Qarziba 4,5 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qarziba 4,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml concentraat bevat 4,5 mg dinutuximab bèta.
Elke flacon bevat 20 mg dinutuximab bèta in 4,5 ml.
Dinutuximab bèta is een chimerisch humaan-muis monoklonaal IgG1-antilichaam geproduceerd in een
zoogdiercellijn (CHO) via recombinant-DNA-techniek.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties

Qarziba is geïndiceerd voor de behandeling van hoogrisico-neuroblastoom bij patiënten van 12 maanden
en ouder, die eerder werden behandeld met inductiechemotherapie en minstens een partiële respons
bereikten, gevolgd door myeloablatieve therapie en stamceltransplantatie, evenals bij patiënten met een
voorgeschiedenis van gerecidiveerd of refractair neuroblastoom, met of zonder restziekte. Voorafgaand
aan de behandeling van gerecidiveerd neuroblastoom dient een eventuele actief progressieve ziekte te
worden gestabiliseerd met andere passende maatregelen.
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van gerecidiveerde/refractaire ziekte en bij patiënten die geen
complete respons bereikten na eerstelijnsbehandeling, dient Qarziba te worden gecombineerd met
interleukine-2 (IL-2).
4.2
Dosering en wijze van toediening

Qarziba mag alleen in een ziekenhuis worden gebruikt en het moet worden toegediend onder toezicht
van een arts met ervaring op het gebied van oncologische therapieën. Het moet worden toegediend door
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die in staat is ernstige allergische reacties waaronder
anafylaxie te behandelen in een setting waarin alle hulpmiddelen voor reanimatie direct beschikbaar
zijn.
Dosering
Behandeling met Qarziba omvat 5 opeenvolgende kuren, elk van 35 dagen. De individuele dosis wordt
vastgesteld op basis van het lichaamsoppervlak en dient in totaal 100 mg/m2 per kuur te zijn.
Er zijn twee wijzen van toediening mogelijk:
·
een continue infusie gedurende de eerste 10 dagen van elke kuur (in totaal 240 uur) met de
dagelijkse dosis van 10 mg/m2
of vijf dagelijkse infusies van 20 mg/m2 toegediend in 8 uur, op de eerste 5 dagen van elke
kuur.
Wanneer IL-2 wordt gecombineerd met Qarziba moet dit worden toegediend als een subcutane injectie
van 6×106 IE/m2/dag, gedurende 2 perioden van 5 opeenvolgende dagen, resulterend in een totale
dosis van 60×106 IE/m2 per kuur. De eerste kuur van 5 dagen moet beginnen 7 dagen voor de eerste
infusie van dinutuximab bèta en de tweede kuur van 5 dagen moet gelijktijdig starten met de infusie
van dinutuximab bèta (dag 1 tot en met 5 van elke kuur met dinutuximab bèta).
Voorafgaand aan het begin van elke behandelkuur moeten de volgende klinische parameters worden
beoordeeld en de behandeling moet zo nodig worden uitgesteld tot deze waarden worden bereikt:
·
pulsoximetrie > 94% met kamerlucht
·
toereikende beenmergfunctie: absolute neutrofielentelling 500/µl, plaatjestelling 20.000/µl,
hemoglobine > 8,0 g/dl
·
toereikende leverfunctie: alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT)
< 5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
·
toereikende nierfunctie: creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GRF)
> 60 ml/min/1,73 m2
Dosisaanpassing van dinutuximab bèta
Op grond van de beoordeling door de arts van de ernst van de bijwerkingen met dinutuximab bèta kan
de dosis met 50% worden verlaagd of de infusie tijdelijk worden onderbroken. Om de totale dosis toe
te dienen duurt hierdoor de infusieperiode langer tenzij verhoging van de infusiesnelheid tot 3 ml/uur
(continue infusie) door de patiënt wordt verdragen.


