Je bent hier:

Bijsluiters
Quofenix 300 mg

Quofenix 300 mg

Lees de ervaringen met Quofenix 300 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quofenix 300 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat delafloxacine meglumine overeenkomend met 300 mg delafloxacine.

Na reconstitutie bevat elke ml 25 mg delafloxacine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon bevat 2480 mg sulfobutylbetadex-natrium.

Elke injectieflacon bevat 175 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Lichtgeel tot okerkleurig poeder, dat barsten en inkrimping en een kleine verandering in textuur en

kleur kan vertonen.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Quofenix is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen:

•

acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur (acute bacterial skin and skin structure

infections, ABSSSI)

community-acquired pneumonie (CAP)

wanneer andere antibacteriële middelen die gewoonlijk worden aanbevolen voor de initiële

behandeling van deze infecties ongeschikt voor gebruik worden geacht (zie rubriek 4.4 en 5.1).

De officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in overweging

worden genomen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema is 300 mg delafloxacine om de 12 uur toegediend over een periode

van 60 minuten via intraveneuze infusie. Naar oordeel van de arts kan worden overgeschakeld op oraal

in te nemen delafloxacine 450 mg tablet om de 12 uur. De totale behandelingsduur is 5 tot 14 dagen in

geval van ABSSSI en 5 tot 10 dagen in geval van CAP.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist. In overeenstemming met de klasse van de fluorochinolonen,

hebben patiënten ouder dan 60 jaar een verhoogd risico op de ontwikkeling van ernstige

peesstoornissen waaronder peesruptuur (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis

(CrCl ≥30

ml/min). De dosering bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl <30 ml/min) moet

verlaagd worden tot 200 mg intraveneus om de 12 uur; in het andere geval moeten de patiënten

450 mg delafloxacine oraal om de 12 uur innemen (zie rubriek 5.2).

Quofenix wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierfalen (end stage renal disease, ESRD).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Quofenix is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar (zie rubriek 4.3).

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,

zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere fluorochinolon- of chinolon-antibiotica.

Voorgeschiedenis van peesstoornissen gerelateerd aan de toediening van fluorochinolonen.

Zwangerschap, vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, en

borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Kinderen of adolescenten in de groei in de leeftijd tot 18 jaar (zie rubriek 4.2).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het gebruik van delafloxacine moet worden vermeden bij patiënten die in het verleden ernstige

bijwerkingen hebben gehad bij gebruik van producten die chinolonen of fluorochinolonen bevatten

(zie rubriek 4.8). Behandeling van deze patiënten met delafloxacine mag alleen worden gestart als er

geen andere behandelingsmogelijkheden zijn en na zorgvuldige afweging van de voordelen en de

risico's (zie ook rubriek 4.3).

Anticonceptie

Als vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden behandeld, moet effectieve anticonceptie toegepast

worden tijdens de behandeling (zie rubriek 4.6).

Aortadissectie en aorta-aneurysma, en hartklepregurgitatie/-incompetentie

In epidemiologische studies wordt melding gemaakt van een verhoogd risico op aorta-aneurysma en

aortadissectie, met name bij oudere patiënten, en van aortaklep- en mitralisklepregurgitatie na gebruik

van fluorochinolonen. Er zijn gevallen gemeld van aorta-aneurysma en aortadissectie, soms

gecompliceerd door scheuringen (waaronder fatale), en van regurgitatie/incompetentie van een van de

hartkleppen bij patiënten die fluorochinolonen toegediend kregen (zie rubriek 4.8).

Bijgevolg mogen fluorochinolonen alleen worden gebruikt na zorgvuldige evaluatie van de voordelen

en de risico’s en na afweging van andere therapeutische opties bij patiënten met een positieve

familiale voorgeschiedenis van aneurysma of aangeboren hartklepziekte, of bij patiënten bij wie een

reeds bestaand(e) aorta-aneurysma en/of aortadissectie of hartklepziekte zijn/is vastgesteld of bij

aanwezigheid van andere risicofactoren of predisponerende aandoeningen

- voor zowel aorta-aneurysma en aortadissectie als hartklepregurgitatie/-incompetentie

(bijvoorbeeld bindweefselaandoeningen zoals Marfansyndroom of Ehlers-

Danlossyndroom, syndroom van Turner, ziekte van Behçet, hypertensie, reumatoïde

artritis) of

- voor aorta-aneurysma en aortadissectie (bijvoorbeeld bloedvataandoeningen zoals

Takayasu-arteritis of reuzencelarteritis, of bekende atherosclerose, of Sjögren-syndroom)

- voor hartklepregurgitatie/-incompetentie (bijvoorbeeld infectieuze endocarditis).

Het risico op aorta-aneurysma en aortadissectie, en scheuring daarvan, kan ook verhoogd zijn bij

patiënten die gelijktijdig worden behandeld met systemische corticosteroïden.

