Opsumit 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Opsumit 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg macitentan.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 37 mg lactose (als monohydraat) en ongeveer 0,06 mg
sojalecithine (E322).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
5,5 mm grote, ronde, biconvexe, witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, met '10' gegraveerd
op beide zijden.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Opsumit, als monotherapie of in combinatie, is geïndiceerd voor de langdurige behandeling van
volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) geclassificeerd als WHO functionele
klasse (FC) II tot III.
Werkzaamheid is aangetoond in een PAH-populatie met idiopathische en erfelijke PAH, PAH
gerelateerd aan bindweefselaandoeningen en PAH gerelateerd aan gecorrigeerde ongecompliceerde
congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling mag alleen worden ingesteld en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van PAH.
Dosering
De aanbevolen dosering is 10 mg eenmaal daags.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Voor patiënten ouder dan 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Op grond van farmacokinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte,
matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Er is echter geen klinische
ervaring met het gebruik van macitentan bij PAH-patiënten met een matig ernstige of ernstige
leverfunctiestoornis. Behandeling met Opsumit mag niet worden gestart bij patiënten met een ernstige
Nierfunctiestoornissen
Op grond van farmacokinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Er is geen klinische ervaring met het gebruik van macitentan bij PAH-patiënten
met een ernstige nierfunctiestoornis. Het gebruik van Opsumit wordt niet aanbevolen bij patiënten die
dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van macitentan bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten kunnen niet worden gebroken en moeten in hun geheel met water worden
doorgeslikt. De tabletten kunnen worden ingenomen met of zonder voedsel.
Opsumit dient elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. Als de patiënt een dosis
mist, dient aan de patiënt te worden verteld dat de vergeten dosis zo snel mogelijk moet worden
ingenomen en dat de volgende dosis vervolgens op het normale tijdstip moet worden ingenomen. De
patiënt dient te worden verteld dat er niet een dubbele dosis mag worden ingenomen om een vergeten
dosis in te halen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor soja of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptie toepassen (zie
rubriek 4.4 en 4.6).
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (met of zonder cirrose) (zie rubriek 4.2).
Uitgangswaarden van leveraminotransferasen (aspartaataminotransferase (ASAT) en/of
alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x ULN) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De verhouding tussen voordelen en risico's van macitentan is niet vastgesteld bij patiënten met
WHO functionele klasse I pulmonale arteriële hypertensie.
Leverfunctie
Verhoogde leveraminotransferasen (ASAT, ALAT) zijn in verband gebracht met PAH en met
endothelinereceptorantagonisten (ERA's). Behandeling met Opsumit mag niet worden gestart bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of verhoogde aminotransferasen (> 3 × ULN) (zie
rubriek 4.2 en 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis.
Leverenzymen moeten worden gemeten vóór aanvang van de behandeling met Opsumit.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op verschijnselen van leverschade en maandelijkse controles
van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. In geval van aanhoudende, onverklaarde, klinisch relevante
verhogingen van aminotransferasen of als verhogingen gepaard gaan met een stijging van bilirubine
> 2 × ULN, of in geval van klinische verschijnselen van leverbeschadiging (bijv. geelzucht), moet de
behandeling met Opsumit worden gestaakt.
Hemoglobinegehalte
Een verlaging van het hemoglobinegehalte is in verband gebracht met endothelinereceptorantagonisten
(ERA's), waaronder macitentan (zie rubriek 4.8). In placebogecontroleerde onderzoeken waren de
macitentan-gerelateerde verlagingen van het hemoglobinegehalte niet progressief, stabiliseerden ze na
de eerste 4-12 weken behandeling en bleven ze stabiel tijdens langdurige behandeling. Met macitentan
en andere ERA's zijn gevallen gemeld van anemie met noodzaak van bloedceltransfusie. Starten met
Opsumit wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige anemie. Aanbevolen wordt het
hemoglobinegehalte te meten vóór aanvang van de behandeling en afhankelijk van het klinische beeld
de test tijdens de behandeling te herhalen.
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
Er zijn gevallen gemeld van longoedeem bij gebruik van vaatverwijders (met name prostacyclinen) bij
patiënten met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Daarom dient de mogelijkheid van een veno-
occlusieve aandoening in aanmerking te worden genomen wanneer symptomen van longoedeem
optreden bij patiënten met PAH die worden behandeld met macitentan.
Gebruik bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
De behandeling met Opsumit mag bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd alleen worden gestart wanneer
is vastgesteld dat er geen sprake is van zwangerschap, er adequate voorlichting is gegeven over
betrouwbare anticonceptiemethoden en een betrouwbare anticonceptiemethode wordt toegepast (zie
rubriek 4.3 en 4.6). Vrouwen mogen, tot 1 maand na het stopzetten van Opsumit, niet zwanger
worden. Maandelijkse zwangerschapstesten worden aanbevolen tijdens de behandeling met Opsumit
om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren
Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren kan de werkzaamheid van macitentan
verminderen. De combinatie van macitentan en krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, sint-
janskruid, carbamazepine en fenytoïne) moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers
Voorzichtigheid is geboden wanneer macitentan gelijktijdig wordt toegediend met krachtige
CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine,
nefazodon, ritonavir en saquinavir) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met matig sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 of met combinaties
van CYP3A4- en CYP2C9-remmers
Voorzichtigheid is geboden wanneer macitentan gelijktijdig wordt toegediend met matig sterke
remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bijv. fluconazol en amiodaron) (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer macitentan gelijktijdig wordt toegediend met zowel een
matig sterke remmer van CYP3A4 (bijv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine,
verapamil) als een matig sterke remmer van CYP2C9 (bijv. miconazol, piperine) (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis kan tijdens behandeling met macitentan sprake zijn van een
verhoogd risico op hypotensie en anemie. Daarom moet de controle van bloeddruk en
Hulpstoffen
Opsumit bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Opsumit bevat sojalecithine. Als een patiënt overgevoelig is voor soja mag Opsumit niet worden
gebruikt (zie rubriek 4.3).
