Ogivri 420 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van affiniteits- en ionenuitwisselingschromatografie, waaronder specifieke virale
inactivatie en verwijderingsprocedures.
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam
geproduceerd door een zoogdier (Chinese hamsterovarium) cellijn in suspensiekweek en gezuiverd
door middel van affiniteits- en ionenuitwisselingschromatografie, waaronder specifieke virale
inactivatie en verwijderingsprocedures.
De gereconstitueerde Ogivri oplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 150 mg injectieflacon bevat 115,2 mg sorbitol (E420).
Elke 420 mg injectieflacon bevat 322,6 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties

Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker

Ogivri is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker (metastatic breast cancer, MBC):
2
als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte
zijn behandeld met ten minste twee chemotherapieschema's. Voorgaande chemotherapie moet
ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat, tenzij patiënten niet geschikt
zijn voor deze behandelingen. Ook moeten hormoonreceptor-positieve patiënten niet (meer)
reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandeling;
-
in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een
antracyclinederivaat niet geschikt is;
-
in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun
gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie;
-
in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van postmenopauzale patiënten
met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met
trastuzumab.

Vroege borstkanker

Ogivri is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege
borstkanker (early breast cancer, EBC):
-
aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van
toepassing) (zie rubriek 5.1);
-
volgend op adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met
paclitaxel of docetaxel;
-
in combinatie met adjuvante chemotherapie bestaande uit docetaxel en carboplatine;
-
in combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling met Ogivri,
voor lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren > 2 cm in diameter (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
Ogivri mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde of vroege borstkanker bij
wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2-genamplificatie hebben
zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Gemetastaseerde maagkanker

Ogivri in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag
of de gastro-oesofageale overgang die nog geen eerdere oncologische behandeling hebben ondergaan
voor hun gemetastaseerde ziekte.
Ogivri mag alleen gebruikt worden bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker (metastatic gastric
cancer, MGC) bij wie de tumor een overexpressie van HER2 vertoont, gedefinieerd als IHC2+ en
bevestigd middels SISH of FISH-analyse, of als IHC 3+ resultaat. Accurate en gevalideerde assay
methoden dienen te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2
Dosering en wijze van toediening

Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de behandeling (zie rubrieken 4.4 en
5.1). De trastuzumab-behandeling mag uitsluitend worden geïnitieerd door een arts die ervaren is in het
toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen toegediend worden door
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
3
intraveneuze infusie toegediend worden.
Als een alternatieve toedieningsroute nodig is, dan dienen andere trastuzumab-producten gebruikt te
worden die deze optie bieden.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Ogivri (trastuzumab) is en niet
een ander product dat trastuzumab bevat (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-deruxtecan).
Dosering
Gemetastaseerde borstkanker

Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis bij 3-
wekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Wekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis van trastuzumab is 4 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen
wekelijkse onderhoudsdosis van trastuzumab is 2 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen een week na de
oplaaddosis.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel
In de belangrijke registratie-onderzoeken (H0648g, M77001), werd paclitaxel of docetaxel op de dag
volgend op de eerste dosis trastuzumab toegediend (voor de dosering, zie de Samenvatting van de
Productkenmerken (SPC) van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses trastuzumab
als de voorafgaande dosis trastuzumab goed werd verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer
In het belangrijke registratie-onderzoek (BO16216) zijn trastuzumab en anastrozol toegediend vanaf
dag 1. Er waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van trastuzumab en
anastrozol (zie voor dosering de SPC van anastrozol of andere aromataseremmers).
Vroege borstkanker

Driewekelijks en wekelijks schema
Als driewekelijks schema is de aanbevolen initiële oplaaddosis van trastuzumab 8 mg/kg
lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis van trastuzumab bij driewekelijkse intervallen is
6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Als wekelijks schema (initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week)
gelijktijdig met paclitaxel volgend op chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide.
Zie rubriek 5.1 voor de dosering in combinatie met chemotherapie.
Gemetastaseerde maagkanker

Driewekelijks schema
De aanbevolen initiële oplaaddosis is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosis in
driewekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
4
Duur van de behandeling
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker dienen tot progressie van
de ziekte met trastuzumab te worden behandeld.
Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar met trastuzumab te worden behandeld of tot terugkeer
van de ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet; het langer dan één jaar voortzetten van de
behandeling bij vroege borstkanker wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Dosisverlaging
Tijdens klinische studies zijn geen dosisverlagingen van trastuzumab toegepast. De patiënten kunnen
gedurende perioden van reversibele, door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de
behandeling voortzetten, maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op
complicaties van neutropenie. Zie de SPC van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer voor
informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.
Als het linkerventrikelejectiefractiepercentage (LVEF-percentage) met 10 punten daalt vanaf de
uitgangswaarde EN tot beneden de 50 %, dan moet de behandeling onderbroken worden en moet
binnen ongeveer 3 weken opnieuw een LVEF-onderzoek uitgevoerd worden. Wanneer de LVEF niet
verbeterd is, verder is gedaald, of als symptomatisch congestief hartfalen (CHF) optreedt, moet serieus
overwogen worden om te stoppen met trastuzumab, tenzij men van oordeel is dat de voordelen voor de
individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico's. Al deze patiënten dienen te worden doorverwezen
voor onderzoek door een cardioloog en te worden gevolgd.
Gemiste dosis
Als de patiënt een dosis trastuzumab met een week of minder heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk
de gebruikelijke onderhoudsdosis (wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg)
toegediend worden. Wacht niet tot de volgende geplande cyclus. Hieropvolgende onderhoudsdoses
moeten 7 dagen of 21 dagen later toegediend worden, volgens respectievelijk het wekelijkse of het
driewekelijkse schema.
Als de patiënt een dosis trastuzumab met meer dan een week heeft gemist, moet zo spoedig mogelijk
opnieuw een oplaaddosis trastuzumab worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten (wekelijks
schema: 4 mg/kg; driewekelijks schema: 8 mg/kg). Hieropvolgende trastuzumab onderhoudsdoses
(wekelijks schema: 2 mg/kg; driewekelijks schema: 6 mg/kg) moeten dan 7 dagen of 21 dagen later
toegediend worden, volgens respectievelijk het wekelijkse schema of driewekelijkse schema.
Speciale populaties
Specifieke farmacokinetische studies bij ouderen en mensen met een verstoorde nier- of leverfunctie
zijn niet uitgevoerd. In een populatiefarmacokinetische analyse werd niet aangetoond dat leeftijd en
een verstoorde nierfunctie de beschikbaarheid van trastuzumab beïnvloeden.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van trastuzumab bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
De oplaaddosis trastuzumab moet worden toegediend als een 90 minuten durende intraveneuze infusie.
Geef trastuzumab niet als bolusinjectie. Trastuzumab intraveneuze infusie moet worden toegediend
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die voorbereid is om anafylaxie te behandelen en
er moet een anafylaxie set beschikbaar zijn. Patiënten dienen tot minstens 6 uur na de start van de
eerste infusie en tot twee uur na de start van de volgende infusies te worden gecontroleerd op
symptomen als koorts en rillingen of andere infusiegerelateerde symptomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Onderbreken van de infusie of vertragen van de infusiesnelheid kan helpen om zulke symptomen
onder controle te krijgen. De infusie kan worden hervat indien de symptomen afnemen.
Indien de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de volgende doses worden gegeven als een
5
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3
Contra-indicaties

·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, muriene eiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
·
Ernstige dyspnoe in rust die te wijten is aan complicaties van een voortgeschreden maligniteit of
waarbij aanvullende zuurstoftoediening vereist is.

4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate
validatie van de testprocedures kan garanderen (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling van
patiënten die eerder zijn blootgesteld aan trastuzumab in de adjuvante setting.
Cardiale disfunctie
Algemene overwegingen

Patiënten die behandeld zijn met trastuzumab hebben een verhoogd risico om congestief hartfalen
(CHF) (New York Heart Association [NYHA] graad II-IV) of symptoomvrije cardiale disfunctie te
ontwikkelen. Deze voorvallen werden waargenomen bij patiënten die een behandeling met trastuzumab
alleen of in combinatie met paclitaxel of docetaxel kregen, vooral wanneer deze werd voorafgegaan
door antracycline (doxorubicine of epirubicine)-bevattende chemotherapie. Deze voorvallen kunnen
matig ernstig tot ernstig zijn en zijn in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie rubriek 4.8).
Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op
cardiale disfunctie (bijvoorbeeld hypertensie, een voorgeschiedenis van problemen met de
kransslagader(en), congestief hartfalen, LVEF van < 55%, hogere leeftijd).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met trastuzumab, maar vooral diegenen
die eerder blootgesteld zijn aan antracycline en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de
behandeling een cardiologisch onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk
onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of een `multigated acquisition' (MUGA)-
scan of `magnetic resonance imaging' (MRI). Controle kan helpen om patiënten te identificeren die
cardiale disfunctie ontwikkelen. Cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de
behandeling, moet tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na
het staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van trastuzumab. Een
zorgvuldige baten/risico-beoordeling moet worden uitgevoerd alvorens te besluiten tot een behandeling
met trastuzumab.
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse van alle beschikbare data (zie rubriek 5.2) kan
trastuzumab aanwezig blijven in de circulatie tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling met
Ogivri. Patiënten die antracyclines ontvangen na het stoppen met trastuzumab, kunnen een verhoogd
risico hebben op cardiale disfunctie. Indien mogelijk, dienen artsen op antracycline gebaseerde
behandelingen te vermijden tot 7 maanden na het stoppen met trastuzumab. Als antracyclines worden
gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwkeurig worden gecontroleerd.
6
onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire problemen zijn. Bij alle patiënten moet de
cardiale functie tijdens de behandeling gecontroleerd worden (bijv. iedere 12 weken). Controle kan
helpen om patiënten te identificeren die cardiale disfunctie ontwikkelen. Patiënten bij wie zich
asymptomatische cardiale disfunctie ontwikkelt, kunnen profijt hebben van een frequentere controle
(bijv. elke 6 tot 8 weken). Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de
linkerventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, moet de arts het staken van behandeling
overwegen als er geen klinisch voordeel van de trastuzumab-behandeling is waargenomen.
De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of hervatten van trastuzumab bij patiënten bij wie cardiale
disfunctie optreedt, is niet prospectief onderzocht. Als het LVEF-percentage 10 punten daalt vanaf de
uitgangswaarde EN tot beneden de 50%, dan moet de behandeling onderbroken worden en moet binnen
ongeveer 3 weken opnieuw een onderzoek naar LVEF uitgevoerd worden. Wanneer de LVEF niet
verbeterd is, verder is gedaald, of symptomatisch congestief hartfalen optreedt, moet serieus
overwogen worden om te stoppen met trastuzumab, tenzij men van oordeel is dat de voordelen voor de
individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico's. Al deze patiënten dienen te worden doorverwezen
voor onderzoek door een cardioloog en te worden gecontroleerd.
Als zich tijdens de behandeling met trastuzumab symptomatisch hartfalen ontwikkelt, moet dit met
standaardmedicatie voor congestief hartfalen behandeld worden. De meeste patiënten bij wie
congestief hartfalen of een symptoomvrije cardiale disfunctie optrad in de belangrijke registratie-
onderzoeken verbeterden na een standaard behandeling voor congestief hartfalen, bestaande uit een
angiotensineconverterend-enzym-(ACE)-remmer of een angiotensine-receptorblokker (ARB) en een
bètablokker. De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en een bewezen klinisch
voordeel van behandeling met trastuzumab, zette de behandeling met trastuzumab voort zonder extra
klinische cardiale voorvallen.
Gemetastaseerde borstkanker

Trastuzumab en antracyclines dienen niet gelijktijdig gegeven te worden bij de behandeling van
gemetastaseerde borstkanker.
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld zijn met antracyclines hebben bij
behandeling met trastuzumab eveneens een risico op cardiale disfunctie, hoewel dit risico lager is dan
bij gelijktijdig gebruik van trastuzumab en antracyclines.
Vroege borstkanker

Bij patiënten met vroege borstkanker moet cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan
de behandeling, tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na het
staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van trastuzumab. Bij patiënten die
antracycline-bevattende chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen. Dit moet jaarlijks
plaats vinden tot 5 jaar na de laatste toediening van trastuzumab, of langer indien een aanhoudende
afname van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, angina pectoris waarvoor geneeskundige
behandeling nodig is, een voorgeschiedenis van of aanwezigheid van congestief hartfalen (NYHA
graad II-IV), LVEF van < 55%, andere hartspierziekten, aritmie waarvoor geneeskundige behandeling
nodig is, een klinisch significante aandoening van de hartkleppen, slecht gecontroleerde hypertensie
(hypertensie die onder controle was met standaardbehandeling kwam wel in aanmerking voor
deelname aan het onderzoek) en pericardiale effusie met effect op de bloedstroom, werden uitgesloten
van deelname aan de belangrijke registratie-onderzoeken bij vroege borstkanker met trastuzumab als
adjuvante en neoadjuvante behandeling, waardoor deze behandeling niet aanbevolen kan worden bij
dergelijke patiënten.
7

