Je bent hier:

Ofev 150 mg

Lees de ervaringen met Ofev 150 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ofev 100 mg zachte capsules

Ofev 150 mg zachte capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Ofev 100 mg zachte capsules

Een zachte capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat)

Hulpstof met bekend effect

Elke 100 mg zachte capsule bevat 1,2 mg sojalecithine.

Ofev 150 mg zachte capsules

Een zachte capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)

Hulpstof met bekend effect

Elke 150 mg zachte capsule bevat 1,8 mg sojalecithine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Zachte capsule (capsule).

Ofev 100 mg zachte capsules

Ofev 100 mg zachte capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules

aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.

Ofev 150 mg zachte capsules

Ofev 150 mg zachte capsules zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules

aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '150'.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF).

Ofev is ook geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van andere progressief fibroserende

interstitiële longziektes (ILD’s) (zie rubriek 5.1).

Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van systemische sclerose gerelateerde

interstitiële longziekte (SSc-ILD).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn in de behandeling van ziektes

waarvoor Ofev goedgekeurd is.

Dosering

De aanbevolen dosering is tweemaal daags 150 mg nintedanib, met een tussenpoos van ongeveer

12 uur.

Het gebruik van de dosering van 100 mg tweemaal daags wordt uitsluitend aanbevolen bij patiënten

die de dosering van 150 mg tweemaal daags niet verdragen.

Als een dosis is vergeten, dan dient de patiënt verder te gaan met de gebruikelijke dosis op het

volgende geplande tijdstip. Een vergeten dosis mag niet alsnog ingenomen worden. De aanbevolen

maximale dagdosis van 300 mg mag niet worden overschreden.

Dosisaanpassing

Indien symptomatische behandeling van eventuele bijwerkingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8) niet

toereikend is, kan de dosering worden verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken. Als de

bijwerkingen voldoende afgenomen zijn kan de Ofev-behandeling worden hervat met de volledige

dosering (150 mg tweemaal daags) of met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags). Patiënten die

100 mg tweemaal daags niet verdragen, dienen te stoppen met de behandeling.

Als diarree, misselijkheid en/of braken aanhouden ondanks ondersteunende zorg (met inbegrip van

behandeling met anti-emetica), kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn.

De behandeling kan worden hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de

volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval van aanhoudende ernstige diarree,

misselijkheid en/of braken ondanks symptomatische behandeling, moet de behandeling met Ofev

worden gestaakt (zie rubriek 4.4).

In het geval de behandeling moet worden onderbroken vanwege stijgingen van

aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovenlimiet van normaal

(ULN) kan de behandeling met Ofev worden hervat zodra de transaminasen tot uitgangswaarden

gedaald zijn. De behandeling met Ofev dient te worden hervat met een aangepaste dosering (100 mg

tweemaal daags), die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering (150 mg tweemaal

daags) (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen bij oudere patiënten.

Dosisaanpassing op grond van de leeftijd van de patiënt is vooraf niet nodig (zie rubriek 5.2). Bij

patiënten ≥ 75 jaar is de kans groter dat een dosisverlaging nodig is om bijwerkingen te beperken (zie

rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie is aanpassing van de aanvangsdosis niet

nodig. De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib bij patiënten met ernstige

nierinsufficiëntie (< 30 ml/min creatinineklaring) zijn niet onderzocht.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) is de aanbevolen dosis Ofev 100 mg

tweemaal daags, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Bij patiënten met een lichte

leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) dient onderbreken of staken van de behandeling te worden

overwogen voor de behandeling van bijwerkingen. De veiligheid en werkzaamheid van nintedanib bij

patiënten met matig ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie zijn niet

onderzocht. Behandeling met Ofev bij patiënten met matig ernstige of ernstige leverinsufficiëntie

wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ofev bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn

geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ofev is voor oraal gebruik. De capsules moeten ingenomen worden bij de maaltijd. De capsule

innemen met water en in zijn geheel doorslikken. De capsule mag niet worden geopend of fijngemalen

(zie rubriek 6.6).

4.3

Contra-indicaties



Zwangerschap (zie rubriek 4.6)



Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda's of soja, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstof(fen).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gastro-intestinale aandoeningen

Diarree

In de klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de meest gemelde gastro-intestinale

bijwerking (zie rubriek 4.8). Bij de meeste patiënten was de diarree licht tot matig ernstig van aard en

trad het op in de eerste 3 maanden van de behandeling.

In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van ernstige diarree, die leidden tot dehydratie en

elektrolytstoornissen. Patiënten dienen bij de eerste tekenen te worden behandeld met voldoende

vochtinname en anti-diarreemiddelen, bijv. loperamide. Dosisverlaging of onderbreking van de

behandeling kan nodig zijn. De behandeling met Ofev kan worden hervat met een lagere dosering

(100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval de

diarree ondanks symptomatische behandeling aanhoudt, moet de behandeling met Ofev worden

gestaakt.

Misselijkheid en braken

Misselijkheid en braken waren veel gemelde gastro-intestinale bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Bij de

meeste patiënten waren de misselijkheid en het braken licht tot matig ernstig van aard. In klinische

onderzoeken was misselijkheid voor maximaal 2,1% van de patiënten reden om te stoppen met Ofev,

en braken leidde bij maximaal 1,4% van de patiënten tot staken van de behandeling met Ofev.

Als de klachten aanhouden, ondanks symptomatische behandeling (met inbegrip van anti-emetica),

kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn. De behandeling kan worden

hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg

tweemaal daags). In het geval van ernstige en aanhoudende klachten moet de behandeling met Ofev

worden gestaakt.

Leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van Ofev zijn niet onderzocht bij patiënten met matig ernstige

(Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Daarom wordt behandeling met Ofev

niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.2). Vanwege de verhoogde blootstelling kan bij

patiënten met lichte leverinsufficiëntie het risico op bijwerkingen verhoogd zijn (Child-Pugh A).

Patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) dienen behandeld te worden met een

verlaagde dosis van Ofev (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte leverschade, waaronder ernstige leverschade met

fatale afloop, zijn waargenomen bij behandeling met nintedanib. De meeste gevallen van

leverfunctiestoornissen traden op in de eerste drie maanden van de behandeling. Om die reden dienen

de levertransaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling met Ofev en gedurende

de eerste maand van de behandeling met Ofev te worden bepaald. Patiënten dienen in de

daaropvolgende twee maanden van de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden en daarna

periodiek, bijv. bij elk patiëntenbezoek of wanneer klinisch aangewezen.

Verhogingen van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (AF), gammaglutamyltransferase

(gamma-GT); zie rubriek 4.8) en bilirubine waren in de meerderheid van de gevallen omkeerbaar door

dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Als de waarden van de transaminases (ASAT of

ALAT) stijgen tot meer dan 3 x ULN dient de dosering te worden verlaagd of de behandeling met

Ofev tijdelijk te worden gestaakt. De patiënt dient daarna nauwlettend te worden gevolgd. Zodra de

transaminasewaarden tot uitgangswaarden teruggekeerd zijn, kan de behandeling met Ofev worden

hervat met een volledige dosering (150 mg tweemaal daags) of met een aangepaste dosering (100 mg

tweemaal daags), die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering (zie rubriek 4.2). Als

verhoogde leverfuncties gepaard gaan met klinische verschijnselen die wijzen op leverschade, bijv.

geelzucht, dan moet de behandeling met Ofev permanent worden gestaakt. Mogelijke andere oorzaken

van de stijging van de leverenzymen moeten onderzocht worden.

Patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), patiënten van Aziatische afkomst en vrouwelijke

patiënten hebben een hoger risico op leverenzymstijgingen. Nintedanib-blootstelling nam lineair toe

met de leeftijd van de patiënt, wat ook kan resulteren in een verhoogde kans op het ontwikkelen van

leverenzymstijging (zie rubriek 5.2). Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met deze

risicofactoren.

Nierfunctie

Gevallen van nierinsufficiëntie/nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij het

gebruik van nintedanib (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gecontroleerd tijdens behandeling met nintedanib, waarbij bijzondere

aandacht moet worden besteed aan die patiënten die risicofactoren vertonen voor

nierinsufficiëntie/nierfalen. In geval van nierinsufficiëntie/nierfalen, moet een aanpassing van de

behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2

Dosisaanpassing).

Bloedingen

Blokkade van de VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactor-receptor) kan een verhoogd risico op

bloedingen met zich meebrengen.

Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder patiënten met erfelijke aanleg voor

bloedingen of patiënten die de volledige dosering van een antistollingsbehandeling gebruikten, werden

niet opgenomen in de klinische onderzoeken. In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige

bloedingen gemeld, waarvan enkele met fatale afloop (zowel bij patiënten die werden behandeld met

antistollingsmiddelen of andere geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten

die daar niet mee werden behandeld). Daarom moeten deze patiënten alleen worden behandeld met

Ofev als het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Arteriële trombo-embolische complicaties

Patiënten die recent een myocardinfarct of beroerte hadden doorgemaakt waren uitgesloten van

deelname aan de klinische onderzoeken. In de klinische onderzoeken werden arteriële

trombo-embolische complicaties niet vaak gemeld (Ofev 2,5% versus placebo 0,7% voor INPULSIS;

Ofev 0,9% versus placebo 0,9% voor INBUILD; Ofev 0,7% versus placebo 0,7% voor SENSCIS). In

de INPULSIS-onderzoeken was het percentage patiënten met myocardinfarct groter in de Ofev-groep

(1,6%) dan in de placebogroep (0,5%), terwijl ischemische hartziekte als bijwerking even vaak

voorkwam in de Ofev- als in de placebogroep. In het INBUILD-onderzoek kwam myocardinfarct

weinig voor: Ofev 0,9% versus placebo 0,9%. In het SENSCIS-onderzoek werd myocardinfarct met

een lage frequentie waargenomen in de placebogroep (0,7%) en niet waargenomen in de Ofev-groep.

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico,

onder wie patiënten met coronair vaatlijden. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te

worden bij patiënten die klachten of verschijnselen krijgen die wijzen op acute myocardischemie.

Aneurysma's en arteriële dissecties

Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming

van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen.Voordat een behandeling met Ofev wordt

gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals

hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Veneuze trombo-embolie

In de klinische onderzoeken werd geen verhoogd risico op veneuze trombo-embolie waargenomen bij

patiënten behandeld met nintedanib. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een

verhoogd risico op trombo-embolische complicaties worden verwacht.