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In-vitro-onderzoeken
Het cytochroom-P450 CYP3A4 is het voornaamste enzym dat is betrokken bij de metabolisering van
macitentan en bij de vorming van de actieve metaboliet ervan, met een geringe bijdrage van de
enzymen CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 (zie rubriek 5.2). Macitentan en zijn actieve metaboliet
hebben geen klinisch relevante remmende of inducerende effecten op cytochroom-P450-enzymen.
Macitentan en zijn actieve metaboliet zijn geen remmers van hepatische of renale
opnametransporteiwitten in klinisch relevante concentraties, inclusief de
organisch-aniontransporterende polypeptiden (OATP1B1 en OATP1B3). Macitentan en zijn actieve
metaboliet zijn geen relevante substraten van OATP1B1 en OATP1B3, maar dringen via passieve
diffusie in de lever door.
Macitentan en zijn actieve metaboliet zijn in klinisch relevante concentraties geen remmers van
hepatische of renale effluxpompen, inclusief het multidrug-resistentie-eiwit (P-gp, MDR-1) en
multidrug- en toxine-extrusie-eiwitten (MATE1 en MATE2-K). Macitentan is geen substraat voor
P-gp/MDR-1.
In klinisch relevante concentraties vertonen macitentan en zijn actieve metaboliet geen interactie met
eiwitten die een rol spelen bij het transport van galzouten in de lever, d.w.z. de galzoutexportpomp
(BSEP) en het natrium-afhankelijke taurocholaat-cotransporterende polypeptide (NTCP).
In-vivo-onderzoeken
Krachtige CYP3A4-inductoren: gelijktijdige behandeling met 600 mg rifampicine per dag, een
krachtige CYP3A4-inductor, verminderde de steady-state-blootstelling aan macitentan met 79%, maar
had geen invloed op de blootstelling aan de actieve metaboliet. Er moet rekening worden gehouden
met een verminderde werkzaamheid van macitentan indien gebruikt naast een krachtige CYP3A4-
inductor zoals rifampicine. De combinatie van macitentan en krachtige CYP3A4-inductoren moet
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol: bij gebruik naast eenmaal daags 400 mg ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer,
nam de blootstelling aan macitentan met ongeveer een factor 2 toe. De verwachte toename volgens op
fysiologie gebaseerde farmacokinetische (PBPK-)modellering was ongeveer een factor 3 indien
gebruikt naast tweemaal daags 200 mg ketoconazol. De onzekerheden van een dergelijke modellering
moeten in acht worden genomen. Blootstelling aan de actieve metaboliet van macitentan werd
met 26% verminderd. Voorzichtigheid is geboden wanneer macitentan gelijktijdig wordt toegediend
met krachtige CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer macitentan gelijktijdig wordt toegediend met zowel een
matig sterke remmer van CYP3A4 (bijv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine,
verapamil) als een matig sterke remmer van CYP2C9 (bijv. miconazol, piperine) (zie rubriek 4.4).
Warfarine: macitentan toegediend als meerdere doses van 10 mg eenmaal daags had geen effect op de
blootstelling aan S-warfarine (CYP2C9-substraat) of R-warfarine (CYP3A4-substraat) na een
eenmalige dosis van 25 mg warfarine. Het farmacodynamische effect van warfarine op de
international normalised ratio (INR) werd niet beïnvloed door macitentan. De farmacokinetiek van
macitentan en zijn actieve metaboliet werd door warfarine niet beïnvloed.
Sildenafil: bij steady-state nam de blootstelling aan 20 mg sildenafil driemaal daags met 15% toe bij
gelijktijdige toediening van 10 mg macitentan eenmaal daags. Sildenafil, een CYP3A4-substraat, had
geen invloed op de farmacokinetiek van macitentan, terwijl er sprake was van een vermindering met
15% van de blootstelling aan de actieve metaboliet van macitentan. Deze veranderingen worden niet
als klinisch relevant beschouwd. In een placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met PAH
werden de werkzaamheid en veiligheid van macitentan in combinatie met sildenafil aangetoond.
Ciclosporine A: gelijktijdige behandeling met 100 mg ciclosporine A tweemaal daags, een
gecombineerde CYP3A4- en OATP-remmer, had geen klinisch relevante invloed op de steady-state
blootstelling aan macitentan en zijn actieve metaboliet.
Hormonale anticonceptiva: 10 mg macitentan eenmaal daags had geen invloed op de farmacokinetiek
van een oraal anticonceptivum (1 mg norethisteron en 35 g ethinylestradiol).
Substraten van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP, breast cancer resistance protein): macitentan
10 mg eenmaal daags had geen invloed op de farmacokinetiek van een substraat van BCRP (riociguat
1 mg; rosuvastatine 10 mg).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Toepassing bij vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
De behandeling met Opsumit dient bij vrouwen die zwanger kunnen worden, alleen gestart te worden
wanneer is vastgesteld dat er geen sprake is van zwangerschap, adequate voorlichting is gegeven over
anticonceptiemethoden en een betrouwbare anticonceptiemethode wordt toegepast (zie rubriek 4.3
en 4.4). Vrouwen mogen tot een maand na stopzetting van Opsumit niet zwanger worden. Het wordt
aanbevolen om tijdens de behandeling met Opsumit maandelijkse zwangerschapstesten uit te voeren
om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van macitentan bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is nog onbekend.