Aanbevolen dosisaanpassingen voor dinutuximab bèta
Bijwerking
Ernst
Aanpassing van de behandeling
Elke graad
Graad 1­2
Verlaag infusiesnelheid tot 50%
Na resolutie infusie op
oorspronkelijke snelheid hervatten
Overgevoeligheidsrea
bijv. hypotensie
Onderbreek infusie en stel
ctie
ondersteunende maatregelen in
Na resolutie infusie op
oorspronkelijke snelheid hervatten
Verwijde pupillen met trage lichtreflex +/- fotofobie
Onderbreek infusie
Na resolutie infusie hervatten op
50% van de snelheid
Elke graad
Graad 3
Onderbreek infusie en stel
ondersteunende maatregelen in
Hervat infusie op 50% van de
snelheid als bijwerking verdwijnt of
verbetert tot graad 1
­2
Na resolutie ophogen tot
oorspronkelijke snelheid

Recidief
Zet infusie stop
Hervat volgende dag als bijwerking
is verdwenen
Overgevoeligheidsrea
bijv. bronchospasme, angio
-oedeem
Onderbreek infusie onmiddellijk en
ctie
behandel op adequate wijze (zie
rubriek 4.4)
Hervat behandeling voor volgende
kuren
Onderbreek infusie en stel
m
ondersteunende maatregelen in
Hervat op 50% van de snelheid als
bijwerking is verdwenen of verbeterd
tot graad 1­2

De behandeling met dinutuximab bèta moet blijvend worden stopgezet als de volgende toxiciteiten
optreden:
· anafylaxie van graad 3 of 4
· langdurige perifere motorische neuropathie van graad 2
· perifere neuropathie van graad 3
· oogtoxiciteit van graad 3
· hyponatriëmie van graad 4 (<120 mEq/l) ondanks adequaat vochtbeleid
· recidiverend capillaireleksyndroom of capillaireleksyndroom van graad 4 (maakt kunstmatige
beademing noodzakelijk)