Maag-darmperforaties en ischemische colitis

In de klinische onderzoeken was de frequentie van patiënten met een perforatie in beide

behandelingsgroepen maximaal 0,3%. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een

verhoogd risico op maag-darmperforaties worden verwacht. In de postmarketingperiode zijn gevallen

gemeld van maag-darmperforaties en gevallen van ischemische colitis, waarvan enkele met fatale

afloop. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die eerder een

buikoperatie hebben ondergaan, een voorgeschiedenis hebben van peptische ulceratie of

divertikelziekte of gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of NSAID’s. Ofev mag op zijn

vroegst 4 weken na een buikoperatie worden gestart. Therapie met Ofev moet definitief worden

gestaakt bij patiënten die een maag-darmperforatie of ischemische colitis ontwikkelen. In

uitzonderlijke gevallen kan opnieuw worden begonnen met Ofev nadat de patiënt volledig is hersteld

van de ischemische colitis en na zorgvuldige beoordeling van de gezondheidstoestand en andere

risicofactoren van de patiënt.

Proteïnurie in het nefrotische bereik en trombotische microangiopathie

Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder nierfunctiebeperking zijn

gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij individuele gevallen kwamen

overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose. Omkering van de symptomen

is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met resterende proteïnurie in sommige

gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of

symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen.

Remmers van de VEGF-route zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie (TMA),

waaronder meldingen van zeer zeldzame gevallen voor nintedanib. Indien TMA geassocieerde

laboratorium- of klinische bevindingen worden waargenomen bij een patiënt die nintedanib krijgt,

moet de behandeling met nintedanib worden gestaakt en moet de TMA grondig worden geëvalueerd.

Hypertensie

Het gebruik van Ofev kan de bloeddruk doen stijgen. De bloeddruk moet periodiek worden

gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd.

Pulmonale hypertensie

Gegevens over het gebruik van Ofev bij patiënten met pulmonale hypertensie zijn beperkt.

Patiënten met significante pulmonale hypertensie (cardiale index ≤ 2 l/min/m² of parenterale

epoprostenol/treprostinil of significant rechterhartfalen) werden uitgesloten van de INBUILD- en

SENSCIS-studies.

Patiënten met significante pulmonale hypertensie mogen niet worden behandeld met Ofev.

Nauwlettende monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met licht tot matig pulmonale hypertensie.

Complicaties bij wondgenezing

In de klinische studies werd geen verhoogde frequentie van verstoorde wondgenezing waargenomen.

Op grond van het werkingsmechanisme kan bij nintedanib een verstoorde wondgenezing worden

verwacht. Het effect van nintedanib op de wondgenezing is niet gericht onderzocht. Behandeling met

Ofev mag daarom alleen worden gestart of – in geval van perioperatieve onderbreking – worden

hervat als klinisch is vastgesteld dat voldoende wondheling heeft plaatst gevonden.

Gelijktijdige toediening met pirfenidon

In een gerichte farmacokinetische studie werd de gelijktijdige behandeling van nintedanib met

pirfenidon onderzocht bij patiënten met IPF. Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een

relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige

toediening (zie rubriek 5.2). Omdat het veiligheidsprofiel voor beide geneesmiddelen vergelijkbaar is,

kunnen additieve bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bijwerkingen en bijwerkingen van de

lever, worden verwacht. De baten-risicobalans van gelijktijdige behandeling met pirfenidon is niet

vastgesteld.

Effect op QT-interval

Er werd in het klinisch onderzoeksprogramma voor nintedanib geen verlengde QT-tijd waargenomen

(zie rubriek 5.1). Omdat van enkele andere tyrosinekinaseremmers bekend is dat ze een effect op de

QT hebben, is voorzichtigheid geboden wanneer nintedanib wordt toegediend aan patiënten die een

verlengde QTc kunnen ontwikkelen.

Allergische reacties

Van voedingsmiddelen op basis van soja is bekend dat ze allergische reacties kunnen veroorzaken

waaronder ernstige anafylaxie bij mensen met soja-allergie. Patiënten met een bekende allergie voor

pinda-eiwit hebben een verhoogd risico op ernstige reacties op soja-preparaten.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

P-glycoproteïne (P-gp)

Nintedanib is een substraat van P-gp (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van nintedanib en

ketoconazol (een krachtige P-gp-remmer) in een gerichte interactiestudie resulteerde in een 1,61 maal

hogere blootstelling aan nintedanib op basis van de AUC en een 1,83 maal hogere blootstelling op

basis van de C

max

In een interactiestudie naar gelijktijdige toediening van nintedanib en rifampicine

(een krachtige P-gp-inductor) daalde de blootstelling aan nintedanib tot 50,3% op basis van de AUC

en tot 60,3% op basis van de C

max

in vergelijking met nintedanibmonotherapie. Gelijktijdig

toegediende krachtige P-gp-remmers (zoals ketoconazol, erytromycine of ciclosporine) kunnen de

blootstelling aan nintedanib verhogen. In dergelijke gevallen dient de patiënt nauwgezet gecontroleerd

te worden op verdraagbaarheid van nintedanib. De behandeling van bijwerkingen kan dosisverlaging,

onderbreking of stoppen van de behandeling met Ofev vereisen (zie rubriek 4.2).

Krachtige P-gp-inductoren (zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) kunnen de

blootstelling aan nintedanib verlagen. In die gevallen moet een alternatief gelijktijdig te gebruiken

geneesmiddel met geen of minimale P-gp-inductie worden overwogen.

Cytochroom (CYP)-enzymen

Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verloopt via CYP-enzymen. Pre-klinisch

onderzoek toont aan dat nintedanib en de nintedanibmetabolieten (de vrije zuurgroep BIBF 1202 en

diens glucuronide BIBF 1202-glucuronide) geen CYP-enzymen remmen of induceren (zie

rubriek 5.2). De kans op geneesmiddelinteracties met nintedanib via het CYP-systeem wordt daarom

gering geacht.

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van nintedanib met orale, hormonale anticonceptiva leidde niet tot een

relevante mate van wijzigingen in de farmacokinetiek van orale, hormonale anticonceptiva (zie

rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan wijzigde de farmacokinetiek van nintedanib niet

(zie rubriek 5.2).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie

Nintedanib kan bij de mens foetale schade veroorzaken (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger

kunnen worden, moet worden uitgelegd dat ze niet in verwachting mogen raken tijdens de behandeling

met Ofev en dat zij uitermate effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken bij het instellen van

Ofev, tijdens Ofev-gebruik en tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis Ofev. Nintedanib heeft

geen relevante invloed op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel (zie

rubriek 5.2). De werkzaamheid van orale, hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken

en/of diarree of andere aandoeningen waarbij de absorptie mogelijk wordt beïnvloed. Vrouwen die

orale, hormonale anticonceptiva nemen en die deze aandoeningen ondervinden, moet worden

geadviseerd om een alternatieve, uitermate effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ofev bij zwangere vrouwen, maar in preklinisch

dieronderzoek bleek nintedanib reproductietoxisch (zie rubriek 5.3). Omdat nintedanib mogelijk ook

bij de mens foetale schade kan veroorzaken, mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap

(zie rubriek 4.3). Zwangerschapstests moeten worden uitgevoerd vóór behandeling met Ofev en

tijdens de behandeling, indien dat noodzakelijk is.

Vrouwelijke patiënten dienen te worden geïnstrueerd hun arts of apotheker te informeren wanneer zij

zwanger worden tijdens de behandeling met Ofev.

Als de patiënt zwanger wordt tijdens Ofev-gebruik, moet de behandeling worden gestaakt en moet ze

op de hoogte worden gebracht van het mogelijke gevaar voor de foetus.

Borstvoeding

Er is geen informatie over de uitscheiding van nintedanib en zijn metabolieten in de moedermelk.

Preklinische studies lieten zien dat kleine hoeveelheden nintedanib en zijn metabolieten (≤ 0,5% van

de toegediende dosis) werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Risico voor

pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens

behandeling met Ofev.

Vruchtbaarheid

Pre-klinisch onderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat de mannelijke vruchtbaarheid

verstoord wordt (zie 5.3). Subchronische en chronische toxiciteitsstudies bij ratten hebben geen

aanwijzingen opgeleverd dat de vrouwelijke vruchtbaarheid verstoord wordt bij een systemische

blootstelling vergelijkbaar met die van de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van

150 mg tweemaal daags (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ofev heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten dienen te worden geadviseerd om gedurende de behandeling met Ofev voorzichtig te zijn

tijdens het rijden of bij het bedienen van machines.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische onderzoeken en tijdens de postmarketingervaring waren de meest gemelde bijwerkingen

bij het gebruik van nintedanib diarree, misselijkheid en braken, buikpijn, een verminderde eetlust,

gewichtsverlies en stijging van leverenzymen.

Zie rubriek 4.4 voor de behandeling van bepaalde bijwerkingen.

Tabel met bijwerkingen

Tabel 1 geeft een samenvatting van de bijwerkingen per MedDRA-systeem/orgaanklasse en

frequentiecategorie aan de hand van de volgende conventie:

zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000),

zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1:

Samenvatting van bijwerkingen per frequentiecategorie

Frequentie

Andere progressief

Systeem/orgaanklasse

Idiopathische

fibroserende ILD’s

voorkeursterm

pulmonale fibrose

Soms

Vaak

Zeer vaak

Soms

Vaak

Niet bekend

Zeer vaak

Soms

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Soms

Vaak

Systemische sclerose

gerelateerde

interstitiële

longziekte

Soms

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Zeer vaak

Niet bekend

Soms

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Vaak

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Trombocytopenie

Soms

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Gewichtsverlies

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Soms

Hartaandoeningen

Myocardinfarct

Soms

Bloedvataandoeningen

Bloedingen

(zie Vaak

rubriek 4.4)

Hypertensie

Soms

Aneurysmata en

Niet bekend

arteriae dissecantia

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Buikpijn

Zeer vaak

Braken

Vaak

Pancreatitis

Soms

Colitis

Soms

Lever- en galaandoeningen

Geneesmiddelgeïnduc Soms

eerde

leverletsel

(DILI)

Leverenzymen

Zeer vaak

verhoogd

Alanineaminotransfera Vaak

se (ALAT) verhoogd

Aspartaataminotransfe Vaak

rase (ASAT) verhoogd

Gammaglutamyltransf Vaak

erase (GGT) verhoogd

Hyperbilirubinemie

Soms

Alkalische fosfatase Soms

(AF) in het bloed

verhoogd

Huid- en onderhuidaandoeningen

Rash

Vaak

Pruritus

Soms

Alopecia

Soms

Nier- en urinewegaandoeningen

Nierfalen

(zie Niet bekend

rubriek 4.4)