Borstvoeding
Het is niet bekend of macitentan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten worden macitentan
en zijn metabolieten tijdens de lactatie in de melk uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Een risico voor
zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Opsumit is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie
rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid bij de man
Het optreden van atrofie van de zaadbuisjes bij mannelijke dieren werd waargenomen na behandeling
met macitentan (zie rubriek 5.3). De relevantie van deze bevinding voor de mens is onbekend, maar
een verslechtering van de spermatogenese kan niet worden uitgesloten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Macitentan heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Er kunnen echter bijwerkingen optreden (zoals hoofdpijn, hypotensie) die de
rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen zijn nasofaryngitis (14%), hoofdpijn (13,6%) en anemie (13,2%, zie
rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig ernstig.
Tabel met bijwerkingen
De veiligheid van macitentan is beoordeeld in een langdurig placebogecontroleerd onderzoek bij
742 patiënten met symptomatische PAH (SERAPHIN-studie). De gemiddelde behandelingsduur
bedroeg 103,9 weken in de groep met 10 mg macitentan en 85,3 weken in de placebogroep. De
macitentan-gerelateerde bijwerkingen die afkomstig zijn uit dit klinische onderzoek zijn hieronder in
tabelvorm weergegeven.
De frequentiegroepen zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Nasofaryngitis
aandoeningen
Zeer vaak
Bronchitis
Vaak
Faryngitis
Vaak
Influenza
Vaak
Urineweginfectie
Bloed- en
Zeer vaak
Anemie, hemoglobinedaling5
lymfestelselaandoeningen
Leukopenie6
Vaak
Thrombocytopenie7
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Aminotransferasestijgingen4
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheidsreacties (bijv.
angio-oedeem, pruritus, rash)1
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypotensie2
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Vaak
Neusverstopping1
en mediastinumaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Oedeem, vochtretentie3
toedieningsplaatsstoornissen
1Gegevens afkomstig uit samengevoegde placebogecontroleerde studies.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
2Hypotensie is in verband gebracht met het gebruik van ERA's, waaronder macitentan. In een
langetermijn, dubbelblind onderzoek bij patiënten met PAH werd hypotensie gemeld bij
respectievelijk 7,0% en 4,4% van de met 10 mg macitentan en placebo behandelde patiënten. Dit komt
overeen met 3,5 voorvallen/100 patiëntjaren met 10 mg macitentan tegenover
2,7 voorvallen/100 patiëntjaren met placebo.
3Oedeem/vochtretentie is in verband gebracht met het gebruik van ERA's, waaronder macitentan. In
een langetermijn, dubbelblind onderzoek bij patiënten met PAH bedroeg de incidentie van oedeem-
bijwerkingen in de behandelgroepen met 10 mg macitentan en placebo respectievelijk 21,9% en
20,5%. In een dubbelblind onderzoek bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose was de
incidentie van perifeer oedeem-bijwerkingen in de macitentan- en placebogroepen respectievelijk
11,8% en 6,8%. In twee dubbelblinde klinische onderzoeken bij patiënten met digitale ulcera
geassocieerd met systemische sclerose varieerde de incidentie van perifeer oedeem-bijwerkingen
van 13,4% tot 16,1% in de groepen met 10 mg macitentan en van 6,2% tot 4,5% in de placebogroepen.

Laboratoriumafwijkingen
4Leveraminotransferasen
De incidentie van verhoogde aminotransferasen (ALAT/ASAT) > 3 × ULN bedroeg 3,4% met 10 mg
macitentan en 4,5% met placebo in een dubbelblind onderzoek bij patiënten met PAH. Verhogingen
> 5 × ULN deden zich voor bij 2,5% van de patiënten met 10 mg macitentan versus 2% van de
patiënten met placebo.
5Hemoglobine
In een dubbelblind onderzoek bij patiënten met PAH ging 10 mg macitentan gepaard met een
gemiddelde daling van het hemoglobinegehalte met 1 g/dl ten opzichte van placebo. Een daling van
het hemoglobinegehalte tot minder dan 6,2 mmol/l (10 g/dl) ten opzichte van de uitgangssituatie werd
gemeld bij 8,7% van de patiënten behandeld met 10 mg macitentan en bij 3,4% van de met placebo
behandelde patiënten.
6Witte bloedcellen
7Trombocyten
In een dubbelblind onderzoek bij patiënten met PAH ging 10 mg macitentan gepaard met een daling
van de gemiddelde trombocytentelling met 17 × 109/l versus een gemiddelde daling met 11 × 109/l bij
met placebo behandelde patiënten.
Veiligheid op lange termijn
Van de 742 patiënten die deelnamen aan de dubbelblinde SERAPHIN-registratiestudie, werden er
550 patiënten geïncludeerd in een langdurige open-label (OL) extensiestudie. (Het OL-cohort omvatte
182 patiënten die doorgingen met 10 mg macitentan en 368 patiënten die placebo of 3 mg macitentan
kregen en overstapten op 10 mg macitentan.)
Langdurige opvolging van deze 550 patiënten met een mediane behandelingsduur van 3,3 jaar en een
maximale behandelingsduur van 10,9 jaar liet een veiligheidsprofiel zien dat consistent was met dat
wat was waargenomen tijdens de dubbelblinde fase van de SERAPHIN, zoals hierboven beschreven.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van macitentan bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Macitentan is toegediend als een enkelvoudige dosis van maximaal 600 mg bij gezonde
proefpersonen. Bijwerkingen als hoofdpijn, misselijkheid en braken werden waargenomen. In het
geval van een overdosering moeten indien nodig ondersteunende standaardmaatregelen worden
genomen. Vanwege de hoge mate van eiwitbinding van macitentan is het onwaarschijnlijk dat dialyse
effectief is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihypertensiva, antihypertensiva voor pulmonale arteriële
hypertensie, ATC-code: C02KX04.
