Prezista 75 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) 3,43 mg/ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte tot gebroken witte ondoorzichtige suspensie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg (zie rubriek 4.2).
PREZISTA, samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met cobicistat of een lage dosis ritonavir, te
starten, zou men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de
betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien
beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of
fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
2
is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Cobicistat is niet bestemd voor gebruik in een tweemaaldaags regime of voor gebruik bij pediatrische
patiënten jonger dan 12 jaar en met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 150 mg cobicistat
eenmaal daags of met 100 mg ritonavir eenmaal daags met voedsel.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg
ritonavir tweemaal daags met voedsel.
Een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags samen met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met
ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die
eerder aan antiretrovirale geneesmiddelen waren blootgesteld, maar die geen met darunavir-resistentie
geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA
per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l.
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Als er geen gegevens beschikbaar zijn over het hiv-1-genotype, is het aanbevolen doseringsschema
PREZISTA 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir tweemaal daags met
voedsel.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van PREZISTA, ingenomen met ritonavir of cobicistat en met voedsel bij pediatrische
patiënten op basis van het lichaamsgewicht is weergegeven in de onderstaande tabel. Het is niet
vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij kinderen
jonger dan 12 jaar.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA en
ritonavir
a
of cobicistat
b
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg (6,8 ml)
c
PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags of
40 kg
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (tablet) cobicistat
b
eenmaal daags
a
b
c
ritonavir 80 mg/ml drank
adolescenten van 12 jaar en ouder
afgerond voor gemakkelijkere dosering van de suspensie
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen PREZISTA tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen
darunavir-resistentie-geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van PREZISTA, ingenomen samen met ritonavir of cobicistat en met
voedsel, worden gebruikt.
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De dosering van PREZISTA ingenomen met ritonavir of cobicistat bij pediatrische patiënten op basis
van het lichaamsgewicht is weergegeven in de onderstaande tabel. De aanbevolen dosis PREZISTA
samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg tweemaal
daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden. De dosis van PREZISTA met cobicistat bij
adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg is
3
800/150 mg eenmaal daags, ingenomen met voedsel. Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat
moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA en
ritonavir
a
of cobicistat
b
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg
(1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
(0,6 ml) ritonavir tweemaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg (6,8 ml)
c
460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg
PREZISTA/100 mg (1,2 ml)
(0,8 ml) ritonavir tweemaal daags
ritonavir eenmaal daags
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
40 kg
(1,2 ml) ritonavir eenmaal daags of (1,2 ml) ritonavir tweemaal daags
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg
(tablet) cobicistat
b
eenmaal daags
a
b
c
ritonavir 80 mg/ml drank
adolescenten van 12 jaar en ouder
afgerond voor gemakkelijkere dosering van de suspensie
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
pediatrische patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van PREZISTA (ingenomen
met ritonavir of cobicistat) aanbevolen en bij hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het
doseringsschema met tweemaaldaagse inname van PREZISTA ingenomen met ritonavir.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kan worden gebruikt bij patiënten die niet in staat zijn
PREZISTA tabletten in te slikken. PREZISTA is tevens beschikbaar als filmomhulde tabletten van
75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg en 800 mg.
Advies over gemiste doses
De volgende richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat
of ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur (bij een schema met inname
tweemaal daags) of ongeveer 24 uur (bij een schema met inname eenmaal daags).
Bij gebruik van het schema met inname tweemaal daags: als het vergeten van een dosis
PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname,
moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel
innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt
opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het
normale doseringsschema blijven volgen.
Bij gebruik van het schema met inname eenmaal daags: als het vergeten van een dosis
PREZISTA en/of cobicistat of ritonavir wordt opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip
van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir zo
snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12 uur na het normale
tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en
moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
4
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten.
Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in serumcreatinine en
een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het gebruik van de
creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn. Daarom mag
cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel
dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine,
tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipovoxil).
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Pediatrische patiënten
PREZISTA mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
-
met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
PREZISTA ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 3 t/m
11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze kinderen
gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met
PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een alternatief regime
(zie rubrieken 4.4 en 4.6). PREZISTA/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
5
PREZISTA suspensie wordt oraal toegediend. Schud de fles krachtig voor elke dosering. De
meegeleverde doseerpipet voor orale toediening mag voor geen enkel ander geneesmiddel worden
gebruikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
-
sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met cobicistat, maar niet wanneer
geboost
met ritonavir:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir
geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is
gecontra-indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen
verminderen, hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende
middelen zijn bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir
geboost
met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
6
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
PREZISTA moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar gelang wat
van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt
ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
PREZISTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de C
min
-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende
werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). PREZISTA gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en
7
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met PREZISTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
gepaard met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de
mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat
of met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die PREZISTA in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
8
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema’s met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
9
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met
ritonavir of met cobicistat:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals lopinavir/ritonavir,
rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
-
in tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met
geboost
PREZISTA kan leiden tot een suboptimale C
min
van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219). Dit kan
allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil
zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A4-remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties
staan in de tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals
clotrimazol.
10
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir
geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot
matige CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan)
wordt niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost met
ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
11
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost
met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3 voor darunavir
geboost
met ritonavir zijn gelijkaardig aan de aanbevelingen voor
darunavir
geboost
met cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea
hierboven). Cobicistat 150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de
farmacokinetische parameters van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met
#
) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of
met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(‘ND’: niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor PREZISTA hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term ‘geboost PREZISTA’ gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
Geboost
PREZISTA en dolutegravir
kunnen zonder dosisaanpassing
dolutegravir C
24h
↓ 38%
worden gebruikt.
dolutegravir C
max
↓ 11%
darunavir ↔*
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
12
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren dat
raltegravir een bescheiden verlaging van
de plasmaconcentraties van darunavir
kan veroorzaken.
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir op de
plasmaconcentraties van darunavir
niet klinisch relevant te zijn.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
Geboost
PREZISTA en didanosine
kunnen zonder dosisaanpassing
worden gebruikt.
Didanosine moet worden toegediend
op een lege maag; derhalve moet het
worden toegediend 1 uur voor of 2
uur na
geboost
PREZISTA, dat met
voedsel wordt gegeven.
Opvolging van de nierfunctie kan
noodzakelijk zijn als
geboost
PREZISTA gecombineerd wordt
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
patiënten met een onderliggende
systemische of nieraandoening of bij
patiënten behandeld met
nefrotoxische middelen.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt met
geboost
PREZISTA.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met deze NRTI’s.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
emtricitabine of lamivudine.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
‡
tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir C
min
↑ 37%
tenofovir C
max
↑ 24%
#
darunavir AUC ↑ 21%
#
darunavir C
min
↑ 24%
#
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op transport van
MDR-1 in de niertubuli)
Emtricitabine/tenofovir-
alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Niet onderzocht. Op basis van de
verschillende eliminatiewegen van de
andere NRTI’s zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
hoofdzakelijk via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
metabolisme niet door CYP450 wordt
gemedieerd, worden geen interacties
verwacht voor deze geneesmiddelen in
combinatie met
geboost
PREZISTA.
13
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
efavirenz C
max
↑ 15%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↓ 31%
#
darunavir C
max
↓ 15%
(↑ efavirenz door remming van CYP3A)
(↓ darunavir door inductie van CYP3A)
Klinische opvolging van toxiciteit
van het centraal zenuwstelsel,
geassocieerd met een verhoogde
blootstelling aan efavirenz, kan
aangewezen zijn als PREZISTA,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
met efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale C
min
van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met etravirine 200 mg
tweemaal daags.
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met nevirapine.
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Geboost
PREZISTA en rilpivirine
kunnen zonder dosisaanpassing
worden gebruikt.
Etravirine
100 mg tweemaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
nevirapine AUC ↑ 27%
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
rilpivirine AUC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
Rilpivirine
150 mg eenmaal daags
14
HIV Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
min
↑ 52%
dosisaanpassing worden gebruikt in
atazanavir C
max
↓ 11%
#
combinatie met atazanavir.
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
PREZISTA, samen toegediend met
#
darunavir C
max
↔
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
farmacokinetische versterking nodig
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
is door middel van gelijktijdige
combinatie met darunavir/ritonavir
toediening van een
400/100 mg tweemaal daags.
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
Indinavir
indinavir AUC ↑ 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
PREZISTA, samen toegediend met
indinavir C
min
↑ 125%
een lage dosis ritonavir, kan bij
indinavir C
max
↔
#
intolerantie een aanpassing van de
darunavir AUC ↑ 24%
dosis indinavir van
#
darunavir C
min
↑ 44%
800 mg tweemaal daags naar
#
darunavir C
max
↑ 11%
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg
tweemaal daags vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met indinavir 800 mg
tweemaal daags.
#
darunavir AUC ↓ 26%
#
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC
↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken
met saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
antiretroviraal middel waarvoor
farmacokinetische versterking nodig
is door middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Het wordt niet aanbevolen
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, te
combineren met saquinavir.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
antiretroviraal middel waarvoor
farmacokinetische versterking nodig
is door middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
15
HIV Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags lopinavir C
min
↑ 23%
(AUC) aan darunavir met 40%
werden geen geschikte doses van de
lopinavir C
max
↓ 2%
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir AUC ↓ 38%
‡
het gelijktijdig innemen van
geboost
darunavir C
min
↓ 51%
‡
PREZISTA en het
darunavir C
max
↓ 21%
‡
Lopinavir/ritonavir
combinatieproduct
lopinavir AUC ↔
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir/ritonavir,
lopinavir C
min
↑ 13%
daags
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
lopinavir C
max
↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
150 mg tweemaal daags
maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
kwamen overeen met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat PREZISTA de
plasmaconcentraties van alfuzosine
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A,
en kan aldus geremd worden door
geboost
PREZISTA.
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags te zijn als
het tegelijk wordt toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA en alfuzosine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
geboost
PREZISTA kan het nodig
zijn de dosis van alfentanil te
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico’s van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de therapeutische
concentratie, indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en amiodaron, bepridil,
dronedaron, ivabradine, kinidine of
ranolazine is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Flecaïnide
geboost PREZISTA de
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
Propafenon
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
16
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke remming
van P
-
gp)
Gezien de nauwe therapeutische
index van digoxine, wordt
aanbevolen aan patiënten die
worden behandeld met
geboost
PREZISTA, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine voor
te schrijven. De dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de persoon
wordt gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt gecombineerd
met
geboost
PREZISTA.
Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
claritromycine voor de aanbevolen
dosis bij patiënten met
nierinsufficiëntie.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van 14-OH-claritromycine
waren niet detecteerbaar bij combinatie
met PREZISTA/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P
-
gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
Rivaroxaban
van
geboost
PREZISTA met deze
anticoagulantia kan de concentraties van
het anticoagulans verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Het gebruik van
geboost
PREZISTA
met een direct werkend oraal
anticoagulans (DOAC) dat wordt
gemetaboliseerd door CYP3A4 en
getransporteerd door P-gp wordt niet
aanbevolen aangezien dit kan leiden
tot een verhoogd risico op
bloedingen.
17
Dabigatranetexilaat
Edoxaban
dabigatranetexilaat (150 mg):
darunavir/ritonavir 800/100 mg
enkelvoudige dosis:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran C
max
↑ 64%
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran C
max
↑ 22%
darunavir/cobicistat 800/150 mg
enkelvoudige dosis:
dabigatran AUC ↑ 164%
dabigatran C
max
↑ 164%
darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal
daags:
dabigatran AUC ↑ 88%
dabigatran C
max
↑ 99%
Op basis van theoretische overwegingen
kan gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor de
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van clopidogrel met
geboost
PREZISTA
zal naar verwachting de
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Niet onderzocht. Concentraties van
warfarine kunnen beïnvloed worden
wanneer gecombineerd met
geboost
PREZISTA.
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van darunavir en
zijn farmacokinetische versterker
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Darunavir/ritonavir:
klinische opvolging en/of
dosisvermindering van het DOAC
dient overwogen te worden wanneer
een DOAC, dat getransporteerd
wordt door P-gp maar niet
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/ritonavir.
Darunavir/cobicistat:
klinische opvolging en
dosisvermindering is vereist
wanneer een DOAC, dat
getransporteerd wordt door P-gp
maar niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/cobicistat.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met
geboost
PREZISTA
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
van andere anti-aggregantia die niet
beïnvloed worden door CYP-
remming of inductie (bijv.
prasugrel) wordt aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te controleren bij
de combinatie van warfarine met
geboost
PREZISTA.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, mag niet
worden gebruikt in combinatie met
deze geneesmiddelen.
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
PREZISTA/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Ticagrelor
Clopidogrel
Warfarine
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
18
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
PREZISTA/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
PREZISTA/ritonavir te combineren
met carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
clonazepam.
Als antidepressiva gecombineerd
worden met
geboost
PREZISTA is
de aanbevolen benadering een
dosistitratie van het antidepressivum
op basis van een klinische evaluatie
van de respons op het
antidepressivum. Daarnaast moeten
patiënten op een vaste dosis van
deze antidepressiva bij het begin van
een behandeling met
geboost
PREZISTA gecontroleerd worden
op de respons op het
antidepressivum.
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van
geboost
PREZISTA met clonazepam
kan de concentraties van clonazepam
verhogen. (remming van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
In tegenstelling tot deze gegevens met
PREZISTA/ritonavir kan
PREZISTA/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A).
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Gelijktijdig gebruik van
geboost
PREZISTA en deze antidepressiva kan
de concentraties van het antidepressivum
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
deze antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
19
ANTIDIABETICA
Metformine
Niet onderzocht. Op basis van
theoretische overwegingen wordt
verwacht dat PREZISTA, samen
toegediend met cobicistat, de
plasmaconcentraties van metformine
verhoogt.
(remming van MATE1)
Niet onderzocht.
Zorgvuldige opvolging van de
patiënt en aanpassing van de
metforminedosis wordt aanbevolen
bij patiënten die PREZISTA, samen
toegediend met cobicistat,
gebruiken.(niet van toepassing voor
PREZISTA samen toegediend met
ritonavir)
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
PREZISTA
is gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in combinatie
met
geboost
PREZISTA worden
toegediend, tenzij een evaluatie van
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
ANTI-EMETICA
Domperidon
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
plasmaconcentraties van voriconazol
verlagen (inductie van
CYP450-enzymen)
De concentraties van voriconazol kunnen
verhogen of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat.
(remming van CYP450-enzymen)
Niet onderzocht.
Geboost
PREZISTA
kan de plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en posaconazol,
isavuconazol, itraconazol of fluconazol
kunnen de darunavirconcentraties
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Niet onderzocht. Gelijktijdig systemisch
gebruik van clotrimazol en
geboost
PREZISTA kan de plasmaconcentraties
van darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
gebruik van colchicine en
geboost
PREZISTA kan de blootstelling aan
colchicine verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen. Wanneer gelijktijdige
toediening vereist is, mag de
dagelijkse dosis itraconazol niet
hoger liggen dan 200 mg.
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
geboost
PREZISTA wordt
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met
geboost
PREZISTA
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
20
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether Cmin ↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax ↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine Cmin ↔
dihydroartemisinine Cmax ↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine Cmin ↑ 126%
lumefantrine Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
daling van de concentraties van andere
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en
ontwikkeling van resistentie (inductie
van CYP450-enzymen). Bij pogingen
om de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
De combinatie van
geboost
PREZISTA met
artemether/lumefantrine kan
worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter door de
verhoging in blootstelling aan
lumefantrine, moet de combinatie
met voorzichtigheid worden
toegepast.
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
met
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
met
geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
21
Rifabutine
150 mg om de andere dag
rifabutine AUC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een vergelijkbare
dagelijkse systemische blootstelling aan
rifabutine zien tussen behandeling met
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de andere
dag in combinatie met
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
blootstelling aan de actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
AUC van de som van de actieve delen
van rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
factor 1,6 toegenomen, terwijl de C
max
een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een
referentiedosis van 150 mg eenmaal
daags ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en substraat
van CYP3A). Een verhoging van de
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze cytostatica
verhoogt.
(remming van CYP3A)
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
andere dag) en intensievere controle
op bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij patiënten die
de combinatie met PREZISTA,
samen toegediend met ritonavir,
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te worden
overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden genomen.
Op basis van het veiligheidsprofiel
van PREZISTA/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
rifabutine geen reden voor een
dosisaanpassing van
PREZISTA/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
rifabutine krijgen in andere doses
dan 300 mg/dag.
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
samen toegediend met cobicistat en
rifabutine wordt niet aanbevolen.
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn indien ze gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
PREZISTA,
wat mogelijk kan leiden tot toename
van ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen gewoonlijk
gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdig gebruik van everolimus
of irinotecan en
geboost
PREZISTA
wordt niet aanbevolen.
Everolimus
Irinotecan
22
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht.Verwacht wordt dat
geboost PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A)
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
P-gp)
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien het
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig zijn
voor deze geneesmiddelen wanneer
gelijktijdig toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en lurasidon, pimozide
of sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers. Een lagere dosis van
de bètablokker dient te worden
overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
deze geneesmiddelen in combinatie
met
geboost
PREZISTA worden
toegediend.
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht.
Geboost
PREZISTA
Diltiazem
kan naar verwachting de
Felodipine
plasmaconcentraties van
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
Verapamil
23
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch onderzoek
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
proefpersonen capsules met ritonavir
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
toegediend met 50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
stegen de plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant, terwijl
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van fluticason.
Systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het
syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met
ritonavir en fluticason toegediend via
inhalatie of intranasaal. De effecten van
een hoge systemische blootstelling aan
fluticason op de plasmaconcentraties van
ritonavir zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden: interactie niet
onderzocht. De plasmaconcentraties van
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer gelijktijdig
geboost
PREZISTA wordt toegediend, wat leidt
tot verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
plasmaconcentraties van darunavir
verlagen (inductie van CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van
geboost
PREZISTA en corticosteroïden (alle
toedieningswegen) die worden
gemetaboliseerd door CYP3A kan
het risico verhogen op de
ontwikkeling van systemische
corticosteroïdeffecten, waaronder
cushingsyndroom en onderdrukking
van de bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met door
CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt zwaarder
weegt dan het risico, in welk geval
patiënten moeten worden
gecontroleerd op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden die
minder afhankelijk zijn van CYP3A-
metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
overwogen, vooral bij langdurig
gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt
als het wordt gegeven in combinatie
met
geboost
PREZISTA.
Indien gelijktijdig toegediend met
PREZISTA en een lage dosis
ritonavir dient de verdraagbaarheid
van de patiënt voor bosentan te
worden gemonitord.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
bosentan en
geboost
PREZISTA kan de
plasmaconcentraties van bosentan
verhogen.
Verwacht wordt dat bosentan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
zijn farmacokinetische versterkers
samen toegediend met cobicistat en
verlaagt.
bosentan wordt niet aanbevolen.
(inductie van CYP3A)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost
PREZISTA kan de blootstelling Gelijktijdig gebruik van
geboost
aan grazoprevir verhogen.
PREZISTA en elbasvir/grazoprevir
(remming van CYP3A en OATP1B)
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen
geboost
kan
geboost
PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen. met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
24
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Niet onderzocht. Naar verwachting
worden de plasmaconcentraties van
darunavir of zijn farmacokinetische
versterkers door sint-janskruid verlaagd
(inductie van CYP450).
Geboost
PREZISTA mag niet
gelijktijdig worden gebruikt met
producten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de
viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de behandeling
met sint-janskruid aanhouden.
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine of simvastatine kunnen
myopathie veroorzaken, waaronder
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
gebruik van
geboost
PREZISTA met
lovastatine en simvastatine, is dan
ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Als combinatie van atorvastatine en
geboost
PREZISTA gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen met
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk worden
verhoogd op basis van de klinische
respons.
Als combinatie van pravastatine met
geboost
PREZISTA vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis pravastatine
en de dosis te titreren tot het
gewenste klinische effect is bereikt,
met opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van rosuvastatine
met
geboost
PREZISTA vereist is,
wordt aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties
wanneer ze gecombineerd worden met
geboost
PREZISTA.
(remming van CYP3A)
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑
≈
5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
atorvastatine AUC ↑ 290%
Ω
atorvastatine C
max
↑ 319%
Ω
atorvastatine C
min
ND
Ω
Ω
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen werd een tot
vijfvoudige verhoging waargenomen
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
darunavir/ritonavir
rosuvastatine AUC ↑ 93%
§
rosuvastatine C
max
↑ 277%
§
rosuvastatine C
min
ND
§
§
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat
geboost
PREZISTA
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
25
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van salmeterol
verhogen.
Niet onderzocht. De blootstelling aan
deze immunosuppressiva zal verhoogd
zijn bij combinatie met
geboost
PREZISTA (remming van CYP3A)
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening moet
therapeutische opvolging van het
immunosuppressivum plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van salmeterol
en
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen. De combinatie kan
leiden tot een verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
methadon vereist wanneer de
R(-) methadon C
min
↓ 15%
55 mg en 150 mg eenmaal
combinatie met
geboost
PREZISTA
R(-) methadon C
max
↓ 24%
daags
gestart wordt. Wanneer methadon
echter over een langere tijdsperiode
PREZISTA/cobicistat kan daarentegen
samen met
geboost
PREZISTA
de plasmaconcentraties van methadon
wordt toegediend, kan een
verhogen (zie Samenvatting van de
dosisaanpassing van methadon
Productkenmerken van cobicistat).
nodig zijn. Klinische opvolging is
dus aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
verhoging van de farmacokinetische
buprenorfine C
min
↔
daags
parameters van norbuprenorfine is
buprenorfine C
max
↓ 8%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
nodig de dosis van buprenorfine aan
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
te passen als het tegelijkertijd wordt
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
toegediend met
geboost
PREZISTA,
naloxon AUC ↔
maar het wordt aanbevolen de
naloxon C
min
ND
patiënt nauwlettend klinisch te
naloxon C
max
↔
controleren op tekenen van
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
Op basis van theoretische overwegingen
kan
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze analgetica
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen bij gelijktijdige
toediening van
geboost
PREZISTA
en deze analgetica.
26
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon
drospirenon AUC ↑ 58%
€
Ethinylestradiol
drospirenon C
min
ND
€
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon C
max
↑ 15%
€
daags)
ethinylestradiol AUC
30%
€
ethinylestradiol C
min
ND
€
ethinylestradiol C
max
14%
€
€
met darunavir/cobicistat
€
Ethinylestradiol
Norethindron
35
g/1
mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch op te
volgen vanwege de mogelijkheid
van hyperkaliëmie.
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen worden
aanbevolen wanneer anticonceptiva
op basis van oestrogeen
gecombineerd worden met
geboost
PREZISTA.
Patiënten die oestrogenen gebruiken
als hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdig gebruik van andere
PDE-5-remmers voor de
behandeling van erectiestoornissen
met
geboost
PREZISTA is
voorzichtigheid geboden. Als het
nodig is
geboost
PREZISTA te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken in
een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
Een veilige en effectieve dosis van
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
geboost
PREZISTA is niet vastgesteld. Er is
een verhoogde mogelijkheid van
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van
geboost
PREZISTA en
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van tadalafil
voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie met
geboost
PREZISTA wordt niet aanbevolen.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
combinatie met PREZISTA en een lage
dosis ritonavir.
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie en
geboost
PREZISTAkan
de plasmaconcentraties van sildenafil of
tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
27
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
Zolpidem
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
geboost
PREZISTA kan leiden tot een
aanzienlijke verhoging van de
concentratie van deze geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
gebruikt wordt met
geboost
PREZISTA
kan dit een sterke verhoging veroorzaken
van de concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere proteaseremmers
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige
verhoging van de plasmaconcentraties
van midazolam.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
wordt toegediend in combinatie met
deze sedativa/hypnotica en een
lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te worden
overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend met
geboost
PREZISTA, dient dat plaats
te vinden op een intensive care
afdeling of in een vergelijkbare
setting waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Geboost
PREZISTA met triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
Midazolam (oraal)
Triazolam
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
#
†
‡
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
28
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen
gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
PREZISTA/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met
cobicistat of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of
een patiënt in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
29
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
Zelden
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Endocriene aandoeningen
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd
high
density
lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
30
Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
Vaak
Soms
rinorroe
diarree
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
gestegen alanine-aminotransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
31
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
Zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
asthenie, vermoeidheid
Soms
Zelden
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
Psychische stoornissen
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
Bijwerking
(geneesmiddel)overgevoeligheid
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
abnormale dromen
hoofdpijn
diarree, nausea
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen verhoogd
acute pancreatitis
leverenzym verhoogd
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
angio-oedeem, pruritus, urticaria
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
vaak
zelden
niet bekend
32
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
*
Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn opgemerkt tijdens
behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
33
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg in de klinische studie GS-US-216-0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met cobicistat of
een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als
drank - en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan
gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
34
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij
baseline
ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
35
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
b
ARTEMIS
week 192
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
ODIN
week 48
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
TITAN
week 48
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM’s die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
GS-US-216-130
week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
a
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
2/8
1/7
a
c
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over fenotypes die bij eindpunt resistentie tegen
proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
36
a
b
c
Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log
10
afname t.o.v.
baseline
en
≥ 50 kopieën/ml in week 8;
rebound:
hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd door een bevestigd hiv-1 RNA tot
≥ 400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log
10
toename vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA
≥ 400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
IAS-USA lijsten
In GS-US-216-130 was het fenotype bij
baseline
niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een
Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg
cobicistat ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij
steady state
waren bij het
boosten
met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor
informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime
bestaande uit 2 actieve NRTI’s, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij
screening
een
genotype dat geen darunavir-RAM’s vertoonde en hadden in het plasma ≥ 1000 hiv-1 RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyses na 48 weken
uit de GS-US-216-130-studie.
Therapienaïef
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=295
245 (83,1%)
-3,01
GS-US
-
216
-
130
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=18
8 (44,4%)
-2,39
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=313
253 (80,8%)
-2,97
Resultaten in week 48
< 50 hiv-1-RNA kopieën/ml
a
gemiddelde verandering in
hiv-1-RNA log t.o.v.
baseline
(log
10
kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
+174
+102
+170
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Op basis van
Last Observation Carried Forward
37
Werkzaamheid van PREZISTA 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
192-weken-analyse van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie
ARTEMIS
bij
ART-naïeve patiënten, geïnfecteerd met hiv-1, waarbij PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags werd vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (in een schema met inname
tweemaal daags of in een schema met inname eenmaal daags). Beide armen gebruikten een vast
background regimen,
bestaande uit tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en
emtricitabine 200 mg eenmaal daags.
De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de 48-weken- en de
96-weken-analyse van de
ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Resultaten
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal
daags
N=343
Week 48
Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
per dag
N=346
a
Verschil
tussen
behandelinge
n
(95%-BI van
het verschil)
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal
daags
N=343
Week 96
b
Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
per dag
N=346
Verschil
tussen
behandelinge
n
(95%-BI van
het verschil)
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
c
Alle patiënten
Hiv-1-RNA bij
aanvang
< 100.000
Hiv-1-RNA bij
aanvang
≥ 100,000
Aantal
CD4+-cellen
bij aanvang
< 200
Aantal
CD4+-cellen
bij aanvang
≥ 200
Mediane
verandering in
aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang (x 10
6
/l)
e
a
b
c
d
e
83,7%
(287)
85,8%
(194/226)
79,5%
(93/117)
79,4%
(112/141)
86,6%
(175/202)
137
78,3%
(271)
84,5%
(191/226)
66,7%
(80/120)
70,3%
(104/148)
84,3%
(167/198)
141
5,3%
(-0,5; 11,2)
d
1,3%
(-5,2; 7,9)
d
12,8%
(1,6; 24,1)
d
9,2%
(-0,8; 19,2)
d
2,3%
(-4,6; 9,2)
d
79,0%
(271)
80,5%
(182/226)
76,1%
(89/117)
78,7%
(111/141)
79,2%
(160/202)
171
70,8%
(245)
75,2%
(170/226)
62,5%
(75/120)
64,9%
(96/148)
75,3%
(149/198)
188
8,2%
(1,7; 14,7)
d
5,3%
(-2,3; 13,0)
d
13,6%
(1,9; 25,3)
d
13,9%
(3,5; 24,2)
d
4,0%
(-4,3; 12,2)
d
Gegevens gebaseerd op analyses na 48 weken
Gegevens gebaseerd op analyses na 96 weken
Registraties volgens het TLOVR- algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
Non-completers
zijn geregistreerd als
failures:
patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
Non-inferioriteit in de virologische respons op de behandeling met PREZISTA/ritonavir - gedefinieerd
als het percentage patiënten met hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml
-
werd in de 48-weken-analyse
(bij de van tevoren vastgestelde 12%-grens voor non-inferioriteit) aangetoond voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie.
