Pifeltro 100 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pifeltro 100 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 222 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte, ovale tablet van 19,00 mm bij 9,50 mm met aan één kant het bedrijfslogo en `700' ingeslagen en aan
de andere kant glad.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pifeltro, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met een gewicht van ten minste 35 kg die met hiv-1 besmet zijn
zonder aanwijzingen uit het verleden of heden voor resistentie tegen de NNRTI-klasse (zie rubrieken 4.4 en
5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-infecties.
Dosering
De aanbevolen dosis is één tablet van 100 mg eenmaal daags, oraal in te nemen, met of zonder voedsel.
Dosisaanpassing
Eén tablet Pifeltro van 100 mg moet tweemaal daags worden ingenomen indien Pifeltro gelijktijdig met
rifabutine wordt toegediend (met een tussenpoos van ongeveer 12 uur) (zie rubriek 4.5).
Het gelijktijdig toedienen van doravirine met andere matige CYP3A-inductoren is niet geëvalueerd, maar
verlaagde concentraties doravirine worden verwacht. Indien het gelijktijdig toedienen met andere gematigde
CYP3A-inductoren (bv. dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, telotristat-ethyl)
niet vermeden kan worden, moet één tablet Pifeltro van 100 mg tweemaal daags (met een tussenpoos van
ongeveer 12 uur) worden ingenomen,
Speciale populaties
Ouderen
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van doravirine nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van doravirine nodig bij patiënten met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis. Doravirine is niet bestudeerd bij patiënten met terminaal nierfalen en is niet bestudeerd
bij dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van doravirine nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige
(Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. Doravirine is niet bestudeerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Het is niet bekend of de blootstelling aan doravirine toeneemt bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer doravirine
wordt toegediend aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Pifeltro bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen
zijn niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Pifeltro dient oraal te worden ingenomen, eenmaal daags, met of zonder voedsel en de tablet moet in zijn
geheel doorgeslikt worden (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die krachtige enzyminductoren van cytochroom P450 CYP3A
zijn, is gecontra-indiceerd aangezien naar verwachting sterke dalingen in plasmaconcentraties van doravirine
zullen optreden die de werkzaamheid van Pifeltro kunnen verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Deze
geneesmiddelen omvatten onder meer:
carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne
rifampicine, rifapentine
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
mitotaan
enzalutamide
lumacaftor
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht van hiv-1 substantieel vermindert, kan een restrisico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met
nationale richtlijnen.
Doravirine is niet geëvalueerd bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale
behandeling. NNRTI-geassocieerde mutaties die tijdens de screening werden aangetroffen, maakten deel uit
van uitsluitingscriteria in de fase 2b/3-onderzoeken. Er is geen breekpunt vastgesteld voor een reductie in
gevoeligheid, wegens de verscheidene NNRTI-substituties, die in verband staat met een reductie van de
klinische werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Er is niet voldoende klinisch bewijs om het gebruik van doravirine
te rechtvaardigen bij patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-
klasse.
Gebruik met CYP3A-inductoren
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van doravirine met geneesmiddelen die de blootstelling aan
doravirine reduceren (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Immuunreactiveringssyndroom is gemeld bij patiënten die behandeld werden met antiretrovirale
combinatietherapie. Tijdens de beginfase van antiretrovirale combinatietherapie kunnen patiënten bij wie het
immuunsysteem reageert een inflammatoire reactie op indolente of residuele opportunistische infecties
ontwikkelen (zoals Mycobacterium avium infectie, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumonie
[PCP], of tuberculose), waardoor verdere evaluatie en behandeling nodig kunnen zijn.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis, en het Guillain-
Barré-syndroom) is ook gemeld dat ze in een setting van immuunreactivering optreden; de tijd tot het
ontstaan van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen vele maanden na het starten van de behandeling
optreden.
Lactose
De tablet bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op doravirine
Doravirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en geneesmiddelen die CYP3A induceren of
remmen beïnvloeden naar verwachting de klaring van doravirine (zie rubriek 5.2). Doravirine dient niet
gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die krachtige CYP3A-enzyminductoren zijn,
aangezien naar verwachting sterke dalingen in plasmaconcentraties van doravirine zullen optreden die de
werkzaamheid van doravirine kunnen verminderen (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Het gelijktijdig toedienen met de matige CYP3A-inductor rifabutine verlaagde de doravirineconcentraties
(zie tabel 1). Wanneer doravirine gelijktijdig met rifabutine wordt toegediend, moet de dosis doravirine
verhoogd worden naar 100 mg tweemaal daags (de doses moeten met een tussenpoos van ongeveer 12 uur
ingenomen worden) (zie rubriek 4.2).
Het gelijktijdig toedienen van doravirine met andere matige CYP3A-inductoren is niet geëvalueerd, maar
verlaagde doravirineconcentraties worden verwacht. Indien het gelijktijdig toedienen met andere matige
CYP3A-inductoren (bv. dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, telotristat-ethyl)
niet kan worden vermeden, moet de dosis doravirine verhoogd worden naar 100 mg tweemaal daags (de
doses moeten met een tussenpoos van ongeveer 12 uur ingenomen worden) (zie rubriek 4.2).
Het gelijktijdig toedienen van doravirine en geneesmiddelen die CYP3A-remmers zijn, kan tot verhoogde
plasmaconcentraties van doravirine leiden. Er is echter geen dosisaanpassing nodig wanneer doravirine
gelijktijdig met CYP3A-remmers wordt toegediend.
Een dosis doravirine van 100 mg eenmaal daags zal waarschijnlijk geen klinisch relevant effect hebben op de
plasmaconcentraties van geneesmiddelen die afhankelijk zijn van transporteiwitten voor absorptie en/of
eliminatie of die gemetaboliseerd worden door CYP-enzymen.
Gelijktijdige toediening van doravirine en het gevoelige CYP3A-substraat midazolam resulteerde echter in
een afname van de blootstelling aan midazolam met 18 %, wat erop wijst dat doravirine mogelijk een
zwakke CYP3A-inductor is. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van doravirine
en geneesmiddelen die gevoelige CYP3A-substraten zijn, met bovendien een smalle therapeutische breedte
(bv. tacrolimus en sirolimus).
Tabel met interacties
In tabel 1 worden de vastgestelde en andere mogelijke interacties van geneesmiddelen met doravirine
weergegeven. Deze tabel is niet geheel omvattend (toename is aangegeven als , afname is aangegeven als
en geen verandering als ).
Tabel 1: Interacties van doravirine met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Zuurreducerende middelen
antacidum (aluminium- en
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
magnesiumhydroxide orale
AUC 1,01 (0,92; 1,11)
suspensie)
Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
(20 ml SD,
C24 1,03 (0,94; 1,12)
doravirine 100 mg SD)
pantoprazol
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(40 mg QD,
AUC 0,83 (0,76; 0,91)
doravirine 100 mg SD)
Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
C24 0,84 (0,77; 0,92)
omeprazol
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
Remmers van angiotensineconverterende enzymen
lisinopril
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
lisinopril
Antiandrogenen
enzalutamide
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antibiotica
nafcilline
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden.
