Palynziq 10 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Palynziq 2,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Palynziq 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Palynziq 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 2,5 mg voorgevulde spuit bevat 2,5 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 0,5 ml.
Elke 10 mg voorgevulde spuit bevat 10 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 0,5 ml.
Elke 20 mg voorgevulde spuit bevat 20 mg pegvaliase (pegvaliase) in een oplossing van 1 ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid van het deel fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL) van pegvaliase
zonder rekening te houden met de PEGylatie.
De werkzame stof is een covalent conjugaat van het eiwit fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL)*
met NHS-methoxypolyethyleenglycol (NHS-PEG).
* Anabaena variabilis rAvPAL geproduceerd door recombinante DNA-technologie in Escherichia
coli.
De potentie van dit geneesmiddel dient niet te worden vergeleken met enig ander gepegyleerd of
niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Kleurloze tot bleekgele, transparante tot licht opaalachtige oplossing met pH 6,6 ­ 7,4.
2,5 mg voorgevulde spuit:
Osmolaliteit: 260 ­ 290 mosm/kg
10 mg en 20 mg voorgevulde spuit:
Osmolaliteit: 285 ­ 315 mosm/kg, viskeuze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Palynziq is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met fenylketonurie (PKU) van 16 jaar en
ouder met onvoldoende onder controle gebrachte fenylalanineconcentraties in het bloed (concentraties
fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) ondanks voorgaande behandeling met
beschikbare behandelopties.

De behandeling met Palynziq moet worden geleid door artsen met ervaring in de behandeling van
PKU.
Dosering
De concentratie fenylalanine in het bloed moet worden gemeten vóór het starten van de behandeling.
Het wordt aanbevolen om de concentratie fenylalanine in het bloed eenmaal per maand te monitoren.
De inname van fenylalanine via de voeding moet consistent blijven tot er een onderhoudsdosis is
vastgesteld.
Dosisschema's
Inductie
De aanbevolen startdosis van Palynziq bedraagt 2,5 mg, toegediend eenmaal per week voor een
periode van 4 weken.
Titratie
De dosering moet geleidelijk worden verhoogd op basis van de verdraagbaarheid van de dagelijkse
onderhoudsdosis die is vereist om een concentratie fenylalanine in het bloed te bereiken
van 120 tot 600 micromol/l, in overeenstemming met tabel 1.

Onderhoud
De onderhoudsdosis is geïndividualiseerd om de concentratie fenylalanine in het bloed van de patiënt
onder controle te brengen (d.w.z. een concentratie fenylalanine van 120 tot 600 micromol/l), rekening
houdend met de verdraagbaarheid van Palynziq bij de patiënt en de eiwitinname via de voeding (zie
tabel 1).

Tabel 1: Aanbevolen dosisschema

Dosis1
subcutaan toegediend
Tijd tot volgende dosistoename
Inductie
2,5 mg eenmaal per week
4 weken2
Titratie
2,5 mg tweemaal per week
1 week2
10 mg eenmaal per week
1 week2
10 mg tweemaal per week
1 week2
10 mg viermaal per week
1 week2
10 mg per dag
1 week2
Onderhoud³
20 mg per dag
12 weken tot 24 weken2
40 mg per dag
16 weken2
(2 opeenvolgende injecties van 20 mg in
een voorgevulde spuit)4
60 mg per dag
Maximale aanbevolen dosis
(3 opeenvolgende injecties van 20 mg in
een voorgevulde spuit)4
1 Als de concentratie fenylalanine in het bloed lager is dan 30 micromol/l, dient de eiwitinname via
de voeding te worden verhoogd naar gepaste niveaus en vervolgens dient de dosis Palynziq, indien
nodig, te worden verlaagd (zie rubriek 4.4 'Hypofenylalaninemie').
2 Er kan extra tijd nodig zijn vóór elke dosisescalatie afhankelijk van de verdraagbaarheid van
Palynziq bij de patiënt.
³ De onderhoudsdosis is geïndividualiseerd om een concentratie fenylalanine in het bloed
van 120 tot 600 micromol/l te verkrijgen.
4 Als er meerdere injecties nodig zijn voor een enkele dosis, dienen deze op hetzelfde tijdstip te
worden toegediend en moeten de injectieplaatsen minstens 5 cm van elkaar verwijderd zijn. De
doses mogen niet over de dag worden verdeeld (zie 'Wijze van toediening').
Tijdens de titratie van en de onderhoudsbehandeling met Palynziq kan bij patiënten de concentratie
fenylalanine in het bloed dalen tot lager dan 30 micromol/l. Om hypofenylalaninemie te behandelen,
dient de eiwitinname via de voeding te worden verhoogd naar gepaste niveaus en vervolgens dient de
dosis Palynziq, indien nodig, te worden verlaagd. Bij patiënten die hypofenylalaninemie krijgen
ondanks gepaste concentraties eiwit in de voeding, zijn naar verwachting dosisreducties het meest
doeltreffend om hypofenylalaninemie te behandelen (zie rubriek 5.2 'Blootstellingseffect'). Patiënten
zouden elke 2 weken moeten worden gemonitord tot de concentratie fenylalanine in het bloed zich
binnen een klinisch aanvaardbaar bereik bevindt (zie rubriek 4.4 'Hypofenylalaninemie').
Als hypofenylalaninemie zich ontwikkelt voordat de dagelijkse dosis wordt bereikt, kan de dosis
worden gereduceerd naar de vorige titratiedosis. Als hypofenylalaninemie zich ontwikkelt zodra de
dagelijkse dosis wordt bereikt, kan de dosis met stappen van minstens 10 mg worden verlaagd om een
concentratie fenylalanine in het bloed te verkrijgen die binnen het klinisch aanvaardbare bereik ligt.
Bij patiënten met hypofenylalaninemie op 10 mg/dag kan de dosis worden verlaagd naar 5 mg/dag.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Palynziq bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger
dan 16 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
De momenteel beschikbare gegevens voor patiënten van 16 tot 18 jaar worden beschreven in
rubriek 4.8 en 5.1. De dosering is bij deze patiënten dezelfde als bij volwassenen.
Wijze van toediening
Subcutaan gebruik. Elke voorgevulde spuit is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Vanwege de kans op een acute systemische overgevoeligheidsreactie is premedicatie vóór elke dosis
tijdens de inductie en titratie vereist (de tijd vóór het bereiken van een concentratie fenylalanine in het
bloed lager dan 600 micromol/l op een stabiele dosis; zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om premedicatie in te nemen met een H1-receptorantagonist, een H2-receptorantagonist
en een antipyreticum. Tijdens de onderhoudsbehandeling kan premedicatie opnieuw worden
overwogen voor volgende injecties gebaseerd op de verdraagbaarheid voor Palynziq van de patiënt.

De initiële toediening(en) moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg en patiënten moeten gedurende minstens 60 minuten na elk van deze initiële
injectie(s) goed worden geobserveerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Voorafgaand aan de eerste dosis Palynziq moet de patiënt worden getraind om de klachten en
verschijnselen van een acute systemische overgevoeligheidsreactie te herkennen en om medische
spoedhulp in te roepen als er een reactie optreedt. Hij/zij moet ook worden getraind om het hulpmiddel
voor adrenaline-injectie correct te gebruiken (auto-injector of voorgevulde spuit/pen).
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om een hulpmiddel voor adrenaline-injectie altijd bij zich te
hebben tijdens de behandeling met Palynziq.
wanneer de toediening niet gebeurt onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg),
moet er een waarnemer aanwezig zijn tijdens en gedurende minstens 60 minuten na elke toediening.
Een waarnemer is iemand die:
·
aanwezig is bij de patiënt tijdens en na de toediening van Palynziq,
·
in staat is om de klachten en verschijnselen van een acute systemische overgevoeligheidsreactie
te herkennen,
·
indien nodig medische spoedhulp kan inroepen en adrenaline kan toedienen.
Na 6 maanden behandeling met Palynziq kan de noodzaak van een waarnemer opnieuw worden
overwogen.
Voorafgaand aan zelfstandige zelfinjectie door de patiënt dient een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg het volgende te doen:
·
de patiënt trainen en het vermogen van de patiënt om dit geneesmiddel zelf op de juiste wijze
toe te dienen beoordelen;
·
de waarnemer trainen om de klachten en verschijnselen van een acute systemische
overgevoeligheidsreactie te herkennen en om medische spoedhulp in te roepen als er een reactie
optreedt. Hij/zij moet ook worden getraind om het hulpmiddel voor adrenaline-injectie correct
te gebruiken (auto-injector of voorgevulde spuit/pen).
Hertoediening volgend op lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreacties: de
voorschrijvende arts moet de risico's en voordelen overwegen van hertoediening van het geneesmiddel
nadat de symptomen van de eerste lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie zijn
verdwenen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Hertoediening van de eerste dosis moet worden uitgevoerd
onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met het vermogen om acute
systemische overgevoeligheidsreacties te behandelen.
De aanbevolen injectieplaatsen op het lichaam zijn: de voorkant van de dij in het midden en het
onderste deel van de buikwand, behalve in een straal van 5 cm rond de navel. Als een verzorger (van
de patiënt) de injectie toedient, zijn de bovenkant van de billen en de achterkant van de bovenarmen
ook geschikte injectieplaatsen.
Palynziq mag niet worden geïnjecteerd in moedervlekken, littekens, pigmentvlekken, blauwe plekken,
rash of gebieden waar de huid hard, gevoelig, rood, beschadigd, verbrand, ontstoken of getatoeëerd is.
De injectieplaats moet op roodheid, zwelling of gevoeligheid worden gecontroleerd.
Patiënten of verzorgers moeten worden geadviseerd om de plaatsen voor subcutane injecties te roteren.
Als er meer dan één injectie nodig is voor een enkele dosis, moeten de injectieplaatsen minstens 5 cm
uit de buurt van elkaar liggen.
Palynziq is een transparante tot licht opaalachtige kleurloze tot bleekgele oplossing. De oplossing mag
niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er zichtbare deeltjes aanwezig zijn.