Trastuzumab en antracyclines dienen niet gelijktijdig gegeven te worden tijdens de adjuvante
behandeling.
Bij patiënten met vroege borstkanker werd een toename in de incidentie van symptomatische en
asymptomatische cardiale voorvallen waargenomen wanneer trastuzumab werd toegediend na
antracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met toediening van een niet-antracycline-
bevattende chemotherapie van docetaxel en carboplatine. Dit kwam duidelijker naar voren als
trastuzumab gelijktijdig met taxanen werd toegediend dan volgend op taxanen. Onafhankelijk van het
gebruikte regime traden de meeste symptomatische cardiale voorvallen op binnen de eerste
18 maanden. In een van de drie belangrijke onderzoeken waarvan een mediane follow-up van 5,5 jaar
beschikbaar was (BCIRG 006) werd bij tot 2,37% van de patiënten die trastuzumab samen met een
taxaan toegediend kregen volgend op antracycline-bevattende therapie een aanhoudende toename van
het cumulatieve aantal symptomatische cardiale of LVEF-bijwerkingen waargenomen, vergeleken met
ongeveer 1% in de twee vergelijkingsarmen (antracycline plus cyclofosfamide gevolgd door taxaan en
taxaan, carboplatine en trastuzumab).
In vier grote adjuvant-studies werden onder andere de volgende risicofactoren voor een hartaandoening
gevonden: hogere leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF (< 55%) bij aanvang, voorafgaand of na de start van
paclitaxelbehandeling, afname van LVEF met 10-15 punten, en voorafgaand of gelijktijdig gebruik van
antihypertensiva.
Bij patiënten die trastuzumab kregen na het afronden van adjuvante chemotherapie was het risico op
cardiale disfunctie geassocieerd met een hogere cumulatieve dosis antracycline die gegeven werd
voorafgaand aan de trastuzumab-behandeling en een BMI (body mass index) > 25 kg/m2.
Neoadjuvante-adjuvante behandeling

Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor een neoadjuvante-adjuvante
behandeling, mag trastuzumab alleen gelijktijdig met antracyclines worden gebruikt bij chemotherapie-
naïeve patiënten en alleen met laag gedoseerde antracyclineregimes d.w.z. met maximale cumulatieve
doses van doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Wanneer patiënten in de neoadjuvante setting gelijktijdig met trastuzumab en een volledige kuur van
laaggedoseerde antracyclines zijn behandeld, mag er na de operatie geen aanvullende cytotoxische
chemotherapie worden gegeven. In andere situaties, is de beslissing of aanvullende cytotoxische
chemotherapie noodzakelijk is, afhankelijk van individuele factoren.
Op dit moment is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab en laaggedoseerde
antracyclinebehandelingen beperkt tot klinische studie MO16432.
In het belangrijke registratie-onderzoek MO16432 werd trastuzumab gelijktijdig toegediend met
neoadjuvante chemotherapie bestaande uit 3 cycli doxorubicine (cumulatieve dosis 180 mg/m2).
De incidentie van symptomatische cardiale disfunctie was 1,7% in de trastuzumab-arm.
De klinische ervaring is beperkt bij patiënten boven de 65 jaar.
Infusiegerelateerde reacties (IRR's) en overgevoeligheid
Ernstige IRR's als gevolg van trastuzumab-infusie, waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende
ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde
zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem, zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Premedicatie kan worden gebruikt om het risico op het vóórkomen van deze voorvallen te
verminderen. De meerderheid van deze bijwerkingen treedt op tijdens of binnen 2,5 uur na de start van
de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden, dan moet de infusie met trastuzumab worden
gestaakt of de infusiesnelheid worden verlaagd en de patiënt moet worden gecontroleerd tot alle
8
worden met pijnbestrijding/koortsbestrijding zoals meperidine of paracetamol, of een antihistaminicum
zoals difenhydramine. Bij de meerderheid van de patiënten verdwenen de symptomen en daarna
werden de patiënten verder behandeld met trastuzumab-infusies. Ernstige reacties zijn met succes
behandeld met ondersteunende therapie zoals zuurstof, bèta-agonisten en corticosteroïden. In zeldzame
gevallen wordt bij deze reacties een klinisch beloop gezien met fatale uitkomst. Patiënten die in rust
last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties als gevolg van een voortgeschreden maligniteit en
bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Daarom
dienen deze patiënten niet te worden behandeld met trastuzumab (zie rubriek 4.3).
Initiële verbetering gevolgd door klinische achteruitgang en vertraagde reacties met snelle klinische
achteruitgang zijn ook gemeld. Fatale gevallen zijn opgetreden binnen uren en tot een week na infusie.
In zeer zeldzame gevallen, hebben patiënten infusiegerelateerde symptomen en pulmonale symptomen
ervaren meer dan zes uur na de start van de trastuzumab-infusie. Patiënten dienen te worden
gewaarschuwd voor de mogelijkheid van een vertraging in het optreden van symptomen en dienen
geïnstrueerd te worden om contact op te nemen met hun arts als deze symptomen zich voordoen.
Pulmonale voorvallen
Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van trastuzumab na het in de handel brengen
(zie rubriek 4.8). Deze voorvallen zijn in enkele gevallen fataal geweest. Bovendien zijn gevallen van
interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut ademhalingssyndroom, pneumonie,
pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie
gemeld. Risicofactoren die zijn gerelateerd aan interstitiële longziekte bestaan uit voorafgaande of
gelijktijdige behandeling met andere anti-neoplastische behandelingen waarvan bekend is dat ze ermee
zijn gerelateerd zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie. Deze gebeurtenissen kunnen
zich voordoen als onderdeel van een infusiegerelateerde reactie of met een vertraagde aanvang van de
reactie. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties als gevolg van een
voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op
pulmonale voorvallen. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met trastuzumab (zie
rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden bij pneumonitis, vooral bij patiënten die gelijktijdig met
taxanen worden behandeld.
Hulpstoffen
Gehalte aan sorbitol
Ogivri 150 mg bevat 115,2 mg sorbitol per injectieflacon.
Ogivri 420 mg bevat 322,6 mg sorbitol per injectieflacon.
Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten met erfelijke fructose-intolerantie, tenzij
strikt noodzakelijk.
Er moet bij iedere patiënt een uitgebreide anamnese met betrekking tot symptomen van erfelijke
fructose-intolerantie worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen klinisch significante interacties
waargenomen tussen trastuzumab en de geneesmiddelen die gelijktijdig werden gebruikt in klinische
onderzoeken.
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen

Farmacokinetische data uit de studies BO15935 en MO77004 bij vrouwen met HER2-positieve MBC
suggereerden dat de blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en de voornaamste metabolieten 6-
9
trastuzumab (respectievelijk 8 mg/kg of 4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door respectievelijk
6 mg/kg q3w of 2 mg/kg q1w intraveneus).
Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan één doxorubicinemetaboliet (7-deoxy-13 dihydro-
doxorubicinone, D7D) verhogen. De bioactiviteit van D7D en de klinische impact van deze verhoging
waren onduidelijk.
Data uit studie JP16003, een één-armige studie met trastuzumab (4 mg/kg intraveneuze oplaaddosis en
2 mg/kg intraveneus wekelijks) en docetaxel (60 mg/m2 intraveneus) bij Japanse vrouwen met HER2-
positieve MBC, suggereerden dat gelijktijdige toediening van trastuzumab geen effect had op de
farmacokinetiek van een enkele dosis docetaxel. Studie JP19959 was een substudie van BO18255
(ToGA), uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke Japanse patiënten met gevorderde maagkanker
(advanced gastric cancer, AGC), om de farmacokinetiek te bestuderen van capecitabine en cisplatine
wanneer dit werd gebruikt met of zonder trastuzumab. De resultaten van deze substudie suggereerden
dat de blootstelling aan de bioactieve metabolieten van capecitabine (bijv. 5-FU) niet werd beïnvloed
door het gelijktijdig gebruik van cisplatine of door het gelijktijdig gebruik van cisplatine plus
trastuzumab. Capecitabine zelf vertoonde echter hogere concentraties en een langere halfwaardetijd
wanneer het werd gecombineerd met trastuzumab. De data suggereerden ook dat de farmacokinetiek
van cisplatine niet werd beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van capecitabine of door het
gelijktijdig gebruik van capecitabine plus trastuzumab.
Farmacokinetische data van studie H4613g/GO01305 bij patiënten met gemetastaseerde of lokaal
gevorderde inoperabele HER2-positieve kanker suggereerden dat trastuzumab geen impact had op de
farmacokinetiek van carboplatine.
Effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van trastuzumab

Uit de vergelijking van gesimuleerde serum-trastuzumabconcentraties na trastuzumab-monotherapie
(4 mg/kg oplaaddosis/2 mg/kg q1w intraveneus) en de waargenomen serumconcentraties bij Japanse
vrouwen met HER2-positieve MBC (studie JP16003) werd er geen bewijs gevonden voor een PK-effect
van de gelijktijdige toediening van docetaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Vergelijking van de PK-resultaten uit twee fase II-studies (BO15935 en M77004) en één fase III-
studie (H0648g) waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab en paclitaxel, en
twee fase II-studies waarin trastuzumab als monotherapie werd toegediend (WO16229 en MO16982)
bij vrouwen met HER2-positieve MBC wijst erop dat de individuele en gemiddelde dalconcentraties
van trastuzumab varieerden binnen en tussen de studies, maar dat er geen duidelijk effect was te zien
van de gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische data van trastuzumab van studie M77004 waarbij vrouwen met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker gelijktijdig werden behandeld met trastuzumab, paclitaxel en
doxorubicine vergeleken met farmacokinetische data van trastuzumab van studies waar trastuzumab
toegediend werd als monotherapie (H0649g) of in combinatie met antracycline plus cyclofosfamide of
paclitaxel (studie H0648g) suggereerden geen effect van doxorubicine en paclitaxel op de
farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische data van studie H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen impact had
op de farmacokinetiek van trastuzumab.
De gelijktijdige toediening van anastrozol leek geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van
trastuzumab.

4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met trastuzumab en tot 7 maanden nadat de behandeling beëindigd is
10
Zwangerschap
Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane
onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van trastuzumab en daarbij
openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de
foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van
de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of
trastuzumab het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd
voorspellend zijn voor de humane respons, moet het toedienen van trastuzumab vermeden worden
tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële
risico voor de foetus.
Na het op de markt brengen zijn voorvallen van verminderde groei en/of functie van de nieren van de
foetus, samen met oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met
trastuzumab, waarvan sommige waren geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus.
Vrouwen die zwanger worden, dienen te worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de
foetus. Als een zwangere vrouw wordt behandeld met trastuzumab, of als een patiënte zwanger wordt
tijdens behandeling met trastuzumab, of binnen 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab, is het
wenselijk om haar goed te laten controleren door een multidisciplinair team.
Borstvoeding
Een onderzoek, uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane
onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van trastuzumab vanaf dag 120 tot 150
van de zwangerschap, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk postpartum.
De blootstelling aan trastuzumab in de baarmoeder en de aanwezigheid van trastuzumab in het serum
van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig
nadelig effect op hun groei of ontwikkeling. Het is niet bekend of trastuzumab bij mensen wordt
uitgescheiden in de moedermelk. Omdat humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk en
omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding
te geven tijdens de behandeling met trastuzumab en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.

4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ogivri heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie
rubriek 4.8). Duizeligheid en slaperigheid kunnen optreden tijdens de behandeling met Ogivri (zie
rubriek 4.8). Patiënten met infusiegerelateerde symptomen (zie rubriek 4.4) moet worden geadviseerd
om geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn
verdwenen.