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Anticonvulsiva
carbamazepine
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
oxcarbazepine
indiceerd.
fenobarbital
Verwacht:
fenytoïne
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antidiabetica
metformine
metformine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(1000 mg SD,
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
canagliflozine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
liraglutide
sitagliptine
Verwacht:
canagliflozine
liraglutide
sitagliptine
Antidiarreemiddelen
telotristat-ethyl
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden
Anti-jichtmiddelen en uricosurica
lesinurad
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden.
Antimycobacteriële middelen
Enkelvoudige dosis rifampicine
doravirine
Gelijktijdige toediening is gecontra-
(600 mg SD,
AUC 0,91 (0,78; 1,06)
indiceerd.
doravirine 100 mg SD)
Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
C24 0,90 (0,80; 1,01)
Meervoudige doses rifampicine
doravirine
(600 mg QD,
AUC 0,12 (0,10; 0,15)
doravirine 100 mg SD)
Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
C24 0,03 (0,02; 0,04)
(Inductie van CYP3A)
rifapentine
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
rifabutine
doravirine
Indien doravirine gelijktijdig met
(300 mg QD,
AUC 0,50 (0,45; 0,55)
rifabutine wordt toegediend, dan moet de
doravirine 100 mg SD)
Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
dosis worden verhoogd naar 100 mg
C24 0,32 (0,28; 0,35)
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur).
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Antineoplastica
mitotaan
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antipsychotica
thioridazine
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden
Azool-antimycotica
ketoconazol
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(400 mg QD,
AUC 3,06 (2,85; 3,29)
doravirine 100 mg SD)
Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
C24 2,75 (2,54; 2,98)
(Remming van CYP3A)
fluconazol
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
itraconazol
posaconazol
Verwacht:
voriconazol
doravirine
(Remming van CYP3A4)
Calciumkanaalblokkers
diltiazem
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
verapamil
Verwacht:
doravirine
(CYP3A-remming)
Behandeling van cystische fibrose
lumacaftor
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Endothelinereceptorantagonisten
bosentan
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden.
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Antivirale middelen tegen hepatitis C
elbasvir + grazoprevir
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(50 mg elbasvir QD + 200 mg
AUC 1,56 (1,45; 1,68)
grazoprevir QD,
Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
doravirine 100 mg QD)
C24 1,61 (1,45; 1,79)
(Remming van CYP3A)
elbasvir
AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
C24 0,96 (0,89; 1,04)
grazoprevir
AUC 1,07 (0,94; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
ledipasvir + sofosbuvir
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(90 mg ledipasvir SD + 400 mg
AUC 1,15 (1,07; 1,24)
sofosbuvir SD,
Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
doravirine 100 mg SD)
C24 1,24 (1,13; 1,36)
ledipasvir
AUC 0,92 (0,80; 1,06)
Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
sofosbuvir
AUC 1,04 (0,91; 1,18)
Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
GS-331007
AUC 1,03 (0,98; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
sofosbuvir/velpatasvir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
sofosbuvir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
daclatasvir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
ombitasvir/
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
paritaprevir/ritonavir en
dasabuvir+/-ritonavir
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A wegens
ritonavir)
dasabuvir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
glecaprevir, pibrentasvir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A)
ribavirine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
Kruidensupplementen
sint-janskruid
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
(Hypericum perforatum)
indiceerd.
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antivirale middelen tegen hiv
Fusie- en entreeremmers
enfuvirtide
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
enfuvirtide
maraviroc
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
maraviroc
Proteaseremmers
met ritonavir gebooste
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
proteaseremmers
(atazanavir, darunavir,
Verwacht:
fosamprenavir, indinavir,
doravirine
lopinavir, saquinavir, tipranavir)
(Remming van CYP3A)
gebooste proteaseremmers
met cobicistat gebooste
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
proteaseremmers
(darunavir, atazanavir)
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A)
gebooste proteaseremmers
Integraseremmers (INSTI's)
dolutegravir (50 mg QD,
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
doravirine 200 mg QD)
AUC 1,00 (0,89; 1,12)
Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
C24 0,98 (0,88; 1,09)
dolutegravir
AUC 1,36 (1,15; 1,62)
Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
C24 1,27 (1,06; 1,53)
(Remming van BCRP)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
raltegravir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
raltegravir
met ritonavir gebooste
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
elvitegravir
Verwacht:
doravirine
(CYP3A-remming)
elvitegravir
met cobicistat gebooste
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
elvitegravir
Verwacht:
doravirine
(CYP3A-remming)
elvitegravir
Nucleosideanaloga (NRTI's)
tenofovirdisoproxil
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(245 mg QD,
AUC 0,95 (0,80; 1,12)
doravirine 100 mg SD)
Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
C24 0,94 (0,78; 1,12)
lamivudine + tenofovirdisoproxil
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(300 mg lamivudine SD + 245
AUC 0,96 (0,87; 1,06)
mg tenofovirdisoproxil SD,
Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
doravirine 100 mg SD)
C24 0,94 (0,83; 1,06)
lamivudine
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
tenofovir
AUC 1,11 (0,97; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
abacavir
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
abacavir
emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
emtricitabine
tenofoviralafenamide
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
tenofoviralafenamide
Immunosuppressiva
tacrolimus
Interactie niet onderzocht.
Controleer de concentraties van
sirolimus
tacrolimus en sirolimus in het bloed
Verwacht:
aangezien de dosering van deze middelen
doravirine
mogelijk moet worden aangepast.
tacrolimus, sirolimus
(Inductie van CYP3A)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Kinaseremmers
dabrafenib
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden.
Opioïde analgetica
methadon
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
20-200 mg QD
AUC 0,74 (0,61; 0,90)
geïndividualiseerde dosis,
Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
doravirine 100 mg QD
C24 0,80 (0,63; 1,03)
R-methadon
AUC 0,95 (0,90; 1,01)
Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03)
S-methadon
AUC 0,98 (0,90 1,06)
Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
C24 0,97 (0,86; 1,10)
buprenorfine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
naloxon
Verwacht:
buprenorfine
naloxon
Orale anticonceptiva
0,03 mg ethinylestradiol/
ethinylestradiol
Er is geen dosisaanpassing nodig.
0,15 mg levonorgestrel SD,
AUC 0,98 (0,94; 1,03)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
levonorgestrel
AUC 1,21 (1,14; 1,28)
Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
norgestimaat/ethinylestradiol
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
norgestimaat/ethinylestradiol
Farmacokinetische versterkers
ritonavir
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(100 mg BID,
AUC 3,54 (3,04; 4,11)
doravirine 50 mg SD)
Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
C24 2,91 (2,33; 3,62)
(Remming van CYP3A)
cobicistat
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met doravirine
BI)*
Psychostimulantia
modafinil
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening dient vermeden te
worden. Indien gelijktijdige toediening
Verwacht:
niet kan worden vermeden, dient
doravirine
tweemaal daags (met een tussenpoos van
(Inductie van CYP3A)
ongeveer 12 uur) één tablet doravirine
ingenomen te worden.