Proteïnurie

Soms

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Vaak

Soms

Niet bekend

Soms

Vaak

Soms

Niet bekend

Soms

Niet bekend

Vaak

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Diarree

In klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de gastro-intestinale bijwerking die het meest

frequent werd gemeld. Bij de meeste patiënten was de bijwerking licht tot matig ernstig. Bij meer dan

twee derde van de patiënten begon de diarree al tijdens de eerste drie maanden van de behandeling. Bij

de meeste patiënten kon de diarree behandeld worden met anti-diarreemiddelen, aanpassing van de

dosering of onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4). Een overzicht van de gemelde gevallen

van diarree in klinische onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 2:

Tabel 2:

Diarree in klinische onderzoeken over een periode van 52 weken

INPULSIS

INBUILD

SENSCIS

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Diarree

18,4%

62,4%

23,9%

66,9%

31,6%

75,7%

Ernstige diarree

0,5%

3,3%

0,9%

2,4%

1,0%

4,2%

Diarree die leidt

tot

10,7%

0,9%

16,0%

1,0%

22,2%

dosisverlaging

van Ofev

Diarree die leidt

tot staken van

0,2%

4,4%

0,3%

5,7%

0,3%

6,9%

de behandeling

met Ofev

Verhoogde leverenzymen

In de INPULSIS-onderzoeken werd een stijging van leverenzymen (zie rubriek 4.4) gemeld bij

respectievelijk 13,6% en 2,6% van de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de

INBUILD-studie werd een stijging van leverenzymen gemeld bij respectievelijk 22,6% en 5,7% van

de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de SENSCIS-studie werd een stijging van

leverenzymen gemeld bij respectievelijk 13,2% en 3,1% van de met Ofev en placebo behandelde

patiënten. De verhoging van de leverenzymen was reversibel en ging niet gepaard met klinisch

manifeste leverziekte.

Voor meer informatie over speciale populaties, aanbevolen maatregelen en aanpassingen van de dosis

in het geval van diarree en leverenzymverhogingen, zie rubriek 4.4 en 4.2.

Bloeding

In klinische onderzoeken kwamen bloedingen iets vaker voor bij met Ofev behandelde patiënten of

ongeveer even vaak tussen de behandelgroepen (Ofev 10,3% versus placebo 7,8% voor INPULSIS;

Ofev 11,1% versus placebo 12,7% voor INBUILD; Ofev 11,1% versus placebo 8,3% voor SENSCIS).

Niet-ernstige bloedneuzen waren de meest gemelde bloeding als bijwerking. Ernstige bloedingen

kwamen weinig voor in de 2 behandelingsgroepen (Ofev 1,3% versus placebo 1,4% voor INPULSIS;

Ofev 0,9% versus placebo 1,5% voor INBUILD; Ofev 1,4% versus placebo 0,7% voor SENSCIS).

Bloedingen in de postmarketingperiode omvatten, maar beperkten zich niet tot, bloedingen in het

maagdarmstelsel, het ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel, met de hoogste frequentie voor

bloedingen in het maagdarmstelsel (zie rubriek 4.4).

Proteïnurie

In klinische onderzoeken kwam proteïnurie weinig voor en ongeveer even vaak tussen de

behandelgroepen (Ofev 0,8% versus placebo 0,5% voor INPULSIS; Ofev 1,5% versus placebo 1,8%

voor INBUILD; Ofev 1,0% versus placebo 0,0% voor SENSCIS). Nefrotisch syndroom is niet gemeld

in klinische onderzoeken. Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder

nierfunctiebeperking zijn gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij

individuele gevallen kwamen overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose.

Omkering van symptomen is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met

resterende proteïnurie in sommige gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te

worden bij patiënten die klachten of symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen (zie

rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is geen specifiek antidotum of specifieke behandeling voor een overdosis Ofev. Twee patiënten in

het oncologieprogramma gebruikten een te hoge dosering van maximaal 600 mg tweemaal daags

gedurende acht dagen. De waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met de bekende bijwerkingen

van nintedanib: verhoogde leverenzymen en gastro-intestinale klachten. Beide patiënten herstelden

van deze bijwerkingen. In de INPULSIS-onderzoeken gebruikte één patiënt per ongeluk 21 dagen lang

600 mg per dag. Een niet-ernstige bijwerking (nasofaryngitis) trad op en verdween tijdens de periode

van de onjuiste dosering; verder werden geen nieuwe bijwerkingen gemeld. In geval van een overdosis

moet de behandeling worden onderbroken en moet zo nodig ondersteunende behandeling worden

gegeven.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, eiwitkinaseremmers,

ATC-code: L01EX09

Werkingsmechanisme

Nintedanib is een klein-moleculaire tyrosinekinaseremmer die de activiteit blokkeert van receptoren,

waaronder de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) α en ß, de

fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-3 en de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren

(VEGFR) 1-3. Bovendien blokkeert nintedanib de kinases Lck (lymfocytspecifieke

tyrosineproteïnekinase), Lyn (tyrosineproteïnekinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosineproteïnekinase

src) en CSF1R (koloniestimulerende factor 1-receptor). Nintedanib bindt competitief aan de

adenosinetrifosfaat (ATP)-bindingsplaats van deze kinases en blokkeert de intracellulaire

signaalroutes, waarvan is aangetoond dat ze een rol spelen bij de pathogenese van hermodellering van

fibrotisch weefsel bij interstitiële longziektes.

Farmacodynamische effecten

in-vitro-onderzoeken

waarbij humane cellen werden gebruikt, bleek nintedanib de processen te

blokkeren waarvan aangenomen wordt dat ze een rol spelen bij het begin van de fibrotische

pathogenese, het vrijkomen van profibrotische mediatoren uit monocytaire cellen van perifeer bloed,

en polarisatie van macrofagen tot alternatief geactiveerde macrofagen. Het is aangetoond dat

nintedanib de fundamentele processen bij orgaanfibrose, proliferatie en migratie van fibroblasten en

transformatie tot het actieve myofibroblastfenotype, en secretie van extracellulaire matrix remt. In

dieronderzoek bij meerdere modellen van IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoïde-artritisgerelateerde ILD

(RA-ILD) en andere orgaanfibrose bleek nintedanib een anti-inflammatoire en antifibrotische werking

te hebben in de longen, de huid, het hart, de nieren en de lever. Nintedanib oefende ook vasculaire

activiteit uit. Het verminderde de apoptose van dermale microvasculaire endotheelcellen en

verminderde de hermodellering van longvasculatuur door vermindering van de proliferatie van

vasculaire gladde spiercellen, vermindering van de dikte van de vaatwanden in de longen en

vermindering van het percentage verstopte bloedvaten in de longen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)

De klinische werkzaamheid van nintedanib is onderzocht bij patiënten met IPF in twee identiek

opgezette gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (INPULSIS-1

en INPULSIS-2). Patiënten met uitgangswaarden voor FVC voorspeld < 50% of diffusiecapaciteit

voor koolstofmonoxide (DLCO, gecorrigeerd voor hemoglobine) voorspeld < 30% mochten niet

deelnemen aan de onderzoeken. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 3:2 voor de

behandeling met Ofev 150 mg of placebo tweemaal daags gedurende 52 weken.

Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC). De

belangrijkste secundaire eindpunten waren verandering van de SGRQ-totaalscore (Saint George's

Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken en de tijd tot de eerste acute

IPF-exacerbatie.

Jaarlijkse mate van afname van de FVC

De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was significant lager bij patiënten die nintedanib

gebruikten in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Het effect van de behandeling was in

beide onderzoeken consistent. Tabel 3 laat de uitkomsten zien voor INPULSIS 1 en 2 afzonderlijk en

voor beide onderzoeken gecombineerd.

Tabel 3:

Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) in de INPULSIS-1- en

INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data - behandelde patiënten

INPULSIS-1 en

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

gecombineerd

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

tweemaal

daags

309

-114,7

(15,33)

125,3

(77,7;

172,8)

< 0,0001

219

-207,3

(19,31)

329

-113,6

(15,73)

93,7

(44,8;

142,7)

0,0002

423

-223,5

(13,45)

638

-113,6

(10,98)

109,9

(75,9;

144,0)

< 0,0001

Aantal

geanalyseerde

patiënten

204

Mate (SE) van

afname over

-239,9

52 weken

(18,71)

Vergelijking met placebo

Verschil

95% BI

p-waarde

Geschat op basis van een regressiemodel met random coëfficiënt.

BI: betrouwbaarheidsinterval

In een gevoeligheidsanalyse die aannam dat bij patiënten bij wie gegevens ontbraken de FVC-afname

na de laatste waargenomen waarde op week 52 hetzelfde zou zijn als bij alle placebopatiënten, was het

gecorrigeerde verschil in de jaarlijkse mate van afname tussen nintedanib en placebo 113,9 ml/jaar

(95% BI 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 en 83,3 ml/jaar (95% BI 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.

In figuur 1 wordt de ontwikkeling van de verandering t.o.v. baseline in de tijd weergegeven voor beide

behandelingsgroepen, op basis van de gecombineerde data van de INPULSIS-1 - en INPULSIS-2-

onderzoeken.

Figuur 1:

Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline

(ml) in de tijd in de gecombineerde INPULSIS-1 en INPULSIS-2-onderzoeken

bid = tweemaal daags

Analyse van FCV-responders

In beide INPULSIS-onderzoeken was het percentage FVC-responders (gedefinieerd als patiënten met

een absolute afname van voorspelde FVC van maximaal 5%; een drempel die indicatief is voor het

verhoogde risico op mortaliteit bij IPF), significant hoger in de nintedanib-groep dan in de

placebogroep. Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden in analyses met gebruik van een

conservatieve drempel van 10%. In tabel 4 worden de uitkomsten weergegeven voor de INPULSIS-1-

en -2-onderzoeken afzonderlijk en beide gecombineerd.