4.8
Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Onder de meest ernstige en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe bij trastuzumab-gebruik
(intraveneus en subcutaan) zijn gemeld, vallen cardiale disfunctie, infusiegerelateerde reacties,
hematotoxiciteit (in het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
11
In deze rubriek zijn de volgende frequentiecategorieën gebruikt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie staan
de bijwerkingen vermeld op volgorde van afnemende ernst.
In Tabel 1 staan bijwerkingen die zijn gemeld in relatie tot het gebruik van intraveneus trastuzumab
alleen of in combinatie met chemotherapie in belangrijke klinische registratie-onderzoeken en na het in
de handel brengen.
Alle termen die worden genoemd, zijn gebaseerd op het hoogste percentage zoals gezien in belangrijke
klinische registratie-onderzoeken. Daarnaast zijn termen die gemeld zijn na het op de markt brengen
opgenomen in tabel 1.
Tabel 1. Bijwerkingen gemeld voor intraveneus trastuzumab monotherapie of in combinatie met
chemotherapie in belangrijke klinische registratie-onderzoeken (N = 8386) en na het op de markt
brengen

Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Zeer vaak
Neutropene sepsis
Vaak
Cystitis
Vaak
Influenza
Vaak
Sinusitis
Vaak
Huidinfectie
Vaak
Rhinitis
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
Vaak
Urineweginfectie
Vaak
Faryngitis
Vaak
Neoplasmata, benigne, maligne en
Maligne progressie van neoplasma
Niet bekend
niet-gespecificeerd (inclusief cysten en Progressie van neoplasma
Niet bekend
poliepen)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie
Zeer vaak
Anemie
Zeer vaak
Neutropenie
Zeer vaak
Verminderd aantal witte bloedcellen/leukopenie
Zeer vaak
Trombocytopenie
Zeer vaak
Hypoprotrombinemie
Niet bekend
Immuuntrombocytopenie
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Vaak
+Anafylactische reactie
Zelden
+Anafylactische shock
Zelden
Voedings- en
Gewichtsafname/gewichtsverlies
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Zeer vaak
Tumorlysissyndroom
Niet bekend
Hyperkaliëmie
Niet bekend
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zeer vaak
Angst
Vaak
Depressie
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
1Tremor
Zeer vaak
Duizeligheid
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zeer vaak
12
Zeer vaak
Dysgeusie
Zeer vaak
Perifere neuropathie
Vaak
Hypertonie
Vaak
Slaperigheid
Vaak
13
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Zeer vaak
Toegenomen tranenvloed
Zeer vaak
Droge ogen
Vaak
Papiloedeem
Niet bekend
Bloeding van het netvlies
Niet bekend
Evenwichtsorgaan- en
Doofheid
Soms
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
1Verlaagde bloeddruk
Zeer vaak
1Verhoogde bloeddruk
Zeer vaak
1Onregelmatige hartslag
Zeer vaak

1Cardiaal fibrilleren
Zeer vaak
Verminderde ejectiefractie*
Zeer vaak
+Hartfalen (congestief)
Vaak
+1Supraventriculaire tachyaritmie
Vaak
Cardiomyopathie
Vaak
1Palpitaties
Vaak
Pericardiale effusie
Soms
Cardiogene shock
Niet bekend
Galopritme aanwezig
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Opvliegers
Zeer vaak
+1 Hypotensie
Vaak
Vasodilatatie
Vaak
+Dyspnoe
Zeer vaak
Hoest
Zeer vaak
Epistaxis
Zeer vaak
Rinorroe
Zeer vaak
+Pneumonie
Vaak
Astma
Vaak
Longaandoening
Vaak
+Pleurale effusie
Vaak
+1Piepende ademhaling
Soms
Pneumonitis
Soms
+Pulmonale fibrose
Niet bekend
+Ademnood
Niet bekend
+Ademhalingsfalen
Niet bekend
+Longinfiltraat
Niet bekend
+Acuut pulmonair oedeem
Niet bekend
+Acuut ademhalingsnoodsyndroom
Niet bekend
+Bronchospasme
Niet bekend
+Hypoxie
Niet bekend
+Verminderde zuurstofverzadiging
Niet bekend
Laryngeaal oedeem
Niet bekend
Orthopnoe
Niet bekend
Pulmonair oedeem
Niet bekend
Interstitiële longziekte
Niet bekend
14
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Braken
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
1Gezwollen lippen
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Dyspepsie
Zeer vaak
Obstipatie
Zeer vaak
Stomatitis
Zeer vaak
Aambeien
Vaak
Droge mond
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Hepatocellulair letsel
Vaak
Hepatitis
Vaak
Gevoeligheid van de lever
Vaak
Geelzucht
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen Erytheem
Zeer vaak
Uitslag
Zeer vaak
1Zwelling van het gezicht
Zeer vaak
Alopecia
Zeer vaak
Nagelaandoening
Zeer vaak
Palmoplantaire erythrodysesthesie
Zeer vaak
Acne
Vaak
Droge huid
Vaak
Ecchymose
Vaak
Hyperhidrose
Vaak
Maculopapulaire uitslag
Vaak
Pruritus
Vaak
Onychoclasis
Vaak
Dermatitis
Vaak
Urticaria
Soms
Angio-oedeem
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
Artralgie
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
1Verkrampte spieren
Zeer vaak
Myalgie
Zeer vaak
Artritis
Vaak
Rugpijn
Vaak
Botpijn
Vaak
Spierspasmen
Vaak
Nekpijn
Vaak
Pijn in extremiteit
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen Nierstoornissen
Vaak
Membraneuze glomerulonefritis
Niet bekend
Glomerulonefropathie
Niet bekend
Nierfalen
Niet bekend
Zwangerschap, perinatale periode Oligohydramnion
Niet bekend
en puerperium
Renale hypoplasie
Niet bekend
Pulmonaire hypoplasie
Niet bekend
Voortplantingsstelsel- en
Borstontsteking/mastitis
Vaak
borstaandoeningen
15
Bijwerking
Frequentie
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst
Zeer vaak
Rillingen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Zeer vaak
Griepachtige symptomen
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
Zeer vaak
Pijn
Zeer vaak
Pyrexie
Zeer vaak
Mucosale ontsteking
Zeer vaak
Perifeer oedeem
Zeer vaak
Malaise
Vaak
Oedeem
Vaak
Letsels, intoxicaties en
Kneuzing
Vaak
verrichtingscomplicaties
+ Verwijst naar bijwerkingen die zijn gemeld in associatie met fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen weer die tegelijk zijn gemeld met infusiegerelateerde reacties. Specifieke percentages
hiervoor zijn niet beschikbaar.
* Waargenomen bij combinatietherapie na antracyclines en gecombineerd met taxanen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cardiale disfunctie
Congestief hartfalen (NYHA graad II-IV) is een vaak voorkomende bijwerking die wordt geassocieerd
met het gebruik van trastuzumab en die in verband is gebracht met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Verschijnselen van cardiale disfunctie zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonair
oedeem, S3-galop of een verminderde ventriculaire ejectiefractie zijn waargenomen bij patiënten
behandeld met trastuzumab (zie rubriek 4.4).
In 3 belangrijke klinische registratie-onderzoeken waarbij adjuvant trastuzumab in combinatie met
chemotherapie werd gegeven, was de incidentie van graad 3/4 cardiale disfunctie (in het bijzonder
symptomatisch congestief hartfalen) vergelijkbaar bij patiënten die enkel chemotherapie kregen
toegediend (d.w.z. die geen trastuzumab kregen) en bij patiënten aan wie trastuzumab volgend op een
taxaan werd gegeven (0,3-0,4%). De incidentie was het hoogst bij patiënten aan wie trastuzumab samen
met een taxaan werd toegediend (2,0%). In de neoadjuvante setting is de ervaring met gelijktijdige
toediening van trastuzumab en laaggedoseerde antracyclines beperkt (zie rubriek 4.4).
Wanneer trastuzumab werd toegediend na het afronden van adjuvante chemotherapie werd NYHA
graad III-IV hartfalen waargenomen bij 0,6% van de patiënten in de één-jaar-arm na een mediane
follow-up van 12 maanden. In studie BO16348 was, na een mediane fol ow-up van 8 jaar, de incidentie
van ernstig congestief hartfalen (NYHA graad III & IV) in de trastuzumab-1-jaar-behandelarm 0,8%
en het percentage mild symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie was 4,6%.
Omkeerbaarheid van ernstig congestief hartfalen (gedefinieerd als ten minste twee opeenvolgende
LVEF-waarden 50% na het voorval) werd waargenomen bij 71,4% van de patiënten behandeld met
trastuzumab. Omkeerbaarheid van licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie
werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten. Ongeveer 17% van de aan cardiale disfunctie
gerelateerde gebeurtenissen vond plaats na de afronding van de trastuzumab-behandeling.
In de belangrijke registratie-onderzoeken bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met
intraveneus trastuzumab varieerde de incidentie van cardiale disfunctie tussen 9% en 12% als het werd
gecombineerd met paclitaxel, vergeleken met 1% tot 4% voor paclitaxel alleen. Voor monotherapie
was de incidentie 6% tot 9%. De hoogste incidentie van cardiale disfunctie werd gezien bij patiënten
die behandeld werden met trastuzumab, gelijktijdig met antracycline/cyclofosfamide (27%) en was
significant hoger dan voor antracycline/cyclofosfamide alleen (7% tot 10%). In een volgende studie
15
2,2% bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen, vergeleken met 0% bij patiënten die alleen met
docetaxel behandeld werden. De meeste patiënten (79%) die cardiale disfunctie ontwikkelden in deze
studies, ervoeren een verbetering na een standaardbehandeling voor congestief hartfalen.
Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid
Geschat wordt dat ongeveer 40% van de patiënten die worden behandeld met trastuzumab een vorm
van infusiegerelateerde bijwerkingen zal ervaren. De meerderheid van de infusiegerelateerde reacties is
echter mild tot matig van intensiteit (NCI-CTC beoordelingssysteem) en lijken vroeg in de
behandeling plaats te vinden, tijdens infusies één, twee en drie, en neemt af in frequentie bij de
volgende infusies. Deze reacties omvatten rillingen, koorts, dyspnoe, hypotensie, piepende
ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofsaturatie, ademnood, uitslag,
misselijkheid, braken en hoofdpijn (zie rubriek 4.4). Het optreden van infusiegerelateerde reacties in
alle gradaties varieerde tussen studies en was afhankelijk van de indicatie, de methode van
dataverzameling en of trastuzumab samen gegeven werd met chemotherapie of als monotherapie.
Ernstige anafylactische reacties die onmiddellijke additionele interventie vereisen, kunnen optreden,
gewoonlijk tijdens de eerste of de tweede trastuzumab-infusie (zie rubriek 4.4), en zijn in verband
gebracht met een fatale afloop.
Er zijn geïsoleerde gevallen van anafylactoïde reacties gemeld.
Hematotoxiciteit
Febriele neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie en neutropenie kwamen zeer vaak voor.
De frequentie van voorkomen van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan
licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab samen met docetaxel wordt toegediend na
antracyclinebehandeling.
Pulmonale bijwerkingen
Ernstige pulmonale bijwerkingen komen voor in relatie met het gebruik van trastuzumab en zijn in
verband gebracht met een fatale afloop. Deze omvatten onder meer pulmonale infiltraten, acuut
ademhalingsnoodsyndroom, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonair
oedeem en ademhalingsproblemen (zie rubriek 4.4).
De details van de risicobeperkende maatregelen die overeenkomen met het EU Risk Management Plan
zijn weergegeven in (rubriek 4.4) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
Immunogeniciteit
Tijdens het neoadjuvante-adjuvante EBC-onderzoek (BO22227) ontwikkelde 10,1% (30/296) van de
patiënten in de intraveneuze trastuzumab-arm, antilichamen tegen trastuzumab bij een mediane follow-
up van meer dan 70 maanden.
Neutraliserende anti-trastuzumab-antilichamen werden waargenomen in monsters, genomen na de start
van de behandeling, bij 2 van de 30 patiënten die behandeld werden met de intraveneuze formulering
van trastuzumab.
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend. De aanwezigheid van anti-trastuzumab-
antilichamen had geen invloed op de farmacokinetiek, werkzaamheid (bepaald door pCR =
pathological Complete Response en voorvalvrije overleving) en veiligheid, bepaald aan de hand van
optreden van toedieningsgerelateerde reacties van de intraveneuze formulering van trastuzumab.
Er zijn geen immunogeniciteitsgegevens beschikbaar van trastuzumab bij maagkanker.
Overstappen van trastuzumab intraveneuze formulering naar trastuzumab subcutane formulering en
vice versa
In studie MO22982 werd het overstappen tussen trastuzumab intraveneuze en trastuzumab subcutane
16
subcutane toedieningsvorm van trastuzumab te evalueren. In dit registratie-onderzoek, werden
2 cohorten (één waarin de subcutane formulering in flacon werd gebruikt en één waarin de subcutane
formulering in toedieningssysteem werd gebruikt) onderzocht in een cross-over ontwerp met twee
onderzoeksarmen, waarin 488 patiënten werden gerandomiseerd naar één van twee verschillende
driewekelijkse trastuzumab-behandelschema's (intraveneus [Cyclus 1-4] subcutaan [Cyclus 5-8], of
subcutaan [Cyclus 1-4] intraveneus [Cyclus 5-8]). Patiënten waren óf niet eerder behandeld met
intraveneuze trastuzumab-behandeling (20,3%) óf al eerder blootgesteld aan intraveneuze
trastuzumab-behandeling (79,7%). Voor het behandelschema intraveneus subcutaan (cohorten van
subcutaan in flacon en subcutaan in toedieningssysteem gecombineerd) waren
bijwerkingenpercentages (alle gradaties) van respectievelijk 53,8% vóór overstappen (Cyclus 1-4) en
56,4% na overstappen (Cyclus 5-8) beschreven; voor het behandelschema subcutaan intraveneus
(cohorten van subcutaan in flacon en subcutane formulering in toedieningssysteem gecombineerd)
waren bijwerkingenpercentages (alle gradaties) van respectievelijk 65,4% vóór de overstap en 48,7%
na de overstap beschreven.
Het percentage ernstige bijwerkingen, graad 3-bijwerkingen en het aantal keren dat de behandeling
wegens bijwerkingen werd gestaakt vóór overstappen (Cyclus 1-4) was laag (< 5%) en vergelijkbaar
met het percentage na overstappen (Cyclus 5-8). Er werden geen graad 4- of graad 5-bijwerkingen
gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9
Overdosering

