geïnitieerd.
Neutropenie
Toediening van mifamurtide ging vaak gepaard met voorbijgaande neutropenie, doorgaans bij
toepassing in combinatie met chemotherapie. Episoden van neutropene koorts moeten op passende
wijze worden gecontroleerd en behandeld. Mifamurtide mag worden toegediend gedurende periodes
van neutropenie, maar daaropvolgende, aan de behandeling toegeschreven koorts moet nauwlettend
worden gecontroleerd. Koorts of koude rillingen die langer dan 8 uur na toediening van mifamurtide
aanhouden, moeten worden beoordeeld op mogelijke sepsis.
Inflammatoire respons
Mifamurtide is incidenteel in verband gebracht met tekenen van onmiskenbare inflammatoire
respons, inclusief pericarditis en pleuritis. Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten
Cardiovasculaire aandoeningen
Patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze trombose, vasculitis of instabiele cardiovasculaire
aandoeningen moeten tijdens toediening van mifamurtide nauwlettend worden gecontroleerd. Als
verschijnselen aanhouden en verergeren, moet toediening worden opgeschort of gestaakt.
Hemorragie werd bij zeer hoge doses waargenomen bij dieren. Bij de aanbevolen dosis wordt dit niet
verwacht, maar toch wordt controle van de stollingparameters aanbevolen na de eerste dosis en
nogmaals na meerdere doses.
Allergische reacties
Incidentele allergische reacties zijn in verband gebracht met behandeling met mifamurtide,
waaronder huiduitslag, kortademigheid en graad 4 hypertensie (zie rubriek 4.8). Het kan moeilijk
zijn allergische reacties te onderscheiden van versterkte inflammatoire reacties, maar patiënten
moeten niettemin worden gecontroleerd op tekenen van allergische reacties.
Gastro-intestinale toxiciteit
Misselijkheid, braken en verlies van eetlust zijn zeer vaak optredende bijwerkingen bij mifamurtide
(zie rubriek 4.8). Gastro-intestinale toxiciteit kan versterkt worden wanneer mifamurtide in
combinatie met hooggedoseerde combinatiechemotherapie wordt gebruikt en is in verband gebracht
met een verhoogd gebruik van parenterale voeding.
MEPACT bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per doseringseenheid.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn beperkte onderzoeken naar de interactie van mifamurtide met chemotherapie uitgevoerd.
Hoewel deze onderzoeken niet overtuigend zijn, is er geen bewijs van verstoring door mifamurtide
van de antitumoreffecten van chemotherapie en andersom.
Aanbevolen wordt de toedieningsmomenten van mifamurtide en doxorubicine of andere lipofiele
geneesmiddelen te scheiden als deze binnen hetzelfde behandelschema van chemotherapie worden
toegepast.
Het gelijktijdige gebruik van mifamurtide en ciclosporine of andere calcineurineremmers is
gecontra-indiceerd vanwege het hypothetisch effect op de miltmacrofagen en mononucleaire
fagocytaire functie (zie rubriek 4.3).
Daarnaast is in vitro aangetoond dat hooggedoseerde NSAID's (cyclo-oxygenaseremmers) het
macrofaagactiverende effect van liposomaal mifamurtide kan blokkeren. Daarom is het gebruik van
hooggedoseerde NSAID's gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Aangezien mifamurtide werkt door middel van stimulatie van het afweersysteem, moet chronisch of
standaard gebruik van corticosteroïden tijdens behandeling met mifamurtide worden vermeden.
Uit in-vitro-interactieonderzoeken bleek dat liposomaal en niet-liposomaal mifamurtide de metabole
activiteit van cytochroom P450 in gepoolde humane levermicrosomen niet remt. Liposomaal en niet-
In een grootschalig gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek veroorzaakte mifamurtide, toegepast
volgens de aanbevelingen omtrent dosis en behandelschema, in combinatie met andere
geneesmiddelen met bekende renale (cisplatine, ifosfamide) of hepatische (hooggedoseerd
methotrexaat, ifosfamide) toxiciteiten geen verergering van deze toxiciteiten en was er geen
noodzaak om de dosis mifamurtide aan te passen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van mifamurtide bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft
onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Mifamurtide is
niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden
en geen effectieve anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of mifamurtide in de moedermelk wordt uitgescheiden. De uitscheiding van
mifamurtide in melk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet
worden gestaakt of dat behandeling met mifamurtide moet worden gestaakt, waarbij het voordeel
van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in overweging
moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidstudies uitgevoerd met mifamurtide (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MEPACT heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid, vertigo, vermoeidheid en wazig zien bleken zeer vaak of vaak optredende
bijwerkingen van behandeling met mifamurtide.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Mifamurtide werd bestudeerd als enig middel bij 248 patiënten met voornamelijk gevorderde
maligniteiten, tijdens de vroege fase I en II klinische studies met één behandelarm. De meest
frequente bijwerkingen zijn koude rillingen, pyrexie, vermoeidheid, misselijkheid, tachycardie en
hoofdpijn. Een groot aantal van de zeer vaak gemelde bijwerkingen zoals vermeld in de
onderstaande samenvattende tabel zou verband houden met het werkingsmechanisme van
mifamurtide (zie tabel 1). Het merendeel van deze gebeurtenissen werd gemeld als zijnde licht of
matig.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen worden ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentie-indelingen