Tabel 4:

Percentage FVC-responders na 52 weken in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-

onderzoeken en de gecombineerde data – behandelde patiënten

INPULSIS-1 en

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

gecombineerd

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

tweemaal

daags

309

163 (52,8)

1,85

(1,28; 2,66)

0,0010

218 (70,6)

1,91

(1,32; 2,79)

0,0007

140 (63,9)

219

86 (39,3)

329

175 (53,2)

1,79

(1,26; 2,55)

0,0011

229 (69,6)

1,29

(0,89; 1,86)

0,1833

256 (60,5)

423

164 (38,8)

638

338 (53,0)

1,84

(1,43; 2,36)

< 0,0001

447 (70,1)

1,58

(1,21; 2,05)

0,0007

Aantal

geanalyseerde

patiënten

204

5%-drempel

Aantal (%)

FVC-responders

78 (38,2)

Vergelijking met placebo

Odds ratio

95% BI

p-waarde

10%-drempel

Aantal (%)

FVC-responders

116 (56,9)

Vergelijking met placebo

Odds ratio

95% BI

p-waarde

Responders zijn patiënten met een absolute afname van de voorspelde FVC van maximaal 5% of maximaal

10% (afhankelijk van de gekozen drempel) en met een FVC-evaluatie op week 52.

Op basis van een logistische regressie.

Tijd tot progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of overlijden)

In beide INPULSIS-onderzoeken was de kans op progressie statistisch significant lager voor patiënten

behandeld met nintedanib in vergelijking met placebo. In de gecombineerde analyse was de HR 0,60,

wat wijst op een afname van 40% van de kans op progressie voor patiënten behandeld met nintedanib

in vergelijking met placebo.

Tabel 5:

Percentage patiënten met ≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of

overlijden gedurende 52 weken en de tijd tot progressie in de INPULSIS-1- en

INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data – behandelde patiënten

INPULSIS-1 en

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

gecombineerd

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

tweemaal

daags

309

(24,3)

0,0001

0,53

(0,39; 0,72)

219

(42,0)

329

(29,8)

0,0054

0,67

(0,51; 0,89)

423

175

(41,4)

638

173

(27,1)

< 0,0001

0,60

(0,49; 0,74)

Aantal

risicopatiënten

204

Patiënten met een

voorval, N (%)

(40,7)

Vergelijking met placebo

p-waarde

Hazard ratio

95% BI

Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).

Op basis van een log-ranktest.

Op basis van een Cox-regressiemodel.

Wijziging ten opzichte van de baseline in SGRQ-totaalscore in week 52

In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken waren de SGRQ-scores bij baseline

39,51 in de nintedanib-groep en 39,58 in de placebogroep. De geschatte gemiddelde verandering ten

opzichte van de baseline na 52 weken voor de SGQR-totaalscore was kleiner in de nintedanib-groep

(3,53) dan in de placebogroep (4,96), met een verschil tussen de behandelingsgroepen van -1,43

(95% BI: -3,09; 0,23; p=0,0923). In het algemeen is het effect van nintedanib op de

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op basis van de SGRQ-totaalscore bescheiden, maar wijst

wel op minder achteruitgang dan met placebo.

Tijd tot de eerste acute IPF-exacerbatie

In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken werd een numeriek lagere kans op het

krijgen van een eerste acute exacerbatie gezien bij patiënten die nintedanib kregen in vergelijking met

placebo. In tabel 6 worden de uitkomsten gegeven voor de INPULSIS-1- en -2-onderzoeken

afzonderlijk en beide gecombineerd.

Percentage patiënten die een acute IPF-exacerbatie kregen gedurende 52 weken

en de tijd tot eerste exacerbatie, analyse op basis van door de onderzoeker

gerapporteerde exacerbaties in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-onderzoeken en

de gecombineerde data – behandelde patiënten

INPULSIS-1 en

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

gecombineerd

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

tweemaal

daags

Aantal risicopatiënten

204

309

219

329

423

638

Patiënten met een

voorval, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Vergelijking met placebo

p-waarde

0,6728

0,0050

0,0823

Hazard ratio

1,15

0,38

0,64

95% BI

(0,54; 2,42)

(0,19; 0,77)

(0,39; 1,05)

Tabel 6:

Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).

Op basis van een log-ranktest.

Op basis van een Cox-regressiemodel.

In een vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyse was het percentage patiënten met minstens 1

geadjudiceerde exacerbatie gedurende de 52 weken lager in de nintedanib-groep (1,9% van de

patiënten) dan in de placebogroep (5,7% van de patiënten). Een analyse van de tijd tot het optreden

van de geadjudiceerde exacerbatie resulteerde in een hazard ratio (HR) van 0,32 (95% BI 0,16; 0,65;

p=0,0010).

Overlevingsanalyse

In de vooraf geformuleerde analyse van overlevingsgegevens van de gecombineerde INPULSIS-

onderzoeken, bleek de totale mortaliteit over 52 weken in de nintedanib-groep lager dan in de

placebogroep (5,5% vs. 7,8%). De analyse van de tijd tot overlijden liet een HR zien van 0,70 (95% BI

0,43; 1,12; p=0,1399). De resultaten van alle overlevingseindpunten (zoals mortaliteit tijdens de

behandeling en respiratoire mortaliteit) lieten consistent een numeriek verschil zien ten gunste van

nintedanib.

Mortaliteit ongeacht de oorzaak na 52 weken in de INPULSIS-1- en

INPULSIS-2-onderzoeken afzonderlijk en de gecombineerde data – behandelde

patiënten

INPULSIS-1 en

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

gecombineerd

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

tweemaal

daags

Aantal risicopatiënten

204

309

219

329

423

638

Patiënten met een

voorval, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Vergelijking met placebo

p-waarde

0,2880

0,2995

0,1399

Hazard ratio

0,63

0,74

0,70

95% BI

(0,29; 1,36)

(0,40; 1,35)

(0,43; 1,12)

Tabel 7:

Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).

Op basis van een log-ranktest.

Op basis van een Cox-regressiemodel.

Langetermijnbehandeling met Ofev bij patiënten met IPF (INPULSIS-ON)

Een

open-label

extensiestudie van Ofev omvatte 734 patiënten met IPF. Patiënten die de

behandelingsperiode van 52 weken in een INPULSIS-onderzoek voltooiden, werden

open-label

behandeld met Ofev in de extensiestudie INPULSIS-ON. De mediane blootstellingstijd voor patiënten

die werden behandeld met Ofev in zowel het INPULSIS-onderzoek als in het

INPULSIS-ON-onderzoek was 44,7 maanden (spreiding 11,9-68,3). Een van de verkennende

effectiviteitseindpunten was de jaarlijkse FVC-afname gedurende 192 weken, die −135,1 (5,8) ml per

jaar bedroeg voor alle behandelde patiënten en consistent was met de jaarlijkse FVC-afname bij

patiënten die waren behandeld met Ofev in de INPULSIS fase III-onderzoeken (−113,6 ml per jaar).

Het bijwerkingenprofiel van Ofev in INPULSIS-ON was consistent met dat in de INPULSIS

fase III-onderzoeken.

IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie (INSTAGE)

INSTAGE was een multicenter, multinationaal, prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch

onderzoek met parallelle groepen bij IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie

(DLCO ≤ 35% van de voorspelde waarde) gedurende 24 weken. 136 patiënten werden behandeld met

Ofev als monotherapie. Op basis van de gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van

baseline toonde het resultaat voor het primaire eindpunt een afname aan van de SGRQ-totaalscore

(Saint George’s Respiratory Questionnaire) met -0,77 eenheden op week 12. Een

post hoc

vergelijking

toonde aan dat de FVC-afname bij deze patiënten overeenkwam met de FVC-afname bij patiënten die

een minder gevorderde ziekte hadden en met Ofev werden behandeld in de INPULSIS

fase 3-onderzoeken.

Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van Ofev bij IPF-patiënten met een gevorderde,

verminderde longfunctie kwam overeen met het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel dat is

waargenomen in de INPULSIS fase 3-onderzoeken.

Aanvullende gegevens van het fase IV-onderzoek INJOURNEY met Ofev 150 mg tweemaal daags en

toevoeging van pirfenidon

Gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon is onderzocht in een verkennend

open-label,

gerandomiseerd onderzoek van nintedanib 150 mg tweemaal daags met toevoeging van pirfenidon

(getitreerd tot 801 mg driemaal daags) vergeleken met alleen nintedanib 150 mg tweemaal daags bij

105 gerandomiseerde patiënten gedurende 12 weken. Het primaire eindpunt was het percentage

patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen vanaf baseline tot week 12. Gastro-intestinale

bijwerkingen kwamen veelvuldig voor en waren in overeenstemming met het vastgestelde

veiligheidsprofiel van elke component. Diarree, misselijkheid en braken waren de meest voorkomende

bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met respectievelijk pirfenidon toegevoegd aan

nintedanib versus alleen nintedanib.

Gemiddelde (SE) absolute veranderingen ten opzichte van baseline in FVC in week 12

waren -13,3 (17,4) ml bij patiënten behandeld met nintedanib met toevoeging van pirfenidon (n=48)

vergeleken met -40,9 (31,4) ml bij patiënten behandeld met alleen nintedanib (n=44).

Andere progressief fibroserende interstitiële longziektes (ILD’s)

De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met andere progressief fibroserende

ILD’s in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (INBUILD).

Patiënten met IPF werden uitgesloten. Patiënten met een klinische diagnose van een progressief

fibroserende ILD werden geselecteerd als ze relevante fibrose (meer dan 10% fibrotische kenmerken)

hadden op HRCT en klinische symptomen vertoonden van progressie (gedefinieerd als FVC-afname

≥ 10%, FVC-afname ≥ 5% en < 10% met verergering van symptomen of verergering van fibrose op de

HRCT, of verergering van symptomen en verergering van fibrose op de HRCT in de 24 maanden vóór

de screening). Patiënten moesten een FVC hebben die groter was dan of gelijk was aan 45% van de

voorspelde waarde, en een DLCO die tussen de 30% en 80% was van de voorspelde waarde. Patiënten

moesten progressie hebben ondanks behandeling die voldeed aan de klinische praktijk voor de

desbetreffende ILD van de patiënt.

In totaal werden 663 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor behandeling met Ofev

150 mg tweemaal daags of overeenkomende placebo gedurende ten minste 52 weken. De mediane

blootstelling aan Ofev over het gehele onderzoek was 17,4 maanden, en de gemiddelde blootstelling

aan Ofev over het gehele onderzoek was 15,6 maanden. Randomisatie werd gestratificeerd op basis

van het fibrotische patroon op HRCT dat werd bepaald door onafhankelijke gecentraliseerde experts.

412 patiënten met een zogenaamd ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP-) patroon op HRCT en

251 patiënten met andere fibrotische patronen op HRCT werden gerandomiseerd. Er werden

2 coprimaire populaties gedefinieerd voor de analyses in dit onderzoek: alle patiënten (de algehele

populatie) en patiënten met UIP-patroon op HRCT. Patiënten met andere fibrotische patronen op

HRCT vertegenwoordigden de ‘complementaire’ populatie.

