Metalyse 10000 u

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 8000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 8000 units (40 mg) tenecteplase.
Elke voorgevulde spuit bevat 8 ml oplosmiddel.
De gereconstitueerde oplossing bevat 1000 units (5 mg) tenecteplase per ml.
De sterkte van tenecteplase wordt uitgedrukt in units (U) met behulp van een referentie standaard, die
specifiek is voor tenecteplase. Deze sterkte is niet vergelijkbaar met units gebruikt voor andere
trombolytica.
Tenecteplase is een fibrine-specifieke plasminogeen-activator geproduceerd in een chinese hamster
ovarium cellijn met behulp van recombinante DNA-technieken.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit tot gebroken wit.
Het oplosmiddel is helder en kleurloos.
De gereconstitueerde bereiding is een heldere en kleurloze tot licht gelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Metalyse is geïndiceerd bij de trombolytische behandeling van volwassen patiënten verdacht van een
myocard infarct met blijvende ST-elevaties of een recent linker bundeltakblok, binnen 6 uur na het
optreden van de symptomen van een acuut myocard infarct (AMI).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een
trombolytische behandeling en met de faciliteiten om het gebruik te monitoren.
De behandeling dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden ingezet.
Metalyse dient te worden toegediend op basis van lichaamsgewicht, met een maximum van
10.000 units (50 mg tenecteplase). Het volume dat nodig is om de juiste dosis toe te dienen kan
worden berekend uit het volgende schema:
Tenecteplase
Tenecteplase
Overeenkomstig volume
categorie
(U)
(mg)
van de gereconstitueerde
(kg)
oplossing
(ml)
< 60
6000
30
6
60 en < 70
7000
35
7
70 en < 80
8000
40
8
80 en < 90
9000
45
9
90
10.000
50
10
Voor details zie paragraaf 6.6: Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Ouderen (> 75 jaar)
Vanwege het grotere bloedingsrisico dient Metalyse met voorzichtigheid aan ouderen (> 75 jaar) te
worden toegediend (zie de informatie over bloedingen in rubriek 4.4 en in de STREAM-studie in rubriek
5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Metalyse bij kinderen tot 18 jaar is niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De benodigde dosis dient als een enkele intraveneuze bolus in ongeveer 10 seconden te worden
toegediend.
Een bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor de toediening van Metalyse, maar alleen
als deze natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing bevat. Metalyse is onverenigbaar met glucose-
oplossing.
Er dient geen ander geneesmiddel te worden toegevoegd aan de injectie-oplossing.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Adjuvante therapie
Ondersteunende antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia dient
toegepast te worden volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van
patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie.
Zie voor coronaire interventie rubriek 4.4.
Ongefractioneerde heparine en enoxaparine zijn gebruikt als ondersteunende antitrombotische therapie
in klinische studies met Metalyse.
Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gestart te worden en
dient levenslang te worden voortgezet, tenzij het gecontra-indiceerd is.
4.3
Contra-indicaties
Metalyse mag niet worden toegediend aan patiënten met een geschiedenis van anafylactische (d.w.z.
levensbedreigende) reacties op één van de bestanddelen (d.w.z. tenecteplase of één van de hulpstoffen)
of gentamicine (een residu uit het productieproces). Indien behandeling met Metalyse toch nodig
wordt geacht, zullen voorzieningen voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar moeten zijn in geval van
nood.
- Een belangrijke bloedingsstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden
- Patiënten die een effectieve behandeling krijgen met orale anticoagulantia, bv. warfarine-natrium,
(INR > 1,3) (zie rubriek 4.4, subrubriek 'Bloedingen')
- Elke voorgeschiedenis van beschadiging aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld neoplasma,
aneurysma, intrancraniale of spinale operatie)
- Bekende haemorrhagische diathese
- Ernstige, ongecontroleerde hypertensie
- Grote operatie, biopsie van een parenchymaal orgaan of significant letsel in de afgelopen 2
maanden (dit omvat eveneens elk letsel geassocieerd met het huidige AMI)
- Recent hoofd- of schedelletsel
- Verlengde cardiopulmonaire resuscitatie (> 2 minuten) in de afgelopen 2 weken
- Acute pericarditis en/of sub-acute bacteriële endocarditis
- Acute pancreatitis
- Ernstige leverfunctiestoornis, met inbegrip van leverfalen, cirrose, portale hypertensie
(oesophagus varices) en actieve hepatitis
- Actief ulcus pepticum
- Arterieel aneurysma en bekende arteriële/veneuze misvormingen
- Neoplasma met verhoogde kans op bloedingen
- Elke bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een
onbekende oorzaak
- Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een `transient ischaemic attack' in
de voorgaande 6 maanden
- Dementie
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Coronaire interventie
Indien primaire percutane coronaire interventie (PCI) gepland staat volgens de huidige relevante
behandelingsrichtlijnen, dan mag tenecteplase niet gegeven worden (zie rubriek 5.1 ASSENT-4-
studie).
Patiënten die niet binnen het uur, zoals aanbevolen in richtlijnen, primaire PCI kunnen ondergaan en
tenecteplase krijgen als primaire coronaire rekanalisatiebehandeling, moeten zonder vertraging worden
overgebracht naar een instelling waar coronaire interventies kunnen worden uitgevoerd, voor
angiografie en tijdige adjunctieve coronaire interventie binnen 6-24 uur of eerder, als dit medisch
noodzakelijk is (zie rubriek 5.1 STREAM-studie).
Bloedingen
De meest gebruikelijke complicatie die men gedurende tenecteplase therapie tegenkomt is een
bloeding. Het gelijktijdige gebruik van anticoagulatie met heparine kan bijdragen aan de bloeding.
Omdat fibrine tijdens de tenecteplase therapie gelyseerd wordt, kan een bloeding op de recente
prikplaats optreden. Daarom behoeft trombolytische therapie de nodige aandacht op alle mogelijke
plaatsen waar bloedingen kunnen optreden (met inbegrip van plaatsen waar katheters worden
ingebracht, arteriële en veneuze prikplaatsen, laesies en injectieplaatsen). Het gebruik van rigide
katheters, intramusculaire injecties en niet-essentiële behandeling van de patiënt dient gedurende de
behandeling met tenecteplase te worden vermeden.
Het meest frequent is hemorragie op de injectieplaats, en incidenteel zijn urogenitale en tandvlees
bloedingen waargenomen.
Mochten ernstige bloedingen voorkomen, in het bijzonder cerebrale hemorragie, dan dient de
gelijktijdige toediening van heparine onmiddellijk te worden gestaakt. Toediening van protamine dient
In de volgende gevallen kunnen de risico's van het gebruik van therapie met tenecteplase toenemen en
dienen deze afgewogen te worden tegen de verwachte voordelen:
- Systolische bloeddruk > 160 mm Hg
- Cerebrovasculaire aandoening
- Recente gastrointestinale of urogenitale bloeding (in de afgelopen 10 dagen)
- Hoge waarschijnlijkheid van een trombus in the linker harthelft bijvoorbeeld, mitralis stenose
met artrium fibrilleren
- Elke bekende, recente (in de afgelopen 2 dagen) intramusculaire injectie
- Gevorderde leeftijd, dat wil zeggen ouder dan 75 jaar
- Laag lichaamsgewicht < 60 kg
- Patiënten die orale anticoagulantia krijgen: gebruik van Metalyse kan worden overwogen indien
de dosering of de tijd sinds de laatste inname van de antistollingsmedicatie residuale
werkzaamheid onwaarschijnlijk maakt en als de aangewezen test(s) op de antistollingswerking
van het(de) betreffende geneesmiddel(en) geen klinisch relevante werking op het
stollingssysteem laat/laten zien (bv. INR 1,3 voor vitamine K-antagonisten of uitslag(en) van
(een) andere relevante test(s) voor andere orale anticoagulantia binnen de respectieve
bovengrens van normaal).
Aritmieën
Coronaire trombolyse kan aritmieën geassocieerd met reperfusie tot gevolg hebben. Er wordt
aangeraden dat therapie met anti-aritmica voor bradycardie en/of ventriculaire tachyaritmieën
(pacemaker, defibrillator) beschikbaar is als tenecteplase wordt toegediend.
GPIIb/IIIa antagonisten
Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico.
Overgevoeligheid/Herhaalde toedieningen
Er is geen langdurige antilichaamvorming tegen het tenecteplase-molecuul waargenomen na
behandeling. Er is echter geen systematische ervaring met het herhaald toedienen van tenecteplase.
Voorzichtigheid is geboden indien tenecteplase aan personen wordt toegediend met een bekende
overgevoeligheid (anders dan anafylactische reactie) voor de werkzame stof, voor één van de
hulpstoffen of voor gentamicine (een residu uit het productieproces). Mocht er een anafylactoïde
reactie optreden, dan dient de injectie onmiddellijk te worden gestaakt en een passende behandeling te
worden gestart. Tenecteplase dient in elk geval niet opnieuw te worden toegediend voordat de
hemostatische factoren zoals fibrinogeen, plasminogeen en alpha2-antiplasmine zijn beoordeeld.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van Metalyse bij kinderen (onder 18 jaar) wordt wegens het ontbreken van gegevens over
de veiligheid en effectiviteit ontraden.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie onderzoeken met tenecteplase en andere algemeen toegediende
geneesmiddelen uitgevoerd in patiënten met AMI. Echter, de analyse van data van meer dan 12.000
patiënten behandeld gedurende fase I, II, III vertoonde geen klinisch relevante interacties met
Geneesmiddelen die de stolling beïnvloeden of die de bloedplaatjesfunctie veranderen (bijvoorbeeld
ticlopidine, clopidogrel, LMWH) kunnen het risico van bloedingen bij aanvang, gedurende of na
therapie met tenecteplase verhogen.
Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Metalyse bij zwangere vrouwen.
Niet-klinische data die voor tenecteplase zijn verkregen hebben bloedingen met secundaire mortaliteit
van moederdieren laten zien als gevolg van de bekende farmacologische werking van de werkzame
stof, en in enkele gevallen zijn abortus en resorptie van de foetus opgetreden (deze effecten zijn
uitsluitend bij herhaalde toediening waargenomen). Tenecteplase wordt niet teratogeen geacht (zie
rubriek 5.3).
Het voordeel van behandeling dient te worden afgewogen tegen de potentiële risico's in geval van een
myocard infarct tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tenecteplase wordt uitgescheiden in moedermelk. Borstvoeding van de eerste 24
uur na trombolytische behandeling dient te worden weggegooid.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens en ook geen niet-klinische studies betreffende de vruchtbaarheid
beschikbaar voor tenecteplase (Metalyse).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Hemorragie is een zeer vaak voorkomende bijwerking geassocieerd met het gebruik van tenecteplase.
Het type hemorragie is voornamelijk oppervlakkig op de injectieplaats. Ecchymosis wordt gewoonlijk
waargenomen, maar vereist meestal geen specifieke actie. Sterfte en permanente invaliditeit zijn
gerapporteerd bij patiënten die een hersenbloeding (inclusief intracraniale bloedingen) en andere
ernstige voorvallen met bloedingen hebben doorgemaakt.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De hieronder genoemde bijwerkingen worden geclassificeerd naar frequentie en systeem/orgaanklasse.
Frequentiegroeperingen worden bepaald aan de hand van de volgende verdeling: Zeer vaak (1/10),
Vaak (1/100 tot <1/10), Soms (1/1000 tot <1/100), Zelden (1/10.000 tot <1/1000), Zeer zelden
(<1/10.000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerking
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Anafylactische reactie (inclusief rash, urticaria,
bronchospasmen, laryngeaal oedeem)
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Intracraniale hemorragie (zoals cerebrale bloeding, cerebraal
hematoom, hemorragische beroerte, hemorragische
transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom,
subarachnoïdale bloeding) inclusief verwante symptomen
als somnolentie, afasie, hemiparese, convulsie
Oogaandoeningen
Soms
Oogbloeding
Hartaandoeningen
Soms
Reperfusie-aritmieën (zoals asystolie, versnelde
idioventriculaire aritmie, aritmie, extrasystolie,
atriumfibrilleren, eerstegraads atrioventriculair blok tot
atrioventriculair blok totaal, bradycardie, tachycardie,
ventriculaire aritmie, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie) treden tijdelijk op, in nauwe samenhang met de
behandeling met tenecteplase. Reperfusie-aritmieën kunnen
leiden tot hartstilstand, ze kunnen levensbedreigend zijn en
conventionele anti-aritmische therapie kan nodig zijn.
Zelden
Pericardiale bloeding
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Bloedingen
Zelden
Embolie (trombotische embolisatie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Epistaxis
Zelden
Pulmonale hemorragie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Gastroïntestinale bloeding (zoals maagbloeding,
maagzweerbloeding, rectale bloeding, haematemesis,
melaena, mondbloeding)
Soms
Retroperitoneale bloedingen (zoals retroperitonaal
hematoom)
Niet bekend
Misselijkheid, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Ecchymose
Nier-, en urinewegaandoeningen
Vaak
Urogenitale bloeding (zoals hematurie, urinewegbloeding)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Injectieplaatsbloeding, punctieplaatsbloeding
Onderzoeken
Zelden
Verlaagde bloeddruk
Niet bekend
Verhoogde lichaamstemperatuur
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Niet bekend
Vetembolie, wat kan leiden tot de bijbehorende gevolgen in
betrokken organen
Zeer vaak: hypotensie, hartslag en ritmestoornissen, angina pectoris,
- Vaak: terugkerende ischemie, hartfalen, myocard infarct, cardiogene shock, pericarditis,
longoedeem
- Soms: hartstilstand, mitralisklep-incompetentie, pericardiale effusie, veneuze trombose, cardiale
tamponade, myocardiale scheur
- Zelden: longembolie
Deze cardiovasculaire bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de dood.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Bij een overdosering kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn. In het geval van een ernstige,
langdurige bloeding kan substitutie therapie (plasma, bloedplaatjes) worden overwogen, zie ook
paragraaf 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, enzymen; ATC-code: B01A D11
Werkingsmechanisme
Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator die is afgeleid van het
natuurlijke t-PA door modificaties op drie plaatsen in de eiwitstructuur. Het bindt aan de fibrine-
component van de trombus (bloedprop) en zet selectief trombus-gebonden plasminogeen om in
plasmine, dat de fibrine matrix van de trombus afbreekt. Tenecteplase heeft een hogere fibrine-
specificiteit en betere weerstand tegen inactivatie door z'n endogene inhibitor (PAI-1) in vergelijking
tot het natuurlijke t-PA.
Farmacodynamische effecten
Na toediening van tenecteplase zijn een dosis-afhankelijke verbruik van 2-antiplasmine (de
vloeibare-fase remmer van plasmine) en daaruitvolgend een toename van de spiegels van de
systemische plasmine-aanmaak waargenomen. Deze waarneming is in overeenstemming met het
bedoelde effect van plasminogeen-activatie. In vergelijkende onderzoeken werd minder dan 15%
reductie in fibrinogeen en minder dan 25% reductie in plasminogeen waargenomen in patiënten
behandelt met de maximale dosis tenecteplase (10.000 U, overeenkomend met 50 mg), terwijl
alteplase een afname van ongeveer 50% in fibrinogeen- en plasminogeenspiegels veroorzaakte. Er was
geen klinisch relevante antilichaam-vorming waarneembaar na 30 dagen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Patency gegevens uit fase I en II angiografische onderzoeken wijzen erop dat tenecteplase, toegediend
in een enkele intraveneuze bolus, effectief is in het oplossen van bloedproppen in de geïnfarcteerde
slagader van patiënten met een AMI. Dit effect is dosis-gerelateerd.
Coronaire patency en beperkte klinische gegevens lieten zien dat AMI-patiënten succesvol zijn
behandeld na 6 uur na het optreden van symptomen.
ASSENT-4
De ASSENT-4 PCI studie was opgezet om aan te tonen of bij 4000 patiënten met grote
myocardinfarcten voorbehandeling met een volledige dosis tenecteplase en gelijktijdig een
enkelvoudige bolus ongefractioneerde heparine tot 4000 IU toegediend voorafgaande aan primaire PCI
binnen 60 tot 180 minuten, zou leiden tot betere resultaten dan primaire PCI alleen. Het onderzoek
werd vroegtijdig beëindigd met 1667 gerandomiseerde patiënten vanwege een numeriek hogere
mortaliteit in de met tenecteplase voorbehandelde PCI groep. Het optreden van het primaire eindpunt,
een samenstelling van overlijden, cardiogene shock of decompensatio cordis binnen 90 dagen, was
significant hoger in de groep die het onderzochte regime van tenecteplase gevolgd door routine PCI
kreeg: 18,6% (151/810) in vergelijking met 13,4% (110/819) in de groep die alleen PCI kreeg,
p=0,0045. Dit significante verschil tussen beide groepen in het primaire eindpunt na 90 dagen was al
in het ziekenhuis aanwezig en na 30 dagen.
Numeriek gezien waren alle componenten van het klinisch samengestelde eindpunt in het voordeel van
het `PCI-only' regime: overlijden: 6,7% vs 4,9% p=0,14; cardiogene shock: 6,3% vs 4,8% p=0,19;
decompensatio cordis: 12,0% vs 9,2% p=0.06 respectievelijk. De secondaire eindpunten reïnfarct en
herhaalde targetbloedvat revascularisatie waren significant verhoogd in de met tenecteplase
voorbehandelde groep: reïnfact:6,1% vs 3,7% p=0,0279; herhaalde targetbloedvat revascularisatie:
6,6% vs 3,4% p=0,0041. De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor met tenecteplase voorafgaand
aan PCI: intracraniale bloeding:1% vs 0% p=0,0037; beroerte: 1,8% vs 0% p<0,0001; grote
bloedingen: 5,6% vs 4,4% p=0,3118: kleine bloedingen: 25,3% vs 19,0% p=0,0021; bloedtransfusies:
6,2% vs 4,2% p=0,0873; abrupte bloedvat afsluiting: 1,9% vs 0,1% p=0,0001.
STREAM-studie
De STREAM-studie was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van een farmaco-
invasieve strategie versus een strategie van standaard primaire PCI bij patiënten met een acuut ST-
elevatie-myocardinfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen die niet binnen 1 uur na het
eerste medische contact primaire PCI konden ondergaan. De farmaco-invasieve strategie bestond uit
vroege fibrinolytische behandeling met tenecteplase-bolus en aanvullende antiplaatjes- en
antistollingsbehandeling, gevolgd door angiografie binnen 6-24 uur of een coronaire `rescue'-
interventie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 1892 patiënten, gerandomiseerd door middel van een interactive
voice response system. Het primaire eindpunt, een samenstelling van overlijden of cardiogene shock
of congestief hartfalen of re-infarct binnen 30 dagen, werd bij 12,4% (116/939) van de patiënten in de
farmaco-invasieve arm gezien versus 14,3% (135/943) van de patiënten in de primaire PCI-arm
(relatief risico 0,86 (0,68-1,09)).