worden conform de onderstaande afspraak gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak
Tabel 1 Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentiecategorie
Bijwerking (voorkeursterm)
Infecties en parasitaire
Sepsis, Cellulitis,
aandoeningen
Nasofaryngitis, Infectie op de
plaats van de katheter, Bovenste
Vaak
luchtweginfectie,
Urineweginfectie, Faryngitis,
Herpes simplex-infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en
Kankerpijn
niet-gespecificeerd (inclusief cysten Vaak
en poliepen)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak
Anemie
Leukopenie, Trombocytopenie,
Vaak
Granulocytopenie, Febriele
neutropenie
Voedings- en
Anorexie
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Dehydratatie, Hypokaliëmie,
Vaak
Verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Verwarde toestand, Depressie,
Vaak
Slapeloosheid, Angstgevoelens
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, Duizeligheid
Paresthesie, Hypo-esthesie,
Vaak
Tremor, Slaperigheid, Lethargie
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo, Tinnitus, Gehoorverlies
Vaak
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Zeer vaak
Tachycardie
Vaak
Cyanose, Hartkloppingen
Niet bekend
Pericardiale effusie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie, Hypotensie
Vaak
Flebitis, Flushing, Bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Dyspneu, Tachypneu, Hoesten
Zeer vaak
mediastinumaandoeningen
Pleura-effusie, Verergerde
dyspneu, Productieve hoest,
Hemoptyse, Piepende
ademhaling (`wheezing'),
Vaak
Epistaxis, Inspanningsdyspneu,
Verstopte bijholten,
Neusverstopping,
Faryngolaryngeale pijn
Frequentiecategorie
Bijwerking (voorkeursterm)
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken, Diarree, Constipatie,
Zeer vaak
Buikpijn, Misselijkheid
Pijn in de bovenbuik,
Vaak
Dyspepsie, Abdominale
distensie, Pijn in de onderbuik
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Leverpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Hyperhidrose
Huiduitslag, Pruritis, Erytheem,
Vaak
Alopecie, Droge huid
Skeletspierstelsel- en
Myalgie, Artralgie, Rugpijn,
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Pijn in extremiteit
Spierkramp, Nekpijn, Liespijn,
Botpijn, Schouderpijn, Pijn van
Vaak
de thoraxwand, Stijfheid van het
skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie, Dysurie,
Vaak
Pollakisurie
Voortplantingsstelsel- en
Dysmenorroe
Vaak
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Koorts, Koude rillingen,
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid, Hypothermie,
Zeer vaak
Pijn, Malaise, Asthenie, Pijn op
de borst
Perifeer oedeem, Oedeem,
Slijmvliesontsteking, Erytheem
op de infusieplaats, Reactie op
de infusieplaats, Pijn op de
Vaak
plaats van de katheter,
Onaangenaam gevoel in de
borst, Gevoel van het koud
hebben
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
Chirurgische en medische
Postprocedurele pijn
Vaak
verrichtingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie werd zeer vaak gemeld wanneer mifamurtide in combinatie met chemotherapeutische
agentia werd gebruikt. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie was bij patiënten die
MEPACT plus chemotherapie kregen de incidentie van myeloïde maligniteit (acute myeloïde
leukemie/myelodysplastisch syndroom) gelijk aan die bij patiënten die alleen chemotherapie kregen
(2,1%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
In fase I- en II-studies naar mifamurtide werd zeer vaak (21%) anorexie gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Hoewel gehoorverlies kan worden toegeschreven aan ototoxische chemotherapie, zoals cisplatine, is
het onduidelijk of MEPACT samen met combinatiechemotherapie gehoorverlies verergert.
Over het geheel genomen werd in het fase III-onderzoek een hoger percentage objectief en subjectief
gehoorverlies waargenomen bij patiënten die MEPACT en chemotherapie kregen (resp. 12% en 4%)
(zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van de studie) ten opzichte van de patiënten die uitsluitend
chemotherapie kregen (7% en 1%). Alle patiënten kregen een algehele dosis cisplatine van
480 mg/m2 als onderdeel van de inductiefase (neoadjuvans) en/of onderhoudsfase (adjuvans) van
hun chemotherapieschema.
Hart-en vaataandoeningen
Lichte-tot-matige tachycardie (50%), hypertensie (26%) en hypotensie (29%) werden zeer vaak in
niet-gecontroleerde studies naar mifamurtide genoemd. Één ernstig incident van subacute trombose
werd gemeld in vroege onderzoeken, maar in een grootschalige gerandomiseerde, gecontroleerde
studie werden geen ernstige cardiale gebeurtenissen met mifamurtide in verband gebracht (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelselaandoeningen
Respiratoire aandoeningen, waaronder dyspneu (21%), hoesten (18%) en tachypneu (13%) werden
vaak gemeld, en 2 patiënten met reeds bestaand astma ontwikkelden aan behandeling met MEPACT
gerelateerde lichte tot matige ademnood in een fase-II-onderzoek.
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen werden vaak in verband gebracht met de toediening van mifamurtide,
waaronder misselijkheid (57%) en braken (44%) bij ongeveer de helft van de patiënten, obstipatie
(17%), diarree (13%) en buikpijn (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hyperhidrose (11%) kwam in de niet-gecontroleerde onderzoeken zeer vaak bij patiënten die
mifamurtide kregen, voor.
Skeletspierstelsel-, bot- en bindweefselaandoeningen
Laaggradige pijn kwam zeer vaak voor bij patiënten die mifamurtide kregen toegediend, waaronder
myalgie (31%), rugpijn (15%), pijn in de extremiteiten (12%) en artralgie (10%).
