Je bent hier:

Bijsluiters
Rapamune 2 mg coat.

Rapamune 2 mg coat.

Lees de ervaringen met Rapamune 2 mg coat.

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rapamune 1 mg/ml drank

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 1 mg sirolimus.

Elke 60 ml fles bevat 60 mg sirolimus.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke ml bevat tot 25 mg ethanol, ongeveer 350 mg propyleenglycol (E1520) en 20 mg sojaolie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Lichtgele tot gele oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch

risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt

aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-

emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als

onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden

afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische

lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie

(zie rubriek 4.2 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Profylaxe van orgaanafstoting

De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat

gekwalificeerde specialist in transplantatie.

Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)

Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,

toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de

resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie

Therapeutische

controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing).

Daarna dient de dosis Rapamune individueel te

worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te bereiken

(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van

een afbouwregime van steroïden en ciclosporine micro-emulsie. Het aanbevolen

ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie is 150-400 ng/ml

(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).

Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van

ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder

voedsel (zie rubriek 5.2).

Onderhoudstherapie

Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te

worden aangepast om dalconcentraties in volbloed tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing)

te bereiken. Rapamune moet met

corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is

of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3

maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch

aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te

worden ingesteld.

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing

De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende

populaties:

(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie

(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden

toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of

(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toediening van ciclosporine is beëindigd,

aangezien deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.

Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de

behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen,

weefselbiopten en laboratoriumparameters.

De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden

dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml

(uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een

therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.

In het optimale geval dienen aanpassingen in de Rapamune-dosering gebaseerd te zijn op meer dan 1

enkele dalconcentratie. Deze dienen meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing te worden

gemeten.

Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg.

Het wordt aanbevolen om 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een

dalconcentratie te bepalen om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik

valt.

Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en

20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en

daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis

sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten

worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige

verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-

voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen

met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.

Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het

beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden

op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige

concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe

onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen:

Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis). De maximale

Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende

dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis

in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een

oplaaddosis gecontroleerd te worden.

Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische

methoden. Verschillende assaytechnieken zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te

meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met

zowel chromatografische als immuno-assaytechnieken. De concentraties die met deze verschillende

technieken verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze

Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van

chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.

Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt

wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en

laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde

therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie-specifieke

assay die is gebruikt. Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de

verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal

gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.

Patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)

De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat

gekwalificeerde specialist.

Voor patiënten met S-LAM dient de initiële Rapamune-dosis 2 mg/dag te zijn. De dalconcentraties

van sirolimus in volbloed dienen binnen 10 tot 20 dagen te worden gemeten, met aanpassing van de

dosering om concentraties tussen 5 tot 15 ng/ml te houden.

Bij de meeste patiënten kunnen dosisaanpassingen gebaseerd worden op de eenvoudige verhouding:

nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Het regelmatig

aanpassen van de Rapamune-dosis gebaseerd op niet-steady-stateconcentraties van sirolimus kunnen

leiden tot overdosering of onderdosering omdat sirolimus een lange halfwaardetijd heeft. Zodra de

Rapamune-onderhoudsdosis is aangepast, dienen patiënten de nieuwe onderhoudsdosis gedurende ten

minste 7 tot 14 dagen te blijven gebruiken vóór verdere dosisaanpassing met controle van de

concentratie. Zodra een stabiele dosis is bereikt, dient ten minste om de 3 maanden een controle van de

therapeutische geneesmiddelconcentratie te worden uitgevoerd.

Gegevens van gecontroleerde onderzoeken voor behandeling van S-LAM van langer dan een jaar zijn

momenteel niet beschikbaar, daarom moet bij langdurig gebruik het voordeel van de behandeling

opnieuw worden beoordeeld.

Speciale populaties

Negroïde patiënten

Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse)

donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te

bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. De gegevens over werkzaamheid en

veiligheid zijn te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde

patiënten mogelijk te maken.

Ouderen

Klinische onderzoeken met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65

jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek

5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis

met ongeveer de helft te verminderen.

Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij

patiënten met leverinsufficiëntie (zie

Therapeutische controle van het geneesmiddel en

dosisaanpassing).

Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.

Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7

dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de

sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als

gevolg van de verlengde halfwaardetijd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn

niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen

doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Rapamune is alleen voor oraal gebruik.

Om de variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune consistent met of zonder voedsel te worden

ingenomen.

Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Rapamune drank bevat sojaolie. Patiënten die allergisch zijn voor pinda’s of soja dienen dit

geneesmiddel niet te gebruiken.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch

risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).

Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het

herstel van de nierfunctie vertragen.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem,

exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van

sirolimus (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige behandeling

Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)

Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus,

ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.

Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.

Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden

gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen

bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden

betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de

nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.

Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden

hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire

filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of

controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden

lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden,

evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven

gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als

onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.

Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune,

mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam

(IL2R Ab) niet aanbevolen bij

de novo

niertransplantaties (zie rubriek 5.1).

Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin

conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een

onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak

een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose

(nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek

4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de

calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een

onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in

werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).

Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een

calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische

purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.

HMG-CoA-reductaseremmers

Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-

reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA

dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-

CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke

ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende

Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.

Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne

Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp

P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine)

kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of

rifabutine) wordt niet aanbevolen.

Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P-gp niet kan worden

vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand

van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na

stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Angio-oedeem

Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft

geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties,

bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige

ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het

angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.

Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde

percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy

confirmed acute

rejection,

BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend

gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.

Vaccinatie

Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief

zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende

vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.

Maligniteiten

Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van

lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk

voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet

(UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van

zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.

Infecties

Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief

opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.

Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-

virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze

infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot

ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de

differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande

nierfunctie of bij neurologische symptomen.

Gevallen van

Pneumocystis carinii-pneumonie

zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die

geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor

Pneumocystis

carinii-pneumonie

gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden

gegeven.

Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie,

vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in

volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de

onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en

5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het

geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te

worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Long- en levertransplantatiepatiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor

lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.

In twee klinische onderzoeken bij

de novo

levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus

plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in

de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.

Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op

calcineurineremmers (CNI) gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling

versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie,

toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline

(respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in

het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor

de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage

sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep,

hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering

van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie

aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de

naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.

Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose

bij

de novo

longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een

immunosuppressief regime.

Systemische effecten

Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij

niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op

basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’ (BMI)

groter dan 30 kg/m

een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.

Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en

pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij

patiënten die Rapamune kregen.

Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij

behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd

te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen

daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende

middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met

een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder

Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden

heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.

Ethanol

Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg

alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn

voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing

bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten

met een leveraandoening of epilepsie.

Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder)

die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.

Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in

de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden

beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol,

voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en

verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen

het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van

sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek

4.4).

Rifampicine (CYP3A4-inductor)

Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een

enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus

ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en C

max

met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %.

Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en

blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-

voudige verhoging van respectievelijk de C

max

, de t

max

en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige

toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-remmer)

Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale

voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan

gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-C

max

en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en

11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie

rubriek 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-remmer)

De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de

biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De C

max

, de t

max

en de AUC van sirolimus

waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek

noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als

diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan

aanpassing van de dosis nodig zijn.

Verapamil (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van

absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C

max

, de t

max

en de AUC van sirolimus in volbloed

werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De C

max

en de AUC van S-(-)verapamil in

plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de t

max

was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties

moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten

overwogen worden.

Erytromycine (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate

van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C

max

, de t

max

en de AUC van sirolimus in

volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De C

max

, t

max

en AUC van

erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.

Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide

geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Ciclosporine (CYP3A4-substraat)

De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A

(CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd

toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-

AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de C

max

en de t

max

van sirolimus.

Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-C

max

en -AUC niet

beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-

emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het

wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.

Cannabidiol (P-gp-remmer)

Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met

cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer

in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR-

remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel C

max

als AUC, als gevolg van de remming van

intestinale P-gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en

Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden

gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie

rubriek 4.2 en 4.4).

Orale anticonceptiva

Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en

0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-

onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een

farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat

tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van

invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.

Andere mogelijke interacties

Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in

bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol,

fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine,

telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir,

boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.

CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de de sirolimusconcentratie

in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine,

fenobarbital, fenytoïne).

Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P

450

, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 en CYP3A4/5

in vitro

remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van

deze iso-enzymen

in vivo

zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor

remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses

Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en

de concentratie van sirolimus verhogen.

Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te

worden vermeden.

Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en

metoclopramide kunnen worden waargenomen.

Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige

van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon,

nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient

effectieve anticonceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere

vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico

voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij

strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling

en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.

Borstvoeding

Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van

lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden.

Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,

dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de

meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het

vermogen om machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Bijwerkingen waargenomen bij profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie

De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn

trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie,

hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem,

artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en

verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.

De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger

wordt.

Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en

postmarketingervaring.

Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal

patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer

vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet

bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met

andere immunosuppressieve geneesmiddelen.

Systeem/

orgaanklasse

Zeer vaak

(≥1/10)

Vaak

(≥1/100, <1/10)

Soms

(≥1/1.000,

<1/100)

Zelden

(≥1/10.000,

<1/1.000)

Frequentie

niet bekend

(kan met de

beschikbare

gegevens niet

worden

bepaald)

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Pneumonie

Fungale infectie

Virale infectie

Bacteriële infectie

Herpes simplex-

infectie

Urineweginfectie

Sepsis

Pyelonefritis

Cytomegalovi-

rus-infectie

Herpes zoster

veroorzaakt

door het

varicella-

zostervirus

Clostridium

difficile

colitis

Mycobacteriële

infectie (inclusief

tuberculose)

Epstein-Barr-

virusinfectie

Neoplasmata,

benigne,

maligne en niet-

gespecificeerd

(inclusief cysten

en poliepen)

Bloed- en

lymfestelsel-

aandoeningen

Trombocytopenie

Anemie

Leukopenie

Niet-melanome

huidkanker*

Hemolytisch-

uremisch

syndroom

Neutropenie

Lymfoom*

Maligne

melanoom*

Post-

transplantatie

lymfoprolifera-

tieve aandoening

Pancytopenie

Trombotische

trombocyto-

penische purpura

Neuro-

endocrien

carcinoom

van de huid*

Systeem/

orgaanklasse

Zeer vaak

(≥1/10)

Vaak

(≥1/100, <1/10)

Soms

(≥1/1.000,

<1/100)

Zelden

(≥1/10.000,

<1/1.000)

Frequentie

niet bekend

(kan met de

beschikbare

gegevens niet

worden

bepaald)

Immuunsysteem

-aandoeningen

Overgevoe-

ligheid

(waaronder

angio-oedeem,

anafylactische

reactie en

anafylactoïde

reactie)

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Hartaan-

doeningen

Hypokaliëmie

Hypofosfatemie

Hyperlipidemie

(waaronder

hypercholes-

terolemie)

Hyperglykemie

Hypertriglyceride-

mie

Diabetes mellitus

Hoofdpijn

Posterieur

reversibel

encephalopath

ie syndroom

Pericardeffusie

Tachycardie

Bloedvataan-

doeningen

Hypertensie

Lymfocèle

Ademhalingsstel

sel-, borstkas-

mediastinumaan

doeningen

Maagdarmstel-

Buikpijn

selaandoeningen Constipatie

Veneuze

trombose

(waaronder

diepveneuze

trombose)

Longembolie

Pneumonitis*

Pleura-effusie

Epistaxis

Pancreatitis

Stomatitis

Lymfoedeem

Longbloeding

Alveolaire

proteïnose

Systeem/

orgaanklasse

Zeer vaak

(≥1/10)

Vaak

(≥1/100, <1/10)

Soms

(≥1/1.000,

<1/100)

Zelden

(≥1/10.000,

<1/1.000)

Frequentie

niet bekend

(kan met de

beschikbare

gegevens niet

worden

bepaald)

Lever- en gal-

aandoeningen

Huid- en

onderhuidaan-

doeningen

Skeletspier-

stelsel- en

bindweefsel-

aandoeningen

Nier- en

urineweg-

aandoeningen

Diarree

Misselijkheid

Abnormale

leverfunctietest

(waaronder

verhoogd

alanineaminotransf

erase en verhoogd

aspartaataminotran

sferase)

Uitslag

Acne

Artralgie

Ascites

Leverfalen*

Exfoliatieve

dermatitis

Osteonecrose

Hypersensi-

tieve

vasculitis

Proteïnurie

Nefrotisch

syndroom (zie

rubriek 4.4)