4.3 Contra-indicaties
Ernstige systemische overgevoeligheidsreactie of recidief van een lichte tot matige acute systemische
overgevoeligheidsreactie op pegvaliase, overgevoeligheid voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor een ander gepegyleerd geneesmiddel (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Onder overgevoeligheidsreacties wordt een aantal begrippen verstaan, waaronder acute systemische
overgevoeligheidsreacties, andere systemische overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem en
serumziekte die zich in een acute of chronische vorm kunnen voordoen, en lokale
overgevoeligheidsreacties zoals injectieplaatsreacties of andere huidreacties.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met
Palynziq en kunnen op elk willekeurig moment tijdens de behandeling optreden. Palynziq kan de
overgevoeligheid voor andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen verhogen (zie 'Effect van
Palynziq op andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen'). Het risico op het optreden van een
overgevoeligheidsreactie is 2,6 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.
Behandeling van overgevoeligheidsreacties moet worden gebaseerd op de ernst van de reactie; in
klinische onderzoeken omvatte dit dosisaanpassing, onderbreking of stopzetting van de behandeling,
aanvullende antihistaminica, antipyretica, corticosteroïden, adrenaline en/of zuurstof (zie rubrieken 4.2
'Wijze van toediening' en 4.8).
Acute systemische overgevoeligheidsreacties (Type III)
Het onderliggende mechanisme voor acute systemische overgevoeligheidsreacties waargenomen in
klinische onderzoeken was niet-IgE gemedieerde (immuuncomplexgemedieerde) overgevoeligheid
type III (zie rubriek 4.3 en 4.8). Tot de waargenomen acute systemische overgevoeligheidsreacties
behoren een combinatie van de volgende acute tekenen en symptomen: syncope, hypotensie, hypoxie,
dyspneu, piepende ademhaling, ongemak of drukkend gevoel op de borst, tachycardie, angio-oedeem
(zwelling van aangezicht, lippen, ogen en tong), overmatig blozen, rash, urticaria, pruritus en gastro-
intestinale symptomen (braken, nausea en diarree). Acute systemische overgevoeligheidsreacties
werden als ernstig beschouwd op basis van de aanwezigheid van cyanose of zuurstofsaturatie (SpO2)
van lager dan of gelijk aan 92%, hypotensie (systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg bij
volwassenen) of syncope. Vier van de 16 (1%, 4/285) patiënten kregen in totaal 5 episodes van acute
systemische overgevoeligheidsreacties die als ernstig werden beschouwd. Het risico op het optreden
van een acute systemische overgevoeligheidsreactie is 6 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in
de onderhoudsfase.
Acute systemische overgevoeligheidsreacties vereisen behandeling met adrenaline en medische
spoedhulp. Een hulpmiddel voor adrenaline-injectie (auto-injector of voorgevulde spuit/pen) moet
worden voorgeschreven aan patiënten die dit geneesmiddel ontvangen. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om een hulpmiddel voor adrenaline-injectie altijd bij zich te hebben tijdens de
behandeling met Palynziq. Patiënten en waarnemers moeten worden geïnstrueerd om de klachten en
verschijnselen van acute systemische overgevoeligheidsreacties te herkennen, alsook in het correcte
gebruik van het hulpmiddel voor adrenaline-injectie en de noodzaak om medische spoedhulp in te
roepen. De risico's geassocieerd met adrenalinegebruik moeten opnieuw worden overwogen bij het
voorschrijven van Palynziq. Raadpleeg de productinformatie van adrenaline voor volledige informatie.
Bij recidief van een lichte tot matige acute systemische overgevoeligheidsreactie dienen patiënten
medische spoedhulp in te roepen en dient Palynziq permanent te worden stopgezet (zie rubriek 4.3).
Vanwege de kans op acute systemische overgevoeligheidsreacties is premedicatie vereist voorafgaand
aan elke dosis tijdens de inductie en titratie (zie rubriek 4.2 'Wijze van toediening'). Patiënten moeten
worden geïnstrueerd om premedicatie in te nemen met een H1-receptorantagonist, een
H2-receptorantagonist en een antipyreticum. Tijdens de onderhoudsbehandeling kan premedicatie
worden overwogen voor volgende injecties gebaseerd op de verdraagbaarheid voor Palynziq van de
patiënt. Tenminste gedurende de eerste 6 maanden behandeling waarin de patiënt zelf injecties
toedient (d.w.z. wanneer de toediening niet gebeurt onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg), moet er een waarnemer aanwezig zijn tijdens en gedurende minstens 60 minuten na
elke toediening (zie rubriek 4.2 'Wijze van toediening').
Bij andere ernstige systemische overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylaxie, ernstig angio-oedeem,
ernstige serumziekte) dienen patiënten medische spoedhulp in te roepen en dient Palynziq permanent
te worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Hertoediening na een acute systemische overgevoeligheidsreactie
De voorschrijvende arts moet de risico's en voordelen overwegen van hertoediening van het
geneesmiddel nadat de symptomen van de eerste lichte tot matige acute systemische
overgevoeligheidsreactie zijn verdwenen. Na hertoediening moet de eerste dosis worden toegediend
met premedicatie onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met het vermogen
om acute systemische overgevoeligheidsreacties te behandelen. De voorschrijvende arts dient
premedicatie te handhaven of hervatting van het gebruik van premedicatie te overwegen.
Dosistitratie en tijd tot bereiken van respons
De tijd tot respons (bereiken van concentratie fenylalanine in het bloed 600 micromol/l) varieert bij
patiënten. De tijd om een respons te bereiken liep van 0,5 tot 54 maanden. De meerderheid van de
patiënten (67%) bereikte een respons bij in totaal 18 maanden behandeling. Nog eens 8% van de
patiënten reageerde op Palynziq na 18 maanden behandeling. Als een patiënt geen klinisch relevante
reductie van fenylalanine in het bloed bereikt na 18 maanden behandeling, moet voortzetting worden
heroverwogen. De arts kan samen met de patiënt beslissen om de behandeling met Palynziq voort te
zetten bij patiënten die andere gunstige effecten vertonen (bv. vermogen om de eiwitinname te
verhogen uit intacte voeding of verbetering van neurocognitieve symptomen).
Effect van Palynziq op andere gepegyleerde injecteerbare geneesmiddelen

Gepegyleerde eiwitten kunnen mogelijk een immuunrespons uitlokken. Doordat antistoffen zich
binden aan het PEG-deel van pegvaliase, bestaat de kans dat ze zich binden aan andere gepegyleerde
geneesmiddelen en dat overgevoeligheid voor andere gepegyleerde injecteerbare middelen toeneemt.
In een onderzoek met een enkelvoudige dosis Palynziq bij volwassen patiënten met PKU kregen twee
patiëntes die gelijktijdige injecties ontvingen van een suspensie van medroxyprogesteronacetaat die
PEG bevat, te maken met overgevoeligheidsreacties. Een van de twee patiëntes kreeg een
overgevoeligheidsreactie op dag 15 na een enkelvoudige dosis Palynziq binnen 15 minuten na
toediening van medroxyprogesteronacetaat. Daarna kreeg zij een acute systemische
overgevoeligheidsreactie op dag 89 binnen 30 minuten na de volgende dosis van de injecteerbare
medroxyprogesteronacetaatsuspensie. De tweede patiënte kreeg een overgevoeligheidsreactie op
dag 40 na een enkelvoudige dosis Palynziq binnen 10 minuten na toediening van een injecteerbare
medroxyprogesteronacetaatsuspensie. In klinische onderzoeken met Palynziq ontwikkelde de
meerderheid van de patiënten anti-PEG-IgM- en IgG-antistoffen na behandeling met Palynziq (zie
rubriek 4.8). De impact van anti-PEG-antistoffen op de klinische effecten van andere PEG-bevattende
geneesmiddelen is onbekend.
Hypofenylalaninemie
In klinische onderzoeken ontwikkelde 46% van de patiënten hypofenylalaninemie (concentraties
fenylalanine in het bloed lager dan 30 micromol/l in twee opeenvolgende metingen). Het risico op het
optreden van hypofenylalaninemie is 2,1 maal hoger in de onderhoudsfase dan in de inductie-
/titratiefase (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om de concentratie fenylalanine in het bloed eenmaal per maand te monitoren.
In geval van hypofenylalaninemie dient de eiwitinname via de voeding te worden verhoogd naar
gepaste niveaus en vervolgens dient de dosis Palynziq, indien nodig, te worden verlaagd (zie
rubriek 4.2). Bij patiënten die hypofenylalaninemie krijgen ondanks gepaste concentraties eiwit in de
voeding, zijn naar verwachting dosisreducties het meest doeltreffend om hypofenylalaninemie te
behandelen. Patiënten die hypofenylalaninemie ontwikkelen, moeten elke 2 weken worden gemonitord
klinische gevolgen van chronische hypofenylalaninemie op lange termijn zijn onbekend.
Uit dieronderzoek is gebleken dat hypofenylalaninemie bij zwangere vrouwen met PKU die worden
behandeld met Palynziq, in verband kan worden gebracht met negatieve uitkomsten voor de foetus
(zie rubrieken 4.6 en 5.3). De concentratie fenylalanine in het bloed moet vóór en tijdens de
zwangerschap vaker worden gecontroleerd.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, d.w.z. in wezen
`natriumvrij'.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Palynziq bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is maternale reproductietoxiciteit gebleken die in verband werd gebracht
met concentraties fenylalanine in het bloed lager dan de normale waarden (zie rubriek 5.3).
Niet onder controle gebrachte concentraties fenylalanine in het bloed (hyperfenylalaninemie) vóór en
tijdens de zwangerschap worden in verband gebracht met een verhoogd risico op een miskraam,
ernstige geboortedefecten (waaronder microcefalie en ernstige cardiale malformaties), intra-uteriene
foetale groeivertraging en een toekomstige verstandelijke beperking met een laag IQ. In geval van
hypofenylalaninemie tijdens de zwangerschap bestaat er een risico op intra-uteriene foetale
groeivertraging. Er zijn geen bijkomende risico's door hypofenylalaninemie vastgesteld voor het
ongeboren kind.
De concentratie fenylalanine in het bloed van de moeder moet strikt tussen 120 en 360 micromol/l
worden gehouden, zowel voor als tijdens de zwangerschap. Palynziq wordt niet aanbevolen voor
gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met
pegvaliase noodzakelijk maakt en alle alternatieve strategieën om de concentratie fenylalanine onder
controle te brengen, zijn uitgeput.
Borstvoeding
Het is niet bekend of pegvaliase in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare
toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat pegvaliase in melk wordt uitgescheiden. In de jongen van
deze dieren werd er geen systemische blootstelling van pegvaliase gedetecteerd. Risico voor
zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Door het ontbreken van gegevens bij mensen dient Palynziq
alleen te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven als het potentiële voordeel groter
wordt geacht dan het potentiële risico voor de zuigeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens voor mensen beschikbaar. Er werd een kleiner aantal implantaties waargenomen
bij normale vrouwelijke ratten na toediening van Palynziq (zie rubriek 5.3).

Palynziq heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder symptomen als duizeligheid of syncope, kunnen invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken kreeg de meerderheid van de patiënten injectieplaatsreacties (93%), artralgie
(86%) en overgevoeligheidsreacties (75%). De klinisch meest significante overgevoeligheidsreacties
omvatten acute systemische overgevoeligheidsreactie (6%), angio-oedeem (7%) en serumziekte (2%)
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
In klinische onderzoeken waren de bijwerkingenpercentages het hoogst in de inductie- en titratiefases
(tijd voordat er een concentratie fenylalanine in het bloed lager dan 600 micromol/l werd bereikt op
een stabiele dosis) samenvallend met de periode waarin de titers van IgM- en anti-PEG-antistoffen het
hoogst waren. De percentages namen af in de tijd met het op gang komen van de cellulaire
immuunrespons (zie de rubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen').
Lijst in tabelvorm van bijwerkingen
Tabel 2 geeft bijwerkingen weer afkomstig uit klinische onderzoeken bij patiënten die werden
behandeld met Palynziq.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met Palynziq
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking(en)
Inductie/titratie1

Onderhoud
Bloed- en
Lymfadenopathie
Vaak
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
(9,8%)
(16%)
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreactie2
Zeer vaak
Zeer vaak
(65%)
(60%)
Acute systemische
Vaak
Vaak
overgevoeligheidsreactie³
(4,6%)
(1,7%)
Angio-oedeem³
Vaak
Vaak
(5,6%)
(2,8%)
Serumziekte³
Vaak
Soms
(2,1%)
(0,6%)
Anafylaxie4
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Zeer vaak
Zeer vaak
(42%)
(47%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten2
Zeer vaak
Zeer vaak
borstkas- en
(19%)
(24%)
mediastinumaandoeningen
Dyspneu2
Vaak
Vaak
(4,2%)
(7,3%)
Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn2,5
Zeer vaak
Zeer vaak
(19%)
(30%)
Nausea
Zeer vaak
Zeer vaak
(25%)
(28%)
Braken
Zeer vaak
Zeer vaak
(19%)
(27%)
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking(en)
Inductie/titratie1

Onderhoud
Huid- en
Alopecia
Vaak
Zeer vaak
onderhuidaandoeningen
(6,7%)
(21%)
Urticaria
Zeer vaak
Zeer vaak
(25%)
(24%)
Rash
Zeer vaak
Zeer vaak
(33%)
(24%)
Pruritus
Zeer vaak
Zeer vaak
(25%)
(23%)
Erytheem
Zeer vaak
Vaak
(11%)
(6,7%)
Huidexfoliatie
Soms
Vaak
(0,4%)
(1,7%)
Maculopapulaire rash
Vaak
Vaak
(3,5%)
(1,79%)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie³
Zeer vaak
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
(79%)
(67%)
Myalgie
Zeer vaak
Zeer vaak
(11%)
(12%)
Gewrichtszwelling
Vaak
Vaak
(6,0%)
(3,9%)
Skeletspierstijfheid
Vaak
Vaak
(4,2%)
(5,6%)
Gewrichtsstijfheid
Vaak
Vaak
(6,3%)
(2,2%)
Algemene aandoeningen en
Injectieplaatsreactie³
Zeer vaak
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
(93%)
(66%)
Onderzoeken
Hypofenylalaninemie
Zeer vaak
Zeer vaak
(15%)
(65%)
Complementfactor
Zeer vaak
Zeer vaak
C3 verlaagd6
(66%)
(73%)
Complementfactor
Zeer vaak
Zeer vaak
C4 verlaagd6
(64%)
(39%)
Hooggevoelige
Zeer vaak
Zeer vaak
CRP-concentratie
(17%)
(13%)
verhoogd7
1 De inductie- en titratiefase verwijzen naar de tijd voordat de concentratie fenylalanine in het bloed
lager is dan 600 micromol/l op een stabiele dosis. Zodra de concentratie fenylalanine in het bloed
lager dan 600 micromol/l op een stabiele dosis werd bereikt, werden patiënten daarna beschouwd als
overgegaan in de onderhoudsfase.
2 Onder overgevoeligheidsreacties wordt een aantal begrippen verstaan, waaronder acute systemische
overgevoeligheidsreacties. Deze kunnen zich in verschillende vormen voordoen, waaronder
angio-oedeem, duizeligheid, dyspneu, rash, serumziekte en urticaria.
³ Raadpleeg Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
4 De frequentie van anafylaxie in de postmarketingsetting kan niet worden bepaald.
5 Abdominale pijn verwijst naar de volgende termen: abdominale pijn, bovenbuikpijn en abdominaal
ongemak.
6 Complementfactor C3/C4 verlaagd wordt gedefinieerd als het overgaan van een normale of hoge
complementfactorwaarde bij de baseline tot een lage complementfactorwaarde na de baseline.
7 Verwijst naar een concentratie hooggevoelig CRP (hsCRP) boven de bovengrens van normaal
(hoger dan 0,287 mg/dl) over een periode van 6 maanden.