Algemene aandoeningen en reacties op de toedieningsplaats
Bij het merendeel van de patiënten deden zich koude rillingen (89%), koorts (85%) en vermoeidheid
(53%) voor. Deze waren vaak licht tot matig, van voorbijgaande aard en de patiënten reageerden in
het algemeen op palliatieve behandeling (bijv. paracetamol tegen koorts). Andere gegeneraliseerde
verschijnselen die vaak licht tot matig waren en zeer vaak optraden, waren hypothermie (23%),
malaise (13%), pijn (15%), zwakte (13%) en pijn op de borst (11%). Oedeem, onaangenaam gevoel
op de borst, lokale reacties op de plaats van de infusie of de katheter en `het koud hebben' werden
minder vaak gemeld door deze patiënten, voornamelijk patiënten met maligne ziekte in een laat
stadium.
Immuunsysteemaandoeningen
In een fase I-studie werd één geval gerapporteerd van een ernstige allergische reactie die optrad na het
eerste infuus van mifamurtide met een dosis van 6 mg/m2. De patiënt kreeg te maken met beven, koude
rillingen, koorts, misselijkheid, braken, oncontroleerbaar hoesten, kortademigheid, blauwe lippen,
duizeligheid, zwakte, hypotensie, tachycardie, hypertensie en hypothermie, waardoor de studie werd
beëindigd. Er werd ook één geval gerapporteerd van een graad 4 allergische reactie (hypertensie) die
hospitalisatie vereiste in de fase III-studie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De maximaal verdragen dosis in fase-I-onderzoeken bedroeg 4-6 mg/m² met een grote variabiliteit in de
bijwerkingen. Klachten en verschijnselen waarmee hogere doses gepaard gingen en/of die
dosisbeperkend waren, waren niet levensbedreigend, en omvatten koorts, koude rillingen, vermoeidheid,
misselijkheid, braken, hoofdpijn en hypo- of hypertensie.
Een gezonde vrijwilliger kreeg per ongeluk een eenmalige dosis van 6,96 mg mifamurtide en ervoer een
omkeerbare behandelingsgerelateerde episode van orthostatische hypotensie.
In geval van een overdosis wordt geadviseerd passende ondersteunende behandeling te initiëren.
Ondersteunende maatregelen moeten worden gebaseerd op institutionele richtlijnen en op de
waargenomen klinische symptomen. Zo kan voor koorts, koude rillingen en hoofdpijn bijvoorbeeld onder
meer paracetemol worden gebruikt en voor misselijkheid en braken anti-emetica (echter geen steroïden).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Andere immunostimulantia, ATC-code:
L03AX15
Werkingsmechanisme
Mifamurtide (muramyltripeptide fosfatidylethanolamine, MTP-PE) is een geheel synthetisch derivaat
van muramyldipeptide (MDP), het kleinste, van nature voorkomende immunostimulerende bestanddeel
van de celwand van Mycobacterium sp. Het heeft dezelfde immunostimulerende effecten als natuurlijk
MDP. MEPACT is een liposomale formulering die speciaal is ontwikkeld voor in-vivotargeting van
macrofagen door intraveneuze infusie.
MTP-PE is een specifieke ligand van NOD2, een receptor die voornamelijk wordt aangetroffen op
monocyten, denditrische cellen en macrofagen. MPT-PE is een krachtige activator van monocyten en
macrofagen. Het activeren van humane macrofagen door mifamurtide wordt in verband gebracht met de
productie van cytokinen, waaronder tumornecrosefactor-alfa (TNF-), interleukine-1 (IL-1), IL-6,
In vivo toediening van mifamurtide resulteerde in remming van de tumorgroei in muis- en ratmodellen
met longmetastase, huid- en leverkanker en fibrosarcoom. Aangetoond werd dat met adjuvante
behandeling met mifamurtide van osteosarcoom en hemangiosarcoom bij honden de ziektevrije
overleving significant toenam. Het precieze werkingsmechanisme op grond waarvan de door
mifamurtide gegenereerde activering van monocyten en macrofagen leidt tot tumorremmende werking
bij dier en mens is nog niet bekend.
Klinische veiligheid en werkzaamheid
De veiligheid van liposomaal mifamurtide is beoordeeld bij meer dan 700 patiënten met verschillende
typen kanker in verschillende stadia alsmede bij 21 gezonde volwassen proefpersonen (zie rubriek 4.8).
In een gerandomiseerd fase III-onderzoek bij 678 patiënten (in de leeftijd van 1,4 tot 30,6 jaar) met net
gediagnosticeerd, reseceerbaar hooggradig osteosarcoom verlengde toevoeging van mifamurtide als
adjuvans bij chemotherapie (doxorubicine, cisplatine en methotrexaat met of zonder ifosfamide) de
totale overleving na 6 jaar significant en leidde ze tot een relatieve verlaging van het risico van
overlijden met 28% (p = 0,0313, risicoratio (RR) = 0,72 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,53,
0,97]).
Pediatrische patiënten
Op basis van de prevalentie van de ziekte werden kinderen en jongvolwassenen bestudeerd in een
pivotale studie. Toch zijn er geen specifieke subgroepanalyses beschikbaar voor werkzaamheid bij
patiënten < 18 jaar en 18 jaar.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van mifamurtide werd vastgesteld bij gezonde volwassen proefpersonen na een
intraveneuze infusie van 4 mg en bij pediatrische en volwassen patiënten met osteosarcoom na een
intraveneuze infusie van 2 mg/m2.
Bij 21 gezonde volwassen proefpersonen werd mifamurtide snel uit het serum geklaard (minuten) met
een halfwaardetijd van 2,05 ± 0,40 uren, wat leidde tot zeer lage serumconcentraties van totaal
(liposomaal en vrij) mifamurtide. Het gemiddelde gebied onder de curve (AUC) was 17,0 ± 4,86 u x nM
en de Cmax (maximale concentratie) was 15,7 ± 3,72 nM.