Patiënten moeten erop worden gewezen dat ze in geval van plotselinge buik-, borst- of rugpijn

onmiddellijk een arts op een afdeling Spoedeisende hulp moeten raadplegen.

Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk een arts te raadplegen in geval van acute dyspneu,

het nieuw ontstaan van hartkloppingen of wanneer oedeem van de buik of de onderste ledematen

optreedt.

Tendinitis en peesruptuur

Tendinitis en peesruptuur (in het bijzonder, maar niet beperkt tot de achillespees), soms bilateraal,

kunnen reeds optreden binnen 48 uur na de start van de behandeling met chinolonen en

fluorochinolonen en het optreden ervan is gemeld tot zelfs enkele maanden na stopzetting van de

behandeling. Het risico op tendinitis en peesruptuur is groter bij oudere patiënten, patiënten met een

nierfunctiestoornis, patiënten met een transplantatie van solide organen, en patiënten die gelijktijdig

met corticosteroïden worden behandeld. Daarom moet het gelijktijdige gebruik van corticosteroïden

worden vermeden. Bij het eerste teken van tendinitis (bijvoorbeeld pijnlijke zwelling, ontsteking) moet

de behandeling met delafloxacine worden gestaakt en moet een andere behandeling worden

overwogen. De aangetaste ledema(a)t(en) moet(en) op gepaste wijze worden behandeld (bijvoorbeeld

immobilisatie). Corticosteroïden mogen niet worden gebruikt als er tekenen van tendinopathie

optreden (zie rubriek 4.8).

Perifere neuropathie

Er zijn gevallen gemeld van sensorische of sensorimotorische polyneuropathie dat resulteerde in

paresthesieën, hypo-esthesie, dysesthesie of zwakte bij patiënten die chinolonen en fluorochinolonen

kregen. Om de ontwikkeling van een potentieel irreversibele aandoening te voorkomen moeten

patiënten die met delafloxacine worden behandeld het advies krijgen hun arts te informeren voordat ze

de behandeling voortzetten als ze symptomen van neuropathie ontwikkelen, zoals pijn, brandend

gevoel, tintelingen, een verdoofd gevoel of zwakte (zie rubriek 4.8).

Effecten op het centraal zenuwstelsel

Fluorochinolonen worden in verband gebracht met een verhoogd risico op reacties van het centraal

zenuwstelsel (CZS), zoals convulsies, verhoogde intracraniële druk (waaronder pseudotumor cerebri)

en toxische psychose. Fluorochinolonen kunnen ook reacties van het CZS veroorzaken zoals

zenuwachtigheid, agitatie, slapeloosheid, angst, nachtmerries, paranoia, duizeligheid, verwardheid,

tremoren, hallucinaties, depressie, en suïcidale gedachten of handelingen. Deze ongewenste reacties

kunnen optreden na de eerste dosis. Als deze reacties optreden bij patiënten die delafloxacine krijgen,

moet delafloxacine onmiddellijk worden stopgezet en moeten gepaste maatregelen worden genomen.

Delafloxacine moet gebruikt worden wanneer de voordelen van de behandeling groter zijn dan het

risico bij patiënten met bekende of vermoede stoornissen van het CZS (bijv. ernstige cerebrale

arteriosclerose, epilepsie) of in aanwezigheid van andere risicofactoren die kunnen predisponeren voor

convulsies of die de convulsiedrempel kunnen verlagen.

Verergering van myasthenia gravis

Fluorochinolonen hebben een neuromusculaire blokkerende activiteit en kunnen spierzwakte

verergeren bij personen met myasthenia gravis. Er zijn postmarketing meldingen van ernstige

bijwerkingen, waaronder overlijden en noodzaak van beademingsondersteuning, bij het gebruik van

fluorochinolonen bij personen met myasthenia gravis. Het gebruik van delafloxacine wordt niet

aanbevolen bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van myasthenia gravis.

Clostridium difficile-geassocieerde

ziekte

Clostridium difficile-geassocieerde

ziekte is gemeld bij gebruikers van bijna alle systemische

antibacteriële middelen en de ernst ervan kan variëren van lichte diarree tot fatale colitis.

Clostridium

difficile-geassocieerde

ziekte moet in overweging worden genomen bij alle patiënten die consulteren

met diarree. Als

Clostridium difficile-geassocieerde

ziekte wordt vermoed of is bevestigd, moet de

behandeling met delafloxacine worden stopgezet en moeten geschikte ondersteunende maatregelen in

combinatie met de specifieke antibacteriële behandeling van

C. difficile

worden overwogen.

Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, zijn gecontra-indiceerd als

Clostridium difficile-

geassocieerde ziekte wordt vermoed.