Nier- en leverfunctiestoornis
Er zijn gegevens beschikbaar bij patiënten met een nier- en leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Qarziba bij kinderen jonger dan 12 maanden zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Qarziba is bedoeld voor intraveneuze infusie. De oplossing moet worden toegediend via een perifere
of centrale intraveneuze lijn. Andere, gelijktijdig intraveneus toegediende middelen dienen via een
afzonderlijke infusielijn te worden toegediend (zie rubriek 6.6).
Voor continue infusie moet de oplossing worden toegediend met een snelheid van 2 ml per uur (48 ml
per dag) met gebruikmaking van een infusiepomp.
Voor de dagelijkse infusie van 8 uur moet de oplossing worden toegediend met een snelheid van
ongeveer 13 ml per uur.
Voor het starten van elke infusie moet altijd premedicatie worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-
indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Acute graft-versus-hostziekte (GvHD) van graad 3 of 4 of uitgebreide chronische
graft-versus-hostziekte (GvHD).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Pijn
Neuropathische pijn treedt meestal op aan het begin van de behandeling en premedicatie met analgetica,
waaronder intraveneuze opioïden, voorafgaand aan elke infusie van dinutuximab bèta is vereist. Voor
pijnbestrijding wordt een tripeltherapie met onder meer niet-opioïde analgetica (volgens
WHO-richtsnoeren), gabapentine en opioïden aanbevolen. De individuele dosis kan sterk variëren.
bolusinfusie van 0,02 tot 0,05 mg/kg/uur morfine te beginnen 2 uur vóór de infusie van
dinutuximab bèta.
· Daarna wordt een toedieningssnelheid van 0,03 mg/kg/uur aanbevolen gelijktijdig met de infusie
van dinutuximab bèta.
· Bij de dagelijkse infusies van dinutuximab bèta moet de infusie van morfine worden voortgezet
met een lagere snelheid (bijv. 0,01 mg/kg/uur) gedurende 4 uur na beëindiging van de infusie van
dinutuximab bèta.
· Bij continue infusie kan het, in reactie op de pijnperceptie van de patiënt, mogelijk zijn de morfine
over een periode van 5 dagen af te wennen door progressief de toedieningssnelheid te verlagen
(bijv. tot 0,02 mg/kg/uur, 0,01 mg/kg/uur, 0,005 mg/kg/uur).
· Als continue infusie van morfine gedurende meer dan 5 dagen nodig is, moet de behandeling
geleidelijk worden verlaagd met 20% per dag na de laatste dag van de infusie van dinutuximab
bèta.
Na afwennen van intraveneuze morfine kan in geval van hevige neuropathische pijn oraal
morfinesulfaat (0,2 tot 0,4 mg/kg elke 4 tot 6 uur) naar behoefte worden toegediend. Voor matige
neuropathische pijn kan oraal tramadol worden toegediend.
Overgevoeligheidsreacties
Ondanks het gebruik van premedicatie kunnen zich ernstige infusiegerelateerde reacties voordoen, zoals
het cytokinenvrijgavesyndroom (CRS), anafylactische en overgevoeligheidsreacties. Het optreden van
een ernstige infusiegerelateerde reactie (waaronder CRS) vereist onmiddellijke stopzetting van de
behandeling met dinutuximab bèta en kan spoedbehandeling noodzakelijk maken.
Het cytokinenvrijgavesyndroom manifesteert zich vaak binnen minuten tot uren na het starten van de
eerste infusie en wordt gekenmerkt door systemische symptomen zoals koorts, hypotensie en urticaria.
Anafylactische reacties kunnen al binnen enkele minuten na de eerste infusie van dinutuximab bèta
optreden en gaan vaak gepaard met bronchospasme en urticaria.
Premedicatie
Premedicatie met een antihistaminicum (bijv. difenhydramine) moet worden toegediend door
intraveneuze injectie ongeveer 20 minuten voor het starten van elke infusie van dinutuximab bèta.
Aanbevolen wordt de toediening van het antihistaminicum tijdens de infusie van dinutuximab zo
nodig elke 4 tot 6 uur te herhalen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord op anafylaxie en allergische reacties, in het
bijzonder gedurende de eerste en tweede behandelkuur.
Qarziba mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Er zijn geen gegevens over vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of dinutuximab bèta
bij de mens overgaat in de moedermelk. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met
Qarziba en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
De effecten van dinutuximab bèta op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend. Bij dieren zijn
geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd, maar er zijn geen negatieve effecten
waargenomen op de voortplantingsorganen in toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd bij cavia's en
cynomolgusapen.
Qarziba mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
toepassen. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die zwanger kunnen worden, anticonceptie gebruiken
gedurende 6 maanden na stopzetting van de behandeling met dinutuximab bèta.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Dinutuximab bèta heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dienen geen machines te bedienen of een voertuig te besturen tijdens behandeling
met dinutuximab bèta.
4.8
Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van dinutuximab bèta is beoordeeld bij 628 patiënten met hoogrisico-neuroblastoom en