Bij 28 patiënten met osteosarcoom met een leeftijd van 6 tot 39 jaar, nam de serumconcentratie van
totaal (liposomaal en vrij) mifamurtide snel af met een gemiddelde halfwaardetijd van 2,04 ± 0,456
uren. De BSA-genormaliseerde klaring en halfwaardetijd waren vergelijkbaar binnen de leeftijdsrange
en consistent met die bepaald bij gezonde volwassen proefpersonen, wat de aanbevolen dosis van
2 mg/m2 ondersteunt.
In een afzonderlijk onderzoek met 14 patiënten waren de gemiddelde serumconcentratie-tijdcurven van
totaal en vrij mifamurtide die werden beoordeeld na de eerste infusie van mifamurtide en na een laatste
infusie 11 of 12 weken later, bijna op elkaar te leggen en de gemiddelde AUC-waarden van het vrije
mifamurtide na de eerste en laatste infusie waren nagenoeg gelijk. Deze gegevens duiden erop dat er in
de behandelperiode geen sprake was van stapeling van totaal of vrij mifamurtide.
6 uur na injectie van radioactief gelabelde liposomen met 1 mg mifamurtide werd radioactiviteit gemeten
in de lever, de milt, de neuskeelholte, de schildklier en, in mindere mate, de longen. De liposomen
werden gefagocyteerd door cellen van het reticulo-endotheliaal systeem. Bij 2 van de 4 patiënten met
longmetastasen hield de radioactiviteit verband met longmetastasen.
Na injectie van radioactief gelabelde liposomen die mifamurtide bevatten, was de gemiddelde
halfwaardetijd van radioactief gelabeld materiaal bifasisch met een -fase van ongeveer 15 minuten en
een terminale halfwaardetijd van ongeveer 18 uur.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van een eenmalige dosis mifamurtide van 4 mg na een 1 uur durende intraveneuze
infusie werd geëvalueerd bij volwassen vrijwilligers met milde (n = 9) of matige (n = 8)
nierfunctiestoornis en bij gezonde volwassenen gematcht naar leeftijd, geslacht en gewicht met normale
nierfunctie (n = 16). Bij milde (50 ml/min creatinineklaring [CrKL] 80 ml/min) of matige
(30 ml/min CrKL < 50 ml/min) nierinsufficiëntie waren er geen effecten op de klaring van het totale
MTP-PE in vergelijking met de klaring die waargenomen werd bij gezonde volwassen personen met
normale nierfunctie (CrKL > 80 ml/min). Bovendien was bij milde of matige nierinsufficiëntie de
systemische blootstelling AUC van nul tot oneindig (AUCinf) van vrij (niet geassocieerd aan liposomen)
MTP-PE vergelijkbaar met die welke waargenomen werd bij gezonde volwassen personen met normale
nierfunctie.
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van een eenmalige dosis mifamurtide van 4 mg na een 1 uur durende intraveneuze
infusie werd geëvalueerd bij volwassen vrijwilligers met milde (Child-Pugh klasse A; n = 9) of matige
(Child-Pugh klasse B; n = 8) leverfunctiestoornis en bij gezonde volwassenen gematcht naar leeftijd,
geslacht en gewicht met normale leverfunctie (n = 19). Bij milde leverfunctiestoornis was er geen effect
op de systemische blootstelling (AUCinf) van het totale MTP-PE. Matige leverfunctiestoornis
resulteerde in een kleine toename in AUCinf van het totale MTP-PE, waarbij de geometric least square
mean ratio (uitgedrukt als %) voor matige leverfunctiestoornis in verhouding tot de overeenkomstige
groep met normale leverfunctie 119% was (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 94,1%-151%). De
farmacokinetische variabiliteit was hoger bij de groep met matige leverfunctiestoornis (de
variatiecoëfficiënt bij systemische blootstelling [AUCinf] was 50% tegenover < 30% bij de andere
leverfunctiegroepen).
De gemiddelde halfwaardetijd van totaal en vrij MTP-PE bij lichte leverfunctiestoornis was
respectievelijk 2,02 en 1,99 uur en was vergelijkbaar met die bij personen met een normale leverfunctie
(respectievelijk 2,15 en 2,26 uur). De gemiddelde halfwaardetijd van totaal en vrij MTP-PE bij matige
leverfunctiestoonis was respectievelijk 3,21 en 3,15 uur. Bovendien was het geometrisch gemiddelde van
het plasma AUCinf van vrij (niet geassocieerd aan liposomen) MTP-PE bij milde en matige
leverfunctiestoornis 47% hoger dan de corresponderende waarden in de overeenkomstige groepen met
normale leverfunctie. Deze veranderingen werden als niet klinisch relevant beschouwd aangezien de
maximale verdraagbare dosis (4-6 mg/m2) van mifamurtide 2-3 keer hoger is dan de aanbevolen dosis
(2 mg/m2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij gevoelige diersoorten (konijn en hond) was de hoogste dagdosis van liposomaal mifamurtide die geen
2
bijwerkingen veroorzaakte 0,1 mg/kg, wat overeenkomt met respectievelijk 1,2 en 2 mg/m . Het niveau
van mifamurtide zonder bijwerkingen bij dieren komt ruwweg overeen met de aanbevolen dosis van
2 mg/m² bij de mens.