De afzonderlijke componenten van het primaire samengestelde eindpunt voor de farmaco-invasieve
strategie versus primaire PCI werden met de volgende frequenties gezien:
Primaire PCI
Pp
(n=944)
(n=948)
Samenstelling van overlijden, shock,
congestief hartfalen, re-infarct
116/939 (12,4%)
135/943 (14,3%)
0,21
Mortaliteit door alle oorzaken
43/939 (4,6%)
42/946 (4,4%)
0,88
Cardiogene shock
41/939 (4,4%)
56/944 (5,9%)
0,13
Congestief hartfalen
57/939 (6,1%)
72/943 (7,6%)
0,18
Re-infarct
23/938 (2,5%)
21/944 (2,2%)
0,74
Cardiale mortaliteit
31/939 (3,3%)
32/946 (3,4%)
0,92
De waargenomen incidentie van ernstige en niet-ernstige non-ICH-bloedingen was in beide groepen
gelijk:
Farmaco-invasief
Primaire PCI
Pp
(n=944)
(n=948)
ernstige non-ICH-bloeding
61/939 (6,5%)
45/944 (4,8%)
0,11
niet ernstige non-ICH-bloeding
205/939 (21,8%)
191/944 (20,2%)
0,40
De incidentie van alle beroertes en intracraniale bloeding
Farmaco-invasief
Primaire PCI
Pp
(n=944)
(n=948)
Totaal aantal beroertes (alle typen)
15/939 (1,6%)
5/946 (0,5%)
0,03*
Intracraniale bloeding
9/939 (0,96%)
2/946 (0,21%)
0,04**
Intracraniale bloeding na
protocolwijziging tot de halve dosis bij
patiënten 75 jaar
4/747 (0,5%)
2/758 (0,3%)
0,45
* De incidenties waren in beide groepen conform de verwachting bij STEMI-patiënten die met
fibrinolytica of primaire PCI worden behandeld (zoals in eerdere studies werd gezien).
** De incidentie was in de farmaco-invasieve groep volgens de verwachting voor fibrinolyse met
tenecteplase (zoals in eerdere studies werd gezien).
Nadat de tenecteplasedosis bij patiënten 75 jaar met de helft was verlaagd, zijn geen intracraniale
bloedingen meer opgetreden (0 van de 97 patiënten) (95% BI: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 van de 37
patiënten) (95% BI: 1,7-21,9) vóór de dosisverlaging. De grenzen van het betrouwbaarheidsinterval
van de waargenomen incidenten voor en na de dosisverlaging overlappen elkaar.
Bij patiënten 75 jaar was de waargenomen incidentie van het samengestelde primaire
werkzaamheidseindpunt voor de farmaco-invasieve strategie en primaire PCI als volgt: vóór de
dosisverlaging 11/37 (29,7%) (95%-BI: 15,9- 47,0) versus 10/32 (31,3%) (95%-BI: 16,1-50,0), na de
dosisverlaging: 25/97 (25,8%) (95%-BI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8%) (95%-BI 19,3-39,0). In
beide groepen zijn de grenzen van het betrouwbaarheidsinterval van de waargenomen incidenten voor
en na de dosisverlaging overlappend.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie en distributie
Tenecteplase is een intraveneus toegediend, recombinant eiwit dat het plasminogeen activeert.
Na intraveneuze toediening van een tenecteplase-bolus van 30 mg bij patiënten met een acuut
myocardinfarct was de initiële geschatte plasmaconcentratie van tenecteplase 6,45 ± 3,60 µg/ml
(gemiddeld ± SD). De distributiefase maakt 31% ± 22% tot 69% ± 15% (gemiddeld ± SD) uit van de
totale AUC na toediening van doses die variëren van 5 tot 50 mg.
Biotransformatie
Tenecteplase wordt uit de circulatie geklaard door binding aan specifieke receptoren in de lever
gevolgd door katabolisatie tot kleine peptiden. De binding aan receptoren in de lever is echter
gereduceerd in vergelijking tot het natuurlijke t-PA, resulterend in een verlengde halfwaardetijd.
Eliminatie
Na één enkele, intraveneuze bolus injectie van tenecteplase in patiënten met acuut myocard infarct,
vertoont tenecteplase-antigeen bifasische eliminatie uit plasma. Er is geen dosisafhankelijkheid van de
tenecteplase-klaring in therapeutische dosis. De initiële, dominante halfwaardetijd is 24 ± 5.5
(gemiddelde ± SD) min., wat 5 keer langer is dan natuurlijk t-PA. De terminale halfwaardetijd is 129 ±
87 min, en de plasma-uitscheiding is 119 ± 49 ml/min.
Toename van het lichaamsgewicht resulteerde in een bescheiden toename van de tenecteplase klaring
en toename van de leeftijd resulteerde in een geringe afname van de klaring. In het algemeen vertonen
vrouwen een lagere klaring dan mannen, maar dit kan worden verklaard door het algemeen lagere
lichaamsgewicht van vrouwen.
Lineariteit/non-lineariteit
De analyse van dosislineariteit op basis van de AUC maakt het aannemelijk dat de farmacokinetiek
van tenecteplase niet lineair is in het dosisbereik dat is onderzocht (5 tot 50 mg).
Nier- en leverfunctiestoornis
Omdat tenecteplase via de lever wordt geëlimineerd, is het niet waarschijnlijk dat een gestoorde
nierfunctie invloed op de farmacokinetiek zal hebben. Dit wordt ondersteund door gegevens van
dieren. Bij mensen is het effect van nier- en leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tenecteplase
echter niet specifiek onderzocht. Daarom wordt geen advies gegeven met betrekking tot de aanpassing
van de tenecteplase-dosis bij patiënten met lever- en ernstige nierinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van een enkele intraveneuze dosis in ratten, konijnen en honden resulteerde alleen in een
dosisafhankelijke en reversibele veranderingen van de stollingsparameters met plaatselijke hemorragie
op de injectieplaats, die werd beschouwd als een gevolg van de farmacodynamische effecten van
tenecteplase. Toxiciteitonderzoeken na herhaalde toediening in ratten en honden bevestigden de
hierboven genoemde observaties, maar de onderzoeksduur werd beperkt tot twee weken door
antilichaam-vorming tegen het humane eiwit tenecteplase, wat resulteerde in anafylaxie.
Veiligheidsfarmacologie gegevens in cynomolgus apen toonde een verlaging van de bloeddruk
gevolgd door veranderingen in het ECG, maar deze kwamen voor bij doseringen die aanzienlijk hoger
waren dan bij klinische gebruik.
Met betrekking tot de indicatie en de toediening van een enkele dosis in mensen, was het testen van de
reproductiviteitstoxiciteit beperkt tot een embryotoxiciteit studie in het konijn, als een gevoelige soort.
Tenecteplase induceerde sterfte van de gehele toom gedurende de mid-embyonale periode. Als
tenecteplase was toegediend gedurende de mid- of late embryonale periode lieten moederdieren
vaginale bloedingen zien op de dag na de eerste dosis. Secundaire sterfte werd 1-2 dagen later
waargenomen. Gegevens over de foetale periode zijn niet beschikbaar.
Er werd geen lokale irritatie van de bloedvaten gezien na intraveneuze, intra-arteriële of paraveneuze
toediening van de uiteindelijke formulering van tenecteplase.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-arginine
Fosforzuur
Polysorbaat 20
Residu uit het productieproces: gentamicine
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Metalyse is onverenigbaar met glucose-infusie oplossingen.
6.3
Houdbaarheid
Houdbaarheid van de ongeopende verpakking
2 jaar
De gereconstitueerde oplossing
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2-8°C en 8 uur
bij 30°C.
Vanuit een microbiologisch standpunt dient de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de opslag na
reconstitutie en de condities vóór gebruik. Deze condities zouden normaliter niet langer mogen zijn dan
24 uur bij 2 - 8°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
20 ml glazen injectieflacon type I, met een gecoate (B2-42) grijze rubberen stop en een flip-off kap,
gevuld met poeder voor de oplossing voor injectie. Elke injectieflacon bevat 40 mg tenecteplase.
10 ml plastic spuit voorgevuld met 8 ml oplosmiddel.
Steriele flacon-adapter.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Metalyse dient te worden gereconstitueerd door toevoeging van het volledige volume water voor
injectie uit de voorgevulde spuit in de injectieflacon die het poeder voor injectie bevat.
1.
Verzeker uzelf dat de juiste injectieflacongrootte wordt gekozen aan de hand van het
lichaamsgewicht van de patiënt.
Lichaamsgewicht patiënt
Volume van de
Tenecteplase
Tenecteplase
categorie
gereconstitueerde
(U)
(mg)
(kg)
oplossing
(ml)
< 60
6
6000
30
60 en < 70
7
7000
35
70 en < 80
8
8000
40
80 en < 90
9
9000
45
90
10
10.000
50
2.
Controleer of de dop van de injectieflacon nog intact is.
3.
Verwijder de flip-off kap van de flacon.
4.
Verwijder de stop van de spuit. Schroef vervolgens onmiddellijk de voorgevulde spuit op de
flacon-adapter en doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon-
adapter.
5.
Voeg het water voor injectie toe aan de injectieflacon door de zuiger langzaam in te drukken, dit
om schuimvorming te voorkomen.
6.
Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken.
7.
De gereconstitueerde bereiding resulteert in een kleurloze tot licht gele, heldere oplossing.
Alleen een heldere oplossing zonder deeltjes dient te worden gebruikt.
8.
Draai, direct voor toediening van de oplossing, de injectieflacon met de nog steeds bevestigde
spuit om, zodat de spuit onder de injectieflacon zit.
9.
Breng het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing Metalyse over in de spuit,
gebaseerd op het gewicht van de patiënt.
10.
Koppel de spuit los van de flacon-adapter.
11.
Metalyse moet intraveneus in ongeveer 10 seconden worden toegediend aan de patiënt. Het
dient niet te worden toegediend in een lijn die glucose bevat.
12.
Elke ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Het oplossen kan tevens met een naald in plaats van met de bijgevoegde flacon-adapter uitgevoerd
worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/169/005
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 februari 2001
Datum van laatste verlenging: 23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 10.000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 10.000 units (50 mg) tenecteplase.