Overgevoeligheidsreacties

Patiënten met bekende overgevoeligheid voor delafloxacine of andere fluorochinolonen mogen

Quofenix niet gebruiken (zie rubriek 4.3). Ernstige en occasioneel fatale overgevoeligheids-

(anafylactische) reacties zijn gemeld bij patiënten die fluorochinolon-antibiotica kregen. Vooraleer de

behandeling met Quofenix te starten, moet zorgvuldig navraag worden gedaan naar vroegere

overgevoeligheidsreacties op chinolon- of fluorochinolon-antibiotica. Als een anafylactische reactie op

Quofenix optreedt, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden stopgezet en moet een passende

behandeling worden ingesteld.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

Dosisaanpassing is vereist bij patiënten met een ernstig verstoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

De veiligheid en de werkzaamheid van de richtlijnen voor dosisaanpassing bij patiënten met een

ernstig verstoorde nierfunctie is niet klinisch geëvalueerd en gebaseerd op farmacokinetische

modelleringsgegevens. Delafloxacine mag bij deze patiënten alleen worden gebruikt wanneer

aangenomen wordt dat het verwachte klinische voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Bij deze

patiënten moeten de klinische respons op de behandeling en de nierfunctie strikt worden opgevolgd.

Bij patiënten met een matige tot ernstig verstoorde nierfunctie treedt accumulatie van de intraveneuze

hulpstof sulfobutylbetadex op; daarom moeten bij deze patiënten de serumcreatininewaarden

nauwkeurig worden gecontroleerd en, indien deze stijgen, moet overwogen worden om over te

schakelen naar Quofenix 450 mg tablet om de 12 uur.

Quofenix wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierfalen.

Beperkingen van de klinische gegevens

In de twee grote klinische studies bij ABSSSI waren de types infecties die behandeld werden beperkt

tot cellulitis/erysipelas, abcessen en wondinfecties. Andere typen huidinfecties zijn niet onderzocht.

Patiënten met toxische shock, neutropenie (aantal neutrofielen < 500 cellen/mm³) of ernstig

immuungecompromitteerde patiënten werden niet opgenomen in de studies. Er is beperkte ervaring bij

patiënten > 75 jaar.

De CAP populatie was echter ouder dan de populatie die werd onderzocht bij ABSSSI (48,3% van de

proefpersonen was ≥ 65 jaar en 23,9% ≥ 75 jaar). In de CAP

studie had 90,7% van de patiënten een

CURB-65

score van ≤2.

69,3% werd echter ingedeeld in PORT-klasse III en 30,7% van de patiënten

had een PORT-score >III.

Langdurige, invaliderende en potentieel irreversibele ernstige bijwerkingen

Zeer zeldzame gevallen van langdurige (gedurende maanden of jaren), invaliderende en potentieel

irreversibele ernstige bijwerkingen die verschillende, soms meerdere lichaamssystemen aantastten

(skeletspierstelsel, zenuwstelsel, psyche en zintuigen), zijn gemeld bij patiënten die chinolonen en

fluorochinolonen kregen, ongeacht hun leeftijd en vooraf bestaande risicofactoren. Bij de eerste

klachten of verschijnselen van een ernstige bijwerking moet delafloxacine onmiddellijk worden

stopgezet en moeten patiënten geadviseerd worden om contact op te nemen met hun voorschrijvende

arts voor advies.

Superinfectie

Micro-organismen niet gevoelig voor fluorochinolonen kunnen resulteren in superinfectie bij gebruik

van delafloxacine. Als superinfectie optreedt tijdens de behandeling, moeten passende maatregelen

worden genomen.

Dysglykemie

Zoals met alle chinolonen zijn stoornissen in de glykemie gemeld, waaronder zowel hypoglykemie als

hyperglykemie (zie rubriek 4.8), gewoonlijk bij patiënten met diabetes die een gelijktijdige

behandeling kregen met een oraal hypoglykemiërend middel (bijv. glibenclamide) of insuline. Er

werden gevallen van hypoglykemisch coma gemeld. Bij patiënten met diabetes wordt een zorgvuldige

monitoring van de glykemie aanbevolen.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over ernstige gevallen van hypoglykemie die resulteerden in coma

of overlijden na gebruik van delafloxacine.

Ernstige bulleuze huidreacties

Gevallen van bulleuze huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse

werden gemeld met andere fluorochinolonen. De patiënten moeten het advies krijgen om onmiddellijk

contact op te nemen met hun arts voordat ze de behandeling voortzetten als ze huid- en/of

slijmvliesreacties ontwikkelen.

Patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie

Patiënten met een familiale voorgeschiedenis van, of huidige glucose-6-

fosfaatdehydrogenasedeficiëntie zijn vatbaarder voor hemolytische reacties wanneer ze behandeld

worden met andere chinolonen. Daarom moet delafloxacine met voorzichtigheid worden gebruikt bij

deze patiënten.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat sulfobutylbetadex-natrium. Bij patiënten met matige tot ernstige

nierfunctiestoornissen kan er stapeling van cyclodextrines optreden.