Sedativa/hypnotica
midazolam
midazolam
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(2 mg SD,
AUC 0,82 (0,70; 0,97)
doravirine 120 mg QD)
Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Statines
atorvastatine
atorvastatine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(20 mg SD,
AUC 0,98 (0,90; 1,06)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
simvastatine
Verwacht:
rosuvastatine
simvastatine
= toename, = afname, = geen verandering
BI = betrouwbaarheidsinterval; SD = Single Dose (enkelvoudige dosis); QD = Once Daily (eenmaal daags); BID = Twice Daily
(tweemaal daags)
*AUC0- voor enkelvoudige dosis, AUC0-24 voor eenmaal daags.
De interactie werd alleen beoordeeld met ritonavir.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van doravirine bij zwangere vrouwen.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten die tijdens de zwangerschap zijn
blootgesteld aan antiretrovirale middelen, is een Antiretroviral Pregnancy Registry opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
De resultaten van dieronderzoek met doravirine duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat
betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van doravirine te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of doravirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat doravirine in melk wordt uitgescheiden (zie
rubriek 5.3).
Vanwege het risico op hiv-1-overdracht en ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, dienen moeders erop
gewezen te worden geen borstvoeding te geven als zij Pifeltro krijgen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van doravirine op de vruchtbaarheid bij de mens. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van doravirine op de vruchtbaarheid bij
blootstellingen die hoger zijn dan de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis (zie
rubriek 5.3).
Pifeltro kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen ervan op de hoogte te worden gesteld dat vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid
gemeld zijn tijdens de behandeling met doravirine (zie rubriek 4.8). Hier moet rekening mee worden
gehouden wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of diens vermogen om machines te bedienen beoordeeld
wordt.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen waarvan gemeend wordt dat ze mogelijk of waarschijnlijk verband
houden met doravirine waren nausea (4 %) en hoofdpijn (3 %).
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
De bijwerkingen met een vermoedelijk (of tenminste mogelijk) verband met de behandeling staan hieronder
gerangschikt op lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gepresenteerd op volgorde van afnemende ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100) of zelden ( 1/10.000, < 1/1000).
Tabel 2: Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen in verband met doravirine gebruikt in
combinatie met andere antiretrovirale middelen
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden
pustuleuze rash
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hypofosfatemie
Zelden
hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak
abnormale dromen, insomnia1
Soms
nachtmerrie, depressie2, angst3, prikkelbaarheid,
verwarde toestand, zelfmoordgedachte
Zelden
agressie, hallucinatie, aanpassingsstoornis, veranderde
stemming, somnambulisme
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie
Soms
aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie,
hypertonie, slaap van slechte kwaliteit
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden
dyspneu, tonsillaire hypertrofie
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
nausea, diarree, flatulentie, abdominale pijn4, braken
Soms
obstipatie, abdominaal ongemak5, abdominale distensie,
dyspepsie, zachte ontlasting6, maag-
darmstelselmotiliteitsaandoening7
Zelden
rectale tenesmus
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
rash8
Soms
pruritus
Zelden
dermatitis allergisch, rosacea
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
myalgie, artralgie
Zelden
skeletspierstelselpijn
Bijwerkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden
acuut nierletsel, nieraandoening, urinewegsteen,
nefrolithiase
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid
Soms
asthenie, malaise
Zelden
pijn op de borst, koude rillingen, pijn, dorst
Onderzoeken
Vaak
alanineaminotransferase verhoogd9
Soms
lipase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd,
amylase verhoogd, hemoglobine verlaagd
Zelden
bloedcreatinekinase verhoogd
1 insomnia omvat: insomnia, initiële insomnia en slaapstoornis
2 depressie omvat: depressie, zwaarmoedige stemming, depressieve stoornis en persisterende depressieve stoornis
3 angst omvat: angst en gegeneraliseerde angststoornis
4 abdominale pijn omvat: abdominale pijn en bovenbuikpijn
5 abdominaal ongemak omvat: abdominaal ongemak en epigastrisch ongemak
6 zachte ontlasting omvat: zachte ontlasting en abnormale feces
7 maag-darmstelselmotiliteitsaandoening omvat: maag-darmstelselmotiliteitsaandoening en frequente stoelgang
8 rash omvat: rash, vlekkerige rash, erythemateuze rash, gegeneraliseerde rash, maculopapuleuze rash, papuleuze
rash en urticaria
9 alanineaminotransferase verhoogd omvat: alanineaminotransferase verhoogd en hepatocellulair letsel
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat met CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het begin van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid van doravirine als bestanddeel van doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil is beoordeeld bij
45 pediatrische patiënten tot en met week 48 in een open-label onderzoek (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
De met hiv-1 geïnfecteerde patiënten waren virologisch onderdrukt of therapie-naïef en waren
12 tot < 18 jaar. Het veiligheidsprofiel bij pediatrische proefpersonen was vergelijkbaar met dat bij
volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen informatie over mogelijke acute klachten en verschijnselen van een overdosering doravirine.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AG06
Doravirine is een pyridinon non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer van hiv-1 en remt hiv-1-replicatie
door niet-competitieve remming van hiv-1 reversetranscriptase (RT). Doravirine remt niet de menselijke
cellulaire DNA-polymerases , ß, en de mitochondriale DNA-polymerase .
Antivirale activiteit in celcultuur
Doravirine toonde een EC50-waarde van 12,0±4,4 nM tegen hiv-1-wild-type laboratoriumstammen bij testen
in aanwezigheid van 100 % normaal humaan serum bij gebruik van MT4-GFP-reportercellen. Doravirine
toonde antivirale activiteit tegen een brede reeks primaire hiv-1-isolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)
met EC50-waarden variërend van 1,2 nM tot 10,0 nM.
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen tegen hiv
Er werd geen antagonisme van de antivirale activiteit van doravirine waargenomen in combinatie met de
NNRTI's delavirdine, efavirenz, etravirine, nevirapine of rilpivirine; de NRTI's abacavir, didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovirdisoproxil of zidovudine; de PI's darunavir of indinavir; de
fusieremmer enfuvirtide; de CCR5-co-receptorantagonist maraviroc; of de integraseremmer raltegravir.
Resistentie
In celcultuur
Doravirine-resistente stammen werden geselecteerd in celcultuur afkomstig van wild-type hiv-1 van
verschillende oorsprong en subtypes, alsook NNRTI-resistente hiv-1. Waargenomen opkomende
aminozuursubstituties in RT zijn: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y,
M230I, L234I, P236L en Y318F. De substituties V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L en
Y318F gaven 3,4- tot 70-voudige reducties in gevoeligheid voor doravirine. Y318F in combinatie met
V106A, V106M, V108I en F227C gaf grotere verlagingen in gevoeligheid voor doravine dan Y318F alleen.