Werkingsmechanisme
Endotheline (ET)-1 en zijn receptoren (ETA en ETB) mediëren allerlei verschillende effecten als
vasoconstrictie, fibrose, proliferatie, hypertrofie en ontsteking. Bij aandoeningen als PAH, wordt het
lokale ET-systeem opgereguleerd en speelt het een rol bij vasculaire hypertrofie en
orgaanbeschadiging.
Macitentan is een oraal werkzame krachtige endothelinereceptorantagonist, die zowel werkt op
ETA- als ETB-receptoren en in vitro ongeveer 100 maal selectiever voor ETA in vergelijking met ETB.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, voorvalgestuurd, op uitkomstmaten gebaseerd
fase III-onderzoek met parallelle groepen (AC-055-302/SERAPHIN) werd uitgevoerd bij
742 patiënten met symptomatische PAH; deze patiënten werden gerandomiseerd naar drie
behandelgroepen (placebo [n = 250], 3 mg [n = 250) of 10 mg [n = 242] macitentan eenmaal daags)
om het langetermijneffect op morbiditeit en mortaliteit te onderzoeken.
In de uitgangssituatie werd het merendeel van de deelnemende patiënten (64%) behandeld met een
stabiele dosis van een specifieke behandeling tegen PAH, hetzij orale fosfodiësteraseremmers (61%)
en/of inhalatie/orale prostanoïden (6%).
Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een voorval van morbiditeit of mortaliteit
tot aan het eind van de dubbelblinde behandeling, gedefinieerd als overlijden, atriale septostomie,
longtransplantatie, instelling van intraveneuze (i.v.) of subcutane (s.c.) prostanoïden, of een andere
verergering van PAH. Andere verergering van PAH werd gedefinieerd als de aanwezigheid van elk
van de drie volgende omstandigheden: een aanhoudende afname van de bij de 6-minutenlooptest
(6MWT) afgelegde afstand met ten minste 15% ten opzichte van de uitgangssituatie, verergering van
PAH-verschijnselen (verergering van WHO functionele klasse of rechtszijdig hartfalen) en de
noodzaak van een nieuwe behandeling voor PAH. Alle voorvallen werden op geldigheid beoordeeld
door een onafhankelijke commissie die was geblindeerd voor de toegewezen behandeling.
Van alle patiënten werden de vitale functies tot aan het einde van het onderzoek (EOS, end-of-study)
gevolgd. EOS werd vastgesteld wanneer het vooraf gedefinieerde aantal primaire eindpuntvoorvallen
werd bereikt. In de periode tussen einde van de behandeling (EOT, end-of-treatment) en EOS konden
de patiënten open-label 10 mg macitentan krijgen of een alternatieve PAH-behandeling. De totale
mediane dubbelblinde behandelingsduur bedroeg 115 weken (tot maximaal 188 weken behandeling
met macitentan).
De gemiddelde leeftijd van alle patiënten was 46 jaar (spreiding 12-85 jaar, met inbegrip van
20 patiënten jonger dan 18 jaar, 706 patiënten tussen 18 en 74 jaar, en 16 patiënten van 75 jaar en
ouder) waarbij de meeste proefpersonen blank (55%) en vrouw waren (77%). Ongeveer 52%, 46% en
2% van de patiënten had PAH geclassificeerd als respectievelijk WHO FC II, III en IV.
Idiopathische of erfelijke PAH was de meest voorkomende etiologie binnen de onderzoekspopulatie
(57%), gevolgd door PAH als gevolg van bindweefselaandoeningen (31%), PAH gerelateerd aan
gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte (8%) en PAH met andere etiologie
(geneesmiddelen en toxinen [3%] en HIV [1%]).
Uitkomsteindpunten
Behandeling met 10 mg macitentan leidde tot 45% risicoverlaging (hazard ratio [HR] 0,55;
97,5%: betrouwbaarheidsinterval 0,39 tot 0,76; logrank p < 0,0001) van het samengestelde eindpunt
van morbiditeit en mortaliteit tot EOT vergeleken met placebo [Afbeelding 1 en Tabel 1]. Het
behandeleffect werd vroeg vastgesteld en hield aan.
De werkzaamheid van 10 mg macitentan ten aanzien van het primaire eindpunt was consistent in alle
subgroepen voor leeftijd, geslacht, etnische oorsprong, geografisch gebied, etiologie, zowel als
monotherapie als in combinatie met een andere PAH-behandeling en voor WHO FC (I/II en III/IV).
SERAPHIN
Tabel 1
Samenvatting van uitkomstvoorvallen
Patiënten met
Vergelijking van behandelingen:
voorvallen
10 mg macitentan vs. placebo
Eindpunten
Relatieve
HR a
&
macitentan
risicoreductie
statistieken Placebo
Absolute
(97,5%
Logrank
10 mg
(97,5%
(N = 250)
risicoreductie
betrouwbaarheids- p-waarde
(N = 242)
betrouwbaarheids-
interval)
interval)
Morbiditeit-
45%
0,55
mortaliteits-
53%
37%
16%
< 0,0001
(24%; 61%)
(0,39; 0,76)
voorval b
Overlijden c
19
36%
0,64
14 (5,8%)
2%
0,20
n (%)
(7,6%)
(-42%; 71%)
(0,29; 1,42)
Verergering
93
van PAH
59 (24,4%)
13%
(37,2%)
n (%)
49%
Instelling
0,51
(27%; 65%)
< 0,0001
van i.v./s.c.