Artralgie en andere gewrichtsgerelateerde klachten en verschijnselen
In klinische onderzoeken kreeg 86% van de patiënten episodes die consistent waren met artralgie
(waaronder rugpijn, skeletspierstelselpijn, pijn in extremiteiten en nekpijn). Artralgie trad al op vanaf
de eerste dosis en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. Het risico op het optreden van
artralgie is 3,1 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.
Ernstige artralgie (ernstige pijn die zelfzorgactiviteiten in het dagelijks leven beperkt) kwam voor
bij 5% van de patiënten. Episodes van artralgie werden behandeld met gelijktijdige geneesmiddelen
(bv. niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, glucocorticoïden en/of antipyretica),
dosisreducties, onderbreking van de behandeling of staken van de behandeling en 97% van de
episodes van artralgie was verdwenen op het moment van het voltooien van het onderzoek.
Aanhoudende artralgie (die minstens 6 maanden duurt) trad op bij 7% van de patiënten. De dosis werd
niet gewijzigd voor 96% van de episodes en alle episodes van aanhoudende artralgie verdwenen
zonder restverschijnselen.
Injectieplaatsreacties
Er werden injectieplaatsreacties gemeld bij 93% van de patiënten. De vaakst voorkomende
injectieplaatsreacties (die optraden bij minstens 10% van de patiënten) waren reactie, erytheem,
blauwe plekken, pruritus, pijn, zwelling, rash, induratie en urticaria. Het risico op het optreden van
injectieplaatsreacties is 5,2 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de onderhoudsfase.
Injectieplaatsreacties traden al op vanaf de eerste dosis en kunnen op elk moment tijdens de
behandeling optreden. De gemiddelde duur van de injectieplaatsreacties bedroeg 10 dagen en 99% van
de injectieplaatsreacties was verdwenen op het moment van het voltooien van het onderzoek.
Er werden drie injectieplaatsreacties gemeld die consistent waren met granulomateuze huidlaesies
(elke reactie trad op bij één patiënt): granulomateuze dermatitis (trad op 15 maanden na behandeling
met Palynziq en duurde 16 dagen), xanthogranuloom (trad op 12 maanden na behandeling met
Palynziq en duurde 21 maanden) en necrobiosis lipoidica diabeticorum (trad op 9 maanden na
behandeling met Palynziq en duurde 9 maanden). Necrobiosis lipoidica diabeticorum werd behandeld
met steroïdeninjecties en gecompliceerd door een Pseudomonas-infectie. Al deze injectieplaatsreacties
verdwenen. Eén patiënt meldde een wekedeleninfectie geassocieerd met mesenterische panniculitis,
wat resulteerde in het stopzetten van de behandeling.
Cutane reacties (niet beperkt tot de injectieplaats) die 14 dagen duren
In klinische onderzoeken kreeg 47% van de patiënten behandeld met Palynziq cutane reacties (niet
beperkt tot de injectieplaats) die minstens 14 dagen duurden. Het risico op het optreden van cutane
reacties die ten minste 14 dagen duren, is 1,5 keer hoger in de inductie-/titratiefase dan in de
onderhoudsfase.
De vaakst gemelde cutane reacties (bij minstens 5% van de patiënten) waren pruritus, rash, erytheem
en urticaria. Andere reacties die zijn gemeld, omvatten huidexfoliatie, gegeneraliseerde rash,
erythemateuze rash, maculopapulaire rash en jeukende rash. De gemiddelde (SD) duur van deze
reacties bedroeg 63 (76) dagen en 86% van deze reacties was verdwenen op het moment van het
voltooien van het onderzoek.
Immunogeniciteit
Alle patiënten die werden behandeld met Palynziq ontwikkelden een aanhoudende totale
anti-pegvaliase-antistofrespons (TAb) waarbij bijna alle patiënten positief werden tegen week 4. De
gemiddelde TAb-titers bleven gehandhaafd tijdens de langetermijnbehandeling (meer dan 3 jaar na
initiatie van de behandeling). Antifenylalanine-ammoniumlyase (PAL)-IgM werd gedetecteerd bij
bijna alle behandelde patiënten 2 maanden na de initiatie van de behandeling, waarbij de incidentie en
de gemiddelde titers na verloop van tijd geleidelijk verminderden. Anti-PAL-IgG werd na 4 maanden
Pegvaliase induceerde anti-PEG-IgM- en anti-IgG-responsen werden gedetecteerd bij bijna alle
patiënten, waarbij de gemiddelde titers piekten bij 1 tot 3 maanden na de start van de behandeling en
vervolgens terugkeerden naar de baselineconcentraties bij de meeste patiënten 6 tot 9 maanden na de
start van de behandeling. Neutraliserende antistoffen (NAb) die in staat zijn om de
PAL-enzymactiviteit te remmen, werden bij een meerderheid van de patiënten gedetecteerd 1 jaar na
de start van de behandeling en de gemiddelde titers waren relatief stabiel gedurende de
langetermijnbehandeling.
Alle 16 patiënten die acute systemische overgevoeligheidsreacties kregen, testten negatief op
pegvaliase-specifieke IgE op of kort na het tijdstip van de episode van acute systemische
overgevoeligheidsreacties. Deze reacties waren consistent met een type III
immuuncomplex-gemedieerd overgevoeligheidsmechanisme en waren het meest frequent in de vroege
fases van de behandeling (tijdens de inductie- en titratieperioden) wanneer de vroege immuunrespons
werd gedomineerd door PEG-IgM-, PEG-IgG- en PAL-IgM-responsen en de C3/C4-concentraties op
hun laagst waren. Het aantal overgevoeligheidsreacties nam af na verloop van tijd in de
onderhoudsfase naarmate de incidentie van deze antilichamen afnam en
C3/C4-concentraties terugkeerden naar de baselinewaarden. De aanwezigheid van antistoftiters was
geen voorspellende factor voor overgevoeligheidsreacties.
In klinische onderzoeken werd er een rechtstreekse correlatie tussen plasmablootstelling aan
pegvaliase en een afname van fenylalanine in het bloed waargenomen. De plasmablootstelling van
pegvaliase stond voornamelijk onder invloed van de immuunrespons op pegvaliase. Patiënten met
lagere antistoftiters voor alle antistofanalyten (waaronder NAb) hadden hogere concentraties
pegvaliase door een lagere immuungemedieerde klaring van pegvaliase. Als gevolg daarvan was het
waarschijnlijker dat deze patiënten hypofenylalaninemie ontwikkelden. Patiënten met hogere
antistoftiters hadden hogere doses nodig om de klaring te compenseren en een afname van de
concentratie fenylalanine in het bloed te bereiken. Vanwege de substantiële variabiliteit in
antistoftiters tussen patiënten was er geen specifieke antistoftiter voorspellend voor de dosis
pegvaliase nodig om een substantiële afname van fenylalanine in het bloed te bereiken, of voor de
ontwikkeling van hypofenylalaninemie. Tijdens vroege behandeling (minder dan 6 maanden na
toediening van Palynziq) wanneer de immuungemedieerde klaring hoog was en de doses laag,
bereikten patiënten met hogere antistoftiters minder afname van fenylalanine in het bloed. Na
maturatie van de vroege immuunrespons (meer dan 6 maanden na toediening van Palynziq) en
dosisaanpassing voor het reguleren van de fenylalanineconcentratie in het bloed bij
langetermijnbehandeling, bleef de gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed dalen bij
patiënten die de behandeling voortzetten (zie rubriek 5.1). Antistoftiters waren stabiel bij
langetermijnbehandeling en dosisstijgingen werden niet in verband gebracht met verhoogde
antistoftiters. De gemiddelde dosisconcentraties stabiliseerden dus ook bij langetermijnbehandeling en
er was een aanhoudend therapeutisch effect.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar.
Twaalf patiënten (11 patiënten uit onderzoek 301) van 16 tot 18 jaar ontvingen behandeling met
Palynziq. De bijwerkingen waren vergelijkbaar van soort en frequentie met de bijwerkingen bij
volwassen patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

In klinische onderzoeken werden doses pegvaliase onderzocht tot 150 mg/dag en werden er geen
specifieke klachten of verschijnselen geïdentificeerd na deze hogere doses. Er werden geen verschillen
in het veiligheidsprofiel geobserveerd. Zie rubriek 4.4 en 4.8 voor informatie over het behandelen van
bijwerkingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: diverse spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, enzymen,
ATC-code: A16AB19
Pegvaliase is rAvPAL-geconjugeerd met lineaire 20 kDa NHS-PEG aan een substitutiegraad
van 28 tot 44 mol polymeer/mol eiwit. De gemiddelde moleculaire massa bedraagt
ongeveer 1.000 kDa, waarvan het deel eiwitten ongeveer 248 kDa uitmaakt.