Er is geen ervaring opgedaan met overdosis in humane klinische studies. Enkelvoudige doses met
alleen trastuzumab hoger dan 10 mg/kg zijn niet toegediend in klinische studies; een onderhoudsdosis
van 10 mg/kg q3w na een oplaaddosis van 8 mg/kg is onderzocht in een klinische studie met patiënten
met gemetastaseerde maagkanker. Doses tot dit niveau werden goed verdragen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC03
Ogivri is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane
epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20%-30%
van de gevallen met primaire borstkanker. Onderzoek naar de mate van positiviteit voor HER2 bij
maagkanker door middel van immunohistochemie (IHC) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of
chromogene in situ hybridisatie (CISH) heeft grote verschillen aangetoond in positiviteit voor HER2,
van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH. Studies wijzen erop dat bij
borstkankerpatiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving (DFS) korter
is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de
receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters.
17
Trastuzumab bindt zich met een hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een juxta-membraan
regio van het extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2 onderdrukt
ligand-onafhankelijk signaleren van HER2 en voorkomt de proteolytische splitsing van het
extracellulaire domein, een activatiemechanisme van HER2. Als gevolg hiervan is gebleken dat
trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een
overexpressie van HER2 remt. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Het is in vitro aangetoond dat door
trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2,
vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2.
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij borstkanker
Trastuzumab mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van
HER2 of HER2-genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde
assay. HER2-overexpressie moet worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie
(IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie rubriek 4.4). HER2-
genamplificatie moet worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in-situ-hybridisatie (FISH) of
chromogene in-situ-hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten. Patiënten komen in
aanmerking voor een behandeling met Ogivri als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals
wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH-of CISH-resultaat vertonen.
Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een
gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.
Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC-kleurpatronen te beoordelen is te vinden in Tabel 2:
Tabel 2. Aanbevolen scoringssysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij borstkanker

Score
Kleurpatroon
HER2-overexpressie
beoordeling
0
Kleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt Negatief
waargenomen bij < 10% van de tumorcellen.
1+
Een zwakke/nauwelijks waarneembare membraan- kleuring is
Negatief
vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen. De cellen zijn
slechts gekleurd in een deel van hun membranen.
2+
Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te
Twijfelachtig
stellen bij > 10% van de tumorcellen.
3+
Sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% Positief
van de tumorcellen.
In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2-
genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er
meer dan 4 kopieën van het HER2-gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt
gebruikt.
In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2-
gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.
Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de
resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH- en CISH-assays geraadpleegd te worden.
Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.
18
eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-of-the-
art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren. Dergelijke methodes moeten uiteraard
nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn
om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met
3+) overexpressie van HER2.
Aantonen van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij maagkanker
Alleen een accurate en gevalideerde methode moet worden gebruikt om HER2-overexpressie of
HER2-genamplificatie te detecteren. IHC wordt aanbevolen als de eerste testmodaliteit en in gevallen
waarbij HER2-genamplificatie status ook vereist is, moet ofwel een met zilver versterkte in-situ-
hybridisatie (SISH) of een FISH-methode worden gebruikt. SISH-techniek wordt echter aanbevolen om
de histologie en de morfologie van de tumor tegelijk te kunnen beoordelen. Om zeker te zijn van
validatie van testprocedures en het genereren van accurate en reproduceerbare resultaten, dienen
HER2-testen uitgevoerd te worden in een laboratorium bemand door getraind personeel. Volledige
instructies voor het uitvoeren van de bepalingen en de interpretatie van de resultaten kunnen worden
gevonden in de productinformatie die wordt geleverd bij de gebruikte HER2-assay.
In de ToGA-studie (BO18255), werden patiënten van wie de tumoren IHC3+ of FISH-positief waren,
gedefinieerd als HER2-positief en daarom geïncludeerd in de studie. Gebaseerd op de resultaten van
de klinische studies waren de gunstige effecten beperkt tot de patiënten met de hoogste waarde van
HER2-eiwitoverexpressie, die wordt gedefinieerd met een 3+ score met IHC, of een 2+ score met IHC
en een positief FISH-resultaat.
In een studie die methodes vergelijkt (studie D0008548), werd een hoge mate van overeenkomst
(> 95%) gezien tussen SISH- en FISH-technieken voor de detectie van HER2-genamplificatie bij
maagkankerpatiënten. HER2-overexpressie moet worden aangetoond door gebruik te maken van een op
immunohistochemie (IHC) gebaseerde bepaling van het gefixeerd tumormateriaal. HER2-
genamplificatie moet worden gedetecteerd door gebruik te maken van in-situ-hybridisatie waarbij
gebruik gemaakt werd van SISH of FISH van gefixeerd tumormateriaal.
Het aanbevolen scoresysteem om de IHC-kleuringspatronen te evalueren is te vinden in Tabel 3:
Tabel 3. Aanbevolen scoringssysteem om IHC-kleurpatronen te beoordelen bij maagkanker

Score
Chirurgisch specimen - kleuringspatroon
Bioptspecimen - kleuringspatroon
HER2-
overexpressie
beoordeling
0
Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in Negatief
< 10% van de tumorcellen
enige tumorcel
1+
Zwakke / nauwelijks waarneembare
Tumorcelcluster met een
Negatief
membraanreactiviteit in
zwakke/nauwelijks waarneembare
10% van de tumorcellen; de cellen zijn membraanreactiviteit ongeacht het
alleen in een gedeelte van hun membraan percentage gekleurde tumorcellen
reactief
2+
Zwak tot matig complete, basolaterale of Tumorcelcluster met een zwakke tot matige Twijfelachtig
laterale membraanreactiviteit in
complete, basolaterale of laterale
10% van de tumorcellen
membraanreactiviteit ongeacht het
percentage gekleurde tumorcellen
3+
Sterke complete basolaterale of laterale
Tumorcelcluster met een sterk complete, Positief
membraanreactiviteit in
basolaterale of laterale
10% van de tumorcellen
membraanreactiviteit ongeacht het
percentage gekleurde tumorcellen
19
kopienummer per tumorcel ten opzichte van het chromosoom 17 kopienummer groter of gelijk is
aan 2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerde borstkanker
Trastuzumab is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde
borstkanker met tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die onvoldoende of niet reageerden
op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (trastuzumab alleen).
Trastuzumab is ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van
patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor hun gemetastaseerde aandoening. Patiënten
die eerder een antracyclinederivaat-bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met
paclitaxel (175 mg/m2 als infusie gedurende 3 uur) in combinatie met of zonder trastuzumab. In het
belangrijke registratie-onderzoek van docetaxel (100 mg/m2 geïnfundeerd als infusie gedurende 1 uur)
in combinatie met of zonder trastuzumab, had 60% van de patiënten voorafgaande adjuvante
chemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen. De patiënten werden met trastuzumab behandeld
tot progressie van de ziekte.
De effectiviteit van trastuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande
adjuvante behandeling met een antracyclines kregen, is niet onderzocht. Trastuzumab plus docetaxel
was echter werkzaam bij patiënten ongeacht voorafgaande adjuvante behandeling met antracyclines.
Bij de HER2-overexpressietestmethode gebruikt om te bepalen of patiënten geschikt waren voor het
belangrijke klinische registratie-onderzoek met trastuzumab in monotherapie en trastuzumab plus
paclitaxel, maakte gebruik van muriene monoklonale antilichamen CB11 en 4D5 voor
immunohistochemische kleuring van HER2 op gefixeerd materiaal, afkomstig van borsttumoren. Het
tumorweefsel werd gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit klinische onderzoek,
uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een schaal gebruikt van 0 tot 3+. Patiënten met
kleurclassificatie 2+ of 3+ werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten.
Meer dan 70% van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+. De
gegevens suggereren dat de effecten gunstiger waren bij de patiënten met hogere niveaus van HER2-
overexpressie (3+).
De voornaamste testmethode die is gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het belangrijke
registratie-onderzoek van docetaxel, met of zonder trastuzumab was immunohistochemie. Een
minderheid van de patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). 87%
van de in de studie opgenomen patiënten was IHC3+ en 95% was IHC 3+ en/of FISH-positief.
20
De werkzaamheidsresultaten van de mono- en combinatietherapiestudies zijn samengevat in Tabel 4:

Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van de monotherapie- en combinatietherapiestudies

Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie

trastuzumab1
trastuzumab
paclitaxel2
trastuzumab docetaxel3

plus paclitaxel2

plus docetaxel3

N = 68

N = 92

N = 172
N = 77
N = 94
Responsfractie
18%
49%
17%
61%
34%
(95%BI)
(13-25)
(36-61)
(9-27)
(50-71)
(25-45)
Mediane respons-duur
9.1
8.3
4.6
11.7
5.7
(maanden) (95%BI)
(5,6-10,3)
(7,3-8,8)
(3,7-7,4)
(9,3­15,0)
(4,6-7,6)
Mediane TTP
3.2
7.1
3.0
11.7
6.1
(maanden) (95%BI)
(2,6-3,5)
(6,2-12,0)
(2,0-4,4)
(9,2-13,5)
(5,4-7,2)
Mediane
16.4
24.8
17.9
31.2
22.74
overlevingstijd
(12,3-NB)
(18,6-33,7)
(11,2-23,8)
(27,3-40,8)
(19,1-
(maanden) (95%BI)
30,8)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze nog
niet was bereikt.
1.
Studie H0649g: IHC3+ patiënten subgroep
2.
Studie H0648g: IHC3+ patiënten subgroep
3.
Studie M77001: Volledige analyse-set (intent-to-treat), 24 maanden resultaten
Combinatiebehandeling met trastuzumab en anastrozol
Trastuzumab is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijnsbehandeling van
gemetastaseerde borstkanker bij HER2-overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeenreceptor
(ER) en/of progesteronreceptor (PR)) positieve post-menopauzale patiënten. De progressievrije
overleving was verdubbeld in de trastuzumab plus anastrozol-arm in vergelijking met de anastrozol-
arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden). De verbeteringen voor de andere parameters bij de
combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch
voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de tijd tot
respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen. De
mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatiearm. Het
verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol-arm
is overgestapt naar een trastuzumab-bevattend regime na progressie van de ziekte.
21
De werkzaamheidsresultaten van zowel de niet-vergelijkende monotherapie en de
combinatietherapiestudies zijn samengevat in Tabel 5:
Tabel 5. Werkzaamheidsresultaten van de niet-vergelijkende monotherapie- en de
combinatietherapiestudies
Parameter
Monotherapie
Combinatietherapie
Trastuzumab1
Trastuzumab2
Trastuzumab plus
Trastuzumab


paclitaxel3
plus docetaxel4
N = 105
N = 72
N = 32
N = 110
Responsfractie
(95% BI)
24% (15-35)
27% (14-43)
59% (41-76)
73% (63-81)
Mediane respons- duur
(maanden) (spreiding) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8)
10,5 (1,8-21)
13,4 (2,1-55,1)
Mediane TTP
(maanden) (95% BI)
3,4 (2,8-4,1)
7,7 (4,2-8,3)
12,2 (6,2-NB)
13,6 (11-16)
Mediane
overlevingstijd
NB
NB
NB
47,3 (32-NB)
(maanden) (95% BI)
TTP = time to progression (tijd tot progressie); "NB" betekent dat deze niet bepaald kon worden of dat deze nog
niet was bereikt.
1. Studie WO16229: oplaaddosis 8
mg/kg, gevolgd door 6
mg/kg volgens het driewekelijkse schema
2. Studie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6
mg/kg x 3, gevolgd door 6
mg/kg volgens het driewekelijkse
schema
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Locaties van progressie
De frequentie van progressie in de lever was significant verminderd bij patiënten behandeld met de
combinatie van trastuzumab en paclitaxel, vergeleken met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%;
p = 0,004). Patiënten die werden behandeld met trastuzumab en paclitaxel waren vaker progressief in
het centrale zenuwstelsel vergeleken met patiënten die werden behandeld met paclitaxel alleen (12,6%
versus 6,5%; p = 0,377).
Vroege borstkanker (adjuvante setting)

Vroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom.
Trastuzumab is als adjuvante behandeling in 4 grote multicenter, gerandomiseerde onderzoeken
onderzocht:
-
Studie BO16348 was ontworpen om een en twee jaar trastuzumab-behandeling (driewekelijkse
toediening) te vergelijken met observatie bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker
volgend op operatie, standaard chemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing).
Daarnaast werd een vergelijking uitgevoerd tussen twee jaar behandeling met trastuzumab en één
jaar behandeling met trastuzumab. Patiënten die trastuzumab toegewezen hadden gekregen,
ontvingen een initiële oplaaddosis van 8
mg/kg, gevolgd door 6
mg/kg elke drie weken
gedurende een of twee jaar.
-
Studies NSABP B-31 en NCCTG N9831die de gecombineerde analyse vormen, zijn ontworpen
om het klinische nut te onderzoeken van de combinatie van behandeling met trastuzumab en
paclitaxel aansluitend op AC chemotherapie. De NCCTG N9831-studie onderzocht ook het
toevoegen van trastuzumab volgend op ACP chemotherapie bij patiënten met HER2-positieve
vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
-
Studie BCIRG 006 was ontworpen om de combinatie van behandeling met trastuzumab en
22
bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op een operatie.
Vroege borstkanker in het HERA-onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief
adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren
een diameter hadden van minstens 1 cm.
In de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG N9831-studies was vroege borstkanker
beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als HER2-positief en
oksellymfeklier-positief of HER2-positief en lymfeklier-negatief met hoge risicokenmerken
(tumorgrootte >
1
cm en ER-negatief of tumorgrootte >
2
cm, onafhankelijk van hormoonstatus).
In de BCIRG 006-studie was HER2-positieve, vroege borstkanker gedefinieerd als ofwel
lymfeklierpositieve, of hoog risico kliernegatieve patiënten, met geen (pN0) lymfeklier betrokkenheid,
en ten minste één van de volgende factoren: tumorgrootte groter dan 2
cm, oestrogeenreceptor en
progesteronreceptor negatief, histologische en/of nucleaire graad 2-3, of leeftijd <
35 jaar.
De werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348 na 12 maanden* en 8 jaar** mediane follow-up
zijn samengevat in Tabel 6:
Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten van studie BO16348


Mediane fol ow-up 12 maanden* Mediane fol ow-up
8 jaar**
Parameter
Observatie
trastuzumab 1
Observatie
trastuzumab 1

jaar

jaar
N = 1693
N = 1693
N = 1697***
N = 1702***
Ziektevrije overleving

- Aantal patiënten met voorval
219 (12,9%)
127 (7,5%)
570 (33,6%)
471 (27.7%)
- Aantal patiënten zonder voorval P-
1474 (87,1%)
1566 (92,5%)
1127 (66,4%)
1231 (72.3%)
waarde versus observatie hazardratio
< 0,0001
< 0,0001
versus observatie
0,54
0,76
Overleving zonder terugkeer ziekte
- Aantal patiënten met voorval
208 (12,3%)
113 (6,7%)
506 (29,8%)
399 (23.4%)
- Aantal patiënten zonder voorval P-
1485 (87,7%)
1580 (93,3%)
1191 (70,2%)
1303 (76.6%)
waarde versus observatie hazardratio
< 0,0001
< 0,0001
versus observatie
0,51
0,73
Terugkeer ziekte op afstand

- Aantal patiënten met voorval
184 (10,9%)
99 (5,8%)
488 (28,8%)
399 (23.4%)
- Aantal patiënten zonder voorval P-
1508 (89,1%)
1594 (94,6%)
1209 (71,2%)
1303 (76.6%)
waarde versus observatie hazardratio
< 0,0001
< 0,0001
versus observatie
0,50
0,76
Totale overleving (overlijden)

- Aantal patiënten met voorval
40 (2,4%)
31 (1,8%)
350 (20,6%)
278 (16.3%)
- Aantal patiënten zonder voorval P-
1653 (97,6%)
1662 (98,2%)
1347 (79,4%)
1424 (83.7%)
waarde versus observatie hazardratio
0,24
0,0005
versus observatie
0,75
0,76
*Co-primair eindpunt van ziektevrije overleving na een jaar t.o.v. observatie voldeed aan de vooropgestelde
statistische grenswaarde.
**Finale analyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van de observatie-arm naar trastuzumab)
***Er is een discrepantie in de totale grootte van de onderzoeksgroepen omdat een klein aantal patiënten
gerandomiseerd is na de cut-off datum voor de analyse van mediane 12 maanden follow-up.
23
vooropgestelde statistische grenswaarde voor de vergelijking van 1 jaar trastuzumab t.o.v. observatie.
Na een mediane follow-up van 12 maanden was de hazardratio voor ziektevrije overleving 0,54 (95%
BI: 0,44-0,67) wat zich laat vertalen naar een absoluut voordeel voor de trastuzumab-arm, namelijk
een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7,6 procentpunt (85,5% versus 78,2%).
Een finale analyse is uitgevoerd na een mediane fol ow-up van 8 jaar. Deze toonde aan dat een
behandeling met trastuzumab gedurende 1 jaar is geassocieerd met een risicoreductie van 24%
vergeleken met alleen observatie (HR
=
0,76, 95% BI 0,67­0,86). Dit laat zich vertalen in een absoluut
voordeel voor 1 jaar trastuzumab-behandeling, namelijk een 8 jaar lange ziektevrije overlevingskans
van 6,4 procentpunt.
In deze finale analyse, liet trastuzumab-behandeling die werd voortgezet voor een duur van twee jaar,
geen toegevoegde waarde zien ten opzichte van behandeling gedurende 1 jaar (hazardratio van
ziektevrije overleving in de `intent to treat' (ITT) populatie van 2 jaar t.o.v. 1 jaar
=
0,99 (95% BI:
0,87­1,13), P-waarde
=
0,90 en hazardratio van totale overleving
=
0,98 (0,83-1,15), p-
waarde
=
0,78). Het percentage van asymptomatische cardiale disfunctie was verhoogd in de arm met
2 jaar behandeling (8,1% versus 4,6% in de arm met 1 jaar behandeling). Meer patiënten kregen ten
minste één bijwerking van graad 3 of 4 in de arm met 2 jaar behandeling (20,4%) vergeleken met de
arm met 1 jaar behandeling (16,3%).
In de NSABP B-31- en NCCTG N9831-studies werd trastuzumab toegediend in combinatie met
paclitaxel, volgend op AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden samen als volgt toegediend:
-
intraveneuze bolusinjectie doxorubicine, van 60
mg/m2, iedere 3 weken gegeven gedurende
4 cycli.
-
intraveneus cyclofosfamide, van 600
mg/m2 gedurende 30 minuten, iedere 3 weken gegeven
gedurende 4 cycli.
Paclitaxel, in combinatie met trastuzumab, werd als volgt toegediend:
-
intraveneus paclitaxel ­ 80
mg/m2 als een continue intraveneuze infusie, wekelijks gegeven
gedurende 12 weken.
of
-
intraveneus paclitaxel ­ 175
mg/m2 als continue intraveneuze infusie, driewekelijks gegeven
gedurende 4 cycli (dag 1 van iedere cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG 9831-
studies op het moment van de definitieve analyse van DFS* zijn samengevat in Tabel 7. De mediane
duur van fol ow-up was 1,8 jaar voor de patiënten in de ACP arm en 2,0 jaar voor patiënten in de
ACPH arm.
24
B-31- en NCCTG 9831-studies op het moment van de definitieve analyse van DFS*

Parameter
ACP
ACPH
Hazardratio vs
(n = 1679) (n = 1672)
ACP
(95% BI)
P-waarde
Ziektevrije overleving

0,48 (0,39-0,59)
Aantal patiënten met voorval (%)
261 (15,5) 133 (8,0)
p<
0,0001
Metastasen op afstand

0,47 (0,37-0,60)
Aantal patiënten met voorval
193 (11,5) 96 (5,7)
p<
0,0001
Overlijden (OS voorval):

0,67 (0,48-0,92)
Aantal patiënten met voorval
92 (5,5)
62 (3,7)
P =
0,014**
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
*Ten tijde van een mediane duur van de follow-up van 1,8 jaar voor de patiënten in de AC P-arm en 2,0 jaar
voor de patiënten in de AC PH-arm.
**P-waarde voor OS bereikte niet de vooraf vastgestelde statistische grens voor vergelijking van ACPH t.o.v.
ACP
Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan
paclitaxel chemotherapie in een 52% afname van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazardratio
vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije overleving, van
11,8 percentagepunten (87,2% versus 75,4%) in het voordeel van de AC PH (trastuzumab)-arm.
Op het moment van een veiligheidsupdate na een mediane follow-up van 3,5-3,8 jaar, bevestigt een
analyse van ziektevrije overleving opnieuw de grootte van het voordeel zoals gezien in de definitieve
analyse van ziektevrije overleving. Ondanks de cross-over naar trastuzumab in de controlearm,
resulteerde het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie met paclitaxel in een 52% afname van
het risico op terugkeer van de ziekte. Het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie met paclitaxel
resulteerde ook in een 37% afname van het risico op overlijden.
De vooraf geplande finale analyse van OS van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en
NCCTG N9831 is uitgevoerd toen er 707 gevallen van overlijden waren (mediane follow-up 8,3 jaar in
de AC PH-groep). Behandeling met AC PH resulteerde in een statistisch significante verbetering
van de OS vergeleken met AC P (gestratificeerde HR
=
0,64; 95% BI [0,55­0,74]; log-rank P-
waarde <
0,0001). Na 8 jaar werd het overlevingspercentage geschat op 86,9% in de AC PH-arm en
op 79,4% in de AC P-arm, een absoluut voordeel van 7,4% (95% BI 4,9%-10,0%).
De finale OS-resultaten van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en NCCTG N9831
zijn samengevat in Tabel 8 hieronder.
Tabel 8. Finale overall-survival-analyse van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en
NCCTG N9831
Parameter
ACP
ACPH
P-waarde vs. Hazardratio
(N = 2032)
(N = 2031)
ACP
vs.
ACP
(95% BI)
Overlijden (OS-voorval):