gerecidiveerd/refractair neuroblastoom, die het toegediend kregen als een continue infusie (212) of als
herhaalde dagelijkse infusies (416). Het werd bij de meeste patiënten gecombineerd met
13-cis-retinoïnezuur en bij 307 patiënten met IL-2.
De meest voorkomende bijwerkingen waren pyrexie (88%) en pijn (77%) ondanks behandeling met
analgetica. Andere vaak voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid (74,1%), braken (57%),
diarree (51%), capillaireleksyndroom (40%), anemie (72,3%) neutropenie (52%), trombocytopenie
(49,6%) en hypotensie (42,2%).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire
infectie (waaronder
sepsis
aandoeningen
pneumonie,
huidinfectie,
herpesvirusinfectie,
myelitis,
encefalomyelitis),
hulpmiddelgerelateerd
e infectie
Bloed- en
anemie, leukopenie,
lymfopenie
uitgezaaide
lymfestelselaandoeningen
neutropenie,
intravasculaire
trombocytopenie
stolling, eosinofilie
Immuunsysteemaandoening overgevoeligheid,
anafylactische
serumziekte
en
cytokinenvrijgavesyn
reactie
droom
Voedings- en
vochtretentie
verminderde eetlust,
stofwisselingsstoornissen
hypoalbuminemie,
hyponatriëmie,
hypokaliëmie,
hypofosfatemie,
hypomagnesiëmie,
hypocalciëmie,
dehydratie
Psychische stoornissen
agitatie, angst
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn
perifere neuropathie, toegenomen
insult, paresthesie,
intracraniale druk,
duizeligheid, tremor
posterieur reversibel
encefalopathiesyndr
oom
Oogaandoeningen
mydriase,
oftalmoplegie,
pupillotonie,
papiloedeem,
oogoedeem (ooglid,
accommodatieafwijk
periorbitaal)
ing, wazig zien,
fotofobie
Hartaandoeningen
tachycardie
hartfalen,
linkerventrikeldisfun
ctie, pericardeffusie
Bloedvataandoeningen
hypotensie,
hypertensie
hypovolemische
capillaireleksyndroom
shock,
veno-occlusieve
ziekte
Ademhalingsstelsel-,
hypoxie, hoesten
bronchospasme,
borstkas- en
dyspneu, respiratoir
mediastinumaandoeningen
falen, longinfiltraat,
pulmonaal oedeem,
pleurale effusie,
Maagdarmstelselaandoenin
braken, diarree,
nausea, lipoedeem,
enterocolitis
gen
constipatie, stomatitis ascites, abdominale
distensie, ileus,
droge lippen
Lever- en galaandoeningen
hepatocellulair letsel
Huid- en
pruritus, rash,
dermatitis
onderhuidaandoeningen
urticaria
(waaronder
exfoliatieve),
erytheem, droge
huid, hyperhidrose,
petechiae,
fotosensitiviteitsreact
ie
Skeletspierstelsel- en
spierspasmen
bindweefselaandoeningen
Nier- en
oligurie,
nierfalen
urinewegaandoeningen
urineretentie,
hyperfosfaturie,
hematurie,
proteïnurie
Algemene aandoeningen en pyrexie, koude
injectieplaatsreactie
toedieningsplaatsstoornisse
rillingen, pijn*,
n
perifeer oedeem,
gezichtsoedeem
Onderzoeken
toegenomen gewicht,
afgenomen gewicht,
toegenomen
afgenomen
transaminasen,
glomerulaire
toegenomen
filtratiesnelheid,
gamma-glutamyltrans
hypertriglyceridemie
ferase, toegenomen
, verlengde
bilirubine in het
geactiveerde partiële
bloed, toegenomen
tromboplastinetijd,
creatininespiegels in
verlengde
bloed
protrombinetijd,
verlengde
trombinetijd
* omvat abdominale pijn, pijn in extremiteit, orofaryngeale pijn en rugpijn die gemeld zijn bij > 10%
van de patiënten. Andere veel voorkomende types van pijn die werden gemeld, zijn artralgie,
injectieplaatspijn, skeletspierstelselpijn, botpijn, borstkaspijn en nekpijn.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheid
The vaakst voorkomende overgevoeligheidsreactie waren onder andere hypotensie (42,2%), urticaria
(15%) en bronchospasme (5,3%). Cytokinenvrijgavesyndroom werd ook gemeld bij 32% van de
patiënten. Ernstige anafylactische reacties deden zich voor bij 3,5% van de patiënten.
Pijn
Pijn treedt doorgaans op tijdens de eerste infusie van dinutuximab bèta en neemt in de loop van de
behandelkuren af. Patiënten meldden het vaakst abdominale pijn, pijn in de extremiteiten, rugpijn,
borstkaspijn of artralgie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC16
Werkingsmechanisme
Dinutuximab bèta is een chimerisch monoklonaal IgG1-antilichaam specifiek gericht tegen het
koolhydraatgedeelte van disialoganglioside 2 (GD2), dat in overmaat tot expressie wordt gebracht op
neuroblastoomcellen.
Farmacodynamische effecten
In vitro is aangetoond dat dinutuximab bèta bindt aan neuroblastoomcellijnen waarvan bekend is dat
deze GD2 tot expressie brengen en dat het zowel complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC)
induceert als antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). In de aanwezigheid van
humane effectorcellen, waaronder nucleaire cellen en granulocyten uit perifeer bloed van normale
menselijke donoren, bleek dat dinutuximab bèta dosisafhankelijk de lysis medieerde van humane
neuroblastoom- en melanoomcellijnen. Ook werd in in-vivo-onderzoeken aangetoond dat dinutuximab
bèta levermetastasen kon onderdrukken in een syngeen muismodel voor levermetastasen.
Neurotoxiciteit gerelateerd aan dinutuximab bèta is waarschijnlijk het gevolg van de inductie van
mechanische allodynie die kan worden gemedieerd door de reactiviteit van dinutuximab bèta met het
GD2-antigeen gelokaliseerd op het oppervlak van perifere zenuwvezels en myeline.
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Onderzoek 1
Onderzoek 2