Gegevens van een zes maanden durend onderzoek met honden naar dagelijkse intraveneuze injecties tot
0,5 mg/kg (10 mg/m²) mifamurtide geeft een 8 tot 19 keer zo grote veiligheidsmarge voor manifeste
toxiciteit van cumulatieve blootstelling voor de voorziene klinische dosis bij de mens. Belangrijke
toxische effecten gerelateerd aan deze hoge dagelijkse cumulatieve doses van mifamurtide waren
voornamelijk versterkte farmacologische effecten: pyrexie, tekenen van duidelijke inflammatoire respons
die zich manifesteerde als synovitis, bronchopneumonie, pericarditis en inflammatoire necrose van lever
Er waren geen resultaten afkomstig van algemene toxiciteitonderzoeken die duidden op schadelijke
effecten voor de voortplantingsorganen bij mannen en vrouwen. Specifieke onderzoeken naar
reproductieve functie, perinatale toxiciteit en carcinogeniciteit zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
POPC: 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholine
OOPS: mononatriumzout van 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-fosfo-L-serine
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
30 maanden
Gereconstitueerde suspensie
Chemische en fysische stabiliteit is aangetoond voor een tijdspanne van 6 uur bij maximaal 25 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien dit niet het geval is, mogen de bewaartijd en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik nooit
meer dan 6 uur bij maximaal 25 °C bedragen. De oplossing niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C ­ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
50-ml-injectieflacon glas type 1 met een grijze butyl stop, een aluminium verzegeling en een plastic 'flip-
off'-dop, met 4 mg mifamurtide.
Elke doos bevat 1 injectieflacon en 1 niet-pyrogeen, steriel filter voor eenmalig gebruik geleverd in een
PVC-kwaliteit blisterverpakking.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke injectieflacon moet met 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie worden
gereconstitueerd. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 0,08 mg mifamurtide. Het volume van de
gereconstitueerde suspensie dat overeenkomt met de berekende dosis wordt via het bijgeleverde filter
opgezogen en verder verdund met nog eens 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie overeenkomstig de onderstaande gedetailleerde instructies.
De gereconstitueerde, gefilterde en verdunde suspensie voor infusie is een homogene, witte tot gebroken
witte, ondoorzichtige liposomale suspensie, vrij van zichtbare deeltjes en vrij van schuim en vetbolletjes.
Instructies voor de bereiding van MEPACT 4 mg voor intraveneuze infusie
In elke verpakking meegeleverde materialen:

MEPACT-poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie (injectieflacon).
Filter voor MEPACT
Noodzakelijke, maar niet meegeleverde materialen:

Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, 100 ml zak
1 steriele injectiespuit van 60 of 100 ml met luerlock voor eenmalig gebruik
2 middeldikke (18G) steriele injectienaalden
Geadviseerd wordt de constitutie van de liposomale suspensie op steriele wijze uit te voeren met steriele
handschoenen in een laminaire flowkast.
Vóór reconstitutie, filtering met behulp van het bijgeleverde filter en verdunning moet het
gevriesdroogde poeder een temperatuur tussen ongeveer 20 C en 25 °C hebben kunnen bereiken. Dit
duurt ongeveer 30 minuten.
1.
De dop van de injectieflacon moet worden verwijderd en de stop moet met een alcoholdoekje
worden gereinigd.
2.
Het filter moet worden verwijderd uit de blisterverpakking en de dop verwijderd van de
aanpriknaald voor het filter. De aanpriknaald moet vervolgens in het septum van de injectieflacon
worden ingebracht tot hij stevig vastzit. De dop van de luerconnector van het filter mag nog niet
worden verwijderd.
3.
De 100-ml-zak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, naald en injectiespuit
moeten worden uitgepakt (niet meegeleverd in de verpakking).
4.
De plaats op de zak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie waar de naald zal
worden ingebracht, moet worden gereinigd met een alcoholdoekje.
5.
Met behulp van de naald en de injectiespuit moet 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie uit de zak worden opgezogen.
6.
Na verwijdering van de naald van de injectiespuit, moet de injectiespuit op het filter worden
bevestigd door de dop van de luerconnector van het filter (figuur 1) te openen.

Figuur 1
7.
De natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie wordt in de injectieflacon overgebracht
door langzaam, stevig de zuiger van de injectiespuit in te drukken.
Het filter en de injectiespuit
mogen niet van de injectieflacon worden verwijderd.
8.
De injectieflacon moet 1 minuut lang ongestoord worden neergezet om grondige hydratatie van de
droge stof mogelijk te maken.
9.
Vervolgens moet de
injectieflacon 1 minuut lang krachtig worden geschud met het filter op de
injectiespuit bevestigd. Hierbij worden de liposomen spontaan gevormd (figuur 2).
Figuur 2
10. De gewenste dosis kan uit de injectieflacon worden opgezogen door de flacon ondersteboven te
houden en langzaam de zuiger van de injectiespuit terug te trekken (figuur 3). Elke ml
gereconstitueerde suspensie bevat 0,08 mg mifamurtide. De op te zuigen hoeveelheid suspensie voor
dosishoeveelheden wordt als volgt berekend:
Op te zuigen volume = [12,5 x berekende dosis (mg)] ml
Voor het gemak wordt de volgende tabel van overeenkomende hoeveelheden gegeven:
Dosis
Volume
1,0 mg
12,5 ml
2,0 mg
25 ml
3,0 mg
37,5 ml
4,0 mg
50 ml

Figuur 3
11. De injectiespuit moet vervolgens worden verwijderd van het filter waarna een nieuwe naald op de
met suspensie gevulde injectiespuit wordt geplaatst. De plaats van de injectie van de zak moet
daarna met een alcoholdoekje worden gereinigd en de suspensie in de injectiespuit moet in de
oorspronkelijke zak met de resterende 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
worden geïnjecteerd (figuur 4).
Figuur 4
12. Er moet voorzichtig een draaiende beweging met de zak worden gemaakt om de oplossing te
mengen.