(0,35; 0,73)
prostanoïde 6 (2,4%)
1 (0,4%)
2%
behandeling
n (%)
a = Op grond van het Cox-proportioneel-risicomodel
b = % patiënten met een voorval na 36 maanden = 100 × (1 - Kaplan-Meierschatting)
c= alle oorzaken van overlijden tot EOT ongeacht voorafgaande verergering
Het risico van PAH-gerelateerd overlijden of ziekenhuisopname in verband met PAH tot EOT was
50% lager (HR 0,50; 97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 0,34 tot 0,75; logrank p < 0,0001) bij patiënten
die 10 mg macitentan kregen (50 voorvallen) vergeleken met placebo (84 voorvallen). Na 36 maanden
waren 44,6% van de patiënten behandeld met placebo en 29,4% van de patiënten behandeld met
10 mg macitentan (absolute risicoreductie = 15,2%) in het ziekenhuis opgenomen voor PAH, of
overleden als gevolg van een PAH-gerelateerde oorzaak.
Symptomatische eindpunten
Inspanningscapaciteit werd beoordeeld als secundair eindpunt. Behandeling met 10 mg macitentan
leidde in maand 6 tot een placebogecorrigeerde gemiddelde toename van de 6MWT met 22 meter
(97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 3 tot 41; p = 0,0078). Beoordeling van de 6MWT naar functionele
klasse leidde in maand 6 bij patiënten met FC III/IV tot een placebogecorrigeerde gemiddelde toename
met 37 meter (97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 5 tot 69) ten opzichte van de uitgangssituatie en bij
patiënten met FC I/II tot een toename met 12 meter (97,5%-betrouwbaarheidsinterval: -8 tot 33). De
toename in 6MWT die werd bereikt met macitentan bleef gedurende het gehele onderzoek
gehandhaafd.
Behandeling met 10 mg macitentan leidde in maand 6 tot 74% meer kans op een verbetering van
WHO FC ten opzichte van placebo (relatief risico 1,74; 97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 1,10
tot 2,74; p = 0,0063).
Macitentan 10 mg verbeterde de kwaliteit van leven zoals beoordeeld aan de hand van de
SF-36-vragenlijst.
Hemodynamische eindpunten
Hemodynamische parameters na 6 maanden behandeling werden beoordeeld in een subgroep van
patiënten (placebo [n = 67], 10 mg macitentan [n = 57]). Patiënten behandeld met 10 mg macitentan
bereikten vergeleken met placebo een mediane afname van de pulmonale vaatweerstand met 36,5%
(97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 21,7 tot 49,2%) en een toename van de hartindex met 0,58 l/min/m2
(97,5%-betrouwbaarheidsinterval: 0,28 tot 0,93 l/min/m2).
Langetermijngegevens bij PAH
Bij langdurige opvolging van 242 patiënten die werden behandeld met 10 mg macitentan in de
dubbelblinde fase van de SERAPHIN-studie, van wie er 182 met macitentan doorgingen in de
open-label (OL) extensiestudie (SERAPHIN OL) (DB/OL-cohort), waren de
Kaplan-Meier-schattingen voor de overleving na 1, 2, 5, 7 en 9 jaar respectievelijk 95%, 89%, 73%,
63% en 53%. De mediane follow-up-tijd bedroeg 5,9 jaar.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met macitentan in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij PAH (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van macitentan en zijn actieve metaboliet zijn voornamelijk beschreven bij
gezonde proefpersonen. De blootstelling aan macitentan bij patiënten met PAH was ongeveer 1,2 maal
zo hoog als bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten was de blootstelling aan de actieve metaboliet,
die ongeveer 5 keer minder werkzaam is dan macitentan, ongeveer 1,3 maal zo hoog als bij gezonde
Na herhaalde toediening is de farmacokinetiek van macitentan dosisevenredig tot en met 30 mg.
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van macitentan worden ongeveer 8 uur na toediening bereikt. Daarna
dalen de plasmaconcentraties van macitentan en zijn actieve metaboliet langzaam, met een schijnbare
eliminatiehalfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 16 uur en 48 uur.
Bij gezonde proefpersonen wordt de blootstelling aan macitentan en zijn actieve metaboliet niet
beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel. Daarom mag macitentan met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Distributie
Macitentan en zijn actieve metaboliet binden sterk aan plasma-eiwitten (> 99%), voornamelijk aan
albumine en in mindere mate aan alfa-1-zuur-glycoproteïne. Macitentan en zijn actieve metaboliet
ACT-132577 worden goed gedistribueerd in weefsels zoals blijkt uit een schijnbaar verdelingsvolume
(Vss/F) van ongeveer 50 l en 40 l voor respectievelijk macitentan en ACT-132577.
Biotransformatie
Macitentan kent vier primaire metabole routes. Oxidatieve depropylering van het sulfamide levert een
farmacologisch actieve metaboliet op. Deze reactie is afhankelijk van het cytochroom-P450-systeem,
voornamelijk CYP3A4 (ongeveer 99%) met geringe bijdragen van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19.
De actieve metaboliet circuleert in humaan plasma en kan bijdragen aan het farmacologische effect.
Andere metabole routes leveren producten op zonder farmacologische werking. Bij deze routes speelt
CYP2C9 een hoofdrol, met geringe bijdragen van CYP2C8, CYP2C19 en CYP3A4.