Focale

segmentale

glomerulo-

sclerose*

Eierstokcysten

Voortplantings-

stelsel- en

borstaandoe-

ningen

Algemene

aandoeningen

en toedienings-

plaats-

stoornissen

Onderzoeken

Menstruatie-

stoornissen

(inclusief

amenorroe en

menorragie)

Oedeem

Perifeer oedeem

Pyrexie

Pijn

Verstoorde

wondgenezing*

Verhoogd

lactaatdehydro-

genase in bloed

Verhoogd

creatinine in het

bloed

*zie onderstaande rubriek

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten,

vooral van de huid (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus

geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld

werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.

Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus

hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde

dalconcentraties van sirolimus.

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen

voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met

organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een

geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het

stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende

dalconcentraties van sirolimus.

Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele

hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de

meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie

vertragen.

Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op

calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.

Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.

Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale

effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en

volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van

calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 - 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten

met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een

uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1). Er

was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het

transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na

transplantatie 36 maanden).

Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld.

Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere

evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij

postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze

menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.

Pediatrische patiënten

Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie

voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (<

18 jaar).

De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder

niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,

gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid

van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in

combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd

risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet

beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde

behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet

geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).

In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de

veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)

uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een

volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie

met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten

ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89

patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan

de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die

PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.

Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen

(zie rubriek 4.2).

Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM

De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81

patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De

bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen

met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij

niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het

onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak,

2,6%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van

atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een

overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te

worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en

de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat

Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC-

code: L04A A10.

Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-

afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek

toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van

ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop

dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-

sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel

kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende

specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat

resulteert in immunosuppressie.

Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde

reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.

Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende

mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie

activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene

groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-

cellen.

Klinische onderzoeken

Profylaxe van orgaanafstoting

Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van

ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die

een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten

geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.

Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten,

die afhankelijk waren van dialyse, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die

onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog

immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd

in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet

aanbevolen voor dit behandelingsregime.

Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na

48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de

groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met

Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een

significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-

eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode

van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen

de twee groepen niet significant.

De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden

significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor

degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens

van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie

bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten

om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden

kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine

in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor

huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.

De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de

onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd

beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de

berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante

immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden.

Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min

werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).

In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de

nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en

sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen

frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende

uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane

eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie in Rapamune dan in de

groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen

nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).

Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met

omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In

een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en

normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met

omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers

continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren

vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van

deze subgroep.

In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij

niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de

transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er

waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling

vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus

dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was

hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%)

over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel

BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel

antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke

categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er

meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste

25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een

nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3%

vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd

waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor

meerdere testen.

In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met

de novo

niertransplantatiepatiënten

behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-

receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere

sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF,

corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de

behandelarmen met

de novo

sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema

voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.

In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van

proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus,

werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen

[respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg

hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering van

ramipril 5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting

en waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens het

onderzoek (zie rubriek 4.4).

Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld

in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd

Rapamune (dosis aangepast naar 5-15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of

S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden

durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden

gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-

patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste

inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)

≤70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten

hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 13,6% (gemiddelde

± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate

van verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg

de gemiddelde ± SE FEV1-helling -12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand

in de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde

verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 1532 ml, of ongeveer 11% van de

gemiddelde FEV1 bij rekrutering.

Bij S-LAM-patiënten had de sirolimusgroep in vergelijking met de placebogroep een verbetering

vanaf baseline tot 12 maanden daarna in metingen van de geforceerde vitale capaciteit (respectievelijk

-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml per maand, p<0,001), vasculaire endotheliale groeifactor D in het serum (VEGF-

D; respectievelijk -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml per maand, p<0,001), en score voor kwaliteit van

leven (Visual

Analogue Scale – Quality of Life

[VAS-QOL]: respectievelijk -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 per

maand, p = 0,022) en functionele prestatie (respectievelijk -0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 per

maand, p = 0,044). Er was geen significant verschil tussen de groepen in dit interval in verandering

van de functionele residuele capaciteit, de 6-minuten-loopafstand, diffusiecapaciteit van de longen

voor koolmonoxide, of de score voor algemeen welzijn bij patiënten met S-LAM.