Deze resultaten werden bevestigd in de
analyses van de gegevens van de behandeling na 96 weken in de
ARTEMIS-studie.
Deze resultaten
bleven in de
ARTEMIS-studie
behouden tot 192 weken behandeling.
38
Werkzaamheid van PREZISTA 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN
bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase
III-studie
ODIN
bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM’s, en op de analyses van de
96-wekengegevens uit de Fase IIb-studies
POWER
1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN
is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-studie
weergegeven.
TITAN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=298
70,8% (211)
88
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=297
60,3% (179)
81
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
10,5%
(2,9; 18,1)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
mediane verandering in
aantal CD4+-cellen t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
c
a
b
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een
hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit) voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie.
Deze resultaten
werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de
TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml
hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De
analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In
beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
39
ODIN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal
daags + OBR
N=294
72,1% (212)
PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=296
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
< 100
Hiv-1-stam
Type B
Type AE
Type C
Overig
c
Gemiddelde verandering
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
b
c
d
e
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
108
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
112
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
Verschil in gemiddelden
Op basis van
Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1
en
POWER 2
zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin PREZISTA
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde
POWER
1- en
POWER
2-studies.
40
Resultaten
Hiv-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Aantal
CD4+-cellen,
gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
b
a
b
c
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Week 96
PREZISTA/r Controle Verschil tussen PREZISTA/r Controle
Verschil tussen
itonavir
n=124
behandelingen
itonavir
n=124
behandelingen
600/100 mg
600/100 mg
tweemaal
tweemaal
daags n=131
daags n=131
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)
c
44,1%)
c
103
17
86
133
15
118
c
(57; 114)
(83,9; 153,4)
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de
POWER-studies
toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij
baseline
en de darunavir-FC bij
baseline
(verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baseline
a
,
darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de
POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij
baseline
a
Respons
(hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml in
week 24)
%, n/N
Alle patiënten
Patiënten niet op
ENF of met eerder
gebruik van ENF
c
Patiënten voor het
eerst op ENF
d
a
b
c
d
DRV-FC bij
baseline
b
4
Alle
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
10
55%
364/659
51%
244/477
66%
120/182
10-40
29%
59/203
17%
25/147
61%
34/56
> 40
8%
9/118
5%
5/94
17%
4/24
Alle
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
0-2
54%
359/660
50%
238/477
66%
121/183
3
39%
67/172
29%
35/120
62%
32/52
12%
20/171
7%
10/135
28%
10/36
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,
I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
Fold change in EC
50
‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten,
maar niet voor het eerst
‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
41
Pediatrische patiënten
Werkzaamheid van PREZISTA met ritonavir bij pediatrische patiënten
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 jaar tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80
ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen
voor de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als
een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
PREZISTA/ritonavir
N=80
47,5% (38)
147
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren
non-responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL.
Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral
load
in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die PREZISTA/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale
middelen (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
Resultaten op week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
PREZISTA/ritonavir
10 kg tot < 15 kg
15 kg tot < 20 kg
N=5
N=16
80,0% (4)
81,3% (13)
4
4
16
241
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
NC=F
42
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten
minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
DIONE
Resultaten in week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
≥ 1,0 log
10
daling t.o.v.
baseline
in
viral load
in plasma
a
b
PREZISTA/ritonavir
N=12
83,3% (10)
14
221
100%
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
Non-completers
zijn geregistreerd als
failures:
patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
Werkzaamheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten
In de open-label, Fase II/III-studie GS-US-216-0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI’s onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie en een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI’s. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags en gingen door met darunavir (N=7) en de 2 NRTI’s.
Virologische resultaten bij ART-voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week 48
GS-US-216-0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI’s
(N=7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA
snapshot-
85,7% (6)
methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
a
baseline
Aantal CD4+-cellen, mediane verandering t.o.v.
-342 cellen/mm³
a
baseline
a
Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
43
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij
hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het
plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
44
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir 800 mg samen toegediend met cobicistat 150 mg bij pediatrische
patiënten is in studie GS-US-216-0128 onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar
met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUC
tau
)
bij adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
vergelijking met de blootstellingen bij volwassenen die darunavir 800 mg tegelijk kregen toegediend
met cobicistat 150 mg in studie GS-US-216-0130. Het waargenomen verschil voor cobicistat werd niet
als klinisch relevant beschouwd.
45
N
DRV PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
COBI PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
a
b
c
d
e
Volwassenen in studie
GS-US-216-0130, week 24
(Referentie)
a
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
60
c
81.646 (32,2)
77.534
7.663 (25,1)
7.422
1.311 (74,0)
947
7.596 (48,1)
7.022
991 (33,4)
945
32,8 (289,4)
17,2
e
Adolescenten in studie
GS-US-216-0128, dag 10
(Test)
b
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
7
80.877 (29,5)
77.217
7.506 (21,7)
7.319
1.087 (91,6)
676
8.741 (34,9)
8.330
1.116 (20,0)
1.095
28,3 (157,2)
22,0
e
Ratio van
geometrisch
“least-square”
gemiddelde
(90%-BI)
(Test/Referentie)
1,00 (0,79-1,26)
0,99 (0,83-1,17)
0,71 (0,34-1,48)
1,19 (0,95-1,48)
1,16 (1,00-1,35)
1,28 (0,51-3,22)
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
N=59 voor AUC
tau
en C
tau
.
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUC
tau
en C
tau
in studie
GS-US-216-0128 te schatten.
N=57 en N=5 voor geometrisch “least-square” gemiddelde van C
tau
in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en studie
GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd
65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
46
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
a
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel
afgenomen, met onder andere een daling van de C
min
-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak
van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van
met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
47
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6–
totaal darunavir
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
C
max
, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC
24h
, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
C
min
, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale
boostende
werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
48
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylcellulose
Microkristallijne cellulose
Natriumcarmellose
Citroenzuurmonohydraat
Sucralose
Aardbeiensmaakstof
Maskerende smaakstof
Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219)
Zoutzuur (voor bijstelling van de pH)
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
49
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen fles voor 200 ml suspensie voor meervoudige dosering, met een polypropyleen
sluiting met LDPE-folie, samen verpakt met een doseerpipet voor orale toediening van 6 ml, met
schaalverdeling per 0,2 ml. De flessenhals is opgevuld met een lagedichtheidpolyethyleen (LDPE)
inzetstuk voor de bevestiging van de doseerpipet.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik is beschikbaar in verpakkingen met één fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Schud de fles krachtig voor elke dosering. De bijgeleverde doseerpipet voor oraal gebruik mag niet
voor andere geneesmiddelen worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
50
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat).
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat).
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat maximaal 2,750 mg oranjegeel S (E110)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, capsulevormige tablet van 9,2 mm lang, waarop ‘75’ aan de ene kant en ‘TMC’ aan de andere
kant werd ingebracht.
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, ovale tablet van 13,7 mm lang, waarop ‘150’ aan de ene kant en ‘TMC’ aan de andere kant
werd ingebracht.
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Oranje ovale tablet van 21,1 mm lang, waarop ‘600MG’ aan de ene kant en ‘TMC’ aan de andere kant
werd ingebracht.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste
doseringsschema’s op te stellen (zie rubriek 4.2):
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
51
de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het
gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de
medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
PREZISTA wordt ingesteld.
PREZISTA is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij patiënten die niet
in staat zijn PREZISTA tabletten in te slikken (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik).
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema voor PREZISTA is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met
100 mg ritonavir tweemaal daags met voedsel. PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten kunnen
worden gebruikt om een schema van tweemaal daags 600 mg op te stellen.
Het gebruik van 75 mg en 150 mg tabletten om de aanbevolen dosis te bereiken, is aangewezen als er
een mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of als er problemen zijn
met het doorslikken van de 600 mg tabletten.
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van PREZISTA en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
40 kg
a
ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen PREZISTA tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van PREZISTA, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
52
De dosering van PREZISTA en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis
ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg
eenmaal daags) niet overschrijden.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg PREZISTA/100 mg
375 mg PREZISTA/50 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg PREZISTA/100 mg
450 mg PREZISTA/60 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
≥ 40 kg
800 mg PREZISTA/100 mg
600 mg PREZISTA/100 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir aanbevolen en bij
hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het doseringsschema met tweemaaldaagse inname.
Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten of de 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid
bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen.
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het
normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo
snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van
inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt
verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan
4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis PREZISTA met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
53
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
PREZISTA/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). PREZISTA/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor PREZISTA en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in
de bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine met PREZISTA,
gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor
hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties
geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder
andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
ticagrelor (zie rubriek 4.5).
54
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
PREZISTA moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
PREZISTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms) en
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met PREZISTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
55
gepaard met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de
mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met
PREZISTA/ritonavir.
Indien er bij patiënten die PREZISTA/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
56
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met
geboost
PREZISTA eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale C
min
van darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA 600 mg tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per
tablet, dat wil zeggen dat ze in wezen ‘natriumvrij’ zijn.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
57
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost
met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P–gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. PREZISTA mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
58
Interactietabel
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen PREZISTA/ritonavir en antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(‘ND’: niet vastgesteld).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met
#
) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
dolutegravir C
24h
↓ 38%
dolutegravir C
max
↓ 11%
darunavir ↔*
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir en
dolutegravir kunnen zonder
dosisaanpassing worden gebruikt.
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir op de
plasmaconcentraties van darunavir
niet klinisch relevant te zijn.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir en
didanosine, kunnen zonder
dosisaanpassing worden gebruikt.
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur na
PREZISTA/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Opvolging van de nierfunctie kan
noodzakelijk zijn als PREZISTA,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
patiënten met een onderliggende
systemische of nieraandoening of
bij patiënten behandeld met
nefrotoxische middelen.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren dat
raltegravir een bescheiden verlaging van
de plasmaconcentraties van darunavir kan
veroorzaken.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir C
min
↑ 37%
tenofovir C
max
↑ 24%
#
darunavir AUC ↑ 21%
#
darunavir C
min
↑ 24%
#
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op transport van
MDR-1 in de niertubuli)
59
Emtricitabine/tenofovir-
alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Niet onderzocht. Op basis van de
verschillende eliminatiewegen van de
andere NRTI’s zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
hoofdzakelijk via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
metabolisme niet door CYP450 wordt
gemedieerd, worden geen interacties
verwacht voor deze geneesmiddelen in
combinatie met PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis ritonavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
efavirenz C
max
↑ 15%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↓ 31%
#
darunavir C
max
↓ 15%
(↑ efavirenz door remming van CYP3A)
(↓ darunavir door inductie van CYP3A)
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt in combinatie met
PREZISTA met een lage dosis
ritonavir.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met deze NRTI’s.
Klinische opvolging van toxiciteit
van het centraal zenuwstelsel,
geassocieerd met een verhoogde
blootstelling aan efavirenz, kan
aangewezen zijn als PREZISTA,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
met efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale C
min
van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met etravirine 200 mg
tweemaal daags
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met nevirapine.
Etravirine
100 mg tweemaal daags
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
Rilpivirine
150 mg eenmaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
nevirapine AUC ↑ 27%
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
rilpivirine AUC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met rilpivirine.
60
HIV Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
min
↑ 52%
dosisaanpassing worden gebruikt in
atazanavir C
max
↓ 11%
#
combinatie met atazanavir.
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
combinatie met darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
↔
#
darunavir AUC ↑ 24%
#
darunavir C
min
↑ 44%
#
darunavir C
max
↑ 11%
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg
tweemaal daags vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met indinavir 800 mg
tweemaal daags.
#
darunavir AUC ↓ 26%
#
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC
↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken
met saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
Indinavir
800 mg tweemaal daags
Bij gebruik in combinatie met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan bij
intolerantie een aanpassing van de
dosis indinavir van
800 mg tweemaal daags naar
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
Het wordt niet aanbevolen
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, te
combineren met saquinavir.
61
HIV Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags
(AUC) aan darunavir met 40%
lopinavir C
min
↑ 23%
werden geen geschikte doses van de
lopinavir C
max
↓ 2%
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir AUC ↓ 38%
‡
het gelijktijdig innemen van
darunavir C
min
↓ 51%
‡
PREZISTA, samen toegediend met
darunavir C
max
↓ 21%
‡
Lopinavir/ritonavir
een lage dosis ritonavir, en het
lopinavir AUC ↔
533/133,3 mg tweemaal
combinatieproduct
lopinavir C
min
↑ 13%
daags
lopinavir/ritonavir,
lopinavir C
max
↑ 11%
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
150 mg tweemaal daags
maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
kwamen overeen met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat PREZISTA de
plasmaconcentraties van alfuzosine
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A,
en kan aldus geremd worden door
PREZISTA, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags te zijn als
het tegelijk wordt toegediend met
PREZISTA samen met een lage
dosis ritonavir.
Bij toediening van PREZISTA met
een lage dosis ritonavir is alfuzosine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan het
nodig zijn de dosis van alfentanil te
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico’s van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de therapeutische
concentratie, indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met PREZISTA, samen
met een lage dosis ritonavir.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir en
amiodaron, bepridil, dronedaron,
ivabradine, kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Flecaïnide
PREZISTA de plasmaconcentraties van
Lidocaïne (systemisch)
deze anti-aritmica verhoogt.
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
Propafenon
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
62
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke remming
van P-gp)
Gezien de nauwe therapeutische
index van digoxine, wordt
aanbevolen aan patiënten die
worden behandeld met
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke dosis
digoxine voor te schrijven. De dosis
digoxine moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste klinische
effect te verkrijgen, waarbij de
algehele klinische toestand van de
persoon wordt gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt gecombineerd
met PREZISTA tegelijk toegediend
met een lage dosis ritonavir.
Voor patiënten met
nierinsufficiëntie dient de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
claritromycine te worden
geraadpleegd voor de aanbevolen
dosis.
Het gebruik van
geboost
PREZISTA met een direct werkend
oraal anticoagulans (DOAC) dat
wordt gemetaboliseerd door
CYP3A4 en getransporteerd door P-
gp wordt niet aanbevolen aangezien
dit kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen.
Darunavir/ritonavir:
klinische opvolging en/of
dosisvermindering van het DOAC
dient overwogen te worden wanneer
een DOAC, dat getransporteerd
wordt door P-gp maar niet
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van 14-OH-claritromycine
waren niet detecteerbaar bij combinatie
met PREZISTA/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
Rivaroxaban
van
geboost
PREZISTA met deze
anticoagulantia kan de concentraties van
het anticoagulans verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Dabigatranetexilaat
Edoxaban
dabigatranetexilaat (150 mg):
darunavir/ritonavir 800/100 mg
enkelvoudige dosis:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran C
max
↑ 64%
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran C
max
↑ 22%
Ticagrelor
Op basis van theoretische overwegingen
kan gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor de
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van clopidogrel met
geboost
PREZISTA
zal naar verwachting de
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Clopidogrel
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met
geboost
PREZISTA
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
van andere anti-aggregantia die niet
beïnvloed worden door CYP-
remming of inductie (bijv.
prasugrel) wordt aanbevolen.
63
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
warfarine kunnen beïnvloed worden
wanneer gecombineerd met darunavir,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir.
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van darunavir en de
farmacokinetische versterker ervan
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te controleren bij
de combinatie van warfarine met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, mag niet
worden gebruikt in combinatie met
deze geneesmiddelen.
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
PREZISTA/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
PREZISTA/ritonavir te combineren
met carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
clonazepam.
Als antidepressiva gecombineerd
worden met PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, is de aanbevolen
benadering een dosistitratie van het
antidepressivum op basis van een
klinische evaluatie van de respons
op het antidepressivum. Daarnaast
moeten patiënten op een vaste dosis
van deze antidepressiva bij het
begin van een behandeling met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir,
gecontroleerd worden op de respons
op het antidepressivum.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, gelijktijdig wordt
toegediend met deze antidepressiva
en een dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig zijn.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van
geboost
PREZISTA met clonazepam
kan de concentraties van clonazepam
verhogen. (remming van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
ANTI-EMETICA
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir en deze antidepressiva kan de
concentraties van het antidepressivum
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
64
Domperidon
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
PREZISTA is gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in combinatie
met PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, worden
toegediend, tenzij een evaluatie van
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen. Wanneer gelijktijdige
toediening noodzakelijk is, dient de
dagelijkse dosis van itraconazol niet
hoger te zijn dan 200 mg.
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
plasmaconcentraties van voriconazol
verlagen (inductie van
CYP450-enzymen)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Niet onderzocht. PREZISTA kan de
plasmaconcentraties van antimycotica
verhogen en posaconazol, isavuconazol,
itraconazol of fluconazol kan de
darunavirconcentraties verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol en
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
clotrimazol verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
gebruik van colchicine en darunavir
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de blootstelling aan
colchicine verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, wordt
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
behandeling met colchicine en
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir gecontra-
indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van PREZISTA met
artemether/lumefantrine kan worden
toegepast zonder dosisaanpassingen;
echter door de verhoging in
blootstelling aan lumefantrine, moet
de combinatie met voorzichtigheid
worden toegepast.
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether Cmin ↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax ↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine Cmin ↔
dihydroartemisinine Cmax ↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine Cmin ↑ 126%
lumefantrine Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
65
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
daling van de concentraties van andere
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en
ontwikkeling van resistentie (inductie
van CYP450-enzymen). Bij pogingen om
de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC
**
↑ 55%
150 mg om de andere dag
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
met PREZISTA, samen met een
lage dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
met PREZISTA, samen met een
lage dosis ritonavir, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
som van actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een vergelijkbare
dagelijkse systemische blootstelling aan
rifabutine zien tussen behandeling met
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de andere
dag in combinatie met
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
blootstelling aan de actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
AUC van de som van de actieve delen
van rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
factor 1,6 toegenomen, terwijl de C
max
een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een
referentiedosis van 150 mg eenmaal
daags ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en substraat
van CYP3A). Een verhoging van de
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
andere dag) en intensievere controle
op bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij patiënten die
de combinatie met PREZISTA
gelijktijdig toegediend met ritonavir
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te worden
overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden genomen.
Op basis van het veiligheidsprofiel
van PREZISTA/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
rifabutine geen reden voor een
dosisaanpassing van
PREZISTA/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
rifabutine krijgen in andere doses
dan 300 mg/dag.
66
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA de plasmaconcentraties van
deze cytostatica verhoogt.
(remming van CYP3A)
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn indien ze gelijktijdig worden
toegediend met PREZISTA, samen
met een lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot toename van
ongewenste voorvallen waarmee
deze middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met PREZISTA,
samen met een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van everolimus
of irinotecan en PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
PREZISTA, samen met een lage
dosis ritonavir en quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien het
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig zijn
voor deze geneesmiddelen bij
gelijktijdig gebruik met PREZISTA,
samen met een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
PREZISTA, samen met een lage
dosis ritonavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Everolimus
Irinotecan
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA de plasmaconcentraties van
dit antipsychoticum verhoogt.
(remming van CYP3A4)
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA de plasmaconcentraties van
deze antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
P-gp)
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA de plasmaconcentraties van
deze bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers. Een lagere dosis van
de bètablokker dient te worden
overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
deze geneesmiddelen in combinatie
met PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, worden
toegediend.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. PREZISTA, samen
Diltiazem
toegediend met een lage dosis ritonavir,
Felodipine
kan naar verwachting de
Nicardipine
plasmaconcentraties van
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Verapamil
(remming van CYP3A en/of CYP2D6).
67
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch onderzoek
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
proefpersonen capsules met ritonavir
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
toegediend met 50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
stegen de plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant, terwijl
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van fluticason.
Systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het
syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met
ritonavir en fluticason toegediend via
inhalatie of intranasaal. De effecten van
een hoge systemische blootstelling aan
fluticason op de plasmaconcentraties van
ritonavir zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden: interactie niet
onderzocht. De plasmaconcentraties van
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer PREZISTA gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
plasmaconcentraties van darunavir
verlagen (inductie van CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA
met een lage dosis ritonavir en
corticosteroïden (alle
toedieningswegen) die worden
gemetaboliseerd door CYP3A kan
het risico verhogen op de
ontwikkeling van systemische
corticosteroïdeffecten, waaronder
cushingsyndroom en onderdrukking
van de bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met door
CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt zwaarder
weegt dan het risico, in welk geval
patiënten moeten worden
gecontroleerd op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden die
minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
overwogen, vooral bij langdurig
gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt
als het wordt gegeven in combinatie
met PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Indien gelijktijdig toegediend met
bosentan en PREZISTA, samen
PREZISTA en een lage dosis
toegediend met een lage dosis ritonavir,
ritonavir, dient de verdraagbaarheid
kan de plasmaconcentraties van bosentan van de patiënt voor bosentan te
verhogen.
worden gemonitord.
Verwacht wordt dat bosentan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
de farmacokinetische versterker ervan
verlaagt.
(CYP3A-inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
PREZISTA samen met een lage dosis
Bij gebruik van PREZISTA met een
ritonavir kan de blootstelling aan
lage dosis ritonavir is
grazoprevir verhogen.
elbasvir/grazoprevir gecontra-
(remming van CYP3A en OATP1B)
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen
geboost
kan
geboost
PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen. met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
68
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Niet onderzocht. Naar verwachting
worden de plasmaconcentraties van
darunavir en ritonavir door sint-janskruid
verlaagd (inductie van CYP450).
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, mag niet
gelijktijdig worden gebruikt met
producten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de
viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine of simvastatine kunnen
myopathie veroorzaken, waaronder
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
gebruik van PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Als combinatie van atorvastatine en
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen met
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk worden
verhoogd op basis van de klinische
respons.
Als combinatie van pravastatine met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, vereist is,
wordt aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
Als combinatie van rosuvastatine
met PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, vereist
is, wordt aanbevolen te beginnen
met de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties
wanneer ze gecombineerd worden met
PREZISTA, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir (remming van
CYP3A).
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑
≈
5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen werd een tot
vijfvoudige verhoging waargenomen
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
darunavir/ritonavir
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat
geboost
PREZISTA
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
69
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening moet
therapeutische opvolging van het
immunosuppressivum plaatsvinden.
Niet onderzocht. De blootstelling aan
deze immunosuppressiva zal verhoogd
zijn bij combinatie met PREZISTA,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, wordt
niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en darunavir, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir,
kan de plasmaconcentraties van
salmeterol verhogen.
Gelijktijdig gebruik van salmeterol
en PREZISTA, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis
ritonavir, wordt niet aanbevolen. De
combinatie kan leiden tot een
verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
methadon vereist wanneer de
R(-) methadon C
min
↓ 15%
55 mg en 150 mg eenmaal
combinatie met
R(-) methadon C
max
↓ 24%
daags
PREZISTA/ritonavir gestart wordt.
Wanneer methadon echter over een
langere tijdsperiode samen met
PREZISTA/ritonavir wordt
toegediend, kan een dosisverhoging
van methadon nodig zijn vanwege
inductie van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging is dus
aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
verhoging van de farmacokinetische
buprenorfine C
min
↔
daags
parameters van norbuprenorfine is
buprenorfine C
max
↓ 8%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
nodig de dosis van buprenorfine aan
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
te passen als het tegelijkertijd wordt
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
toegediend met
naloxon AUC ↔
PREZISTA/ritonavir, maar het
naloxon C
min
ND
wordt aanbevolen de patiënt
naloxon C
max
↔
nauwlettend klinisch te controleren
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
Op basis van theoretische overwegingen
kan
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze analgetica
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
op tekenen van opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
wordt toegediend in combinatie met
deze analgetica.
70
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol Niet onderzocht met darunavir/ritonavir.
(3 mg/0,02 mg eenmaal
daags)
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch op te
volgen vanwege de mogelijkheid
van hyperkaliëmie.
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen worden
aanbevolen wanneer anticonceptiva
op basis van oestrogeen
gecombineerd worden met
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir.
Patiënten die oestrogenen gebruiken
als hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
Ethinylestradiol
Norethindron
35
g/1
mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
combinatie met PREZISTA en een lage
dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
PREZISTA, samen met een lage
dosis ritonavir, is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdig
gebruik van andere PDE-5-remmers
voor de behandeling van
erectiestoornissen met PREZISTA,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, is voorzichtigheid
geboden. Als het nodig is
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken
in een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
71
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie en darunavir, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir,
kan de plasmaconcentraties van
sildenafil of tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
Een veilige en effectieve dosis van
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
PREZISTA en een lage dosis
ritonavir, is niet vastgesteld. Er is
een verhoogde mogelijkheid van
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van PREZISTA met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie met
PREZISTA en een lage dosis
ritonavir wordt niet aanbevolen.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als PREZISTA wordt
toegediend in combinatie met deze
sedativa/hypnotica en een lagere
dosis van de sedativa/hypnotica
dient te worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA, samen met een lage
dosis ritonavir, dient dat plaats te
vinden op een intensive care
afdeling of in een vergelijkbare
setting waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
PREZISTA met een lage dosis
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
Zolpidem
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een
aanzienlijke verhoging van de
concentratie van deze geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
gebruikt wordt met PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis ritonavir,
kan dit een sterke verhoging veroorzaken
van de concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere proteaseremmers
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige
verhoging van de plasmaconcentraties
van midazolam.
Midazolam (oraal)
Triazolam
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
72
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
#
†
‡
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen
gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
73
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd
high
density
lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
74
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
soms
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
rinorroe
diarree
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
gestegen alanine-aminotransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
zelden
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
75
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
zelden
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
76
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
77
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij
baseline
ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 proteasemutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
78
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
b
ARTEMIS
Week 192
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
ODIN
Week 48
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
TITAN
Week 48
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten of 100 mg/ml suspensie voor oraal
gebruik.
Werkzaamheid van PREZISTA 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN
bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase
III-studie
ODIN
bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM’s, en op de analyses van de
96-wekengegevens uit de Fase IIb-studies
POWER
1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN
is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
79
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-studie
weergegeven.
TITAN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=298
70,8% (211)
88
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=297
60,3% (179)
81
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
10,5%
(2,9; 18,1)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
mediane verandering in
aantal CD4+-cellen t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
c
a
b
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een
hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit) voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie.