N=29
N=19
N=15
N=25


Gerecidiveerde patiënten
Refractaire patiënten
1 jaar
45%
42%
58%
60%
EFS
2 jaar
31%
37%
29%
56%
1 jaar
90%
74%
93%
100%
OS
2 jaar
69%
42%
70%
78%

zonder IL-
2
met IL-
2
N=104
N=107
Werkzaamheid
1 jaar
2 jaar
3 jaar
1 jaar
2 jaar
3 jaar
77%
67%
62%
73%
70%
66%
EFS
[67; 84]
[57; 75]
[51; 71]
[63; 80]
[60; 77]
[56; 75]
89%
78%
71%
89%
78%
72%
OS
[81; 94]
[68; 85]
[60; 80]
[81; 93]
[68; 85]
[61; 80]
Tabel 3: Percentages voor gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS)
[95%-betrouwbaarheidsinterval] bij patiënten met aanwijzingen voor ziekte bij baseline (geen
complete respons op initiële behandeling)
zonder IL-
2
met IL-
2
N=73
N=76
Werkzaamheid
1 jaar
2 jaar
3 jaar
1 jaar
2 jaar
3 jaar
67%
58%
46%
72%
62%
54%
EFS
[55; 76]
[45; 69]
[33; 58]
[60; 81]
[49; 72]
[41; 65]
83%
73%
54%
86%
71%
63%
OS
[72; 90]
[61; 82]
[40; 66]
[75; 92]
[58; 80]
[50; 74]
Immunogeniciteit
De ontwikkeling van tegen het geneesmiddel gerichte antilichamen (`anti-drug antibodies', ADA) is
een klasse-effect van monoklonale chimerische antilichamen. In totaal werden meetbare ADA-titers
waargenomen bij 65 (62%) van de 105 onderzochte patiënten.
Gezien de beperking van de bio-analytische methoden zijn de gegevens momenteel ontoereikend om
op adequate wijze de impact te beoordelen van de vorming van tegen het geneesmiddel gerichte
antilichamen op zowel farmacokinetische en farmacodynamische parameters als op de werkzaamheid
en veiligheid van dinutuximab bèta.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen

Histidine
Sucrose
Polysorbaat 20
Water voor injecties
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Verdunde oplossing (oplossing voor infusie)
Chemische en fysische `in-use'-stabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25°C (injectiespuit
van 50 ml) en gedurende maximaal 7 dagen bij 37ºC (infusiezak van 250 ml), na cumulatieve opslag
in een koelkast (2°C ­ 8°C) gedurende 72 uur (zie rubriek 6.6).
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het middel
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de bewaarcondities voor het
gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaal gesproken niet langer dan
24 uur bij 2 tot 8ºC, tenzij de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C).
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1191/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 mei 2017

10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET
WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Rentschler Biopharma SE
Erwin-Rentschler-Strasse 21
Laupheim, Baden-Wuerttemberg
D-88471
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YD60
Ierland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen voor dit geneesmiddel worden
vermeld in de lijst met uniale referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater,
onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicobeheersysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN

Dit is een vergunning onder uitzonderlijke voorwaarden en overeenkomstig artikel 14, lid 8, van
Verordening (EG) nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de
volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
In te dienen
waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van
jaarverslagen
de handelsvergunning (Non-interventional post-authorisation safety study -
PASS): Om gegevens te kunnen verzamelen over pijn en pijnbeheersing, het
effect op het perifere en centrale zenuwstelsel, zoals een verminderd
gezichtsvermogen, en de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn, moet
de vergunninghouder de resultaten overleggen van een studie op basis van
gegevens uit een register van patiënten met hoogrisico-neuroblastoom.
Om de posologie bij kinderen in alle leeftijdsgroepen beter te kunnen
31 december 2020
definiëren en de impact van HACA's op PD, en de werkzaamheid en
veiligheid moet de vergunninghouder de resultaten van plasmamonsters van
patiënten in de studies APN311-202v1-2-3 en APN311-304 overleggen,
volgens een overeengekomen protocol.
Om het 'add-on'-effect van IL-2 bij patiënten met gerecidiveerd of refractair
31 december 2021
neuroblastoom te kunnen beoordelen moet de vergunninghouder de
resultaten van de studie APN311-202v3 overleggen.
Om het langetermijneffect van dinutuximab op overleving te kunnen
31 december 2021
beoordelen moet de vergunninghouder gegevens over een overlevingsduur
van minstens vijf jaar overleggen voor patiënten die aan de studies APN311-
202 en APN311-302 deelnemen.



BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qarziba 4,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
dinutuximab bèta

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 ml concentraat bevat 4,5 mg dinutuximab bèta.
Elke injectieflacon van 4,5 ml bevat 20 mg dinutuximab bèta.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Histidine, sucrose, polysorbaat 20, water voor injecties, zoutzuur.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
20 mg/4,5 ml

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Nederland

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1191/001
13.
PARTIJNUMMER

Partij


14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE

Qarziba

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
2D-MATRIXCODE
2D-matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
Qarziba 4,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
dinutuximab bèta
Intraveneus gebruik.

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Partij

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 mg/4,5 ml

6.
OVERIGE


B. BIJSLUITER


Qarziba 4,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
dinutuximab bèta
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Qarziba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Qarziba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Qarziba bevat dinutuximab bèta, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die `monoklonale
antilichamen' worden genoemd. Dit zijn eiwitten, die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam
herkennen en hieraan binden. Dinutuximab bèta bindt aan het molecuul met de naam
disialoganglioside 2 (GD2), dat voorkomt op kankercellen, en dit activeert het afweersysteem van het
lichaam waardoor dit de kankercellen gaat aanvallen.
Qarziba wordt gebruikt
voor de behandeling van neuroblastoom waarvoor geldt dat er een grote
kans bestaat dat het terugkomt na een reeks behandelingen, zoals een stamceltransplantatie om het
afweersysteem opnieuw op te bouwen. Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van
neuroblastoom dat is teruggekomen (gerecidiveerd) of niet volledig kon worden behandeld met
eerdere therapieën.
Voorafgaand aan de behandeling van gerecidiveerd neuroblastoom stabiliseert uw behandelend arts
elke actief verergerende ziekte met andere passende maatregelen.
Uw arts besluit ook of de gelijktijdige toediening van een tweede geneesmiddel, interleukine-2, nodig
is voor de behandeling van uw kanker.
Neuroblastoom is een vorm van kanker die groeit vanuit afwijkende zenuwcellen in het lichaam, met
name in de klieren boven op de nieren. Het is een van de meest voorkomende vormen van kanker bij
zuigelingen.
Het wordt gebruikt voor patiënten van 12 maanden en ouder.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een acute graft-versus-hostziekte van graad 3 of 4 of uitgebreide langdurige
graft-versus-hostziekte.
Deze ziekte is een reactie waarbij
cellen van getransplanteerd weefsel cellen van de ontvanger
aanvallen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Voordat u Qarziba krijgt, wordt uw bloed onderzocht om de functie van uw lever, longen, nieren en
beenmerg te controleren.
U kunt last krijgen van het volgende wanneer u Qarziba voor het eerst krijgt en tijdens de behandeling:
·
pijn
Pijn is een van de meest voorkomende bijwerkingen van Qarziba. Het treedt meestal op aan het
begin van de infusie. Daarom geeft uw arts u passende pijnbestrijding die 3 dagen voor infusie
van Qarziba wordt gestart en wordt voortgezet zolang Qarziba wordt gebruikt.
·
allergische reacties of andere infusiereacties
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als u een reactie krijgt tijdens of na de infusie,
zoals:
-
koorts, rillingen en/of lage bloeddruk
-
moeite met ademhalen
-
huiduitslag, galbulten.
U krijgt een passende behandeling om deze reacties te voorkomen en tijdens de infusie van
Qarziba wordt u nauwlettend op deze verschijnselen gecontroleerd.
·
lekkage uit kleine bloedvaten (capillaireleksyndroom)
Lekkage van bloedbestanddelen uit kleine bloedvaten kan leiden tot zwelling van armen, benen
en andere delen van het lichaam. Snelle bloeddrukdaling, licht gevoel in het hoofd en
ademhalingsproblemen zijn ook tekenen.
·
oogproblemen
Mogelijk merkt u veranderingen in uw gezichtsvermogen op.
·
problemen met uw zenuwen
U kunt last krijgen van gevoelloosheid, een tintelend of branderig gevoel in handen, benen of
armen, verminderd gevoel of zwakte bij beweging.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze problemen opmerkt.
Uw arts voert bloedonderzoek uit en kan uw ogen testen wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
Kinderen