Y318F alleen, dit gaf een 10-voudige reductie in gevoeligheid voor doravirine. Veelvoorkomende NNRTI-
resistente mutaties (K103N, Y181C) werden niet in het in vitro-onderzoek geselecteerd. V106A (resulterend
in een x-voudige verandering van rond de 19) verscheen als een initiële substitutie in subtype B-virus, en
V106A of -M in subtype A- en -C-virus. Vervolgens verschenen F227(L/C/V) of L234I naast V106-
substitutie (dubbele mutanten resulterend in een x-voudige verandering van > 100).
In klinische onderzoeken
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
In de fase 3-onderzoeken DRIVE-FORWARD en DRIVE-AHEAD werden niet eerder behandelde patiënten
(n = 747) geïncludeerd, waarbij de volgende NNRTI-substituties deel uitmaakten van de uitsluitingscriteria:
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q,
E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I,
M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
De volgende de novo-resistentie werd waargenomen in de resistentie-analyse-subset (proefpersonen met hiv-
1 RNA groter dan 400 kopieën per ml bij virologisch falen of voortijdig beëindigen van het onderzoek en in
bezit zijnde van resistentiegegevens).

DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR +
DRV + r +
DOR/TDF/3TC EFV/TDF/FTC
NRTI's*
NRTI's*
(364)
(364)
(383)
(383)
Succesvol genotype, n
15
18
32
33
Genotypische

resistentie tegen
DOR of controle (DRV 2 (DOR)
0 (DRV)
8 (DOR)
14 (EFV)
of EFV)
NRTI-backbone
2**
0
6
5
alleen M184I/V
2
0
4
4
alleen K65R
0
0
1
0
K65R + M184I/V
0
0
1
1
*NRTI's in DOR-groep: FTC/TDF (333) of ABC/3TC (50); NRTI's in DRV+r-groep: FTC/TDF (335) of ABC/3TC
(48)
**Proefpersonen ontvingen FTC/TDF
ABC = abacavir; FTC = emtricitabine; DRV = darunavir; r= ritonavir
Opkomende doravirine-geassocieerde resistentiesubstituties in RT omvatten een of meer van het volgende:
A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R en Y318Y/F.
Volwassen proefpersonen met virologische onderdrukking
Patiënten met virologische onderdrukking zonder therapiefalen in de anamnese (N=670) werden opgenomen
in het DRIVE-SHIFT-onderzoek (zie hierna onder `Klinische ervaring'). Gedocumenteerde afwezigheid van
genotypische resistentie tegen doravirine, lamivudine en tenofovir (vóór het starten van de eerste
behandeling) was een van de inclusiecriteria voor patiënten die geswitcht werden van een regime op basis
van protease- of integraseremmers. Uitgesloten NNRTI-substituties waren zoals hierboven vermeld (DRIVE-
FORWARD en DRIVE-AHEAD), met uitzondering van RT-substituties K103N, G190A en Y181C
(geaccepteerd in DRIVE-SHIFT). Genotypische resistentiebepaling voorafgaand aan de behandeling was
niet vereist voor patiënten die switchten van een regime op basis van NNRTI's.
Geen van de proefpersonen in het klinische DRIVE-SHIFT-onderzoek ontwikkelde genotypische of
fenotypische resistentie tegen DOR, 3TC of TDF tijdens de eerste 48 weken (directe switch, N=447) of
24 weken (uitgestelde switch, N=209) van de behandeling met DOR/3TC/TDF. Eén proefpersoon
ontwikkelde een RT-M184M/I-mutatie en fenotypische resistentie tegen 3TC en FTC tijdens behandeling
met hun basisregime. Bij geen van de 24 proefpersonen (11 directe switch, 13 uitgestelde switch) met
NNRTI-mutaties bij aanvang (RT K103N, G190A of Y181C) werd virologisch falen geconstateerd tot en
met week 48 of bij het staken van de behandeling.
Pediatrische proefpersonen
In het klinisch onderzoek IMPAACT 2014 (Protocol 027) voldeed geen enkele proefpersoon die bij aanvang
virologisch onderdrukt was, aan de criteria voor resistentieanalyse. Eén therapie-naïeve proefpersoon werd
geëvalueerd op de ontwikkeling van resistentie. Deze patiënt voldeed aan de in het protocol gedefinieerde
virologische faalcriteria (gedefinieerd als 2 opeenvolgende plasma hiv-1 RNA-testresultaten
200 kopieën/ml in of na week 24); er werd geen genotypische of fenotypische resistentie tegen doravirine
gedetecteerd.
Kruisresistentie
Doravirine is geëvalueerd bij een beperkt aantal patiënten met NNRTI-resistentie (K103N n=7, G190A n=1);
alle patiënten werden onderdrukt tot < 40 kopieën/ml in week 48. Een breekpunt voor een afname in
gevoeligheid, teweeggebracht door verschillende NNRTI-substituties, wat geassocieerd wordt met een
afname in klinische werkzaamheid, is niet vastgesteld.
Een panel van 96 diverse klinische isolaten die NNRTI-geassocieerde mutaties bevatten, werd beoordeeld op
gevoeligheid voor doravirine in de aanwezigheid van 10 % serum van runderfoetussen. Klinische isolaten die
de Y188L-substitutie of V106-substituties in combinatie met A98G, H221Y, P225H, F227C of Y318F
bevatten, vertoonden een meer dan honderdvoudig verminderde gevoeligheid voor doravirine. Andere
vastgestelde NNRTI-substituties resulteerden in een x-voudige verandering van 5-10 (G190S (5,7),
K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). De klinische relevantie van een 5- tot 10-voudige
reductie in gevoeligheid is onbekend.
Behandelingsgerelateerde doravirine-resistentie-geassocieerde substituties kunnen kruisresistentie tegen
efavirenz, rilpivirine, nevirapine en etravirine geven. Van de 8 proefpersonen die in de centrale onderzoeken
hoge resistentie tegen doravirine ontwikkelden, hadden er 6 fenotypische resistentie tegen EFV en
nevirapine, 3 tegen rilpivirine en 3 hadden gedeeltelijke resistentie tegen etravirine gebaseerd op de
Monogram Phenosense test.
Klinische ervaring
Niet eerder behandelde volwassen proefpersonen
De werkzaamheid van doravirine is gebaseerd op de analyses van gegevens gedurende 96 weken van twee
gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase 3-onderzoeken (DRIVE-FORWARD
en DRIVE-AHEAD) bij ART-naïeve, met hiv-1 besmette proefpersonen (n = 1494). Raadpleeg de rubriek
Resistentie voor NNRTI-substituties die onderdeel van de uitsluitingscriteria waren.