13. Patiëntidentificatie, tijd en datum moeten op het etiket van de zak met de gereconstitueerde,
gefilterde en verdunde liposomale suspensie worden vermeld.
14. Chemische en fysische `in use'-stabiliteit is aangetoond voor 6 uur bij kamertemperatuur (tussen
ongeveer 20 °C en 25 °C).
15. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien dit niet het
geval is, zijn de bewaartijd en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaliter niet langer dan 6 uur bij
kamertemperatuur zijn.
16. Het gebruik van een infusieset met een in-linefilter tijdens toediening wordt afgeraden aangezien het
om een liposomaal product gaat.
17. De liposomale suspensie wordt intraveneus in ongeveer 1 uur via infusie toegediend.
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/502/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 maart 2009
Datum van laatste verlenging: 20 februari 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Strae 25
A-4020 Linz
Oostenrijk
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP- wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MEPACT 4 mg poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
mifamurtide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 50 ml bevat 4 mg mifamurtide. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie in de
injectieflacon 0,08 mg mifamurtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholine (POPC), mononatriumzout van 1,2-dioleoyl-
sn-glycero-3-fosfo-L-serine (OOPS)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
Verpakking van 1 poederflacon, 1 steriel filter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie, filtering met gebruik van het bijgeleverde filter en verdere
verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/502/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MEPACT 4 mg poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
mifamurtide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 50 ml bevat 4 mg mifamurtide. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie in de
injectieflacon 0,08 mg mifamurtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholine (POPC), mononatriumzout van 1,2-dioleoyl-
sn-glycero-3-fosfo-L-serine (OOPS)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
4 mg mifamurtide
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie, filtering met gebruik van het bijgeleverde filter en verdere
verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/502/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
MEPACT 4 mg poeder voor concentraat voor dispersie voor infusie
mifamurtide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is MEPACT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is MEPACT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
MEPACT bevat het werkzame bestanddeel mifamurtide, dat lijkt op een bestanddeel uit de celwand van
bepaalde bacteriën. Het stimuleert uw afweersysteem om uw lichaam te helpen bij het doden van
tumorcellen.
MEPACT wordt gebruikt voor de behandeling van osteosarcoom (botkanker) bij kinderen, adolescenten
en jonge volwassenen (tussen 2 en 30 jaar), nadat met een operatieve ingreep de tumor is verwijderd.
Het wordt in combinatie met chemotherapie gebruikt om resterende kankercellen te doden en zo het
risico te verminderen dat de kanker terugkomt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek
6.
- U gebruikt geneesmiddelen die ciclosporine of andere calcineurineremmers bevatten, of hoge doses
niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (zie onder de hierna volgende rubriek
'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u in het verleden problemen heeft gehad met uw hart of bloedvaten, zoals bloedstolsels
(trombose), bloeding (hemorragie) of ontsteking van de aderen (vasculitis). U moet dan extra goed
worden gecontroleerd tijdens uw behandeling met MEPACT. In het geval van langdurige of
verergerende verschijnselen, neem dan contact op met uw arts, omdat de behandeling met MEPACT
misschien moet worden opgeschort of gestaakt.
- als u in het verleden astma of andere ademhalingsaandoeningen heeft gehad. Voor MEPACT wordt
toegediend, moet u met uw arts bespreken of u tijdens de behandeling met MEPACT een
geneesmiddel voor uw astma mag gebruiken.
- als u in het verleden een ontstekings- of auto-immuunziekte heeft gehad of bent behandeld met
corticosteroïden of andere geneesmiddelen die invloed hebben op uw afweersysteem.
- als u allergische reacties vertoont op geneesmiddelen, zoals huiduitslag, kortademigheid en hoge
- als u maagproblemen, zoals misselijkheid, braken en een gebrek aan eetlust heeft. Indien uw
probleem erger wordt, moet u contact opnemen met uw arts, aangezien deze problemen veroorzaakt
kunnen zijn door MEPACT wanneer het gebruikt wordt met chemotherapie.
- als u te maken krijgt met koude rillingen of beven, of het warm krijgt. U moet uw temperatuur
opnemen aangezien u koorts kunt hebben. Koorts met een lage hoeveelheid witte bloedcellen in het
bloed (neutropenie) kan wijzen op een ernstige infectie.
Meer informatie over de waarschuwingen en voorzorgen met betrekking tot de bijwerkingen die kunnen
optreden bij gebruik van dit geneesmiddel zijn weergegeven in rubriek 4.
Kinderen
Het is niet aanbevolen dit geneesmiddel toe te dienen aan kinderen jonger dan 2 jaar, want er is geen
informatie over de veiligheid en de werkzaamheid van dit geneesmiddel beschikbaar voor deze
leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast MEPACT nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is met name belangrijk om het aan uw arts te zeggen als u een van de volgende middelen gebruikt:
-
ciclosporine, tacrolimus, geneesmiddelen gebruikt na transplantatie om afstoting van
getransplanteerde organen te voorkomen of andere geneesmiddelen om het afweersysteem te
onderdrukken zoals die ter behandeling van bijvoorbeeld psoriasis (een huidziekte).
- niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), zoals acetylsalicylzuur, ibuprofen of diclofenac, ter
behandeling van hoofdpijn, koorts of pijn. MEPACT mag niet in combinatie met hoge doses
NSAID's worden gebruikt.
- corticosteroïden, ter behandeling van ontstekingen, allergieën of astma. Regelmatig gebruik van
corticosteroïden moet worden vermeden wanneer u MEPACT gebruikt, omdat dit invloed kan
hebben op de manier waarop het geneesmiddel werkt.