Deze resultaten
werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de
TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml
hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De
analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In
beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
ODIN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal
daags + OBR
N=294
72,1% (212)
PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=296
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
< 100
Hiv-1-stam
Type B
Type AE
Type C
Overig
c
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
80
Gemiddelde verandering
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
b
c
d
e
108
112
-5
d
(-25; 16)
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
Verschil in gemiddelden
Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1
en
POWER 2
zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin PREZISTA
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde
POWER
1- en
POWER
2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Week 96
PREZISTA/r Controle Verschil tussen PREZISTA/r Controle
Verschil tussen
itonavir
n=124
behandelingen
itonavir
n=124
behandelingen
600/100 mg
600/100 mg
tweemaal
tweemaal
daags n=131
daags n=131
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)
c
44,1%)
c
103
17
86
133
15
118
c
(57; 114)
(83,9; 153,4)
c
Resultaten
Hiv-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Aantal
CD4+-cellen,
gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
b
a
b
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de
POWER-studies
toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
81
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij
baseline
en de darunavir-FC bij
baseline
(verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baseline
a
,
darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de
POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij
baseline
a
Respons
(hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml in
week 24)
%, n/N
Alle patiënten
Patiënten
niet op
Alle
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
0-2
54%
359/660
50%
238/477
66%
121/183
3
39%
67/172
29%
35/120
62%
32/52
4
12%
20/171
7%
10/135
28%
10/36
Alle
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
DRV-FC bij
baseline
b
10
55%
364/659
51%
244/477
66%
120/182
10-40
29%
59/203
17%
25/147
61%
34/56
> 40
8%
9/118
5%
5/94
17%
4/24
ENF of met eerder
gebruik van ENF
c
Patiënten
voor het
eerst op ENF
d
a
b
c
d
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,
I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
Fold change in EC
50
‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten,
maar niet voor het eerst
‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten of PREZISTA
100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 jaar tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80
ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen
voor de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als
een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
PREZISTA/ritonavir
N=80
47,5% (38)
147
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een
82
verandering gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren
non-responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL.
Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral
load
in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die PREZISTA/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale
middelen (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
Resultaten op week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
CD4+ percentage verandering
t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
PREZISTA/ritonavir
10 kg tot < 15 kg
15 kg tot < 20 kg
N=5
N=16
80,0% (4)
81,3% (13)
4
4
16
241
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
NC=F
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
83
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
84
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd
65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
85
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
a
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
86
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
87
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Oranjegeel S (E110)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
88
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE), 160 ml fles met een inhoud van 480 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE), 160 ml fles met een inhoud van 240 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/005
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/004
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
89
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 0,834 mg oranjegeel S (E110).
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Licht-oranje ovale tablet van 19,1 mm lang, waarop ‘400MG’ aan de ene kant en ‘TMC’ aan de
andere kant werd ingebracht.
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Donkerrode ovale tablet van 20,0 mm lang, waarop ‘800’ aan de ene kant en ‘T’ aan de andere kant
werd ingebracht.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
PREZISTA, samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op
te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf de
leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties
(DRV-RAM’s) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000
kopieën/ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met
PREZISTA in te stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van
PREZISTA te worden geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en
5.1).
90
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Cobicistat is niet bestemd voor gebruik in een tweemaaldaags regime of voor gebruik bij pediatrische
patiënten jonger dan 12 jaar met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
PREZISTA is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij patiënten die niet
in staat zijn PREZISTA tabletten in te slikken (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik).
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. PREZISTA 400 mg en
800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen
met voedsel, worden gebruikt. PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 75 mg, 150 mg en
600 mg tabletten.
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel, of 800 mg eenmaal daags, in te nemen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder). PREZISTA 400 mg en 800 mg
tabletten kunnen worden gebruikt om het regime van 800 mg eenmaal daags te realiseren. Het is niet
vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij kinderen
jonger dan 12 jaar.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
91
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM’s* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema worden gebruikt van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags, in te nemen met voedsel, of van 800 mg eenmaal daags, in te nemen met
cobicistat 150 mg eenmaal daags met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder).
PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal
daags 800 mg op te stellen. De dosis van cobicistat die met PREZISTA moet worden gebruikt
bij kinderen jonger dan 12 jaar, is niet vastgesteld.
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, PREZISTA
75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten.
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis PREZISTA en/of cobicistat of ritonavir wordt
opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis
later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer
worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat of
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten.
Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in serumcreatinine en
een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het gebruik van de
creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn. Daarom mag
cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel
92
dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine,
tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipovoxil).
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Pediatrische patiënten
PREZISTA mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
-
met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
PREZISTA ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 3 t/m
11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze kinderen
gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie de rubrieken 4.4 en 5.3).
PREZISTA 400 en 800 mg tabletten zijn niet geschikt voor deze patiëntengroep. Andere
formuleringen zijn beschikbaar, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA
75 mg, 150 mg, 600 mg tabletten en 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met
PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een alternatief regime
(zie rubrieken 4.4 en 4.6). PREZISTA/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
-
sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met cobicistat, maar niet wanneer
geboost
met ritonavir:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir
geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is
gecontra-indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen
verminderen, hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende
middelen zijn bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
93
Darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir
geboost
met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
PREZISTA 400 mg of 800 mg moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir als farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
(zie rubriek 5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar
gelang wat van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
PREZISTA wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
94
Pediatrische patiënten
PREZISTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de C
min
-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende
werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). PREZISTA gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met PREZISTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
gepaard met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de
mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
95
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat
of met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die PREZISTA in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema’s met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
96
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met
ritonavir of met cobicistat:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals lopinavir/ritonavir,
rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
-
in tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met
geboost
PREZISTA kan leiden tot een suboptimale C
min
van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA 400 mg tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
97
PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat
wil zeggen dat ze in wezen ‘natriumvrij’ zijn.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A4-remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties
staan in de tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals
clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir
geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot
matige CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan)
wordt niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost met
ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
98
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost
met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3 voor darunavir
geboost
met ritonavir zijn gelijkaardig aan de aanbevelingen voor
darunavir
geboost
met cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea
hierboven). Cobicistat 150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de
farmacokinetische parameters van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met
#
) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost
met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
99
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over
cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(‘ND’: niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor PREZISTA hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term ‘geboost PREZISTA’ gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors –INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
Geboost
PREZISTA en dolutegravir
kunnen zonder dosisaanpassing
dolutegravir C
24h
↓ 38%
worden gebruikt.
dolutegravir C
max
↓ 11%
darunavir ↔*
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren dat
raltegravir een bescheiden verlaging van
de plasmaconcentraties van darunavir
kan veroorzaken.
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir op de
plasmaconcentraties van darunavir
niet klinisch relevant te zijn.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
Geboost
PREZISTA en didanosine,
kunnen zonder dosisaanpassing
worden gebruikt.
Didanosine moet worden toegediend
op een lege maag; derhalve moet het
worden toegediend 1 uur voor of 2
uur na
geboost
PREZISTA, dat met
voedsel wordt gegeven.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
100
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
‡
tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir C
min
↑ 37%
tenofovir C
max
↑ 24%
#
darunavir AUC ↑ 21%
#
darunavir C
min
↑ 24%
#
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op transport van
MDR-1 in de niertubuli)
Opvolging van de nierfunctie kan
noodzakelijk zijn als
geboost
PREZISTA gecombineerd wordt
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
patiënten met een onderliggende
systemische of nieraandoening of bij
patiënten behandeld met
nefrotoxische middelen.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt met
geboost
PREZISTA.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met deze NRTI’s.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
emtricitabine of lamivudine.
Klinische opvolging van toxiciteit
van het centraal zenuwstelsel,
geassocieerd met een verhoogde
blootstelling aan efavirenz, kan
aangewezen zijn als PREZISTA,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
met efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale C
min
van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Emtricitabine/tenofovir-
alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Niet onderzocht. Op basis van de
verschillende eliminatiewegen van de
andere NRTI’s zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
hoofdzakelijk via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
metabolisme niet door CYP450 wordt
gemedieerd, worden geen interacties
verwacht voor deze geneesmiddelen in
combinatie met
geboost
PREZISTA.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
efavirenz C
max
↑ 15%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↓ 31%
#
darunavir C
max
↓ 15%
(↑ efavirenz door remming van CYP3A)
(↓ darunavir door inductie van CYP3A)
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
101
Etravirine
100 mg tweemaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met etravirine 200 mg
tweemaal daags.
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met nevirapine.
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Geboost
PREZISTA en rilpivirine
kunnen zonder dosisaanpassing
worden gebruikt.
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
nevirapine AUC ↑ 27%
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
rilpivirine AUC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
HIV Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
min
↑ 52%
dosisaanpassing worden gebruikt in
atazanavir C
max
↓ 11%
#
combinatie met atazanavir.
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
PREZISTA, samen toegediend met
#
darunavir C
max
↔
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
farmacokinetische versterking nodig
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
is door middel van gelijktijdige
combinatie met darunavir/ritonavir
toediening van een
400/100 mg tweemaal daags.
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
Indinavir
indinavir AUC ↑ 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
PREZISTA, samen toegediend met
indinavir C
min
↑ 125%
een lage dosis ritonavir, kan bij
indinavir C
max
↔
#
intolerantie een aanpassing van de
darunavir AUC ↑ 24%
dosis indinavir van
#
darunavir C
min
↑ 44%
800 mg tweemaal daags naar
#
darunavir C
max
↑ 11%
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg
tweemaal daags vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met indinavir 800 mg
tweemaal daags.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
antiretroviraal middel waarvoor
farmacokinetische versterking nodig
is door middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Rilpivirine
150 mg eenmaal daags
102
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
#
#
darunavir AUC ↓ 26%
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC
↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Het wordt niet aanbevolen
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, te
combineren met saquinavir.
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
antiretroviraal middel waarvoor
farmacokinetische versterking nodig
is door middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken
met saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
HIV Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags lopinavir C
min
↑ 23%
(AUC) aan darunavir met 40%
werden geen geschikte doses van de
lopinavir C
max
↓ 2%
‡
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir AUC ↓ 38%
het gelijktijdig innemen van
geboost
darunavir C
min
↓ 51%
‡
PREZISTA en het
darunavir C
max
↓ 21%
‡
Lopinavir/ritonavir
combinatieproduct
lopinavir AUC ↔
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir/ritonavir,
lopinavir C
min
↑ 13%
daags
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
lopinavir C
max
↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
150 mg tweemaal daags
maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
kwamen overeen met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat PREZISTA de
plasmaconcentraties van alfuzosine
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A,
en kan aldus geremd worden door
geboost
PREZISTA.
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags te zijn als
het tegelijk wordt toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en alfuzosine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
geboost
PREZISTA kan het nodig
zijn de dosis van alfentanil te
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico’s van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
103
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Flecaïnide
geboost PREZISTA de
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
Propafenon
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de therapeutische
concentratie, indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en amiodaron, bepridil,
dronedaron, ivabradine, kinidine of
ranolazine is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke remming
van P
-
gp)
Gezien de nauwe therapeutische
index van digoxine, wordt
aanbevolen aan patiënten die
worden behandeld met
geboost
PREZISTA, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine voor
te schrijven. De dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de persoon
wordt gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt gecombineerd
met
geboost
PREZISTA.
Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van
claritromycine voor de aanbevolen
dosis bij patiënten met
nierinsufficiëntie.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van 14-OH-claritromycine
waren niet detecteerbaar bij combinatie
met PREZISTA/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P
-
gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
Rivaroxaban
van
geboost
PREZISTA met deze
anticoagulantia kan de concentraties van
het anticoagulans verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Het gebruik van
geboost
PREZISTA
met een direct werkend oraal
anticoagulans (DOAC) dat wordt
gemetaboliseerd door CYP3A4 en
getransporteerd door P-gp wordt niet
aanbevolen aangezien dit kan leiden
tot een verhoogd risico op
bloedingen.
104
Dabigatranetexilaat
Edoxaban
dabigatranetexilaat (150 mg):
darunavir/ritonavir 800/100 mg
enkelvoudige dosis:
dabigatran AUC ↑ 72%
dabigatran C
max
↑ 64%
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags:
dabigatran AUC ↑ 18%
dabigatran C
max
↑ 22%
darunavir/cobicistat 800/150 mg
enkelvoudige dosis:
dabigatran AUC ↑ 164%
dabigatran C
max
↑ 164%
darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal
daags:
dabigatran AUC ↑ 88%
dabigatran C
max
↑ 99%
Op basis van theoretische overwegingen
kan gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor de
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van clopidogrel met
geboost
PREZISTA
zal naar verwachting de
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Niet onderzocht. Concentraties van
warfarine kunnen beïnvloed worden
wanneer gecombineerd met
geboost
PREZISTA.
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van darunavir en
zijn farmacokinetische versterker
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Darunavir/ritonavir:
klinische opvolging en/of
dosisvermindering van het DOAC
dient overwogen te worden wanneer
een DOAC, dat getransporteerd
wordt door P-gp maar niet
gemetaboliseerd wordt door
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/ritonavir.
Darunavir/cobicistat:
klinische opvolging en
dosisvermindering is vereist
wanneer een DOAC, dat
getransporteerd wordt door P-gp
maar niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/cobicistat.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met
geboost
PREZISTA
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
van andere anti-aggregantia die niet
beïnvloed worden door CYP-
remming of inductie (bijv.
prasugrel) wordt aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te controleren bij
de combinatie van warfarine met
geboost
PREZISTA.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, mag niet
worden gebruikt in combinatie met
deze geneesmiddelen.
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
PREZISTA/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Ticagrelor
Clopidogrel
Warfarine
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
105
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
PREZISTA/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
PREZISTA/ritonavir te combineren
met carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
clonazepam.
Als antidepressiva gecombineerd
worden met
geboost
PREZISTA is
de aanbevolen benadering een
dosistitratie van het antidepressivum
op basis van een klinische evaluatie
van de respons op het
antidepressivum. Daarnaast moeten
patiënten op een vaste dosis van
deze antidepressiva bij het begin van
een behandeling met
geboost
PREZISTA gecontroleerd worden
op de respons op het
antidepressivum.
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van
geboost
PREZISTA met clonazepam
kan de concentraties van clonazepam
verhogen. (remming van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
In tegenstelling tot deze gegevens met
PREZISTA/ritonavir kan
PREZISTA/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A).
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Gelijktijdig gebruik van
geboost
PREZISTA en deze antidepressiva kan
de concentraties van het antidepressivum
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
deze antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
106
ANTIDIABETICA
Metformine
Niet onderzocht. Op basis van
theoretische overwegingen wordt
verwacht dat PREZISTA, samen
toegediend met cobicistat, de
plasmaconcentraties van metformine
verhoogt.
(remming van MATE1)
Niet onderzocht.
Zorgvuldige opvolging van de
patiënt en aanpassing van de
metforminedosis wordt aanbevolen
bij patiënten die PREZISTA, samen
toegediend met cobicistat,
gebruiken.(niet van toepassing voor
PREZISTA samen toegediend met
ritonavir)
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
PREZISTA
is gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in combinatie
met
geboost
PREZISTA worden
toegediend, tenzij een evaluatie van
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
ANTI-EMETICA
Domperidon
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
plasmaconcentraties van voriconazol
verlagen (inductie van
CYP450-enzymen)
De concentraties van voriconazol kunnen
verhogen of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat.
(remming van CYP450-enzymen)
Niet onderzocht.
Geboost
PREZISTA
kan de plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en posaconazol,
isavuconazol, itraconazol of fluconazol
kunnen de darunavirconcentraties
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Niet onderzocht. Gelijktijdig systemisch
gebruik van clotrimazol en
geboost
PREZISTA kan de plasmaconcentraties
van darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
gebruik van colchicine en
geboost
PREZISTA kan de blootstelling aan
colchicine verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen.
Wanneer gelijktijdige toediening
vereist is, mag de dagelijkse dosis
itraconazol niet hoger liggen dan
200 mg.
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
geboost
PREZISTA wordt
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met
geboost
PREZISTA
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
107
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether Cmin ↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax ↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine Cmin ↔
dihydroartemisinine Cmax ↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine Cmin ↑ 126%
lumefantrine Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
daling van de concentraties van andere
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en
ontwikkeling van resistentie (inductie
van CYP450-enzymen). Bij pogingen
om de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
De combinatie van
geboost
PREZISTA met
artemether/lumefantrine kan
worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter door de
verhoging in blootstelling aan
lumefantrine, moet de combinatie
met voorzichtigheid worden
toegepast.
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
met
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
met
geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
108
Rifabutine
150 mg om de andere dag
rifabutine AUC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een vergelijkbare
dagelijkse systemische blootstelling aan
rifabutine zien tussen behandeling met
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de andere
dag in combinatie met
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
blootstelling aan de actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
AUC van de som van de actieve delen
van rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
factor 1,6 toegenomen, terwijl de C
max
een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een
referentiedosis van 150 mg eenmaal
daags ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en substraat
van CYP3A). Een verhoging van de
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze cytostatica
verhoogt.
(remming van CYP3A)
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
andere dag) en intensievere controle
op bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij patiënten die
de combinatie met PREZISTA,
samen toegediend met ritonavir,
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te worden
overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden genomen.
Op basis van het veiligheidsprofiel
van PREZISTA/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
rifabutine geen reden voor een
dosisaanpassing van
PREZISTA/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
rifabutine krijgen in andere doses
dan 300 mg/dag.
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
samen toegediend met cobicistat en
rifabutine wordt niet aanbevolen.
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn indien ze gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
PREZISTA,
wat mogelijk kan leiden tot toename
van ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen gewoonlijk
gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdig gebruik van everolimus
of irinotecan en
geboost
PREZISTA
wordt niet aanbevolen.
Everolimus
Irinotecan
109
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht.Verwacht wordt dat
geboost PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A)
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
P-gp)
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien het
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig zijn
voor deze geneesmiddelen wanneer
gelijktijdig toegediend met
geboost
PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en lurasidon, pimozide
of sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze
bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers. Een lagere dosis van
de bètablokker dient te worden
overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
deze geneesmiddelen in combinatie
met
geboost
PREZISTA worden
toegediend.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht.
Geboost
PREZISTA
Diltiazem
kan naar verwachting de
Felodipine
plasmaconcentraties van
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
Verapamil
110
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch onderzoek
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
proefpersonen capsules met ritonavir
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
toegediend met 50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
stegen de plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant, terwijl
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van fluticason.
Systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het
syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met
ritonavir en fluticason toegediend via
inhalatie of intranasaal. De effecten van
een hoge systemische blootstelling aan
fluticason op de plasmaconcentraties van
ritonavir zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden: interactie niet
onderzocht. De plasmaconcentraties van
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer gelijktijdig
geboost
PREZISTA wordt toegediend, wat leidt
tot verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
plasmaconcentraties van darunavir
verlagen (inductie van CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van
geboost
PREZISTA en corticosteroïden (alle
toedieningswegen) die worden
gemetaboliseerd door CYP3A kan
het risico verhogen op de
ontwikkeling van systemische
corticosteroïdeffecten, waaronder
cushingsyndroom en onderdrukking
van de bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met door
CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt zwaarder
weegt dan het risico, in welk geval
patiënten moeten worden
gecontroleerd op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden die
minder afhankelijk zijn van CYP3A-
metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
overwogen, vooral bij langdurig
gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt
als het wordt gegeven in combinatie
met
geboost
PREZISTA.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Indien gelijktijdig toegediend met
bosentan en
geboost
PREZISTA kan de
PREZISTA en een lage dosis
plasmaconcentraties van bosentan
ritonavir dient de verdraagbaarheid
verhogen.
van de patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir en/of
zijn farmacokinetische versterkers
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
verlaagt.
samen toegediend met cobicistat en
(inductie van CYP3A)
bosentan wordt niet aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost
PREZISTA kan de blootstelling Gelijktijdig gebruik van
geboost
aan grazoprevir verhogen.
PREZISTA en elbasvir/grazoprevir
(remming van CYP3A en OATP1B)
is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen
geboost
kan
geboost
PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen. met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
111
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Niet onderzocht. Naar verwachting
worden de plasmaconcentraties van
darunavir of zijn farmacokinetische
versterkers door sint-janskruid verlaagd
(inductie van CYP450).
Geboost
PREZISTA mag niet
gelijktijdig worden gebruikt met
producten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de
viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de behandeling
met sint-janskruid aanhouden.
Verhoogde plasmaconcentraties van
lovastatine of simvastatine kunnen
myopathie veroorzaken, waaronder
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
gebruik van
geboost
PREZISTA met
lovastatine en simvastatine, is dan
ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Als combinatie van atorvastatine en
geboost
PREZISTA gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen met
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk worden
verhoogd op basis van de klinische
respons.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties
wanneer ze gecombineerd worden met
geboost
PREZISTA.
(remming van CYP3A)
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑
≈
5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
atorvastatine AUC ↑ 290%
Ω
atorvastatine C
max
↑ 319%
Ω
atorvastatine C
min
ND
Ω
Ω
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen werd een tot
vijfvoudige verhoging waargenomen
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
darunavir/ritonavir
rosuvastatine AUC ↑ 93%
§
rosuvastatine C
max
↑ 277%
§
rosuvastatine C
min
ND
§
§
Als combinatie van pravastatine met
geboost
PREZISTA vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis pravastatine
en de dosis te titreren tot het
gewenste klinische effect is bereikt,
met opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van rosuvastatine
met
geboost
PREZISTA vereist is,
wordt aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
wordt verwacht dat
geboost
PREZISTA
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
112
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van salmeterol
verhogen.
Niet onderzocht. De blootstelling aan
deze immunosuppressiva zal verhoogd
zijn bij combinatie met
geboost
PREZISTA.(remming van CYP3A)
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening moet
therapeutische opvolging van het
immunosuppressivum plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van salmeterol
en
geboost
PREZISTA wordt niet
aanbevolen. De combinatie kan
leiden tot een verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
methadon vereist wanneer de
R(-) methadon C
min
↓ 15%
55 mg en 150 mg eenmaal
combinatie met
geboost
PREZISTA
R(-) methadon C
max
↓ 24%
daags
gestart wordt. Wanneer methadon
echter over een langere tijdsperiode
PREZISTA/cobicistat kan daarentegen
samen met
geboost
PREZISTA
de plasmaconcentraties van methadon
wordt toegediend, kan een
verhogen (zie Samenvatting van de
dosisaanpassing van methadon
Productkenmerken van cobicistat).
nodig zijn. Klinische opvolging is
dus aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
verhoging van de farmacokinetische
buprenorfine C
min
↔
daags
parameters van norbuprenorfine is
buprenorfine C
max
↓ 8%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
nodig de dosis van buprenorfine aan
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
te passen als het tegelijkertijd wordt
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
toegediend met
geboost
PREZISTA,
naloxon AUC ↔
maar het wordt aanbevolen de
naloxon C
min
ND
patiënt nauwlettend klinisch te
naloxon C
max
↔
controleren op tekenen van
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
Op basis van theoretische overwegingen
kan
geboost
PREZISTA de
plasmaconcentraties van deze analgetica
verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen bij gelijktijdige
toediening van
geboost
PREZISTA
en deze analgetica.
113
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol drospirenon AUC ↑ 58%
€
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon C
min
ND
€
daags)
drospirenon C
max
↑ 15%
€
ethinylestradiol AUC
30%
€
ethinylestradiol C
min
ND
€
ethinylestradiol C
max
14%
€
€
met darunavir/cobicistat
€
Ethinylestradiol
Norethindron
35
g/1
mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch op te
volgen vanwege de mogelijkheid
van hyperkaliëmie
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen worden
aanbevolen wanneer anticonceptiva
op basis van oestrogeen
gecombineerd worden met
geboost
PREZISTA. Patiënten die
oestrogenen gebruiken als
hormoonsuppletietherapie, moeten
klinisch worden gecontroleerd op
tekenen van oestrogeentekort.
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdig gebruik van andere
PDE-5-remmers voor de
behandeling van erectiestoornissen
met
geboost
PREZISTA is
voorzichtigheid geboden. Als het
nodig is
geboost
PREZISTA te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken in
een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
Een veilige en effectieve dosis van
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
geboost
PREZISTA is niet vastgesteld. Er is
een verhoogde mogelijkheid van
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van
geboost
PREZISTA en
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van tadalafil
voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie met
geboost
PREZISTA wordt niet aanbevolen.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
combinatie met PREZISTA en een lage
dosis ritonavir.
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van
sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie en
geboost
PREZISTAkan
de plasmaconcentraties van sildenafil of
tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
114
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
Zolpidem
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
geboost
PREZISTA kan leiden tot een
aanzienlijke verhoging van de
concentratie van deze geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
gebruikt wordt met
geboost
PREZISTA
kan dit een sterke verhoging veroorzaken
van de concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere proteaseremmers
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige
verhoging van de plasmaconcentraties
van midazolam.
Geboost
PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met
protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
PREZISTA
wordt toegediend in combinatie met
deze sedativa/hypnotica en een
lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te worden
overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend met
geboost
PREZISTA, dient dat plaats
te vinden op een intensive care
afdeling of in een vergelijkbare
setting waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Geboost
PREZISTA met triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
Midazolam (oraal)
Triazolam
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
#
†
‡
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
115
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen
gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
PREZISTA/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met
cobicistat of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of
een patiënt in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
116
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd
high
density
lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
Vertigo
117
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
soms
zelden
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
Rinorroe
diarree
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
gestegen alanine-aminotransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
118
zelden
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
zelden
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
Psychische stoornissen
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
Bijwerking
(geneesmiddel)overgevoeligheid
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
abnormale dromen
hoofdpijn
diarree, nausea
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen verhoogd
acute pancreatitis
leverenzym verhoogd
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
angio-oedeem, pruritus, urticaria
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
vaak
zelden
niet bekend
119
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
Myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
Asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
*
Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn opgemerkt tijdens
behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
120
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg in de klinische studie GS-US-216-0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met cobicistat of
een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als
drank - en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan
gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
121
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij
baseline
ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
122
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
b
ARTEMIS
week 192
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
ODIN
week 48
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
TITAN
week 48
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM’s die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
GS-US-216-130
week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
a
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
2/8
1/7
a
c
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over fenotypes die bij eindpunt resistentie tegen
proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
123
a
b
c
Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log
10
afname t.o.v.
baseline
en
≥ 50 kopieën/ml in week 8;
rebound:
hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd door een bevestigd hiv-1 RNA tot
≥ 400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log
10
toename vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA
≥ 400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
IAS-USA lijsten
In GS-US-216-130 was het fenotype bij
baseline
niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een
Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg
cobicistat ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij
steady state
waren bij het
boosten
met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor
informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART-voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime
bestaande uit 2 actieve NRTI’s, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij
screening
een
genotype dat geen darunavir-RAM’s vertoonde en hadden in het plasma ≥ 1000 hiv-1 RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyses na 48 weken
uit de GS-US-216-130-studie.
Therapienaïef
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=295
245 (83,1%)
-3,01
GS-US
-
216
-
130
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=18
8 (44,4%)
-2,39
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=313
253 (80,8%)
-2,97
Resultaten in week 48
< 50 hiv-1-RNA kopieën/ml
a
gemiddelde verandering in
hiv-1-RNA log t.o.v.
baseline
(log
10
kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
+174
+102
+170
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Op basis van
Last Observation Carried Forward
124
Werkzaamheid van PREZISTA 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op
de analyses van de gegevens van 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase
III-studie
ARTEMIS
bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken
met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags
schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de
ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Resultaten
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal
daags
N=343
83,7% (287)
Week 48
Lopinavir/rit
onavir
800/200 mg
per dag
N=346
a
Behandel-
verschil
(95%-BI van
het verschil)
PREZISTA/r
itonavir
800/100 mg
eenmaal
daags
N=343
79,0% (271)
Week 96
b
Lopinavir/rit
onavir
800/200 mg
per dag
N=346
Behandel-
verschil
(95%-BI van
het verschil)
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
c
Alle patiënten
Met
< 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met
≥ 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met < 200
CD4+-cellen
bij
baseline
Met ≥ 200
CD4+-cellen
bij
baseline
mediane
verandering t.o.v.
baseline
in aantal
CD4+-cellen
(x 10
6
/l)
e
a
b
c
d
e
78,3% (271)
5,3%
(-0,5; 11,2)
d
1,3%
(-5,2; 7,9)
d
12,8%
(1,6; 24,1)
d
9,2%
(-0,8; 19,2)
d
2,3%
(-4,6; 9,2)
d
70,8% (245)
8,2%
(1,7; 14,7)
d
5,3%
(-2,3; 13,0)
d
13,6%
(1,9; 25,3)
d
13,9%
(3,5; 24,2)
d
4,0%
(-4,3; 12,2)
d
85,8%
(194/226)
79,5%
(93/117)
79,4%
(112/141)
86,6%
(175/202)
137
84,5%
(191/226)
66,7%
(80/120)
70,3%
(104/148)
84,3%
(167/198)
141
80,5%
(182/226)
76,1%
(89/117)
78,7%
(111/141)
79,2%
(160/202)
171
75,2%
(170/226)
62,5%
(75/120)
64,9%
(96/148)
75,3%
(149/198)
188
Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een
verandering van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie,
waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de
ARTEMIS-studie
bevestigd. Deze resultaten bleven behouden tot 192 weken behandeling in de
ARTEMIS-studie.