Aantal patiënten met voorval (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%)
<
0,0001
0,64
(0,55­0,74)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De analyse van de ziektevrije overleving is ook uitgevoerd bij de finale analyse van de totale
overleving van de gecombineerde analyse van studies NSABP B-31 en NCCTG N9831. De resultaten
25
0,69]) lieten een vergelijkbaar voordeel in ziektevrije overleving zien vergeleken met de definitieve
primaire analyse van de ziektevrije overleving, ondanks het feit dat 24,8% van de patiënten in de AC
P-arm overgestapt zijn op trastuzumab. Na 8 jaar is het percentage ziektevrije overleving geschat op
77,2% (95% BI: 75,4-79,1) in de AC PH-arm, een absoluut voordeel van 11,8% vergeleken met de
AC P-arm.
In de BCIRG 006 studie werd trastuzumab toegediend ofwel in combinatie met docetaxel, aansluitend
op AC chemotherapie (ACDH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine (DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
-
intraveneus docetaxel -100
mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie, iedere 3 weken
gegeven gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, vervolgens dag 1 van iedere
volgende cyclus)
of
-
intraveneus docetaxel - 75
mg/m2 als een één uur durende intraveneuze infusie, iedere 3 weken
gegeven gedurende 6 cycli (dag 2 van cyclus 1, vervolgens dag 1 van iedere volgende cyclus)
wat werd gevolgd door:
-
carboplatine ­ op target AUC
=
6 mg/ml/min toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30-
60
minuten iedere 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli.
Trastuzumab werd wekelijks toegediend met chemotherapie en daarna driewekelijks gedurende een
totale duur van 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van de BCIRG 006 zijn weergegeven in Tabel 9 en 10. De mediane duur
van follow-up was 2,9 jaar in de ACD arm en 3,0 jaar in ieder van de ACDH en DCarbH armen.
Tabel 9. Overzicht van de werkzaamheidsanalyses BCIRG 006 ACD versus ACDH
Parameter
ACD
ACDH
Hazardratio vs
(N = 1073)
(N = 1074)
ACD
(95% BI)
P-waarde
Ziektevrije overleving
195
134
0,61 (0,49-0,77)
Aantal patiënten met voorval
p< 0,0001
Metastasen op afstand
144
95
0,59 (0,46-0,77)
Aantal patiënten met voorval
p< 0,0001
Overlijden (OS voorval)
80
49
0,58 (0,40-0,83)
Aantal patiënten met voorval
P = 0,0024
ACD = doxorubicine plus cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; ACDH = doxorubicine plus
cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel plus trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
Tabel 10. Overzicht van werkzaamheidsanalyses BCIRG 006 ACD versus DCarbH
Parameter
ACD
DCarbH
Hazardratio vs.
(N = 1073)
(N = 1074)
ACD
(95% BI)
P-waarde
Ziektevrije overleving
195
145
0,67 (0,54-0,83)
Aantal patiënten met voorval
P = 0,0003
Metastasen op afstand
144
103
0,65 (0,50-0,84)
Aantal patiënten met voorval
P = 0,0008
Overlijden (OS voorval)
80
56
0,66 (0,47-0,93)
Aantal patiënten met voorval
P = 0,0182
ACD = doxorubicine plus cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatine en
trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
26
in een absoluut voordeel in termen van schatting van 3-jaars ziektevrije overleving van
5,8 percentagepunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de ACDH (trastuzumab) arm en
4,6 percentagepunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH (trastuzumab) arm
vergeleken met ACD.
In de BCIRG 006 studie hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (THC) arm, 221/1074 patiënten in
de ACDH (ACTH) arm, en 217/1073 in de ACD (ACT) arm een Karnofsky performance
status van
90 (80 of 90). Er werd geen voordeel in ziektevrije overleving gezien in deze subgroep
van patiënten (hazardratio
=
1,16, 95% BI [0,73, 1,83] voor DCarbH (THC) versus ACD (ACT);
hazardratio 0,97, 95% BI [0,60, 1,55] voor AC DH (ACTH) versus ACD).
Aanvullend werd een post-hoc exploratieve analyse uitgevoerd van de datasets van de gecombineerde-
analyse klinische studies NSABP B31/NCCTG N9831* en klinische studie BCIRG006 waarbij
voorvallen m.b.t. ziektevrije overleving en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd werden,
zoals samengevat in Tabel 11:
Tabel 11. Post-hoc exploratieve analyseresultaten van de gecombineerde analyse NSABP
B31/NCCTG N9831* en BCIRG006 klinische studies waarbij voorvallen m.b.t. ziektevrije overleving
(DFS) en symptomatische cardiale voorvallen gecombineerd zijn weergegeven.

ACPH
ACDH
DCarbH
(vs. ACP)
(vs. ACD)
(vs. ACD)
(NSABP B-31 en
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
NCCTG N9831)*
Primaire werkzaamheidsanalyse

DFS hazardratio's
0,48
0,61
0,67
(95% BI)
(0,39-0,59)
(0,49-0,77)
(0,54-0,83)
P-waarde
P < 0,0001
P < 0,0001
P = 0,0003
Langetermijn follow-up

werkzaamheidsanalyse**

DFS hazardratio's
0,61
0,72
0,77
(95% BI)
(0,54-0,69)
(0,61-0,85)
(0,65-0,90)
P-waarde
P < 0,0001
P < 0,0001
P = 0,0011
Post-hoc exploratieve analyse

met voorvallen m.b.t. DFS en

symptomatische cardiale

voorvallen
0,67
0,77
0,77
Longetermijn follow-up**
(0,60-0,75)
(0,66-0,90)
(0,66-0,90)
hazardratio's
(95% BI)
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
* Ten tijde van de definitieve analyse van DFS. Mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor de patiënten in
de AC P-arm en 2,0 jaar voor de patiënten in de AC PH-arm.
** Mediane duur van de langetermijn follow-up voor de gecombineerde analysestudies was 8,3 jaar (van 0,1 tot
12,1) voor de AC PH-arm en 7,9 jaar (van 0,0 tot 12,2) voor de AC P-arm. Mediane duur van de
langetermijn follow-up voor de BCIRG-006 studie was 10,3 jaar in zowel de AC D-arm (van 0,0 tot 12,6 jaar)
als de DCarbH-arm (van 0,0 tot 13,1 jaar), en 10,4 jaar in de AC DH-arm (van 0,0 tot 12,7 jaar).
Vroege borstkanker (neoadjuvante-adjuvante setting)

Er zijn tot op heden geen resultaten beschikbaar die de werkzaamheid van trastuzumab, toegediend met
chemotherapie als adjuvante behandeling, vergelijken met de werkzaamheid in de neoadjuvante-
adjuvante setting.
27
studie, opgezet om de klinische werkzaamheid te onderzoeken van gelijktijdige toediening van
trastuzumab met neoadjuvante chemotherapie, bestaande uit zowel een antracycline en een taxaan,
gevolgd door adjuvante trastuzumab, met een totale behandelduur van 1 jaar. In deze studie werden
patiënten geïncludeerd met nieuw gediagnostiseerde lokaal gevorderde borstkanker (stadium III) of
inflammatoire vroege borstkanker. Patiënten met HER2+ tumoren werden gerandomiseerd naar
neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante trastuzumab, of naar alleen
neoadjuvante chemotherapie.
In de MO16432 studie werd trastuzumab (8 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg
onderhoudsdosis iedere 3 weken) gelijktijdig toegediend met 10 cycli neoadjuvante chemotherapie, dit
als volgt:

-
doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, om de 3 weken toegediend gedurende 3 cycli
hetgeen werd gevolgd door
-
paclitaxel 175 mg/m2 om de 3 weken toegediend gedurende 4 cycli
hetgeen werd gevolgd door
-
CMF op dag 1 en 8, om de 4 weken gedurende 3 cycli
hetgeen na de operatie werd gevolgd door
-
additionele cycli van adjuvante trastuzumab (tot een totale behandeling van 1 jaar).
De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van studie MO16432 zijn samengevat in Tabel 12.
De mediane duur van follow-up in de trastuzumab-arm was 3,8 jaar.
Tabel 12. Werkzaamheidsresultaten van MO16432

Parameter
Chemo +
Al een chemo

trastuzumab
(n = 116)
(n = 115)
Voorvalvrije overleving

Hazardratio (95% BI)
Aantal patiënten met voorval
46
59
0,65 (0,44-0,96)
P = 0,0275
Totale pathologische complete
40%
20,7%
P = 0,0014
respons* (95% BI)
(31,0-49,6)
(13,7-29,2)
Totale overleving

Hazardratio (95% BI)
Aantal patiënten met voorval
22
33
0,59 (0,35-1,02)
P = 0,0555
*gedefinieerd als de afwezigheid van elke invasieve kanker in zowel de borst als okselklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de trastuzumab-arm werd geschat
uitgedrukt als een 3-jaar voorvalvrije overleving (65% versus 52%).
Gemetastaseerde maagkanker

Trastuzumab is onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase III onderzoek (ToGA; BO18255) in
combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
Chemotherapie werd als volgt toegediend:
-
capecitabine ­ 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen iedere 3 weken
28
of
-
intraveneus 5-fluorouracil ­ 800 mg/m2/dag als een continue i.v. infusie gedurende 5 dagen,
iedere 3 weken gegeven gedurende 6 cycli (dag 1 tot 5 van iedere cyclus).
Ieder van deze werd toegediend met:
-
cisplatine ­ 80 mg/m2 iedere 3 weken gedurende 6 cycli op dag 1 van iedere cyclus.
De effectiviteitsresultaten uit studie BO18225 zijn weergegeven in Tabel 13:
Tabel 13. Werkzaamheidsresultaten van BO18225
Parameter
FP
FP +H
HR (95 % BI)
P-waarde
N = 290
N = 294
Totale overleving, mediaan aantal
11,1
13,8
0,74 (0,60-0,91)
0,0046
maanden
Progressievrije overleving, mediaan
5,5
6,7
0,71 (0,59-0,85)
0,0002
aantal maanden
Tijd tot ziekteprogressie, mediaan
5,6
7,1
0,70 (0,58-0,85)
0,0003
aantal maanden
Totale responsfractie, %
34,5 %
47,3 %
1,70a (1,22-2,38)
0,0017
Duur van de respons, mediaan
4,8
6,9
0,54 (0,40-0,73)
< 0,0001
aantal maanden
FP+H: fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab
FP: fluoropyrimidine/cisplatine
a. oddsratio
Patiënten werden gerekruteerd in de studie die niet eerder behandeld waren voor HER-positief
inoperabel lokaal gevorderd of terugkerend en/of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of
gastro-oesofageale overgang die niet te behandelen is met curatieve therapie. Het primaire eindpunt
was totale overleving, die gedefinieerd werd als de tijd vanaf de datum van randomiseren tot de datum
van overlijden als gevolg van alle mogelijke oorzaken. Op het moment van analyse waren in totaal 349
van de gerandomiseerde patiënten overleden; 182 patiënten (62,8%) in de controle-arm en
167 patiënten (56,8%) in de behandelarm. De meerderheid van de sterfgevallen was het gevolg van
voorvallen gerelateerd aan de onderliggende kanker.
Post-hoc subgroep-analyse wijst uit dat positieve behandelingsresultaten uitsluitend behaald worden
indien de behandeling was gericht op tumoren met hogere niveaus van het HER2-eiwit
(IHC 2+/FISH+ of IHC 3+). De mediane totale overleving voor de hoge HER2 expressie groep was
11,8 maanden versus 16 maanden, HR 0,65 (95% BI 0,51­0,83) en de mediane progressievrije
overleving was 5,5 maanden versus 7,6 maanden, HR 0,64 (95% BI 0,51-0,79) voor respectievelijk FP
versus FP+H. Voor totale overleving was de HR 0,75 (95% BI 0,51­1,11) in de IHC 2+/FISH+ groep en
de HR was 0,58 (95% BI 0,41­0,81) in de IHC 3+/FISH+ groep.
In een informatieve subgroepanalyse in de ToGA-studie (BO18255) werd geen duidelijk voordeel in
overall survival gezien met de toevoeging van trastuzumab bij patiënten met ECOG PS 2 bij aanvang
[HR 0,96 (95% BI 0,51-1,79)], niet meetbare [HR 1,78 (95% BI 0,87-3,66)] en lokaal gevorderde
ziekte [HR 1,20 (95% BI 0,29-4,97)].
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat trastuzumab bevat in
alle subgroepen van pediatrische patiënten met borst- en maagkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie
29

5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab werd onderzocht in een populatiefarmacokinetisch modelanalyse
waar gebruik werd gemaakt van samengevoegde data van 1582 proefpersonen die intraveneus
trastuzumab kregen, waaronder patiënten met HER2-positieve MBC, EBC, AGC of andere tumortypen,
en gezonde vrijwilligers, in 18 fase I, II en III klinische studies. Een twee-compartimentenmodel met
parallel lineaire en non-lineaire eliminatie van het centrale compartiment beschreef het trastuzumab
concentratie-tijdsprofiel. Wegens non-lineaire eliminatie nam de totale klaring toe met afnemende
concentratie. Om deze reden kan geen constante waarde voor de halfwaardetijd van trastuzumab
bepaald worden. Binnen een dosisinterval neemt t1/2 af met afnemende concentratie (zie Tabel 16).
Patiënten met MBC en EBC hadden vergelijkbare farmacokinetische parameters (bijvoorbeeld klaring
(CL), het volume van het centrale compartiment (Vc)), en vergelijkbare populatievoorspelde
blootstellingen tijdens steady state (Cmin, Cmax en AUC). Lineaire klaring was 0,136 l/dag voor MBC,
0,112 l/dag voor EBC en 0,176 l/dag voor AGC. De non-lineaire eliminatieparameters waren
8,81 mg/dag voor de maximale eliminatiesnelheid (Vmax) en 8,92 mcg/ml voor de Michaelis-Menten
constante (Km) voor de MBC-, EBC- en AGC-patiënten. Het volume van het centrale compartiment
was 2,62 l voor patiënten met MBC en EBC, en 3,63 l voor patiënten met AGC. In het uiteindelijke
populatiefarmacokinetische model, werden naast primair tumortype, ook lichaamsgewicht,
aspartaataminotransferase en albumine in het serum, geïdentificeerd als statistisch significante
covariaten die de blootstelling aan trastuzumab beïnvloeden. Echter, de omvang van het effect van
deze covariaten op de blootstelling aan trastuzumab suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat deze
covariaten een klinisch relevant effect hebben op trastuzumabconcentraties.
De populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met 5e ­ 95e percentiel) en
de waarden van de farmacokinetische parameters bij klinisch relevante concentraties (Cmax en Cmin)
voor patiënten met MBC, EBC en AGC, die behandeld waren met de goedgekeurde q1w en q3w
doseringsregimes staan hieronder in Tabel 14 (cyclus 1), Tabel 15 (steady state) en Tabel 16
(farmacokinetische parameters).
Tabel 14. Cyclus 1 - Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (mediaan met 5e ­
95e percentiel) voor intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en AGC