Aanbevolen wordt de momenten van toediening van MEPACT en doxorubicine of andere
geneesmiddelen te scheiden als deze binnen hetzelfde behandelschema van chemotherapie worden
toegepast.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
MEPACT is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Daarom mag MEPACT niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt en evenmin bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken.
Het is niet bekend of MEPACT bij vrouwen in de moedermelk terechtkomt. Als u borstvoeding geeft
moet u de kwestie met uw arts bespreken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige zeer vaak en vaak optredende bijwerkingen van behandeling met MEPACT (zoals
duizeligheid, vertigo, vermoeidheid en wazig zien) kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen, beïnvloeden.
MEPACT bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per doseringseenheid. Dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dosis en duur van de behandeling
MEPACT mag enkel worden toegediend onder toezicht van een gespecialiseerde arts. Gebruik dit
geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
De aanbevolen dosis van MEPACT is 2 mg/m² lichaamsoppervlak. MEPACT wordt tegelijk met
chemotherapie voorgeschreven. U krijgt het de eerste 12 weken tweemaal per week toegediend (met een
tussenpoos van ten minste drie dagen) en vervolgens nog eens 24 weken eenmaal per week.
Het schema van uw behandelingen kan worden aangepast aan uw chemotherapieschema. Het is niet
nodig uw MEPACT-schema te onderbreken als uw chemotherapie wordt opgeschort; u moet 36 weken
(9 maanden) achtereen worden behandeld met MEPACT.
Hoe wordt MEPACT toegediend?
Het gevriesdroogde poeder moet voor gebruik worden gereconstitueerd tot een vloeibare suspensie,
worden gefilterd met het bijgeleverde filter en verder worden verdund. MEPACT wordt vervolgens door
middel van een infusie van ongeveer 1 uur in uw ader (intraveneus) toegediend. Dit gebeurt door uw arts
of een verpleegkundige, die u gedurende die tijd ook in de gaten zal houden. U hoeft niet in het
ziekenhuis te worden opgenomen om MEPACT toegediend te krijgen. Dit kan poliklinisch gebeuren.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Het is mogelijk dat er ernstigere bijwerkingen bij u optreden, waaronder koorts, koude rillingen,
vermoeidheid, misselijkheid, braken, hoofdpijn en hoge of lage bloeddruk. Neem in zo'n geval van
overdosis contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag de behandeling met MEPACT niet stoppen alvorens de behandelingskuur is afgelopen zonder dit
eerst te overleggen met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Bij de meeste patiënten doen zich koude rillingen, koorts en vermoeidheid voor, vooral bij de eerste
toediening van MEPACT. Over het algemeen zijn deze licht tot matig en tijdelijk van aard en kunnen
meestal door uw arts worden behandeld, bijvoorbeeld met paracetamol in geval van koorts.
Behandeling met MEPACT veroorzaakt vaak maagproblemen, zoals misselijkheid, braken en
verminderde eetlust, wanneer het wordt gebruikt in combinatie met chemotherapie.
Neem
onmiddellijk contact
op met uw arts:
-
als u aanhoudende koorts of koude rillingen heeft langer dan 8 uur na uw dosis MEPACT, omdat
dit een teken van een infectie kan zijn, of
- als u huiduitslag of moeite met ademhalen, een piepende ademhaling of andere
ademhalingsproblemen heeft, of
- als u maagproblemen ervaart.
Zeer vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen):
-
koorts, beven, rillen, zwakte, vermoeidheid of een algeheel onaangenaam gevoel
- misselijkheid en/of braken, diarree of obstipatie
hoofdpijn of duizeligheid
- snelle hartslag
- hoge of lage bloeddruk
- geen trek in eten
- zweten
- pijn, waaronder algehele pijn, pijn in uw spieren en/of gewrichten, en pijn in de rug, borst, buik, arm
of been
- hoesten, ademhalingsproblemen of snelle ademhaling
- lage lichaamstemperatuur
- laag aantal rode bloedcellen
Vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 personen):
-
blauwe kleur van weefsels als de huid of het tandvlees veroorzaakt door te weinig zuurstof
- merkbare toename van de frequentie of de kracht van de hartslag
- zwelling in armen of benen of een andere zwelling
- onaangenaam gevoel op de borst
- maagproblemen, verminderde eetlust of gewichtsverlies
- roodverkleuring op de plaats van de injectie of de katheter, zwelling, infectie of andere lokale reactie
- huiduitslag of roodheid, huidontsteking, jeuk, droge huid, bleekheid of een zo nu en dan rood gezicht
- ontsteking van huid, pezen, spieren of soortgelijke weefsels die de lichaamsstructuur ondersteunen
- ontsteking van een ader
- pijn in de bovenbuik of de wand van de borstkas; opgezette buik of buikpijn; indigestie of pijn in uw
lever
- andere pijn, waaronder hals-, schouder-, lies-, bot- of keelpijn; pijn na een operatie
- spierkramp of -stijfheid
- gevoel van het koud hebben
- moeheid, sufheid of slaperigheid
- branderig, prikkend/tintelend gevoel, verminderde gevoeligheid voor gewaarwording of een
gewaarwording zonder aanleiding
- onwillekeurig beven
- uitdroging
- lage kaliumconcentratie in het bloed
- slijmvliesontsteking
- verstopping of ontsteking van neus, keel of bijholten
- infecties van de bovenste luchtwegen (zoals een verkoudheid) of de urinewegen (zoals een
blaasinfectie)
- gegeneraliseerde infectie
- infectie met Herpes simplex (virus)
- productieve hoest, piepende ademhaling of kortademigheid bij inspanning of verergerde
kortademigheid
- bloedspuwen of neusbloeding
- vocht in de longen
- bloed in urine, moeite met of pijn bij het plassen of vaak plassen
- slaapproblemen, depressie, angstgevoelens of verwardheid
- duizeligheid
- oorsuizingen
- wazig zien
- haaruitval
- moeizame, pijnlijke menstruatie
- gehoorverlies
- laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts, laag aantal bloedplaatjes
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
vocht rond het hart (pericardiale effusie)
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP alsmede op het etiket van de injectieflacon. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacon
Bewaren in de koelkast (2C ­ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Gereconstitueerde suspensie
Bewaar het middel zodra het is gereconstitueerd in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing bij
kamertemperatuur (ongeveer 20 °C-25 °C) en gebruik het binnen 6 uur.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf opmerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen
niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is mifamurtide. Elke injectieflacon bevat 4 mg mifamurtide. Na
reconstitutie bevat 1 ml 0,08 mg mifamurtide.