Werkingsmechanisme
Pegvaliase is een gepegyleerd recombinant fenylalanine-ammoniumlyase-enzym dat fenylalanine
omzet in ammonium en trans-kaneelzuur, stoffen die voornamelijk door stofwisseling in de lever
worden geëlimineerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effecten van Palynziq bij de behandeling van PKU zijn aangetoond bij patiënten met
fenylketonurie in onderzoek 301, een open-labelonderzoek om de behandeling met Palynziq te starten
en onderzoek 302, een vervolgonderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid.
Onderzoek 301: start van de behandeling (inductie en titratie)
Onderzoek 301: een open-label, gerandomiseerd (1:1), multicenteronderzoek bij patiënten met PKU
ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van zelf toegediende Palynziq in een
inductie-/titratie-/onderhoudsdosisschema. De 261 ingeschreven patiënten waren tussen 16 en 55 jaar
oud (gemiddeld: 29 jaar) en hadden een gemiddelde concentratie fenylalanine van 1.233 micromol/l
bij baseline. Bij start van de behandeling was bij 253 (97%) patiënten fenylalanine in het bloed
onvoldoende onder controle (concentratie fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l)
en 8 patiënten hadden een concentratie fenylalanine in het bloed van lager dan of gelijk
aan 600 micromol/l. Patiënten die eerder werden behandeld met sapropterine werden verplicht deze
behandeling minstens 14 dagen vóór de eerste dosis Palynziq stop te zetten. Bij baseline
ontvingen 149 (57%) patiënten een deel van hun totale eiwitinname uit medische voeding en 41 van
de 261 (16%) patiënten volgden een fenylalanine-beperkt dieet (gedefinieerd als inname van meer
dan 75% van de totale eiwitinname uit medische voeding). Patiënten startten de behandeling met
Palynziq met een inductiekuur (2,5 mg eenmaal per week gedurende 4 weken) en werden op
stapsgewijze manier getitreerd (stijgende dosis en frequentie) om hun gerandomiseerde doeldosis
van 20 mg eenmaal daags of 40 mg eenmaal daags te ontvangen. De duur van de titratie varieerde
tussen patiënten en was gebaseerd op de verdraagbaarheid van de patiënt (tot 30 weken). Voor dit
onderzoek werd de onderhoudsperiode gedefinieerd als minstens 3 weken dosering aan de
gerandomiseerde doses van 20 mg of 40 mg eenmaal daags.
Van de 261 ingeschreven patiënten bereikten 195 (75%) patiënten hun gerandomiseerde
onderhoudsdosis (103 patiënten in de groep met 20 mg eenmaal daags en 92 patiënten in de groep
met 40 mg eenmaal daags). Patiënten in de gerandomiseerde groep met 20 mg eenmaal daags
bereikten hun onderhoudsdosis na een mediane tijd van 10 weken (bereik: 9 tot 29 weken) en
patiënten in de groep met 40 mg eenmaal daags bereikten hun onderhoudsdosis na een mediane tijd
van 11 weken (bereik: 10 tot 33 weken). Van de 261 patiënten die werden ingeschreven in
onderzoek 302 en 51 patiënten gingen rechtstreeks van onderzoek 301 door in de verlengingsfase op
lange termijn van onderzoek 302.
Onderzoek 302: werkzaamheidsbeoordeling
Onderzoek 302 was een vervolgonderzoek (van onderzoek 301) en omvatte: een open-label
geschiktheidsfase, een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde testfase met stopzetting
(RDT, randomised discontinuation trial) en een open-label verlengingsfase op lange termijn.

Geschiktheidsfase
Een totaal van 164 patiënten die eerder werden behandeld met Palynziq (152 patiënten uit
onderzoek 301 en 12 patiënten uit andere onderzoeken met Palynziq) zetten de behandeling
tot 13 weken lang voort.
Van de 164 patiënten die deelnamen aan de geschiktheidsfase van onderzoek 302, voldeden
86 patiënten aan het geschiktheidscriterium (bereikten minstens 20% gemiddelde afname van
fenylalanine in het bloed ten opzichte van de baselinewaarde vóór de behandeling met hun
gerandomiseerde dosis binnen 13 weken) en zij gingen door naar de RDT; 12 patiënten stopten de
behandeling en 57 patiënten gingen niet door naar de RDT en zetten de behandeling met Palynziq
voort in de langetermijn-verlengingsfase van onderzoek 302, waar het was toegestaan om de dosis te
verhogen.

Testfase met gerandomiseerde stopzetting (RDT)
In de dubbelblind, placebogecontroleerde RDT-fase werden patiënten gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1 om door te gaan met hun gerandomiseerde dosering (20 mg/dag of 40 mg/dag) of
om overeenkomstig placebo te ontvangen gedurende 8 weken.
Het primaire eindpunt was de verandering van RDT-baseline tot RDT-week 8 in de concentratie
fenylalanine in het bloed. Bij patiënten die werden behandeld met Palynziq bleef de daling
fenylalanine in het bloed gehandhaafd, in vergelijking met de placebopatiënten bij wie de concentratie
fenylalanine in het bloed terugkeerde naar de baselineconcentratie vóór de behandeling na 8 weken
(p < 0,0001, zie tabel 3).
Tabel 3: Gemiddelde verandering kleinste kwadraten van RDT-baseline in de concentratie
fenylalanine in het bloed (micromol/l) ten opzichte van RDT-week 8 bij patiënten met PKU
(onderzoek 302)
Gerandomiseerde
Concentratie fenylalanine in het bloed
Gem.
Behandelings-
onderzoeksgroep
(micromol/l)
verandering
verschil
Gemiddelde (SD)
kleinste
in gem.
Vóór
Onderzoek 302 Onderzoek 302 kwadraten van
verandering
behandeling
RDT-baseline
RDT-week 8
onderzoek 302
kleinste
baseline1


RDT-baseline
kwadraten

tot week 8
(95% BI)
(95% BI)
P-waarde2
Palynziq 20 mg
1.450,2 (310,5) 596,8 (582,8)
553,0 (582,4)
-23,3
eenmaal daags³
n = 29
n = 29
n = 26
(-156,2; 109,7)
-973,0
(-1.204,2; -741,9)
Placebo 20 mg
1.459,1 (354,7) 563,9 (504,6)
1.509,0 (372,6)
949,8
p < 0,0001
eenmaal daags4
n = 14
n = 14
n = 13
(760,4; 1.139,1)
Palynziq 40 mg
1.185,8 (344,0) 410,9 (440,0)
566,3 (567,5)
76,3
eenmaal daags³
n = 29
n = 29
n = 23
(-60,2; 212,8)
-588,5
(-830,1; -346,9)
Placebo 40 mg
1.108,9 (266,8) 508,2 (363,7)
1.164,4 (343,3)
664,8
p < 0,0001
eenmaal daags4
n = 14
n = 14
n = 10
(465,5; 864,1)
1 Concentratie fenylalanine in het bloed vóór de start van de behandeling met Palynziq.
2 Gebaseerd op de methode van mixed-model herhaalde metingen (MMRM) met interactie tussen
behandelgroep, bezoek en behandelgroep per bezoek (het tijdsprofiel van de verandering
fenylalanine in het bloed wordt afzonderlijk voor elke behandelgroep beoordeeld) als factoren
voor het aanpassen van de concentratie fenylalanine in het bloed bij de baseline.
³ Uit de behandelgroepen met Palynziq (20 mg/dag of 40 mg/dag) werden negen patiënten in de
analyse van week 8 uitgesloten: 4 patiënten voltooiden de RDT niet omwille van bijwerkingen
(1 patiënt zette de behandeling stop en 3 patiënten gingen over naar de
langetermijn-verlengingsfase) en de resterende 5 patiënten voltooiden de
fenylalaninebeoordeling niet binnen het tijdsvenster voor week 8 (dag 43 tot 56).
4 Uit de placebogroepen (20 mg/dag of 40 mg/dag) werden vijf patiënten in de analyse van
week 8 uitgesloten:
1 patiënt voltooide de RDT niet omwille van bijwerkingen en ging over naar de
langetermijn-verlengingsfase en de resterende 4 patiënten voltooiden de fenylalaninebeoordeling
niet binnen het tijdsvenster voor week 8 (dag 43 tot 56).

Symptomen van aandachtsverlies en stemmingswisselingen werden ook beoordeeld tijdens deze
periode. Er werden geen verschillen waargenomen in aandachtsverlies en stemming tussen patiënten
die werden gerandomiseerd naar placebo in vergelijking met patiënten gerandomiseerd naar Palynziq
tijdens deze 8 weken.

Langetermijn-verlengingsfase
Patiënten gingen door met de behandeling met Palynziq in de open-label verlengingsfase op lange
termijn en de dosis werd door de arts aangepast (5, 10, 20, 40 en 60 mg/dag) om verdere reducties van
de concentratie fenylalanine te bereiken en de eerder bereikte concentratie fenylalanine te handhaven.
Algemene behandelingservaring uit onderzoek 301 en onderzoek 302
Op het moment van het voltooien van het onderzoek ondergingen 188 van de 261 patiënten al
minstens 1 jaar behandeling, hadden 4 patiënten de behandeling voltooid en hadden 69 patiënten de
behandeling stopgezet in het eerste jaar. Van deze 188 patiënten ondergingen 165 patiënten
behandeling gedurende minstens 2 jaar, zetten 22 patiënten de behandeling stop in het tweede jaar en
zetten 9 patiënten de behandeling stop na 2 jaar behandeling. Van de 100 patiënten die de behandeling
stopzetten, gebeurde dat bij 40 patiënten omwille van een bijwerking, bij 29 patiënten omwille van een
beslissing van de patiënt, bij 10 patiënten omwille van een beslissing van een arts en bij 21 patiënten
om andere redenen (bv. uitval (lost to follow-up), zwangerschap of protocolafwijking).
De werkzaamheidsresultaten in de tijd worden in tabel 4 en figuur 1 weergegeven.
Concentratie fenylalanine in de tijd
De gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed daalde van 1.233 micromol/l bij baseline
tot 565 micromol/l in maand 12 (n=164) en 333 micromol/l in maand 24 (n=89) en deze afnames in
gemiddelde concentratie fenylalanine in het bloed bleven gehandhaafd tot maand 36 (371 micromol/l;
n=84) (zie tabel 4 en figuur 1). De mediane verandering ten opzichte van baseline was
-634 micromol/l in maand 12, -968 micromol/l in maand 24 en -895 micromol/l in maand 36.
ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid in de tijd
Symptomen van aandachtsverlies werden beoordeeld met de subschaal voor aandachtsverlies van de
door de onderzoeker beoordeelde Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale
(ADHD-RS IV). De ADHD-RS IV-aandachtsverlies-subschaal gaat van 0 tot 27: hogere scores geven
een grotere mate van beperking aan en een score onder 9 geeft aan dat de patiënt asymptomatisch is
(d.w.z. heeft een score binnen het normale bereik). De resultaten voor de
ADHD-aandachtsverlies-subschaal in de tijd worden weergegeven in tabel 4. De gemiddelde afname
(verbetering suggererend) ten opzichte van de score voor ADHD-RS-aandachtsverlies bij baseline lag
boven het minimaal klinisch relevant verschil (MCID, Minimal Clinically Important Difference) voor
volwassenen met ADHD (gedefinieerd als een afname van minstens 5,2) in maand 18 (n=168; een
afname van 5,3), maand 24 (n=159; een afname van 5,9) en maand 36 (n=142; een afname van 6,6).
Bij patiënten met scores voor ADHD-aandachtsverlies bij baseline > 9 (wijzend op symptomen van
aandachtsverlies bij baseline), was de gemiddelde afname in de score voor ADHD-aandachtsverlies
met ADHD in maand 12 (n=80; een afname van 7,8), maand 18 (n=78; een afname van 8,9),
maand 24 (n=76; een afname van 9,6) en maand 36 (n=66; een afname van 10,7).

Stemmingsymptomen (verwardheid, vermoeidheid, depressie, spanning-angst, levenskracht en woede)
werden beoordeeld aan de hand van het POMS-instrument (Profile of Mood States) dat werd
aangepast specifiek voor PKU (PKU-POMS). De subschaal PKU-POMS-verwardheid (gaande
van 0 tot 12 punten met hogere scores die een grotere mate van beperking aantonen) werd beschouwd
als het meest gevoelig voor veranderingen in de concentratie fenylalanine in het bloed. De resultaten
voor de subschaal PKU-POMS-verwardheid in de tijd worden weergegeven in tabel 4. De gemiddelde
verandering ten opzichte van de baselinewaarden van de subschaal PKU-POMS-verwardheid
(verbetering suggererend) lag boven MCID (gedefinieerd als een afname van minstens 1) in
maand 12 (n=130; een afname van 1,6), maand 18 (n=123; een afname van 2), maand 24 (n=116; een
afname van 2,2) en maand 36 (n=103; een afname van 2,2).
Veranderingen in eiwitinname uit intacte voeding in de tijd
De mediane eiwitinname uit intacte voeding steeg in maand 12 (4 g toename ten opzichte van
baseline), maand 24 (14 g toename ten opzichte van baseline) en maand 36 (20 g toename ten opzichte
van baseline).