Cmin (mcg/ml) Cmax (mcg/ml)
AUC0-21 dagen
Regime
Primair tumortype
N
(mcg.dag/ml)

28,7
182
1376
MBC
805
(2,9­46,3)
(134­280)
(728­1998)
EBC
390
30,9
176
1390
8 mg/kg +
(18,7­45,5)
(127­227)
(1039­1895)
6 mg/kg q3w
AGC
274
23,1
132
1109
(6,1­50,3)
(84,2­225)
(588­1938)
MBC
805
37,4
76,5
1073
4 mg/kg +
(8,7­58,9)
(49,4­114)
(597­1584)
2 mg/kg qw
EBC
390
38,9
76,0
1074
(25,3­58,8)
(54,7­104)
(783­1502)
30
­ 95e percentiel) voor intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en
AGC

Tijd tot
Regime
Primair
Cmax,ss**
AUCss, 0-21 dagen
steady
tumortype
N
Cmin,ss*
(mcg/ml)
(mcg/ml)
(mcg.dag/ml)
state***
(weken)
MBC
805
44,2
179
1736
(1,8­85,4)
(123­266)
(618­2756)
12
8 mg/kg +
6 mg/kg
EBC
390
53,8
184
1927
q3w
(28,7­85,8)
(134­247)
(1332­2771)
15
AGC
274
32,9
131
1338
(6,1­88,9)
(72,5­251)
(557­2875)
9
107
1710
4 mg/kg +
MBC
805
63,1
(11,7­107)
(54,2­164)
(581­2715)
12
2 mg/kg
qw
EBC
390
72,6
115
1893
(46­109)
(82,6­160)
(1309­2734)
14
*Cmin,ss ­ Cmin tijdens steady state
**Cmax,ss = Cmax tijdens steady state
*** tijd tot 90% van steady state
Tabel 16. Populatievoorspelde waarden van farmacokinetische parameters tijdens steady state voor
intraveneuze trastuzumab-doseringsregimes bij patiënten met MBC, EBC en AGC.



Totale CL-spreiding
Regime
Primair
N
t1/2 spreiding van Cmax,ss tot Cmin,ss
tumortype
Cmax,ss tot Cmin,ss (l/dag) (dag)
MBC
805
0,183­0,302
15,1­23,3
8 mg/kg +
6 mg/kg q3w
EBC
390
0,158­0,253
17,5­26,6
AGC
274
0,189­0,337
12,6­20,6
4 mg/kg +
MBC
805
0,213­0,259
17,2­20,4
2 mg/kg qw
EBC
390
0,184­0,221
19,7­23,2
Trastuzumab 'wash-out'
De wash-outperiode van trastuzumab is onderzocht na q1w of q3w intraveneuze toediening,
gebruikmakend van het populatiefarmacokinetische model. De resultaten van deze simulaties geven
aan dat ten minste 95% van de patiënten na 7 maanden concentraties zullen bereiken die lager zijn dan
1 mcg/ml (ongeveer 3% van de populatie-voorspelde Cmin,ss of ongeveer 97% wash-out).
Circulerend vrij HER2-extracellulair domein (ECD)
De onderzoeksanalyses van covariaten waarbij slechts informatie van een subset van de patiënten werd
gebruikt, suggereerden dat patiënten met hogere concentraties van vrij HER2-ECD een snellere non-
lineaire klaring hadden (lagere Km) (P < 0,001). Er was een correlatie tussen vrij antigeen en
SGOT/ASAT-niveaus; een deel van het effect van vrij antigeen op de klaring zou verklaard kunnen
worden door SGOT/ASAT-niveaus.
De uitgangswaarden van vrij HER2-ECD die geobserveerd waren in patiënten met gemetastaseerde
maagkanker waren vergelijkbaar met de waarden die gezien werden in patiënten met gemetastaseerd
borstkanker en patiënten met vroege borstkanker en er werd geen duidelijk effect gezien op de klaring
31

5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies tot 6 maanden bleek geen aanwijzing voor acute of meervoudige doseringsgerelateerde
toxiciteit, of reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid
of toxiciteit in de late zwangerschap/placentapassage. Trastuzumab is niet genotoxisch.
Er zijn geen langetermijn-dierstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van trastuzumab vast te
stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen

L-histidinehydrochloride
L-histidine
Sorbitol (E°420)
Macrogol 3350
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Natriumhydroxide (voor pH-instelling)

6.2
Geval en van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd of verdund worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld
zijn onder rubriek 6.6.
Niet verdunnen met glucoseoplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken.

6.3
Houdbaarheid

4 jaar
Na reconstitutie met steriel water voor injectie is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch
stabiel gedurende 10 dagen bij 2 °C-8 °C. Alle overgebleven gereconstitueerde oplossing dient
weggegooid te worden.
Ogivri oplossingen voor intraveneuze infusie zijn fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride,
polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie gedurende 90 dagen bij 2 °C-8 °C en gedurende 24 uur bij maximaal 30 ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de gereconstitueerde oplossing en de Ogivri-infusie-
oplossing onmiddellijk gebruikt worden. Het product is niet bedoeld om te bewaren na reconstitutie en
verdunning, tenzij dit heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden. Als de oplossingen niet onmiddellijk worden gebruikt zijn de bewaartijden en
omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubrieken 6.3 en 6.6.
32
Aard en inhoud van de verpakking

Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro-hars
film bevat 150 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
50 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro-hars
film bevat 420 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.

6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gedurende de reconstitutie moet Ogivri zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van overmatige
schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van de gereconstitueerde oplossing kan
problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Ogivri uit de injectieflacon.
De gereconstitueerde oplossing mag niet worden ingevroren.
Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Geschikte aseptische technieken moeten gebruikt worden. Elke injectieflacon van 150 mg met Ogivri
wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injectie (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml
voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een
volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan
worden opgetrokken.
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon van 420 mg met Ogivri wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injectie
(niet meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit
resulteert in een oplossing van 21 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml
trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een volume-overmaat van 4,8% waarborgt dat de
aangegeven dosis van 420 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Ogivri-
Hoeveelheid
Eindconcentratie
injectieflacon
steriel water voor
injecties
150 mg
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
injectieflacon
420 mg
+
20 ml
=
21 mg/ml
injectieflacon
Instructies voor reconstitutie
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam de benodigde hoeveelheid (zie hierboven)
steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Ogivri, waarbij de straal rechtstreeks
op het gelyofiliseerde poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
33
ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Ogivri resulteert in een kleurloze tot
lichtgele heldere oplossing en moet in wezen vrij zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
·
gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =

Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosering of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
·
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosering of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele naald
en spuit en toegevoegd worden aan een infusiezak met 250 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie. Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie rubriek 6.2). Om
schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd
worden. Na bereiding dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend. Als een aseptische techniek
gebruikt wordt voor verdunning, mag de infusie gedurende 90 dagen bij 2 °C-8 °C en gedurende 24 uur
bij maximaal 30 ºC bewaard worden.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening te worden gecontroleerd op zichtbare deeltjes en
verkleuring.
Ogivri is alleen voor enkelvoudig gebruik, omdat het product geen conserveringsmiddelen bevat.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Ogivri en polyvinylchloride, polyethyleen of
polypropyleen infusiezakken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
34
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1341/001
EU/1/18/1341/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 december 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
35
BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT(EN)
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

36
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Biocon Biologics Limited
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 &
Unit S18, 1st Floor, Block B4
Special Economic Zone Plot Nos. 2, 3, 4 & 5
Phase-IV-Bommasandra-Jigani Link Road-Bommasandra Post
Bengaluru - 560 099
India
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
37
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

38
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

39
A.
ETIKETTERING

40

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab.
Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloride, L-histidine, sorbitol (E420), macrogol 3350, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
41
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1341/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
42
WORDEN VERMELD

ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

Ogivri 150 mg poeder voor concentraat
trastuzumab
Alleen voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE

43

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

De injectieflacon bevat 420 mg trastuzumab.
Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloride, L-histidine, sorbitol (E420), macrogol 3350, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Alleen voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
44
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1341/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
45
WORDEN VERMELD

ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

Ogivri 420 mg poeder voor concentraat
trastuzumab
Alleen voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE


46
B.
BIJSLUITER
47

Ogivri 150
mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Ogivri 420
mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1. Wat is Ogivri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ogivri en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Ogivri bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontwikkeld om selectief te binden aan een
antigeen dat humane epidermale groeifactor-receptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2 bevindt zich in
grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei bevordert. Wanneer
Ogivri zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen, waardoor zij afsterven.
Uw arts kan Ogivri voorschrijven voor de behandeling van borst- en maagkanker als:
·
U vroege borstkanker heeft, met hoge niveaus van een eiwit dat HER2 wordt genoemd.
·
U uitgezaaide borstkanker heeft (borstkanker die zich heeft verspreid voorbij de oorspronkelijke
tumor) met hoge niveaus van HER2. Ogivri kan worden voorgeschreven in combinatie met de
chemotherapiegeneesmiddelen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van uitgezaaide
borstkanker of het kan afzonderlijk worden voorgeschreven als andere behandelingen niet
effectief blijken te zijn. Het wordt ook gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die
aromataseremmers genoemd worden, bij patiënten met hoge niveaus van HER2- en
hormoonreceptor-positieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de
aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
·
U gemetastaseerde maagkanker heeft met hoge niveaus van HER2, wanneer het in combinatie
gebruikt wordt met de andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, capecitabine of
5-fluorouracil en cisplatine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor trastuzumab (de werkzame stof van Ogivri), muriene (muizen) eiwitten, of
een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
48
U heeft in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen als gevolg van uw kanker of u heeft
zuurstoftoediening nodig.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts zal uw behandeling nauwgezet controleren.
Hartonderzoeken
Behandeling met Ogivri alleen of samen met een taxaan kan het hart beïnvloeden, met name als u
eerder een antracycline heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere geneesmiddelen die
gebruikt worden om kanker te behandelen). Het effect kan matig ernstig tot ernstig zijn en kan de dood
tot gevolg hebben. Om deze reden wordt uw hartfunctie gecontroleerd voor, tijdens (elke 3 maanden)
en (tot 2 tot 5 jaar) na de behandeling met Ogivri. Als u verschijnselen ontwikkelt van hartfalen
(onvoldoende rondpompen van bloed door het hart) kan uw hartfunctie vaker gecontroleerd worden
(elke 6 tot 8 weken). U kunt behandeld worden voor hartfalen of uw Ogivri-behandeling kan gestopt
worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt toegediend
wanneer:
·
u hartfalen, een ziekte van de kransslagaders, een aandoening aan de hartklep (hartgeruis) of
hoge bloeddruk heeft gehad, of geneesmiddelen heeft gebruikt of nog steeds gebruikt voor de
behandeling van hoge bloeddruk;
·
u een geneesmiddel dat doxorubicine of epirubicine heet (geneesmiddelen die gebruikt worden
om kanker te behandelen) gebruikt of heeft gebruikt. Deze geneesmiddelen (of andere
antracyclines) kunnen schade aan de hartspier veroorzaken en verhogen het risico op
hartproblemen met Ogivri;
·
u last heeft van kortademigheid, met name als u momenteel een taxaan gebruikt. Ogivri kan
ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral wanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt.
Dit kan ernstiger zijn wanneer u al last heeft van benauwdheid. Patiënten met ernstige
ademhalingsproblemen voor aanvang van de behandeling zijn in zeer zeldzame gevallen
overleden toen zij Ogivri toegediend kregen;
·
u in het verleden eerder behandeld bent voor kanker.
Wanneer u Ogivri toegediend krijgt samen met een ander geneesmiddel om kanker te behandelen zoals
paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, moet u ook de
bijsluiters van deze producten lezen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Ogivri wordt niet aanbevolen voor iedereen onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ogivri nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Ogivri uit het lichaam verwijderd is. Daarom moet u uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Ogivri heeft gekregen als u begint met nieuwe
geneesmiddelen binnen 7 maanden nadat u gestopt bent met de behandeling.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
49
·
U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Ogivri en tot ten minste
7 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
·
Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Ogivri tijdens de
zwangerschap. In zeldzame gevallen is bij zwangere vrouwen die trastuzumab gebruiken een
afname waargenomen van de hoeveelheid vruchtwater waarin de baby zich in de baarmoeder
bevindt. Dit kan schadelijk zijn voor uw baby in de baarmoeder en wordt in verband gebracht
met het niet volledig ontwikkelen van de longen, met als gevolg het overlijden van de baby.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Ogivri en gedurende 7 maanden na de
laatste dosis Ogivri aangezien u dit middel via de moedermelk aan uw baby door kunt geven. Vraag uw
arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ogivri kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te gebruiken.
Rijd geen auto en gebruik geen machines als u last heeft van:
· duizeligheid
· slaperigheid
· rillingen
· koorts
en wacht totdat deze klachten zijn verdwenen.