Dit geneesmiddel mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 12 maanden omdat er onvoldoende
ervaring is opgedaan in deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Qarziba nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Gebruik geen
geneesmiddelen die het afweersysteem onderdrukken vanaf 2 weken voor de eerste
dosis Qarziba tot 1 week na de laatste behandelkuur, tenzij uw arts dat voorschrijft. Voorbeelden van
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts met ervaring wat betreft het gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker
houdt toezicht op uw behandeling. Het middel wordt aan u toegediend door een arts of verpleegkundige
terwijl u in het ziekenhuis verblijft. Het wordt toegediend in een van uw aderen (intraveneuze infusie),
meestal met gebruikmaking van speciale slangen (katheters) en een pomp. Tijdens en na de infusie
wordt u regelmatig gecontroleerd op met de infusie samenhangende bijwerkingen.
Qarziba wordt aan u gegeven in vijf behandelkuren van 35 dagen en de infusie duurt 5 tot 10 dagen
aan het begin van elke kuur. De aanbevolen dosis is
100 mg dinutuximab bèta
per vierkante meter
lichaamsoppervlak per behandelkuur.
De arts berekent uw lichaamsoppervlak aan de hand van uw
lengte en gewicht.
Als uw arts gelijktijdige toediening overweegt van interleukine-2, wordt dit twee keer per kuur
gegeven, door injectie onder de huid, elke keer gedurende 5 opeenvolgende dagen (voor en tijdens
behandeling met Qarziba).

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u last krijgt van een van de
volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
snelle zwelling van armen, benen en andere lichaamsdelen, snelle val in bloeddruk, licht in
hoofd en moeite met ademen (capillaireleksyndroom)
·
pijn in de buik, keel, borstkas, gezicht, handen, voeten, benen, armen, rug, nek, gewrichten of
spieren
allergische reactie en cytokinenvrijgavesyndroom met verschijnselen zoals zwelling van gezicht
of keel, ademhalingsproblemen, duizeligheid, galbulten, snelle of voelbare hartslag, lage
bloeddruk, galbulten, huiduitslag, koorts of misselijkheid.
Andere bijwerkingen en de frequenties ervan zijn onder andere:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
koorts, rillingen
·
braken, diarree, obstipatie
·
ontsteking van de mond en lippen (stomatitis)
·
hoesten
·
jeuk, huiduitslag
·
lage bloeddruk, versnelde hartslag
·
zuurstoftekort
·
weefselzwelling (in het gezicht, lippen, rond het oog, in de onderste ledematen)
·
gewichtstoename
·
infectie, met name infectie die geassocieerd worden met de katheter die het geneesmiddel
afgeeft
·
hoofdpijn
·
verwijde pupillen of abnormale reactie van de pupillen
·
afwijkende bloed- of urinetests (bloedcellen en andere bestanddelen, leverfunctie, nierfunctie)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
levensbedreigende infectie (sepsis)
·
insulten
·
agitatie, angst
·
zenuwaandoening in de armen en/of benen (met abnormaal gevoel of zwakte), licht gevoel in
het hoofd, beven, spierkrampen
·
verlamming van de oogspieren, wazig zien, gevoeligheid voor licht, zwelling van het netvlies
·
hoge bloeddruk
·
hartfalen, vocht rond het hart
·
ademhalingsfalen, vocht in de longen
·
plotselinge samentrekking van de luchtwegen (bronchospasme, laryngospasme), snelle
ademhaling
·
verminderde eetlust, misselijkheid, opgezette buik, vochtophoping in de buikholte
·
reacties op de injectieplaats, huidproblemen zoals roodverkleuring, droge huid, eczeem,
overmatig zweten, reactie op licht
·
niet kunnen plassen of minder plassen
·
gewichtsafname, vochtverlies (dehydratie)