Elke voorgevulde spuit bevat 10 ml oplosmiddel.
De gereconstitueerde oplossing bevat 1000 units (5 mg) tenecteplase per ml.
De sterkte van tenecteplase wordt uitgedrukt in units (U) met behulp van een referentie standaard, die
specifiek is voor tenecteplase. Deze sterkte is niet vergelijkbaar met units gebruikt voor andere
trombolytica.
Tenecteplase is een fibrine-specifieke plasminogeen-activator geproduceerd in een Chinese hamster-
ovarium-cellijn met behulp van recombinante DNA-technieken.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit tot gebroken wit.
Het oplosmiddel is helder en kleurloos.
De gereconstitueerde bereiding is een heldere en kleurloze tot licht gelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Metalyse is geïndiceerd bij de trombolytische behandeling van volwassen patiënten verdacht van een
myocard infarct met blijvende ST-elevaties of een recent linker bundeltakblok, binnen 6 uur na het
optreden van de symptomen van een acuut myocard infarct (AMI).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een
trombolytische behandeling en met de faciliteiten om het gebruik te monitoren.
De behandeling dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden ingezet.
Metalyse dient te worden toegediend op basis van lichaamsgewicht, met een maximum van
10.000 units (50 mg tenecteplase). Het volume dat nodig is om de juiste dosis toe te dienen kan
worden berekend uit het volgende schema:
Tenecteplase
Tenecteplase
Overeenkomstig volume
categorie
(U)
(mg)
van de gereconstitueerde
(kg)
oplossing
(ml)
< 60
6000
30
6
60 en < 70
7000
35
7
70 en < 80
8000
40
8
80 en < 90
9000
45
9
90
10.000
50
10
Voor details zie paragraaf 6.6: Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Ouderen (> 75 jaar)
Vanwege het grotere bloedingsrisico dient Metalyse met voorzichtigheid aan ouderen (> 75 jaar) te
worden toegediend (zie de informatie over bloedingen in rubriek 4.4 en in de STREAM-studie in rubriek
5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Metalyse bij kinderen tot 18 jaar is niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De benodigde dosis dient als een enkele intraveneuze bolus in ongeveer 10 seconden te worden
toegediend.
Een bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor de toediening van Metalyse, maar alleen
als deze natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing bevat. Metalyse is onverenigbaar met glucose-
oplossing.
Er dient geen ander geneesmiddel te worden toegevoegd aan de injectie-oplossing.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Adjuvante therapie
Ondersteunende antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia dient
toegepast te worden volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van
patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie.
Zie voor coronaire interventie rubriek 4.4.
Ongefractioneerde heparine en enoxaparine zijn gebruikt als ondersteunende antitrombotische therapie
in klinische studies met Metalyse.
Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gestart te worden en
dient levenslang te worden voortgezet, tenzij het gecontra-indiceerd is.
4.3
Contra-indicaties
Metalyse mag niet worden toegediend aan patiënten met een geschiedenis van anafylactische (d.w.z.
levensbedreigende) reacties op één van de bestanddelen (d.w.z. tenecteplase of één van de hulpstoffen)
of gentamicine (een residu uit het productieproces). Indien behandeling met Metalyse toch nodig
wordt geacht, zullen voorzieningen voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar moeten zijn in geval van
nood.
- Een belangrijke bloedingsstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden
- Patiënten die een effectieve behandeling krijgen met orale anticoagulantia, bv. warfarine-
natrium, (INR > 1,3) (zie rubriek 4.4, subrubriek 'Bloedingen')
- Elke voorgeschiedenis van beschadiging aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld neoplasma,
aneurysma, intrancraniale of spinale operatie)
- Bekende haemorrhagische diathese
- Ernstige, ongecontroleerde hypertensie
- Grote operatie, biopsie van een parenchymaal orgaan of significant letsel in de afgelopen 2
maanden (dit omvat eveneens elk letsel geassocieerd met het huidige AMI)
- Recent hoofd- of schedelletsel
- Verlengde cardiopulmonaire resuscitatie (> 2 minuten) in de afgelopen 2 weken
- Acute pericarditis en/of sub-acute bacteriële endocarditis
- Acute pancreatitis
- Ernstige leverfunctiestoornis, met inbegrip van leverfalen, cirrose, portale hypertensie
(oesophagus varices) en actieve hepatitis
- Actief ulcus pepticum
- Arterieel aneurysma en bekende arteriële/veneuze misvormingen
- Neoplasma met verhoogde kans op bloedingen
- Elke bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een
onbekende oorzaak
- Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een `transient ischaemic attack' in
de voorgaande 6 maanden
- Dementie
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Coronaire interventie
Indien primaire percutane coronaire interventie (PCI) gepland staat volgens de huidige relevante
behandelingsrichtlijnen, dan mag tenecteplase niet gegeven worden (zie rubriek 5.1 ASSENT-4-
studie).
Patiënten die niet binnen het uur, zoals aanbevolen in richtlijnen, primaire PCI kunnen ondergaan en
tenecteplase krijgen als primaire coronaire rekanalisatiebehandeling, moeten zonder vertraging worden
overgebracht naar een instelling waar coronaire interventies kunnen worden uitgevoerd, voor
angiografie en tijdige adjunctieve coronaire interventie binnen 6-24 uur of eerder, als dit medisch
noodzakelijk is (zie rubriek 5.1 STREAM-studie).
Bloedingen
De meest gebruikelijke complicatie die men gedurende tenecteplase therapie tegenkomt is een
bloeding. Het gelijktijdige gebruik van anticoagulatie met heparine kan bijdragen aan de bloeding.
Omdat fibrine tijdens de tenecteplase therapie gelyseerd wordt, kan een bloeding op de recente
prikplaats optreden. Daarom behoeft trombolytische therapie de nodige aandacht op alle mogelijke
plaatsen waar bloedingen kunnen optreden (met inbegrip van plaatsen waar katheters worden
ingebracht, arteriële en veneuze prikplaatsen, laesies en injectieplaatsen). Het gebruik van rigide
katheters, intramusculaire injecties en niet-essentiële behandeling van de patiënt dient gedurende de
behandeling met tenecteplase te worden vermeden.
Het meest frequent is hemorragie op de injectieplaats, en incidenteel zijn urogenitale en tandvlees
bloedingen waargenomen.
Mochten ernstige bloedingen voorkomen, in het bijzonder cerebrale hemorragie, dan dient de
gelijktijdige toediening van heparine onmiddellijk te worden gestaakt. Toediening van protamine dient
In de volgende gevallen kunnen de risico's van het gebruik van therapie met tenecteplase toenemen en
dienen deze afgewogen te worden tegen de verwachte voordelen:
- Systolische bloeddruk > 160 mm Hg
- Cerebrovasculaire aandoening
- Recente gastrointestinale of urogenitale bloeding (in de afgelopen 10 dagen)
- Hoge waarschijnlijkheid van een trombus in the linker harthelft bijvoorbeeld, mitralis stenose
met artrium fibrilleren
- Elke bekende, recente (in de afgelopen 2 dagen) intramusculaire injectie
- Gevorderde leeftijd, dat wil zeggen ouder dan 75 jaar
- Laag lichaamsgewicht < 60 kg
- Patiënten die orale anticoagulantia krijgen: gebruik van Metalyse kan worden overwogen indien
de dosering of de tijd sinds de laatste inname van de antistollingsmedicatie residuale
werkzaamheid onwaarschijnlijk maakt en als de aangewezen test(s) op de antistollingswerking
van het(de) betreffende geneesmiddel(en) geen klinisch relevante werking op het
stollingssysteem laat/laten zien (bv. INR 1,3 voor vitamine K-antagonisten of uitslag(en) van
(een) andere relevante test(s) voor andere orale anticoagulantia binnen de respectieve
bovengrens van normaal)
Aritmieën
Coronaire trombolyse kan aritmieën geassocieerd met reperfusie tot gevolg hebben. Er wordt
aangeraden dat therapie met anti-aritmica voor bradycardie en/of ventriculaire tachyaritmieën
(pacemaker, defibrillator) beschikbaar is als tenecteplase wordt toegediend.
GPIIb/IIIa antagonisten
Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico.
Overgevoeligheid/Herhaalde toedieningen
Er is geen langdurige antilichaamvorming tegen het tenecteplase-molecuul waargenomen na
behandeling. Er is echter geen systematische ervaring met het herhaald toedienen van tenecteplase.
Voorzichtigheid is geboden indien tenecteplase aan personen wordt toegediend met een bekende
overgevoeligheid (anders dan anafylactische reactie) voor de werkzame stof, voor één van de
hulpstoffen of voor gentamicine (een residu uit het productieproces). Mocht er een anafylactoïde
reactie optreden, dan dient de injectie onmiddellijk te worden gestaakt en een passende behandeling te
worden gestart. Tenecteplase dient in elk geval niet opnieuw te worden toegediend voordat de
hemostatische factoren zoals fibrinogeen, plasminogeen en alpha2-antiplasmine zijn beoordeeld.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van Metalyse bij kinderen (onder 18 jaar) wordt wegens het ontbreken van gegevens over
de veiligheid en effectiviteit ontraden.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie onderzoeken met tenecteplase en andere algemeen toegediende
geneesmiddelen uitgevoerd in patiënten met AMI. Echter, de analyse van data van meer dan 12.000
Geneesmiddelen die de stolling beïnvloeden of die de bloedplaatjesfunctie veranderen (bijvoorbeeld
ticlopidine, clopidogrel, LMWH) kunnen het risico van bloedingen bij aanvang, gedurende of na
therapie met tenecteplase verhogen.
Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Metalyse bij zwangere vrouwen.