125
Werkzaamheid van PREZISTA 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De
analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In
beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
ODIN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal
daags + OBR
N=294
72,1% (212)
PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=296
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
< 100
Hiv-1-stam
Type B
Type AE
Type C
Overig
c
Gemiddelde verandering
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
b
c
d
e
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
108
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
112
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
Verschil in gemiddelden
Op basis van
Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
Pediatrische patiënten
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden
126
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten
minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
DIONE
Resultaten in week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
≥ 1,0 log
10
daling t.o.v.
baseline
in
viral load
in plasma
a
b
PREZISTA/ritonavir
N=12
83,3% (10)
14
221
100%
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
Non-completers
zijn geregistreerd als
failures:
patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
In de open-label, Fase II/III-studie GS-US-216-0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI’s onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI’s. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags en gingen door met darunavir (N=7) en 2 NRTI’s.
Virologische resultaten bij ART-voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week 48
GS-US-216-0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI’s
(N=7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA
snapshot-
85,7% (6)
methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
a
baseline
Aantal CD4+-cellen, mediane verandering t.o.v.
-342 cellen/mm³
a
baseline
a
Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg of 600 mg
tabletten en 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
127
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van
1
-zuur glycoproteïne bij
hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan
1
-zuur glycoproteïne in het
plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1
-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
128
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
*
DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir 800 mg samen toegediend met cobicistat 150 mg bij pediatrische
patiënten is in studie GS-US-216-0128 onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar
met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUC
tau
)
bij adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
vergelijking met de blootstelling bij volwassenen die darunavir 800 mg tegelijk kregen toegediend met
cobicistat 150 mg in studie GS-US-216-0130. Het waargenomen verschil voor cobicistat werd niet als
klinisch relevant beschouwd.
Volwassenen in studie
GS-US-216-0130, week 24
(Referentie)
a
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
60
c
81.646 (32,2)
77.534
129
N
DRV PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
Adolescenten in studie
GS-US-216-0128, dag 10
(Test)
b
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
7
80.877 (29,5)
77.217
Ratio van
geometrisch
“least-square”
gemiddelde
(90%-BI)
(Test/Referentie)
1,00 (0,79-1,26)
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
COBI PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
a
b
c
d
e
7.663 (25,1)
7.422
1.311 (74,0)
947
7.596 (48,1)
7.022
991 (33,4)
945
32,8 (289,4)
17,2
e
7.506 (21,7)
7.319
1.087 (91,6)
676
8.741 (34,9)
8.330
1.116 (20,0)
1.095
28,3 (157,2)
22,0
e
0,99 (0,83-1,17)
0,71 (0,34-1,48)
1,19 (0,95-1,48)
1,16 (1,00-1,35)
1,28 (0,51-3,22)
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
N=59 voor AUC
tau
en C
tau
.
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUC
tau
en C
tau
in studie
GS-US-216-0128 te schatten.
N=57 en N=5 voor geometrisch “least-square” gemiddelde van C
tau
in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en studie
GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd
65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
130
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
a
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel
afgenomen, met onder andere een daling van de C
min
-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak
van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van
met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6–
totaal darunavir
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
C
max
, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC
24h
, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
C
min
, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
131
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale
boostende
werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
132
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Oranjegeel S (E110)
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Hypromellose
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
133
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 75 ml met een inhoud van 30 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles of drie flessen per doos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/003
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/007 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/008 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
134
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
135
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
136
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
PREZISTA tabletten
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
137
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
138
A. ETIKETTERING
139
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219).
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
200 ml fles
De verpakking bevat een doseerpipet van 6 ml met schaalverdeling per 0,2 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Fles goed schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
140
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 100 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
141
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219).
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
200 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Fles goed schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
142
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
143
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
480 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
144
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 75 mg
(alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
145
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
146
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 150 mg
(alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
147
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
148
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 400 mg
(alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
149
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
150
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 600 mg
(alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
151
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten (3 flessen, elk met 30 tabletten)
De flessen mogen niet afzonderlijk worden gedistribueerd.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
152
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/007 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/008 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 800 mg
(alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
153
B. BIJSLUITER
154
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met een hiv-infectie alsook voor
kinderen met een hiv-infectie vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg (zie
Hoe
gebruikt u dit middel).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
155
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
156
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
157
geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen
gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
158
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
metformine
(voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat natriummethylparahydroxybenzoaat.
Dit kan bij
sommige personen een allergische reactie veroorzaken (wellicht vertraagd).
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
159
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht en de
leeftijd van het kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor
volwassenen wordt aanbevolen. Die is 800 milligram PREZISTA samen met 150 milligram cobicistat
of 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van PREZISTA suspensie voor oraal gebruik en
hoeveel van cobicistat (tablet) of ritonavir (capsules, tabletten of drank).
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis
PREZISTA is
600 milligram
(6 milliliter)
675 milligram
(6,8 milliliter)
800 milligram
(8 milliliter)
Eén dosis ritonavir
a
Eén dosis cobicistat
is
is
100 milligram
Niet gebruiken
(1,2 milliliter)
100 milligram
Niet gebruiken
(1,2 milliliter)
100 milligram
150 milligram
b
(1,2 milliliter)
b
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
het kind moet 12 jaar of ouder zijn
Het kind moet PREZISTA elke dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder cobicistat of
ritonavir en zonder voedsel. Het kind moet binnen 30 minuten voorafgaand aan het innemen van
PREZISTA en cobicistat of ritonavir een maaltijd of snack eten. Het soort voedsel is niet belangrijk.
De arts van uw kind zal bepalen of uw kind PREZISTA moet innemen met cobicistat of met ritonavir.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van het kind (zie tabel
hieronder). De arts zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of
tweemaal per dag. Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram
PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen
met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel PREZISTA suspensie voor oraal gebruik en hoeveel cobicistat (tablet) of
ritonavir (capsules, tabletten of drank) het kind moet nemen.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
380 milligram (3,8 milliliter)
460 milligram (4,6 milliliter)
600 milligram (6 milliliter)
Eén dosis ritonavir
a
is
50 milligram (0,6 milliliter)
60 milligram (0,8 milliliter)
100 milligram (1,2 milliliter)
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA
is
Tussen 15 en
600 milligram
30 kilogram
(6 milliliter)
Tussen 30 en
675 milligram
40 kilogram
(6,8 milliliter)
Meer dan
800 milligram
40 kilogram
(8 milliliter)
a
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
(1,2 milliliter)
100 milligram
(1,2 milliliter)
100 milligram
(1,2 milliliter)
Eén dosis cobicistat is
Niet gebruiken
Niet gebruiken
150 milligram
b
b
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
het kind moet 12 jaar of ouder zijn
160
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met cobicistat of ritonavir innemen. PREZISTA kan
niet goed werken zonder cobicistat of ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen of PREZISTA en cobicistat eenmaal per dag. Indien PREZISTA tweemaal per dag
wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's morgens en één dosis 's avonds innemen. De
arts van uw kind zal het geschikte doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram eenmaal daags.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram
ritonavir en met voedsel. Zonder cobicistat of ritonavir en zonder voedsel kan PREZISTA niet goed
werken. U moet een maaltijd of een tussendoortje nemen binnen 30 minuten voordat u PREZISTA en
cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk. Ook als u zich beter voelt, mag u
niet stoppen met het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder overleg met uw arts.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram PREZISTA samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir,
eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met cobicistat of ritonavir. PREZISTA werkt niet goed
zonder cobicistat of ritonavir.
-
Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
Gebruiksaanwijzing
Gebruik de doseerpipet die in de verpakking zit, om uw dosis nauwkeurig af te meten:
1.
Schud de fles krachtig voor elk gebruik.
2.
Open de fles PREZISTA suspensie voor oraal gebruik door de dop naar beneden te duwen en
tegen de wijzers van de klok in te draaien.
3.
Steek de bijgeleverde doseerpipet voor oraal gebruik
helemaal in de fles.
4.
5.
6.
Trek de zuiger zo ver omhoog dat het uiteinde bij het streepje staat van de dosis die uw arts
heeft voorgeschreven.
Neem de dosis PREZISTA in. Doe het uiteinde van de doseerpipet voor oraal gebruik in uw
mond. Druk op de zuiger van de pipet, in de richting van de mond en slik dan.
Sluit na gebruik de fles met de dop en bewaar PREZISTA suspensie voor oraal gebruik zoals
aangegeven bij rubriek 5 hieronder.
161
7.
8.
Haal de zuiger uit de buis van de pipet, spoel beide onderdelen met water en laat ze na gebruik
drogen aan de lucht.
Zet de doseerpipet voor oraal gebruik na het drogen weer in elkaar en bewaar hem bij de fles
PREZISTA.
Gebruik de doseerpipet niet voor andere geneesmiddelen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u PREZISTA tweemaal per dag inneemt en als u
binnen 6 uur
opmerkt dat u een inname bent
vergeten, moet u de suspensie voor oraal gebruik onmiddellijk innemen. Neem deze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u PREZISTA eenmaal per dag inneemt en als u
binnen 12 uur
opmerkt dat u een inname bent
vergeten, moet u de suspensie voor oraal gebruik onmiddellijk innemen. Neem deze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
162
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
163
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke milliliter bevat 100 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose en
natriumcarmellose, citroenzuurmonohydraat, sucralose, aardbeiensmaakstof, maskerende
smaakstof, natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), zoutzuur (voor bijstelling van de pH),
gezuiverd water.
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte tot gebroken witte ondoorzichtige suspensie voor oraal gebruik in een amberkleurige glazen fles
van 200 ml met een polypropyleen kindveilige sluiting en een doseerpipet van 6 ml voor de toediening
in de mond van lagedichtheidpolyethyleen (LDPE), met schaalverdeling per 0,2 ml. De hals van de
fles is opgevuld met een lagedichtheidpolyethyleen (LDPE) inzetstuk voor de bevestiging van de
doseerpipet. Gebruik de doseerpipet voor oraal gebruik niet voor andere geneesmiddelen.
PREZISTA is eveneens beschikbaar als 75 milligram, 150 milligram, 400 milligram, 600 milligram en
800 milligram filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
164
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
165
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
166
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
167
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
168
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
169
hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen
worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
170
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
171
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van PREZISTA tabletten en hoeveel ritonavir
(capsules, tabletten of drank).
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank)
het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een
bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Er is ook PREZISTA suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA
tabletten of suspensie voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
*
voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 75 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis ’s avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
172
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van PREZISTA nodig, die niet met deze 75 milligram tabletten kan worden
toegediend. Er zijn andere sterktes van PREZISTA verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 mg) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten van
400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
-
Neem ’s ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem ’s avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
-
Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
-
PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
173
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
174
-
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 75 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk.
175
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, witte, capsulevormige tablet, met de vermelding TMC op één kant en 75 op de andere
kant. Een plastic flacon bevat 480 tabletten.
PREZISTA is eveneens verkrijgbaar als 150 milligram, 400 milligram, 600 milligram en
800 milligram filmomhulde tabletten en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
176
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
177
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
178
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
179
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
180
hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen
worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
181
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
182
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van PREZISTA tabletten en hoeveel ritonavir
(capsules, tabletten of drank).
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank)
het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een
bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Er is ook PREZISTA suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA
tabletten of suspensie voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
*
voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 150 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis ’s avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
183
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van PREZISTA nodig, die niet met deze 150 milligram tabletten kan worden
toegediend. Er zijn andere sterktes van PREZISTA verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten
van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
-
Neem ’s ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem ’s avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
-
Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
-
PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
184
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
185
-
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 150 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk.
186
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, witte, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 150 op de andere kant. Een
plastic flacon bevat 240 tabletten.
PREZISTA is eveneens verkrijgbaar als 75 milligram, 400 milligram, 600 milligram en 800 milligram
filmomhulde tabletten en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
187
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
188
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De PREZISTA 400 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen
(vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
-
bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
189
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
190
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De PREZISTA 400 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar of met
een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
191
geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen
gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
192
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
metformine
(voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110),
dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
193
PREZISTA 400 milligram tabletten mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800 milligram
eenmaal per dag.
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of
1 PREZISTA tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder cobicistat of ritonavir en
zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw
PREZISTA en cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van PREZISTA en cobicistat of
ritonavir zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 milligram, eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
-
Neem PREZISTA altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir.
-
Neem PREZISTA in met voedsel.
-
Slik de tabletten door met wat drinken zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en cobicistat of
ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
-
PREZISTA 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik is ontwikkeld voor
gebruik bij kinderen, maar kan in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
OFWEL
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram
of 1 PREZISTA tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat, eenmaal per
dag.
OFWEL
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
194
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA
tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
-
Neem PREZISTA altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat.
-
Neem PREZISTA in met voedsel.
-
Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel in te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
195
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
196
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 400 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk
(E553B), oranjegeel S (E110).
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, licht-oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 400MG op de andere
kant. Een plastic flacon bevat 60 tabletten.
PREZISTA is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 75 milligram, 150 milligram,
600 milligram en 800 milligram en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
197
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
198
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
199
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
200
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
201
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
202
hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen
worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
203
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110),
dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
204
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van PREZISTA nodig, die niet met deze 600 milligram tabletten kan worden
toegediend. Er zijn andere sterktes van PREZISTA verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten
van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
-
Neem ’s ochtends één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem ’s avonds één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
-
Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
-
PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de PREZISTA tabletten en hoeveel
ritonavir (capsules, tabletten of drank).
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten
PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank) het kind moet nemen. Er zijn tabletten
met lagere sterktes beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen. Er is ook PREZISTA
suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA tabletten of suspensie
voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Eén dosis is
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
205
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
*
voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 600 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Tussen 30 en 40 kilogram
Meer dan 40 kilogram
a
Eén dosis PREZISTA is
600 milligram
675 milligram
800 milligram
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis ’s avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
-
PREZISTA 75 milligram en 150 milligram tabletten en 100 milligram per milliliter suspensie
voor oraal gebruik werden ontwikkeld voor het gebruik in kinderen die minder dan 40 kilogram
wegen, maar kunnen ook gebruikt worden in bepaalde gevallen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur
opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
206
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
207
-
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 600 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middelzijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk,
oranjegeel S (E110).
208
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 600MG op de andere kant.
Een plastic flacon bevat 60 tabletten.
PREZISTA is eveneens verkrijgbaar als 75 milligram, 150 milligram, 400 milligram en 800 milligram
filmomhulde tabletten en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
209
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
210
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De PREZISTA 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen
(vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
-
bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle
geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
211
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
avanafil
astemizol
of
terfenadine
triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
cisapride
colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
lovastatine, simvastatine en lomitapide
rifampicine
het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
elbasvir/grazoprevir
alfuzosine
sildenafil
ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
212
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De PREZISTA 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar of met
een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer
PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
213
geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen
gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine
(voor vermindering van de bloedstolling)
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
214
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
metformine
(voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
PREZISTA 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik eenmaal per dag.
215
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of
1 PREZISTA tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder cobicistat of ritonavir en
zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw
PREZISTA en cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van PREZISTA en cobicistat of
ritonavir zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
-
Neem PREZISTA altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir.
-
Neem PREZISTA in met voedsel.
-
Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en cobicistat of
ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
-
PREZISTA 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik is ontwikkeld voor
gebruik bij kinderen, maar kan in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
OFWEL
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram
of 1 PREZISTA tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat, eenmaal per
dag.
OFWEL
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA
tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
-
Neem PREZISTA altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat.
-
Neem PREZISTA in met voedsel.
216
-
-
Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
217
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
218
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 800 milligram darunavir (als
ethanolaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon, magnesiumstearaat en hypromellose. De filmomhulling van de
tablet bevat poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide
(E171), talk (E553B) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, donkerrode, ovale tablet, met de vermelding T op één kant en 800 op de andere kant.
Een plastic fles bevat 30 tabletten. PREZISTA 800 milligram tabletten zijn beschikbaar in
verpakkingen met één fles of drie flessen per doos.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
PREZISTA is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 75 milligram, 150 milligram,
400 milligram en 600 milligram en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
219
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
220
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
221
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) 3,43 mg/ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte tot gebroken witte ondoorzichtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg (zie rubriek 4.2).
PREZISTA, samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met cobicistat of een lage dosis ritonavir, te
starten, zou men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de
betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien
beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of
fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 150 mg cobicistat
eenmaal daags of met 100 mg ritonavir eenmaal daags met voedsel.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg
ritonavir tweemaal daags met voedsel.
Een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags samen met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met
ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die
eerder aan antiretrovirale geneesmiddelen waren blootgesteld, maar die geen met darunavir-resistentie
geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA
per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Als er geen gegevens beschikbaar zijn over het hiv-1-genotype, is het aanbevolen doseringsschema
PREZISTA 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir tweemaal daags met
voedsel.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van PREZISTA, ingenomen met ritonavir of cobicistat en met voedsel bij pediatrische
patiënten op basis van het lichaamsgewicht is weergegeven in de onderstaande tabel. Het is niet
vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij kinderen
jonger dan 12 jaar.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA en
ritonavira of cobicistatb
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
40 kg
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir eenmaal daags of
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (tablet) cobicistatb eenmaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
b
adolescenten van 12 jaar en ouder
c
afgerond voor gemakkelijkere dosering van de suspensie
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen PREZISTA tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen
darunavir-resistentie-geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van PREZISTA, ingenomen samen met ritonavir of cobicistat en met
voedsel, worden gebruikt.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De dosering van PREZISTA ingenomen met ritonavir of cobicistat bij pediatrische patiënten op basis
van het lichaamsgewicht is weergegeven in de onderstaande tabel. De aanbevolen dosis PREZISTA
samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg tweemaal
daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden. De dosis van PREZISTA met cobicistat bij
adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg is
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA en
ritonavira of cobicistatb
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg
(1,2 ml) ritonavir eenmaal daags
(0,6 ml) ritonavir tweemaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg (6,8 ml)c
460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg
PREZISTA/100 mg (1,2 ml)
(0,8 ml) ritonavir tweemaal daags
ritonavir eenmaal daags
40 kg
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir eenmaal daags of
(1,2 ml) ritonavir tweemaal daags
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg
(tablet) cobicistatb eenmaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
b
adolescenten van 12 jaar en ouder
c
afgerond voor gemakkelijkere dosering van de suspensie
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
pediatrische patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van PREZISTA (ingenomen
met ritonavir of cobicistat) aanbevolen en bij hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het
doseringsschema met tweemaaldaagse inname van PREZISTA ingenomen met ritonavir.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kan worden gebruikt bij patiënten die niet in staat zijn
PREZISTA tabletten in te slikken. PREZISTA is tevens beschikbaar als filmomhulde tabletten van
75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg en 800 mg.
Advies over gemiste doses
De volgende richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat
of ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur (bij een schema met inname
tweemaal daags) of ongeveer 24 uur (bij een schema met inname eenmaal daags).
Bij gebruik van het schema met inname tweemaal daags: als het vergeten van een dosis
PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname,
moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel
innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt
opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het
normale doseringsschema blijven volgen.
Bij gebruik van het schema met inname eenmaal daags: als het vergeten van een dosis
PREZISTA en/of cobicistat of ritonavir wordt opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip
van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir zo
snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12 uur na het normale
tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en
moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten.
Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in serumcreatinine en
een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het gebruik van de
creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn. Daarom mag
cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel
dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine,
tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipovoxil).
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Pediatrische patiënten
PREZISTA mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
- met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
PREZISTA ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 3 t/m
11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze kinderen
gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met
PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een alternatief regime
(zie rubrieken 4.4 en 4.6). PREZISTA/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
- sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum). Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met cobicistat, maar niet wanneer geboost met ritonavir:
-
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is
gecontra-indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen
verminderen, hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende
middelen zijn bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir geboost met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
PREZISTA moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar gelang wat
van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt
ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
PREZISTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). PREZISTA gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat
of met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die PREZISTA in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema's met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals lopinavir/ritonavir,
rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
- in tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met geboost PREZISTA kan leiden tot een suboptimale Cmin van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219). Dit kan
allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A4-remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties
staan in de tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals
clotrimazol.
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Gelijktijdige toediening van geboost darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3 voor darunavir geboost met ritonavir zijn gelijkaardig aan de aanbevelingen voor
darunavir geboost met cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea
hierboven). Cobicistat 150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de
farmacokinetische parameters van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt geboost met ritonavir of
met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
(`ND': niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor PREZISTA hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term `geboost PREZISTA' gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
Geboost PREZISTA en dolutegravir
dolutegravir C24h 38%
kunnen zonder dosisaanpassing
dolutegravir C
worden gebruikt.
max 11%
darunavir *
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
Enkele klinische studies suggereren dat
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir een bescheiden verlaging van
raltegravir op de
de plasmaconcentraties van darunavir
plasmaconcentraties van darunavir
kan veroorzaken.
niet klinisch relevant te zijn.
Geboost PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
Geboost PREZISTA en didanosine
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
kunnen zonder dosisaanpassing
didanosine C
worden gebruikt.
max 16%
darunavir AUC
Didanosine moet worden toegediend
darunavir C
op een lege maag; derhalve moet het
min
darunavir C
worden toegediend 1 uur voor of 2
max
uur na geboost PREZISTA, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie kan
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
noodzakelijk zijn als geboost
tenofovir C
PREZISTA gecombineerd wordt
max 24%
#darunavir AUC 21%
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
#darunavir C
patiënten met een onderliggende
min 24%
#
systemische of nieraandoening of bij
darunavir Cmax 16%
patiënten behandeld met
( tenofovir door effect op transport van
nefrotoxische middelen.
MDR-1 in de niertubuli)
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt met geboost
PREZISTA.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
Geboost PREZISTA kan zonder
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van de
dosisaanpassing worden gebruikt in
Lamivudine
andere NRTI's zidovudine,
combinatie met deze NRTI's.
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
Zidovudine
hoofdzakelijk via de nieren worden
PREZISTA, samen toegediend met
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
cobicistat, vermindert de
metabolisme niet door CYP450 wordt
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
gemedieerd, worden geen interacties
4.4 als de creatinineklaring wordt
verwacht voor deze geneesmiddelen in
gebruikt voor dosisaanpassing van
combinatie met geboost PREZISTA.
emtricitabine of lamivudine.
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van toxiciteit
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
van het centraal zenuwstelsel,
efavirenz C
geassocieerd met een verhoogde
max 15%
#darunavir AUC 13%
blootstelling aan efavirenz, kan
#darunavir C
aangewezen zijn als PREZISTA,
min 31%
#darunavir C
samen toegediend met een lage
max 15%
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
( efavirenz door remming van CYP3A)
met efavirenz.
( darunavir door inductie van CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale Cmin van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Etravirine
etravirine AUC 37%
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
etravirine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 32%
darunavir AUC 15%
combinatie met etravirine 200 mg
darunavir C
tweemaal daags.
min
darunavir Cmax
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
PREZISTA, samen toegediend met
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
nevirapine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 18%
# darunavir: de concentraties
combinatie met nevirapine.
kwamen overeen met eerdere gegevens
( nevirapine door remming van
Gelijktijdige toediening met
CYP3A)
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
Geboost PREZISTA en rilpivirine
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
kunnen zonder dosisaanpassing
rilpivirine C
worden gebruikt.
max 79%
darunavir AUC
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax
atazanavir AUC
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 11%
#darunavir AUC
combinatie met atazanavir.
#darunavir Cmin
#
PREZISTA, samen toegediend met
darunavir Cmax
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
farmacokinetische versterking nodig
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
is door middel van gelijktijdige
combinatie met darunavir/ritonavir
toediening van een
400/100 mg tweemaal daags.
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
PREZISTA, samen toegediend met
indinavir C
een lage dosis ritonavir, kan bij
max
#darunavir AUC 24%
intolerantie een aanpassing van de
#darunavir C
dosis indinavir van
min 44%
#
800 mg tweemaal daags naar
darunavir Cmax 11%
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg PREZISTA, samen toegediend met
tweemaal daags vergeleken met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
indinavir/darunavir/ritonavir
in combinatie met een ander
800/400/100 mg tweemaal daags.
antiretroviraal middel waarvoor
Darunavir: darunavir/ritonavir
farmacokinetische versterking nodig
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
is door middel van gelijktijdige
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
toediening van een
combinatie met indinavir 800 mg
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
tweemaal daags.
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir C
PREZISTA, samen toegediend met
min 42%
#darunavir C
een lage dosis ritonavir, te
max 17%
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
#
PREZISTA, samen toegediend met
saquinavir Cmax 6%
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken farmacokinetische versterking nodig
met saquinavir/darunavir/ritonavir
is door middel van gelijktijdige
1000/400/100 mg tweemaal daags.
toediening van een
Darunavir: darunavir/ritonavir
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
(AUC) aan darunavir met 40%
lopinavir C
werden geen geschikte doses van de
max 2%
darunavir AUC 38%
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir C
het gelijktijdig innemen van geboost
min 51%
PREZISTA en het
darunavir C
Lopinavir/ritonavir
max 21%
combinatieproduct
lopinavir AUC
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir/ritonavir,
daags
lopinavir Cmin 13%
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
lopinavir Cmax 11%
darunavir AUC 41%
darunavir Cmin 55%
darunavir Cmax 21%
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn als
maraviroc C
het tegelijk wordt toegediend met
max 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
geboost PREZISTA.
kwamen overeen met eerdere gegevens
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening van geboost
wordt verwacht dat PREZISTA de
PREZISTA en alfuzosine is
plasmaconcentraties van alfuzosine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
Door gelijktijdig gebruik met
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A, geboost PREZISTA kan het nodig
en kan aldus geremd worden door
zijn de dosis van alfentanil te
geboost PREZISTA.
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico's van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
geboost PREZISTA de
opvolging van de therapeutische
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
concentratie, indien mogelijk, wordt
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
Propafenon
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met geboost PREZISTA.
Gelijktijdige toediening van geboost
Amiodaron
PREZISTA en amiodaron, bepridil,
Bepridil
dronedaron, ivabradine, kinidine of
Dronedaron
ranolazine is gecontra-indiceerd (zie
Ivabradine
rubriek 4.3).
Kinidine
Ranolazine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe therapeutische
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
index van digoxine, wordt
digoxine C
aanbevolen aan patiënten die
max 29%
( digoxine door vermoedelijke remming worden behandeld met geboost
van P-gp)
PREZISTA, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine voor
te schrijven. De dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de persoon
wordt gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt gecombineerd
claritromycine C
met geboost PREZISTA.
max 26%
#darunavir AUC 13%
#darunavir C
Raadpleeg de Samenvatting van de
min 1%
#darunavir C
Productkenmerken van
max 17%
claritromycine voor de aanbevolen
Concentraties van 14-OH-claritromycine dosis bij patiënten met
waren niet detecteerbaar bij combinatie
nierinsufficiëntie.
met PREZISTA/ritonavir.
( claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Het gebruik van geboost PREZISTA
Rivaroxaban
van geboost PREZISTA met deze
met een direct werkend oraal
anticoagulantia kan de concentraties van
anticoagulans (DOAC) dat wordt
het anticoagulans verhogen.
gemetaboliseerd door CYP3A4 en
(remming van CYP3A en/of P-gp)
getransporteerd door P-gp wordt niet
aanbevolen aangezien dit kan leiden
tot een verhoogd risico op
bloedingen.
dabigatranetexilaat (150 mg):
Darunavir/ritonavir:
Edoxaban
darunavir/ritonavir 800/100 mg
klinische opvolging en/of
enkelvoudige dosis:
dosisvermindering van het DOAC
dabigatran AUC 72%
dient overwogen te worden wanneer
dabigatran C
een DOAC, dat getransporteerd
max 64%
wordt door P-gp maar niet
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
gemetaboliseerd wordt door
daags:
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatran AUC 18%
dabigatranetexilaat en edoxaban,
dabigatran C
gelijktijdig wordt toegediend met
max 22%
PREZISTA/ritonavir.
darunavir/cobicistat 800/150 mg
enkelvoudige dosis:
Darunavir/cobicistat:
dabigatran AUC 164%
klinische opvolging en
dabigatran C
dosisvermindering is vereist
max 164%
wanneer een DOAC, dat
darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal getransporteerd wordt door P-gp
daags:
maar niet gemetaboliseerd wordt
dabigatran AUC 88%
door CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
dabigatran Cmax 99%
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/cobicistat.
Op basis van theoretische overwegingen
Ticagrelor
Gelijktijdige toediening van geboost
kan gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met ticagrelor is
PREZISTA met ticagrelor de
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met geboost PREZISTA
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
Clopidogrel
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
van clopidogrel met geboost PREZISTA
van andere anti-aggregantia die niet
zal naar verwachting de
beïnvloed worden door CYP-
plasmaconcentratie van de actieve
remming of inductie (bijv.
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat prasugrel) wordt aanbevolen.
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
Het wordt aanbevolen de
warfarine kunnen beïnvloed worden
internationaal genormaliseerde
wanneer gecombineerd met geboost
verhouding (INR) te controleren bij
PREZISTA.
de combinatie van warfarine met
geboost PREZISTA.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA, samen toegediend met
Fenytoïne
fenobarbital en fenytoïne de
een lage dosis ritonavir, mag niet
plasmaconcentraties van darunavir en
worden gebruikt in combinatie met
zijn farmacokinetische versterker
deze geneesmiddelen.
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
PREZISTA/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine C
PREZISTA/ritonavir. Als het
max 43%
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir C
PREZISTA/ritonavir te combineren
min 15%
darunavir C
met carbamazepine, moeten de
max
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Klinische opvolging wordt
van geboost PREZISTA met clonazepam aanbevolen als geboost PREZISTA
kan de concentraties van clonazepam
gelijktijdig wordt toegediend met
verhogen. (remming van CYP3A)
clonazepam.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva gecombineerd
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
worden met geboost PREZISTA is
paroxetine C
de aanbevolen benadering een
max 36%
#darunavir AUC
dosistitratie van het antidepressivum
#darunavir C
op basis van een klinische evaluatie
min
#
van de respons op het
darunavir Cmax
Sertraline
antidepressivum. Daarnaast moeten
sertraline AUC 49%
50 mg eenmaal daags
patiënten op een vaste dosis van
sertraline Cmin 49%
deze antidepressiva bij het begin van
sertraline Cmax 44%
een behandeling met geboost
#darunavir AUC
PREZISTA gecontroleerd worden
#darunavir Cmin 6%
op de respons op het
#darunavir Cmax
antidepressivum.
In tegenstelling tot deze gegevens met
PREZISTA/ritonavir kan
PREZISTA/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A).
Amitriptyline
Desipramine
Gelijktijdig gebruik van geboost
Klinische opvolging wordt
Imipramine
PREZISTA en deze antidepressiva kan
aanbevolen als geboost PREZISTA
Nortriptyline
de concentraties van het antidepressivum gelijktijdig wordt toegediend met
Trazodon
verhogen.
deze antidepressiva en een
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
Niet onderzocht. Op basis van
Zorgvuldige opvolging van de
theoretische overwegingen wordt
patiënt en aanpassing van de
verwacht dat PREZISTA, samen
metforminedosis wordt aanbevolen
toegediend met cobicistat, de
bij patiënten die PREZISTA, samen
plasmaconcentraties van metformine
toegediend met cobicistat,
verhoogt.
gebruiken.(niet van toepassing voor
(remming van MATE1)
PREZISTA samen toegediend met
ritonavir)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost PREZISTA
is gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
Voriconazol mag niet in combinatie
plasmaconcentraties van voriconazol
met geboost PREZISTA worden
verlagen (inductie van
toegediend, tenzij een evaluatie van
CYP450-enzymen)
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
De concentraties van voriconazol kunnen rechtvaardigt.
verhogen of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat.
(remming van CYP450-enzymen)
Fluconazol
Niet onderzocht. Geboost PREZISTA
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
kan de plasmaconcentraties van
klinische opvolging wordt
Itraconazol
antimycotica verhogen en posaconazol,
aanbevolen. Wanneer gelijktijdige
Posaconazol
isavuconazol, itraconazol of fluconazol
toediening vereist is, mag de
kunnen de darunavirconcentraties
dagelijkse dosis itraconazol niet
verhogen.
hoger liggen dan 200 mg.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Clotrimazol
Niet onderzocht. Gelijktijdig systemisch
gebruik van clotrimazol en geboost
PREZISTA kan de plasmaconcentraties
van darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
Bij patiënten met een normale
gebruik van colchicine en geboost
nier- of leverfunctie die een
PREZISTA kan de blootstelling aan
behandeling nodig hebben met
colchicine verhogen.
geboost PREZISTA wordt
(remming van CYP3A en/of P-gp)
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met geboost PREZISTA
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
artemether AUC 16%
De combinatie van geboost
Lumefantrine
artemether Cmin
PREZISTA met
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
artemether/lumefantrine kan
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
worden toegepast zonder
dihydroartemisinine Cmin
dosisaanpassingen; echter door de
dihydroartemisinine Cmax 18%
verhoging in blootstelling aan
lumefantrine AUC 175%
lumefantrine, moet de combinatie
lumefantrine Cmin 126%
met voorzichtigheid worden
lumefantrine Cmax 65%
toegepast.
darunavir AUC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
met geboost PREZISTA wordt niet
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
aanbevolen.
daling van de concentraties van andere
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
Dit kan resulteren in virologisch falen en met geboost PREZISTA is
ontwikkeling van resistentie (inductie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
van CYP450-enzymen). Bij pogingen
om de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
rifabutinedosis met 75% van de
min
ND
rifabutine C
**
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
max
darunavir AUC 53%
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
darunavir C
andere dag) en intensievere controle
min 68%
darunavir C
op bijwerkingen gerelateerd aan
max 39%
**
rifabutine is vereist bij patiënten die
som van actieve delen van rifabutine
de combinatie met PREZISTA,
(moederverbinding
samen toegediend met ritonavir,
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
ontvangen. Bij
De interactiestudie liet een vergelijkbare
veiligheidsproblemen dient een
dagelijkse systemische blootstelling aan
verdere verlenging van het
rifabutine zien tussen behandeling met
doseringsinterval van rifabutine
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
en/of het volgen van de
behandeling met 150 mg om de andere
rifabutineconcentraties te worden
dag in combinatie met
overwogen.
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
De officiële richtlijnen met
tweemaal daags), met een ca.
betrekking tot de passende
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
behandeling van tuberculose bij
blootstelling aan de actieve metaboliet
patiënten met een hiv-infectie,
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
moeten in acht worden genomen.
AUC van de som van de actieve delen
Op basis van het veiligheidsprofiel
van rifabutine (moederverbinding
van PREZISTA/ritonavir, is de
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax
rifabutine geen reden voor een
een vergelijkbare waarde hield.
dosisaanpassing van
Gegevens over de vergelijking met een
PREZISTA/ritonavir.
referentiedosis van 150 mg eenmaal
Op basis van farmacokinetische
daags ontbreken.
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
(Rifabutine is een inductor en substraat
rifabutine krijgen in andere doses
van CYP3A). Een verhoging van de
dan 300 mg/dag.
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
PREZISTA, samen toegediend met
samen toegediend met cobicistat en
100 mg ritonavir, werd toegediend in
rifabutine wordt niet aanbevolen.
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Concentraties van deze
Nilotinib
geboost PREZISTA de
geneesmiddelen kunnen verhoogd
Vinblastine
plasmaconcentraties van deze cytostatica zijn indien ze gelijktijdig worden
Vincristine
verhoogt.
toegediend met geboost PREZISTA,
(remming van CYP3A)
wat mogelijk kan leiden tot toename
van ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen gewoonlijk
gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met geboost
PREZISTA.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
Irinotecan
of irinotecan en geboost PREZISTA
wordt niet aanbevolen.
Niet onderzocht.Verwacht wordt dat
Gelijktijdige toediening van geboost
geboost PREZISTA de
PREZISTA en quetiapine is
plasmaconcentraties van deze
gecontra-indiceerd aangezien het
antipsychotica verhoogt.
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
(remming van CYP3A)
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Een dosisverlaging kan nodig zijn
Risperidon
geboost PREZISTA de
voor deze geneesmiddelen wanneer
Thioridazine
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig toegediend met geboost
antipsychotica verhoogt.
PREZISTA.
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
Lurasidon
P-gp)
Gelijktijdige toediening van geboost
Pimozide
PREZISTA en lurasidon, pimozide
Sertindol
of sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
geboost PREZISTA de
aanbevolen als geboost PREZISTA
Timolol
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers verhoogt.
bètablokkers. Een lagere dosis van
(remming van CYP2D6)
de bètablokker dient te worden
overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. Geboost PREZISTA
Klinische opvolging van de
Diltiazem
kan naar verwachting de
therapeutische werking en
Felodipine
plasmaconcentraties van
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
deze geneesmiddelen in combinatie
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
met geboost PREZISTA worden
Verapamil
toegediend.
Fluticason: in een klinisch onderzoek
Gelijktijdig gebruik van geboost
voornamelijk door CYP3A
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
PREZISTA en corticosteroïden (alle
worden gemetaboliseerd
proefpersonen capsules met ritonavir
toedieningswegen) die worden
(waaronder betamethason,
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
gemetaboliseerd door CYP3A kan
budesonide, fluticason,
toegediend met 50 µg intranasaal
het risico verhogen op de
mometason, prednison,
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
ontwikkeling van systemische
triamcinolon)
stegen de plasmaconcentraties van
corticosteroïdeffecten, waaronder
fluticasonpropionaat significant, terwijl
cushingsyndroom en onderdrukking
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
van de bijnierschorsfunctie.
met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
Gelijktijdige toediening met door
82-89%). Sterkere effecten zijn te
CYP3A gemetaboliseerde
verwachten bij inhalatie van fluticason.
corticosteroïden wordt niet
Systemische effecten van
aanbevolen, tenzij het potentiële
corticosteroïden, waaronder het
voordeel voor de patiënt zwaarder
syndroom van Cushing en
weegt dan het risico, in welk geval
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten moeten worden
patiënten die behandeld werden met
gecontroleerd op systemische
ritonavir en fluticason toegediend via
corticosteroïdeffecten.
inhalatie of intranasaal. De effecten van
een hoge systemische blootstelling aan
Alternatieve corticosteroïden die
fluticason op de plasmaconcentraties van minder afhankelijk zijn van CYP3A-
ritonavir zijn niet bekend.
metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
Andere corticosteroïden: interactie niet
overwogen, vooral bij langdurig
onderzocht. De plasmaconcentraties van
gebruik.
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer gelijktijdig geboost
PREZISTA wordt toegediend, wat leidt
tot verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
Systemisch dexamethason dient met
plasmaconcentraties van darunavir
voorzichtigheid te worden gebruikt
verlagen (inductie van CYP3A).
als het wordt gegeven in combinatie
met geboost PREZISTA.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Indien gelijktijdig toegediend met
bosentan en geboost PREZISTA kan de
PREZISTA en een lage dosis
plasmaconcentraties van bosentan
ritonavir dient de verdraagbaarheid
verhogen.
van de patiënt voor bosentan te
worden gemonitord.
Verwacht wordt dat bosentan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
zijn farmacokinetische versterkers
samen toegediend met cobicistat en
verlaagt.
bosentan wordt niet aanbevolen.
(inductie van CYP3A)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost PREZISTA kan de blootstelling Gelijktijdig gebruik van geboost
aan grazoprevir verhogen.
PREZISTA en elbasvir/grazoprevir
(remming van CYP3A en OATP1B)
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen geboost
kan geboost PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen.
met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
Niet onderzocht. Naar verwachting
Geboost PREZISTA mag niet
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
gelijktijdig worden gebruikt met
darunavir of zijn farmacokinetische
producten die sint-janskruid
versterkers door sint-janskruid verlaagd
(Hypericum perforatum) bevatten
(inductie van CYP450).
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de behandeling
met sint-janskruid aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde plasmaconcentraties van
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
lovastatine of simvastatine kunnen
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties myopathie veroorzaken, waaronder
wanneer ze gecombineerd worden met
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
geboost PREZISTA.
gebruik van geboost PREZISTA met
(remming van CYP3A)
lovastatine en simvastatine, is dan
ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van atorvastatine en
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 5,5-10-voudig
geboost PREZISTA gewenst is,
atorvastatine C
wordt aanbevolen te beginnen met
max 2-voudig
#darunavir/ritonavir
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine AUC 290%
atorvastatine kan geleidelijk worden
atorvastatine C
verhoogd op basis van de klinische
max 319%
respons.
atorvastatine Cmin ND
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van pravastatine met
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine C
geboost PREZISTA vereist is, wordt
min ND
pravastatine C
aanbevolen te beginnen met de
max 63%
¶ bij een beperkt aantal personen werd een tot laagst mogelijke dosis pravastatine
vijfvoudige verhoging waargenomen
en de dosis te titreren tot het
gewenste klinische effect is bereikt,
met opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine C
met geboost PREZISTA vereist is,
max 144%
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
wordt aanbevolen te beginnen met
darunavir/ritonavir
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
rosuvastatine AUC 93%§
tot het gewenste klinische effect is
rosuvastatine C
bereikt, met opvolging van de
max 277%§
rosuvastatine C
veiligheid.
min ND§
§ met darunavir/cobicistat 800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening is gecontra-
wordt verwacht dat geboost PREZISTA
indiceerd (zie rubriek 4.3).
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
#darunavir AUC
Geboost PREZISTA kan zonder
150 mg tweemaal daags
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
min
#darunavir C
combinatie met
max
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling aan
Bij gelijktijdige toediening moet
Sirolimus
deze immunosuppressiva zal verhoogd
therapeutische opvolging van het
Tacrolimus
zijn bij combinatie met geboost
immunosuppressivum plaatsvinden.
PREZISTA (remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en geboost PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Gelijktijdig gebruik van salmeterol
salmeterol en geboost darunavir kan de
en geboost PREZISTA wordt niet
plasmaconcentraties van salmeterol
aanbevolen. De combinatie kan
verhogen.
leiden tot een verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon C
combinatie met geboost PREZISTA
max 24%
daags
gestart wordt. Wanneer methadon
PREZISTA/cobicistat kan daarentegen
echter over een langere tijdsperiode
de plasmaconcentraties van methadon
samen met geboost PREZISTA
verhogen (zie Samenvatting van de
wordt toegediend, kan een
Productkenmerken van cobicistat).
dosisaanpassing van methadon
nodig zijn. Klinische opvolging is
dus aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de farmacokinetische
daags
buprenorfine C
parameters van norbuprenorfine is
max 8%
norbuprenorfine AUC 46%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine C
nodig de dosis van buprenorfine aan
min 71%
norbuprenorfine C
te passen als het tegelijkertijd wordt
max 36%
naloxon AUC
toegediend met geboost PREZISTA,
maar het wordt aanbevolen de
naloxon Cmin ND
patiënt nauwlettend klinisch te
naloxon Cmax
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische overwegingen
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
kan geboost PREZISTA de
aanbevolen bij gelijktijdige
Tramadol
plasmaconcentraties van deze analgetica
toediening van geboost PREZISTA
verhogen.
en deze analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
drospirenon AUC 58%
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
Ethinylestradiol
drospirenon C
toegediend met een product dat
min ND
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon C
drospirenon bevat, wordt
max 15%
daags)
ethinylestradiol AUC 30%
aanbevolen de patiënt klinisch op te
ethinylestradiol C
volgen vanwege de mogelijkheid
min ND
van hyperkaliëmie.
ethinylestradiol Cmax 14%
met darunavir/cobicistat
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen worden
Ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 44%
aanbevolen wanneer anticonceptiva
Norethindron
ethinylestradiol Cmin 62%
op basis van oestrogeen
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol Cmax 32%
gecombineerd worden met geboost
norethindron AUC 14%
PREZISTA.
norethindron Cmin 30%
norethindron C
Patiënten die oestrogenen gebruiken
max
met darunavir/ritonavir
als hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
geboost PREZISTA is
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
Bij gelijktijdig gebruik van andere
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname PDE-5-remmers voor de
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
behandeling van erectiestoornissen
combinatie met PREZISTA en een lage
met geboost PREZISTA is
dosis ritonavir.
voorzichtigheid geboden. Als het
nodig is geboost PREZISTA te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken in
een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Een veilige en effectieve dosis van
pulmonale arteriële
sildenafil of tadalafil voor de
sildenafil voor de behandeling van
hypertensie
behandeling van pulmonale arteriële
pulmonale arteriële hypertensie
Sildenafil
hypertensie en geboost PREZISTAkan
gelijktijdig toegediend met geboost
Tadalafil
de plasmaconcentraties van sildenafil of
PREZISTA is niet vastgesteld. Er is
tadalafil verhogen.
een verhoogde mogelijkheid van
(remming van CYP3A)
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van geboost PREZISTA en
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van tadalafil
voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie met geboost
PREZISTA wordt niet aanbevolen.
#darunavir AUC
Geboost PREZISTA kan zonder
20 mg eenmaal daags
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
min
#darunavir C
combinatie met
max
protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
aanbevolen als geboost PREZISTA
Diazepam
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
wordt toegediend in combinatie met
Estazolam
geboost PREZISTA kan leiden tot een
deze sedativa/hypnotica en een
Flurazepam
aanzienlijke verhoging van de
lagere dosis van de
Midazolam (parenteraal)
concentratie van deze geneesmiddelen.
sedativa/hypnotica dient te worden
Zolpidem
overwogen.
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
Als parenteraal midazolam
gebruikt wordt met geboost PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
kan dit een sterke verhoging veroorzaken geboost PREZISTA, dient dat plaats
van de concentratie van deze
te vinden op een intensive care
benzodiazepine. Gegevens over
afdeling of in een vergelijkbare
gelijktijdig gebruik van parenteraal
setting waarin strikte klinische
midazolam met andere proteaseremmers
controle en gepaste medische
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige behandeling in geval van een
verhoging van de plasmaconcentraties
ademhalingsdepressie en/of
van midazolam.
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Midazolam (oraal)
Geboost PREZISTA met triazolam
Triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
PREZISTA/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met
cobicistat of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of
een patiënt in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
Zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
Soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
Vaak
slapeloosheid
Soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
Zelden
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
Soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
Zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
Soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
Zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
Zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
Zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
Vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
Soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
Zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
Vaak
gestegen alanine-aminotransferase
Soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
Soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
Zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
Zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
Zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
asthenie, vermoeidheid
Soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
Zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree, nausea
vaak
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen verhoogd
soms
acute pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
angio-oedeem, pruritus, urticaria
zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
niet bekend
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn opgemerkt tijdens
behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg in de klinische studie GS-US-216-0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met cobicistat of
een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als
drank - en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan
gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN en TITAN.
ODIN
TITAN
week 192
week 48
week 48
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt mutatiesb
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM's die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
GS-US-216-130
week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutatiesb ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
2/8
1/7
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over fenotypes die bij eindpunt c resistentie tegen
proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log10 afname t.o.v. baseline en
50 kopieën/ml in week 8; rebound: hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd door een bevestigd hiv-1 RNA tot
400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log10 toename vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA
400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
b
IAS-USA lijsten
c
In GS-US-216-130 was het fenotype bij baseline niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een
Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg
cobicistat ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij
steady state waren bij het boosten met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor
informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime bestaande uit 2 actieve NRTI's, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij screening een
genotype dat geen darunavir-RAM's vertoonde en hadden in het plasma 1000 hiv-1 RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyses na 48 weken
uit de GS-US-216-130-studie.
GS-US-216-130
Therapienaïef
Voorbehandeld
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
Resultaten in week 48
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
daags + OBR
daags + OBR
N=295
N=18
N=313
< 50 hiv-1-RNA kopieën/mla
245 (83,1%)
8 (44,4%)
253 (80,8%)
gemiddelde verandering in
-3,01
-2,39
-2,97
hiv-1-RNA log t.o.v. baseline
(log10 kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
+174
+102
+170
gemiddelde verandering t.o.v.
baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Op basis van Last Observation Carried Forward
De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de 48-weken- en de
96-weken-analyse van de ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Week 48a
Week 96b
Resultaten
PREZISTA/
Lopinavir/
Verschil
PREZISTA/
Lopinavir/
Verschil
ritonavir
ritonavir
tussen
ritonavir
ritonavir
tussen
800/100 mg
800/200 mg behandelinge
800/100 mg 800/200 mg behandelinge
eenmaal
per dag
n
eenmaal
per dag
n
daags
N=346
(95%-BI van
daags
N=346
(95%-BI van
N=343
het verschil)
N=343
het verschil)
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/mlc
Alle patiënten
83,7%
78,3%
5,3%
79,0%
70,8%
8,2%
(287)
(271)
(-0,5; 11,2)d
(271)
(245)
(1,7; 14,7)d
Hiv-1-RNA bij
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
aanvang
(194/226)
(191/226)
(-5,2; 7,9)d
(182/226)
(170/226)
(-2,3; 13,0)d
< 100.000
Hiv-1-RNA bij
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
aanvang
(93/117)
(80/120)
(1,6; 24,1)d
(89/117)
(75/120)
(1,9; 25,3)d
100,000
Aantal
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
CD4+-cellen
(112/141)
(104/148)
(-0,8; 19,2)d
(111/141)
(96/148)
(3,5; 24,2)d
bij aanvang
< 200
Aantal
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
CD4+-cellen
(175/202)
(167/198)
(-4,6; 9,2)d
(160/202)
(149/198)
(-4,3; 12,2)d
bij aanvang
200
Mediane
137
141
171
188
verandering in
aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang (x 106/l)e
a
Gegevens gebaseerd op analyses na 48 weken
b
Gegevens gebaseerd op analyses na 96 weken
c
Registraties volgens het TLOVR- algoritme
d
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e
Non-completers zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
Non-inferioriteit in de virologische respons op de behandeling met PREZISTA/ritonavir - gedefinieerd
als het percentage patiënten met hiv-1-RNA in plasma < 50 kopieën/ml - werd in de 48-weken-analyse
(bij de van tevoren vastgestelde 12%-grens voor non-inferioriteit) aangetoond voor zowel de
intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de
analyses van de gegevens van de behandeling na 96 weken in de ARTEMIS-studie. Deze resultaten
bleven in de ARTEMIS-studie behouden tot 192 weken behandeling.
TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI's met of zonder NNRTI's).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Verschil tussen
600/100 mg tweemaal
400/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=298
N=297
Hiv-1-RNA
70,8% (211)
60,3% (179)
10,5%
< 50 kopieën/mla
(2,9; 18,1)b
mediane verandering in
88
81
aantal CD4+-cellen t.o.v.
baseline (x 106/l)c
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een
hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten
werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml
hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De
analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In
beide armen werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
PREZISTA/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=294
N=296
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde verandering
108
112
-5d (-25; 16)
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 106/l)e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1 en
POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin PREZISTA
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI's met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde POWER 1- en
POWER 2-studies.
Week 48
Week 96
Resultaten
PREZISTA/r
Controle Verschil tussen PREZISTA/r
Controle
Verschil tussen
itonavir
n=124
behandelingen
itonavir
n=124
behandelingen
600/100 mg
600/100 mg
tweemaal
tweemaal
daags n=131
daags n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
< 50 kopieën/mla
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)c
44,1%)c
Aantal
103
17
86
133
15
118
CD4+-cellen,
(57; 114)c
(83,9; 153,4)c
gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline (x 106/l)b
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de POWER-studies toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij baseline en de darunavir-FC bij baseline (verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baselinea,
darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): `as treated'-analyse van de
POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij baselinea
DRV-FC bij baselineb
Respons
(hiv-1-RNA
Alle
Alle
< 50 kopieën/ml in
groepen
0-2
3
4
groepen
10
10-40
> 40
week 24)
samen
samen
%, n/N
45%
54%
39%
12%
45%
55%
29%
8%
Alle patiënten
455/1.014
359/660
67/172
20/171
455/1.014
364/659
59/203
9/118
Patiënten niet op
ENF of met eerder
39%
50%
29%
7%
39%
51%
17%
5%
290/741
238/477
35/120
10/135
290/741
244/477
25/147
5/94
gebruik van ENFc
Patiënten voor het
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
eerst op ENFd
165/273
121/183
32/52
10/36
165/273
120/182
34/56
4/24
a
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,
I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b
Fold change in EC50
c
`Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF' zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten,
maar niet voor het eerst
d
`Patiënten voor het eerst op ENF' zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Werkzaamheid van PREZISTA met ritonavir bij pediatrische patiënten
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 jaar tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80
ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen
voor de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als
een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
PREZISTA/ritonavir
Resultaten in week 48
N=80
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
47,5% (38)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb
147
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren
non-responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL. Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral load in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die PREZISTA/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale
middelen (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
Resultaten op week 48
PREZISTA/ritonavir
10 kg tot < 15 kg
15 kg tot < 20 kg
N=5
N=16
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
80,0% (4)
81,3% (13)
CD4+ percentage verandering t.o.v.
4
4
baselineb
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
16
241
verandering t.o.v. baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
NC=F
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten
minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
DIONE
PREZISTA/ritonavir
Resultaten in week 48
N=12
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v. baselineb
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
baselineb
1,0 log10 daling t.o.v. baseline in viral load in plasma
100%
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completers zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
Werkzaamheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten
In de open-label, Fase II/III-studie GS-US-216-0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI's onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie en een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI's. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags en gingen door met darunavir (N=7) en de 2 NRTI's.
Virologische resultaten bij ART-voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week 48
GS-US-216-0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI's
(N=7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA snapshot-
85,7% (6)
methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
baselinea
Aantal CD4+-cellen, mediane verandering t.o.v.
-342 cellen/mm³
baselinea
a
Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij
hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het
plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir 800 mg samen toegediend met cobicistat 150 mg bij pediatrische
patiënten is in studie GS-US-216-0128 onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar
met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUCtau)
bij adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
vergelijking met de blootstellingen bij volwassenen die darunavir 800 mg tegelijk kregen toegediend
met cobicistat 150 mg in studie GS-US-216-0130. Het waargenomen verschil voor cobicistat werd niet
als klinisch relevant beschouwd.