Pediatrische patiënten

Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerd klinisch onderzoek met

niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,

gedefinieerd als een geschiedenis van één of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de

aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen

Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer

en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De

Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het

eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat

of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in

combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico

op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet

beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).

Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-

onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als

toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie

rubriek

4.8).

In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die

myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling,

werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld

met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.

5.2

Drank

Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot

piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij

patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid

van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.

Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De

terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 6216

uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden

na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid

verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.

Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.

Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven

belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in

volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90%

bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [

C]-sirolimus bij gezonde

vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts

een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.

Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar

om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de

dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die

in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.

Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in

glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het

gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten

(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen

(287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.

Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische

niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie

was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/-

SD doses van 1,75



0,71 mg/dag (0,064



0,018 mg/kg, 1,65



0,43 mg/m

) terwijl 14 adolescenten

in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde



SD doses kregen van 2,79



1,25 mg/dag (0,053



0,0150

mg/kg, 1,86



0,61 mg/m

). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F

(214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat

kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan

adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de

ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig

om helemaal zeker te zijn.

Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de

gemiddelde waarden voor de AUC en t

�½

van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en

was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met

ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus

AUC en t

�½

met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken

met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een

leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.

Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend

van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).

Lymfangioleiomyomatose (LAM)

In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in

volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml

(interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot

15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling

6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren

bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke

relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas,

testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische

hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.

Sirolimus was niet mutageen in het

in vitro

bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale

aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen

van muizen of het

in vivo

micronucleusassay bij muizen.

Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen

(mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en

granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair

aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame

gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve

huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.

Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een

soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig

klinisch relevant worden beschouwd.

In reproductietoxiciteitsonderzoekenwerd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten

waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13

weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies

(bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een

onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich

manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie

van het skelet) (zie rubriek 4.6).

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en diglyceriden, ethanol,

sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of

sinaasappelsap (zie rubriek 6.6).

Rapamune-drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de mate van extractie van

di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) doet toenemen. Het is belangrijk om de

instructie om Rapamune drank direct op te drinken op te volgen, indien een plastic container wordt

gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).

6.3

2 jaar.

30 dagen voor een geopende fles.

24 uur in de doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet warmer dan 25°C).

Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

Zo nodig mag de patiënt de flessen gedurende korte tijd (24 uur) bij een kamertemperatuur tot 25°C

bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter,

30 doseerspuiten (amber polypropyleen) en een transportdoos.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

Instructies voor gebruik en hantering:

De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit de fles op

te zuigen. Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit de spuit alleen in een glazen of plastic container

met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van

grapefruitsap, voor verdunning worden gebruikt. Krachtig roeren en direct opdrinken. Vul de container

opnieuw met minimaal 120 ml water of sinaasappelsap, krachtig roeren en direct opdrinken.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/171/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.

Hulpstoffen met bekend effect

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,7 mg sucrose.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,8 mg sucrose.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 214,4 mg sucrose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Omhulde tablet (tablet).

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Geelbruin gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 0,5

mg”.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Wit gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 1 mg”.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Geel tot beige gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE

2 mg”.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch

risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt

aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-

emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als

onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden

gestaakt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische

lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie

(rubriek 4.2 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Profylaxe van orgaanafstoting

De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat

gekwalificeerde specialist in transplantatie.

Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)

Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,

toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de

resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie

Therapeutische

controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing).

Daarna dient de dosis Rapamune individueel te

worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te verkrijgen

(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van

een afbouwregime van steroïden en ciclosporinemicro-emulsie. Het aanbevolen

ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 2–3 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml

(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).

Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van

ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder

voedsel (zie rubriek 5.2).

Onderhoudstherapie

Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te

worden aangepast om dalconcentraties in volbloed van 12 tot 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing)

te verkrijgen. Rapamune moet met

corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is

of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan

3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch

aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te

worden ingesteld.

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing

De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende

populaties:

(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie

(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden

toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of

(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toeding van cyclosporine is beëindigd,