Niet-klinische data die voor tenecteplase zijn verkregen hebben bloedingen met secundaire mortaliteit
van moederdieren laten zien als gevolg van de bekende farmacologische werking van de werkzame
stof, en in enkele gevallen zijn abortus en resorptie van de foetus opgetreden (deze effecten zijn
uitsluitend bij herhaalde toediening waargenomen). Tenecteplase wordt niet teratogeen geacht (zie
rubriek 5.3).
Het voordeel van behandeling dient te worden afgewogen tegen de potentiële risico's in geval van een
myocard infarct tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tenecteplase wordt uitgescheiden in moedermelk. Borstvoeding van de eerste 24
uur na trombolytische behandeling dient te worden weggegooid.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens en ook geen niet-klinische studies betreffende de vruchtbaarheid
beschikbaar voor tenecteplase (Metalyse).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Hemorragie is een zeer vaak voorkomende bijwerking geassocieerd met het gebruik van tenecteplase.
Het type hemorragie is voornamelijk oppervlakkig op de injectieplaats. Ecchymosis wordt gewoonlijk
waargenomen, maar vereist meestal geen specifieke actie. Sterfte en permanente invaliditeit zijn
gerapporteerd bij patiënten die een hersenbloeding (inclusief intracraniale bloedingen) en andere
ernstige voorvallen met bloedingen hebben doorgemaakt.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De hieronder genoemde bijwerkingen worden geclassificeerd naar frequentie en systeem/orgaanklasse.
Frequentiegroeperingen worden bepaald aan de hand van de volgende verdeling: Zeer vaak (1/10),
Vaak (1/100 tot <1/10), Soms (1/1000 tot <1/100), Zelden (1/10.000 tot <1/1000), Zeer zelden
(<1/10.000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Anafylactische reactie (inclusief rash, urticaria,
bronchospasmen, laryngeaal oedeem)
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Intracraniale hemorragie (zoals cerebrale bloeding, cerebraal
hematoom, hemorragische beroerte, hemorragische
transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom,
subarachnoïdale bloeding) inclusief verwante symptomen
als somnolentie, afasie, hemiparese, convulsie
Oogaandoeningen
Soms
Oogbloeding
Hartaandoeningen
Soms
Reperfusie-aritmieën (zoals asystolie, versnelde
idioventriculaire aritmie, aritmie, extrasystolie,
atriumfibrilleren, eerstegraads atrioventriculair blok tot
atrioventriculair blok totaal, bradycardie, tachycardie,
ventriculaire aritmie, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie) treden tijdelijk op, in nauwe samenhang met de
behandeling met tenecteplase. Reperfusie-aritmieën kunnen
leiden tot hartstilstand, ze kunnen levensbedreigend zijn en
conventionele anti-aritmische therapie kan nodig zijn.
Zelden
Pericardiale bloeding
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Bloedingen
Zelden
Embolie (trombotische embolisatie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Epistaxis
Zelden
Pulmonale hemorragie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Gastroïntestinale bloeding (zoals maagbloeding,
maagzweerbloeding, rectale bloeding, haematemesis,
melaena, mondbloeding),
Soms
Retroperitoneale bloedingen (zoals retroperitonaal
hematoom)
Niet bekend
Misselijkheid, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Ecchymose
Nier-, en urinewegaandoeningen
Vaak
Urogenitale bloeding (zoals hematurie, urinewegbloeding)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Injectieplaatsbloeding, punctieplaatsbloeding
Onderzoeken
Zelden
Verlaagde bloeddruk
Niet bekend
Verhoogde lichaamstemperatuur
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Niet bekend
Vetembolie, wat kan leiden tot de bijbehorende gevolgen in
betrokken organen
Zeer vaak: hypotensie, hartslag en ritmestoornissen, angina pectoris,
- Vaak: terugkerende ischemie, hartfalen, myocard infarct, cardiogene shock, pericarditis,
longoedeem
- Soms: hartstilstand, mitralisklep incompetentie, pericardiale effusie, veneuze trombose, cardiale
tamponade, myocardiale scheur
- Zelden: longembolie
Deze cardiovasculaire bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de dood.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Bij een overdosering kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn. In het geval van een ernstige,
langdurige bloeding kan substitutie therapie (plasma, bloedplaatjes) worden overwogen, zie ook
paragraaf 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, enzymen; ATC-code: B01A D11
Werkingsmechanisme
Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator die is afgeleid van het
natuurlijke t-PA door modificaties op drie plaatsen in de eiwitstructuur. Het bindt aan de fibrine-
component van de trombus (bloedprop) en zet selectief trombus-gebonden plasminogeen om in
plasmine, dat de fibrine matrix van de trombus afbreekt. Tenecteplase heeft een hogere fibrine-
specificiteit en betere weerstand tegen inactivatie door z'n endogene inhibitor (PAI-1) in vergelijking
tot het natuurlijke t-PA.
Farmacodynamische effecten
Na toediening van tenecteplase zijn een dosis-afhankelijke verbruik van 2-antiplasmine (de
vloeibare-fase remmer van plasmine) en daaruitvolgend een toename van de spiegels van de
systemische plasmine-aanmaak waargenomen. Deze waarneming is in overeenstemming met het
bedoelde effect van plasminogeen-activatie. In vergelijkende onderzoeken werd minder dan 15%
reductie in fibrinogeen en minder dan 25% reductie in plasminogeen waargenomen in patiënten
behandelt met de maximale dosis tenecteplase (10.000 U, overeenkomend met 50 mg), terwijl
alteplase een afname van ongeveer 50% in fibrinogeen- en plasminogeenspiegels veroorzaakte. Er was
geen klinisch relevante antilichaam-vorming waarneembaar na 30 dagen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Patency gegevens uit fase I en II angiografische onderzoeken wijzen erop dat tenecteplase, toegediend
in een enkele intraveneuze bolus, effectief is in het oplossen van bloedproppen in de geïnfarcteerde
slagader van patiënten met een AMI. Dit effect is dosis-gerelateerd.
Coronaire patency en beperkte klinische gegevens lieten zien dat AMI-patiënten succesvol zijn
behandeld na 6 uur na het optreden van symptomen.
ASSENT-4
De ASSENT-4 PCI studie was opgezet om aan te tonen of bij 4000 patiënten met grote
myocardinfarcten voorbehandeling met een volledige dosis tenecteplase en gelijktijdig een
enkelvoudige bolus ongefractioneerde heparine tot 4000 IU toegediend voorafgaande aan primaire PCI
binnen 60 tot 180 minuten, zou leiden tot betere resultaten dan primaire PCI alleen. Het onderzoek
werd vroegtijdig beëindigd met 1667 gerandomiseerde patiënten vanwege een numeriek hogere
mortaliteit in de met tenecteplase voorbehandelde PCI groep. Het optreden van het primaire eindpunt,
een samenstelling van overlijden, cardiogene shock of decompensatio cordis binnen 90 dagen, was
significant hoger in de groep die het onderzochte regime van tenecteplase gevolgd door routine PCI
kreeg: 18,6% (151/810) in vergelijking met 13,4% (110/819) in de groep die alleen PCI kreeg,
p=0,0045. Dit significante verschil tussen beide groepen in het primaire eindpunt na 90 dagen was al
in het ziekenhuis aanwezig en na 30 dagen.
Numeriek gezien waren alle componenten van het klinisch samengestelde eindpunt in het voordeel van
het `PCI-only' regime: overlijden: 6,7% vs 4,9% p=0,14; cardiogene shock: 6,3% vs 4,8% p=0,19;
decompensatio cordis: 12,0% vs 9,2% p=0.06 respectievelijk. De secondaire eindpunten reïnfarct en
herhaalde targetbloedvat revascularisatie waren significant verhoogd in de met tenecteplase
voorbehandelde groep: reïnfact:6,1% vs 3,7% p=0,0279; herhaalde targetbloedvat revascularisatie:
6,6% vs 3,4% p=0,0041. De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor met tenecteplase voorafgaand
aan PCI: intracraniale bloeding:1% vs 0% p=0,0037; beroerte: 1,8% vs 0% p<0,0001; grote
bloedingen: 5,6% vs 4,4% p=0,3118: kleine bloedingen: 25,3% vs 19,0% p=0,0021; bloedtransfusies:
6,2% vs 4,2% p=0,0873; abrupte bloedvat afsluiting: 1,9% vs 0,1% p=0,0001.
STREAM-studie
De STREAM-studie was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van een farmaco-
invasieve strategie versus een strategie van standaard primaire PCI bij patiënten met een acuut ST-
elevatie-myocardinfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen die niet binnen 1 uur na het
eerste medische contact primaire PCI konden ondergaan. De farmaco-invasieve strategie bestond uit
vroege fibrinolytische behandeling met tenecteplase-bolus en aanvullende antiplaatjes- en
antistollingsbehandeling, gevolgd door angiografie binnen 6-24 uur of een coronaire `rescue'-
interventie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 1.892 patiënten, gerandomiseerd door middel van een interactive
voice response system. Het primaire eindpunt, een samenstelling van overlijden of cardiogene shock
of congestief hartfalen of re-infarct binnen 30 dagen, werd bij 12,4% (116/939) van de patiënten in de
farmaco-invasieve arm gezien versus 14,3% (135/943) van de patiënten in de primaire PCI-arm
(relatief risico 0,86 (0,68-1,09)).