Het primaire eindpunt was de jaarlijkse afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC) (in ml) over

een periode van 52 weken. De belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de

totale score van de K-BILD-vragenlijst (King’s

Brief Interstitial Lung Disease)

ten opzichte van

baseline na 52 weken, de tijd tot de eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over een periode van

52 weken, en de tijd tot overlijden over een periode van 52 weken.

Patiënten hadden een gemiddelde (standaarddeviatie [SD; Min-Max]) leeftijd van 65,8 (9,8;

27-87) jaar en een voorspeld gemiddeld FVC-percentage van 69,0% (15,6; 42-137). De onderliggende

klinische ILD-diagnoses in de in dit onderzoek vertegenwoordigde groepen waren

hypersensiviteitspneumonitis (26,1%), auto-immuun ILD’s (25,6%), idiopathische niet-specifieke

interstitiële pneumonitis (iNSIP) (18,9%), niet-classificeerbare idiopathische interstitiële pneumonitis

(IIP) (17,2%) en overige ILD’s (12,2%).

De studieopzet en de bewijskracht van de INBUILD-studie waren er niet op gericht om effect aan te

tonen ten gunste van nintedanib in specifieke diagnostische subgroepen. Consistente effecten werden

aangetoond in subgroepen op basis van ILD-diagnoses. De ervaring met nintedanib in zeer zeldzame

progressief fibroserende ILD’s is beperkt.

Jaarlijkse mate van afname van de FVC

De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant

verminderd met 107,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo

kregen (tabel 8), wat overeenkomt met een relatief behandeleffect van 57,0%.

Tabel 8:

Jaarlijkse afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken

Placebo

Ofev

150 mg tweemaal daags

Aantal geanalyseerde patiënten

331

332

Mate (SE) van afname over

52 weken

-187,8 (14,8)

-80,8 (15,1)

Vergelijking met placebo

Verschil

107,0

95% BI

(65,4; 148,5)

p-waarde

< 0,0001

Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,

HRCT-patroon, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], en met inbegrip van behandeling x

tijd-interacties en van baseline x tijd-interacties.

Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in de coprimaire populatie van patiënten met een

UIP-achtig patroon op HRCT. Het behandeleffect was consistent in de complementaire populatie van

patiënten met andere fibrotische patronen op HRCT (interactie p-waarde 0,2268) (figuur 2).

Figuur 2

Forest plot van de jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een

periode van 52 weken in de patiëntenpopulaties

bid = tweemaal daags

De resultaten van het effect van Ofev voor het verminderen van de jaarlijkse afname van FVC werd

bevestigd door alle vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses, en consistente resultaten werden

waargenomen in de vooraf gespecificeerde werkzaamheidssubgroepen: geslacht, leeftijdsgroep,

etniciteit, voorspeld FVC-% bij baseline en oorspronkelijke onderliggende ILD-diagnose in groepen.

In figuur 3 wordt de ontwikkeling van de verandering van FVC t.o.v. baseline in de tijd weergegeven

voor de behandelgroepen.

Figuur 3

Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van

baseline (in ml) over een periode van 52 weken

bid = tweemaal daags

Bovendien werden gunstige effecten van Ofev waargenomen op de aangepaste gemiddelde absolute

verandering ten opzichte van baseline van het voorspelde FVC-% na 52 weken. De aangepaste

gemiddelde absolute verandering ten opzichte van baseline tot week 52 van het voorspelde FVC-%

was lager in de nintedanib-groep (-2,62%) dan in de placebogroep (-5,86%). Het aangepaste

gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen was 3,24 (95% BI: 2,09; 4,40; nominale

p < 0,0001).

Analyse van FVC-responders

Het percentage FVC-responders, gedefinieerd als patiënten met een relatieve afname van het

voorspelde FVC-% van maximaal 5%, was hoger in de Ofev-groep dan voor placebo. Vergelijkbare

resultaten werden waargenomen in analyses met een drempel van 10% (tabel 9).

Tabel 9:

Percentage FVC-responders na 52 weken in INBUILD

Placebo

Ofev

150 mg tweemaal daags

332

158 (47,6)

2,01

(1,46; 2,76)

< 0,0001

169 (51,1)

197 (59,3)

1,42

(1,04; 1,94)

0,0268

Aantal geanalyseerde patiënten

5%-drempel

Aantal (%) FVC-responders

Vergelijking met placebo

Odds ratio²

95% BI

Nominale p-waarde

10%-drempel

Aantal (%) FVC-responders

Vergelijking met placebo

Odds ratio²

95% BI

Nominale p-waarde

331

104 (31,4)

Responders zijn patiënten waarbij de relatieve afname in het voorspelde FVC-% niet groter was dan 5% of

10%, afhankelijk van de drempel, en met een FVC-evaluatie op week 52 (patiënten met ontbrekende gegevens

na 52 weken werden beschouwd als non-responders).

Op basis van een logistisch regressiemodel met continu covariabel voorspeld FVC-% bij baseline en binaire

covariabel HRCT-patroon.

Tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden

Over het gehele onderzoek was het percentage patiënten met ten minste één voorval van eerste acute

ILD-exacerbatie of overlijden 13,9% in de Ofev-groep en 19,6% in de placebogroep. De HR was

0,67 (95% BI: 0,46; 0,98; nominale p = 0,0387), wat een reductie van 33% aantoont van de kans op

eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden voor patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte

van placebo (figuur 4).

Figuur 4

Kaplan-Meiergrafiek van tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over

het gehele onderzoek

bid = tweemaal daags

Overlevingsanalyse

De kans op overlijden was lager in de Ofev-groep in vergelijking met de placebogroep. De HR was

0,78 (95% BI: 0,50; 1,21; nominale p = 0,2594), wat wijst op een reductie van 22% van het risico op

overlijden bij patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.

Tijd tot progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden

In de INBUILD-studie was de kans op progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde

FVC-%) of overlijden, verminderd voor patiënten die werden behandeld met Ofev. Het percentage

patiënten met een voorval bedroeg 40,4% in de Ofev-groep en 54,7% in de placebogroep. De HR was

0,66 (95% BI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), wat wijst op een reductie van 34% van het risico op progressie

(≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden, voor patiënten die werden

behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.

Kwaliteit van leven

De aangepaste gemiddelde verandering in de totale K-BILD-score ten opzichte van baseline na

52 weken was -0,79 eenheden in de placebogroep en 0,55 in de Ofev-groep. Het verschil tussen de

behandelingsgroepen was 1,34 (95% BI: -0,31; 2,98, nominale p = 0,1115).

De aangepaste gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score (Living

with Pulmonary Fibrosis)

voor het domein van symptomen van dyspneu ten opzichte van baseline na 52 weken was 4,28 in de

Ofev-groep in vergelijking met 7,81 in de placebogroep. Het aangepaste gemiddelde verschil tussen de

groepen ten gunste van Ofev was -3,53 (95% BI: -6,14; -0,92; nominale p = 0,0081). De aangepaste

gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score voor het domein van symptomen van hoesten ten

opzichte van baseline na 52 weken was -1,84 in de Ofev-groep in vergelijking met 4,25 in de

placebogroep. Het aangepaste gemiddelde verschil tussen de groepen ten gunste van Ofev

was -6,09 (95% BI: -9,65; -2,53; nominale p = 0,0008).

Systemische sclerose gerelateerde interstitiële longziekte (SSc-ILD)

De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met SSc-ILD in een dubbelblind,

gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (SENSCIS). Patiënten werden

gediagnosticeerd met SSc-ILD op basis van de SSc-classificatiecriteria uit 2013 van de

American

College of Rheumatology / European League Against Rheumatism

en op basis van een

computertomografische thoraxscan met hoge resolutie (HRCT-scan) die in de voorafgaande

12 maanden werd uitgevoerd. In totaal werden 580 patiënten in een verhouding van 1:1

gerandomiseerd naar ofwel Ofev 150 mg tweemaal daags of een bijpassende placebo gedurende ten

minste 52 weken, van wie 576 patiënten werden behandeld. Randomisatie werd gestratificeerd volgens

de status van anti-topo-isomeraseantilichamen (ATA). Individuele patiënten bleven de geblindeerde

onderzoeksbehandeling krijgen gedurende maximaal 100 weken (mediane tijdsduur van blootstelling

aan Ofev was 15,4 maanden; gemiddelde tijdsduur van blootstelling aan Ofev was 14,5 maanden).

Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van FVC over een periode van 52 weken. De

belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de mRSS-score (modified

Rodnan Skin Score)

ten opzichte van baseline na 52 weken en absolute verandering van de

SGRQ-totaalscore (Saint George’s Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken.

In de gehele populatie was 75,2% van de patiënten vrouw. De gemiddelde (standaarddeviatie [SD;

Min-Max]) leeftijd was 54,0 (12,2; 20-79) jaar. 51,9% van de patiënten had diffuse cutane systemische

sclerose (SSc) en 48,1% beperkte cutane SSc. De gemiddelde (SD) tijd sinds het eerste optreden van

niet-Raynaud symptomen was 3,49 (1,7) jaar. 49,0% van de patiënten kregen bij baseline een stabiele

behandeling met mycofenolaat (46,5% mycofenolaatmofetil; 1,9% mycofenolaatnatrium; 0,5%

mycofenolzuur). Het veiligheidsprofiel bij patiënten met of zonder mycofenolaat bij baseline was

vergelijkbaar.

Jaarlijkse mate van afname van de FVC

De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant

verminderd met 41,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen

(tabel 10), wat overeenkomt met een relatief behandelingseffect van 43,8%.

Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken

Placebo

Ofev

150 mg tweemaal daags

Aantal geanalyseerde patiënten

288

287

Mate

(SE) van afname over

-93,3 (13,5)

-52,4 (13,8)

52 weken

Vergelijking met placebo

Verschil

41,0

95% BI

(2,9; 79,0)

p-waarde

<0,05

Tabel 10:

Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,

ATA-status, geslacht, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], leeftijd, lengte, en met inbegrip

van interacties van tijd naar behandeling en van tijd naar baseline. Het random effect werd inbegrepen voor

patiëntspecifieke intercept en tijd. Individuele patiënt variatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde

variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten

variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.

Het effect van Ofev bij de vermindering van de jaarlijkse mate van afname van de FVC was

vergelijkbaar voor alle vooraf geformuleerde gevoeligheidsanalyses en er werd geen heterogeniteit

gedetecteerd in vooraf geformuleerde subgroepen (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht en gebruik van

mycofenolaat).