Eliminatie
Macitentan wordt pas na uitgebreide omzetting geëlimineerd. Urine is de voornaamste
uitscheidingroute, verantwoordelijk voor circa 50% van de dosis.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd, geslacht of etnische oorsprong hebben geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van macitentan en zijn actieve metaboliet.
Nierfunctiestoornissen
Blootstelling aan macitentan en zijn actieve metaboliet was bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis respectievelijk 1,3 en 1,6 maal zo hoog. Deze toename wordt niet als klinisch
relevant beschouwd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornissen
Blootstelling aan macitentan was 21%, 34% en 6% lager en blootstelling aan de actieve metaboliet
20%, 25% en 25% lager bij proefpersonen met respectievelijk een lichte, matig ernstige of ernstige
leverfunctiestoornis. Deze afname wordt niet als klinisch relevant beschouwd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij honden verlaagde macitentan de bloeddruk bij blootstellingen die overeenkwamen met de
therapeutische blootstelling bij de mens. Verdikking van de intima van de kransslagaders werd na 4 tot
Na behandeling met macitentan werden bij muizen, ratten en honden een stijging van het gewicht van
de lever en hepatocellulaire hypertrofie waargenomen. Deze veranderingen waren grotendeels
omkeerbaar en werden beschouwd als niet-nadelige aanpassingen van de lever aan een verhoogde
metabole vraag.
In het carcinogeniteitsonderzoek bij de muis induceerde macitentan bij alle doses minimale tot geringe
mucosahyperplasie en ontstekingsinfiltratie in de submucosa van de neusholte. Er werden geen
bevindingen met betrekking tot de neusholte gevonden in het 3 maanden durende toxiciteitsonderzoek
bij de muis of in onderzoeken met ratten en honden.
Macitentan was niet genotoxisch in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-bepalingen. Macitentan
was niet fototoxisch in vivo na een eenmalige dosis bij blootstellingen tot 24 maal de blootstelling bij
de mens. Carcinogeniteitsonderzoeken met een duur van 2 jaar lieten bij ratten en muizen geen
carcinogeen potentieel zien bij blootstellingen van respectievelijk 18 tot 116 maal de blootstelling bij
de mens.
Dilatatie van de zaadbuisjes werd waargenomen in onderzoeken naar chronische toxiciteit bij
mannelijke ratten en honden met veiligheidsmarges van respectievelijk 11,6 en 5,8. De dilatatie van de
buisjes was volledig omkeerbaar. Na 2 jaar behandeling werd bij ratten atrofie van de zaadbuisjes
waargenomen bij een 4 maal zo hoge blootstelling als bij de mens. Hypospermatogenese werd
waargenomen in een levenslang carcinogeniteitsonderzoek bij ratten en in de onderzoeken naar
toxiciteit bij herhaalde toediening bij honden bij blootstellingen met veiligheidsmarges van
respectievelijk 9,7 bij ratten en 23 bij honden. De veiligheidsmarges voor fertiliteit waren 18 voor
mannetjes en 44 voor vrouwtjesratten. Na behandeling tot 2 jaar waren er bij de muis geen
bevindingen met betrekking tot de testes. Het effect van macitentan op de mannelijke vruchtbaarheid
bij de mens is onbekend (zie rubriek 4.6).
Macitentan was teratogeen bij konijnen en ratten in alle geteste doses. Bij beide diersoorten waren er
cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog.
Toediening van macitentan aan vrouwtjesratten vanaf de late zwangerschap tot en met de lactatie bij
maternale blootstellingen van 5 maal die bij de mens, veroorzaakte een verminderde overleving van de
jongen en een vermindering van de reproductiviteit van de nakomelingen, die tijdens het latere intra-
uteriene leven en via de melk tijdens de lactatieperiode aan macitentan waren blootgesteld.
Behandeling van juveniele ratten van postnatale dag 4 tot dag 114 veroorzaakte een verminderde
toename van het lichaamsgewicht resulterend in secundaire effecten op de ontwikkeling (lichte
vertraging van het indalen van de testes, omkeerbare afname van de pijpbeenlengte, verlengde
oestrische cyclus). Licht verhoogd pre- en postinnestelingsverlies, kleiner gemiddeld aantal jongen en
verlaagd testis- en epididymisgewicht werden waargenomen bij blootstellingen overeenkomend met
7 maal die bij de mens. Atrofie van de zaadbuisjes en minimale effecten op voortplantingsvariabelen
en spermamorfologie werden geregistreerd bij blootstellingen overeenkomend met 3,8 maal die bij de
mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460i)
Natriumzetmeelglycolaat type A
Filmomhulling
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Sojalecithine (E322)
Xanthaangom (E415)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ºC.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte, ondoorzichtige blisterverpakkingen van PVC/PE/PVdC/aluminium in doosjes met 15 of
30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/893/001
EU/1/13/893/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2013
Datum van laatste verlenging: 23 augustus 2018
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in elke lidstaat waar Opsumit in de handel is, alle
patiënten waarvan verwacht wordt dat ze Opsumit gebruiken het volgende educatief materiaal
ontvangen:
Kaart voor patiënten.
Dat Opsumit teratogeen is bij dieren;
Dat zwangere vrouwen Opsumit niet mogen gebruiken;
Dat vrouwen die zwanger kunnen worden een betrouwbare anticonceptiemethode moeten
gebruiken;
De noodzaak voor maandelijkse zwangerschapstesten;
De noodzaak voor regelmatig leverfunctieonderzoek, omdat Opsumit potentieel
hepatotoxisch is.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Opsumit 10 mg filmomhulde tabletten
macitentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg macitentan
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose en sojalecithine (E322). Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
15 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/893/001
EU/1/13/893/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Opsumit 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Opsumit 10 mg tabletten
macitentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES
Lot
5.