In DRIVE-FORWARD waren 766 proefpersonen gerandomiseerd en deze ontvingen ten minste 1 dosis van
of 100 mg doravirine of 800+100 mg darunavir + ritonavir eenmaal daags, elk in combinatie met
emtricitabine/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) of abacavir/lamivudine (ABC/3TC), uitgekozen door de
onderzoeker. Bij aanvang was de mediane leeftijd van de proefpersonen 33 jaar (spreiding 18 tot 69 jaar), bij
86% was het aantal CD4+-T-cellen groter dan 200 cellen per mm3, 84% was man, 27% was niet-blank, 4%
had een co-infectie met het hepatitis B- en/of C-virus, 10% had aids gehad, 20% had hiv-1 RNA die groter
was dan 100.000 kopieën per ml, 13% ontving ABC/3TC en 87% ontving FTC/TDF; deze kenmerken waren
vergelijkbaar tussen de behandelgroepen.
In DRIVE-AHEAD waren 728 proefpersonen gerandomiseerd en deze ontvingen ten minste 1 dosis van of
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) of
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) eenmaal daags. Bij aanvang was de mediane
leeftijd van de proefpersonen 31 jaar (spreiding 18-70 jaar); 85 % was man, 52 % was niet-blank, 3 % had
een co-infectie met hepatitis B- of C-virus, 14 % had aids gehad, 21 % had hiv-1 RNA 100.000 kopieën
per ml, en bij 12 % was het aantal CD4+-T-cellen minder dan 200 cellen per mm3; deze kenmerken waren
vergelijkbaar tussen de behandelgroepen.
In tabel 4 worden de resultaten voor week 48 en week 96 voor DRIVE-FORWARD en DRIVE-AHEAD
gegeven. De op doravirine gebaseerde behandelingen lieten een constante werkzaamheid over de
demografische factoren en de prognostische factoren bij baseline zien.
DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTI's
DRV + r + 2
DOR/3TC/TDF
EFV/FTC/TDF
(383)
NRTI's (383)
(364)
(364)
Week 48
83 %
79 %
84 %
80 %
Verschil (95 %-BI)
4,2 % (-1,4 %, 9,7 %)
4,1 % (-1,5 %, 9,7 %)
Week 96*
72 % (N=379)
64 % (N=376)
76 % (N=364)
73 % (N=364)
Verschil (95 %-BI)
7,6 % (1,0 %, 14,2 %)
3,3 % (-3,1 %, 9,6 %)
Week 48 resultaat (< 40 kopieën/ml) per baselinefactor
hiv-1 RNA kopieën/ml
100.000
256/285 (90 %)
248/282 (88 %)
251/277 (91 %)
234/258 (91 %)
> 100.000
63/79 (80 %)
54/72 (75 %)
54/69 (78 %)
56/73 (77 %)
Aantal CD4-cellen, cellen/µl
200
34/41 (83 %)
43/61 (70 %)
27/42 (64 %)
35/43 (81 %)
> 200
285/323 (88 %)
260/294 (88 %)
278/304 (91 %)
255/288 (89 %)
NRTI-achtergrondbehandeling
TDF/FTC
276/316 (87 %)
267/312 (86 %)
n.v.t.
ABC/3TC
43/48 (90 %)
36/43 (84 %)
Viraal subtype
B
222/254 (87 %)
219/255 (86 %)
194/222 (87 %)
199/226 (88 %)
non-B
97/110 (88 %)
84/100 (84 %)
109/122 (89 %)
91/105 (87 %)
Gemiddeld CD4-verschil met de uitgangswaarde
Week 48
193
186
198
188
Week 96
224
207
238
223
* Bij week 96 werden bepaalde proefpersonen met ontbrekend hiv-1 RNA uitgesloten van de analyse.
P007 was een fase 2b-onderzoek bij ART-naïeve, met hiv-1 besmette volwassen proefpersonen (n = 340).
In deel I werden proefpersonen gerandomiseerd naar een van de 4 doses doravirine of EFV, elk in
combinatie met FTC/TDF. Na week 24 werden alle proefpersonen die gerandomiseerd waren om doravirine
te krijgen, naar 100 mg doravirine geswitcht (of hierop gehouden). Bijkomende proefpersonen werden
gerandomiseerd in deel II om of 100 mg doravirine of EFV te krijgen, elk in combinatie met FTC/TDF. In
beide delen van het onderzoek werden doravirine en EFV toegediend als blinde therapie en werd FTC/TDF
als open-label toegediend.
Tabel 5: Werkzaamheidsrespons in week 24 (Snapshot-benadering)
Doravirine Doravirine
Doravirine
Doravirine
Efavirenz
25 mg
50 mg
100 mg
200 mg
600 mg
(N=40)
(N=43)
(N=42)
(N=41)
(N=42)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml*
32 (80)
32 (74)
30 (71)
33 (80)
27 (64)
16 (-4, 34)
10 (-10,
6,6 (-13,
16 (-3, 34)
(95 % BI)
29)
26)
Gemiddelde verandering in
154
113
134
141
121
CD4 t.o.v. baseline (cellen/mm3)
**
Een positieve waarde geeft voorkeur aan doravirine boven efavirenz.
De 95%-BI's werden berekend met behulp van de methode van Miettinen en Nurminen, met het gewicht evenredig aan de
grootte van elk stratum (screening HBV-1 RNA > 100.000 kopieën/ml of 100.000 kopieën/ml.
** Methode voor het verwerken van ontbrekende gegevens: de `Observed Failure' (OF)-benadering. Voor de CD4-celtelling
werd gebruikgemaakt van baseline-carry-forward voor proefpersonen die de toegewezen therapie beëindigden wegens
gebrek aan werkzaamheid.
Opmerking: Zowel doravirine als efavirenz werd toegediend met emtricitabine/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF)
Volwassen proefpersonen met virologische onderdrukking
De werkzaamheid bij het switchen van een basisregime bestaand uit twee NRTI's in combinatie met een
ritonavir- of cobicistat-gebooste PI, cobicistat-geboost elvitegravir of een NNRTI naar DOR/3TC/TDF werd
geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label onderzoek (DRIVE-SHIFT) bij met hiv-1 besmette
volwassenen met virologische onderdrukking. De proefpersonen moesten virologisch onderdrukt zijn (hiv-1
RNA < 40 kopieën/ml) tijdens behandeling met hun basisregime gedurende ten minste 6 maanden voor
opname in het onderzoek, zonder virologisch falen in de anamnese en gedocumenteerde afwezigheid van
RT-substituties die resistentie geven tegen doravirine, lamivudine en tenofovir (zie rubriek `Resistentie'). De
proefpersonen werden gerandomiseerd naar ofwel een switch naar DOR/3TC/TDF bij aanvang [N=447,
`directe switch'-groep (DSG)] of het blijven gebruiken van hun basisregime tot week 24, waarna ze
geswitcht werden naar DOR/3TC/TDF [N=223, `uitgestelde switch'-groep (USG)]. Bij aanvang was de
mediane leeftijd van de proefpersonen 43 jaar; 16 % was vrouw en 24 % was niet-blank.