Ogivri bevat sorbitol (E420) en natrium
Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit middel bevat 115,2 mg sorbitol per injectieflacon.
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit middel bevat 322,6 mg sorbitol per injectieflacon.
Sorbitol is een bron van fructose. Als u erfelijke fructose-intolerantie heeft, een zeldzame erfelijke
aandoening, mag u dit middel niet toegediend krijgen. Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie
kunnen fructose niet afbreken. Dat kan ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Als u erfelijke fructose-intolerantie heeft, moet u dit aan uw arts melden, voordat u dit middel
toegediend krijgt. Meld ook aan uw arts als u zoete voedingsmiddelen of dranken niet meer verdraagt
doordat u misselijk wordt of moet braken of doordat u last krijgt van onaangename verschijnselen zoals
een opgeblazen gevoel, maagkrampen of diarree.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natrium-vrij' is.

3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?

Voordat u start met de behandeling zal uw arts de hoeveelheid HER2 in uw tumor bepalen. Alleen
patiënten met een grote hoeveelheid HER2 zullen behandeld worden met Ogivri. Ogivri mag alleen
worden toegediend door een arts of een verpleegkundige. Uw arts zal een voor u geschikte dosering en
een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosering van Ogivri hangt af van uw
lichaamsgewicht.
De eerste dosis van uw behandeling wordt gedurende 90 minuten toegediend en u wordt ondertussen
geobserveerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Als de aanvangsdosis goed wordt verdragen, kunnen de daaropvolgende doses gedurende 30 minuten
worden toegediend (zie rubriek 2 onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"). Het
aantal infusies dat u zult krijgen hangt af van hoe goed u reageert op de behandeling. Uw arts zal dit
met u bespreken.
50
De intraveneuze toedieningsvorm van Ogivri is niet bedoeld voor subcutaan gebruik en mag alleen via
een intraveneuze infusie toegediend worden.
Voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, wordt Ogivri
elke 3 weken toegediend. Ogivri kan ook eenmaal per week worden gegeven voor gemetastaseerde
borstkanker.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Ogivri (trastuzumab) is en niet
een ander product dat trastuzumab bevat (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-deruxtecan).

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit middel zonder eerst te overleggen met uw arts. Alle doses moeten
elke week of elke drie weken op het juiste tijdstip worden toegediend (afhankelijk van het
doseerschema). Dit zorgt ervoor dat uw geneesmiddel zo goed mogelijk werkt.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Ogivri uit uw lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts
beslissen om uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs als uw behandeling al is beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en tot ziekenhuisopname leiden.
Tijdens een Ogivri-infusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.
Deze komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers).
Andere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid, braken, pijn,
toegenomen spierspanning en beven, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, hoge of lage
bloeddruk, hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van
het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid.
Enkele van deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek 2
onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?").
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste intraveneuze infusie (een zogenaamde "drip",
toegediend in uw ader) en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie. Ze zijn gewoonlijk
tijdelijk van aard. Een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal toezicht op u houden tijdens de
infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie, en twee uur na het begin
van de daaropvolgende infusies. Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt
worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan. De infusie kan
weer worden hervat als de symptomen verbeteren.
Soms treden de symptomen meer dan 6 uur na het begin van de infusie op. Als dit bij u gebeurt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts. Soms kunnen de symptomen verbeteren om daarna weer te
verergeren.

Ernstige bijwerkingen
Op ieder moment tijdens de behandeling met Ogivri kunnen er andere bijwerkingen optreden, die niet
enkel gerelateerd zijn aan een infusie.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of
verpleegkundige als u een van de onderstaande bijwerkingen krijgt:
51
Er kunnen tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is gestopt problemen met het
hart optreden en deze kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat
mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje en hartritmestoornissen. Dit kan leiden
tot verschijnselen als: kortademigheid (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht),
hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen, hartkloppingen (palpitaties:
hartfibrilleren of onregelmatige hartslag) (zie rubriek 2 onder 'Hartonderzoeken').
Uw arts zal uw hart regelmatig controleren tijdens en na de behandeling, maar u moet het uw arts
onmiddellijk vertellen als u een van bovenstaande symptomen ervaart.
·
Tumorlysissyndroom (een aantal complicaties van de stofwisseling die kunnen optreden na de
behandeling van kanker. Dit wordt gekenmerkt door hoge waarden in het bloed van kalium en
fosfaat en lage waarden in het bloed van calcium). De verschijnselen kunnen nierproblemen
(zwakte, kortademigheid, vermoeidheid en verwardheid), hartproblemen (hartfibrilleren of een
onregelmatige hartslag die versneld of vertraagd is), aanvallen, overgeven of diarree en
tintelingen in de mond, handen of voeten omvatten.
Als u een van bovenstaande symptomen ervaart als uw behandeling met Ogivri is beëindigd, moet u
uw arts raadplegen en vertellen dat u eerder bent behandeld met Ogivri.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
infecties
·
diarree
·
verstopping (obstipatie)
·
vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en/of zuurbranden (dyspepsie)
·
vermoeidheid
·
huiduitslag
·
pijn op de borst
·
buikpijn
·
gewrichtspijn
·
lage aantallen rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties),
soms gepaard gaand met koorts
·
spierpijn
·
ontsteking van het oogslijmvlies waardoor de ogen jeuken, tranen of rood zijn (conjunctivitis)
·
waterige ogen
·
neusbloedingen
·
loopneus
·
haaruitval
·
bevingen
·
opvliegers
·
duizeligheid
·
nagelaandoeningen
·
gewichtsverlies
·
gebrek aan eetlust
·
slapeloosheid (insomnia)
·
smaakverandering
·
verminderd aantal bloedplaatjes
·
blauwe plekken
·
gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, dat zich soms kan uitbreiden naar
overige delen van de armen en benen
·
roodheid, zwelling en zweren in uw mond en/of keel
·
pijn, zwelling, roodheid en tintelingen in uw handen en/of voeten
·
kortademigheid
·
hoofdpijn
52
hoest
·
braken
·
misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
allergische reacties
·
droge mond en huid
·
keelontsteking
·
droge ogen
·
blaas- en huidinfecties
·
zweten
·
gevoel van zwakte en onwel zijn
·
ontsteking van de borst
·
angstgevoelens
·
ontsteking van de lever
·
depressie
·
nieraandoeningen
·
verhoogde spierspanning (hypertonie)
·
astma
·
infectie van de longen
·
pijn in de armen en/of benen
·
longaandoeningen
·
jeukende huiduitslag
·
rugpijn
·
slaperigheid (somnolentie)
·
pijn in de hals
·
aambeien
·
botpijn
·
jeuk
·
acne
·
krampen in de benen

Soms voorkomende bijwerkingen: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
doofheid
·
bobbelige huiduitslag
·
piepende ademhaling
·
ontsteking of littekenvorming in de longen

Zelden voorkomende bijwerkingen: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de
1.000 gebruikers
·
geelzucht (geel worden van de huid en het oogwit)
·
anafylactische reacties (ernstige en plotselinge allergische reactie met symptomen zoals
huiduitslag, jeukende huid, ademhalingsproblemen of een gevoel van duizeligheid of flauwte)

Bijwerkingen met onbekende frequentie: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald
·
abnormale of verstoorde bloedstolling
·
hoge kaliumwaarden
·
zwelling of bloeding achter de ogen
·
shock (verstoorde bloedcirculatie met als kenmerken sterke daling van de bloeddruk, bleekheid,
onrust, zwakke snelle hartslag, klamme huid en verminderd bewustzijn)
·
abnormaal hartritme
·
ademnood
·
ademhalingsfalen
53
acute ophoping van vocht in de longen
·
acute vernauwing van de luchtwegen
·
abnormaal lage zuurstofniveaus in het bloed
·
problemen met ademhalen bij platliggen
·
leverschade
·
zwelling van het gezicht, de lippen en keel
·
nierfalen
·
abnormaal lage vloeistofniveaus rond de baby in de baarmoeder
·
onderontwikkeling van de longen in de baarmoeder
·
abnormale ontwikkeling van de nieren in de baarmoeder
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende borstkanker.
Wanneer u Ogivri in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een
gevolg zijn van de chemotherapie.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vind u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2° C - 8 °C).
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u vóór toediening merkt dat het zichtbare deeltjes bevat of verkleurd is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is trastuzumab. Elke injectieflacon bevat of:
-
150 mg trastuzumab, dat opgelost moet worden in 7,2 ml water voor injectie, of
-
420 mg trastuzumab, dat opgelost moet worden in 20 ml water voor injectie.
·
De ontstane oplossing bevat ongeveer 21 mg/ml trastuzumab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, sorbitol (E420 (zie
rubriek 2 'Ogivri bevat sorbitol (E420) en natrium')), macrogol 3350, zoutzuur en
natriumhydroxide (voor pH-instelling).

Hoe ziet Ogivri eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Ogivri is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, dat wordt geleverd in
54
is een witte tot lichtgele pellet. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland

Fabrikant:
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288


Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Te.: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: +420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100

Denmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
55
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
Viatris AS
filiaal
Tlf: + 47 66 75 33 00
Tel: + 372 6363 052

Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390

España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00

France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tél: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000

Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel
: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 236 31 80

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100

Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia SRL
Viatris OY
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: + 358 20 720 9555


Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd.
Mylan AB
: + 357 2220 7723
Tel: + 46 855 522 750

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
56

Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er
zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Ogivri (trastuzumab) is en niet
een ander product dat trastuzumab bevat (bijv. trastuzumab-emtansine of trastuzumab-deruxtecan).
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 °C - 8 °C
in de koelkast. Een injectieflacon met Ogivri gereconstitueerd met water voor injectie (niet
meegeleverd) is na oplossing gedurende 10 dagen stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag niet worden
ingevroren.
Gedurende de reconstitutie moet Ogivri zorgvuldig behandeld worden. Het veroorzaken van overmatige
schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van de gereconstitueerde oplossing kan
problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Ogivri uit de injectieflacon.
Ogivri 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Geschikte aseptische technieken moeten gebruikt worden. Elke injectieflacon van 150 mg met Ogivri
wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injectie (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml
voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab. Een volume-overmaat van 4%
waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Ogivri 420 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Geschikte aseptische technieken moeten gebruikt worden. Elke injectieflacon van 420 mg met Ogivri
wordt gereconstitueerd met 20 ml steriel water voor injectie (niet meegeleverd). Het gebruik van
andere reconstitutie-oplosmiddelen moet vermeden worden. Dit resulteert in een oplossing van 21 ml
voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een
volume-overmaat van 4,8% waarborgt dat de aangegeven dosis van 420 mg uit elke injectieflacon kan
worden opgetrokken.
Ogivri-
Hoeveelheid
Eindconcentratie
injectieflacon
steriel water voor
injecties
150 mg
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
injectieflacon
420 mg
+
20 ml
=
21 mg/ml
injectieflacon
Instructies voor reconstitutie
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam de benodigde hoeveelheid (zie hierboven)
water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Ogivri, waarbij de straal rechtstreeks op het
gelyofiliseerd poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende
ongeveer 5 minuten stil staan. Het gereconstitueerde Ogivri resulteert in een kleurloze tot lichtgele
heldere oplossing en moet in wezen vrij zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing:
·
gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse
vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
57
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
4 mg/kg voor oplaaddosering of
2 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
·
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een 3-wekelijkse
vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) =
Lichaamsgewicht (kg) x
dosis (
8 mg/kg voor oplaaddosering of
6 mg/kg voor onderhoudsdosis)
21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing moet opgetrokken worden uit de injectieflacon met een steriele naald
en spuit en toegevoegd worden aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak
met 250 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Gebruik geen oplosmiddelen die
glucose bevatten. Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de
infusiezak zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen
visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring. Na bereiding dient de infusie onmiddellijk
te worden toegediend. Als een aseptische techniek gebruikt wordt voor verdunning, mag de infusie
gedurende 90 dagen bij 2 °C-8 °C en gedurende 24 uur bij maximaal 30 °C bewaard worden.
58