Dit geneesmiddel bevat 175 mg natrium per injectieflacon, equivalent aan 8,8 % van de maximale

dagelijkse innamedosis van 2 g natrium per dag voor een volwassene, aanbevolen door de

Wereldgezondheidsorganisatie (World Health Organization, WHO).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op delafloxacine

Er zijn geen beschikbare gegevens over de specifieke effecten van andere geneesmiddelen op

delafloxacine. Bekende fluorochinolon-geassocieerde mogelijke interacties moeten in overweging

worden genomen.

Effect van delafloxacine op andere geneesmiddelen

Chelatie-actieve stoffen: antacida, sucralfaat, metaalkationen, multivitaminen

Er zijn geen gegevens over een interactie van intraveneus delafloxacine met multivitaminen,

didanosine of metaalkationen. Echter, delafloxacine mag niet via dezelfde intraveneuze lijn gelijktijdig

toegediend worden met een oplossing die multivalente kationen, bijv. magnesium, bevat (zie rubriek

4.2 en 6.2).

Op basis van

in-vitro-gegevens

over metaboliserende enzymen en transporteiwitten, bezit

delafloxacine een laag potentieel om de beschikbaarheid van andere geneesmiddelen te veranderen

(zie rubriek 5.2).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de

behandeling met delafloxacine.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van delafloxacine bij zwangere

vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Bij gebrek aan

gegevens bij de mens en bevindingen in niet-klinische onderzoeken in therapeutische

blootstellingsniveaus bij de mens, wordt

elafloxacine niet aanbevolen voor gebruik tijdens de

zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie

rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Het is niet bekend of delafloxacine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat

delafloxacine/metabolieten in de melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor

pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Behandeling met delafloxacine is gecontra-

indiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

De effecten van delafloxacine op de vruchtbaarheid bij mensen zijn niet onderzocht. Niet-klinische

onderzoeken, uitgevoerd met delafloxacine bij ratten, duiden niet op schadelijke effecten wat betreft

de vruchtbaarheid of het reproductievermogen (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Quofenix heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Sommige bijwerkingen (bijv. duizeligheid, hoofdpijn, visusstoornissen) kunnen het concentratie- en

reactievermogen van de patiënt verstoren, en kunnen bijgevolg een risico vormen in situaties waarbij

de patiënt een voertuig of machines bedient of andere activiteiten uitvoert die mentale alertheid en

coördinatie vereisen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen die gemeld werden bij ABSSSI (fase 2- en 3-studies) en bij

CAP (fase 3-studie), waarbij in totaal 1.297 patiënten betrokken waren (868 personen met acute

bacteriële infecties van de huid en de huidstructuur en 429 personen met community-acquired

pneumonie), die blootgesteld waren aan delafloxacine, intraveneuze of orale formulering, waren

diarree, misselijkheid en hypertransaminasemie (respectievelijk 5,86%, 5,47% en 2,85%) die licht tot

matig van intensiteit waren.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in vier vergelijkende ABSSSI fase 2- en 3-studies en in

één CAP fase 3-studie die geklasseerd werden volgens voorkeursterm en Systeem/orgaanklasse, en

volgens frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10);

vaak

(≥ 1/100,

1/10); soms

(≥1/1.000,

<1/100); zelden

(≥1/10.000,

<1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).

Systeem/orgaanklasse

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Schimmelinfectie

Soms

Clostridium

difficile

infectie

(zie rubriek 4.4)

Anemie

Leukopenie

Zelden

Urineweginfectie

Sinusitis

Trombocytopenie

Neutropenie

Internationale

genormaliseerde ratio

verhoogd

Seizoensgebonden

allergie

Hypoglykemie (zie

rubriek 4.4)

Hyperurikemie

Hypokaliëmie

Bloed kalium

verhoogd

Auditieve

hallucinaties

Angst

Abnormale dromen

Verwarde toestand

Presyncope

Somnolentie

Immuunsysteemaandoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Overgevoeligheid

(zie rubriek 4.4)

Hyperglykemie

(zie rubriek 4.4)

Verminderde

eetlust

Psychische stoornissen*

Slapeloosheid

Zenuwstelselaandoeningen*

Hoofdpijn

Oogaandoeningen*

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen*

Hartaandoeningen**

Bloedvataandoeningen**

Perifere

neuropathie (incl.

paresthesie en

hypo-esthesie) (zie

rubriek 4.4)

Duizeligheid

Dysgeusie

Wazig zicht

Palpitaties

Hypertensie

Hypotensie

Blozen (flush)

Dyspnoe

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

en mediastinumaandoeningen

Droge ogen

Vertigo

Tinnitus

Vestibulaire stoornis

Sinustachycardie

Bradycardie

Diepveneuze

trombose

Flebitis

Hoest

Droge keel

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Braken

Misselijkheid

Soms

Stomatitis

Abdominale pijn

Dyspepsie

Droge mond

Flatulentie

Constipatie

Lever- en galaandoeningen

Hypertransaminasemie Verhoogd

alkalische

fosfatase in bloed

Huid- en

onderhuidaandoeningen

Pruritus

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen*

Nier- en

urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen*

Allergische

dermatitis

Urticaria

Rash

Hyperhidrose

Artralgie

Myalgie

Tendinitis (zie

rubriek 4.4)