Op basis van het percentage patiënten met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml werd in het DRIVE-SHIFT-
onderzoek aangetoond dat een directe switch naar DOR/3TC/TDF niet inferieur was bij week 48 aan de
voortzetting van het basisregime bij week 24. De behandelingsresultaten worden weergegeven in tabel 6.
Vergelijkbare resultaten werden gezien bij de vergelijking in week 24 bij alle behandelingsgroepen.
Tabel 6: Werkzaamheidsrespons (Snapshot-benadering) in het DRIVE-SHIFT-onderzoek

DOR/3TC/TDF
Basisregime
eenmaal daags
DSG
USG
Resultaat
Week 48
Week 24
N=447
N=223
Hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml
90 %
93 %
DSG-USG, verschil (95 %-BI)*
-3,6 % (-80 %, 0,9 %)
Aantal (%) proefpersonen met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml per basisregime
Ritonavir- of cobicistat-gebooste PI
280/316 (89 %)
145/156 (93 %)
Cobicistat-geboost elvitegravir
23/25 (92 %)
11/12 (92 %)
NNRTI
98/106 (92 %)
52/55 (95 %)
Aantal (%) proefpersonen met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml per aantal CD4+-T-cellen bij aanvang
(cellen/mm3)
< 200 cellen/mm3
10/13 (77 %)
3/4 (75 %)
200 cellen/mm3
384/426 (90 %)
202/216 (94 %)
Hiv-1 RNA 40 kopieën/ml
3 %
4 %
Geen virologische gegevens binnen het tijdsinterval
8 %
3 %
Deelname aan onderzoek gestaakt wegens bijwerking
3 %
0
of overlijden
Deelname aan onderzoek gestaakt wegens andere
4 %
3 %
redenen§
Opgenomen in onderzoek maar data in tijdsinterval
0
0
ontbreken
* Het 95 %-BI voor het verschil tussen de behandelingen werd berekend met gebruik van de stratum-aangepaste
Mantel-Haenszeltoets.
vóór week 48 bij DSG of vóór week 24 bij USG vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid, en
proefpersonen met hiv-1 RNA 40 kopieën/ml in de periode tot week 48 bij DSG en tot week 24 bij USG.
Omvat proefpersonen die stopten met het onderzoek vanwege een bijwerking of overlijden indien dit resulteerde in
een gebrek aan virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het gespecifieerde tijdsinterval.
§ Andere redenen omvatten: geen follow-upgegevens beschikbaar, slechte therapietrouw, besluit van de arts,
protocoldeviatie, staken van het onderzoek door proefpersoon.
Basisregime = ritonavir- of cobicistat-gebooste PI (te weten atazanavir, darunavir of lopinavir), cobicistat-geboost
elvitegravir of NNRTI (te weten efavirenz, nevirapine of rilpivirine), in alle gevallen toegediend met twee NRTI's.
Stopzetting vanwege ongewenste voorvallen
In een samengevoegde analyse waarbij gegevens van twee onderzoeken bij niet eerder behandelde
proefpersonen (P007 en DRIVE-AHEAD) gecombineerd werden, werd een lager aandeel van proefpersonen
die in week 48 gestopt waren wegens een ongewenst voorval waargenomen voor de gecombineerde
doravirine (100 mg) behandelgroepen (2,8 %) vergeleken met de gecombineerde EFV-behandelgroep
(6,1 %) (verschil in behandeling -3,4 %, p-waarde 0,012).
Pediatrische populatie
De werkzaamheid van doravirine is beoordeeld in combinatie met lamivudine en tenofovir disoproxil
(DOR/3TC/TDF) in een open-label, eenarmige studie bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten van
12 < 18 jaar (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
Bij aanvang was de mediane leeftijd van de proefpersonen 15 jaar (bereik: 12 tot 17), 58 % was vrouw, 78 %
was Aziatisch en 22 % was zwart, en de mediane CD4+ T-celtelling was 713 cellen per mm3 (bereik: 84 tot
1397). Na overschakeling op DOR/3TC/TDF bleef 95 % (41/43) van de virologisch onderdrukte
proefpersonen onderdrukt (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 24 en 93 % (40/43) bleef onderdrukt (hiv-1
RNA < 50 kopieën/ml) in week 48.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met doravirine in een of meerdere subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), zoals
vastgesteld in het pediatrisch implementatieplan (PIP bij de toegekende indicatie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
De farmacokinetiek van doravirine werd onderzocht bij gezonde proefpersonen en bij met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen. De farmacokinetiek van doravirine bij gezonde proefpersonen en bij met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen is vergelijkbaar. Op dag 2 was over het algemeen een `steady state'
verwezenlijkt bij dosering eenmaal daags, met accumulatieratio's van 1,2 tot 1,4 voor de AUC0-24, Cmax en
C24. De `steady state' farmacokinetiek van doravirine volgend op het toedienen van 100 mg eenmaal daags
aan met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen, gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse, is
hieronder aangegeven.
Parameter
AUC0-24
Cmax
C24
GM (% CV)
µg·u/ml
µg/ml
µg/ml
Doravirine
100 mg
16,1 (29)
0,962 (19)
0,396 (63)
eenmaal daags
GM: geometrisch gemiddelde, % CV: geometrische variatiecoëfficiënt
Na orale toediening worden 2 uur na de toediening piekplasmaconcentraties bereikt. Doravirine heeft een
geschatte absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 64 % voor de 100 mg tablet.
Het toedienen van een enkele doravirinetablet met een vetrijke maaltijd aan gezonde proefpersonen
resulteerde in een toename in de AUC en C24 van doravirine van respectievelijk 16% en 36%, terwijl het
geen groot effect had op de Cmax.
Distributie
Gebaseerd op toediening van een intraveneuze microdosis bedraagt het distributievolume van doravirine
60,5 l. Doravirine is ongeveer voor 76 % gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie
Gebaseerd op in vitro-gegevens wordt doravirine voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Eliminatie
Doravirine heeft een terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 15 uur. Doravirine wordt voornamelijk
geëlimineerd door oxidatieve omzetting gemedieerd door CYP3A4. Uitscheiding van ongewijzigd
geneesmiddel via de gal kan bijdragen aan de eliminatie van doravirine, maar deze eliminatieroute is naar
verwachting niet significant. Uitscheiding van ongewijzigd geneesmiddel via de urine is gering.