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
·
shock vanwege kleiner volume lichaamsvocht
·
vorming van bloedstolsels in de kleine bloedvaten (diffuse intravasale stolling)
·
een vorm van allergie (serumziekte) met koorts, huiduitslag, gewrichtsontsteking
·
een hersenaandoening die wordt gekenmerkt door hoofdpijn, verwardheid, insulten en verlies
van gezichtsvermogen (posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)
·
darmontsteking, letsel van de lever
·
nierfalen
·
een aandoening waarbij enkele van de kleine aderen in de lever afgesloten raken
(veno-occlusieve ziekte)
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de kartonnen doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C). De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Na opening moet Qarziba onmiddellijk worden gebruikt.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is dinutuximab bèta.
1 ml concentraat bevat 4,5 mg dinutuximab bèta. Elke flacon bevat 20 mg dinutuximab bèta in
4,5 ml.
·
De andere stoffen in dit middel zijn histidine, sucrose, polysorbaat 20, water voor injecties,
zoutzuur (voor pH-aanpassing).

Hoe ziet Qarziba eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Qarziba is een kleurloze tot lichtgele vloeistofin een heldere glazen injectieflacon met een rubber stop
en aluminium verzegeling.
Elke kartonnen doos bevat 1 injectieflacon.
·
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Nederland
·
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YD60
Ierland



De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Qarziba mag alleen in een ziekenhuis worden gebruikt en het moet worden toegediend onder toezicht
van een arts met ervaring op het gebied van oncologische therapieën. Het moet worden toegediend
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die in staat is ernstige allergische reacties
waaronder anafylaxie te behandelen in een setting waarin alle hulpmiddelen voor reanimatie direct
beschikbaar zijn.
Dosering
Behandeling met dinutuximab bèta omvat 5 opeenvolgende kuren, elk van 35 dagen De individuele
dosis wordt vastgesteld op basis van het lichaamsoppervlak en dient in totaal 100 mg/m2 per kuur te
zijn.
Er zijn twee wijzen van toediening mogelijk:
· een continue infusie gedurende de eerste 10 dagen van elke kuur (in totaal 240 uur) met de
dagelijkse dosis van 10 mg/m2
· of vijf dagelijkse infusies van 20 mg/m2 toegediend in 8 uur, op de eerste 5 dagen van elke
kuur.
Als IL-2 wordt gecombineerd met dinutuximab bèta, moet dit worden toegediend als subcutane
injecties gedurende 5 opeenvolgende dagen twee keer per kuur. De eerste behandeling van 5 dagen
moet beginnen 7 dagen voor de eerste infusie van dinutuximab bèta. De tweede behandeling van
5 dagen met IL-2 moet gelijktijdig starten met de infusie van dinutuximab bèta (dag 1 tot en met 5 van
elke kuur). IL-2 wordt toegediend als 6×106 IE/m2/dag, resulterend in een totale dosis van
60×106 IE/m2/kuur.
Voorbereiding van het infuus
De oplossing voor infusie moet onder aseptische omstandigheden worden bereid. De oplossing mag
niet worden blootgesteld aan direct zonlicht of warmte.
De voor de patiënt specifieke dagdosis Qarziba wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak.
Qarziba moet aseptisch worden verdund tot de voor de patiënt specifieke concentratie/dosis met 0,9%
(9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie met daarin 1% humaan albumine (bijv. 5 ml 20%
humaan albumine per 100 ml natriumchlorideoplossing).
· Voor continue infusies kan de oplossing voor infusie dagelijks vers worden bereid of in een
hoeveelheid voldoende voor maximaal 5 dagen continue infusie. De dagdosis is 10 mg/m2. De
hoeveelheid oplossing die per dag moet worden geïnfundeerd (binnen een behandelkuur van
10 opeenvolgende dagen), moet 48 ml bedragen met 240 ml voor een toediening van 5 dagen.
Aanbevolen wordt om 50 ml oplossing te bereiden in een injectiespuit van 50 ml of 250 ml in een
infusiezak die met de infusiepomp kan worden gebruikt, d.w.z. een overvulling van 2 ml
(injectiespuit) of 10 ml (infusiezak) als compensatie voor het dode volume van de infusiesystemen.
· Voor herhaalde dagelijkse infusies is de dagdosis 20 mg/m2 en de berekende dosis moet worden
verdund in 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride met daarin 1% humaan albumine.
Toediening van het infuus