Musculoskeletale

pijn (bv. pijn in de

extremiteiten,

rugpijn

nekpijn)

Spierzwakte

Verhoogd

creatinefosfokinase

in bloed

Nierfunctiestoornis

Pyrexie

Lokale zwelling

Vermoeidheid

Zelden

Erosieve gastritis

Gastro-oesofageale

refluxziekte

Orale paresthesie

Orale hypo-esthesie

Glossodynie

Verkleurde feces

Bloed albumine

verlaagd

Gamma-

glutamyltransferase

verhoogd

Alopecia

Koud zweet

Nachtzweet

Reactieve artritis

Myositis

Spierspasme

Reactie op de

infusieplaats

Letsels, intoxicaties en

verrichtingscomplicaties

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Hematurie

Kristalurie

Perifeer oedeem

Koude rillingen

Complicatie ten

gevolge van medisch

hulpmiddel

Wondcomplicatie

*Zeer zeldzame gevallen van langdurige (gedurende maanden of jaren), invaliderende en potentieel

irreversibele ernstige bijwerkingen die verschillende, soms meerdere lichaamssystemen en zintuigen

aantasten (waaronder bijwerkingen zoals tendinitis, peesruptuur, artralgie, pijn in de extremiteiten,

gangstoornissen, neuropathieën geassocieerd met paresthesie, depressie, vermoeidheid,

geheugenstoornissen, slaapstoornissen, en slechthorendheid, gezichtsstoornissen, verminderde

smaakperceptie en reukzin), zijn gemeld bij het gebruik van chinolonen en fluorochinolonen, in

sommige gevallen onafhankelijk van vooraf bestaande risicofactoren (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen gemeld van aorta-aneurysma en aortadissectie, soms gecompliceerd door

scheuringen (waaronder fatale) en van regurgitatie/incompetentie van een van de hartkleppen bij

patiënten die fluorochinolonen toegediend kregen (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De hoogste dagelijkse intraveneuze dosis die in klinische studies toegediend werd, was 1200 mg; de

patiënten die deze dosis kregen, hadden geen bijwerkingen of opvallende resultaten van klinische

laboratoriumtesten tijdens de studie. De behandeling van overdosering met delafloxacine moet bestaan

uit observatie en algemene ondersteunende maatregelen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, fluorochinolonen,

ATC-code: J01MA23

Werkingsmechanisme

Delafloxacine remt bacterieel topo-isomerase IV en DNA-gyrase (topo-isomerase II), enzymen die

vereist zijn voor replicatie, transcriptie, herstel en recombinatie van bacterieel DNA.

Resistentie

Resistentie tegen fluorochinolonen, waaronder delafloxacine, kan optreden als gevolg van mutaties in

bepaalde regio’s van de bacteriële doelenzymen topo-isomerase IV en DNA-gyrase, Quinolone-

resistance determining regions (QRDRs) genoemd, of door andere resistentiemechanismen zoals

efflux-mechanismen.

Kruisresistentie tussen delafloxacine en andere fluorochinolonen kan waargenomen worden, hoewel

sommige isolaten die resistent zijn tegen andere fluorochinolonen gevoeligheid tegen delafloxacine

kunnen behouden.

Breekpunten voor de gevoeligheidsbepaling

De breekpunten voor de minimaal remmende concentratie (MIC), vastgesteld door de Europese

Commissie voor Antimicrobiële Gevoeligheidstesten (European

Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing,

EUCAST), zijn:

MIC breekpunten

(mg/l)

Gevoelig (G

≤)

Resistent (R >)

0.25

0.016

0.06

0.03

0.125

0.004

Organisme

Staphylococcus aureus

(ABSSSI)

Staphylococcus aureus

(CAP)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae

Streptococcus agalactiae

Streptococcus anginosus

groep

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Zoals voor andere chinolone antibiotica, resulteerde de fAUC

/MIC ratio in de

farmacokinetische/farmacodynamische parameter die het best correleerde met de werkzaamheid van

delafloxacine.

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

In klinische studies is de werkzaamheid aangetoond tegen de pathogenen vermeld onder elke indicatie,

die

in vitro

gevoelig waren voor delafloxacine.