Adolescenten in studie
Ratio van
GS-US-216-0130, week 24
GS-US-216-0128, dag 10
geometrisch
(Referentie)a
(Test)b
'least-square'
Gemiddelde (%CV)
Gemiddelde (%CV)
gemiddelde
Geometrisch 'least-
Geometrisch 'least-
(90%-BI)
square' gemiddelde
square' gemiddelde
(Test/Referentie)
N
60c
7
DRV PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
81.646 (32,2)
80.877 (29,5)
1,00 (0,79-1,26)
77.534
77.217
Cmax (ng/ml)
7.663 (25,1)
7.506 (21,7)
0,99 (0,83-1,17)
7.422
7.319
Ctau (ng/ml)d
1.311 (74,0)
1.087 (91,6)
0,71 (0,34-1,48)
947
676
COBI PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
7.596 (48,1)
8.741 (34,9)
1,19 (0,95-1,48)
7.022
8.330
Cmax (ng/ml)
991 (33,4)
1.116 (20,0)
1,16 (1,00-1,35)
945
1.095
Ctau (ng/ml)d
32,8 (289,4)
28,3 (157,2)
1,28 (0,51-3,22)
17,2e
22,0e
a
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
b
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
c
N=59 voor AUCtau en Ctau.
d
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUCtau en Ctau in studie
GS-US-216-0128 te schatten.
e
N=57 en N=5 voor geometrisch 'least-square' gemiddelde van Ctau in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en studie
GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
(n=12)a
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel
afgenomen, met onder andere een daling van de Cmin-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak
van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van
met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6
totaal darunavir
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
Cmax, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale boostende werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylcellulose
Microkristallijne cellulose
Natriumcarmellose
Citroenzuurmonohydraat
Sucralose
Aardbeiensmaakstof
Maskerende smaakstof
Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219)
Zoutzuur (voor bijstelling van de pH)
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen fles voor 200 ml suspensie voor meervoudige dosering, met een polypropyleen
sluiting met LDPE-folie, samen verpakt met een doseerpipet voor orale toediening van 6 ml, met
schaalverdeling per 0,2 ml. De flessenhals is opgevuld met een lagedichtheidpolyethyleen (LDPE)
inzetstuk voor de bevestiging van de doseerpipet.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik is beschikbaar in verpakkingen met één fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Schud de fles krachtig voor elke dosering. De bijgeleverde doseerpipet voor oraal gebruik mag niet
voor andere geneesmiddelen worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat).
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat).
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat maximaal 2,750 mg oranjegeel S (E110)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, capsulevormige tablet van 9,2 mm lang, waarop `75' aan de ene kant en `TMC' aan de andere
kant werd ingebracht.
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, ovale tablet van 13,7 mm lang, waarop `150' aan de ene kant en `TMC' aan de andere kant
werd ingebracht.
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Oranje ovale tablet van 21,1 mm lang, waarop `600MG' aan de ene kant en `TMC' aan de andere kant
werd ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste
doseringsschema's op te stellen (zie rubriek 4.2):
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
PREZISTA wordt ingesteld.
PREZISTA is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij patiënten die niet
in staat zijn PREZISTA tabletten in te slikken (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik).
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema voor PREZISTA is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met
100 mg ritonavir tweemaal daags met voedsel. PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten kunnen
worden gebruikt om een schema van tweemaal daags 600 mg op te stellen.
Het gebruik van 75 mg en 150 mg tabletten om de aanbevolen dosis te bereiken, is aangewezen als er
een mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of als er problemen zijn
met het doorslikken van de 600 mg tabletten.
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van PREZISTA en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
40 kg
800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir eenmaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen PREZISTA tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van PREZISTA, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor PREZISTA
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg PREZISTA/100 mg
375 mg PREZISTA/50 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg PREZISTA/100 mg
450 mg PREZISTA/60 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
40 kg
800 mg PREZISTA/100 mg
600 mg PREZISTA/100 mg
ritonavir eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir aanbevolen en bij
hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het doseringsschema met tweemaaldaagse inname.
Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten of de 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid
bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen.
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het
normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo
snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van
inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt
verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan
4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis PREZISTA met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
PREZISTA/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). PREZISTA/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor PREZISTA en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in
de bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine met PREZISTA,
gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor
hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties
geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder
andere:
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- ticagrelor (zie rubriek 4.5).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
PREZISTA moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
PREZISTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met PREZISTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met
PREZISTA/ritonavir.
Indien er bij patiënten die PREZISTA/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met geboost PREZISTA eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale Cmin
van darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA 600 mg tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per
tablet, dat wil zeggen dat ze in wezen `natriumvrij' zijn.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. PREZISTA mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
PREZISTA, samen toegediend met
dolutegravir C24h 38%
een lage dosis ritonavir en
dolutegravir C
dolutegravir kunnen zonder
max 11%
darunavir *
dosisaanpassing worden gebruikt.
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren dat
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir een bescheiden verlaging van
raltegravir op de
de plasmaconcentraties van darunavir kan plasmaconcentraties van darunavir
veroorzaken.
niet klinisch relevant te zijn.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
PREZISTA, samen toegediend met
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
een lage dosis ritonavir en
didanosine C
didanosine, kunnen zonder
max 16%
darunavir AUC
dosisaanpassing worden gebruikt.
darunavir C
Didanosine moet worden
min
darunavir C
toegediend op een lege maag;
max
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur na
PREZISTA/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie kan
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
noodzakelijk zijn als PREZISTA,
tenofovir C
samen toegediend met een lage
max 24%
#darunavir AUC 21%
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
#darunavir C
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
min 24%
#
patiënten met een onderliggende
darunavir Cmax 16%
systemische of nieraandoening of
( tenofovir door effect op transport van
bij patiënten behandeld met
MDR-1 in de niertubuli)
nefrotoxische middelen.
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt in combinatie met
PREZISTA met een lage dosis
ritonavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
PREZISTA, samen toegediend met
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van de
een lage dosis ritonavir, kan zonder
Lamivudine
andere NRTI's zidovudine,
dosisaanpassing worden gebruikt in
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
combinatie met deze NRTI's.
Zidovudine
hoofdzakelijk via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
metabolisme niet door CYP450 wordt
gemedieerd, worden geen interacties
verwacht voor deze geneesmiddelen in
combinatie met PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis ritonavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van toxiciteit
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
van het centraal zenuwstelsel,
efavirenz C
geassocieerd met een verhoogde
max 15%
#darunavir AUC 13%
blootstelling aan efavirenz, kan
#darunavir C
aangewezen zijn als PREZISTA,
min 31%
#darunavir C
samen toegediend met een lage
max 15%
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
( efavirenz door remming van CYP3A)
met efavirenz.
( darunavir door inductie van CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale Cmin van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Etravirine
etravirine AUC 37%
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
etravirine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 32%
darunavir AUC 15%
combinatie met etravirine 200 mg
darunavir C
tweemaal daags
min
darunavir Cmax
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
PREZISTA, samen toegediend met
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
nevirapine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 18%
# darunavir: de concentraties
combinatie met nevirapine.
kwamen overeen met eerdere gegevens
( nevirapine door remming van
CYP3A)
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
PREZISTA, samen toegediend met
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
rilpivirine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 79%
darunavir AUC
combinatie met rilpivirine.
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax
atazanavir AUC
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 11%
#darunavir AUC
combinatie met atazanavir.
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
combinatie met darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
PREZISTA, samen toegediend met
indinavir C
een lage dosis ritonavir, kan bij
max
#darunavir AUC 24%
intolerantie een aanpassing van de
#darunavir C
dosis indinavir van
min 44%
#
800 mg tweemaal daags naar
darunavir Cmax 11%
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg
tweemaal daags vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met indinavir 800 mg
tweemaal daags.
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir C
PREZISTA, samen toegediend met
min 42%
#darunavir C
een lage dosis ritonavir, te
max 17%
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
#saquinavir Cmax 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken
met saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
(AUC) aan darunavir met 40%
lopinavir C
werden geen geschikte doses van de
max 2%
darunavir AUC 38%
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir C
het gelijktijdig innemen van
min 51%
PREZISTA, samen toegediend met
darunavir C
Lopinavir/ritonavir
max 21%
een lage dosis ritonavir, en het
lopinavir AUC
533/133,3 mg tweemaal
combinatieproduct
daags
lopinavir Cmin 13%
lopinavir/ritonavir,
lopinavir Cmax 11%
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
darunavir AUC 41%
darunavir Cmin 55%
darunavir Cmax 21%
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn als
maraviroc C
het tegelijk wordt toegediend met
max 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
PREZISTA samen met een lage
kwamen overeen met eerdere gegevens
dosis ritonavir.
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
Bij toediening van PREZISTA met
wordt verwacht dat PREZISTA de
een lage dosis ritonavir is alfuzosine
plasmaconcentraties van alfuzosine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
Door gelijktijdig gebruik met
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A, PREZISTA, samen toegediend met
en kan aldus geremd worden door
een lage dosis ritonavir, kan het
PREZISTA, samen toegediend met een
nodig zijn de dosis van alfentanil te
lage dosis ritonavir.
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico's van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
PREZISTA de plasmaconcentraties van
opvolging van de therapeutische
Lidocaïne (systemisch)
deze anti-aritmica verhoogt.
concentratie, indien mogelijk, wordt
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
Propafenon
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met PREZISTA, samen
met een lage dosis ritonavir.
PREZISTA, samen toegediend met
Amiodaron
een lage dosis ritonavir en
Bepridil
amiodaron, bepridil, dronedaron,
Dronedaron
ivabradine, kinidine of ranolazine is
Ivabradine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Kinidine
Ranolazine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe therapeutische
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
index van digoxine, wordt
digoxine C
aanbevolen aan patiënten die
max 29%
( digoxine door vermoedelijke remming worden behandeld met
van P-gp)
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke dosis
digoxine voor te schrijven. De dosis
digoxine moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste klinische
effect te verkrijgen, waarbij de
algehele klinische toestand van de
persoon wordt gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt gecombineerd
claritromycine C
met PREZISTA tegelijk toegediend
max 26%
#darunavir AUC 13%
met een lage dosis ritonavir.
#darunavir Cmin 1%
#darunavir C
Voor patiënten met
max 17%
nierinsufficiëntie dient de
Concentraties van 14-OH-claritromycine
Samenvatting van de
waren niet detecteerbaar bij combinatie
Productkenmerken voor
met PREZISTA/ritonavir.
claritromycine te worden
( claritromycine door remming van
geraadpleegd voor de aanbevolen
CYP3A en mogelijk van P-gp)
dosis.
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Het gebruik van geboost
Rivaroxaban
van geboost PREZISTA met deze
PREZISTA met een direct werkend
anticoagulantia kan de concentraties van
oraal anticoagulans (DOAC) dat
het anticoagulans verhogen.
wordt gemetaboliseerd door
(remming van CYP3A en/of P-gp)
CYP3A4 en getransporteerd door P-
gp wordt niet aanbevolen aangezien
dit kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen.
Dabigatranetexilaat
dabigatranetexilaat (150 mg):
Darunavir/ritonavir:
Edoxaban
darunavir/ritonavir 800/100 mg
klinische opvolging en/of
enkelvoudige dosis:
dosisvermindering van het DOAC
dabigatran AUC 72%
dient overwogen te worden wanneer
dabigatran C
een DOAC, dat getransporteerd
max 64%
wordt door P-gp maar niet
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
gemetaboliseerd wordt door
daags:
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatran AUC 18%
dabigatranetexilaat en edoxaban,
dabigatran C
gelijktijdig wordt toegediend met
max 22%
PREZISTA/ritonavir.
Ticagrelor
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening van geboost
kan gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met ticagrelor is
PREZISTA met ticagrelor de
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Gelijktijdige toediening van
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening clopidogrel met geboost PREZISTA
van clopidogrel met geboost PREZISTA
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
zal naar verwachting de
van andere anti-aggregantia die niet
plasmaconcentratie van de actieve
beïnvloed worden door CYP-
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
remming of inductie (bijv.
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
prasugrel) wordt aanbevolen.
van clopidogrel kan verminderen.
Niet onderzocht. Concentraties van
Het wordt aanbevolen de
warfarine kunnen beïnvloed worden
internationaal genormaliseerde
wanneer gecombineerd met darunavir,
verhouding (INR) te controleren bij
samen toegediend met een lage dosis
de combinatie van warfarine met
ritonavir.
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA, samen toegediend met
Fenytoïne
fenobarbital en fenytoïne de
een lage dosis ritonavir, mag niet
plasmaconcentraties van darunavir en de
worden gebruikt in combinatie met
farmacokinetische versterker ervan
deze geneesmiddelen.
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Carbamazepine
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine C
PREZISTA/ritonavir. Als het
max 43%
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir C
PREZISTA/ritonavir te combineren
min 15%
darunavir C
met carbamazepine, moeten de
max
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Klinische opvolging wordt
van geboost PREZISTA met clonazepam aanbevolen als geboost PREZISTA
kan de concentraties van clonazepam
gelijktijdig wordt toegediend met
verhogen. (remming van CYP3A)
clonazepam.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva gecombineerd
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
worden met PREZISTA, samen
paroxetine C
toegediend met een lage dosis
max 36%
#darunavir AUC
ritonavir, is de aanbevolen
#darunavir C
benadering een dosistitratie van het
min
#
antidepressivum op basis van een
darunavir C
Sertraline
max
klinische evaluatie van de respons
sertraline AUC 49%
50 mg eenmaal daags
op het antidepressivum. Daarnaast
sertraline Cmin 49%
moeten patiënten op een vaste dosis
sertraline Cmax 44%
van deze antidepressiva bij het
#darunavir AUC
begin van een behandeling met
#darunavir Cmin 6%
PREZISTA, samen toegediend met
#darunavir Cmax
een lage dosis ritonavir,
gecontroleerd worden op de respons
op het antidepressivum.
Amitriptyline
Klinische opvolging wordt
Desipramine
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
aanbevolen als PREZISTA, samen
Imipramine
samen toegediend met een lage dosis
toegediend met een lage dosis
Nortriptyline
ritonavir en deze antidepressiva kan de
ritonavir, gelijktijdig wordt
Trazodon
concentraties van het antidepressivum
toegediend met deze antidepressiva
verhogen.
en een dosisaanpassing van het
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
antidepressivum kan nodig zijn.
ANTI-EMETICA
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost
PREZISTA is gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
Voriconazol mag niet in combinatie
plasmaconcentraties van voriconazol
met PREZISTA, samen toegediend
verlagen (inductie van
met een lage dosis ritonavir, worden
CYP450-enzymen)
toegediend, tenzij een evaluatie van
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Fluconazol
Niet onderzocht. PREZISTA kan de
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
plasmaconcentraties van antimycotica
klinische opvolging wordt
Itraconazol
verhogen en posaconazol, isavuconazol,
aanbevolen. Wanneer gelijktijdige
Posaconazol
itraconazol of fluconazol kan de
toediening noodzakelijk is, dient de
darunavirconcentraties verhogen.
dagelijkse dosis van itraconazol niet
(remming van CYP3A en/of P-gp)
hoger te zijn dan 200 mg.
Clotrimazol
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol en
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
clotrimazol verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
Bij patiënten met een normale
gebruik van colchicine en darunavir
nier- of leverfunctie die een
samen toegediend met een lage dosis
behandeling nodig hebben met
ritonavir, kan de blootstelling aan
PREZISTA, samen toegediend met
colchicine verhogen.
een lage dosis ritonavir, wordt
(remming van CYP3A en/of P-gp)
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
behandeling met colchicine en
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir gecontra-
indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC 16%
De combinatie van PREZISTA met
Lumefantrine
artemether Cmin
artemether/lumefantrine kan worden
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
toegepast zonder dosisaanpassingen;
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
echter door de verhoging in
dihydroartemisinine Cmin
blootstelling aan lumefantrine, moet
dihydroartemisinine Cmax 18%
de combinatie met voorzichtigheid
lumefantrine AUC 175%
worden toegepast.
lumefantrine Cmin 126%
lumefantrine Cmax 65%
darunavir AUC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
met PREZISTA, samen met een
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
lage dosis ritonavir, wordt niet
daling van de concentraties van andere
aanbevolen.
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
ontwikkeling van resistentie (inductie
met PREZISTA, samen met een
van CYP450-enzymen). Bij pogingen om lage dosis ritonavir, is
de verminderde blootstelling te
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
rifabutinedosis met 75% van de
min
ND
rifabutine C
**
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
max
darunavir AUC 53%
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
darunavir C
andere dag) en intensievere controle
min 68%
op bijwerkingen gerelateerd aan
darunavir Cmax 39%
**
rifabutine is vereist bij patiënten die
som van actieve delen van rifabutine
de combinatie met PREZISTA
(moederverbinding
gelijktijdig toegediend met ritonavir
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
ontvangen. Bij
De interactiestudie liet een vergelijkbare
veiligheidsproblemen dient een
dagelijkse systemische blootstelling aan
verdere verlenging van het
rifabutine zien tussen behandeling met
doseringsinterval van rifabutine
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
en/of het volgen van de
behandeling met 150 mg om de andere
rifabutineconcentraties te worden
dag in combinatie met
overwogen.
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
De officiële richtlijnen met
tweemaal daags), met een ca.
betrekking tot de passende
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
behandeling van tuberculose bij
blootstelling aan de actieve metaboliet
patiënten met een hiv-infectie,
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
moeten in acht worden genomen.
AUC van de som van de actieve delen
Op basis van het veiligheidsprofiel
van rifabutine (moederverbinding
van PREZISTA/ritonavir, is de
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax
rifabutine geen reden voor een
een vergelijkbare waarde hield.
dosisaanpassing van
Gegevens over de vergelijking met een
PREZISTA/ritonavir.
referentiedosis van 150 mg eenmaal
Op basis van farmacokinetische
daags ontbreken.
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
(Rifabutine is een inductor en substraat
rifabutine krijgen in andere doses
van CYP3A). Een verhoging van de
dan 300 mg/dag.
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Concentraties van deze
Nilotinib
PREZISTA de plasmaconcentraties van
geneesmiddelen kunnen verhoogd
Vinblastine
deze cytostatica verhoogt.
zijn indien ze gelijktijdig worden
Vincristine
(remming van CYP3A)
toegediend met PREZISTA, samen
met een lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot toename van
ongewenste voorvallen waarmee
deze middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met PREZISTA,
samen met een lage dosis ritonavir.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
Irinotecan
of irinotecan en PREZISTA, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, wordt niet aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Gelijktijdige toediening van
PREZISTA de plasmaconcentraties van
PREZISTA, samen met een lage
dit antipsychoticum verhoogt.
dosis ritonavir en quetiapine is
(remming van CYP3A4)
gecontra-indiceerd aangezien het
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Een dosisverlaging kan nodig zijn
Risperidon
PREZISTA de plasmaconcentraties van
voor deze geneesmiddelen bij
Thioridazine
deze antipsychotica verhoogt.
gelijktijdig gebruik met PREZISTA,
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
samen met een lage dosis ritonavir.
P-gp)
Gelijktijdige toediening van
Lurasidon
PREZISTA, samen met een lage
Pimozide
dosis ritonavir en lurasidon,
Sertindol
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
PREZISTA de plasmaconcentraties van
aanbevolen als PREZISTA
Timolol
deze bètablokkers verhoogt.
gelijktijdig wordt toegediend met
(remming van CYP2D6)
bètablokkers. Een lagere dosis van
de bètablokker dient te worden
overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. PREZISTA, samen
Klinische opvolging van de
Diltiazem
toegediend met een lage dosis ritonavir,
therapeutische werking en
Felodipine
kan naar verwachting de
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
Nicardipine
plasmaconcentraties van
deze geneesmiddelen in combinatie
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
met PREZISTA, samen toegediend
Verapamil
(remming van CYP3A en/of CYP2D6).
met een lage dosis ritonavir, worden
toegediend.
Fluticason: in een klinisch onderzoek
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA
voornamelijk door CYP3A
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
met een lage dosis ritonavir en
worden gemetaboliseerd
proefpersonen capsules met ritonavir
corticosteroïden (alle
(waaronder betamethason,
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
toedieningswegen) die worden
budesonide, fluticason,
toegediend met 50 µg intranasaal
gemetaboliseerd door CYP3A kan
mometason, prednison,
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
het risico verhogen op de
triamcinolon)
stegen de plasmaconcentraties van
ontwikkeling van systemische
fluticasonpropionaat significant, terwijl
corticosteroïdeffecten, waaronder
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
cushingsyndroom en onderdrukking
met ongeveer 86%
van de bijnierschorsfunctie.
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
Gelijktijdige toediening met door
verwachten bij inhalatie van fluticason.
CYP3A gemetaboliseerde
Systemische effecten van
corticosteroïden wordt niet
corticosteroïden, waaronder het
aanbevolen, tenzij het potentiële
syndroom van Cushing en
voordeel voor de patiënt zwaarder
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
weegt dan het risico, in welk geval
patiënten die behandeld werden met
patiënten moeten worden
ritonavir en fluticason toegediend via
gecontroleerd op systemische
inhalatie of intranasaal. De effecten van
corticosteroïdeffecten.
een hoge systemische blootstelling aan
fluticason op de plasmaconcentraties van Alternatieve corticosteroïden die
ritonavir zijn niet bekend.
minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme, bijvoorbeeld
Andere corticosteroïden: interactie niet
beclometason, moeten worden
onderzocht. De plasmaconcentraties van
overwogen, vooral bij langdurig
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
gebruik.
zijn wanneer PREZISTA gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
Systemisch dexamethason dient met
plasmaconcentraties van darunavir
voorzichtigheid te worden gebruikt
verlagen (inductie van CYP3A).
als het wordt gegeven in combinatie
met PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Indien gelijktijdig toegediend met
bosentan en PREZISTA, samen
PREZISTA en een lage dosis
toegediend met een lage dosis ritonavir,
ritonavir, dient de verdraagbaarheid
kan de plasmaconcentraties van bosentan van de patiënt voor bosentan te
verhogen.
worden gemonitord.
Verwacht wordt dat bosentan de
plasmaconcentraties van darunavir en/of
de farmacokinetische versterker ervan
verlaagt.
(CYP3A-inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
PREZISTA samen met een lage dosis
Bij gebruik van PREZISTA met een
ritonavir kan de blootstelling aan
lage dosis ritonavir is
grazoprevir verhogen.
elbasvir/grazoprevir gecontra-
(remming van CYP3A en OATP1B)
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen geboost
kan geboost PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen.
met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
Niet onderzocht. Naar verwachting
PREZISTA, samen toegediend met
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
een lage dosis ritonavir, mag niet
darunavir en ritonavir door sint-janskruid
gelijktijdig worden gebruikt met
verlaagd (inductie van CYP450).
producten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum) bevatten
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde plasmaconcentraties van
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
lovastatine of simvastatine kunnen
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties
myopathie veroorzaken, waaronder
wanneer ze gecombineerd worden met
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
PREZISTA, samen toegediend met een
gebruik van PREZISTA, samen
lage dosis ritonavir (remming van
toegediend met een lage dosis
CYP3A).
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van atorvastatine en
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 5,5-10-voudig
PREZISTA, samen toegediend met
atorvastatine C
een lage dosis ritonavir, gewenst is,
max 2-voudig
#darunavir/ritonavir
wordt aanbevolen te beginnen met
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk worden
verhoogd op basis van de klinische
respons.
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van pravastatine met
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine C
PREZISTA, samen toegediend met
min ND
pravastatine C
een lage dosis ritonavir, vereist is,
max 63%
¶ bij een beperkt aantal personen werd een tot wordt aanbevolen te beginnen met
vijfvoudige verhoging waargenomen
de laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine C
met PREZISTA, samen toegediend
max 144%
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
met een lage dosis ritonavir, vereist
darunavir/ritonavir
is, wordt aanbevolen te beginnen
met de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
tot het gewenste klinische effect is
bereikt, met opvolging van de
veiligheid.
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening is gecontra-
wordt verwacht dat geboost PREZISTA
indiceerd (zie rubriek 4.3).
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
#darunavir AUC
PREZISTA, samen toegediend met
150 mg tweemaal daags
#darunavir C
een lage dosis ritonavir, kan zonder
min
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max
combinatie met
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling aan
Bij gelijktijdige toediening moet
Sirolimus
deze immunosuppressiva zal verhoogd
therapeutische opvolging van het
Tacrolimus
zijn bij combinatie met PREZISTA,
immunosuppressivum plaatsvinden.
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en PREZISTA, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, wordt
niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Gelijktijdig gebruik van salmeterol
salmeterol en darunavir, gelijktijdig
en PREZISTA, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis ritonavir,
toegediend met een lage dosis
kan de plasmaconcentraties van
ritonavir, wordt niet aanbevolen. De
salmeterol verhogen.
combinatie kan leiden tot een
verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon C
combinatie met
max 24%
daags
PREZISTA/ritonavir gestart wordt.
Wanneer methadon echter over een
langere tijdsperiode samen met
PREZISTA/ritonavir wordt
toegediend, kan een dosisverhoging
van methadon nodig zijn vanwege
inductie van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging is dus
aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de farmacokinetische
daags
buprenorfine C
parameters van norbuprenorfine is
max 8%
norbuprenorfine AUC 46%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine C
nodig de dosis van buprenorfine aan
min 71%
norbuprenorfine C
te passen als het tegelijkertijd wordt
max 36%
naloxon AUC
toegediend met
PREZISTA/ritonavir, maar het
naloxon Cmin ND
wordt aanbevolen de patiënt
naloxon Cmax
nauwlettend klinisch te controleren
op tekenen van opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische overwegingen
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
kan geboost PREZISTA de
aanbevolen als geboost PREZISTA
Tramadol
plasmaconcentraties van deze analgetica
wordt toegediend in combinatie met
verhogen.
deze analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
Niet onderzocht met darunavir/ritonavir.
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
(3 mg/0,02 mg eenmaal
toegediend met een product dat
daags)
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch op te
volgen vanwege de mogelijkheid
van hyperkaliëmie.
Ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 44%
Alternatieve of aanvullende
Norethindron
ethinylestradiol C
anticonceptieve maatregelen worden
min 62%
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol C
aanbevolen wanneer anticonceptiva
max 32%
norethindron AUC 14%
op basis van oestrogeen
norethindron C
gecombineerd worden met
min 30%
PREZISTA, samen toegediend met
norethindron Cmax
een lage dosis ritonavir.
met darunavir/ritonavir
Patiënten die oestrogenen gebruiken
als hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
PREZISTA, samen met een lage
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
dosis ritonavir, is gecontra-indiceerd
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
(zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdig
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname
gebruik van andere PDE-5-remmers
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
voor de behandeling van
combinatie met PREZISTA en een lage
erectiestoornissen met PREZISTA,
dosis ritonavir.
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, is voorzichtigheid
geboden. Als het nodig is
PREZISTA, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken
in een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Een veilige en effectieve dosis van
pulmonale arteriële
sildenafil of tadalafil voor de
sildenafil voor de behandeling van
hypertensie
behandeling van pulmonale arteriële
pulmonale arteriële hypertensie
Sildenafil
hypertensie en darunavir, gelijktijdig
gelijktijdig toegediend met
Tadalafil
toegediend met een lage dosis ritonavir,
PREZISTA en een lage dosis
kan de plasmaconcentraties van
ritonavir, is niet vastgesteld. Er is
sildenafil of tadalafil verhogen.
een verhoogde mogelijkheid van
(remming van CYP3A)
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van PREZISTA met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie met
PREZISTA en een lage dosis
ritonavir wordt niet aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
#darunavir AUC
PREZISTA, samen toegediend met
20 mg eenmaal daags
#darunavir C
een lage dosis ritonavir, kan zonder
min
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max
combinatie met
protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
aanbevolen als PREZISTA wordt
Diazepam
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
toegediend in combinatie met deze
Estazolam
PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een
sedativa/hypnotica en een lagere
Flurazepam
aanzienlijke verhoging van de
dosis van de sedativa/hypnotica
Midazolam (parenteraal)
concentratie van deze geneesmiddelen.
dient te worden overwogen.
Zolpidem
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
Als parenteraal midazolam
gebruikt wordt met PREZISTA, samen
gelijktijdig wordt toegediend met
toegediend met een lage dosis ritonavir,
PREZISTA, samen met een lage
kan dit een sterke verhoging veroorzaken dosis ritonavir, dient dat plaats te
van de concentratie van deze
vinden op een intensive care
benzodiazepine. Gegevens over
afdeling of in een vergelijkbare
gelijktijdig gebruik van parenteraal
setting waarin strikte klinische
midazolam met andere proteaseremmers
controle en gepaste medische
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige behandeling in geval van een
verhoging van de plasmaconcentraties
ademhalingsdepressie en/of
van midazolam.
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Midazolam (oraal)
PREZISTA met een lage dosis
Triazolam
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen
gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
vertigo
Hartaandoeningen
soms
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 proteasemutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies ARTEMIS, ODIN
en TITAN.
ODIN
TITAN
Week 192
Week 48
Week 48
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt mutatiesb
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten of 100 mg/ml suspensie voor oraal
gebruik.