OVERIGE
Pagina 1 (voorkant)
Pagina 2
Voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
Het is belangrijk dat u zwangerschap of elke bijwerking tijdens de
behandeling met Opsumit onmiddellijk meldt aan de arts die u het
Deze kaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie. U moet hiervan op
medicijn heeft voorgeschreven.
de hoogte zijn wanneer u wordt behandeld met Opsumit. Draag deze
kaart altijd bij u. Laat hem aan elke arts zien die betrokken is bij uw
Behandelcentrum: ____________________________________
medische zorg.
Naam voorschrijvend arts: ___________________________
Opsumit 10 mg
macitentan
Telefoonnummer voorschrijvend arts: _____________________
filmomhulde tabletten
NL
Pagina 3 (binnenkant links)
Pagina 4 (binnenkant midden)
Zwangerschap
Opsumit kan de ontwikkeling van de ongeboren baby schaden. Daarom
U moet een zwangerschapstest doen voordat u begint met het innemen
mag u Opsumit niet innemen als u zwanger bent. U mag ook niet
van Opsumit. Zolang u dit medicijn gebruikt, moet u elke maand zo'n
zwanger worden zolang u Opsumit gebruikt. Bovendien kan een
test doen. Ook als u denkt dat u niet zwanger bent.
zwangerschap bij pulmonale arteriële hypertensie de klachten van uw
ziekte veel erger maken.
Net als andere medicijnen van dit type kan Opsumit invloed hebben op
uw lever.
Voorbehoedsmiddelen
Voor u met uw Opsumit behandeling begint en tijdens uw behandeling,
zal uw arts regelmatig een bloedonderzoek doen. Dit is om te
U moet een betrouwbaar voorbehoedsmiddel (anticonceptie) gebruiken
controleren
zolang u Opsumit gebruikt. Bespreek iedere eventuele vraag met uw
of uw lever goed werkt.
arts.
Pagina 5 (binnenkant rechts)
Dit zijn tekenen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
misselijkheid (neiging tot overgeven)
braken (overgeven)
koorts (temperatuurverhoging)
maagpijn (buikpijn)
geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
donkergekleurde urine
jeukende huid
lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten samen met
koorts)
Wanneer u een van deze tekenen bij uzelf opmerkt: vertel dit
onmiddellijk aan uw arts. Heeft u nog vragen over uw behandeling?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Opsumit 10 mg filmomhulde tabletten
macitentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Opsumit en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Opsumit en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Opsumit bevat de werkzame stof macitentan dat tot de klasse van geneesmiddelen hoort die
'endothelinereceptorantagonisten' wordt genoemd.
Opsumit wordt gebruikt voor de langdurige behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
bij volwassenen; het middel kan alleen worden gebruikt, of in combinatie met andere geneesmiddelen
tegen PAH. PAH is hoge bloeddruk in de bloedvaten die het bloed van het hart naar de longen voeren
(de longslagaders). Bij mensen met PAH worden deze slagaders nauwer, waardoor het hart harder
moet werken om het bloed erdoorheen te pompen. Hierdoor kunnen mensen moe, duizelig en
kortademig worden.
Opsumit verwijdt de longslagaders, waardoor het hart het bloed er gemakkelijk doorheen kan pompen.
Hierdoor daalt de bloeddruk en zorgt het voor verlichting van de symptomen en voor verbetering van
het beloop van de ziekte.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor macitentan, soja of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
U bent zwanger, u bent van plan zwanger te worden of u zou zwanger kunnen worden doordat u
geen betrouwbare voorbehoedsmiddelen (anticonceptie) gebruikt. Zie rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding'.
U geeft borstvoeding. Zie rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding'.
U heeft een leveraandoening of u heeft ernstig verhoogde leverenzymwaarden in uw bloed.
Bespreek dit met uw arts. Uw arts zal bepalen of dit geneesmiddel geschikt voor u is.
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Er moet bloedonderzoek worden gedaan, zoals aangegeven door uw arts:
Uw arts zal bloedonderzoek laten uitvoeren voor u met uw behandeling met Opsumit begint en tijdens
de behandeling om te controleren:
of u bloedarmoede heeft (een verminderd aantal rode bloedcellen)
of uw lever goed werkt.
Als u bloedarmoede heeft (te weinig rode bloedcellen), kunt u de volgende klachten hebben:
duizeligheid
vermoeidheid/zich ziek voelen/zwakte
snelle hartslag, hartkloppingen
bleekheid
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit aan uw arts.
Dit zijn aanwijzingen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
misselijk zijn
overgeven
koorts
maagpijn (buikpijn)
gelige huid of gelig oogwit (geelzucht)
donkergekleurde urine
jeukende huid
ongewone vermoeidheid of uitputting (lusteloosheid of moeheid)
grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Als u een nieraandoening heeft, zeg dit dan tegen uw arts voordat u Opsumit gaat gebruiken.
Bij nierpatiënten kan macitentan leiden tot:
een sterkere daling van de bloeddruk
een grotere verlaging van het aantal rode bloedcellen.