Figuur 1: Gemiddelde (SE) concentratie fenylalanine in de tijd

Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in maand 12, maand 18, maand 24 en maand 36 bij
patiënten behandeld met Palynziq

Baseline Maand 12 Maand 18 Maand 24 Maand 36
Fenylalanine in het bloed1
N
261
1642
1252
892
842
Gemiddelde (SD) fenylalanine


in het bloed (micromol/l)
1.233 (386) 565 (531) 390 (469) 333 (441) 371 (459)
Verandering t.o.v. baseline


(micromol/l)


Gemiddelde (SD)
-
-662 (588) -883 (565) -882 (563) -911 (563)
Mediaan
-634
-920
-968
-895
ADHD-aandachtsverlies³-subschaal (beoordeeld door onderzoeker)
N
253
178
175
166
147
Gemiddelde (SD) score voor


aandachtsverlies
9,8 (6,1)
5 (4,9)
4,6 (4,7)
4,3 (4,6)
3,4 (4,5)
Verandering t.o.v. score voor


aandachtsverlies bij baseline
-
n=172
n=168
n=159
n=142
(n)4
-4,7 (5,6) -5,3 (5,9) -5,9 (6,1) -6,6 (6,1)
Gemiddelde (SD)
-4
-5
-5
-5
Mediaan
ADHD-aandachtsverlies³-subschaal (beoordeeld door onderzoeker) met baselinescore > 9
N
116
80
78
76
66
Gemiddelde (SD) score voor


aandachtsverlies
15,3 (4,1)
7,6 (4,9)
6,6 (5)
5,9 (4,9)
4,9 (5,3)
Verandering t.o.v. score voor


aandachtsverlies bij baseline
-
n=80
n=78
n=76
n=66
(n)4
-7,8 (5,5) -8,9 (5,8) -9,6 (5,9) -10,7 (6,0)
Gemiddelde (SD)
-7
-9
-10
-12
Mediaan
PKU-POMS-verwardheid³-subschaal (zelf beoordeeld)
N
170
181
178
168
152
Gemiddelde (SD) score voor


verwardheid
4 (2,7)
2,4 (2,1)
2,1 (2,2)
2 (2,1)
1,9 (2,1)
Verandering t.o.v. score voor
-


verwardheid bij baseline (n)4
n=130
n=123
n=116
n=103
Gemiddelde (SD)
-1,6 (2,5)
-2 (2,8)
-2,2 (2,7) -2,2 (3,0)
Mediaan
-1
-2
-2
-2
Eiwitinname uit intacte voeding (g)
N
250
160
111
83
80
Gemiddelde (SD)
39 (28)
47 (29)
50 (27)
55 (27)
66 (27)
Verandering t.o.v. eiwitinname


bij baseline (n)4
-
n=154
n=106
n=80
n=78
Gemiddelde (SD)
9 (25)
12 (25)
16 (27)
24 (31)
Mediaan
4
9
14
20
1 Fenylalaninewaarden na baseline werden in kaart gebracht volgens het meest nabije maandelijkse
bezoek (d.w.z. binnen een tijdsvenster van 1 maand).
2 Geeft het aantal patiënten weer die een bepaald tijdstip (maand 12/maand 18/maand 24/maand 36) in
de behandeling bereikten op het moment van afsluiten van de gegevensverzameling en bij wie er een
geplande fenylalaninebeoordeling plaatsvond op dat tijdstip.
³ Waarden voor ADHD-aandachtsverlies/PKU-POMS-verwardheid na baseline werden in kaart
gebracht volgens het meest nabije driemaandelijkse bezoek (d.w.z. binnen een tijdsvenster
van 3 maanden).
4 De verandering t.o.v. baseline werd gebaseerd op proefpersonen met beschikbare metingen op beide
tijdstippen. Er werd niet bij alle proefpersonen een score voor ADHD-aandachtsverlies bij baseline
en voor POMS-verwardheid afgenomen.
bloed (concentratie fenylalanine in het bloed hoger dan 600 micromol/l) bij baseline in onderzoek 301:
·
54% van de patiënten, 69% van de patiënten en 72% van de patiënten bereikten een concentratie
fenylalanine in het bloed 600 micromol/l, respectievelijk na 12, 24 en 36 maanden;
·
44% van de patiënten, 62% van de patiënten en 67% van de patiënten bereikten een concentratie
fenylalanine in het bloed 360 micromol/l, respectievelijk na 12, 24 en 36 maanden.
Impact van afname fenylalanine in het bloed op ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid
Een analyse van de subschalen ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid in functie van de
verandering in fenylalanine in het bloed vanaf de baselinekwartielen toonde aan dat patiënten met de
grootste afnames van fenylalanine de grootste verbeteringen hadden op de subschalen voor
ADHD-aandachtsverlies en PKU-POMS-verwardheid.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar.
Van de 261 patiënten in onderzoek 301 waren 11 patiënten tussen 16 en 18 jaar oud bij de
inschrijving. Alle 11 patiënten hadden een onvoldoende onder controle gebrachte
fenylalanineconcentratie in het bloed (concentratie fenylalanine in het bloed hoger
dan 600 micromol/l) bij baseline. Deze patiënten ontvingen hetzelfde
inductie-/titratie-/onderhoudsschema als patiënten van 18 jaar en ouder in dit onderzoek. De
gemiddelde (SD) verandering t.o.v. baseline was 20 (323) micromol/l in maand 12 (n=9),
-460 (685) micromol/l in maand 24 (n=5) en -783 (406) micromol/l in maand 36 (n=5). Van
de 11 patiënten die aanvankelijk werden ingeschreven in onderzoek 301, bereikten 3 patiënten een
concentratie fenylalanine in het bloed 600 micromol/l na 12 maanden. 7 patiënten bereikten deze
drempel bij 24 maanden en 8 patiënten bij 36 maanden.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Palynziq in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met hyperfenylalaninemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Pegvaliase is een gepegyleerd recombinant fenylalanine-ammoniumlyase (rAvPAL), afgeleid van de
cyanobacterie Anabaena variabilis tot expressie gebracht in Escherichia coli. Het doel van de
PEGylatie van rAvPAL is het verminderen van de immuunherkenning van het rAvPAL-bacterie-eiwit
en het verhogen van de halfwaardetijd.
De farmacokinetiek van pegvaliase vertoont grote interpatiënt- en intrapatiëntvariabiliteit vanwege de
heterogeniteit van de immuunrespons bij volwassen patiënten met PKU. De immuunrespons
beïnvloedt de klaring en de tijd tot steady-state. De immuunrespons stabiliseert zich over een periode
van 6 tot 9 maanden totale behandeling.
Absorptie
Na een enkelvoudige subcutane dosis (0,01, 0,03 of 0,1 mg/kg) wordt pegvaliase traag geabsorbeerd
met een mediane tmax van 3,5 tot 4 dagen (individueel bereik van 2,5 tot 7 dagen). De biologische
beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door verschillende injectieplaatsen op het lichaam (zie
rubriek 4.2). De absolute biologische beschikbaarheid bij mensen is onbekend.

Het gemiddelde (SD) voor schijnbaar distributievolume (Vz/F) bij steady-state na doses van 20 mg
en 40 mg bedroeg respectievelijk 26,4 l (64,8 l) en 22,2 l (19,7 l).
Biotransformatie
Na cellulaire opname verloopt de stofwisseling van fenylalanine-ammoniumlyase (PAL) naar
verwachting via katabole reactiepaden en wordt PAL afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
Het PEG-molecuul is metabool stabiel en wordt naar verwachting afgesplitst van het PAL-eiwit en
voornamelijk geëlimineerd via glomerulaire filtratie in de nieren.
Eliminatie
Pegvaliase wordt voornamelijk geklaard door immuungemedieerde mechanismen na herhaalde
dosering. In klinische onderzoeken zijn anti-PAL, anti-PEG en anti-pegvaliase hoofdzakelijk
geïdentificeerd als IgG en IgM. Ook zijn relatief lage titers van IgE waargenomen. In de
onderhoudsfase van de behandeling wordt steady-state verwacht 4 tot 24 weken na de start van de
onderhoudsdosis. De gemiddelde (SD) halfwaardetijd voor 20 mg en 40 mg was
respectievelijk 47,3 uur (41,6 uur) en 60,2 uur (44,6 uur). De individuele waarden voor het bereik van
de halfwaardetijd variëren van 14 tot 132 uur. Het PEG-molecuul wordt naar verwachting
voornamelijk geëlimineerd via glomerulaire filtratie in de nieren.

Lineariteit/non-lineariteit
Tijdens de dosisescalatie van 20 mg/dag tot 40 mg/dag en 40 mg/dag tot 60 mg/dag werd er een
grotere dosisproportionele toename in blootstelling waargenomen.

Specifieke populaties
Een analyse van de gegevens over de pegvaliaseconcentratie uit klinische onderzoeken gaf aan dat
lichaamsgewicht, geslacht en leeftijd geen significant effect hebben op de farmacokinetiek van
pegvaliase. Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect te beoordelen van
verminderde nier- of leverfunctie op de farmacokinetiek van pegvaliase.
Blootstellingseffect
Een PK/PD-analyse met de fase III-gegevens heeft een geïnverteerde relatie tussen
pegvaliaseblootstelling en fenylalalinerespons aangetoond, die kan worden beïnvloed door inname van
fenylalanine via de voeding. Bij lagere Cdalwaarde-concentraties van pegvaliase < 10.000 ng/ml
hebben patiënten met hogere inname van fenylalanine via de voeding vaker een hogere concentratie
fenylalanine in het bloed dan bij dezelfde Cdalwaarde-concentratie en lagere inname van fenylalanine
via de voeding, wat verzadiging van het enzym (d.w.z. rAvPAL) suggereert. Bij hoge
Cdalwaarde-concentraties van pegvaliase 10.000 ng/ml zijn de meeste concentraties van
fenylalanine in het bloed (97%) 30 micromol/l, zelfs wanneer de inname van fenylalanine via de
voeding hoog is. Een dosisreductie van pegvaliase moet dan ook worden overwogen voor patiënten
met hypofenylalaninemie ondanks voldoende eiwitinname via de voeding (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dosisafhankelijke verminderingen van gewichtstoename, toegeschreven aan concentraties
fenylalanine lager dan normale concentraties bij normale dieren (apen, ratten en konijnen), werden
waargenomen in toxicologische onderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses en ook in
ontwikkelings- en reproductietoxiciteitsonderzoeken met pegvaliase. Verlaagde concentratie van
fenylalanine in plasma en verminderde gewichtstoename waren omkeerbaar na stopzetting van de
behandeling.
arteriële ontsteking werd waargenomen in een groot aantal organen en weefsels bij klinisch relevante
blootstellingen in de 4 en 39 weken durende toxicologische onderzoeken met herhaalde doses. De
arteriële ontsteking die in deze onderzoeken werd waargenomen omvatte kleine slagaders en arteriolen
in een grote verscheidenheid aan organen en weefsels en op subcutane injectieplaatsen. Arteriitis werd
toegeschreven aan de immuungemedieerde respons geassocieerd met de chronische toediening van
lichaamsvreemd eiwit aan de dieren. De vasculaire ontsteking die in deze onderzoeken werd
waargenomen, was omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Bij ratten werd dosisafhankelijke vacuolisatie, toegeschreven aan pegvaliasebehandeling,
waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen in de 4 en 26 weken durende
toxiciteitsonderzoeken in meerdere organen en weefsels, maar niet bij cynomolgusapen. Er werd geen
vacuolisatie waargenomen in de hersenen. In alle weefsels, met uitzondering van de nieren, verdwenen
vacuolen of verminderde de ernst tegen het eind van de herstelperiode, wat partiële omkeerbaarheid
suggereert. De vacuolisatie die in deze onderzoeken werd waargenomen, werd niet in verband
gebracht met enige orgaangerelateerde toxiciteiten zoals bepaald door klinische chemische
analyse/urineanalyse en histopathologische analyse. De klinische significantie van deze bevindingen
en functionele gevolgen zijn onbekend.
Ongewenste reproductieve effecten en ontwikkelingseffecten van pegvaliase waren dosisafhankelijk
bij ratten en konijnen en omvatten een verlaagd implantatiepercentage, kleinere worpgrootte, lager
foetusgewicht en een toename van het aantal foetale veranderingen. Bijkomende bevindingen bij
ratten omvatten een groter aantal abortussen, foetale misvormingen en meer embryo-/foetussterfte.
Deze bevindingen traden op in aanwezigheid van maternale toxiciteit (verlaagd lichaamsgewicht,
verlaagd ovariumgewicht en verminderde voedselopname) en werden in verband gebracht met een
aanzienlijke afname van de concentratie fenylalanine in maternaal bloed, lager dan de normale
concentratie bij dieren zonder PKU. De bijdrage van maternale fenylalaninedepletie aan de incidentie
van embryo-foetale ontwikkelingseffecten werd niet beoordeeld.
In het peri-/postnatale onderzoek zorgde pegvaliase voor lager gewicht van de jongen, kleinere
worpgrootte en slechtere overleving van de nakomelingen tijdens het zogen en ook vertraagde
seksuele maturatie van de nakomelingen wanneer subcutaan toegediend bij ratten bij een dosis
van 20 mg/kg per dag. De effecten bij de nakomelingen werden in verband gebracht met maternale
toxiciteit.
Langetermijnonderzoeken bij dieren om het carcinogeen potentieel te evalueren of onderzoeken om
het mutageen potentieel te evalueren, zijn niet uitgevoerd met pegvaliase. Op basis van het
werkingsmechanisme is pegvaliase naar verwachting niet tumorigeen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Trometamol
Trometamolhydrochloride
Natriumchloride
trans-kaneelzuur
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar
Palynziq kan worden bewaard in de verzegelde tray buiten de koelkast (onder 25 °C) voor een enkele
periode tot 30 dagen met bescherming tegen warmtebronnen. Na het verwijderen uit de koelkast mag
het product niet terug in de koelkast worden geplaatst.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C ­ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Voor bijkomende informatie over bewaren buiten de koelkast (onder 25 °C), zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1 ml voorgevulde spuit vervaardigd uit type I borosilicaatglas, uitgerust met een roestvrijstalen naald
van 26 G, naaldbeveiliging, plunjerstaaf uit polypropyleen en rubberen spuitstopper uit chlorobutyl of
broombutyl met fluoropolymeercoating. De automatische naaldbescherming bestaat uit een
transparante naaldbeschermer uit polycarbonaat en een roestvrijstalen veer binnen de
naaldbeschermer. Na de injectie zet de veer uit, wat ervoor zorgt dat de naald wordt afgedekt door de
naaldbeschermer.
Voorgevulde spuit 2,5 mg (witte plunjer):
elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.
Voorgevulde spuit 10 mg (groene plunjer):
elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.
Voorgevulde spuit 20 mg (blauwe plunjer):
elke verpakking bevat 1 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften. Na de injectie trekt de naald automatisch terug in de naaldbeschermer, waardoor de
naald veilig wordt afgedekt.
Instructies voor het voorbereiden en toedienen van Palynziq worden verstrekt in de bijsluiter.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
P43 R298
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1362/001 1 x 2,5 mg voorgevulde spuit
EU/1/19/1362/002 1 x 10 mg voorgevulde spuit
EU/1/19/1362/003 1 x 20 mg voorgevulde spuit
EU/1/19/1362/004 10 x 20 mg voorgevulde spuiten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 mei 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/YYYY
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.













BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
BioMarin Pharmaceutical Inc.
Galli Drive Facility
46 Galli Drive
Novato
CA 94949
Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel
binnen 6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de lancering van Palynziq in elke lidstaat dient de vergunninghouder de inhoud en
vorm van het voorlichtingsprogramma, waaronder communicatiemiddelen, distributiemodaliteiten en
eventuele andere aspecten van het programma, af te stemmen met de bevoegde nationale instantie.
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat in elke lidstaat waarin Palynziq in de handel wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten, verzorgers en waarnemers die
naar verwachting Palynziq zullen voorschrijven, gebruiken of toezicht zullen houden op de toediening
ervan, inzage in of beschikking over het volgende voorlichtingspakket hebben:
·
Voorlichtingsmateriaal voor artsen
·
Informatiepakket voor patiënten
·
Het voorlichtingsmateriaal voor artsen moet het volgende bevatten:
o
De samenvatting van de productkenmerken
o
Leidraad voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
·
De leidraad voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moet de volgende
belangrijke onderdelen bevatten:
o
Informatie over het risico op acute systemische overgevoeligheidsreacties en
details van de risicobeperkende maatregelen die noodzakelijk zijn om dit risico zo
veel mogelijk te beperken (d.w.z. premedicatie, getrainde waarnemer,
voorschrijven van injectiehulpmiddel met adrenaline)
o
Hoe om te gaan met acute systemische overgevoeligheidsreacties en informatie
over herbehandeling
o
Belangrijke boodschappen die moeten worden overgebracht, en onderdelen
waaraan aandacht moet worden besteed vóór zelfinjectie door de patiënt, met
name:
o
het trainen van patiënten in het herkennen van de klachten en verschijnselen
van acute systemische overgevoeligheidsreacties en de actie die moet
worden ondernomen indien een dergelijke reactie zich voordoet
o
het voorschrijven van een injectiehulpmiddel met adrenaline en het bieden
van training in het gebruik ervan
o
premedicatievereisten
o
het geven van passende instructies over zelftoediening van pegvaliase
o
het beoordelen van het vermogen van de patiënt om het geneesmiddel zelf
toe te dienen
o
vereiste van een getrainde waarnemer gedurende ten minste de
eerste 6 maanden van de behandeling
o
het trainen van de waarnemer in het herkennen van de klachten en
verschijnselen van acute systemische overgevoeligheidsreacties, het
inroepen van medische spoedhulp indien zich een reactie voordoet, en hoe
een injectiehulpmiddel met adrenaline correct wordt toegediend
o
het verstrekken van de informatiefolder voor patiënten en getrainde
waarnemers en de waarschuwingskaart voor de patiënt
o
Informatie over het observationele onderzoek naar de veiligheid op lange termijn
en het belang van bijdragen aan dergelijk onderzoek, indien van toepassing
·
Het informatiepakket voor patiënten moet het volgende bevatten:
o
De bijsluiter
o
De informatiefolder voor patiënten en getrainde waarnemers
o
De waarschuwingskaart voor de patiënt
·
De informatiefolder
voor patiënten en getrainde waarnemers moet de volgende
belangrijke boodschappen bevatten:
o
Beschrijving van de klachten en verschijnselen van ernstige allergische reacties
o
Informatie over de actie die door de patiënt en/of getrainde waarnemer moet
worden ondernomen in het geval zich een ernstige allergische reactie voordoet
o
Beschrijving van de risicobeperkende maatregelen die noodzakelijk zijn om het
risico van ernstige allergische reacties zo veel mogelijk te beperken, met name:
Premedicatievereisten
Vereiste om altijd een injectiehulpmiddel met adrenaline bij zich te dragen
Vereiste van een getrainde waarnemer gedurende ten minste de
eerste 6 maanden van de behandeling
o
De noodzaak om contact op te nemen met de voorschrijver in het geval van een
ernstige allergische reactie, voordat de behandeling wordt voortgezet
o
Het belang van het bij zich dragen van de waarschuwingskaart voor de patiënt
·
De waarschuwingskaart
voor de patiënt moet de volgende belangrijke boodschappen
bevatten:
o
Een waarschuwingsbericht voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de
patiënt op enig moment behandelen, dat de patiënt Palynziq gebruikt en dat dit
geneesmiddel in verband is gebracht met ernstige allergische reacties
o
Klachten of verschijnselen van de ernstige allergische reacties en actie die moet
worden ondernomen in het geval zich een dergelijke reactie voordoet
o
Het belang van het altijd bij zich dragen van een injectiehulpmiddel met adrenaline
en de waarschuwingskaart voor de patiënt
o
Contactgegevens voor de patiënt bij noodsituaties en contactgegevens van de
voorschrijver














BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER














A. ETIKETTERING

2,5 MG DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Palynziq 2,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit bevat 2,5 mg pegvaliase in een oplossing van 0,5 ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: trometamol, trometamolhydrochloride, natriumchloride, trans-kaneelzuur, water voor
injectie. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Kan voor een eenmalige periode tot 30 dagen buiten de koelkast (onder 25 °C) worden bewaard.
Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
P43 R298
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1362/001 2,5 mg voorgevulde spuit:
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Palynziq 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

10 MG DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Palynziq 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg pegvaliase in een oplossing van 0,5 ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: trometamol, trometamolhydrochloride, natriumchloride, trans-kaneelzuur, water voor
injectie. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Kan voor een eenmalige periode tot 30 dagen buiten de koelkast (onder 25 °C) worden bewaard.
Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
P43 R298
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1362/002 10 mg voorgevulde spuit:
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Palynziq 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

20 MG DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Palynziq 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit bevat 20 mg pegvaliase in een oplossing van 1 ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: trometamol, trometamolhydrochloride, natriumchloride, trans-kaneelzuur, water voor
injectie. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
10 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.

Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
P43 R298
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1362/003 1 x 20 mg voorgevulde spuit
EU/1/19/1362/004 10 x 20 mg voorgevulde spuiten
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Palynziq 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

2,5 MG VERZEGELDE TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Palynziq 2,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BioMarin International Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Subcutaan gebruik
Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
Hier openen

WORDEN VERMELD

10 MG VERZEGELDE TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Palynziq 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BioMarin International Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Subcutaan gebruik
Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
Hier openen

WORDEN VERMELD

20 MG VERZEGELDE TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Palynziq 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BioMarin International Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Subcutaan gebruik
Datum uit de koelkast gehaald: _____/_____/______
Hier openen

WORDEN VERMELD

2,5 MG VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Palynziq 2,5 mg injectie
pegvaliase
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE

WORDEN VERMELD

10 MG VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Palynziq 10 mg injectie
pegvaliase
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE

WORDEN VERMELD

20 MG VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Palynziq 20 mg injectie
pegvaliase
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE














B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Palynziq 2,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Palynziq 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Palynziq 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
pegvaliase
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Palynziq en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Palynziq en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Palynziq bevat de werkzame stof pegvaliase. Dit is een enzym dat een bepaalde stof, fenylalanine
genaamd, kan afbreken in het lichaam. Palynziq is een behandeling voor patiënten van 16 jaar en
ouder met fenylketonurie (PKU), een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine uit eiwit in
voeding zich in het lichaam ophoopt. Personen met PKU hebben hoge concentraties fenylalanine en
dit kan ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Dit middel verlaagt de concentratie fenylalanine
in het bloed bij patiënten met PKU bij wie de concentratie fenylalanine niet onder 600 micromol/l kan
worden gehouden op andere manieren, bijvoorbeeld door dieet.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

-
U bent sterk allergisch voor pegvaliase of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel of voor
een ander geneesmiddel dat polyethyleenglycol (PEG) bevat (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Het is mogelijk dat u allergische reacties krijgt wanneer u wordt behandeld met dit middel. Uw arts zal
u vertellen hoe u uw allergische reacties kunt behandelen op basis van de ernst van de reactie. Hij/zij
zal bijkomende geneesmiddelen voorschrijven om de reactie onder controle te krijgen.
Vertel het aan uw arts voordat u dit middel gebruikt als u geen injectiehulpmiddel met adrenaline kunt
of wilt gebruiken om een ernstige allergische reactie op dit middel te behandelen.

Dit middel kan ernstige allergische reacties veroorzaken die levensbedreigend kunnen zijn en deze
kunnen optreden op elk moment na een injectie met dit middel.
·

Stop met het injecteren van dit middel bij een van de volgende verschijnselen:


-
zwelling van gezicht, ogen, lippen, mond, keel, tong, handen en/of voeten
-
ademhalingsproblemen of piepende ademhaling
-
beklemmend gevoel in de keel of gevoel van verstikking
-
problemen bij het slikken of spreken
-
duizelig gevoel of flauwvallen
-
ongewild verlies van urine of ontlasting
-
versnelde hartslag
-
galbulten (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes) die zich snel verspreiden
-
overmatig blozen
-
ernstige maagkrampen of maagpijn, braken of diarree
·

Gebruik het injectiehulpmiddel met adrenaline volgens de instructies van uw arts en roep

spoedeisende medische hulp in.
Uw arts zal een injectiehulpmiddel met adrenaline voorschrijven om te gebruiken als u een ernstige
allergische reactie krijgt. Uw arts zal u en iemand die u helpt informeren over hoe en wanneer
adrenaline moet worden gebruikt. Draag het injectiehulpmiddel met adrenaline altijd bij u.