De andere stoffen in dit middel zijn 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholine (POPC) en
mononatriumzout van 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-fosfo-L-serine (OOPS). Zie rubriek 2.
'MEPACT
bevat natrium'.
Hoe ziet MEPACT eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
MEPACT is een witte tot gebroken witte homogene cake of poeder voor concentraat voor dispersie voor
infusie.
MEPACT wordt geleverd in een doos met
één injectieflacon van 50 ml met een grijze butyl stop, een aluminium verzegeling en een plastic
'flip-off'-dop.
één steriel filter voor MEPACT in een blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Frankrijk
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor de bereiding van MEPACT 4 mg voor intraveneuze infusie
In elke verpakking meegeleverde materialen

1 injectieflacon MEPACT (mifamurtide)
1 filter voor MEPACT
Noodzakelijke, maar niet meegeleverde materialen

Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, 100 ml zak
1 steriele injectiespuit van 60 of 100 ml met luerlock voor eenmalig gebruik
2 middeldikke (18G) steriele injectienaalden
Geadviseerd wordt de constitutie van de liposomale suspensie op steriele wijze uit te voeren met steriele
handschoenen in een laminaire flowkast.
Vóór reconstitutie, filtering met behulp van het bijgeleverde filter en verdunning moet het
gevriesdroogde poeder een temperatuur tussen ongeveer 20 °C en 25 °C hebben kunnen bereiken. Dit
duurt ongeveer 30 minuten.
1.
De dop van de injectieflacon moet worden verwijderd en de stop moet met een alcoholdoekje
worden gereinigd.
2.
Het filter moet worden verwijderd uit de blisterverpakking en de dop verwijderd van de
aanpriknaald voor het filter.
De aanpriknaald moet vervolgens in het septum van de injectieflacon worden ingebracht tot hij
stevig vastzit. De dop van de luerconnector van het filter mag nog niet worden verwijderd.
3.
De 100-ml-zak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, naald en injectiespuit
moeten worden uitgepakt (niet meegeleverd in de verpakking).
4.
De plaats op de zak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie waar de naald zal
worden ingebracht, moet worden gereinigd met een alcoholdoekje.
5.
Met behulp van de naald en de injectiespuit moet 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie uit de zak worden opgezogen.
6.
Na verwijdering van de naald van de injectiespuit, moet de injectiespuit op het filter worden
bevestigd door de dop van de luerconnector van het filter (figuur 1) te openen.

Figuur 1
7.
De natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie wordt in de injectieflacon overgebracht
door langzaam, stevig de zuiger van de injectiespuit in te drukken.
Het filter en de injectiespuit
mogen niet van de injectieflacon worden verwijderd.
8.
De injectieflacon moet 1 minuut lang ongestoord worden neergezet om grondige hydratie van de
droge stof mogelijk te maken.
9.
Vervolgens moet
de injectieflacon 1 minuut lang krachtig worden geschud met het filter op de
injectiespuit bevestigd. Hierbij worden de liposomen spontaan gevormd (figuur 2).
Figuur 2
10. De gewenste dosis kan uit de injectieflacon worden opgezogen door de flacon ondersteboven te
houden en langzaam de zuiger van de injectiespuit terug te trekken (figuur 3). Elke ml
gereconstitueerde suspensie bevat 0,08 mg mifamurtide. De op te zuigen hoeveelheid suspensie
voor dosishoeveelheden wordt als volgt berekend:
Op te zuigen volume = [12,5 x berekende dosis (mg)] ml
Voor het gemak wordt de volgende tabel van overeenkomende hoeveelheden gegeven:
Dosis
Volume
1,0 mg
12,5 ml
2,0 mg
25 ml
3,0 mg
37,5 ml
4,0 mg
50 ml

Figuur 3
11. De injectiespuit moet vervolgens worden verwijderd van het filter waarna een nieuwe naald op de
met suspensie gevulde injectiespuit wordt geplaatst. De plaats van de injectie van de zak moet
daarna met een alcoholdoekje worden gereinigd en de suspensie in de injectiespuit moet in de
oorspronkelijke zak met de resterende 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie worden geïnjecteerd (figuur 4).
Figuur 4
12. Er moet voorzichtig een draaiende beweging met de zak worden gemaakt om de oplossing te
mengen.
13. Patiëntidentificatie, tijd en datum moeten op het etiket van de zak met de gereconstitueerde,
gefilterde en verdunde liposomale suspensie worden vermeld.
14. Chemische en fysische `in use'-stabiliteit is aangetoond voor 6 uur bij kamertemperatuur (tussen
ongeveer 20°C en 25°C).
15. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien dit niet het
geval is, zijn de bewaartijd en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet meer dan 6 uur bij kamertemperatuur
bedragen.
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.