Bij patiënten met een blokkering van de longaderen (pulmonale veno-occlusieve ziekte) kan het
gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van PAH, waaronder Opsumit, leiden tot een
vochtophoping in de longen (longoedeem). Als u tekenen van longoedeem heeft tijdens het gebruik
van Opsumit, zoals een plotselinge, duidelijke toename van kortademigheid en zuurstofgebrek, dient u
onmiddellijk uw arts te raadplegen. Uw arts kan aanvullende tests uitvoeren en zal bepalen welke
behandeling het meest geschikt voor u is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat Opsumit niet bij kinderen is
getest.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Opsumit nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Opsumit kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u Opsumit gelijktijdig gebruikt met andere geneesmiddelen, waaronder de geneesmiddelen die
hieronder zijn vermeld, kan de werking van Opsumit of van andere geneesmiddelen worden beïnvloed.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan aan uw arts of apotheker:
rifampicine, claritromycine, telitromycine, ciprofloxacine, erytromycine (antibiotica die worden
gebruikt om infecties te behandelen),
fenytoïne (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om epilepsie te behandelen),
carbamazepine (wordt gebruikt om neerslachtigheid en epilepsie te behandelen),
sint-janskruid (een kruidenmiddel om neerslachtigheid te behandelen),
ritonavir, saquinavir (worden gebruikt om hiv-infecties te behandelen),
nefazodon (wordt gebruikt om neerslachtigheid te behandelen),
ketoconazol (behalve in shampoo), fluconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol
(geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen),
amiodaron (om het hart langzamer en regelmatiger te laten kloppen),
ciclosporine (dit wordt na een transplantatie gebruikt om te voorkomen dat het nieuwe orgaan
wordt afgestoten),
diltiazem, verapamil (om hoge bloeddruk of bepaalde hartproblemen te behandelen).
Opsumit met voedsel
Gebruikt u piperine als voedingssupplement? Dan kan het lichaam op sommige geneesmiddelen
anders reageren. Ook op Opsumit. Praat erover met uw arts of apotheker als u piperine gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Opsumit kan schade toebrengen aan ongeboren baby's die voor, tijdens of kort na de behandeling zijn
verwekt.
Als u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbaar voorbehoedsmiddel
(anticonceptie) zolang u Opsumit gebruikt. Praat hierover met uw arts.
Gebruik Opsumit niet als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Als u zwanger wordt of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn terwijl u Opsumit gebruikt, of kort
(tot een maand) na het stoppen met Opsumit, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, zal uw arts u vragen een zwangerschapstest te laten
uitvoeren voordat u Opsumit gaat gebruiken en regelmatig (maandelijks) tijdens het gebruik van
Opsumit.
Het is niet bekend of Opsumit in de moedermelk terechtkomt. U mag daarom geen borstvoeding geven
tijdens het gebruik van Opsumit. Praat hierover met uw arts.
Vruchtbaarheid
Gebruikt u Opsumit en bent u een man? Dan kan dit middel het aantal zaadcellen bij u verminderen.
Neem contact op met uw arts als u hierover vragen of zorgen heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Opsumit kan bijwerkingen veroorzaken zoals hoofdpijn en lage bloeddruk (genoemd in rubriek 4).
Ook kunnen de verschijnselen van uw ziekte ervoor zorgen dat u zich niet goed genoeg voelt om auto
te rijden.
Opsumit bevat lactose, lecithine afkomstig uit soja, en natrium
Opsumit bevat een suiker genaamd lactose (melksuiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Opsumit bevat lecithine afkomstig uit soja. Als u allergisch bent voor soja, mag u dit middel niet
gebruiken (zie rubriek 2 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken').
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Hoe gebruikt u dit middel?
Opsumit mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
De aanbevolen dosering Opsumit is eenmaal daags één tablet van 10 mg. Slik de tablet in zijn geheel
door met een glas water. De tablet niet doorbreken en niet op de tablet kauwen. U kunt Opsumit met
of zonder voedsel innemen. Het is het best om de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen kunt u last krijgen van hoofdpijn,
misselijkheid of braken. Raadpleeg dan uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten dit middel in te nemen, neem dan een dosis in zodra u er weer aan denkt en neem
uw tabletten daarna in op de gebruikelijke tijdstippen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Opsumit is een behandeling die u moet blijven gebruiken om uw PAH onder controle te houden. Stop
niet met het innemen van Opsumit tenzij u dit met uw arts heeft afgesproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Soms optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij 1 tot 10 op de 1000 personen)
Overgevoeligheidsreacties (zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel of rond de ogen,
jeuk en/of huiduitslag)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt: vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen)
Anemie (bloedarmoede; te weinig rode bloedcellen) of een verlaagd hemoglobinegehalte
Hoofdpijn
Bronchitis (ontsteking van de luchtwegen)
Nasofaryngitis (ontsteking van neus en keelholte)
Oedeem (zwelling), vooral van de enkels en voeten
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij 1 tot 10 op de 100 personen)
Faryngitis (ontsteking van de keelholte)
Griep
Urineweginfectie (blaasontsteking)
Hypotensie (lage bloeddruk)
Verstopte neus
Verhoogde leverwaarden
Leukopenie (te weinig witte bloedcellen)
Trombocytopenie (te weinig bloedplaatjes)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30 ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is macitentan. Elke tablet bevat 10 mg macitentan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat (zie rubriek 2 'Opsumit bevat lactose,
lecithine afkomstig uit soja, en natrium'), microkristallijne cellulose (E460i), povidon,
natriumzetmeelglycolaat type A (zie rubriek 2 'Opsumit bevat lactose, lecithine afkomstig uit soja, en
natrium'), magnesiumstearaat (E572), polysorbaat 80 (E433), polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide
(E171), talk (E553b), sojalecithine (E322; zie rubriek 2 'Opsumit bevat lactose, lecithine afkomstig uit
soja, en natrium') en xanthaangom (E415).
Hoe ziet Opsumit eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Opsumit 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle, filmomhulde
tabletten met `10' op beide zijden.
Opsumit wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 10 mg in blisterverpakkingen met 15 of
30 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.