Daarnaast werden vergelijkbare effecten gezien bij andere eindpunten voor de longfunctie, zoals

absolute verandering t.o.v. baseline in FVC in ml bij week 52 (figuur 5 en tabel 11) en mate van

afname van procent van FVC over 52 weken (tabel 12) die de effecten van Ofev op het vertragen van

de progressie van SSc-ILD verder onderbouwen. Bovendien was bij minder patiënten in de

Ofev-groep een absolute FVC-afname > 5% voorspeld (20,6% in de Ofev-groep versus 28,5% in de

placebogroep; OR=0,65; p=0,0287). De relatieve FVC-afname in ml > 10% was vergelijkbaar voor

beide groepen (16,7% in de Ofev-groep versus 18,1% in de placebogroep; OR=0,91; p=0,6842). In

deze analyses werd voor ontbrekende FVC-waarden bij week 52 de slechtste waarde van de patiënt

tijdens de behandeling ingevoerd.

Een verkennende analyse van gegevens tot 100 weken (maximale duur van behandeling in SENSCIS)

suggereerde dat het effect van Ofev op het vertragen van de progressie van SSc-ILD tijdens de

behandeling ook na 52 weken gehandhaafd bleef.

Figuur 5:

Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline

(ml) over een periode van 52 weken

bid = tweemaal daags

Absolute verandering van FVC (ml) bij week 52 ten opzichte van baseline

Placebo

Ofev

150 mg tweemaal daags

Aantal geanalyseerde patiënten

288

Gemiddelde (SD) bij baseline

2541,0 (815,5)

2458,5 (735,9)

Gemiddelde

(SE) verandering

-101,0 (13,6)

-54,6 (13,9)

bij week 52 t.o.v. baseline

Vergelijking met placebo

Gemiddelde

46,4

95% BI

(8,1; 84,7)

p-waarde

< 0,05

Tabel 11:

Op basis van MMRM (Mixed

Model for Repeated Measures)

met vaste categorische effecten van ATA-status,

bezoek, interactie van behandeling naar bezoek, interactie van baseline naar bezoek interactie, leeftijd, geslacht

en lengte. Het bezoek was de herhaalde maat. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een

ongestructureerde variantie-covariantie-structuur. Het gecorrigeerde gemiddelde werd gebaseerd op alle

geanalyseerde patiënten in het model (niet alleen op de patiënten met een baselinewaarde en meting bij

week 52).

Jaarlijkse mate van afname van de FVC (% voorspeld) over een periode van

52 weken

Placebo

Ofev

150 mg tweemaal daags

Aantal geanalyseerde patiënten

288

287

Mate

(SE) van afname over

-2,6 (0,4)

-1,4 (0,4)

52 weken

Vergelijking met placebo

Tabel 12:

Verschil

95% BI

p-waarde

1,15

(0,09; 2,21)

< 0,05

Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,

ATA-status, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [% voorspeld], en met inbegrip van interacties

van behandeling naar tijd en van baseline naar tijd. Het random effect werd inbegrepen voor patiëntspecifieke

intercept en tijd. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde

variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten

variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.

Wijziging ten opzichte van baseline in de mRSS-score (Modified Rodnan Skin Score) bij week 52

De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in mRSS-score bij week 52

was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (-2,17 (95% BI -2,69; -1,65)) en de placebogroep

(-1,96 (95% BI -2,48; -1,45)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen

was -0,21 (95% BI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore (St. George’s Respiratory Questionnaire)

bij week 52

De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore bij

week 52 was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (0,81 (95% BI -0,92; 2,55)) was vergelijkbaar met

die in de placebogroep (-0,88 (95% BI -2,58; 0,82)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de

behandelingsgroepen was 1,69 (95% BI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Overlevingsanalyse

Mortaliteit voor het gehele onderzoek was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (N = 10; 3,5%) en de

placebogroep (N = 9; 3,1%). De analyse van de tijd tot overlijden voor het gehele onderzoek liet een

HR zien van 1,16 (95% BI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT-interval

In een gericht onderzoek bij patiënten met niercelkanker werden QT/QTc-metingen gedaan. Deze

toonden aan dat een enkelvoudige orale dosis van 200 mg nintedanib evenals meervoudige orale doses

van 200 mg nintedanib tweemaal daags toegediend gedurende 15 dagen het QTcF-interval niet

verlengden.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ofev in alle subgroepen van pediatrische patiënten

met IPF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De maximale plasmaconcentratie van nintedanib als zachte gelatinecapsule, na orale inname met

voedsel, werd bereikt na ongeveer 2 tot 4 uur (spreiding 0,5-8 uur). Bij gezonde vrijwilligers was de

absolute biologische beschikbaarheid van een dosis van 100 mg 4,69% (90% BI: 3,615-6,078).

Transportereffecten en een aanzienlijk first-pass-metabolisme beperken de absorptie en de biologische

beschikbaarheid. Dosisproportionaliteit is aangetoond door toename van blootstelling aan nintedanib

(dosisbereik 50 mg tot 450 mg nintedanib eenmaal daags en 150 mg tot 300 mg nintedanib tweemaal

daags). Steady-state concentraties in plasma werden uiterlijk binnen een week na toediening bereikt.

Bij inname met voedsel nam de blootstelling aan nintedanib toe met ongeveer 20% in vergelijking met

inname op de nuchtere maag (BI: 95,3-152,5%) en werd de absorptie vertraagd (mediane t

max

nuchter:

2,00 uur; met voedsel: 3,98 uur).

Distributie

De dispositiekinetiek van nintedanib verloopt ten minste in twee fases. Na intraveneuze infusie werd

een groot distributievolume gezien (V

: 1050 l; 45,0%).

in-vitro-eiwitbinding

van nintedanib in menselijk plasma was hoog, met een gebonden fractie van

97,8%. Aangenomen wordt dat serumalbumine het belangrijkste bindende eiwit is. Nintedanib wordt

bij voorkeur in het plasma gedistribueerd met een bloed/plasmaverhouding van 0,869.

Biotransformatie

De belangrijkste metabole route voor nintedanib is hydrolytische splitsing door esterases tot de vrije-

zuurmetaboliet BIBF 1202. BIBF 1202 wordt vervolgens door UGT-enzymen (uridine-

5'-difosfo-glucuronosyltransferase-enzymen), namelijk UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 en

UGT 1A10, geglucuronideerd tot BIBF 1202-glucuronide.

Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verliep via CYP-routes, overwegend via

CYP 3A4. De belangrijkste CYP-afhankelijke metaboliet kon in het humane ADME-onderzoek niet

worden gedetecteerd in het plasma.

In vitro

was het CYP-afhankelijke metabolisme goed voor

ongeveer 5% in vergelijking met ongeveer 25% estersplitsing. In preklinisch onderzoek werd ook geen

remming of inductie van CYP-enzymen door nintedanib, BIBF 1202 en BIBF 1202-glucuronide

gezien. Geneesmiddelinteracties tussen nintedanib en CYP-substraten, CYP-remmers of

CYP-inductoren worden daarom niet verwacht.

Eliminatie

De totale plasmaklaring na intraveneuze infusie was hoog (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).

Uitscheiding in de urine van het onveranderde werkzame bestanddeel binnen 48 uur was ongeveer

0,05% van de dosis (31,5% gCV) na orale toediening en ongeveer 1,4% van de dosis (24,2% gCV) na

intraveneuze toediening; de renale klaring was 20 ml/min (32,6%). De belangrijkste eliminatieroute

van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit na orale toediening van [

C]-nintedanib was uitscheiding

via gal en feces (93,4% van de dosis, 2,61% gCV). Het aandeel van de renale uitscheiding in de totale

klaring was laag (0,649% van de dosis, 26,3% gCV). Binnen 4 dagen na toediening werd de totale

terugwinning als volledig beschouwd (meer dan 90%). De terminale halfwaardetijd van nintedanib lag

tussen 10 en 15 uur (gCV% ongeveer 50%).

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van nintedanib kan als lineair in de tijd worden beschouwd (d.w.z. gegevens van

enkelvoudige doses kunnen worden geëxtrapoleerd naar gegevens van meervoudige doses).

Accumulatie na meervoudige toediening was 1,04-voudig voor C

max

en 1,38-voudig voor AUC

Nintedanib-dalconcentraties bleven stabiel gedurende meer dan een jaar.

Transport

Nintedanib is een substraat van P-gp. Voor de mogelijke interactie van nintedanib met deze

transporter, zie rubriek 4.5. Van nintedanib is aangetoond dat het

in vitro

geen substraat of remmer is

van OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 of MRP-2. Nintedanib was ook geen substraat van

BCRP.

In vitro

werd slechts een zwak remmend potentieel waargenomen op OCT-1, BCRP en P-gp,

wat klinisch weinig relevant wordt geacht. Hetzelfde geldt voor nintedanib als substraat van OCT-1.

Populatiefarmacokinetische analyse bij speciale patiëntengroepen

De farmacokinetische eigenschappen van nintedanib bij gezonde vrijwilligers, bij patiënten met IPF,

bij patiënten met andere progressief fibroserende ILD’s, bij patiënten met SSc-ILD en bij patiënten

met kanker waren vergelijkbaar. Op basis van de resultaten van een populatiefarmacokinetische

(PopPK) analyse bij patiënten met IPF en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (n=1191) en

beschrijvende onderzoeken, werd de blootstelling aan nintedanib niet beïnvloed door geslacht

(gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht), lichte en matig ernstige nierinsufficiëntie (op basis van

creatinineklaring), alcoholgebruik, of P-gp-genotype. De PopPK-analyses lieten matige effecten op de

blootstelling aan nintedanib zien afhankelijk van leeftijd, lichaamsgewicht en etniciteit (zie hieronder).

Op basis van de grote interindividuele verschillen in waargenomen blootstelling worden deze geringe

effecten niet klinisch relevant geacht (zie rubriek 4.4).

Leeftijd

De blootstelling aan nintedanib nam lineair toe met de leeftijd. De AUC

τ,ss

daalde met 16% voor een

45-jarige patiënt en nam toe met 13% voor een 76-jarige patiënt ten opzichte van een patiënt met de

mediane leeftijd van 62 jaar. De leeftijd in de analyse liep van 29 tot 85 jaar; ongeveer 5% van de

populatie was ouder dan 75 jaar. Op basis van een PopPK-model werd een toename in

nintedanib-blootstelling van ongeveer 20-25% waargenomen bij patiënten ≥ 75 jaar in vergelijking

met patiënten jonger dan 65 jaar.

Studies bij pediatrische patiënten zijn niet uitgevoerd.