Acute bacteriële infecties van de huid en de huidstructuur

Grampositieve micro-organismen:

•

Staphylococcus aureus

(waaronder meticillineresistente [MRSA])

•

Staphylococcus haemolyticus

•

Staphylococcus hominis

•

Staphylococcus lugdunensis

•

Streptococcus agalactiae

•

Streptococcus anginosus

groep (waaronder

Streptococcus anginosus, Streptococcus

intermedius

Streptococcus constellatus)

•

Streptococcus dysgalactiae

•

Streptococcus mitis

groep (waaronder

Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii,

Streptococcus oralis, Streptococcus mitis

Streptococcus sanguinis)

•

Streptococcus pyogenes

•

Enterococcus faecalis

Gramnegatieve micro-organismen:

•

Escherichia coli

•

Enterobacter cloacae

•

Klebsiella pneumoniae

•

Pseudomonas aeruginosa

Community-acquired pneumonie

Grampositieve micro-organismen:

•

Streptococcus pneumoniae

•

Staphylococcus aureus (MSSA)

Gramnegatieve micro-organismen:

•

Haemophilus influenzae

•

Escherichia coli

Atypische:

•

Chlamydia pneumoniae

•

Legionella pneumophila

•

Mycoplasma pneumoniae

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Quofenix in alle subgroepen van pediatrische

patiënten in behandeling voor lokale infecties van de huid en subcutane weefsels en community-

acquired pneumonie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening van 300 mg delafloxacine om de 12 uur worden de

steady-state

concentraties bereikt na ongeveer 3-5 dagen, met ongeveer 10% accumulatie na meerdere

toedieningen. De halfwaardetijd van intraveneus toegediende delafloxacine is ongeveer 10 uur. De

farmacokinetiek van delafloxacine is vergelijkbaar bij patiënten met ABSSSI of CAP en gezonde

vrijwilligers.

Absorptie

De piekplasmaconcentraties van delafloxacine worden bereikt aan het einde van de 1 uur durende

infusie. De 300 mg intraveneuze formulering en de tablet van 450 mg zijn bio-equivalent met

betrekking tot de totale blootstelling (AUC).

Distributie

Het steady-state distributievolume van delafloxacine is ongeveer 40 liter, wat de totale hoeveelheid

lichaamsvocht benadert. De plasma-eiwitbinding van delafloxacine is ongeveer 84%; het bindt zich

voornamelijk aan albumine. De plasma-eiwitbinding van delafloxacine wordt niet significant

beïnvloed door de graad van nierfunctiestoornis.

Na i.v. toediening van 7 doses van 300 mg delafloxacine aan 30 gezonde vrijwilligers was de

gemiddelde delafloxacine AUC

0-12

(3,6 uur*µg/ml) in alveolaire macrofagen 83% van de AUC

0-12

vrij plasma, en de gemiddelde delafloxacine AUC

0-12

(2,8 uur*µg/ml) in de epitheliale slijmlaag was

65% van de AUC

0-12

in vrij plasma.

Biotransformatie

Glucuronidatie van delafloxacine is de belangrijkste metabole route, terwijl het oxidatieve

metabolisme <1% van een toegediende dosis vertegenwoordigt. De glucuronidatie van delafloxacine

wordt voornamelijk gemedieerd door UGT1A1, UGT1A3 en UGT2B15. Onveranderd oorspronkelijk

geneesmiddel is de belangrijkste component in plasma. Er zijn geen significante circulerende

metabolieten (gemiddelde=9,6%) bij de mens.

In-vitro-gegevens

tonen aan dat delafloxacine in klinisch relevante concentraties de cytochroom-P450-

enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en

CYP3A4/5 niet remt, en evenmin de isovormen van UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 en

UGT2B7. Delafloxacine induceert CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 of CYP3A4/5

niet.

Evenzo remt delafloxacine in klinisch relevante concentraties de transporteiwitten MDR1, BCRP,

OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K en BSEP niet.

Delafloxacine is een vermoedelijk substraat van BCRP.

Eliminatie

Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van

C-gemerkt delafloxacine, wordt 65% van de

radioactiviteit uitgescheiden in de urine en 28% wordt uitgescheiden in de feces. Delafloxacine wordt

uitgescheiden in de urine, zowel in ongewijzigde vorm als in de vorm van glucuronidemetabolieten.

De radioactiviteit die teruggevonden werd in de feces, was onveranderd delafloxacine.

Obese patiënten (BMI

≥

30 kg/m

)

De farmacokinetische parameters zijn niet gewijzigd bij obese patiënten (BMI

≥

30 kg/m

Leverfunctiestoornis

Er werden geen klinisch relevante veranderingen in C

max

en AUC

∞

van delafloxacine waargenomen,

na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis van 300 mg delafloxacine aan patiënten met

een lichte, matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A, B en C) in vergelijking met

vergelijkbare gezonde controlepersonen.

Nierfunctiestoornis

Na enkelvoudige intraveneuze (300 mg) toediening aan patiënten met een lichte, matige of ernstige

nierfunctiestoornis of nierfalen onder hemodialyse met en zonder hemodialyse na toediening, waren

de gemiddelde totale blootstellingen (AUC

) respectievelijk 1,3-maal, 1,7-maal, 2,1-maal, 3,5-maal en

4,1-maal hoger dan de waarden voor vergelijkbare controlepersonen. De piekconcentraties voor

patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis waren vergelijkbaar met deze van gezonde

personen, terwijl de piekconcentraties 2,1-maal, 5,9-maal en 6,4-maal hoger waren voor patiënten met

respectievelijk een ernstige nierfunctiestoornis of nierfalen onder hemodialyse met en zonder

hemodialyse na toediening.

Bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis of nierfalen onder hemodialyse treedt

accumulatie van het intraveneus hulpmiddel sulfobutylbetadex-natrium op. De gemiddelde

systemische blootstelling (AUC) steeg 2,2-maal, 5,3-maal, 8,5-maal en 29,8-maal voor patiënten met

respectievelijk een matige nierfunctiestoornis, een ernstige nierfunctiestoornis en nierfalen onder

hemodialyse met en zonder hemodialyse na toediening, in vergelijking met de gezonde controlegroep.

De gemiddelde piekblootstelling (C

max

) steeg ongeveer 2-maal, 5-maal en 7-maal voor patiënten met

respectievelijk een ernstige nierfunctiestoornis en nierfalen onder hemodialyse met en zonder

hemodialyse na toediening, in vergelijking met de gezonde controlegroep.

Voor doseringsinstructies bij personen met een nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.2.

Ouderen

De farmacokinetiek van delafloxacine wordt niet significant gewijzigd met de leeftijd; bijgevolg is

dosisaanpassing op basis van de leeftijd niet nodig.

Pediatrische patiënten

Er werden geen klinische studies met delafloxacine uitgevoerd bij pediatrische patiënten.

Geslacht

Klinisch significante verschillen in geslachts-gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van

delafloxacine werden niet waargenomen bij gezonde personen of bij patiënten met ABSSSI of CAP.

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden waren gastro-intestinale effecten

de belangrijkste bevindingen: deze omvatten gedilateerd caecum (alleen oraal), abnormale stoelgang

en verminderde voedselinname en/of lichaamsgewicht bij ratten, en braken, speekselvloed en

abnormale stoelgang/diarree bij honden. Bovendien werden bij individuele honden verhoogde

serumwaarden voor ALAT en AF, en verlaagde totale proteïne- en globulinewaarden geregistreerd aan

het einde van de behandelingsperiode in de pivotale 4 weken durende intraveneuze studie bij honden

in de hoge dosis (75 mg/kg). Belangrijk is dat de gastro-intestinale effecten en licht verhoogde

leverenzymen bij honden niet geassocieerd waren met histopathologische veranderingen in de gastro-

intestinale en bijhorende weefsels (pancreas, lever). Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij

ratten bij blootstellingsniveaus die ongeveer 2-maal hoger waren dan bij de mens, of bij honden bij

blootstellingsniveaus die ongeveer gelijk waren aan deze bij de mens.

In embryo-foetale ontwikkelingsstudies uitgevoerd bij ratten en konijnen, had delafloxacine geen

teratogene effecten, maar het induceerde foetale groeiretardatie en vertraagde ossificatie in

dosisniveaus die maternale toxiciteit veroorzaken. Bij ratten traden foetale effecten op in een

blootstellingsniveau dat meer dan dubbel zo hoog was dan dit waargenomen bij de mens op basis van

de AUC, maar bij konijnen, een species waarvan bekend is dat deze uiterst gevoelig is voor maternale

toxiciteit van antibacteriële geneesmiddelen, werden de effecten op foetussen geregistreerd bij

blootstellingsniveaus die veel lager waren dan deze waargenomen bij de mens. Aangezien

delafloxacine wordt uitgescheiden in de melk, werd ernstige toxiciteit waargenomen bij pasgeboren

ratten tijdens de lactatie wanneer de moederdieren met delafloxacine werden behandeld tijdens de

dracht en de lactatie bij een dosis die een ongeveer 5-maal hogere systemische blootstelling gaf dan

deze waargenomen bij de mens. Echter, er werden geen soortgelijke effecten en andere

ontwikkelingsafwijkingen waargenomen bij de nakomelingen van moederdieren die blootgesteld

waren aan een niveau dat ongeveer 2-maal hoger was dan dit waargenomen bij de mens. Er werden

geen effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten gedetecteerd bij een

blootstellingsniveau dat ongeveer 5-maal hoger was dan dat waargenomen bij de mens.

Er werden geen langetermijnstudies naar carcinogeniciteit uitgevoerd met delafloxacine.

Er werd geen risico van genotoxiciteit geïdentificeerd

in vitro

en dit was negatief

in vivo

bij de hoogst

mogelijke dosis die

≥ 15-maal

hoger was dan de geschatte blootstelling in humaan plasma op basis

van de AUC.

Uit milieurisicobeoordelingsstudies is gebleken dat delafloxacine een risico kan vormen voor

aquatische compartiment(en).

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Meglumine

Sulfobutylbetadex-natrium

Dinatriumedetaat

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Zoutzuur, geconcentreerd (voor pH-aanpassing)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in

rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

4 jaar.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 20 tot 25ºC of bij

2 tot 8°C.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk na reconstitutie worden

gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de

bewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik; deze zijn normaal niet langer dan 24

uur bij 2 tot 8ºC, tenzij de reconstitutie en verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en

gevalideerde aseptische omstandigheden.