De afzonderlijke componenten van het primaire samengestelde eindpunt voor de farmaco-invasieve
strategie versus primaire PCI werden met de volgende frequenties gezien:
Primaire PCI
p
(n=944)
(n=948)
Samenstelling van overlijden, shock,
congestief hartfalen, re-infarct
116/939 (12,4%)
135/943 (14,3%)
0,21
Mortaliteit door alle oorzaken
43/939 (4,6%)
42/946 (4,4%)
0,88
Cardiogene shock
41/939 (4,4%)
56/944 (5,9%)
0,13
Congestief hartfalen
57/939 (6,1%)
72/943 (7,6%)
0,18
Re-infarct
23/938 (2,5%)
21/944 (2,2%)
0,74
Cardiale mortaliteit
31/939 (3,3%)
32/946 (3,4%)
0,92
De waargenomen incidentie van ernstige en niet-ernstige non-ICH-bloedingen was in beide groepen
gelijk:
Farmaco-invasief
Primaire PCI
p
(n=944)
(n=948)
ernstige non-ICH-bloeding
61/939 (6,5%)
45/944 (4,8%)
0,11
niet ernstige non-ICH-bloeding
205/939 (21,8%)
191/944 (20,2%)
0,40
De incidentie van alle beroertes en intracraniale bloeding
Farmaco-invasief
Primaire PCI
p
(n=944)
(n=948)
Totaal aantal beroertes (alle typen)
15/939 (1,6%)
5/946 (0,5%)
0,03*
Intracraniale bloeding
9/939 (0,96%)
2/946 (0,21%)
0,04**
Intracraniale bloeding na
protocolwijziging tot de halve dosis bij
patiënten 75 jaar
4/747 (0,5%)
2/758 (0,3%)
0,45
* De incidenties waren in beide groepen conform de verwachting bij STEMI-patiënten die met
fibrinolytica of primaire PCI worden behandeld (zoals in eerdere studies werd gezien).
** De incidentie was in de farmaco-invasieve groep volgens de verwachting voor fibrinolyse met
tenecteplase (zoals in eerdere studies werd gezien).
Nadat de tenecteplasedosis bij patiënten 75 jaar met de helft was verlaagd, zijn geen intracraniale
bloedingen meer opgetreden (0 van de 97 patiënten) (95% BI: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 van de 37
patiënten) (95% BI: 1,7-21,9) vóór de dosisverlaging. De grenzen van het betrouwbaarheidsinterval
van de waargenomen incidenten voor en na de dosisverlaging overlappen elkaar.
Bij patiënten 75 jaar was de waargenomen incidentie van het samengestelde primaire
werkzaamheidseindpunt voor de farmaco-invasieve strategie en primaire PCI als volgt: vóór de
dosisverlaging 11/37 (29,7%) (95%-BI: 15,9- 47,0) versus 10/32 (31,3%) (95%-BI: 16,1-50,0), na de
dosisverlaging: 25/97 (25,8%) (95%-BI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8%) (95%-BI 19,3-39,0). In
beide groepen zijn de grenzen van het betrouwbaarheidsinterval van de waargenomen incidenten voor
en na de dosisverlaging overlappend.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie en distributie
Tenecteplase is een intraveneus toegediend, recombinant eiwit dat het plasminogeen activeert.
Na intraveneuze toediening van een tenecteplase-bolus van 30 mg bij patiënten met een acuut
myocardinfarct was de initiële geschatte plasmaconcentratie van tenecteplase 6,45 ± 3,60 µg/ml
(gemiddeld ± SD). De distributiefase maakt 31% ± 22% tot 69% ± 15% (gemiddeld ± SD) uit van de
totale AUC na toediening van doses die variëren van 5 tot 50 mg.
Biotransformatie
Tenecteplase wordt uit de circulatie geklaard door binding aan specifieke receptoren in de lever
gevolgd door katabolisatie tot kleine peptiden. De binding aan receptoren in de lever is echter
gereduceerd in vergelijking tot het natuurlijke t-PA, resulterend in een verlengde halfwaardetijd.
Eliminatie
Na één enkele, intraveneuze bolus injectie van tenecteplase in patiënten met acuut myocard infarct,
vertoont tenecteplase-antigeen bifasische eliminatie uit plasma. Er is geen dosisafhankelijkheid van de
tenecteplase-klaring in therapeutische dosis. De initiële, dominante halfwaardetijd is 24 ± 5.5
(gemiddelde ± SD) min., wat 5 keer langer is dan natuurlijk t-PA. De terminale halfwaardetijd is 129 ±
87 min., en de plasma-uitscheiding is 119 ± 49 ml/min.
Toename van het lichaamsgewicht resulteerde in een bescheiden toename van de tenecteplase klaring
en toename van de leeftijd resulteerde in een geringe afname van de klaring. In het algemeen vertonen
vrouwen een lagere klaring dan mannen, maar dit kan worden verklaard door het algemeen lagere
lichaamsgewicht van vrouwen.
Het effect van een nier- of leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van tenecteplase in mensen is
niet bekend. Er is geen specifieke ervaring met het aanpassen van de dosis tenecteplase bij patiënten
met lever- en ernstig nierfalen. Echter, op basis van gegevens uit dieren wordt niet verwacht dat een
renale dysfunctie de farmacokinetiek zal beïnvloeden.
Lineariteit/non-lineariteit
De analyse van dosislineariteit op basis van de AUC maakt het aannemelijk dat de farmacokinetiek
van tenecteplase niet lineair is in het dosisbereik dat is onderzocht (5 tot 50 mg).
Nier- en leverfunctiestoornis
Omdat tenecteplase via de lever wordt geëlimineerd, is het niet waarschijnlijk dat een gestoorde
nierfunctie invloed op de farmacokinetiek zal hebben. Dit wordt ondersteund door gegevens van
dieren. Bij mensen is het effect van nier- en leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tenecteplase
echter niet specifiek onderzocht. Daarom wordt geen advies gegeven met betrekking tot de aanpassing
van de tenecteplase-dosis bij patiënten met lever- en ernstige nierinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van een enkele intraveneuze dosis in ratten, konijnen en honden resulteerde alleen in een
dosisafhankelijke en reversibele veranderingen van de stollingsparameters met plaatselijke hemorragie
op de injectieplaats, die werd beschouwd als een gevolg van de farmacodynamische effecten van
tenecteplase. Toxiciteitonderzoeken na herhaalde toediening in ratten en honden bevestigden de
hierboven genoemde observaties, maar de onderzoeksduur werd beperkt tot twee weken door
antilichaam-vorming tegen het humane eiwit tenecteplase, wat resulteerde in anafylaxie.
Veiligheidsfarmacologie gegevens in cynomolgus apen toonde een verlaging van de bloeddruk
gevolgd door veranderingen in het ECG, maar deze kwamen voor bij doseringen die aanzienlijk hoger
waren dan bij klinische gebruik.
Mutageniteit en carcinogeniteit worden niet verwacht bij deze klasse van recombinant eiwitten. Het
testen van de genotoxiciteit en carcinogeniteit was niet nodig.
Er werd geen lokale irritatie van de bloedvaten gezien na intraveneuze, intra-arteriële of paraveneuze
toediening van de uiteindelijke formulering van tenecteplase.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-arginine
Fosforzuur
Polysorbaat 20
Residu uit het productieproces: gentamicine
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Metalyse is onverenigbaar met glucose-infusie oplossingen.
6.3
Houdbaarheid
Houdbaarheid van de ongeopende verpakking
2 jaar
De gereconstitueerde oplossing
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2-8°C en 8 uur
bij 30°C.
Vanuit een microbiologisch standpunt dient de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de opslag na
reconstitutie en de condities vóór gebruik. Deze condities zouden normaliter niet langer mogen zijn
dan 24 uur bij 2 - 8°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
Aard en inhoud van de verpakking
20 ml glazen injectieflacon type I, met een gecoate (B2-42) grijze rubberen stop en een flip-off kap,
gevuld met poeder voor de oplossing voor injectie. Elke injectieflacon bevat 50 mg tenecteplase.
10 ml plastic spuit voorgevuld met 10 ml oplosmiddel.
Steriele flacon-adapter.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Metalyse dient te worden gereconstitueerd door toevoeging van het volledige volume water voor
injectie uit de voorgevulde spuit in de injectieflacon die het poeder voor injectie bevat.
1.
Verzeker uzelf dat de juiste injectieflacongrootte wordt gekozen aan de hand van het
lichaamsgewicht van de patiënt.
Lichaamsgewicht patiënt
Volume van de
Tenecteplase
Tenecteplase
categorie
gereconstitueerde
(U)
(mg)
(kg)
oplossing
(ml)
< 60
6
6000
30
60 en < 70
7
7000
35
70 en < 80
8
8000
40
80 en < 90
9
9000
45
90
10
10.000
50
2.
Controleer of de dop van de injectieflacon nog intact is.
3.
Verwijder de flip-off kap van de flacon.
4.
Verwijder de stop van de spuit. Schroef vervolgens onmiddellijk de voorgevulde spuit op de
flacon-adapter en doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon-
adapter.
5.
Voeg het water voor injectie toe aan de injectieflacon door de zuiger langzaam in te drukken, dit
om schuimvorming te voorkomen.
6.
Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken.
7.
De gereconstitueerde bereiding resulteert in een kleurloze tot licht gele, heldere oplossing.
Alleen een heldere oplossing zonder deeltjes dient te worden gebruikt.
8.
Draai, direct voor toediening van de oplossing, de injectieflacon met de nog steeds bevestigde
spuit om, zodat de spuit onder de injectieflacon zit.
9.
Breng het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing Metalyse over in de spuit,
gebaseerd op het gewicht van de patiënt.
10.
Koppel de spuit los van de flacon-adapter.
11.
Metalyse moet intraveneus in ongeveer 10 seconden worden toegediend aan de patiënt. Het
dient niet te worden toegediend in een lijn die glucose bevat.
12.
Elke ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Het oplossen kan tevens met een naald in plaats van met de bijgevoegde flacon-adapter uitgevoerd
worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/169/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 februari 2001
Datum van laatste verlenging: 23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 8000 U
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Tenecteplase
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 8000 units (40 mg) tenecteplase.
Elke voorgevulde spuit bevat 8 ml oplosmiddel.