Werkzaamheid van PREZISTA 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase
III-studie ODIN bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM's, en op de analyses van de
96-wekengegevens uit de Fase IIb-studies POWER 1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Verschil tussen
600/100 mg tweemaal
400/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=298
N=297
Hiv-1-RNA
70,8% (211)
60,3% (179)
10,5%
< 50 kopieën/mla
(2,9; 18,1)b
mediane verandering in
88
81
aantal CD4+-cellen t.o.v.
baseline (x 106/l)c
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een
hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten
werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml
hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De
analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In
beide armen werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
PREZISTA/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=294
N=296
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
108
112
-5d (-25; 16)
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 106/l)e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1 en
POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin PREZISTA
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI's met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde POWER 1- en
POWER 2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Week 96
Resultaten
PREZISTA/r
Controle Verschil tussen PREZISTA/r
Controle
Verschil tussen
itonavir
n=124
behandelingen
itonavir
n=124
behandelingen
600/100 mg
600/100 mg
tweemaal
tweemaal
daags n=131
daags n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
< 50 kopieën/mla
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)c
44,1%)c
Aantal
103
17
86
133
15
118
CD4+-cellen,
(57; 114)c
(83,9; 153,4)c
gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline (x 106/l)b
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de POWER-studies toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baselinea,
darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): `as treated'-analyse van de
POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij baselinea
DRV-FC bij baselineb
Respons
(hiv-1-RNA
Alle
Alle
< 50 kopieën/ml in
groepen
0-2
3
4
groepen
10
10-40
> 40
week 24)
samen
samen
%, n/N
45%
54%
39%
12%
45%
55%
29%
8%
Alle patiënten
455/1.014
359/660
67/172
20/171
455/1.014
364/659
59/203
9/118
Patiënten niet op
ENF of met eerder
39%
50%
29%
7%
39%
51%
17%
5%
290/741
238/477
35/120
10/135
290/741
244/477
25/147
5/94
gebruik van ENFc
Patiënten voor het
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
eerst op ENFd
165/273
121/183
32/52
10/36
165/273
120/182
34/56
4/24
a
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,
I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b
Fold change in EC50
c
`Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF' zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten,
maar niet voor het eerst
d
`Patiënten voor het eerst op ENF' zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten of PREZISTA
100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 jaar tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80
ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen
voor de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als
een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
PREZISTA/ritonavir
Resultaten in week 48
N=80
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
47,5% (38)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
147
baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren
non-responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir tweemaal daags
in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL. Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral load in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die PREZISTA/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale
middelen (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
Resultaten op week 48
PREZISTA/ritonavir
10 kg tot < 15 kg
15 kg tot < 20 kg
N=5
N=16
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
80,0% (4)
81,3% (13)
CD4+ percentage verandering
4
4
t.o.v. baselineb
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
16
241
verandering t.o.v. baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
NC=F
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
(n=12)a
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Oranjegeel S (E110)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Aard en inhoud van de verpakking
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE), 160 ml fles met een inhoud van 480 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE), 160 ml fles met een inhoud van 240 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/005
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/004
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 0,834 mg oranjegeel S (E110).
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Licht-oranje ovale tablet van 19,1 mm lang, waarop `400MG' aan de ene kant en `TMC' aan de
andere kant werd ingebracht.
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Donkerrode ovale tablet van 20,0 mm lang, waarop `800' aan de ene kant en `T' aan de andere kant
werd ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
PREZISTA, samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema's op
te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf de
leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties
(DRV-RAM's) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000
kopieën/ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met
PREZISTA in te stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van
PREZISTA te worden geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en
5.1).
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Cobicistat is niet bestemd voor gebruik in een tweemaaldaags regime of voor gebruik bij pediatrische
patiënten jonger dan 12 jaar met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
PREZISTA is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij patiënten die niet
in staat zijn PREZISTA tabletten in te slikken (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik).
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. PREZISTA 400 mg en
800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema's zijn als volgt:
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen
met voedsel, worden gebruikt. PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, 75 mg, 150 mg en
600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel, of 800 mg eenmaal daags, in te nemen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder). PREZISTA 400 mg en 800 mg
tabletten kunnen worden gebruikt om het regime van 800 mg eenmaal daags te realiseren. Het is niet
vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij kinderen
jonger dan 12 jaar.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met PREZISTA bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM's* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema worden gebruikt van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags, in te nemen met voedsel, of van 800 mg eenmaal daags, in te nemen met
cobicistat 150 mg eenmaal daags met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder).
PREZISTA 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal
daags 800 mg op te stellen. De dosis van cobicistat die met PREZISTA moet worden gebruikt
bij kinderen jonger dan 12 jaar, is niet vastgesteld.
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik, PREZISTA
75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis PREZISTA en/of cobicistat of ritonavir wordt
opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis
later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer
worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat of
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
PREZISTA met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten.
Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in serumcreatinine en
een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het gebruik van de
creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn. Daarom mag
cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Pediatrische patiënten
PREZISTA mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
- met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
PREZISTA ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 3 t/m
11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze kinderen
gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie de rubrieken 4.4 en 5.3).
PREZISTA 400 en 800 mg tabletten zijn niet geschikt voor deze patiëntengroep. Andere
formuleringen zijn beschikbaar, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA
75 mg, 150 mg, 600 mg tabletten en 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met
PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een alternatief regime
(zie rubrieken 4.4 en 4.6). PREZISTA/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
- sterke CYP3A-inducerende middelen zoals rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum). Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met cobicistat, maar niet wanneer geboost met ritonavir:
-
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is
gecontra-indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen
verminderen, hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende
middelen zijn bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
PREZISTA 400 mg of 800 mg moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir als farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
(zie rubriek 5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar
gelang wat van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
PREZISTA wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
PREZISTA gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap
PREZISTA/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met PREZISTA/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). PREZISTA gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere
patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante
aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met PREZISTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
gepaard met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de
mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
PREZISTA/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die PREZISTA/ritonavir kregen zonder raltegravir
of raltegravir zonder PREZISTA (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met PREZISTA
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
PREZISTA/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met PREZISTA, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
Indien er bij patiënten die PREZISTA in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient
PREZISTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te
worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema's met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt geboost met
ritonavir of met cobicistat:
-
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals lopinavir/ritonavir,
rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
- in tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met geboost PREZISTA kan leiden tot een suboptimale Cmin van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met PREZISTA, dient het schema
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg en 600 mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
PREZISTA 400 mg tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A4-remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties
staan in de tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals
clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot
matige CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan)
wordt niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van geboost darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3 voor darunavir geboost met ritonavir zijn gelijkaardig aan de aanbevelingen voor
darunavir geboost met cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea
hierboven). Cobicistat 150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de
farmacokinetische parameters van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt geboost met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
(`ND': niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor PREZISTA hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term `geboost PREZISTA' gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met PREZISTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
Verandering in geometrisch
toediening
therapeutisch gebied
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
Geboost PREZISTA en dolutegravir
dolutegravir C24h 38%
kunnen zonder dosisaanpassing
dolutegravir C
worden gebruikt.
max 11%
darunavir *
* Op basis van studievergelijkingen met
historische farmacokinetische gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren dat
Op dit moment lijkt het effect van
raltegravir een bescheiden verlaging van
raltegravir op de
de plasmaconcentraties van darunavir
plasmaconcentraties van darunavir
kan veroorzaken.
niet klinisch relevant te zijn.
Geboost PREZISTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt in
combinatie met raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
Geboost PREZISTA en didanosine,
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
kunnen zonder dosisaanpassing
didanosine C
worden gebruikt.
max 16%
darunavir AUC
Didanosine moet worden toegediend
darunavir C
op een lege maag; derhalve moet het
min
darunavir C
worden toegediend 1 uur voor of 2
max
uur na geboost PREZISTA, dat met
voedsel wordt gegeven.
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie kan
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
noodzakelijk zijn als geboost
tenofovir C
PREZISTA gecombineerd wordt
max 24%
#darunavir AUC 21%
met tenofovirdisoproxil, vooral bij
#darunavir C
patiënten met een onderliggende
min 24%
#darunavir C
systemische of nieraandoening of bij
max 16%
patiënten behandeld met
( tenofovir door effect op transport van
nefrotoxische middelen.
MDR-1 in de niertubuli)
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
4.4 als de creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-alafenamide
is 200/10 mg eenmaal daags als het
wordt gebruikt met geboost
PREZISTA.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
Geboost PREZISTA kan zonder
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van de
dosisaanpassing worden gebruikt in
Lamivudine
andere NRTI's zidovudine,
combinatie met deze NRTI's.
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, die
Zidovudine
hoofdzakelijk via de nieren worden
PREZISTA, samen toegediend met
uitgescheiden, en abacavir, waarvan het
cobicistat, vermindert de
metabolisme niet door CYP450 wordt
creatinineklaring. Raadpleeg rubriek
gemedieerd, worden geen interacties
4.4 als de creatinineklaring wordt
verwacht voor deze geneesmiddelen in
gebruikt voor dosisaanpassing van
combinatie met geboost PREZISTA.
emtricitabine of lamivudine.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van toxiciteit
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
van het centraal zenuwstelsel,
efavirenz C
geassocieerd met een verhoogde
max 15%
#darunavir AUC 13%
blootstelling aan efavirenz, kan
#darunavir C
aangewezen zijn als PREZISTA,
min 31%
#darunavir C
samen toegediend met een lage
max 15%
dosis ritonavir, gecombineerd wordt
( efavirenz door remming van CYP3A)
met efavirenz.
( darunavir door inductie van CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale Cmin van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in
combinatie met
PREZISTA/ritonavir, dient het
schema PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
etravirine AUC 37%
PREZISTA, samen toegediend met
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
etravirine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 32%
darunavir AUC 15%
combinatie met etravirine 200 mg
darunavir C
tweemaal daags.
min
darunavir Cmax
Gelijktijdige toediening met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
PREZISTA, samen toegediend met
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
nevirapine C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 18%
# darunavir: de concentraties
combinatie met nevirapine.
kwamen overeen met eerdere gegevens
( nevirapine door remming van
Gelijktijdige toediening met
CYP3A)
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
Geboost PREZISTA en rilpivirine
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
kunnen zonder dosisaanpassing
rilpivirine C
worden gebruikt.
max 79%
darunavir AUC
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax
HIV Proteaseremmers (PI's), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Atazanavir
atazanavir AUC
PREZISTA, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
een lage dosis ritonavir, kan zonder
atazanavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
max 11%
#darunavir AUC
combinatie met atazanavir.
#darunavir Cmin
#darunavir C
PREZISTA, samen toegediend met
max
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
300/100 mg eenmaal daags vergeleken
farmacokinetische versterking nodig
met atazanavir 300 mg eenmaal daags in
is door middel van gelijktijdige
combinatie met darunavir/ritonavir
toediening van een
400/100 mg tweemaal daags.
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie met
atazanavir 300 mg eenmaal daags.
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
PREZISTA, samen toegediend met
indinavir C
een lage dosis ritonavir, kan bij
max
#darunavir AUC 24%
intolerantie een aanpassing van de
#darunavir C
dosis indinavir van
min 44%
#darunavir C
800 mg tweemaal daags naar
max 11%
600 mg tweemaal daags vereist zijn.
Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg PREZISTA, samen toegediend met
tweemaal daags vergeleken met
cobicistat, mag niet worden gebruikt
indinavir/darunavir/ritonavir
in combinatie met een ander
800/400/100 mg tweemaal daags.
antiretroviraal middel waarvoor
Darunavir: darunavir/ritonavir
farmacokinetische versterking nodig
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
is door middel van gelijktijdige
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
toediening van een
combinatie met indinavir 800 mg
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
tweemaal daags.
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir C
PREZISTA, samen toegediend met
min 42%
#darunavir C
een lage dosis ritonavir, te
max 17%
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
#
PREZISTA, samen toegediend met
saquinavir Cmax 6%
cobicistat, mag niet worden gebruikt
in combinatie met een ander
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
antiretroviraal middel waarvoor
1000/100 mg tweemaal daags vergeleken farmacokinetische versterking nodig
met saquinavir/darunavir/ritonavir
is door middel van gelijktijdige
1000/400/100 mg tweemaal daags.
toediening van een
Darunavir: darunavir/ritonavir
CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.5).
400/100 mg tweemaal daags vergeleken
met darunavir/ritonavir 400/100 mg in
combinatie met saquinavir 1000 mg
tweemaal daags.
HIV Proteaseremmers (PI's), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de blootstelling
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
(AUC) aan darunavir met 40%
lopinavir C
werden geen geschikte doses van de
max 2%
darunavir AUC 38%
combinatie vastgesteld. Daarom is
darunavir C
het gelijktijdig innemen van geboost
min 51%
PREZISTA en het
darunavir C
Lopinavir/ritonavir
max 21%
combinatieproduct
lopinavir AUC
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir/ritonavir,
daags
lopinavir Cmin 13%
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
lopinavir Cmax 11%
darunavir AUC 41%
darunavir Cmin 55%
darunavir Cmax 21%
gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn als
maraviroc C
het tegelijk wordt toegediend met
max 129%
De concentraties van darunavir/ritonavir
geboost PREZISTA.
kwamen overeen met eerdere gegevens
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening van geboost
wordt verwacht dat PREZISTA de
PREZISTA en alfuzosine is
plasmaconcentraties van alfuzosine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme van
Door gelijktijdig gebruik met
alfentanil wordt gemedieerd via CYP3A, geboost PREZISTA kan het nodig
en kan aldus geremd worden door
zijn de dosis van alfentanil te
geboost PREZISTA.
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico's van
verlengde of vertraagde respiratoire
depressie.
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
geboost PREZISTA de
opvolging van de therapeutische
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
concentratie, indien mogelijk, wordt
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
aanbevolen voor deze anti-aritmica,
Propafenon
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met geboost PREZISTA.
Amiodaron
Gelijktijdige toediening van geboost
Bepridil
PREZISTA en amiodaron, bepridil,
Dronedaron
dronedaron, ivabradine, kinidine of
Ivabradine
ranolazine is gecontra-indiceerd (zie
Kinidine
rubriek 4.3).
Ranolazine
Digoxine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe therapeutische
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
index van digoxine, wordt
digoxine C
aanbevolen aan patiënten die
max 29%
( digoxine door vermoedelijke remming worden behandeld met geboost
van P-gp)
PREZISTA, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine voor
te schrijven. De dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de persoon
wordt gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt gecombineerd
claritromycine C
met geboost PREZISTA.
max 26%
#darunavir AUC 13%
#darunavir C
Raadpleeg de Samenvatting van de
min 1%
#darunavir C
Productkenmerken van
max 17%
claritromycine voor de aanbevolen
Concentraties van 14-OH-claritromycine dosis bij patiënten met
waren niet detecteerbaar bij combinatie
nierinsufficiëntie.
met PREZISTA/ritonavir.
( claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Het gebruik van geboost PREZISTA
Rivaroxaban
van geboost PREZISTA met deze
met een direct werkend oraal
anticoagulantia kan de concentraties van
anticoagulans (DOAC) dat wordt
het anticoagulans verhogen.
gemetaboliseerd door CYP3A4 en
(remming van CYP3A en/of P-gp)
getransporteerd door P-gp wordt niet
aanbevolen aangezien dit kan leiden
tot een verhoogd risico op
bloedingen.
dabigatranetexilaat (150 mg):
Darunavir/ritonavir:
Edoxaban
darunavir/ritonavir 800/100 mg
klinische opvolging en/of
enkelvoudige dosis:
dosisvermindering van het DOAC
dabigatran AUC 72%
dient overwogen te worden wanneer
dabigatran C
een DOAC, dat getransporteerd
max 64%
wordt door P-gp maar niet
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
gemetaboliseerd wordt door
daags:
CYP3A4, met inbegrip van
dabigatran AUC 18%
dabigatranetexilaat en edoxaban,
dabigatran C
gelijktijdig wordt toegediend met
max 22%
PREZISTA/ritonavir.
darunavir/cobicistat 800/150 mg
enkelvoudige dosis:
Darunavir/cobicistat:
dabigatran AUC 164%
klinische opvolging en
dabigatran C
dosisvermindering is vereist
max 164%
wanneer een DOAC, dat
darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal getransporteerd wordt door P-gp
daags:
maar niet gemetaboliseerd wordt
dabigatran AUC 88%
door CYP3A4, met inbegrip van
dabigatranetexilaat en edoxaban,
dabigatran Cmax 99%
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA/cobicistat.
Op basis van theoretische overwegingen
Ticagrelor
Gelijktijdige toediening van geboost
kan gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met ticagrelor is
PREZISTA met ticagrelor de
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
concentraties van ticagrelor verhogen
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met geboost PREZISTA
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
Clopidogrel
wordt niet aanbevolen. Het gebruik
van clopidogrel met geboost PREZISTA
van andere anti-aggregantia die niet
zal naar verwachting de
beïnvloed worden door CYP-
plasmaconcentratie van de actieve
remming of inductie (bijv.
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat prasugrel) wordt aanbevolen.
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
Het wordt aanbevolen de
warfarine kunnen beïnvloed worden
internationaal genormaliseerde
wanneer gecombineerd met geboost
verhouding (INR) te controleren bij
PREZISTA.
de combinatie van warfarine met
geboost PREZISTA.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
PREZISTA, samen toegediend met
Fenytoïne
fenobarbital en fenytoïne de
een lage dosis ritonavir, mag niet
plasmaconcentraties van darunavir en
worden gebruikt in combinatie met
zijn farmacokinetische versterker
deze geneesmiddelen.
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
PREZISTA/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine C
PREZISTA/ritonavir. Als het
max 43%
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir C
PREZISTA/ritonavir te combineren
min 15%
darunavir C
met carbamazepine, moeten de
max
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties moeten
gecontroleerd worden en de dosis
moet getitreerd worden op een
adequate respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging van
de carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van PREZISTA/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat, is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Klinische opvolging wordt
van geboost PREZISTA met clonazepam aanbevolen als geboost PREZISTA
kan de concentraties van clonazepam
gelijktijdig wordt toegediend met
verhogen. (remming van CYP3A)
clonazepam.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva gecombineerd
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
worden met geboost PREZISTA is
paroxetine C
de aanbevolen benadering een
max 36%
#darunavir AUC
dosistitratie van het antidepressivum
#darunavir C
op basis van een klinische evaluatie
min
#
van de respons op het
darunavir Cmax
Sertraline
antidepressivum. Daarnaast moeten
sertraline AUC 49%
50 mg eenmaal daags
patiënten op een vaste dosis van
sertraline Cmin 49%
deze antidepressiva bij het begin van
sertraline Cmax 44%
een behandeling met geboost
#darunavir AUC
PREZISTA gecontroleerd worden
#darunavir Cmin 6%
op de respons op het
#darunavir Cmax
antidepressivum.
In tegenstelling tot deze gegevens met
PREZISTA/ritonavir kan
PREZISTA/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A).
Amitriptyline
Desipramine
Gelijktijdig gebruik van geboost
Klinische opvolging wordt
Imipramine
PREZISTA en deze antidepressiva kan
aanbevolen als geboost PREZISTA
Nortriptyline
de concentraties van het antidepressivum gelijktijdig wordt toegediend met
Trazodon
verhogen.
deze antidepressiva en een
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
Niet onderzocht. Op basis van
Zorgvuldige opvolging van de
theoretische overwegingen wordt
patiënt en aanpassing van de
verwacht dat PREZISTA, samen
metforminedosis wordt aanbevolen
toegediend met cobicistat, de
bij patiënten die PREZISTA, samen
plasmaconcentraties van metformine
toegediend met cobicistat,
verhoogt.
gebruiken.(niet van toepassing voor
(remming van MATE1)
PREZISTA samen toegediend met
ritonavir)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost PREZISTA
is gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
Voriconazol mag niet in combinatie
plasmaconcentraties van voriconazol
met geboost PREZISTA worden
verlagen (inductie van
toegediend, tenzij een evaluatie van
CYP450-enzymen)
de voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
De concentraties van voriconazol kunnen rechtvaardigt.
verhogen of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend met
PREZISTA, samen toegediend met
cobicistat.
(remming van CYP450-enzymen)
Fluconazol
Niet onderzocht. Geboost PREZISTA
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
kan de plasmaconcentraties van
klinische opvolging wordt
Itraconazol
antimycotica verhogen en posaconazol,
aanbevolen.
Posaconazol
isavuconazol, itraconazol of fluconazol
Wanneer gelijktijdige toediening
kunnen de darunavirconcentraties
vereist is, mag de dagelijkse dosis
verhogen.
itraconazol niet hoger liggen dan
(remming van CYP3A en/of P-gp)
200 mg.
Clotrimazol
Niet onderzocht. Gelijktijdig systemisch
gebruik van clotrimazol en geboost
PREZISTA kan de plasmaconcentraties
van darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op basis van
een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
Bij patiënten met een normale
gebruik van colchicine en geboost
nier- of leverfunctie die een
PREZISTA kan de blootstelling aan
behandeling nodig hebben met
colchicine verhogen.
geboost PREZISTA wordt
(remming van CYP3A en/of P-gp)
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met geboost PREZISTA
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
artemether AUC 16%
De combinatie van geboost
Lumefantrine
artemether Cmin
PREZISTA met
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
artemether/lumefantrine kan
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
worden toegepast zonder
dihydroartemisinine Cmin
dosisaanpassingen; echter door de
dihydroartemisinine Cmax 18%
verhoging in blootstelling aan
lumefantrine AUC 175%
lumefantrine, moet de combinatie
lumefantrine Cmin 126%
met voorzichtigheid worden
lumefantrine Cmax 65%
toegepast.
darunavir AUC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van rifapentine
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
met geboost PREZISTA wordt niet
CYP3A-inductoren die een aanzienlijke
aanbevolen.
daling van de concentraties van andere
proteaseremmers blijken te veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
Dit kan resulteren in virologisch falen en met geboost PREZISTA is
ontwikkeling van resistentie (inductie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
van CYP450-enzymen). Bij pogingen
om de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers met
een lage dosis ritonavir, werd een hoge
frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
rifabutinedosis met 75% van de
min
ND
rifabutine C
**
gebruikelijke dosis van 300 mg/dag
max
darunavir AUC 53%
(d.w.z. 150 mg rifabutine om de
darunavir C
andere dag) en intensievere controle
min 68%
darunavir C
op bijwerkingen gerelateerd aan
max 39%
**
rifabutine is vereist bij patiënten die
som van actieve delen van rifabutine
de combinatie met PREZISTA,
(moederverbinding
samen toegediend met ritonavir,
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
ontvangen. Bij
De interactiestudie liet een vergelijkbare
veiligheidsproblemen dient een
dagelijkse systemische blootstelling aan
verdere verlenging van het
rifabutine zien tussen behandeling met
doseringsinterval van rifabutine
alleen 300 mg eenmaal daags en bij
en/of het volgen van de
behandeling met 150 mg om de andere
rifabutineconcentraties te worden
dag in combinatie met
overwogen.
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg
De officiële richtlijnen met
tweemaal daags), met een ca.
betrekking tot de passende
tienvoudige verhoging in de dagelijkse
behandeling van tuberculose bij
blootstelling aan de actieve metaboliet
patiënten met een hiv-infectie,
25-O-desacetylrifabutine. Verder was de
moeten in acht worden genomen.
AUC van de som van de actieve delen
Op basis van het veiligheidsprofiel
van rifabutine (moederverbinding
van PREZISTA/ritonavir, is de
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
verhoging van de blootstelling aan
darunavir in aanwezigheid van
factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax
rifabutine geen reden voor een
een vergelijkbare waarde hield.
dosisaanpassing van
Gegevens over de vergelijking met een
PREZISTA/ritonavir.
referentiedosis van 150 mg eenmaal
Op basis van farmacokinetische
daags ontbreken.
modellen geldt deze dosisverlaging
van 75% ook voor patiënten die
(Rifabutine is een inductor en substraat
rifabutine krijgen in andere doses
van CYP3A). Een verhoging van de
dan 300 mg/dag.
systemische blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
PREZISTA, samen toegediend met
samen toegediend met cobicistat en
100 mg ritonavir, werd toegediend in
rifabutine wordt niet aanbevolen.
combinatie met rifabutine (150 mg om
de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Concentraties van deze
Nilotinib
geboost PREZISTA de
geneesmiddelen kunnen verhoogd
Vinblastine
plasmaconcentraties van deze cytostatica zijn indien ze gelijktijdig worden
Vincristine
verhoogt.
toegediend met geboost PREZISTA,
(remming van CYP3A)
wat mogelijk kan leiden tot toename
van ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen gewoonlijk
gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica wordt
gecombineerd met geboost
PREZISTA.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
Irinotecan
of irinotecan en geboost PREZISTA
wordt niet aanbevolen.
Niet onderzocht.Verwacht wordt dat
Gelijktijdige toediening van geboost
geboost PREZISTA de
PREZISTA en quetiapine is
plasmaconcentraties van deze
gecontra-indiceerd aangezien het
antipsychotica verhoogt.
quetiapinegerelateerde toxiciteit kan
(remming van CYP3A)
verhogen. Verhoogde concentraties
van quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Een dosisverlaging kan nodig zijn
Risperidon
geboost PREZISTA de
voor deze geneesmiddelen wanneer
Thioridazine
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig toegediend met geboost
antipsychotica verhoogt.
PREZISTA.
(remming van CYP3A, CYP2D6 en/of
P-gp)
Lurasidon
Gelijktijdige toediening van geboost
Pimozide
PREZISTA en lurasidon, pimozide
Sertindol
of sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
geboost PREZISTA de
aanbevolen als geboost PREZISTA
Timolol
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers verhoogt.
bètablokkers. Een lagere dosis van
(remming van CYP2D6)
de bètablokker dient te worden
overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. Geboost PREZISTA
Klinische opvolging van de
Diltiazem
kan naar verwachting de
therapeutische werking en
Felodipine
plasmaconcentraties van
bijwerkingen wordt aanbevolen, als
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
deze geneesmiddelen in combinatie
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of CYP2D6)
met geboost PREZISTA worden
Verapamil
toegediend.
Fluticason: in een klinisch onderzoek
Gelijktijdig gebruik van geboost
voornamelijk door CYP3A
waarin gedurende 7 dagen aan gezonde
PREZISTA en corticosteroïden (alle
worden gemetaboliseerd
proefpersonen capsules met ritonavir
toedieningswegen) die worden
(waaronder betamethason,
100 mg tweemaal daags tegelijk werden
gemetaboliseerd door CYP3A kan
budesonide, fluticason,
toegediend met 50 µg intranasaal
het risico verhogen op de
mometason, prednison,
fluticasonpropionaat (viermaal daags),
ontwikkeling van systemische
triamcinolon)
stegen de plasmaconcentraties van
corticosteroïdeffecten, waaronder
fluticasonpropionaat significant, terwijl
cushingsyndroom en onderdrukking
de intrinsieke cortisolspiegels daalden
van de bijnierschorsfunctie.
met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
Gelijktijdige toediening met door
82-89%). Sterkere effecten zijn te
CYP3A gemetaboliseerde
verwachten bij inhalatie van fluticason.
corticosteroïden wordt niet
Systemische effecten van
aanbevolen, tenzij het potentiële
corticosteroïden, waaronder het
voordeel voor de patiënt zwaarder
syndroom van Cushing en
weegt dan het risico, in welk geval
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten moeten worden
patiënten die behandeld werden met
gecontroleerd op systemische
ritonavir en fluticason toegediend via
corticosteroïdeffecten.
inhalatie of intranasaal. De effecten van
een hoge systemische blootstelling aan
Alternatieve corticosteroïden die
fluticason op de plasmaconcentraties van minder afhankelijk zijn van CYP3A-
ritonavir zijn niet bekend.
metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
Andere corticosteroïden: interactie niet
overwogen, vooral bij langdurig
onderzocht. De plasmaconcentraties van
gebruik.
deze geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer gelijktijdig geboost
PREZISTA wordt toegediend, wat leidt
tot verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason kan de
Systemisch dexamethason dient met
plasmaconcentraties van darunavir
voorzichtigheid te worden gebruikt
verlagen (inductie van CYP3A).
als het wordt gegeven in combinatie
met geboost PREZISTA.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Indien gelijktijdig toegediend met
bosentan en geboost PREZISTA kan de
PREZISTA en een lage dosis
plasmaconcentraties van bosentan
ritonavir dient de verdraagbaarheid
verhogen.
van de patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir en/of
zijn farmacokinetische versterkers
Gelijktijdig gebruik van PREZISTA,
verlaagt.
samen toegediend met cobicistat en
(inductie van CYP3A)
bosentan wordt niet aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost PREZISTA kan de blootstelling Gelijktijdig gebruik van geboost
aan grazoprevir verhogen.