Niet in de vriezer bewaren.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacons van 20 ml van helder type I-glas met 20 mm type I-rubberen stoppen en 20 mm flip-

off-doppen.

Verpakkingsgrootte: 10 injectieflacons.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Quofenix moet gereconstitueerd worden onder aseptische omstandigheden, met 10,5 ml 5%- (50

mg/ml) dextroseoplossing voor injectie (D5W) of 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor

injectie voor elke flacon van 300 mg.

•

De injectieflacon moet krachtig geschud worden totdat de inhoud volledig is opgelost. De

gereconstitueerde injectieflacon bevat 300 mg delafloxacine per 12 ml als een heldergele tot

amberkleurige oplossing.

•

De gereconstitueerde oplossing moet daarna verdund worden in een infusiezak van 250 ml

(0,9%- natriumchlorideoplossing voor injectie of D5W) voorafgaand aan de toediening.

•

De vereiste dosis voor intraveneuze infusie klaarmaken door het volume van 12 ml voor

Quofenix 300 mg, of 8 ml voor Quofenix 200 mg, op te trekken uit de gereconstitueerde

flacon.

•

De vereiste dosis van de gereconstitueerde Quofenix-oplossing moet aseptisch overgebracht

worden van de injectieflacon naar een infusiezak van 250 ml. (Het niet-gebruikte deel van de

gereconstitueerde oplossing moet worden afgevoerd).

•

Na reconstitutie en verdunning moet Quofenix toegediend worden via intraveneuze infusie,

gedurende een totale infusieduur van 60 minuten.

Quofenix mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen worden toegediend via infusie. Als

dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt om naast Quofenix andere geneesmiddelen toe te dienen,

moet de lijn gespoeld worden voor en na elke infusie van Quofenix met 0,9%-

natriumchlorideoplossing voor injectie of D5W.

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

A. Menarini – Industrie Farmaceutiche Riunite – s.r.l.

Via Sette Santi 3, 50131 Firenze, Italië

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1393/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quofenix 450 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat delafloxacine meglumine overeenkomend met 450 mg delafloxacine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke tablet bevat 39 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Beige tot gemarmerd beige, langwerpige, biconvexe tabletten van ongeveer 10 mm breed x 21 mm

lang.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Quofenix is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen:

•

acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur (acute bacterial skin and skin structure

infections, ABSSSI)

community-acquired pneumonie (CAP)

wanneer andere antibacteriële middelen die gewoonlijk worden aanbevolen voor de initiële

behandeling van deze infecties ongeschikt voor gebruik worden geacht (zie rubriek 4.4 en 5.1).

De officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in overweging

worden genomen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema is 450 mg delafloxacine om de 12 uur oraal in te nemen gedurende

een totale behandelingsduur van 5 tot 14 dagen in geval van ABSSSI en 5 tot 10 dagen in geval van

CAP naar oordeel van de arts. Delafloxacine tabletten mogen met of zonder voedsel worden

ingenomen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist. In overeenstemming met de klasse van de fluorochinolonen,

hebben patiënten ouder dan 60 jaar een verhoogd risico op de ontwikkeling van ernstige

peesstoornissen waaronder peesruptuur (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (zie

rubriek 4.4 en 5.2). Quofenix wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierfalen (end- stage renal

disease, ESRD).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Quofenix is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar (zie rubriek 4.3).

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De tabletten moeten worden doorgeslikt en mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De patiënten moeten een voldoende hoeveelheid vloeistof drinken bij het innemen van Quofenix.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere fluorochinolon- of chinolon-antibiotica.

Voorgeschiedenis van peesstoornissen gerelateerd aan de toediening van fluorochinolonen.

Zwangerschap, vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, en

borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Kinderen of adolescenten in de groei in de leeftijd tot 18 jaar (zie rubriek 4.2).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het gebruik van delafloxacine moet worden vermeden bij patiënten die in het verleden ernstige

bijwerkingen hebben gehad bij gebruik van producten die chinolonen of fluorochinolonen bevatten

(zie rubriek 4.8). Behandeling van deze patiënten met delafloxacine mag alleen worden gestart als er

geen andere behandelingsmogelijkheden zijn en na zorgvuldige afweging van de voordelen en de

risico's (zie ook rubriek 4.3).

Anticonceptie

Als vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden behandeld, moet effectieve anticonceptie toegepast

worden tijdens de behandeling (zie rubriek 4.6).

Aortadissectie en aorta-aneurysma, en hartklepregurgitatie/-incompetentie

In epidemiologische studies wordt melding gemaakt van een verhoogd risico op aorta-aneurysma en

aortadissectie, met name bij oudere patiënten, en van aortaklep-en mitralisklepregurgitatie na gebruik