Ten minste tijdens de eerste 6 maanden behandeling moet er iemand bij u zijn wanneer u zelf dit
middel toedient. Deze persoon moet minstens 1 uur na uw injectie bij u blijven om te controleren op
klachten en verschijnselen van een ernstige allergische reactie en om u, indien nodig, een injectie met
adrenaline toe te dienen en spoedeisende medische hulp in te roepen.

Als u een ernstige allergische reactie krijgt, ga dan niet verder met het gebruik van dit middel tot u
heeft gesproken met de arts die u dit middel heeft voorgeschreven. Vertel het aan uw arts als u een

ernstige allergische reactie heeft gehad. Uw arts zal u vertellen of u kunt doorgaan met de behandeling
met dit middel.
Tijd nodig om de concentratie fenylalanine in uw bloed te verlagen
Uw arts start de behandeling met een lage dosis van dit middel. De dosis wordt vervolgens geleidelijk
verhoogd. Het zal even duren om de dosis te vinden die bij u het best werkt om de concentratie
fenylalanine in het bloed te verlagen. De meeste personen reageren binnen 18 maanden, maar soms
kan het tot 30 maanden duren.

Injectie van andere geneesmiddelen die PEG bevatten tijdens het gebruik van dit middel
Dit middel bevat een bestanddeel dat polyethyleenglycol (PEG) heet. Als u dit middel injecteert met
een ander injecteerbaar geneesmiddel dat PEG bevat, zoals gepegyleerd medroxyprogesteronacetaat,
kunt u een allergische reactie krijgen. Heeft u kort geleden een ander geneesmiddel geïnjecteerd of
bestaat de mogelijkheid dat u dat gaat doen? Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.

Tijdens het gebruik van dit middel heeft u mogelijk een concentratie fenylalanine in het bloed die te
laag is. Uw arts zal de concentratie fenylalanine in het bloed maandelijks controleren. Als de
concentratie fenylalanine in het bloed te laag is, kan uw arts u vragen om uw dieet aan te passen en/of
zal hij/zij de dosis van dit middel verlagen. Uw arts zal de concentratie fenylalanine in uw bloed
elke 2 weken controleren tot deze weer normaal is geworden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het is niet bekend of dit middel veilig en doeltreffend is bij kinderen en jongeren tot 16 jaar met PKU.
Het middel mag daarom niet worden gebruikt bij personen jonger dan 16 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Palynziq nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Dit middel wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij uw aandoening
behandeling vereist met dit middel en andere methoden om de concentratie fenylalanine in uw bloed te
onder controle te brengen niet werken. Als de concentratie fenylalanine in uw bloed te hoog of te laag
is tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor u of uw baby. U en uw arts kunnen beslissen
wat bij u de beste manier is om de concentratie fenylalanine in het bloed onder controle te houden. Het
is zeer belangrijk dat u de concentratie fenylalanine onder controle houdt vóór en tijdens de
zwangerschap.
Het is niet bekend of dit middel wordt uitgescheiden in de moedermelk of nadelig effect heeft op de
baby. Praat met uw arts over de beste manier om uw baby te voeden als u dit middel gebruikt.
Het is niet bekend of dit middel een effect heeft op de vruchtbaarheid. Uit dierproeven blijkt dat
vrouwen problemen kunnen ondervinden om zwanger te worden bij een abnormaal lage concentratie
fenylalanine.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als
u een ernstige allergische reactie doormaakt.

Palynziq bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dit middel wordt toegediend als een injectie onder de huid (subcutane injectie).

·
U start met de laagste dosis van dit middel. U gebruikt de spuit van 2,5 mg eenmaal per week
voor ten minste de eerste 4 weken. De spuit van 2,5 mg heeft een witte plunjer.
·
Uw arts verhoogt vervolgens uw dosering en/of hoe vaak u dit middel injecteert. Uw arts zal u
uitleggen hoelang u elke dosis moet blijven gebruiken. Door uw dosis na verloop van tijd
geleidelijk te verhogen kan uw lichaam zich aanpassen aan dit geneesmiddel.
·
Het doel is een dagelijkse dosis te bereiken die de concentratie fenylalanine in uw bloed
verlaagt tot binnen het doelbereik van 120 tot 600 micromol/l en die niet te veel bijwerkingen
veroorzaakt. Patiënten hebben doorgaans een dagelijkse dosis nodig van 20 mg, 40 mg of 60 mg
om de richtwaarde voor de concentratie fenylalanine in het bloed te bereiken.

Voorbeelden van stappen om uw richtwaarde voor fenylalanine in het bloed te bereiken

Palyzniq-dosis en hoe vaak in te nemen
Spuitkleur

2,5 mg eenmaal per week
Witte plunjer
2,5 mg tweemaal per week
10 mg eenmaal per week
Groene plunjer
10 mg tweemaal per week
10 mg viermaal per week
10 mg per dag
20 mg per dag
Blauwe plunjer
40 mg per dag
(2 injecties van 20 mg in een voorgevulde
spuit)1
60 mg per dag
(3 injecties van 20 mg in een voorgevulde
spuit)1
1 Als u meer dan één injectie nodig heeft om uw dagelijkse dosis
te bereiken, moeten ze allemaal op hetzelfde tijdstip te worden
toegediend en moeten de injectieplaatsen minstens 5 centimeter
van elkaar verwijderd zijn. Verdeel uw dagelijkse dosis niet
over de dag.
·
Tijdens de behandeling controleert uw arts de concentratie fenylalanine in uw bloed en kan
hij/zij uw dosering van dit middel aanpassen of u vragen om uw dieet aan te passen.
·
Uw arts zal elke maand de concentratie fenylalanine in uw bloed controleren om te zien of dit
geneesmiddel werkt voor u.
Starten met dit middel
·
Uw arts zal u de injectie met dit middel toedienen tot u (of een verzorger) dit zelf kunt doen.
·
Uw arts zal geneesmiddelen voorschrijven die u moet innemen vóór uw injectie met dit middel,
zoals paracetamol, fexofenadine en/of ranitidine. Deze geneesmiddelen helpen om de
verschijnselen van een allergische reactie te verminderen.
·
Een arts zal u gedurende minstens 1 uur na toediening van dit middel controleren op
verschijnselen en symptomen van een allergische reactie.
·
Uw arts zal ook een injectiehulpmiddel met adrenaline voorschrijven om te gebruiken als u
ernstige allergische reacties krijgt. Uw arts zal u ook vertellen op welke verschijnselen en
symptomen u moet letten en wat u moet doen als u een ernstige allergische reactie krijgt.
·
Uw arts zal u tonen hoe en wanneer u het injectiehulpmiddel met adrenaline moet gebruiken.
Draag dit altijd bij u.

·
Dit geneesmiddel wordt geleverd in voorgevulde spuiten met 3 verschillende sterkten (2,5 mg
witte plunjer, 10 mg groene plunjer of 20 mg blauwe plunjer). U heeft mogelijk meer dan één
voorgevulde spuit nodig voor uw voorgeschreven dosis. Uw arts zal u vertellen welke spuit of
combinatie van spuiten u moet gebruiken en hij/zij zal u (of een verzorger) tonen hoe dit middel
moet worden geïnjecteerd.
·
In rubriek 7 van deze bijsluiter 'Instructies voor gebruik' kunt u lezen:
o
hoe u dit middel moet voorbereiden en injecteren, en
o
hoe u de spuiten correct moet weggooien na gebruik.
·
Uw arts zal u vertellen hoelang u geneesmiddelen zoals paracetamol, fexofenadine en/of
ranitidine moet blijven innemen voordat u dit middel gebruikt.
·
Gedurende minstens de eerste 6 maanden van de behandeling met dit middel moet er iemand bij
u zijn wanneer u zichzelf injecteert. Hij/zij moet minstens 1 uur na uw injectie alert zijn op
verschijnselen en symptomen van ernstige allergische reacties en moet, indien nodig, u een
injectie geven met adrenaline en medische noodhulp inroepen.
o
Uw arts zal deze persoon trainen om de verschijnselen en symptomen van ernstige
allergische reacties te herkennen en laten zien hoe hij/zij een injectie met adrenaline moet
toedienen.
o
Uw arts zal het u vertellen als er langer dan 6 maanden een waarnemer aanwezig moet
zijn.
·
Wijzig uw eiwitinname niet, tenzij uw arts dit van u vraagt.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Vertel het aan uw arts als u te veel van dit middel heeft gebruikt. Zie rubriek 4 voor meer informatie
over wat u moet doen op basis van uw verschijnselen.


Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis mist, dient u uw volgende dosis op het normale tijdstip toe. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u stopt met de behandeling met dit middel, is het waarschijnlijk dat de concentratie fenylalanine in
uw bloed zal stijgen. Neem contact op met uw arts voordat u stopt met de behandeling met dit middel.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers) en
verschillen in ernst. Verschijnselen van allergische reacties omvatten huiduitslag, jeuk, zwelling van
hoofd of gezicht, jeukende of tranende ogen, hoesten, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling
en duizelig zijn. Uw arts zal u vertellen hoe u moet omgaan met allergische reacties naar aanleiding
van de ernst ervan, en zal aanvullende medicatie voorschrijven om de reactie te behandelen. Sommige
van deze allergische reacties kunnen ernstiger zijn, zoals hieronder beschreven; deze vereisen
onmiddellijke aandacht.
Ernstige bijwerkingen omvatten
-
Plotse ernstige allergische reacties:
(vaak: komen voor bij minder dan 1 op 10 gebruikers). Stop
met het injecteren van dit middel als u ernstige, snel opkomende verschijnselen van een allergie
opmerkt of een combinatie van de onderstaande verschijnselen:
o
zwelling van gezicht, ogen, lippen, mond, keel, tong, handen en/of voeten
o
ademhalingsproblemen of piepende ademhaling
o
beklemmend gevoel in de keel of gevoel van verstikking
o
problemen bij het slikken of spreken
o
duizelig gevoel of flauwvallen
o
ongewild verlies van urine of ontlasting
o
versnelde hartslag
o
galbulten (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes) die zich snel verspreiden
o
overmatig blozen
o
ernstige maagkrampen of -pijn, braken of diarree

Gebruik het injectiehulpmiddel met adrenaline volgens de instructies van uw arts en roep medische

spoedhulp in. Uw arts zal een injectiehulpmiddel met adrenaline voorschrijven om te gebruiken als u
een ernstige allergische reactie krijgt. Uw arts zal u en iemand die u helpt trainen en informeren over
hoe en wanneer adrenaline moet worden gebruikt. Draag het injectiehulpmiddel met adrenaline altijd
bij u.

Neem
onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende verschijnselen krijgt:
-
een soort van allergische reactie, serumziekte genaamd, met een combinatie van koorts
(verhoging), huiduitslag, spierpijn en pijnlijke gewrichten (vaak: komen voor bij minder
dan 1 op 10 gebruikers)

Andere bijwerkingen
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers
-
roodheid van de huid, zwelling, blauwe plekken, gevoeligheid of pijn op de plaats waar u het
middel injecteerde
-
gewrichtspijn
-
afname van complementfactor-C3- en C4-eiwitten (die onderdeel zijn van uw immuunsysteem)
in een bloedtest
-
allergische reactie
-
te lage concentratie fenylalanine in bloedtests
-
hoofdpijn
-
huiduitslag
-
maagpijn
-
misselijkheid
-
braken
-
galbulten (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
-
jeuk
-
dunner worden van haar of haarverlies
-
hoesten
-
toename in C-reactief proteïne (CRP) in bloedtest (CRP is een eiwit dat aangeeft dat u een
ontsteking heeft)
-
gezwollen klieren in de hals, oksel of lies
-
roodheid van de huid
-
spierpijn
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op 10 gebruikers
-
ademhalingsproblemen
-
gewrichtsstijfheid
-
gewrichtszwelling
-
spierstijfheid
-
huiduitslag met kleine bulten
-
blaarvorming of vervelling van de bovenste laag van de huid
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het spuitetiket,
de verzegeling van de tray en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C ­ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
Indien nodig kunt u dit middel ook in de verzegelde tray buiten de koelkast (onder 25 °C) bewaren
voor een enkele periode tot 30 dagen, uit de buurt van warmtebronnen. Noteer de datum waarop de
verpakking uit de koelkast werd gehaald op de ongeopende tray. Na het verwijderen uit de koelkast
mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de voorgevulde spuit is beschadigd of als u merkt dat de oplossing
verkleurd of troebel is of als u deeltjes kunt zien.
Gebruik procedures voor het veilig verwijderen van spuiten. Spoel geneesmiddelen niet door de
gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen
moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op
een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is pegvaliase.
Elke 2,5 mg voorgevulde spuit bevat 2,5 mg pegvaliase in een oplossing van 0,5 ml.
Elke 10 mg voorgevulde spuit bevat 10 mg pegvaliase in een oplossing van 0,5 ml.
Elke 20 mg voorgevulde spuit bevat 20 mg pegvaliase in een oplossing van 1 ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn trometamol, trometamolhydrochloride, natriumchloride (zie
rubriek 2 voor meer informatie), trans-kaneelzuur, water voor injectie.