PREZISTA en elbasvir/grazoprevir
(remming van CYP3A en OATP1B)
is gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische overwegingen
Het wordt niet aanbevolen geboost
kan geboost PREZISTA de blootstelling
PREZISTA gelijktijdig toe te dienen
aan glecaprevir en pibrentasvir verhogen.
met glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
Niet onderzocht. Naar verwachting
Geboost PREZISTA mag niet
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
gelijktijdig worden gebruikt met
darunavir of zijn farmacokinetische
producten die sint-janskruid
versterkers door sint-janskruid verlaagd
(Hypericum perforatum) bevatten
(inductie van CYP450).
(zie rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt, moet
het sint-janskruid worden stopgezet
en moet zo mogelijk de viral load
worden gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir (en ook
aan ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee weken
na het stopzetten van de behandeling
met sint-janskruid aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde plasmaconcentraties van
Simvastatine
simvastatine hebben naar verwachting
lovastatine of simvastatine kunnen
duidelijk verhoogde plasmaconcentraties myopathie veroorzaken, waaronder
wanneer ze gecombineerd worden met
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
geboost PREZISTA.
gebruik van geboost PREZISTA met
(remming van CYP3A)
lovastatine en simvastatine, is dan
ook gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van atorvastatine en
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 5,5-10-voudig
geboost PREZISTA gewenst is,
atorvastatine C
wordt aanbevolen te beginnen met
max 2-voudig
#darunavir/ritonavir
een dosis atorvastatine van 10 mg
eenmaal daags. De dosis
atorvastatine AUC 290%
atorvastatine kan geleidelijk worden
atorvastatine C
verhoogd op basis van de klinische
max 319%
respons.
atorvastatine Cmin ND
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van pravastatine met
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine C
geboost PREZISTA vereist is, wordt
min ND
pravastatine C
aanbevolen te beginnen met de
max 63%
¶ bij een beperkt aantal personen werd een tot laagst mogelijke dosis pravastatine
vijfvoudige verhoging waargenomen
en de dosis te titreren tot het
gewenste klinische effect is bereikt,
met opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine C
met geboost PREZISTA vereist is,
max 144%
gebaseerd op gepubliceerde gegevens met
wordt aanbevolen te beginnen met
darunavir/ritonavir
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te titreren
rosuvastatine AUC 93%§
tot het gewenste klinische effect is
rosuvastatine C
bereikt, met opvolging van de
max 277%§
rosuvastatine C
veiligheid.
min ND§
§ met darunavir/cobicistat 800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische overwegingen
Gelijktijdige toediening is gecontra-
wordt verwacht dat geboost PREZISTA
indiceerd (zie rubriek 4.3).
de blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
#darunavir AUC
Geboost PREZISTA kan zonder
150 mg tweemaal daags
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
min
#darunavir C
combinatie met
max
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling aan
Bij gelijktijdige toediening moet
Sirolimus
deze immunosuppressiva zal verhoogd
therapeutische opvolging van het
Tacrolimus
zijn bij combinatie met geboost
immunosuppressivum plaatsvinden.
PREZISTA.(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en geboost PREZISTA wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Gelijktijdig gebruik van salmeterol
salmeterol en geboost darunavir kan de
en geboost PREZISTA wordt niet
plasmaconcentraties van salmeterol
aanbevolen. De combinatie kan
verhogen.
leiden tot een verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen van
salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon C
combinatie met geboost PREZISTA
max 24%
daags
gestart wordt. Wanneer methadon
PREZISTA/cobicistat kan daarentegen
echter over een langere tijdsperiode
de plasmaconcentraties van methadon
samen met geboost PREZISTA
verhogen (zie Samenvatting van de
wordt toegediend, kan een
Productkenmerken van cobicistat).
dosisaanpassing van methadon
nodig zijn. Klinische opvolging is
dus aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan zijn
om de onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de farmacokinetische
daags
buprenorfine C
parameters van norbuprenorfine is
max 8%
norbuprenorfine AUC 46%
niet vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine C
nodig de dosis van buprenorfine aan
min 71%
norbuprenorfine C
te passen als het tegelijkertijd wordt
max 36%
naloxon AUC
toegediend met geboost PREZISTA,
maar het wordt aanbevolen de
naloxon Cmin ND
patiënt nauwlettend klinisch te
naloxon Cmax
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische overwegingen
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
kan geboost PREZISTA de
aanbevolen bij gelijktijdige
Tramadol
plasmaconcentraties van deze analgetica
toediening van geboost PREZISTA
verhogen.
en deze analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of CYP3A)
Als PREZISTA gelijktijdig wordt
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon C
toegediend met een product dat
min ND
daags)
drospirenon C
drospirenon bevat, wordt
max 15%
ethinylestradiol AUC 30%
aanbevolen de patiënt klinisch op te
ethinylestradiol C
volgen vanwege de mogelijkheid
min ND
van hyperkaliëmie
ethinylestradiol Cmax 14%
met darunavir/cobicistat
Alternatieve of aanvullende
Ethinylestradiol
anticonceptieve maatregelen worden
Norethindron
ethinylestradiol AUC 44%
aanbevolen wanneer anticonceptiva
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol Cmin 62%
op basis van oestrogeen
ethinylestradiol Cmax 32%
gecombineerd worden met geboost
norethindron AUC 14%
PREZISTA. Patiënten die
norethindron C
oestrogenen gebruiken als
min 30%
norethindron C
hormoonsuppletietherapie, moeten
max
met darunavir/ritonavir
klinisch worden gecontroleerd op
tekenen van oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische blootstelling
geboost PREZISTA is
Avanafil
aan sildenafil waargenomen bij
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil
enkelvoudige inname van 100 mg
Bij gelijktijdig gebruik van andere
Tadalafil
sildenafil alleen en enkelvoudige inname PDE-5-remmers voor de
Vardenafil
van 25 mg sildenafil toegediend in
behandeling van erectiestoornissen
combinatie met PREZISTA en een lage
met geboost PREZISTA is
dosis ritonavir.
voorzichtigheid geboden. Als het
nodig is geboost PREZISTA te
combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te gebruiken in
een enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige dosis
van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur
of tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg per
72 uur.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van Een veilige en effectieve dosis van
pulmonale arteriële
sildenafil of tadalafil voor de
sildenafil voor de behandeling van
hypertensie
behandeling van pulmonale arteriële
pulmonale arteriële hypertensie
Sildenafil
hypertensie en geboost PREZISTAkan
gelijktijdig toegediend met geboost
Tadalafil
de plasmaconcentraties van sildenafil of
PREZISTA is niet vastgesteld. Er is
tadalafil verhogen.
een verhoogde mogelijkheid van
(remming van CYP3A)
bijwerkingen geassocieerd met
sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en syncope).
Daarom is gelijktijdige toediening
van geboost PREZISTA en
sildenafil voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van tadalafil
voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie met geboost
PREZISTA wordt niet aanbevolen.
#darunavir AUC
Geboost PREZISTA kan zonder
20 mg eenmaal daags
#darunavir C
dosisaanpassing worden gebruikt in
min
#darunavir C
combinatie met
max
protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
worden uitgebreid gemetaboliseerd door
aanbevolen als geboost PREZISTA
Diazepam
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
wordt toegediend in combinatie met
Estazolam
geboost PREZISTA kan leiden tot een
deze sedativa/hypnotica en een
Flurazepam
aanzienlijke verhoging van de
lagere dosis van de
Midazolam (parenteraal)
concentratie van deze geneesmiddelen.
sedativa/hypnotica dient te worden
Zolpidem
overwogen.
Als parenteraal midazolam gelijktijdig
Als parenteraal midazolam
gebruikt wordt met geboost PREZISTA
gelijktijdig wordt toegediend met
kan dit een sterke verhoging veroorzaken geboost PREZISTA, dient dat plaats
van de concentratie van deze
te vinden op een intensive care
benzodiazepine. Gegevens over
afdeling of in een vergelijkbare
gelijktijdig gebruik van parenteraal
setting waarin strikte klinische
midazolam met andere proteaseremmers
controle en gepaste medische
suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige behandeling in geval van een
verhoging van de plasmaconcentraties
ademhalingsdepressie en/of
van midazolam.
langdurige sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Midazolam (oraal)
Geboost PREZISTA met triazolam
Triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van geboost
PREZISTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van fesoterodine
of solifenacine op, dosisverlaging
van fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een zwangerschap
met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe
schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
PREZISTA/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met PREZISTA/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREZISTA samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met
cobicistat of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of
een patiënt in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen serumamylase,
dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree, nausea
vaak
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen verhoogd
soms
acute pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
angio-oedeem, pruritus, urticaria
zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
niet bekend
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
Asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn opgemerkt tijdens
behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met PREZISTA/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met PREZISTA/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
PREZISTA/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die PREZISTA suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die PREZISTA tabletten kregen toegediend samen met
een lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van PREZISTA met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg in de klinische studie GS-US-216-0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met cobicistat of
een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als
drank - en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan
gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van
overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir
sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op PREZISTA gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was
afgenomen als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich
tijdens de behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij
ART-naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een
andere ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN en TITAN.
ODIN
TITAN
week 192
week 48
week 48
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
PREZISTA/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena, n
(%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt mutatiesb
ontwikkelden, n/N
Primaire
0/43
1/60
0/42
6/28
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM's die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
GS-US-216-130
week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutatiesb ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
2/8
1/7
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over fenotypes die bij eindpunt c resistentie tegen
proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log10 afname t.o.v. baseline en
50 kopieën/ml in week 8; rebound: hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd door een bevestigd hiv-1 RNA tot
400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log10 toename vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA
400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
b
IAS-USA lijsten
c
In GS-US-216-130 was het fenotype bij baseline niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een
Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg
cobicistat ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij
steady state waren bij het boosten met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor
informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART-voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime bestaande uit 2 actieve NRTI's, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij screening een
genotype dat geen darunavir-RAM's vertoonde en hadden in het plasma 1000 hiv-1 RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyses na 48 weken
uit de GS-US-216-130-studie.
GS-US-216-130
Therapienaïef
Voorbehandeld
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
Resultaten in week 48
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
daags + OBR
daags + OBR
N=295
N=18
N=313
< 50 hiv-1-RNA kopieën/mla
245 (83,1%)
8 (44,4%)
253 (80,8%)
gemiddelde verandering in
-3,01
-2,39
-2,97
hiv-1-RNA log t.o.v. baseline
(log10 kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
+174
+102
+170
gemiddelde verandering t.o.v.
baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Op basis van Last Observation Carried Forward
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Week 48a
Week 96b
Resultaten
PREZISTA/
Lopinavir/rit
Behandel-
PREZISTA/r
Lopinavir/rit
Behandel-
ritonavir
onavir
verschil
itonavir
onavir
verschil
800/100 mg
800/200 mg
(95%-BI van
800/100 mg
800/200 mg
(95%-BI van
eenmaal
per dag
het verschil)
eenmaal
per dag
het verschil)
daags
N=346
daags
N=346
N=343
N=343
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/mlc
Alle patiënten
83,7% (287)
78,3% (271)
5,3%
79,0% (271)
70,8% (245)
8,2%
(-0,5; 11,2)d
(1,7; 14,7)d
Met
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
< 100.000
(194/226)
(191/226)
(-5,2; 7,9)d
(182/226)
(170/226)
(-2,3; 13,0)d
hiv-RNA bij
baseline
Met
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
100.000
(93/117)
(80/120)
(1,6; 24,1)d
(89/117)
(75/120)
(1,9; 25,3)d
hiv-RNA bij
baseline
Met < 200
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
CD4+-cellen
(112/141)
(104/148)
(-0,8; 19,2)d
(111/141)
(96/148)
(3,5; 24,2)d
bij baseline
Met 200
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
CD4+-cellen
(175/202)
(167/198)
(-4,6; 9,2)d
(160/202)
(149/198)
(-4,3; 12,2)d
bij baseline
mediane
137
141
171
188
verandering t.o.v.
baseline in aantal
CD4+-cellen
(x 106/l)e
a
Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
b
Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een
verandering van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de
per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de
ARTEMIS-studie bevestigd. Deze resultaten bleven behouden tot 192 weken behandeling in de
ARTEMIS-studie.
ODIN
Resultaten
PREZISTA/ritonavir
PREZISTA/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=294
N=296
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen
bij aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde verandering
108
112
-5d (-25; 16)
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. aanvang
(x 106/l)e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50
hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
OP-populaties.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
Pediatrische patiënten
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden
DIONE
PREZISTA/ritonavir
Resultaten in week 48
N=12
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v. baselineb
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
baselineb
1,0 log10 daling t.o.v. baseline in viral load in plasma
100%
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completers zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0
In de open-label, Fase II/III-studie GS-US-216-0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI's onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI's. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags en gingen door met darunavir (N=7) en 2 NRTI's.
Virologische resultaten bij ART-voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week 48
GS-US-216-0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI's
(N=7)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA snapshot-
85,7% (6)
methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
baselinea
Aantal CD4+-cellen, mediane verandering t.o.v.
-342 cellen/mm³
baselinea
a
Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg of 600 mg
tabletten en 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van PREZISTA/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir 800 mg samen toegediend met cobicistat 150 mg bij pediatrische
patiënten is in studie GS-US-216-0128 onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar
met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUCtau)
bij adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
vergelijking met de blootstelling bij volwassenen die darunavir 800 mg tegelijk kregen toegediend met
cobicistat 150 mg in studie GS-US-216-0130. Het waargenomen verschil voor cobicistat werd niet als
klinisch relevant beschouwd.
Volwassenen in studie
Adolescenten in studie
Ratio van
GS-US-216-0130, week 24
GS-US-216-0128, dag 10
geometrisch
(Referentie)a
(Test)b
'least-square'
Gemiddelde (%CV)
Gemiddelde (%CV)
gemiddelde
Geometrisch 'least-
Geometrisch 'least-
(90%-BI)
square' gemiddelde
square' gemiddelde
(Test/Referentie)
N
60c
7
DRV PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
81.646 (32,2)
80.877 (29,5)
1,00 (0,79-1,26)
77.534
77.217
7.663 (25,1)
7.506 (21,7)
0,99 (0,83-1,17)
7.422
7.319
Ctau (ng/ml)d
1.311 (74,0)
1.087 (91,6)
0,71 (0,34-1,48)
947
676
COBI PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
7.596 (48,1)
8.741 (34,9)
1,19 (0,95-1,48)
7.022
8.330
Cmax (ng/ml)
991 (33,4)
1.116 (20,0)
1,16 (1,00-1,35)
945
1.095
Ctau (ng/ml)d
32,8 (289,4)
28,3 (157,2)
1,28 (0,51-3,22)
17,2e
22,0e
a
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
b
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
c
N=59 voor AUCtau en Ctau.
d
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUCtau en Ctau in studie
GS-US-216-0128 te schatten.
e
N=57 en N=5 voor geometrisch 'least-square' gemiddelde van Ctau in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en studie
GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
600/100 mg tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=12)
(n=12)
(n=12)a
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde zwangerschaps-
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
trimester
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
(n=15)
(n=16)
(n=17)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel
afgenomen, met onder andere een daling van de Cmin-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak
van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van
met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6
totaal darunavir
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
Cmax, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Oranjegeel S (E110)
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Hypromellose
Filmomhulling van de tablet
Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles.
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
Opake, witte, hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles van 75 ml met een inhoud van 30 tabletten, met
polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Verpakkingsgrootte: één fles of drie flessen per doos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/003
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/007 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/008 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007
Datum van laatste verlenging: 18 december 2013
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik
PREZISTA tabletten
Janssen Pharmaceutica NV
Janssen-Cilag SpA
Turnhoutseweg 30
Via C. Janssen
B-2340 Beerse
Borgo San Michele
België
04100 Latina
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219).
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
200 ml fles
De verpakking bevat een doseerpipet van 6 ml met schaalverdeling per 0,2 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Fles goed schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 100 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET OP FLES VOOR SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml suspensie bevat 100 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219).
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
200 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Fles goed schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
480 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 75 mg (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 150 mg (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 400 mg (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 600 mg (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS/ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten (3 flessen, elk met 30 tabletten)
De flessen mogen niet afzonderlijk worden gedistribueerd.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/007 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/06/380/008 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prezista 800 mg (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
PREZISTA 100 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met een hiv-infectie alsook voor
kinderen met een hiv-infectie vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg (zie
Hoe
gebruikt u dit middel).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
- metformine (voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA suspensie voor oraal gebruik bevat natriummethylparahydroxybenzoaat. Dit kan bij
sommige personen een allergische reactie veroorzaken (wellicht vertraagd).
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Gewicht
Eén dosis
Eén dosis ritonavira Eén dosis cobicistat
PREZISTA is
is
is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Niet gebruiken
(6 milliliter)
(1,2 milliliter)
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Niet gebruiken
(6,8 milliliter)
(1,2 milliliter)
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
150 milligramb
(8 milliliter)
(1,2 milliliter)
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
b het kind moet 12 jaar of ouder zijn
Het kind moet PREZISTA elke dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder cobicistat of
ritonavir en zonder voedsel. Het kind moet binnen 30 minuten voorafgaand aan het innemen van
PREZISTA en cobicistat of ritonavir een maaltijd of snack eten. Het soort voedsel is niet belangrijk.
De arts van uw kind zal bepalen of uw kind PREZISTA moet innemen met cobicistat of met ritonavir.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van het kind (zie tabel
hieronder). De arts zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of
tweemaal per dag. Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram
PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen
met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel PREZISTA suspensie voor oraal gebruik en hoeveel cobicistat (tablet) of
ritonavir (capsules, tabletten of drank) het kind moet nemen.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
380 milligram (3,8 milliliter)
50 milligram (0,6 milliliter)
Tussen 30 en 40 kilogram
460 milligram (4,6 milliliter)
60 milligram (0,8 milliliter)
Meer dan 40 kilogram
600 milligram (6 milliliter)
100 milligram (1,2 milliliter)
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA
Eén dosis ritonavira is
Eén dosis cobicistat is
is
Tussen 15 en
600 milligram
100 milligram
Niet gebruiken
30 kilogram
(6 milliliter)
(1,2 milliliter)
Tussen 30 en
675 milligram
100 milligram
Niet gebruiken
40 kilogram
(6,8 milliliter)
(1,2 milliliter)
Meer dan
800 milligram
100 milligram
150 milligramb
40 kilogram
(8 milliliter)
(1,2 milliliter)
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
b het kind moet 12 jaar of ouder zijn
Het kind moet PREZISTA altijd samen met cobicistat of ritonavir innemen. PREZISTA kan
niet goed werken zonder cobicistat of ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen of PREZISTA en cobicistat eenmaal per dag. Indien PREZISTA tweemaal per dag
wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's morgens en één dosis 's avonds innemen. De
arts van uw kind zal het geschikte doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram eenmaal daags.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram
ritonavir en met voedsel. Zonder cobicistat of ritonavir en zonder voedsel kan PREZISTA niet goed
werken. U moet een maaltijd of een tussendoortje nemen binnen 30 minuten voordat u PREZISTA en
cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk. Ook als u zich beter voelt, mag u
niet stoppen met het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder overleg met uw arts.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
- 800 milligram PREZISTA samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir,
eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met cobicistat of ritonavir. PREZISTA werkt niet goed
zonder cobicistat of ritonavir.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
Gebruiksaanwijzing
Gebruik de doseerpipet die in de verpakking zit, om uw dosis nauwkeurig af te meten:
1.
Schud de fles krachtig voor elk gebruik.
2.
Open de fles PREZISTA suspensie voor oraal gebruik door de dop naar beneden te duwen en
tegen de wijzers van de klok in te draaien.
3.
Steek de bijgeleverde doseerpipet voor oraal gebruik
helemaal in de fles.
4.
Trek de zuiger zo ver omhoog dat het uiteinde bij het streepje staat van de dosis die uw arts
heeft voorgeschreven.
5.
Neem de dosis PREZISTA in. Doe het uiteinde van de doseerpipet voor oraal gebruik in uw
mond. Druk op de zuiger van de pipet, in de richting van de mond en slik dan.
6.
Sluit na gebruik de fles met de dop en bewaar PREZISTA suspensie voor oraal gebruik zoals
aangegeven bij rubriek 5 hieronder.
Haal de zuiger uit de buis van de pipet, spoel beide onderdelen met water en laat ze na gebruik
drogen aan de lucht.
8.
Zet de doseerpipet voor oraal gebruik na het drogen weer in elkaar en bewaar hem bij de fles
PREZISTA.
Gebruik de doseerpipet niet voor andere geneesmiddelen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u PREZISTA tweemaal per dag inneemt en als u
binnen 6 uur opmerkt dat u een inname bent
vergeten, moet u de suspensie voor oraal gebruik onmiddellijk innemen. Neem deze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u PREZISTA eenmaal per dag inneemt en als u
binnen 12 uur opmerkt dat u een inname bent
vergeten, moet u de suspensie voor oraal gebruik onmiddellijk innemen. Neem deze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan extreme hitte.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke milliliter bevat 100 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose en
natriumcarmellose, citroenzuurmonohydraat, sucralose, aardbeiensmaakstof, maskerende
smaakstof, natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), zoutzuur (voor bijstelling van de pH),
gezuiverd water.
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte tot gebroken witte ondoorzichtige suspensie voor oraal gebruik in een amberkleurige glazen fles
van 200 ml met een polypropyleen kindveilige sluiting en een doseerpipet van 6 ml voor de toediening
in de mond van lagedichtheidpolyethyleen (LDPE), met schaalverdeling per 0,2 ml. De hals van de
fles is opgevuld met een lagedichtheidpolyethyleen (LDPE) inzetstuk voor de bevestiging van de
doseerpipet. Gebruik de doseerpipet voor oraal gebruik niet voor andere geneesmiddelen.
PREZISTA is eveneens beschikbaar als 75 milligram, 150 milligram, 400 milligram, 600 milligram en
800 milligram filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank)
het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een
bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Er is ook PREZISTA suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA
tabletten of suspensie voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
* voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 75 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis 's avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van PREZISTA nodig, die niet met deze 75 milligram tabletten kan worden
toegediend. Er zijn andere sterktes van PREZISTA verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
- 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 mg) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten van
400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
- Neem 's ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem 's avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
- PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 75 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die
eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden.
De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank)
het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een
bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Er is ook PREZISTA suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA
tabletten of suspensie voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
* voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 150 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis 's avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van PREZISTA nodig, die niet met deze 150 milligram tabletten kan worden
toegediend. Er zijn andere sterktes van PREZISTA verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
- 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten
van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
- Neem 's ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem 's avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
- PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 150 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De PREZISTA 400 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen
(vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
- bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt
.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De PREZISTA 400 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar of met
een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
- metformine (voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of
1 PREZISTA tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder cobicistat of ritonavir en
zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw
PREZISTA en cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van PREZISTA en cobicistat of
ritonavir zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 milligram, eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
- Neem PREZISTA altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir.
- Neem PREZISTA in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drinken zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en cobicistat of
ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
- PREZISTA 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik is ontwikkeld voor
gebruik bij kinderen, maar kan in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
OFWEL
- 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram
of 1 PREZISTA tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat, eenmaal per
dag.
OFWEL
- 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA
tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
- Neem PREZISTA altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat.
- Neem PREZISTA in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel in te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 400 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk
(E553B), oranjegeel S (E110).
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, licht-oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 400MG op de andere
kant. Een plastic flacon bevat 60 tabletten.
PREZISTA is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 75 milligram, 150 milligram,
600 milligram en 800 milligram en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt
.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen
PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden
met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en ritonavir zonder hierover te spreken
met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
- 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. PREZISTA tabletten
van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het schema van 800
milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
- Neem 's ochtends één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem 's avonds één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort
voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
- PREZISTA tabletten van 75 milligram en 150 milligram en 100 milligram per milliliter
suspensie voor oraal gebruik zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in
bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de PREZISTA tabletten en hoeveel
ritonavir (capsules, tabletten of drank).
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram PREZISTA samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten
PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules, tabletten of drank) het kind moet nemen. Er zijn tabletten
met lagere sterktes beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen. Er is ook PREZISTA
suspensie voor oraal gebruik beschikbaar. Uw arts zal bepalen of PREZISTA tabletten of suspensie
voor oraal gebruik het beste is voor uw kind.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir tweemaal daags
* voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of PREZISTA
800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met 600 milligram tabletten worden bereikt. Er
zijn andere sterktes van PREZISTA beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis PREZISTA is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed
werken zonder ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien PREZISTA tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één dosis 's
morgens en één dosis 's avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
- PREZISTA 75 milligram en 150 milligram tabletten en 100 milligram per milliliter suspensie
voor oraal gebruik werden ontwikkeld voor het gebruik in kinderen die minder dan 40 kilogram
wegen, maar kunnen ook gebruikt worden in bepaalde gevallen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en ritonavir in te nemen tot
het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 600 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middelzijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet bevat
poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide (E171), talk,
oranjegeel S (E110).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
PREZISTA 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is PREZISTA?
PREZISTA bevat de werkzame stof darunavir. PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen
dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de
hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico
verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De PREZISTA 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen
(vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
- bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6) of voor cobicistat of ritonavir.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als PREZISTA
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik PREZISTA niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt
.
PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die PREZISTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag (over
het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze geneesmiddelen
afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De PREZISTA 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar of met
een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREZISTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een
andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's
(non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)].
PREZISTA met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet
gebruikt worden met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat het
uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. PREZISTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
- metformine (voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen PREZISTA met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van PREZISTA.
PREZISTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA en cobicistat of ritonavir zonder
hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
PREZISTA 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik eenmaal per dag.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
- Neem PREZISTA altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir.
- Neem PREZISTA in met voedsel.
- Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en cobicistat of
ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
- PREZISTA 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik is ontwikkeld voor
gebruik bij kinderen, maar kan in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
OFWEL
- 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis PREZISTA is 800 milligram (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram
of 1 PREZISTA tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA tablet
van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat, eenmaal per
dag.
OFWEL
- 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en vanaf 12 jaar met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram PREZISTA (2 PREZISTA tabletten van 400 milligram of 1 PREZISTA
tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
- Neem PREZISTA altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat.
- Neem PREZISTA in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van PREZISTA en cobicistat of ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis PREZISTA en cobicistat of
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met PREZISTA zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met PREZISTA, ook niet als
u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met PREZISTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als PREZISTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke tablet bevat 800 milligram darunavir (als
ethanolaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumdioxide, crospovidon, magnesiumstearaat en hypromellose. De filmomhulling van de
tablet bevat poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaniumdioxide
(E171), talk (E553B) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet PREZISTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, donkerrode, ovale tablet, met de vermelding T op één kant en 800 op de andere kant.
Een plastic fles bevat 30 tabletten. PREZISTA 800 milligram tabletten zijn beschikbaar in
verpakkingen met één fles of drie flessen per doos.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
PREZISTA is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 75 milligram, 150 milligram,
400 milligram en 600 milligram en als 100 milligram per milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