De gereconstitueerde oplossing bevat 1000 units (5 mg) tenecteplase per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-arginine, fosforzuur, polysorbaat 20
Residu uit het productieproces: gentamicine
Het oplosmiddel is water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie met 40 mg tenecteplase
1 voorgevulde spuit met 8 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 8 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Volg de gebruiksaanwijzing nauwkeurig op. Nalatigheid kan leiden tot toediening van een hogere
dosering Metalyse dan de vereiste dosering.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/169/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING






15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gegevens die op de binnenkant van de deksel van de verpakking in de vorm van een pictogram
moeten worden vermeld
Gebruiksaanwijzing
1 Open de bovenkant van de flacon-adapter. Verwijder de stop van de spuit. Verwijder de flip off kap
van de flacon.
2 Schroef de voorgevulde spuit stevig op de flacon-adapter.
3 Doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon-adapter.
4 Voeg het water voor injectie toe door de zuiger langzaam in te drukken, dit om schuimvorming te
voorkomen.
5 Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken.
6 Draai de injectieflacon/spuit om en breng het juiste volume van de oplossing over in de spuit
volgens de doseringsinstructies.
7 Koppel de spuit los van de flacon-adapter. Nu is de oplossing klaar voor intraveneuze bolus injectie.
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 8000 U
Poeder voor oplossing voor injectie
tenecteplase
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 8 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De container in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE OVER BRAILLE
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Metalyse 8000 U
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gereconstitueerde oplossing, voor patiënten met een lichaamsgewicht (kg) van:
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8 ml water voor injectie
6.
OVERIGE
BUITERNVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 10.000 U
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Tenecteplase
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 10.000 units (50 mg) tenecteplase.
Elke voorgevulde spuit bevat 10 ml oplosmiddel.
De gereconstitueerde oplossing bevat 1000 units (5 mg) tenecteplase per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-arginine, fosforzuur, polysorbaat 20
Residu uit het productieproces: gentamicine
Het oplosmiddel is water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie met 50 mg tenecteplase
1 voorgevulde spuit met 10 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Volg de gebruiksaanwijzing nauwkeurig op. Nalatigheid kan leiden tot toediening van een hogere
dosering Metalyse dan de vereiste dosering.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/169/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING






15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gegevens die op de binnenkant van de deksel van de verpakking in de vorm van een pictogram
moeten worden vermeld
Gebruiksaanwijzing
1 Open de bovenkant van de flacon-adapter. Verwijder de stop van de spuit. Verwijder de flip off kap
van de flacon.
2 Schroef de voorgevulde spuit stevig op de flacon-adapter.
3 Doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon-adapter.
4 Voeg het water voor injectie toe door de zuiger langzaam in te drukken, dit om schuimvorming te
voorkomen.
5 Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken.
6 Draai de injectieflacon/spuit om en breng het juiste volume van de oplossing over in de spuit
volgens de doseringsinstructies.
7 Koppel de spuit los van de flacon-adapter. Nu is de oplossing klaar voor intraveneuze bolus injectie.
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Metalyse 10.000 U
Poeder voor oplossing voor injectie
Tenecteplase
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De container in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE OVER BRAILLE
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Metalyse 10.000 U
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gereconstitueerde oplossing, voor patiënten met een lichaamsgewicht (kg) van:
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml water voor injectie
6.
OVERIGE
Metalyse 8000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie
tenecteplase
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Metalyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe wordt dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe wordt dit middel bewaard?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Metalyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Metalyse is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Dit betekent dat elke
verpakking bestaat uit:
één flacon met 8000 units Metalyse poeder en
één voorgevulde spuit met 8 ml water voor injectie.
Voor gebruik wordt het oplosmiddel (water voor injectie) toegevoegd aan het poeder om een oplossing
te vormen die per injectie kan worden toegediend.
Metalyse behoort tot de groep geneesmiddelen die trombolytica worden genoemd. Deze
geneesmiddelen helpen bloedproppen op te lossen. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke
plasminogeen-activator.
Metalyse wordt gebruikt voor de behandeling van myocard infarcten (hartaanvallen) binnen 6 uur na
het optreden van symptomen en helpt bij het oplossen van bloedproppen die zijn gevormd in de
bloedvaten van het hart. Dit helpt bij het voorkomen van schade veroorzaakt door hartaanvallen. Er is
aangetoond dat deze behandeling levens redt.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Als u in het verleden plotseling een levensbedreigende allergische reactie (ernstige
overgevoeligheid) heeft gehad tegen de werkzame stof (tenecteplase), gentamicine (een
overblijfsel uit het productieproces) of een van de hulpstoffen van Metalyse. Deze stoffen kunt u
vinden onder rubriek 6. Als behandeling met Metalyse echt nodig is, zullen voorzieningen voor
reanimatie onmiddellijk beschikbaar moeten zijn in geval van nood.
Als u een ziekte heeft of heeft gehad die leidt tot een toename van het risico van bloedingen,
met inbegrip van:
een bloedingsstoornis of een neiging tot bloeden (hemorragie)
een beroerte (cerebrovasculaire aandoening)
een erg hoge, ongecontroleerde bloeddruk
hoofdletsel
een ernstige leveraandoening
een maagzweer (ulcus pepticum)
spataderen in de slokdarm (oesophagus varices)
afwijkingen aan de bloedvaten (bijvoorbeeld een aneurysma)
bepaalde tumoren
ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis), ontsteking of infectie van de hartklep
(endocarditis)
dementie (ziekte van Alzheimer).
Als u tabletten/ capsules gebruikt om het bloed dunner te maken, zoals warfarine of coumarine
(anticoagulantia).
Als u een ontstoken alvleesklier (pancreatitis) heeft.
Als u recentelijk een grote operatie heeft gehad met inbegrip van operaties aan uw hersenen of
wervelkolom.
Als u in de afgelopen twee weken langer dan 2 minuten cardiopulmonale resuscitatie
(reanimatie) heeft gehad.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Als u een allergische reactie heeft gehad die anders is dan een plotselinge levensbedreigende
allergische reactie (ernstige overgevoeligheid) tegen de werkzame stof tenecteplase,
gentamicine (een overblijfsel uit het productieproces) of één van de andere stoffen in Metalyse
(zie rubriek 6: 'Inhoud van de verpakking en overige informatie').
Als u een hoge bloeddruk heeft.
Als u problemen heeft met de bloedvoorziening van de hersenen (cerebrovasculaire
aandoeningen).
Als u in de laatste tien dagen een gastro-intestinale (darm) of urogenitale bloeding heeft gehad
(deze kunnen bloed in de ontlasting of urine veroorzaken).
Als u een hartklepafwijking (bv. een mitralis stenose) met een abnormaal hartritme (bv.
boezemfibrilleren) heeft.
Als u in de afgelopen twee dagen een intramusculaire injectie heeft gehad.
Als u ouder dan 75 jaar bent.
Als u minder dan 60 kg weegt.
Als u ooit eerder Metalyse gekregen heeft.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Metalyse bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
De arts berekent uw dosis Metalyse aan de hand van uw lichaamsgewicht en het volgende schema:
Lichaamsgewicht (kg) Minder dan
60 tot 70
70 tot 80
80 tot 90
boven 90
60
Metalyse (U)
6000
7000
8000
9000
10.000
Uw arts zal, behalve Metalyse, zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint het geneesmiddel
tegen het stollen van het bloed geven.
Metalyse wordt gegeven door middel van één injectie in een ader door een arts met ervaring in het
gebruik van dit soort geneesmiddelen.
Uw arts zal zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint een enkele dosis Metalyse toedienen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Onderstaande bijwerkingen hebben patiënten die Metalyse hebben gekregen doorgemaakt:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
bloeding.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
bloeding op de plaats van de injectie of punctie
- bloedneuzen
- urogenitaal bloedverlies (u kunt bloed in de urine aantreffen)
- blauwe plekken
- gastro-intestinale bloeding (bloeding van de maag of darm).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
onregelmatige hartslag (reperfusie-aritmieën), wat soms kan leiden tot hartstilstand. Een
hartstilstand kan levensbedreigend zijn
- inwendige bloeding in de buik (retroperitoneale bloedingen)
- bloeding in de hersenen (cerebrale hemorragie). Sterfte of permanente invaliditeit kan volgen op
een bloeding in de hersenen of op een andere ernstige bloeding
- bloedingen in de ogen (oog hemorragie).
lage bloeddruk (hypotensie)
- bloeding in de longen (pulmonale hemorragie)
- overgevoeligheid (anafylactoïde reacties), bv. huiduitslag, netelroos (urticaria), moeite met
ademhalen (bronchospasmen)
- bloeding in de ruimte rond het hart (haemopericardium)
- bloedprop in de longen (longembolie) en in de bloedvaten van andere orgaansystemen
(trombotische embolisatie).
Onbekend (op basis van de bekende gegevens kan de frequentie niet worden vastgesteld):
-
vetembolie (klonten bestaand uit vet)
- misselijkheid
- braken
- toename lichaamstemperatuur (koorts)
- bloedingen waarvoor een bloedtransfusie nodig is.
Zoals bij andere trombolytica, zijn de volgende gebeurtenissen gemeld als gevolg van myocard infarct
en/of toediening van trombolytica:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
lage bloeddruk (hypotensie)
- onregelmatige hartslag
- pijn op de borst (angina pectoris).
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
verdere pijn op de borst/angina pectoris (terugkerende ischemie, re-infarct)
- hartaanval
- hartfalen
- shock als gevolg van hartfalen
- ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis)
- vocht in de longen (longoedeem).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
hartstilstand
- problemen met de hartklep of het hartvlies (mitralisklep incompetentie, pericardiale effusie)
- bloedprop in de ader (veneuze trombose)
- bloedprop in een bloedvat (trombotische embolisatie)
- vocht tussen het hartvlies en het hart (cardiale tamponade)
- scheur in de hartspier.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloedprop in de longen (longembolie).