Hoe ziet Palynziq eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Palynziq oplossing voor injectie (injectie) is een transparante tot licht doorschijnende kleurloze tot
bleekgele oplossing. De voorgevulde spuit beschikt over een automatische naaldbeschermer.
Voorgevulde spuit 2,5 mg (witte plunjer):
elke verpakking van 2,5 mg bevat 1 voorgevulde spuit.
Voorgevulde spuit 10 mg (groene plunjer):
elke verpakking van 10 mg bevat 1 voorgevulde spuit.
Voorgevulde spuit 20 mg (blauwe plunjer):
elke verpakking van 20 mg bevat 1 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
P43 R298

Deze bijsluiter is voor het laatste goedgekeurd in MM/YYYY.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
7.
Instructies voor gebruik

VOORDAT U START

Lees deze 'Instructies voor gebruik' voordat u start met het gebruik van de Palynziq voorgevulde
spuit en telkens u een nieuw recept krijgt. Er kan nieuwe informatie zijn. Praat ook met uw arts over
uw medische aandoening of uw behandeling.
Volg deze instructies zorgvuldig op wanneer u Palynziq gebruikt. Als uw arts beslist dat u of uw
verzorger uw injecties Palynziq thuis kan toedienen, zal uw arts u of uw verzorger tonen hoe u
Palynziq moet injecteren voordat u dit thuis voor de eerste keer doet. Injecteer Palynziq
niet voordat
uw arts u of uw verzorger heeft getoond hoe u dit moet doen.
Stel alle vragen die u heeft over de juiste toediening van de injectie met Palynziq aan uw arts.
Deel uw voorgevulde spuiten nooit met iemand anders.

Raadpleeg rubriek 5 van deze bijsluiter 'Hoe bewaart u dit middel?' voor bewaarinstructies.

Belangrijke informatie over het gebruik van uw voorgevulde spuit met Palynziq:

·
Gebruik elke voorgevulde spuit slechts één keer. Gebruik een Palynziq-spuit
nooit meer
dan één keer.
·
De plunjer
nooit terugtrekken.
·
De naalddop
niet verwijderen tot u klaar bent voor de injectie.

Op figuur A hieronder ziet u hoe de voorgevulde spuit eruitziet vóór gebruik.
Figuur A

Selecteer de juiste Palynziq voorgevulde spuit(en) voor uw dosis:
Als u uw voorgevulde spuit(en) ontvangt, controleer dan of de naam 'Palynziq' op de verpakking(en)
wordt vermeld.
·
De voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar in 3 verschillende sterktes: 2,5 mg, 10 mg
en 20 mg.
·
U heeft mogelijk meer dan één voorgevulde spuit nodig voor uw voorgeschreven dosis.
Uw zorgverlener zal u vertellen welke spuit of welke combinatie van spuiten u moet
gebruiken. Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw zorgverlener.
·
Controleer elke verpakking voordat u Palynziq injecteert om zeker te zijn dat u de juiste
voorgevulde spuit heeft voor uw voorgeschreven dosis.

Figuur B

VOORBEREIDEN VOOR INJECTIE

Stap 1: Verzamel benodigdheden:
Verzamel uw benodigdheden voor de injectie en plaats ze op een schone, vlakke ondergrond. Neem
het aantal verpakkingen dat u nodig heeft voor uw dosis uit de koelkast.


Benodigdheden voor de injectie van Palynziq:
·
voorgevulde spuit(en) in verzegelde tray(s). Elke verpakking bevat 1 spuit.
·
gaasje of watje
·
1 alcoholdoekje
·
1 pleister
·
1 naaldencontainer of ander prikbestendig afvalvat
-
Neem de vereiste verpakkingen die u nodig heeft voor uw dosis uit de koelkast. Controleer de
uiterste houdbaarheidsdatum op de doos. Gebruik de voorgevulde spuit in de verpakking niet als
de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken.
-
Open elke doos en neem de verzegelde tray die u nodig heeft voor uw dosis eruit.
-
Plaats elke verzegelde tray op een schone, vlakke ondergrond buiten het bereik van kinderen en
huisdieren.
-
Plaats de doos met eventueel resterende verzegelde trays terug in de koelkast. Zie
rubriek 5 'Hoe bewaart u dit middel' in deze bijsluiter als er geen koelkast beschikbaar is.

Stap 3: Laat de trays gedurende 30 minuten op kamertemperatuur staan vóór het openen:
Laat de verzegelde tray(s) gedurende
minstens 30 minuten op kamertemperatuur staan. Palynziq
koud injecteren kan oncomfortabel zijn.
-
Warm de voorgevulde spuit
niet op een andere manier op. Gebruik
geen magnetron en plaats
het middel niet in warm water.

Stap 4: Verwijder de spuit uit de tray:

Trek de omslag van de tray. Houd het midden van de
Figuur C
cilinder van de voorgevulde spuit vast en neem de
voorgevulde spuit uit de tray (zie figuur C).
·
Gebruik de voorgevulde spuit
niet als
deze er beschadigd of gebruikt uitziet.
Gebruik een nieuwe voorgevulde spuit
voor uw injectie.
·
Verwijder de naalddop
niet van uw
voorgevulde spuit.
·
Schud of rol de spuit
niet in uw handen.

Stap 5: Controleer de spuitsterkte en controleer op deeltjes:
Controleer het spuitlabel om zeker te zijn dat u de
Figuur D
juiste sterkte heeft voor uw voorgeschreven dosis.
Kijk naar de vloeistof door het kijkvenster
(zie figuur D). De vloeistof moet er transparant en
kleurloos tot bleekgeel uitzien. Het is normaal om
een luchtbel te zien.
·
Tik
niet op de bubbel of probeer deze er
ook niet uit te duwen.
·
Gebruik de voorgevulde spuit
niet als de
vloeistof troebel of verkleurd is of als er
brokken of deeltjes aanwezig zijn.
Gebruik een nieuwe voorgevulde spuit
voor uw injectie.


Figuur E
Stap 6: Kies uw injectieplaats.
De aanbevolen injectieplaatsen zijn:
·
de voorkant van de dijen, in het midden,
·
het onderste deel van de buikwand,
behalve het gebied van 5 centimeter
rond de navel.
Als een verzorger de injectie toedient, kunnen de
bovenkant van de billen en de achterkant van de
bovenarmen ook worden gebruikt (zie figuur E).

Opmerking:
·
Injecteer het middel
niet in
moedervlekken, littekens,
pigmentvlekken, blauwe plekken,

huiduitslag of gebieden waar de huid

hard, gevoelig, rood, beschadigd,
Figuur F
verbrand, ontstoken of getatoeëerd is.
Injecteer met minstens 5 cm onderlinge
·
Als u meer dan 1 injectie nodig heeft om
afstand
uw dagelijkse dosis te bereiken, moeten
de injectieplaatsen
minstens 5 centimeter van elkaar
verwijderd zijn (zie figuur E en F).
·
Wijzig (roteer) uw injectieplaatsen elke
dag. Kies een injectieplaats die
minstens 5 centimeter is verwijderd van
de injectieplaats(en) die u de dag
daarvoor gebruikte. Dit kan op hetzelfde
deel van het lichaam of op een ander
deel van het lichaam zijn (zie figuur E
en F).

Stap 7: Was uw handen goed met water en zeep
Figuur G
(zie figuur G).






Stap 8: Reinig de gekozen plaats met een
Figuur H
alcoholdoekje. Laat de huid aan de lucht drogen
gedurende minstens 10 seconden vóór de injectie
(zie figuur H).
·
Raak de schoongemaakte injectieplaats
niet aan.
·
Verwijder de naalddop
niet tot u klaar
bent voor de injectie van Palynziq.
·
Controleer vóór de injectie of de naald
niet beschadigd of gebogen is.




Injecteer Palynziq

Stap 9: Houd de cilinder van de voorgevulde spuit vast met
Figuur I
één hand met de naald die weg van u wijst (zie figuur I).
·
Gebruik de voorgevulde spuit
niet als deze is
gevallen. Gebruik een nieuwe voorgevulde
spuit voor uw injectie.




Stap 10: Trek de naalddop van de naald (zie figuur J).
Figuur J
·
Draai
niet aan de naalddop tijdens het
verwijderen.
·
Houd de voorgevulde spuit
niet vast aan de
plunjer of plunjerkop terwijl u de naalddop
eraf haalt.
Het is mogelijk dat u een druppel vloeistof ziet op de punt
van de naald. Dit is normaal. Veeg de druppel
niet weg.
Gooi de naalddop weg in een naaldencontainer of een
ander prikbestendig afvalvat.





Stap 11: Houd de cilinder van de voorgevulde spuit vast
Figuur K
in 1 hand tussen uw duim en wijsvinger. Gebruik uw
andere hand om de huid rond de injectieplaats naar boven
te knijpen. Houd de huid goed vast (zie figuur K).
·
Raak de plunjerkop
niet aan terwijl u de naald
in de huid steekt.



Stap 12: Gebruik een snelle beweging om de naald
Figuur L
volledig in de geknepen huid te steken onder een hoek
van 45 tot 90 graden (zie figuur L).

Laat de huid los. Gebruik die hand om de onderkant van de
spuit stabiel te houden. Plaats de duim van uw andere hand
op de plunjerkop (zie figuur L).




Stap 13: Gebruik uw duim om de plunjer langzaam en
Figuur M
gelijkmatig in te duwen zover als mogelijk is om al het
geneesmiddel in te spuiten (zie figuur M). Er is mogelijk
meer druk nodig om al het geneesmiddel in te spuiten voor
de sterktes van 10 mg en 20 mg.





Stap 14: Beweeg uw duim langzaam naar boven om de
Figuur N
plunjer vrij te maken, waardoor de naald automatisch wordt
afgedekt door de cilinder van de spuit (zie figuur N).



Behandeling van de injectieplaats


Stap 15: Behandeling van de injectieplaats (indien nodig).

Als u bloeddruppels ziet op de injectieplaats, drukt u met
een steriel watje of gaasje op de injectieplaats gedurende
ongeveer 10 seconden. U kunt de injectieplaats indien
nodig afdekken met een pleister.

Als er meer dan één spuit nodig is:



Stap 16: Als uw arts zegt dat u meer dan één spuit moet

gebruiken voor uw dosis, herhaalt u stappen 4 tot 15 voor
Als uw dosis meer dan één
elke spuit die u gebruikt.
spuit vereist, herhaalt u

stappen 4 tot 15 onmiddellijk
·
Opmerking: spuit
geen meerdere injecties in
voor elke spuit die u
op dezelfde locatie. De injectieplaatsen
gebruikt.
moeten zich minstens 5 centimeter van elkaar
bevinden. Zie stap 6 voor het kiezen van een
injectieplaats.
·
Als er meerdere spuiten nodig zijn voor een
enkele dosis, dient u deze alle op hetzelfde
tijdstip in te spuiten. De doses mogen niet
worden verdeeld over de dag.


NA DE INJECTIE

De gebruikte spuiten weggooien
Plaats uw gebruikte naalden en spuiten onmiddellijk na gebruik in een naaldencontainer of een ander
prikbestendig afvalvat. Raadpleeg uw arts, apotheker of verpleegkundige over de correct manier om
het afvalvat weg te gooien. Gebruik procedures voor het veilig verwijderen van spuiten.