Lichaamsgewicht

Er werd een omgekeerde correlatie gezien tussen lichaamsgewicht en blootstelling aan nintedanib. De

AUC

τ,ss

nam toe met 25% voor een patiënt van 50 kg (5

percentiel) en daalde met 19% voor een

patiënt van 100 kg (95

percentiel) ten opzichte van een patiënt met het mediane gewicht van 71,5 kg.

Etniciteit

De populatiegemiddelde blootstelling aan nintedanib (gecorrigeeerd voor het lichaamsgewicht) was

33-50% hoger bij Chinese, Taiwanese en Indiase patiënten en 16% hoger bij Japanse patiënten, terwijl

deze 16-22% lager was bij Koreanen in vergelijking met blanken. Gegevens over negroïde personen

waren zeer beperkt, maar in hetzelfde bereik als voor blanken.

Leverinsufficiëntie

In een gerichte fase I-studie met een enkelvoudige dosis was bij vrijwilligers met lichte

leverinsufficiëntie de blootstelling aan nintedanib op basis van de C

max

en AUC 2,2 keer hoger

(respectievelijk Child-Pugh A; 90%-BI 1,3 – 3,7 voor de C

max

en 1,2 – 3,8 voor de AUC) dan bij

gezonde proefpersonen. Bij vrijwilligers met matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) was de

blootstelling op basis van de C

max

7,6-maal hoger (90%-BI 4,4 – 13,2) en op basis van AUC 8,7-maal

hoger (90%-BI 5,7 – 13,1) dan bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen personen met ernstige

leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) onderzocht.

Gelijktijdige behandeling met pirfenidon

In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon

onderzocht bij patiënten met IPF. Groep 1 kreeg een enkele dosis nintedanib 150 mg voor en na

opwaartse titratie tot 801 mg pirfenidon driemaal daags bij

steady-state

(N=20 behandelde patiënten).

Groep 2 kreeg een behandeling bij

steady-state

van 801 mg pirfenidon driemaal daags en had een

PK-profilering voor en na ten minste 7 dagen van gelijktijdige behandeling met nintedanib 150 mg

tweemaal daags (N=17 behandelde patiënten). In groep 1 waren de aangepaste geometrische

gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) respectievelijk 93% (57%-151%) en

96% (70%-131%) voor C

max

en AUC

0-tz

van nintedanib (n=12 voor intra-individuele vergelijking). In

groep 2 waren de aangepaste geometrische gemiddelde ratio’s (90%-BI) respectievelijk

97% (86%-110%) en 95% (86%-106%) voor C

max

en AUC

τ,ss

van pirfenidon (n=12 voor

intra-individuele vergelijking).

Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een relevante farmacokinetische

geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige behandeling met bosentan

In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met Ofev en bosentan

onderzocht bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen kregen een enkele dosis Ofev 150 mg voor en

na meervoudige dosering van 125 mg bosentan tweemaal daags bij

steady-state.

De aangepaste

geometrische gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren 103% (86%-124%) en

99% (91%-107%) voor respectievelijk C

max

en AUC

0-tz

van nintedanib (n=13). Dit duidt erop dat

gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan de farmacokinetiek van nintedanib niet wijzigt.

Gelijktijdige behandeling met orale, hormonale anticonceptiva

In een gerichte farmacokinetische studie kregen vrouwelijke patiënten met SSc-ILD een enkele dosis

van een combinatie van 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel vóór en na tweemaal daagse

dosering van 150 mg nintedanib gedurende ten minste 10 dagen. De aangepaste geometrische

gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren respectievelijk 117% (108%-127%;

max

) en 101% (93%-111%; AUC

0-tz

) voor ethinylestradiol en 101% (90%-113%; C

max

) en

96% (91%-102%; AUC

0-tz

) voor levonorgestrel (n=15). Dit duidt erop dat gelijktijdige toediening van

nintedanib geen relevant effect heeft op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel.

Verband tussen blootstelling en respons

Analyses van blootstelling-respons van patiënten met IPF en andere progressief fibroserende ILD’s

duidden op een zwak verband tussen blootstelling aan nintedanib in plasma en ALAT- en/of

ASAT-verhogingen. De feitelijk toegediende dosis zou de kans op het ontwikkelen van diarree van

welke intensiteit dan ook, beter kunnen voorspellen, ook als blootstelling in plasma als

risicobepalende factor niet kon worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Algemene toxicologie

Toxiciteitsstudies met enkelvoudige doses bij ratten en muizen lieten een laag acuut toxisch potentieel

van nintedanib zien. In toxicologische studies met herhaalde toediening bij ratten hielden de

bijwerkingen (bijv. verdikking van epifysairschijven, laesies van de snijtanden) vooral verband met

het werkingsmechanisme van nintedanib (d.w.z. VEGFR-2-remming). Deze effecten zijn bekend van

andere VEGFR-2-remmers en kunnen worden beschouwd als klasse-effecten.

Diarree en braken gepaard gaande met een verminderde voedselconsumptie en verlies van

lichaamsgewicht werden waargenomen in toxiciteitsstudies bij niet-knaagdieren.

Er was geen bewijs van leverenzymverhogingen bij ratten, honden en cynomolgusapen. Lichte

leverenzymverhogingen, die niet het gevolg waren van ernstige bijwerkingen zoals diarree, werden

alleen waargenomen bij resusapen.

Reproductietoxiciteit

Bij ratten werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling

lager dan de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van 150 mg tweemaal daags. Ook bij

subtherapeutische blootstellingsniveaus werden effecten op de ontwikkeling van het axiale skelet en

de ontwikkeling van de grote slagaders geconstateerd.

Bij konijnen werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling

ongeveer 3 keer hoger dan de MHRD maar dubieuze effecten op de embryo-foetale ontwikkeling van

het axiale skelet en het hart werden reeds waargenomen bij een blootstelling van minder dan de

MHRD van 150 mg tweemaal daags.

Bij onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werden effecten op de pre- en

postnatale ontwikkeling gezien bij een blootstelling lager dan de MRHD.

Onderzoek bij ratten naar het effect op de mannelijke vruchtbaarheid en de vroege embryonale

ontwikkeling tot innesteling van de vrucht liet geen effect zien op het mannelijk voortplantingsstelsel

en de mannelijke vruchtbaarheid.

Bij ratten werden kleine hoeveelheden radiogelabeld nintedanib en/of zijn metabolieten uitgescheiden

in de melk (≤ 0,5% van de toegediende dosis).

Het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen en ratten heeft geen aanwijzigen

opgeleverd voor een carcinogeen potentieel van nintedanib.

Genotoxiciteitsonderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een mutageen potentieel van nintedanib.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

triglyceriden, middellange-keten

hard vet

lecithine (soja) (E322)

Capsule-omhulsel

gelatine

glycerol (85%)

titaandioxide (E171)

ijzeroxide rood (E172)

ijzeroxide geel (E172)

Drukinkt

schellakglazuur

ijzeroxide zwart (E172)

propyleenglycol (E1520)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Ofev 100 mg zachte capsules

Ofev 100 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:

30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd

aluminium

60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd

aluminium

Ofev 150 mg zachte capsules

Ofev 150 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:

30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd

aluminium

60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd

aluminium

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bij aanraking van de inhoud van de capsule, moeten de handen onmiddellijk met veel water worden

afgespoeld (zie rubriek 4.2).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ofev 100 mg zachte capsules

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

Ofev 150 mg zachte capsules

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015

Datum van laatste verlenging: 23 september 2019

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG

EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim

DUITSLAND

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paris

Frankrijk

In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die

verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).



ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.



VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-

aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:



op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;



steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Omdoos

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ofev 100 mg zachte capsules

nintedanib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

30 x 1 zachte capsules

60 x 1 zachte capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor oraal gebruik.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Ofev 100 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Omdoos

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ofev 150 mg zachte capsules

nintedanib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

30 x 1 zachte capsules

60 x 1 zachte capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor oraal gebruik.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Ofev 150 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ofev 100 mg capsules

nintedanib

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Boehringer Ingelheim (logo)

EXP

Lot

OVERIGE

PARTIJNUMMER

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Niet openen voorafgaand aan gebruik.

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ofev 150 mg capsules

nintedanib

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Boehringer Ingelheim (logo)

EXP

Lot

OVERIGE

PARTIJNUMMER

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Niet openen voorafgaand aan gebruik.

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Ofev 100 mg zachte capsules

nintedanib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Dit middel krijgt u omdat u longfibrose heeft. De reden dat u longfibrose heeft kan zijn:

- De oorzaak is onbekend. Een andere naam hiervoor is idiopathische pulmonale fibrose (IPF).

- U heeft sclerodermie. Een andere naam hiervoor is systemische sclerose met interstitiële

longziekte (SSc-ILD).

U kunt dit middel ook krijgen omdat u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt

(progressief fibroserende interstitiële longziekte).

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)

Als u IPF heeft, worden uw longblaasjes na verloop van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.

Hierdoor kunt u minder makkelijk ademen. Dit middel zorgt ervoor dat u minder last heeft van stijver

wordende longblaasjes en verdere littekenvorming.

Andere vormen van longfibrose die steeds erger worden (progressief fibroserende interstitiële

longziekte)

Als u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt, wordt uw longweefsel na verloop

van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.

Voorbeelden van deze ziekten zijn:

- overgevoeligheidslongontsteking (hypersensitiviteitspneumonitis)

- auto-immuun-longziekte (bijvoorbeeld interstitiële longziekte als gevolg van een soort reuma

(reumatoïde artritis))

- niet-specifieke longontsteking met onbekende oorzaak (idiopathische niet-specifieke interstitiële

pneumonie)

- longontsteking met onbekende oorzaak (niet-classificeerbare idiopathische interstitiële

pneumonie)

- andere longziektes (interstitiële longziektes, oftewel ILD’s)

Ofev helpt te voorkomen dat de longen nog stijver en dikker worden.

Systemische sclerose met interstitiële longziekte (SSc-ILD)

Systemische sclerose (SSc) wordt ook wel sclerodermie genoemd. Dit is een zeldzame en blijvende

auto-immuunziekte die een effect heeft op het bindweefsel. Bindweefsel zit overal in het lichaam.

SSc veroorzaakt fibrose (dik en stijfheid) van de huid en andere inwendige organen zoals de longen.

Wanneer er fibrose in de longen is, wordt dit een interstitiële longziekte (ILD) genoemd. Daarom

wordt de ziekte SSc-ILD genoemd. Door fibrose in de longen kan er minder goed zuurstof uit de lucht

in uw bloed worden gebracht. U kunt minder makkelijk ademen. Ofev helpt te voorkomen dat de

longen nog stijver en dikker worden.