Nierfunctiestoornis
Uitscheiding van doravirine via de nieren is gering. In een onderzoek waarbij 8 proefpersonen met een
ernstige nierfunctiestoornis vergeleken werden met 8 proefpersonen zonder verminderde nierfunctie was de
blootstelling bij een enkelvoudige dosis doravirine 31 % hoger bij proefpersonen met een ernstige
nierfunctiestoornis. Bij een populatiefarmacokinetische analyse, waarin proefpersonen werden geïncludeerd
met een CrCl van tussen de 17 en 317 ml/min, had de nierfunctie geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van doravirine. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matige of
ernstige nierfunctiestoornis. Doravirine is niet bestudeerd bij patiënten met terminaal nierfalen of bij
dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Doravirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Er was geen klinisch relevant
verschil in de farmacokinetiek van doravirine in een onderzoek waarin 8 proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child-Pugh-score B, voornamelijk vanwege toegenomen scores voor
encefalopathie en ascites) vergeleken werden met 8 proefpersonen zonder leverfunctiestoornis. Bij patiënten
met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Doravirine is niet
bestudeerd bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score C) (zie rubriek 4.2).
Pediatrische populatie
De gemiddelde blootstelling aan doravirine bij 54 pediatrische patiënten van 12 tot 18 jaar en met een
gewicht van ten minste 35 kg die doravirine of doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil kregen toegediend
in IMPAACT 2014 (Protocol 027) was vergelijkbaar ten opzichte van volwassenen na toediening van
doravirine of doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil (tabel 7).
Tabel 7: Steady state farmacokinetiek voor doravirine na toediening van doravirine of
doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil bij met hiv besmette pediatrische patiënten van
12 tot < 18 jaar en met een gewicht van ten minste 35 kg
Parameter*
Doravirine
AUC0-24
16,4 (24)
(µg·u/ml)
Cmax
1,03 (16)
(µg/ml)
0,379 (42)
(µg/ml)
*Voorgesteld als geometrisch gemiddelde (% CV: geometrische variatiecoëfficient)
Van populatie-PK-analyse (n=54)
Afkortingen: AUC = oppervlakte onder de tijdconcentratiecurve; Cmax = maximale concentratie; C24 = concentratie
bij 24 uur
Ouderen
Hoewel een beperkt aantal personen van 65 jaar en ouder is geïncludeerd (n = 36), zijn er geen klinisch
relevante verschillen bij de farmacokinetiek van doravirine vastgesteld bij proefpersonen van 65 jaar of
ouder vergeleken met proefpersonen jonger dan 65 jaar in een fase 1-onderzoek of in een
populatiefarmacokinetische analyse. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Geslacht
Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen vastgesteld tussen mannen en vrouwen ten
aanzien van doravirine.
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante verschillen vastgesteld tussen mensen met verschillende etnische afkomst in
de farmacokinetiek van doravirine, gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse van doravirine bij
gezonde en met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Reproductietoxiciteit
Er zijn reproductie-onderzoeken met oraal toegediende doravirine uitgevoerd bij ratten en konijnen bij
blootstellingen van ongeveer 9 keer (ratten) en 8 keer (konijnen) de blootstelling bij mensen bij de
aanbevolen humane dosis (RHD, recommended human dose) zonder effecten op embryonale-foetale (ratten
en konijnen) of pre-/postnatale (ratten) ontwikkeling. Uit onderzoek bij drachtige ratten en konijnen is
gebleken dat doravirine wordt overgedragen naar de foetus via de placenta, met foetale plasmaconcentraties
tot aan 40 % (konijnen) en 52 % (ratten) van de maternale concentraties waargenomen op Dag 20 van de
dracht.
Doravirine werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten na orale toediening, met melkconcentraties van
ongeveer 1,5 keer die van maternale plasmaconcentraties.
Carcinogenese
Bij onderzoek naar de carcinogeniteit van orale doravirine bij muizen en ratten op lange termijn wees niets
op carcinogeen potentieel bij geschatte blootstellingen tot 6 keer (muizen) en 7 keer (ratten) de menselijke
blootstellingen bij de RHD.
Mutagenese
Doravirine was niet genotoxisch in een batterij van in vitro- of in vivo-onderzoeken.
Vermindering van vruchtbaarheid
Er waren geen effecten op de vruchtbaarheid, paringsprestatie of vroege embryonale ontwikkeling, wanneer
doravirine werd toegediend aan ratten met tot 7 keer de blootstelling bij mensen bij de RHD.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumcroscarmellose (E468)
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E470b)
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Filmomhulling
Carnaubawas (E903)
Hypromellose (E464)
Lactosemonohydraat
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
Na eerste opening van de fles binnen 35 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht. Het
droogmiddel niet verwijderen. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de
temperatuur. Voor bewaarcondities na eerste opening van de fles zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat een hogedichtheidspolyethyleen (HDPE)-fles met een kindveilige sluiting van
polypropyleen met silicagel als droogmiddel.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
1 fles met 30 filmomhulde tabletten.
90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pifeltro 100 mg filmomhulde tabletten
doravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik. Heel doorslikken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
pifeltro
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pifeltro 100 mg filmomhulde tabletten
doravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

Pifeltro 100 mg filmomhulde tabletten
doravirine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pifeltro en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pifeltro en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Pifeltro?
Pifeltro wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (hiv is de afkorting van `humaan
immunodeficiëntievirus'). Het behoort tot een groep geneesmiddelen die `antiretrovirale geneesmiddelen'
genoemd worden.
Dit middel bevat de werkzame stof doravirine een non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NNRTI).
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie bij volwassenen en jongeren die 12 jaar of
ouder zijn en ten minste 35 kg wegen. Hiv is het virus dat aids (`acquired immunodeficiency syndrome',
verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt. U mag dit middel niet gebruiken als uw arts u verteld
heeft dat het virus dat uw infectie veroorzaakt resistent is tegen doravirine.
Dit middel moet gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor hiv.
Hoe werkt dit middel?
Wanneer gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen, werkt dit middel door te voorkomen dat hiv
meer virussen aanmaakt in uw lichaam. Dit helpt doordat:
de hoeveelheid hiv in uw bloed wordt verminderd (dit wordt uw `virale belasting' genoemd);
het aantal witte bloedcellen genaamd `CD4+-T' wordt verhoogd. Dit kan uw immuunsysteem
versterken. Dit kan het risico verkleinen dat u vroegtijdig overlijdt of infecties oploopt omdat uw
immuunsysteem zwak is.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Indien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen voor toevallen)
rifampicine, rifapentine (geneesmiddelen voor tuberculose)
sint-janskruid (Hypericum perforatum, een kruidengeneesmiddel dat gebruikt wordt voor
depressie en angst) of producten die sint-janskruid bevatten
mitotaan (een geneesmiddel om kanker te behandelen)
enzalutamide (een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen)
lumacaftor (een geneesmiddel om taaislijmziekte te behandelen)
Gebruik dit middel niet als het hierboven genoemde op u van toepassing is. Als u twijfelt, neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt. Zie ook de lijst onder het kopje
`Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Het overbrengen van hiv op anderen
Hiv verspreidt zich door contact met bloed of via seksueel contact met een met hiv besmet persoon. U kunt
nog altijd hiv overbrengen wanneer u dit middel gebruikt, alhoewel effectieve behandeling het risico
verlaagt. Vraag uw arts om advies over wat u kunt doen om het besmetten van andere mensen te vermijden.
Immuunreactiveringssyndroom
Dit kan optreden wanneer u begint met het gebruiken van een hiv-geneesmiddel, waaronder dit
geneesmiddel. Uw immuunsysteem kan sterker worden en infecties beginnen te bestrijden, die zich lang in
uw lichaam verborgen hebben gehouden. Vertel het uw arts onmiddellijk als u nieuwe verschijnselen krijgt
na met uw hiv-geneesmiddel begonnen te zijn.
Auto-immuunziektes (een ziekte die ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt)
kunnen ook optreden nadat u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw
hiv-infectie. Auto-immuunziektes kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in
de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam,
hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met
uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen. Het
gebruik van dit middel bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pifeltro nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat andere geneesmiddelen de werking van dit middel kunnen
beïnvloeden. Tevens kan dit middel de manier waarop sommige andere geneesmiddelen werken beïnvloeden.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met dit middel. Zie de lijst onder
het kopje `Wanneer mag u dit middel niet innemen?'
Raadpleeg uw arts voordat u de volgende geneesmiddelen in combinatie met dit middel gebruikt, aangezien
uw arts misschien de dosering van uw geneesmiddelen moet veranderen:
bosentan (een geneesmiddel om longziekte te behandelen)
dabrafenib (een geneesmiddel om huidkanker te behandelen)
lesinurad (een geneesmiddel om jicht te behandelen)
modafinil (een geneesmiddel om overmatige slaperigheid te behandelen)
nafcilline (een geneesmiddel om sommige bacteriële infecties te behandelen)
rifabutine (een geneesmiddel om sommige bacteriële infecties, zoals tuberculose, te behandelen)
telotristat-ethyl (een geneesmiddel om diarree te behandelen bij mensen met carcinoïdsyndroom)
thioridazine (een geneesmiddel om psychische stoornissen zoals schizofrenie te behandelen)
Als uw arts besluit dat u deze geneesmiddelen samen met dit middel moet gebruiken, moet u tweemaal daags
(met een tussenpoos van ongeveer 12 uur) één tablet doravirine innemen.
Het kan zijn dat uw arts uw bloedwaarden controleert of u op bijwerkingen controleert als u de volgende
geneesmiddelen samen met dit middel gebruikt:
sirolimus (een geneesmiddel om na een transplantatie de immuunrespons (natuurlijke afweer) van uw
lichaam te regelen)
tacrolimus (een geneesmiddel om na een transplantatie de immuunrespons van uw lichaam te regelen)
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts over de risico's en voordelen van het innemen van dit middel. Het heeft de voorkeur het
gebruik van dit geneesmiddel te vermijden tijdens de zwangerschap. De reden hiervan is dat het middel niet
is onderzocht bij zwangere vrouwen en het niet bekend is of dit middel schade aan uw baby kan toebrengen
tijdens uw zwangerschap.
Vrouwen met hiv mogen geen borstvoeding geven, omdat hiv via de moedermelk kan worden doorgegeven
aan de baby. Bespreek met uw arts wat de beste manier is om uw baby te voeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig met het besturen van een voertuig, fietsen of het bedienen van machines als u duizelig,
moe of slaperig bent na inname van dit geneesmiddel.
Pifeltro-tabletten bevatten lactose
Als uw arts u verteld heeft dat u lactose niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geneesmiddel moet gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor hiv.
Hoeveel moet u gebruiken?
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 1 tablet. Als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt, kan het zijn dat
uw arts uw dosis doravirine moet aanpassen. Zie `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor een lijst van
geneesmiddelen.
Inname van dit geneesmiddel

Slik de tablet in zijn geheel door (niet fijnmaken of erop kauwen)
Dit geneesmiddel kan met voedsel of tussen maaltijden worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer dan de aanbevolen dosis in. Neem contact op met uw arts wanneer u per ongeluk meer
inneemt.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Het is belangrijk dat u geen doses van dit geneesmiddel vergeet of overslaat.
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw eerstvolgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen, sla dan de gemiste dosis over en neem de volgende op de
normale tijd in. Ga daarna op de gewone manier door met uw behandeling.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Zorg ervoor dat u altijd genoeg van dit geneesmiddel heeft. Vraag op tijd een herhaalrecept aan.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers:
abnormale dromen, moeite met slapen (slapeloosheid)
hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
misselijkheid, diarree, buikpijn, overgeven, winderigheid (flatulentie)
huiduitslag
zich moe voelen
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
verhoogde concentraties leverenzymen (ALAT)
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers:
nachtmerries, depressie, angst, prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten
moeite met concentreren, geheugenproblemen, tintelende handen en voeten, stijve spieren, slaap van
slechte kwaliteit
hoge bloeddruk
verstopping (obstipatie), last van uw maag, gezwollen of opgeblazen buik (abdominale distensie),
verstoorde spijsvertering, zachte ontlasting, maagkrampen
jeuk
spierpijn, gewrichtspijn
gevoel van zwakte, algemeen gevoel van onwel zijn
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
verlaagd fosfaatgehalte
verhoogde concentraties leverenzymen (ASAT)
verhoogd lipasegehalte
verhoogd amylasegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers:
agressie, hallucinaties, zich moeilijk kunnen aanpassen aan veranderingen, stemmingswisselingen,
slaapwandelen
moeilijk ademen, vergrote amandelen
gevoel van onvolledige stoelgang
ontsteking van de huid door allergie, roodheid op de wangen, neus, kin of het voorhoofd, bultjes of
puistjes op het gezicht
nierschade, nierproblemen, nierstenen
pijn op de borst, het koud hebben, pijn, dorst
verlaagd magnesiumgehalte
verhoogd creatinekinasegehalte
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles na
EXP. Dit geneesmiddel moet gebruikt worden binnen 35 dagen na het openen van de fles.
In de fles zit droogmiddel dat de tabletten tegen vocht beschermt. Zorg ervoor dat het droogmiddel in
de fles wordt gehouden. Gooi het niet weg totdat u alle tabletten heeft ingenomen.
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is doravirine 100 mg.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumcroscarmellose E468, hypromelloseacetaatsuccinaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat E470b, microkristallijne cellulose E460 en colloïdaal
watervrij siliciumdioxide E551. Het zijn filmomhulde tabletten met een coatingmateriaal bestaande uit
de volgende stoffen: carnaubawas E903, hypromellose E464, lactosemonohydraat, titaandioxide E171
en triacetine E1518.
Hoe ziet Pifeltro eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pifeltro is verkrijgbaar als een witte, ovale, filmomhulde tablet, en heeft aan een kant het bedrijfslogo en
`700' ingeslagen en is glad aan de andere kant.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
1 fles met 30 filmomhulde tabletten.
90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten)
Niet alle verpakkingsgrootten zijn in uw land verkrijgbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel: + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.