Deze cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen levensbedreigend zijn en tot de dood leiden.
In geval van een bloeding in de hersenen zijn bijwerkingen gerelateerd aan het zenuwstelsel gemeld
zoals slaperigheid (somnolentie), spraakstoornissen, verlamming van delen van het lichaam
(hemiparese) en aanvallen (convulsies).
Waarschuw onmiddellijk uw arts als u denkt dat u één van deze bijwerkingen ervaart.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe wordt dit middel bewaard?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Als Metalyse is opgelost, mag het gedurende 24 uur bij 2-8°C en 8 uur bij 30°C worden bewaard.
Echter, om microbiologische redenen zal uw arts gewoonlijk de gereconstitueerde oplossing voor
injectie direct gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is tenecteplase. Elke injectieflacon bevat 8000 units (40 mg)
tenecteplase. Elke voorgevulde spuit bevat 8 ml oplosmiddel. Na reconstitutie in 8 ml
oplosmiddel, bevat elke ml 1000 units tenecteplase.
- De andere stoffen in dit middel zijn L-arginine, fosforzuur en polysorbaat 20.
- Het oplosmiddel is water voor injectie.
- Gentamicine is aanwezig als residu uit het productieproces
Hoe ziet Metalyse eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het doosje bevat een flacon met gevriesdroogd poeder met 40 mg tenecteplase, een kant en klare,
voorgevulde injectiespuit met 8 ml oplosmiddel en een flacon-adaptor.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorferstrasse 65
D-88397 Biberach/Riss
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim bv
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
Metalyse 10.000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie
tenecteplase
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Metalyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe wordt dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe wordt dit middel bewaard?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Metalyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Metalyse is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Dit betekent dat elke
verpakking bestaat uit:
één flacon met 10.000 units Metalyse poeder en
één voorgevulde spuit met 10 ml water voor injectie.
Voor gebruik wordt het oplosmiddel (water voor injectie) toegevoegd aan het poeder om een oplossing
te vormen die per injectie kan worden toegediend.
Metalyse behoort tot de groep geneesmiddelen die trombolytica worden genoemd. Deze
geneesmiddelen helpen bloedproppen op te lossen. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke
plasminogeen-activator.
Metalyse wordt gebruikt voor de behandeling van myocard infarcten (hartaanvallen) binnen 6 uur na
het optreden van symptomen en helpt bij het oplossen van bloedproppen die zijn gevormd in de
bloedvaten van het hart. Dit helpt bij het voorkomen van schade veroorzaakt door hartaanvallen. Er is
aangetoond dat deze behandeling levens redt.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Als u in het verleden plotseling een levensbedreigende allergische reactie (ernstige
overgevoeligheid) heeft gehad tegen de werkzame stof (tenecteplase), gentamicine (een
overblijfsel uit het productieproces) of een van de hulpstoffen van Metalyse. Deze stoffen kunt u
vinden onder rubriek 6. Als behandeling met Metalyse echt nodig is, zullen voorzieningen voor
reanimatie onmiddellijk beschikbaar moeten zijn in geval van nood.
Als u een ziekte heeft of heeft gehad die leidt tot een toename van het risico van bloedingen,
met inbegrip van:
een bloedingsstoornis of een neiging tot bloeden (hemorragie)
een beroerte (cerebrovasculaire aandoening)
een erg hoge, ongecontroleerde bloeddruk
hoofdletsel
een ernstige leveraandoening
een maagzweer (ulcus pepticum)
spataderen in de slokdarm (oesophagus varices)
afwijkingen aan de bloedvaten (bv. een aneurysma)
bepaalde tumoren
ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis), ontsteking of infectie van de
hartklep (endocarditis)
dementie (ziekte van Alzheimer).
Als u tabletten/capsules gebruikt om het bloed dunner te maken, zoals warfarine of coumarine
(anticoagulantia).
Als u een ontstoken alvleesklier (pancreatitis) heeft.
Als u recentelijk een grote operatie heeft gehad met inbegrip van operaties aan uw hersenen of
wervelkolom.
Als u in de afgelopen twee weken langer dan 2 minuten cardiopulmonale resuscitatie
(reanimatie) heeft gehad.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Als u een allergische reactie heeft gehad die anders is dan een plotselinge levensbedreigende
allergische reactie (ernstige overgevoeligheid) tegen de werkzame stof tenecteplase,
gentamicine (een overblijfsel uit het productieproces) of één van de andere stoffen in Metalyse
(zie rubriek 6: 'Inhoud van de verpakking en overige informatie').
Als u een hoge bloeddruk heeft.
Als u problemen heeft met de bloedvoorziening van de hersenen (cerebrovasculaire
aandoeningen).
Als u in de laatste tien dagen een gastro-intestinale (darm) of urogenitale bloeding heeft gehad
(deze kunnen bloed in de ontlasting of urine veroorzaken).
Als u een hartklepafwijking (bv. een mitralis stenose) met een abnormaal hartritme (bv.
boezemfibrilleren) heeft.
Als u in de afgelopen twee dagen een intramusculaire injectie heeft gehad.
Als u ouder dan 75 jaar bent.
Als u minder dan 60 kg weegt.
Als u ooit eerder Metalyse gekregen heeft.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Metalyse bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
De arts berekent uw dosis Metalyse aan de hand van uw lichaamsgewicht en het volgende schema:
Lichaamsgewicht (kg) Minder dan
60 tot 70
70 tot 80
80 tot 90
Boven 90
60
Metalyse (U)
6000
7000
8000
9000
10.000
Uw arts zal, behalve Metalyse, zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint u het geneesmiddel
tegen het stollen van het bloed geven.
Metalyse wordt gegeven door middel van één injectie in een ader door een arts met ervaring in het
gebruik van dit soort geneesmiddelen.
Uw arts zal zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint een enkele dosis Metalyse toedienen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Onderstaande bijwerkingen hebben patiënten die Metalyse hebben gekregen doorgemaakt:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
bloeding.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
bloeding op de plaats van de injectie of punctie
- bloedneuzen
- urogenitaal bloedverlies (u kunt bloed in de urine aantreffen)
- blauwe plekken
- gastro-intestinale bloeding (bloeding van de maag of darm).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
onregelmatige hartslag (reperfusie-aritmieën), wat soms kan leiden tot hartstilstand. Een
hartstilstand kan levensbedreigend zijn
- inwendige bloeding in de buik (retroperitoneale bloedingen)
- bloeding in de hersenen (cerebrale hemorragie). Sterfte of permanente invaliditeit kan volgen op
een bloeding in de hersenen of op een andere ernstige bloeding
- bloedingen in de ogen (oog hemorragie).
lage bloeddruk (hypotensie)
- bloeding in de longen (pulmonale hemorragie)
- overgevoeligheid (anafylactoïde reacties), bv. huiduitslag, netelroos (urticaria), moeite met
ademhalen (bronchospasmen)
- bloeding in de ruimte rond het hart (haemopericardium)
- bloedprop in de longen (longembolie) en in de bloedvaten van andere orgaansystemen
(trombotische embolisatie).
Onbekend (op basis van de bekende gegevens kan de frequentie niet worden vastgesteld):
-
vetembolie (klonten bestaand uit vet)
- misselijkheid
- braken
- toename lichaamstemperatuur (koorts)
- bloedingen waarvoor een bloedtransfusie nodig is.
Zoals bij andere trombolytica, zijn de volgende gebeurtenissen gemeld als gevolg van myocard infarct
en/of toediening van trombolytica:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
lage bloeddruk (hypotensie)
- onregelmatige hartslag
- pijn op de borst (angina pectoris).
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
verdere pijn op de borst/angina pectoris (terugkerende ischemie, re-infarct)
- hartaanval
- hartfalen
- shock als gevolg van hartfalen
- ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis)
- vocht in de longen (longoedeem).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
hartstilstand
- problemen met de hartklep of het hartvlies (mitralisklep incompetentie, pericardiale effusie)
- bloedprop in de ader (veneuze trombose)
- bloedprop in een bloedvat (trombotische embolisatie)
- vocht tussen het hartvlies en het hart (cardiale tamponade)
- scheur in de hartspier.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloedprop in de longen (longembolie).
Deze cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen levensbedreigend zijn en tot de dood leiden.
In geval van een bloeding in de hersenen zijn bijwerkingen gerelateerd aan het zenuwstelsel gemeld
zoals slaperigheid (somnolentie), spraakstoornissen, verlamming van delen van het lichaam
(hemiparese) en aanvallen (convulsies).
Waarschuw onmiddellijk uw arts als u denkt dat u één van deze bijwerkingen ervaart.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe wordt dit middel bewaard?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Als Metalyse is opgelost, mag het gedurende 24 uur bij 2-8°C en 8 uur bij 30°C worden bewaard.
Echter, om microbiologische redenen zal uw arts gewoonlijk de gereconstitueerde oplossing voor
injectie direct gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is tenecteplase. Elke injectieflacon bevat 10.000 units (50 mg)
tenecteplase. Elke voorgevulde spuit bevat 10 ml oplosmiddel. Na reconstitutie in 10 ml
oplosmiddel, bevat elke ml 1000 units tenecteplase.
- De andere stoffen in dit middel zijn L-arginine, fosforzuur en polysorbaat 20.
- Het oplosmiddel is water voor injectie.
- Gentamicine is aanwezig als residu uit het productieproces.
Hoe ziet Metalyse eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het doosje bevat een flacon met gevriesdroogd poeder met 50 mg tenecteplase, een kant en klare,
voorgevulde injectiespuit met 10 ml oplosmiddel en een flacon-adaptor.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorferstrasse 65
D-88397 Biberach/Riss
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim bv
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/YYYY}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.