Dit middel bevat de werkzame stof nintedanib. Dit middel behoort tot een groep middelen die met een

moeilijke naam tyrosine-kinase remmers wordt genoemd. Het is bedoeld voor volwassenen.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent zwanger.

U bent allergisch voor pinda’s of soja, of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze

stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:

als u problemen met uw lever of nieren heeft of heeft gehad, of als er te veel eiwit is gevonden

in uw urine

als u last van bloedingen heeft of heeft gehad

als u bloedverdunners gebruikt (zoals fenprocoumon, heparine of warfarine). Deze middelen

zorgen dat er geen propjes in uw bloed komen

als u pirfenidon gebruikt, want dan heeft u meer kans op diarree, misselijkheid, braken en

leverproblemen. Pirfenidon is een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van IPF

als u problemen met uw hart heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een hartaanval)

als u korte tijd geleden bent geopereerd. Door dit middel kunnen wonden anders genezen dan

normaal. Daarom wordt er met het gebruik van dit middel meestal tijdelijk gestopt als u

geopereerd moet worden. Uw arts zal beslissen wanneer u Ofev weer mag gebruiken

als u hoge bloeddruk heeft

als u een te hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft (pulmonale hypertensie)

als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een

bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.

Uw arts kan dan testen uitvoeren om uw bloedwaarden te controleren. Hiermee kan bijvoorbeeld

worden gezien hoe goed uw lever werkt. Uw arts besluit daarna samen met u of u dit middel mag

gebruiken.

Vertel het uw arts direct als u één of meer van onderstaande klachten krijgt bij gebruik van dit middel:

U heeft diarree. Het is belangrijk om dit snel te behandelen (zie rubriek 4).

U bent misselijk of moet overgeven.

U heeft onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op ernstige leverproblemen, zoals:

geelzucht. Uw huid of het oogwit wordt geel

uw plas is donker of bruin (theekleurig)

u heeft pijn in uw buik

u krijgt sneller bloedingen of blauwe plekken

of u voelt zich moe en u weet niet waardoor dat komt.

U heeft klachten die erop kunnen wijzen dat er een gaatje in de wand van uw maag of uw

darmen is gekomen, zoals: erge pijn in uw buik, koorts, koude rillingen, u bent misselijk, u moet

overgeven, u heeft een gespannen buik of een opgeblazen gevoel.

De volgende aandoeningen of middelen kunnen de kans hierop vergroten. Vertel het daarom aan

uw arts als u:

ooit last heeft gehad van maagzweren of divertikelziekte (een aandoening in de dikke

darm)

of als u gelijktijdig middelen gebruikt die ontstekingen en allergische reacties minder erg

maken (NSAID’s of steroïden).

U heeft een combinatie van erge pijn of krampen in uw buik, rood bloed in uw ontlasting of

diarree. Deze klachten kunnen er op wijzen dat u een darmontsteking heeft door te weinig

bloedtoevoer.

U heeft last van pijn, zwelling, roodheid en warmte in uw arm of been. Dit kan komen door een

bloedpropje in een van uw aderen.

U heeft klachten die kunnen wijzen op een hartaanval, zoals:

- druk of pijn op de borst (in het bijzonder aan de linkerkant van uw lichaam)

- pijn in uw nek, kaak, schouder of arm

- een versnelde hartslag

- kortademigheid

- misselijkheid

- overgeven.

U krijgt een ernstige bloeding.

U heeft last van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid of verwardheid. Dit kan een

teken zijn van schade aan bloedvaten, ook wel trombotische microangiopathie (TMA) genoemd.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Ofev nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of

apotheker.

Ofev kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.

Sommige middelen verhogen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Hierdoor kunt u meer last

hebben van bijwerkingen (zie rubriek 4). Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:

als u een medicijn gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (ketoconazol)

als u een medicijn gebruikt om infecties met bacteriën te behandelen (erytromycine)

als u ciclospirine gebruikt. Dit is een medicijn dat invloed heeft op uw immuunsysteem. Het

immuunsysteem is de afweer van uw lichaam en zorgt voor bescherming tegen ziektes.

Sommige middelen verlagen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Dan kan Ofev minder goed

werken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:

als u een bepaald antibioticum gebruikt tegen tuberculose (rifampicine)

als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (carbamazepine,

fenytoïne)

als u een kruidenmiddel gebruikt om depressie te behandelen (sint-janskruid).

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Zwangerschap

Let op! Niet gebruiken als u zwanger bent.

Dit medicijn is slecht voor de baby in uw buik. De baby kan aangeboren afwijkingen krijgen.

Voordat u start met een behandeling met Ofev moet u een zwangerschapstest laten doen. Dan weet u

zeker dat u niet zwanger bent. Neem contact op met uw arts.

Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie):

U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet

zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Ofev meer heeft ingenomen Gebruik een

heel goede methode om niet zwanger te worden.

Bespreek met uw arts wat voor u de meest geschikte methode is om een zwangerschap te

voorkomen.

Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en de darmen en slikt u ‘de pil’ met

hormonen om niet zwanger te worden? ‘De pil’ kan dan minder goed werken, omdat het niet

goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op

met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te

worden.

Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Ga dan direct naar uw arts.

Borstvoeding

Geef geen borstvoeding als u dit medicijn gebruikt. Dit medicijn komt in de moedermelk en dat is

slecht voor de baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Ofev kan een kleine invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te

bedienen. Let op als u na het innemen van dit medicijn gaat autorijden of machines gebruikt. Rijd geen

auto en gebruik geen machines als u zich misselijk voelt.

Ofev bevat sojalecithine

Neem dit medicijn niet als u allergisch bent voor soja of pinda's (zie hierboven in rubriek 2).

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over

het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen dosering is:

2 keer per dag 1 capsule.

Neem de capsules 2 keer per dag in. Neem de tweede capsule ongeveer 12 uur later in dan de eerste

capsule. Bijvoorbeeld één capsule op een vast tijdstip in de ochtend en één capsule op een vast tijdstip

in de avond. Op deze manier komt de hoeveelheid werkzame stof gelijkmatig verdeeld in uw bloed.

Neem de capsule tijdens het eten in. Bijvoorbeeld met het ontbijt en het avondeten.

Slik een capsule in zijn geheel door met water. Dus niet op kauwen. U mag de capsules niet openen of

fijnmalen (zie rubriek 5).

Gebruik niet meer, maar ook niet zo maar minder, dan de aanbevolen dosering van 2 keer per dag 1

capsule. Stop ook niet zomaar met het gebruik. Overleg hierover eerst met uw arts. Bijvoorbeeld als u

last krijgt van bijwerkingen (zie ook rubriek 4)

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Neem direct contact op met uw arts of apotheker.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Het is niet erg als u dit medicijn 1 keer vergeet. U hoeft het niet extra in te nemen. Neem geen 2

capsules tegelijk in en neem nooit meer dan uw arts heeft voorgeschreven. Neem uw capsule in op de

tijd waarop u altijd de volgende capsule inneemt.

Als u stopt met het innemen van dit middel

Het is belangrijk om dit middel elke dag in te nemen. Stop niet zomaar met het innemen van dit

middel. Overleg hierover eerst met uw arts.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of

apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Let op als u de volgende bijwerkingen krijgt bij gebruik van dit middel:

Diarree,

deze bijwerking komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):

Krijgt u diarree tijdens de behandeling met Ofev? U moet dan gelijk veel drinken en direct contact

opnemen met uw arts. U moet ook zo snel mogelijk een geschikt medicijn nemen tegen diarree. Een

medicijn tegen diarree is bijvoorbeeld loperamide.

Door diarree kunt u uitdrogen (dehydratie). Bij uitdroging heeft u te weinig water in uw lichaam en u

verliest hierdoor belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of kalium).

De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met dit middel gemeld.

Vertel het uw arts als u bijwerkingen krijgt.

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

diarree (let op, zie hierboven)

misselijkheid

buikpijn

afwijkende resultaten bij leveronderzoek

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

overgeven

gebrek aan eetlust

gewichtsverlies

bloedingen

huiduitslag

hoofdpijn

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)

ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik

ontsteking van de dikke darm

ernstige leverproblemen

weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op

een wond

hoge bloeddruk

geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel

jeuk

hartaanval

plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)

te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

nierfalen

een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een

bloedvatwand (arteriële dissectie)

Andere vormen van longfibrose die steeds erger wordt (progressief fibroserende interstitiële

longziekte)

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

misselijkheid

overgeven

gebrek aan eetlust

buikpijn

afwijkende resultaten bij leveronderzoek

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

gewichtsverlies

hoge bloeddruk

bloedingen

ernstige leverproblemen

huiduitslag

hoofdpijn

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)

ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik

ontsteking van de dikke darm

weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op

een wond

geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel

jeuk

hartaanval

plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)

te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

nierfalen

een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een

bloedvatwand (arteriële dissectie)

Sclerodermie

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

misselijkheid

braken

buikpijn

afwijkende resultaten bij leveronderzoek

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)

bloedingen

hoge bloeddruk

gebrek aan eetlust

gewichtsverlies

hoofdpijn

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)

ontsteking van de dikke darm

ernstige leverproblemen

nierfalen

weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op

een wond

huiduitslag

jeuk

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

hartaanval

ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik

geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel door een hoog bilirubinegehalte (bilirubine is

het afbraakproduct van hemoglobine, de rode bloedkleurstof)

een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een

bloedvatwand (arteriële dissectie)

plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)

te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor

mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden

via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u

ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op

de blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de

uiterste houdbaarheidsdatum.

Gebruik dit geneesmiddel niet als de blister met de capsules is geopend of als een capsule is gebroken.

Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie

rubriek 3).

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de

juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu

terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als

esilaat).

De andere stoffen in dit middel zijn:

Capsulevulling: Middellangeketentriglyceriden, hard vet, sojalecithine (E322) (zie rubriek 2).

Capsule-omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),

ijzeroxide geel (E172).

Drukinkt:

Schellakglazuur, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).

Hoe ziet Ofev eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Ofev 100 mg capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules, aan

één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.

Ofev 100 mg capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:

30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium

(dit zijn doordrukstrips)

60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium

(dit zijn doordrukstrips)

Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

Fabrikant

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Duitsland

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paris

Frankrijk

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България

Бьори�½гер И�½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

кло�½ България

Тел: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο�½οπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España, S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuva filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarország Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο�½οπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland)

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: