Rebetol 40 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 200 mg ribavirine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke harde capsule bevat 40 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Wit, opaak en bedrukt met blauwe inkt.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis C (CHC) bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en
adolescenten) die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben (zie
rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van chronische hepatitis C.
Dosering
Rebetol moet gebruikt worden als combinatietherapie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol gebruikt worden, voor aanvullende informatie over het voorschrijven van dat
product en voor verdere aanbevelingen over de dosering bij gelijktijdige toediening met Rebetol.
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke
doses ('s ochtends en 's avonds).
Volwassenen
De aanbevolen dosis en behandelingsduur van Rebetol hangen af van het lichaamsgewicht van de
patiënt en van het geneesmiddel dat in de combinatie gebruikt wordt. Zie de desbetreffende
samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol
gebruikt worden.
In gevallen waarbij geen specifieke dosisaanbeveling wordt gedaan, moet de volgende dosis gebruikt
worden:
2
Gewicht patiënt: < 75 kg = 1000 mg en > 75 kg = 1200 mg.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Opmerking: voor patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de SmPC van
Rebetol 40 mg/ml drank.
Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis Rebetol bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de
patiënt. Bijvoorbeeld, de dosering op basis van het lichaamsgewicht met betrekking tot interferon-alfa-
2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in
Tabel 1
. Zie de desbetreffende SmPC van
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden, aangezien sommige
combinatiebehandelingen niet aansluiten op de doseringsrichtlijnen voor Rebetol zoals weergegeven
in
Tabel 1
.
Tabel 1
Dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht, bij gebruik in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij pediatrische patiënten
Dagelijkse dosis Rebetol
600 mg
800 mg
Aantal capsules van 200 mg
3 capsules
4 capsules
a
b
Gewicht patiënt (kg)
47
–
49
50
–
65
> 65
Zie aanbevolen dosering voor volwassenen
a
b
: 1 's ochtends, 2 's avonds
: 2 's ochtends, 2 's avonds
Dosisaanpassing voor bijwerkingen
Dosisaanpassing voor volwassenen
Dosisverlaging van Rebetol is afhankelijk van de initiële Rebetol-dosering die afhankelijk is van het
geneesmiddel dat in combinatie met Rebetol gebruikt wordt.
Als een patiënt een ernstige bijwerking krijgt die mogelijk gerelateerd is aan Rebetol, dient de Rebetol-
dosis aangepast te worden of indien nodig te worden stopgezet tot de bijwerking verdwijnt of in ernst
afneemt.
Tabel 2
geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen en stopzetting op basis van de
hemoglobineconcentratie, hartfunctie en indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.
Tabel 2
Behandeling van bijwerkingen
Laboratoriumwaarden
Hemoglobine bij patiënten
zonder hartziekte
Hemoglobine bij patiënten met
een voorgeschiedenis van
stabiele hartziekte
Verlaag de dosis Rebetol* als:
< 10 g/dl
hemoglobineafname van
Stop met Rebetol als:
< 8,5 g/dl
< 12 g/dl ondanks 4 weken met
een verlaagde dosis
2 g/dl tijdens om het even
welke periode van 4 weken
gedurende de behandeling
(permanente dosisverlaging)
> 5 mg/dl
Bilirubine
–
indirect
> 4 mg/dl (volwassenen)
* Bij patiënten die een dosis van 1000 mg (< 75 kg) of 1200 mg (> 75 kg) krijgen, moet de dosis
Rebetol verlaagd worden naar 600
mg/dag (toegediend als ’s ochtends één capsule van 200 mg en ’s
avonds twee capsules van 200 mg). Indien de afwijking is verdwenen, kan opnieuw gestart worden
met Rebetol 600 mg per dag en verder verhoogd worden naar 800 mg per dag afhankelijk van het
oordeel van de behandelend arts. Een terugkeer naar hogere doseringen wordt echter niet aanbevolen.
Bij patiënten die een dosis van 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) of
1400 mg (> 105 kg) krijgen, bestaat de eerste dosisverlaging van Rebetol uit een verlaging met 200
mg/dag (behalve bij patiënten die 1400 mg krijgen; bij hen moet een dosisverlaging met 400 mg/dag
worden toegepast). De tweede dosisverlaging van Rebetol, indien nodig, bestaat uit een extra
3
verlaging met 200 mg/dag. Patiënten bij wie de dosis Rebetol tot 600 mg per dag is teruggebracht,
krijgen ’s ochtends één capsule van 200 mg en ’s avonds twee capsules van 200 mg.
In geval van een ernstige bijwerking die mogelijk gerelateerd is aan de geneesmiddelen die gebruikt
worden in combinatie met Rebetol, zie de desbetreffende SmPC van deze geneesmiddelen aangezien
sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de richtlijnen voor dosisaanpassingen en/of
stopzetting zoals weergegeven in
Tabel 2
.
Dosisaanpassing voor pediatrische patiënten
Dosisverlaging bij pediatrische patiënten zonder hartziekte volgt dezelfde richtlijnen als bij volwassen
patiënten zonder hartziekte met betrekking tot hemoglobinewaarden (
Tabel 2
).
Er zijn geen gegevens over pediatrische patiënten met hartziekte (zie rubriek 4.4).
Tabel 3
geeft richtlijnen voor stopzetting op basis van de indirecte bilirubineconcentratie van de
patiënt.
Tabel 3
Bilirubine
Behandeling van bijwerkingen
Stop met Rebetol als:
> 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)
(kinderen en adolescenten die behandeld worden met interferon-
alfa-2b)
of
> 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
(kinderen en adolescenten die behandeld worden met peginterferon-
alfa-2b)
Laboratoriumwaarden
–
indirect
Bijzondere populaties
Ouderen (
65 jaar)
Er is geen duidelijk leeftijdsgebonden effect op de farmacokinetiek van Rebetol. Toch moet, net als bij
jongere patiënten, de nierfunctie bepaald worden vóór de toediening van Rebetol (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
Rebetol mag gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b (zie
rubriek 4.4). De keuze van de formulering van Rebetol is gebaseerd op de eigenschappen van elke
patiënt afzonderlijk.
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ribavirine met direct werkende antivirale
middelen bij deze patiënten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voor
verdere doseringsaanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van
een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men behandeling met Rebetol
start. Volwassen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-50 ml/minuut)
moeten afwisselende dagelijkse doseringen worden toegediend van 200 mg en 400 mg. Volwassen
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/minuut) en patiënten met
eindstadium nierziekte
(End Stage Renal Disease [ESRD])
of patiënten die hemodialyse ondergaan,
moet Rebetol 200 mg/dag worden toegediend.
Tabel 4
geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen bij
patiënten met een nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger
worden gevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar
met betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
4
Tabel 4
Dosisaanpassing voor nierfunctiestoornis bij volwassen patiënten
Creatinineklaring
30 tot 50 ml/min
Minder dan 30 ml/min
Hemodialyse (ESRD)
Dosis Rebetol (per dag)
Afwisselende doseringen, 200 mg en 400 mg om de andere dag
200 mg per dag
200 mg per dag
Leverfunctiestoornis
Er treedt geenfarmacokinetische interactie op tussen Rebetol en de leverfunctie (zie rubriek 5.2). Voor
gebruik bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie de desbetreffende SmPC van de
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden.
Wijze van toediening
Rebetol mag alleen oraal met voedsel worden toegediend.
4.3
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, mag
Rebetol niet gestart worden tot een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen,
onmiddellijk vóór het starten van de therapie.
Borstvoeding.
Voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
-
-
-
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
contra-indicaties specifiek voor deze producten.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rebetol moet in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden (zie rubriek 5.1).
Zie de SmPC van (peg)interferon-alfa voor details over de aanbevelingen voor monitoren en
behandelen van de bijwerkingen die hieronder genoemd worden, vóór de start van de behandeling en
andere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot (peg)interferon-alfa.
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatiebehandeling van
Rebetol met (peg)interferon-alfa, waaronder:
-
Ernstige psychische effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enz.)
-
Remming van de groei bij kinderen en adolescenten, wat onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten
-
Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij kinderen en adolescenten
-
Ernstige oogaandoeningen
-
Dentale en periodontale aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Indien men besluit om de combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b niet
uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te overwegen dat deze
combinatietherapie een remming van de groei veroorzaakte die onomkeerbaar kan zijn bij
sommige patiënten. De beslissing om te behandelen moet per geval genomen worden.
5
Hemolyse
Een afname van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14 % van de
volwassen patiënten en 7 % van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken. Alhoewel
Rebetol geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden
tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire
aandoeningen, of beide. Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met
reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3). De hartfunctie moet voor de aanvang van de
behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er
verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of
vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande
hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar
kunnen een onderbreking van de therapie vereisen. Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten
met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Teratogeen risico
Voordat de behandeling met Rebetol wordt gestart moet de arts zowel mannelijke als vrouwelijke
patiënten uitvoerig inlichten over het teratogene risico van Rebetol, de noodzaak van effectieve en
ononderbroken anticonceptie, de mogelijkheid dat anticonceptiemethodes kunnen falen en de
mogelijke gevolgen van zwangerschap tijdens of na behandeling met Rebetol (zie rubriek 4.6). Voor
laboratoriumcontrole van de zwangerschap, zie Laboratoriumbepalingen.
Acute overgevoeligheid
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angioneurotisch oedeem,
bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste
medische behandeling ingesteld worden. Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de
behandeling.
Leverfunctie
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet
nauwlettend gevolgd worden. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden
in combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als
gevolg van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten. Daarom wordt
het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men een behandeling
met Rebetol start. Als gevolg van substantiële verhogingen in plasmaconcentraties van
ribavirine bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis zijn dosisaanpassingen
van Rebetol aanbevolen bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er
zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking
tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met
een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Hemoglobineconcentraties moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens behandeling en gecorrigeerd
worden indien nodig (zie rubriek 4.2).
6
Mogelijke verergering immunosuppressie
Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken
na gelijktijdige toediening van een peginterferon en Rebetol met azathioprine. Deze myelotoxiciteit
was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig
toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van deze behandelingen
alleen (zie rubriek 4.5).
HCV/hiv co-infectie
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij hiv-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een
behandeling met een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en
d4T) in combinatie met interferon-alfa/ribavirine. Artsen moeten de hiv-positieve populatie die een
NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en
lactaatacidose wanneer Rebetol wordt toegediend. Voor aanvullende gegevens zie rubriek 4.5.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een gevorderde cirrose
hebben
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een gevorderde cirrose hebben, en
gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op
leverdecompensatie en de dood. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv
besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder
andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis
behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score
tijdens de behandeling. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in
combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen. Bij patiënten die
een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet
en moet de ARV-behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine
behandeld worden, en cART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen
(als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met
HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing,
moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en
onder
’
Laboratoriumbepalingen
’
en rubriek 4.8).
Patiënten die met Rebetol en zidovudine worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te
ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van Rebetol en zidovudine niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en
veiligheid (n = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/
μ
l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie de desbetreffende SmPC van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie
moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk
product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van Rebetol.
Laboratoriumbepalingen
De standaard hematologische bepalingen, het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en
leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten,
urinezuur) en zwangerschapstesten moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling
7
gestart wordt. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Rebetol als een
richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
Hemoglobine
Volwassen:
12 g/dl (vrouwen);
13 g/dl (mannen)
Kinderen en adolescenten:
11 g/dl (meisjes);
12 g/dl (jongens)
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en
vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de
behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom
moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij
gepredisponeerde patiënten.
Lactose
Elke Rebetol capsule bevat 40 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet
innemen.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De resultaten van
in vitro
onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de
mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van Rebetol. Rebetol
inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet. De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen
dat Rebetol leverenzymen induceert. Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-
enzymen minimaal.
Rebetol kan interfereren met het azathioprine-metabolisme, doordat het een remmend effect heeft op
inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6-
methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die
worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van gepegyleerde alfa-interferonen en
Rebetol met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het
gelijktijdig toedienen van Rebetol met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt
nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om
signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te
worden beëindigd (zie rubriek 4.4).
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met Rebetol en andere geneesmiddelen, wel met
peginterferon-alfa-2b, interferon-alfa-2b en antacida.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-
alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida
De biologische beschikbaarheid van Rebetol 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige
toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUC
tf
verminderde met
14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan
een vertraagde doorgang van Rebetol of een gewijzigde pH. Deze interactie wordt als niet klinisch
relevant beschouwd.
8
Nucleosideanalogen
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in
lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt Rebetol
in vitro
de gefosforyleerde metabolieten van
purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door
purinenucleosideanalogen (bijv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van
Rebetol en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder
lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door Rebetol is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van
het voorschrift voor de behandeling van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden
opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van Rebetol en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een
verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in
een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is
ingesteld. Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van
door zidovudine geïnduceerde anemie.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor Rebetol) na stopzetting van
de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat Rebetol interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde
transcriptase of met proteaseremmers.
In de literatuur zijn tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd met betrekking tot gelijktijdige
toediening van abacavir en Rebetol. Sommige gegevens suggereren dat patiënten met een hiv/HCV
co-infectie die abacavir-bevattende ART krijgen kans hebben op een lagere responsratio bij
behandeling met gepegyleerd interferon en Rebetol. Voorzichtigheid is geboden wanneer beide
geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwelijke patiënten
Rebetol mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Men moet
uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.3).
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een negatieve uitslag van een zwangerschapstest
is verkregen onmiddellijk vóór het opstarten van de therapie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
moeten een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende
negen maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinematige
zwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode. Indien de patiënt toch zwanger raakt
tijdens de behandeling of binnen negen maanden na het einde van de behandeling, moet zij
geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van Rebetol voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke
patiënten die Rebetol gebruiken (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Rebetol accumuleert intracellulair en
wordt zeer traag uit het lichaam geklaard. Het is niet bekend of Rebetol dat voorkomt in sperma, zijn
potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke
foetus. Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de
man een behandeling met Rebetol onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in
vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten
mannelijke patiënten of hun vruchtbare vrouwelijke partners toch het advies krijgen om een effectief
anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zes maanden na
het einde van de behandeling. Maandelijks moeten routinematige zwangerschapstesten uitgevoerd
worden tijdens deze periode. Mannen van wie de partner zwanger is moeten het advies krijgen een
condoom te gebruiken om de overdracht van Rebetol naar de partner te beperken.
9
Zwangerschap
Het gebruik van Rebetol is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebetol bleek teratogeen en
genotoxisch te zijn in preklinische studies (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of Rebetol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het risico op
bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden
voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens
-
Vruchtbaarheid: In dierproeven veroorzaakte Rebetol reversibele effecten op de spermatogenese
(zie rubriek 5.3).
-
Teratogeniciteit: Er werd aangetoond dat Rebetol een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit
treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen
(zie rubriek 5.3).
-
4.7
Genotoxiciteit: Rebetol induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen; andere geneesmiddelen die in combinatie met dit middel worden gebruikt,
kunnen echter wel een effect hebben. Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of
verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een
voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het opvallendste veiligheidsaspect van Rebetol is hemolytische anemie die optreedt in de eerste
weken van de therapie. De hemolytische anemie met Rebetoltherapie kan leiden tot verslechtering van
de hartfunctie en/of verergering van reeds bestaande hartziekte. Een verhoging van urinezuur- en
indirecte bilirubinewaarden die samenhangen met hemolyse werd ook waargenomen bij sommige
patiënten.
De bijwerkingen die in deze rubriek staan, zijn voornamelijk afkomstig van klinische onderzoeken
en/of bijwerkingen van spontane meldingen wanneer Rebetol gebruikt werd in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Gebruik van ribavirine in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA,
direct antiviral
agents
)
Gebaseerd op de beoordeling van veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen die
DAA kregen in combinatie met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband
hielden met ribavirine: anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoest,
dyspneu, pruritus en huiduitslag. Behalve anemie was de meerderheid van deze bijwerkingen niet
ernstig en verdwenen ze zonder stopzetten van de behandeling.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
aanvullende bijwerkingen die gerapporteerd zijn met deze producten.
10
Volwassenen
Bi-therapie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
De veiligheid van Rebetol capsules is beoordeeld op grond van gegevens uit vier klinische
onderzoeken met patiënten die niet eerder met interferon behandeld werden ("interferon-naïeve"
patiënten): in twee onderzoeken werd Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b bestudeerd, en in
de andere twee onderzoeken werd Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bestudeerd.
Patiënten die behandeld worden met interferon-alfa-2b en Rebetol na vroeger een recidief
doorgemaakt te hebben na therapie met interferon of patiënten die behandeld worden gedurende een
kortere periode, hebben waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel dan dat hieronder beschreven
wordt.
Lijst met bijwerkingen bij volwassenen in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 5
zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken
met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld
zijn in verband met hepatitis C-therapie (in combinatie met Rebetol) zijn ook vermeld ter informatie in
Tabel 5
. Zie ook de Sm
PC’s van peginterferon
-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die
toegeschreven kunnen worden aan interferonen-monotherapie. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer
vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer
zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,
influenza, luchtweginfectie, bronchitis, herpes simplex,
sinusitis, otitis media, rinitis, urineweginfectie
Ondersteluchtweginfecties
Pneumonie*
Soms:
Zelden:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Anemie, neutropenie
Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie*
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Geneesmiddelenovergevoeligheid
Sarcoïdose*, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd)
Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus
erythematodes, vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties
waaronder urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie,
anafylaxie
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Anorexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
11
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Vaak:
Soms:
Bijwerkingen
Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie,
verhoogde eetlust
Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,
verwardheid, agitatie, boosheid, stemming veranderd,
abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd
libido, apathie, abnormaal dromen, huilen
Zelfmoordpoging, paniekaanval, hallucinatie
Bipolaire stoornis*
Zelfmoord*
Moordzuchtige ideeën*, manie*, verandering van de
psychische toestand
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde
concentratie
Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,
paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie,
hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,
tremor, dysgeusie
Neuropathie, perifere neuropathie
Toeval (convulsie)*
Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire
ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*
Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën
Visuele stoornis, wazig zien, conjunctivitis, oogirritatie,
oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking, droge ogen
Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair
oedeem)*, occlusie van de retinale arterie*, occlusie van de
retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van
gezichtsscherpte of gezichtsveld*, exsudaten in de retina
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Palpitatie, tachycardie
Myocardinfarct
Cardiomyopathie, aritmie*
Cardiale ischemie*
Pericardiale effusie*, pericarditis*
Hypotensie, hypertensie, overmatig blozen
Vasculitis
Perifere ischemie*
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Vaak:
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu, hoest
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de
luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,
toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,
faryngolaryngeale pijn, droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiële pneumonitis*
Maagdarmstelselaandoeningen
12
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bijwerkingen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Ulceratieve stomatitis, stomatitis, mondulceratie, colitis, pijn
in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale
reflux*, glossitis, cheilitis, abdominale distensie, bloedend
tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, tandaandoening,
constipatie, flatulentie
Pancreatitis, orale pijn
Ischemische colitis
Ulceratieve colitis*
Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie
van de tong
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie*
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*
Alopecia, pruritus, droge huid, rash
Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem,
fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,
erythemateuze rash, nachtzweten, hyperhidrose, dermatitis,
acne, furunkel, erytheem, urticaria, huidaandoening, blauwe
plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur,
nagelafwijking*
Sarcoïdose van de huid
Stevens-Johnson syndroom*, toxische epidermale
necrolyse*, multiform erytheem*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten
Soms:
Botpijn, spierzwakte
Zelden:
Rabdomyolyse*, myositis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Frequent urineren, polyurie, abnormale urine
Nierfalen, nierinsufficiëntie*
Nefrotisch syndroom*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium,
vaginale aandoening. Bij mannen: impotentie, prostatitis,
erectiestoornis.
Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, borstongemak, perifeer oedeem, malaise,
abnormaal gevoel, dorst
Soms:
Faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Gewichtsverlies
Hartruis
* Omdat Rebetol altijd al voorgeschreven werd in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de
exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde
frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin Rebetol gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b
(gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
13
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Een afname van de hemoglobineconcentratie van > 4 g/dl werd waargenomen bij 30 % van de
patiënten die met Rebetol en peginterferon-alfa-2b behandeld werd en bij 37 % van de patiënten die
met Rebetol en interferon-alfa-2b behandeld werd. Tot 14 % van de volwassen patiënten en 7 % van
de kinderen en adolescenten die met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-
alfa-2b behandeld werd, vertoonde een afname van de hemoglobineconcentratie onder 10 g/dl.
De meeste gevallen van anemie, neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2). Er
waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de
aanbevolen dosis Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (WHO-graad 3: 39 van 186 [21 %];
en WHO-graad 4: 13 van 186 [7 %]); leukopenie met WHO-graad 3 werd eveneens gemeld bij 7 %
van deze behandelingsgroep.
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse
werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden
binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie. Van deze patiënten met verhoogde
urinezuurspiegels ontwikkelden zeer weinig patiënten die met de combinatie behandeld werden
klinische jicht, en dit vereiste geen aanpassing van de behandeling of uitsluiting van de klinische
onderzoeken.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en Rebetol in combinatie met peginterferon-
alfa-2b krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten)
die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5 %: orale candidiase (14 %), verworven
lipodystrofie (13 %), verlaagde CD4-lymfocyten (8 %), verminderde eetlust (8 %), verhoogde gamma-
glutamyltransferase (9 %), rugpijn (5 %), verhoogde bloedamylase (6 %), verhoogd melkzuur in het
bloed (5 %), cytolytische hepatitis (6 %), verhoogde lipase (6 %) en pijn in de ledematen (6 %).
Mitochondriale toxiciteit
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij hiv-positieve patiënten die een NRTI-
behandeling kregen in combinatie met Rebetol voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie
rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden
door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b kregen in vergelijking met patiënten die Rebetol in combinatie met interferon-alfa-
2b kregen. In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een afname in de absolute neutrofielentelling onder
500 cellen/mm
3
waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten, en werd een afname in bloedplaatjes
onder 50.000/mm
3
waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten die Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b kregen. Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12 % (23/194) van de
patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Afname in CD4-lymfocyten
Behandeling met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b werd geassocieerd met afnamen in het
absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage
CD4+-cellen. De afname in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten
van de behandeling. Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b had geen
merkbaar negatief effect op de controle van hiv-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (n = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantallen CD4+-
cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
14
Zie de desbetreffende SmPC's van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-
therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor
elk product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van Rebetol in combinatie met
andere geneesmiddelen.
Pediatrische patiënten
In combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar),
behandeld met de combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b en Rebetol, was bij 25 % van de
patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en
gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk
aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische
patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met
gepegyleerd interferon-alfa-2b en Rebetol die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering
waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4).
Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de
behandeling was de gemiddelde percentiele afname in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten
opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de
groeisnelheid waargenomen (< 3
e
percentiel bij 70 % van de patiënten).
Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde afname in
gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en 7
percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid < 3
e
percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie opgenomen.
De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld dan bij kinderen die
48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de langetermijn-follow-up
onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor-leeftijdpercentielen met
1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken waren behandeld en 40 %
van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de behandeling tot het einde
van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele afname van > 15 in de lengte-voor-leeftijd in
vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van de kinderen (5/46) die
24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren behandeld, werd een
percentiele afname waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf baseline vóór behandeling
tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de behandeling tot einde van
de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af met 1,3 resp. 5,5
percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI namen de BMI-
voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up af met 1,8
resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. De afname in gemiddelde
lengte percentiel na het eerste jaar van de lange termijn follow-up was het meest prominent bij
kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores die tijdens de
behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie, was aan het
einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet geheel hersteld
(zie rubriek 4.4).
De bijwerkingen in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle patiënten
waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie (29 %)
en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling worden
stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit onderzoek
gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten werd melding
gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de injectieplaats
(1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie (4 %). Belangrijke
tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze patiëntenpopulatie
bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %), depressie/depressieve stemming (4 %)
en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met hypothyreoïdie/verhoogde TSH-
waarde behandeld met levothyroxine.
15
In combinatie met interferon-alfa-2b
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar, behandeld
met de combinatietherapie met interferon-alfa-2b en Rebetol, heeft 6 % de behandeling beëindigd
omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte populatie
kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij
pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een afname
in lengte percentiel (gemiddelde percentiele afname van 9 percentiel) en gewicht percentiel
(gemiddelde percentiele afname van 13 percentiel) werd waargenomen tijdens de behandeling. Binnen
de 5 jaar follow-up periode na behandeling, lag de gemiddelde lengte van de kinderen op het
44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve populatie ligt en lager is dan de gemiddelde
basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de 97 kinderen had een percentiele afname van
> 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen een percentiele afname van > 30 hadden in
hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot het eind van de lange termijn follow-up (tot
5 jaar). 14 van deze kinderen bereikten de uiteindelijke volwassen lengte; het bleek dat 12 ervan 10 tot
12 jaar na het einde van de behandeling nog steeds een lengtetekort > 15 percentiel vertoonden.
Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met interferon-alfa-2b en Rebetol is een remming van de
groei waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een lagere uiteindelijke volwassen lengte. In
het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de baseline tot het einde van de lange
termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten
(2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de
behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
Lijst met bijwerkingen bij pediatrische patiënten in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 6
zijn gebaseerd op gegevens uit de twee multicenter
klinische onderzoeken waarbij Rebetol met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b werd gebruikt
bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar
fre
quentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, < 1/10)
en soms (≥
1/1000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 6
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie,
nasofaryngitis, faryngitis, streptokokkeninfectie, otitis
media, sinusitis, tandabces, influenza, orale herpes, herpes
simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis
Soms:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie, virilisatie
16
Tabel 6
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Anorexie, verhoogde eetlust, verminderde eetlust
Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit
Zelfmoordgedachten, agressie, verwardheid, affectie
labiliteit, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst,
stemming veranderd, rusteloosheid, nervositeit,
slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele
stoornis, vrees, nachtmerrie
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid, stoornis
van aandacht, slaap van slechte kwaliteit
Neuralgie, lethargie, psychomotorische hyperactiviteit
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis, wazig zien,
fotofobie
Duizeligheid
Tachycardie, hartkloppingen
Bleekheid, overmatig blozen
Hypotensie
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen, faryngolaryngale pijn
Soms:
Piepen, neusongemak
Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, diarree, nausea
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
afteuze stomatitis, dyspepsie, cheilose, glossitis, gastro-
oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale
aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,
tandaandoening, abdominaal ongemak, orale pijn
Gingivitis
Leverfunctie abnormaal
Hepatomegalie
Alopecia, rash
Pruritus, fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash,
eczeem, hyperhidrose, acne, huidaandoening,
nagelaandoening, huidverkleuring, droge huid, erytheem,
blauwe plekken
Pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidexfoliatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
17
Tabel 6
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak:
Vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Bijwerkingen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Pijn in extremiteit, rugpijn, spiercontractuur
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie, proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening. Bij mannen: pijn aan de testes
Soms:
Bij vrouwen: dysmenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, oedeem, pijn, het koud hebben
Soms:
Borstongemak, aangezichtspijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Afname in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies
afhankelijk van de leeftijd)
Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd,
thyroglobuline verhoogd
Antithyroïd-antistof positief
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak:
Gescheurde huid
Soms:
Kneuzing
Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met Rebetol/peginterferon-alfa-2b waargenomen
veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een afname in de waarde voor
hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde
kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2).
Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b veranderingen werden waargenomen in de
laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op
een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdur
end worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg
capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een
zelfmoordpoging in één dag innam. De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer
geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering
waargenomen.
18
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP01.
Werkingsmechanisme
Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat
in vitro
actief bleek te zijn tegen
sommige RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met andere
geneesmiddelen zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend. De orale formuleringen van Rebetol
als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende
klinische onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie
geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de
leverhistologie na 6 tot 12 maanden behandeling en 6 maanden follow-up.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Rebetol in combinatie met Directe Antivirale Middelen (DAA):
Zie de SmPC van de desbetreffende DAA voor een volledige beschrijving van de klinische gegevens
met een dergelijke combinatie.
Alleen de beschrijving van het gebruik van Rebetol van de oorspronkelijke ontwikkeling met
(peg)interferon-alfa-2b is gedetailleerd beschreven in de huidige SmPC:
Bi-therapie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b:
Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b werd
geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze
onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA-
polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een
histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en
een afwijkend ALAT-gehalte in het serum.
Niet eerder behandelde patiënten
In drie onderzoeken werd het gebruik van interferon bij niet eerder behandelde patiënten bestudeerd;
twee met Rebetol + interferon-alfa-2b (C95-132 en I95-143) en één met Rebetol + peginterferon-alfa-
2b (C/I98-580). In alle gevallen duurde de behandeling één jaar met een follow-up-periode van zes
maanden. De aanhoudende respons aan het einde van de follow-up-periode bleek aanzienlijk hoger te
zijn door de toevoeging van Rebetol aan interferon-alfa-2b (41 % versus 16 %, p < 0,001).
In klinisch onderzoek C95-132 en I95-143 bleek de combinatietherapie van Rebetol + interferon-alfa-
2b significant effectiever te zijn dan interferon-alfa-2b als monotherapie (een verdubbeling van de
aanhoudende respons). De recidiefratio werd ook verlaagd door combinatietherapie. Dit gold voor alle
HCV-genotypen, met name genotype 1; de recidiefratio werd verminderd met 30 % in vergelijking
met interferon-alfa-2b als monotherapie.
In klinisch onderzoek C/I98-580 werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar
behandeld met één van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften:
Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) (n = 511).
Rebetol (1000/1200 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week gedurende één
maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) (n = 514).
Rebetol (1000/1200 mg/dag) + interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van Rebetol en peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week)
significant effectiever dan de combinatie van Rebetol en interferon-alfa-2b, met name bij patiënten
met een infectie van genotype 1. De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de
responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
19
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook
afhankelijk te zijn van de dosis Rebetol die in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-
2b toegediend werd. Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg Rebetol (dosis van 800 mg voor een
gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's
significant hoger dan bij patiënten die
10,6 mg/kg Rebetol kregen (
Tabel 7
), terwijl de responsratio's
bij patiënten die > 13,2 mg/kg Rebetol kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 7
Aanhoudende responsratio's met Rebetol + peginterferon-alfa-2b
(op basis van de dosis Rebetol [mg/kg], het genotype en de virale belasting)
Dosis Rebetol
(mg/kg)
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
HCV-genotype
Alle genotypen
Alle
10,6
> 10,6
54 %
50 %
61 %
47 %
41 %
48 %
47 %
27 %
47 %
Genotype 1
Genotype 1
Alle
10,6
> 10,6
Alle
42 %
38 %
48 %
73 %
74 %
71 %
30 %
27 %
37 %
34 %
25 %
34 %
51 %
25 %
52 %
27 %
25 %
27 %
33 %
20 %
34 %
45 %
33 %
45 %
29 %
17 %
29 %
600.000 IE/ml
Genotype 1
> 600.000 IE/ml
10,6
> 10,6
Alle
10,6
> 10,6
Genotype 2/3
Alle
10,6
> 10,6
P1,5/R
P0,5/R
I/R
82 %
79 %
88 %
80 %
73 %
80 %
79 %
50 %
80 %
Rebetol (800 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg)
Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 tot 0,5 microgram/kg)
Rebetol (1000/1200 mg) + interferon-alfa-2b (3 MIE)
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg peginterferon-
alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg
–
1400 mg p.o. Rebetol
gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen
de dosis van 1400 mg toegediend) (
Tabel 8
). Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose
(Knodell 3/4).
Tabel 8
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons
en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*
Rebetol 800-1400 mg/dag + peginterferon-alfa-2b 1,5
week
Respons aan het einde
van de behandeling
Aanhoudende virologische
respons
g/kg eenmaal per
Recidief
Alle patiënten
HCV 2
> 600.000 IE/ml
HCV 3
> 600.000 IE/ml
600.000 IE/ml
94 % (211/224)
100 % (42/42)
100 % (20/20)
100 % (22/22)
93 % (169/182)
93 % (92/99)
93 % (77/83)
81 % (182/224)
93 % (39/42)
95 % (19/20)
91 % (20/22)
79 % (143/182)
86 % (85/99)
70 % (58/83)
12 % (27/224)
7 % (3/42)
5 % (1/20)
9 % (2/22)
14 % (24/166)
8 % (7/91)
23 % (17/75)
600.000 IE/ml
* Elke patiënt met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende
gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder. Elke patiënt met
ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de
follow-up.
20
De 6-maanden durende behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars
behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5 % vs. 14 % voor stopzetting, 18 % vs.
49 % voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting
(< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg peginterferon-alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in
combinatie met volgens gewicht aangepast Rebetol. De totale aanhoudende responsratio na een
behandelingsduur van 24 weken was 50 %. Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet-
detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in week 4 en week 24 van de behandeling. In deze
subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92 % (89/97). De hoge aanhoudende
responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse
(n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken gepaard kan gaan
met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in
vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
In een omvangrijke, gerandomiseerde studie werden de veiligheid en werkzaamheid van twee
combinatiebehandelingsvoorschriften van peginterferon-alfa-2b plus Rebetol [1,5 µg/kg en 1 µg/kg
peginterferon-alfa-2b, eenmaal per week subcutaan toegediend, beide gecombineerd met 800 tot
1400 mg oraal toegediend Rebetol per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses)] en 180 µg
peginterferon-alfa-2a, eenmaal per week subcutaan toegediend, gecombineerd met 1000 tot 1200 mg
oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses) vergeleken gedurende
48 weken behandeling bij 3070 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C
genotype 1. De respons op de behandeling werd bepaald aan de hand van de aanhoudende virologische
respons (SVR), gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (zie
Tabel 9
).
Tabel 9
Virologische respons in behandelingsweek 12, respons aan het einde van de behandeling,
recidiefratio* en aanhoudende virologische respons (SVR)
% (aantal) patiënten
peginterferon-alfa-2b
1,5 µg/kg
+ Rebetol
peginterferon-alfa-2b
1 µg/kg
+ Rebetol
36 (366/1016)
49 (500/1016)
20 (95/475)
38 (386/1016)
peginterferon-alfa-2a
180 µg
+ ribavirine
45 (466/1035)
64 (667/1035)
32 (193/612)
41 (423/1035)
Behandelingsgroep
Niet-waarneembaar
HCV-RNA in
behandelingsweek 12
Respons aan het einde
van de behandeling
*
Recidief
*
SVR
*
SVR bij patiënten met
niet-waarneembaar
HCV-RNA in
behandelingsweek 12
40 (407/1019)
53 (542/1019)
24 (123/523)
40 (406/1019)
81 (328/407)
83 (303/366)
74 (344/466)
*HCV-RNA-PCR-analyse, met een onderste bepalingslimiet van 27 IE/ml.
Onvoldoende vroege virologische respons in behandelingsweek 12 (waarneembaar HCV-RNA met een afname ten
opzichte van de uitgangssituatie van < 2 log
10
) was een criterium voor beëindiging van de behandeling.
De drie behandelingsgroepen vertoonden een vergelijkbare aanhoudende virologische respons. Bij
patiënten met een Afro-Amerikaanse achtergrond (een factor die een slechte prognose met zich
meebrengt wat betreft eradicatie van HCV) leidde behandeling met peginterferon-alfa-2b (1,5 µg/kg)
plus Rebetol tot een betere aanhoudende virologische respons dan de combinatiebehandeling met
1 µg/kg peginterferon-alfa-2b. Bij gebruik van 1,5 µg/kg peginterferon-alfa-2b plus Rebetol was de
aanhoudende virologische respons lager bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met normale
ALAT-waarden, bij patiënten die in de uitgangssituatie een virale belasting hadden van
> 600.000 IE/ml en bij patiënten met een leeftijd van > 40 jaar. Bij blanke patiënten was de
21
aanhoudende virologische respons hoger dan bij Afro-Amerikaanse patiënten. Het terugvalpercentage
onder patiënten met niet-waarneembaar HCV-RNA aan het einde van de behandeling bedroeg 24 %.
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - bij niet eerder behandelde patiënten
Virologische respons in week 12 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met
ten minste 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA. Virologische respons in week 4 werd
gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met ten minste 1 log of als niet-
waarneembaar HCV-RNA. Deze tijdstippen (behandelingsweek 4 en behandelingsweek 12) bleken
voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (
Tabel 10
).
Tabel 10
Voorspelbare waarde voor virologische respons tijdens de behandeling met
peginterferon-alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol 800-1400 mg combinatietherapie
Geen
respons in
behande-
lingsweek
Negatief
Geen
aanhou-
dende
respons
Positief
Negatief
voorspel-
bare
waarde
Respons in
behande-
lingsweek
Aanhou-
dende
respons
Positief
voorspel-
bare
waarde
Genotype 1*
In week 4
***
(n=950)
HCV-RNA negatief
HCV-RNA negatief
of
834
220
539
210
65 %
(539/834)
95 %
(210/220)
116
730
107
392
92 %
(107/116)
54 %
(392/730)
≥ 1 log vermindering
van virale belasting
In week 12
***
(n=915
)
HCV-RNA negatief
HCV-RNA negatief
of
508
206
433
205
85 %
(433/508)
N/A
†
407
709
328
402
81 %
(328/407)
57 %
(402/709)
≥ 2 log vermindering
van virale belasting
Genotype 2, 3**
In week 12
(n= 215)
HCV-RNA negatief
of
2
1
50 %
(1/2)
213
177
83 %
(177/213)
≥ 2 log vermindering
van virale belasting
*
**
***
†
Genotype 1 worden 48 weken behandeld
Genotype 2, 3 worden 24 weken behandeld
De gepresenteerde resultaten zijn een momentopname. Er kan een patiënt ontbreken of een patiënt kan andere
resultaten hebben gehad in week 4 of 12.
De volgende criteria werden gebruikt in het protocol: Indien in week 12 HCV-RNA positief is en < 2log
10
verminderd
ten opzichte van de uitgangssituatie wordt de behandeling stopgezet. Indien in week 12 HCV-RNA positief is en
≥
2log
10
verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie dan wordt HCV-RNA opnieuw getest in week 24 en indien
positief wordt de behandeling stopgezet.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en hiv besmet zijn. De
respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in
Tabel 11
. Studie 1 (RIBAVIC;
P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon-alfa-2b
22
(1,5 µg/kg/week) kreeg of een groep die Rebetol (800 mg/dag) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW)
kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden. Studie 2 (P02080) was een
gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met
chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De patiënten werden
gerandomiseerd naar een groep die Rebetol (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) plus
peginterferon-alfa-2b (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) kreeg of een groep die Rebetol
(800-1200 mg/dag op basis van gewicht) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg. De
behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 11
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Studie 1
1
Studie 2
2
Rebetol
(800 mg/dag) +
peginterferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week)
Alle
Genotype
1, 4
Genotype
2, 3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
Rebetol
(800 mg/dag)
+
interferon-
alfa-2b (3
MIE TIW)
20 %
(41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
p-
waarde
a
Rebetol (800-
1200 mg/dag)
d
+
peginterferon-
alfa-2b (100 of
150
c
µg/week)
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
Rebetol (800-
1200 mg/dag)
d
+
interferon-alfa-
2b
(3 MIE TIW)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
p-
waarde
b
0,047
0,006
0,88
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.
b: p-waarde op basis van de chi-square test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week peginterferon-alfa-
2b en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week peginterferon-alfa-2b.
d: Rebetoldosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten > 75 kg.
1
2
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Histologische respons
Leverbiopsies werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210
van de 412 patiënten (51 %). Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten
die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b. Deze afname was
significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en
-0,2 voor Ishak) onder de non-responders. In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de
aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering. Er werd geen verbetering
in termen van fibrose waargenomen in deze studie. Steatose was significant verbeterd bij patiënten die
met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.
Eerder behandelde patiënten
- Herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling (patiënten die
recidiveerden en bij wie geen effect optrad) met peginterferon-alfa-2b in combinatie met Rebetol:
Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die
niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine,
herbehandeld met peginterferon-alfa-2b, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in
combinatie met een hoeveelheid Rebetol aangepast aan het gewicht. Het niet reageren op eerdere
behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA-positief aan het einde van
minimaal 12 weken behandeling).
23
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog
48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd. Respons week 12 werd
gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling. Aanhoudende virologische
respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling
(
Tabel 12
).
Tabel 12
Responsratio’s bij
herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV
–
RNA
peginterferon-alfa/ribavirine
Respons
week 12 %
(n/N)
31,5 (272/863)
SVR % (n/N)
99 % BI
50,4 (137/272)
42,6 ; 58,2
Totale
populatie*
SVR % (n/N)
99 % BI
21,7 (497/2293)
19,5 ; 23,9
na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling
interferon-alfa/ribavirine
Respons
week 12 %
(n/N)
Totaal
Aanvankelijk
effect
Recidief
Genotype 1/4
Genotype 2/3
NR
Genotype 1/4
Genotype 2/3
Genotype
1
2/3
4
METAVIR
Fibrose score
F2
F3
F4
Uitgangswaarde
van de virale
belasting
HVL (> 600.000
IE/ml)
LVL (
≤
600.000
IE/ml)
32,4 (280/864)
48,3 (269/557)
56,1 (157/280)
48,4 ; 63,7
62,8 (169/269)
55,2 ; 70,4
26,5 (152/573)
41,0 (118/288)
41,4 (63/152)
31,2 ; 51,7
61,0 (72/118)
49,5 ; 72,6
16,6 (239/1441)
14,1 ; 19,1
30,2 (256/848)
26,1 ; 34,2
46,0 (193/420)
38,0 (163/429)
33,6 (192/572)
66,8 (129/193)
58,1 ; 75,6
62,6 (102/163)
52,8 ; 72,3
49,5 (95/192)
40,2 ; 58,8
33,6 (78/232)
32,4 (78/241)
29,7 (116/390)
57,7 (45/78)
43,3 ; 72,1
51,3 (40/78)
36,7 ; 65,9
44,8 (52/116)
32,9 ; 56,7
29,2 (191/653)
24,7 ; 33,8
21,9 (147/672)
17,8 ; 26,0
16,5 (159/966)
13,4 ; 19,5
30,2 (343/1135)
77,1 (185/240)
42,5 (17/40)
51,3 (176/343)
44,4 ; 58,3
73,0 (135/185)
64,6 ; 81,4
70,6 (12/17)
42,1 ; 99,1
23,0 (162/704)
75,6 (96/127)
44,4 (12/27)
42,6 (69/162)
32,6 ; 52,6
63,5 (61/96)
50,9 ; 76,2
50,0 (6/12)
12,8 ; 87,2
14,6 (270/1846)
12,5 ; 16,7
55,3 (203/367)
48,6 ; 62,0
28,4 (19/67)
14,2 ; 42,5
67,7 (203/300)
59,7 (129/216)
88,9 (72/81)
28,6 (258/903)
23,0 (182/790)
67,9 (74/109)
59,6 (121/203)
50,7 ; 68,5
51,2 (66/129)
39,8 ; 62,5
73,6 (53/72)
60,2 ; 87,0
57,0 (147/258)
49,0 ; 64,9
51,6 (94/182)
42,1 ; 61,2
70,3 (52/74)
56,6 ; 84,0
58,1 (200/344)
48,6 (122/251)
83,7 (77/92)
12,4 (59/476)
9,9 (44/446)
53,6 (15/28)
52,5 (105/200)
43,4 ; 61,6
44,3 (54/122)
32,7 ; 55,8
64,9 (50/77)
50,9 ; 78,9
44,1 (26/59)
27,4 ; 60,7
38,6 (17/44)
19,7 ; 57,5
60,0 (9/15)
27,4 ; 92,6
37,7 (243/645)
32,8 ; 42,6
28,6 (134/468)
23,3 ; 34,0
61,3 (106/173)
51,7 ; 70,8
13,6 (188/1385)
11,2 ; 15,9
9,9 (123/1242)
7,7 ; 12,1
46,0 (63/137)
35,0 ; 57,0
38,6 (549/1.423)
SVR % (n/N)
99 % BI
59,4 (326/549)
54,0 ; 64,8
NR: Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door
een centraal laboratorium
24
*Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet
bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36 % (821/2286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA-
spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet
125 IE/ml). In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56 % (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59 % en
50 %. Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na week 12, zetten
188 patiënten de therapie voort. Bij deze patiënten was de SVR 12 %.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine
was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor
patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere
behandeling of eerder effect.
- Herbehandeling van patiënten die recidiveerden na een combinatiebehandeling met Rebetol en
interferon-alfa-2b.
Tijdens twee onderzoeken werd het gebruik van de combinatie Rebetol + interferon-alfa-2b bestudeerd
bij patiënten die een recidief doormaakten (C95-144 en I95-145); 345 patiënten met chronische
hepatitis die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon werden gedurende
zes maanden behandeld met een follow-up-periode van zes maanden. Combinatietherapie met Rebetol
en interferon-alfa-2b resulteerde in een aanhoudende virologische respons die tien keer hoger was dan
met interferon-alfa-2b alleen (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Dit voordeel werd behouden, ongeacht
standaard voorspellende testen voor de respons op interferon-alfa-2b zoals virusconcentratie, HCV-
genotype en het histologische stadium.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
–
Volwassenen
In twee grote langetermijn follow-up studies werden 1071 patiënten en 567 patiënten geïncludeerd na
behandeling tijdens voorafgaande studies met respectievelijk niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met
of zonder Rebetol) en gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol). Het doel van de studies
was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het
beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten. Ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij respectievelijk 462 en 327 patiënten.
Respectievelijk twaalf van de 492 aanhoudende responders en slechts 3 van de 366 aanhoudende
responders recidiveerden tijdens deze studies.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 97 % (95 % BI:
95-99 %) voor patiënten die niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol) kregen, en
99 % (95 % BI: 98-100 %) voor patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol)
kregen.
SVR na behandeling van chronische HCV met interferon-alfa-2b (gepegyleerd en niet-gepegyleerd,
met of zonder Rebetol) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de
leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van
hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Pediatrische patiënten
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen
3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze
proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie,
gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg Rebetol per dag plus 60 µg/m
2
gepegyleerd
interferon-alfa-2b eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende de 24 weken na afloop van de
25
behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van hen was 52 % van het
vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was < 12 jaar. De populatie
bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij gebrek aan gegevens bij
kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de
voordeel/risico verhouding van de combinatie Rebetol en gepegyleerd interferon-alfa-2b zorgvuldig
afgewogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
De studieresultaten worden samengevat in
Tabel 13
.
Tabel 13
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde kinderen
en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
–
Alle proefpersonen
n = 107
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld
.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg
Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m
2
interferon-alfa-2b driemaal per week
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van 6 maanden na behandeling. In totaal waren
118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % genotype 1, 64 %
12 jaar. De
betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C. Bij de twee
multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio’s bij kinderen en adolescenten
dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens bij deze twee multicenterstudies over
kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de
verhouding voordeel/risico van de combinatie Rebetol en interferon-alfa-2b bij deze populatie
zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 14
.
Tabel 14
Aanhoudende virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
Rebetol 15 mg/kg/dag
+
2
3 MIE/m interferon-alfa-2b
driemaal per week
Totale Respons
a
(n = 118)
Genotype 1 (n = 92)
Genotype 2/3/4 (n = 26)
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode.
26
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie. Daarvan waren er
63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid van de
aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de aanhoudende
virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon-alfa-2b en ribavirine. Aan het einde van
de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende
responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige
follow-up geen recidief op.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Een 5-jarige langetermijn-, observationele, follow-up studie waarin 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten na behandeling in de twee eerder genoemde multicenterstudies werden
opgenomen. Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie
75 % (42/56) aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van
de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact
van constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon-alfa-2b en ribavirine
behandeling. Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders
gedurende lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon-alfa-2b plus
ribavirine. De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor
pediatrische patiënten behandeld met interferon-alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %].
Daarnaast behield 98 % (51/52) met normale ALAT spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT
spiegels bij hun laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b met Rebetol
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
‘
genezing
’
van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij
patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
In een crossoverstudie met een eenmalige dosis ribavirine bij gezonde volwassen proefpersonen
bleken de capsule en drank bio-equivalent te zijn.
Absorptie
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde T
max
=
1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie-
en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur). De
absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10 % van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt
in de feces. Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65 %, wat te
wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme. Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de
AUC
tf
na toediening van eenmalige doses van 200-1200 mg ribavirine. Het distributievolume bedraagt
ongeveer 5000 l. Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Distributie
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in
de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een e
s
-type equilibrerende nucleosidedrager. Dit
type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge
distributievolume van ribavirine. De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is
ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden
afgezonderd in erytrocyten.
27
Biotransformatie
Ribavirine vertoont twee metabole pathways: 1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een
degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol-
carboxyzuurmetaboliet. Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol-
carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na
toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30 % voor zowel de
AUC als de C
max
), wat veroorzaakt kan zijn door uitgebreid first-passmetabolisme en de verplaatsing
binnen en buiten het bloedcompartiment.
Eliminatie
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC
12u
-
ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening. Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag
wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state
plasmaconcentraties ongeveer 2200 ng/ml bedragen. Na onderbreking van de dosering bedroeg de
halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non-
plasmacompartimenten.
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Maar er is een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
Effect van voedsel
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door
gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUC
tf
en C
max
waren beide met 70 % verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de
vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging. Het klinisch belang van de resultaten van dit
onderzoek met eenmalige toediening is niet bekend. In het belangrijkste klinische onderzoek naar de
werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale
plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie
Gebaseerd op gepubliceerde gegevens was de farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening
gewijzigd (gestegen AUC
tf
en C
max
) bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met
controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut). De gemiddelde AUC
tf
was verdrievoudigd bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min ten opzichte van de controlegroep. Bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min was de AUC
tf
verdubbeld ten opzichte
van de controlegroep. Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze
patiënten. De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.
Leverfunctie
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met een lichte, matige of
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale
controlepersonen.
Ouderen (
65 jaar)
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij ouderen. Nochtans was, in een
farmacokinetisch populatieonderzoek, niet de leeftijd een sleutelfactor in de kinetiek van ribavirine; de
nierfunctie is de bepalende factor.
28
De farmacokinetische populatieanalyse
werd uitgevoerd op basis van een klein aantal
serumconcentratiewaarden uit vier gecontroleerde klinische onderzoeken. Het ontwikkelde
klaringsmodel toonde aan dat het lichaamsgewicht, het geslacht, de leeftijd en het serumcreatinine de
belangrijkste covarianten waren. Bij mannen was de klaring ongeveer 20 % hoger dan bij vrouwen. De
klaring steeg in functie van het lichaamsgewicht en nam af boven de leeftijd van 40 jaar. Het klinische
belang van de effecten van deze covarianten op de klaring van ribavirine lijkt beperkt te zijn omwille
van de grote overige variabiliteit waarmee geen rekening werd gehouden in het model.
Pediatrische patiënten
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol en peginterferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek.
Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m
2
peginterferon-alfa-2b per week kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte
verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % BI: 141-177 %) hoger zou zijn
dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen. De
farmacokinetische gegevens van Rebetol (dosis-genormaliseerd) die uit dit onderzoek naar voren
kwamen, waren gelijk aan de gegevens die het resultaat waren van een eerder onderzoek naar Rebetol
in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten en bij volwassenen.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-alfa-
2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in
Tabel 15
. De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 15
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor
interferon-alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan pediatrische patiënten
met chronische hepatitis C
Parameter
Rebetol
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
Interferon-alfa-2b
3 MIE/m
2
driemaal per week
(n = 54)
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen
dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd. Malformaties van
de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro-intestinale tractus
werden gerapporteerd. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij
dosisverhoging. De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale
dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde afname in de totale groei, die
zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte afname in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en
botlengte. Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen
minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke
ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses
in vergelijking met controles. Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen. Er
werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling
29
waargenomen. De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de
plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven. Anemie
treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de
behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op
de testis en het sperma te bestuderen, traden bij doses van 15 mg/kg of hoger afwijkingen op in het
sperma. Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die
bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses. Na stopzetting van de behandeling, trad een
nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of
twee spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont. Ribavirine
was actief in de Balb/3T3
in vitro
transformatietest. Genotoxische activiteit werd waargenomen in de
muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest. De dominant letale test
bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via
de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking
met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen
gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken. Bovendien produceerde ribavirine in een
carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren
bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in
vergelijking met humane blootstelling). Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van
ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b veroorzaakte geen effecten
die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de
therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan
de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
microkristallijne cellulose
lactosemonohydraat
natriumcroscarmellose
magnesiumstearaat
Capsulehuls
gelatine
titaandioxide (E 171)
Indruk op de capsule
schellak
propyleenglycol (E 1520)
ammoniumhydroxide
kleurstof (E 132)
30
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Rebetol capsules worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit polyvinylchloride
(PVC)/polyethyleen (PE)/polyvinylideenchloride (PVdC).
Verpakkingen met 84, 112, 140 en 168 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
84 harde capsules
112 harde capsules
140 harde capsules
168 harde capsules
EU/1/99/107/001
EU/1/99/107/005
EU/1/99/107/002
EU/1/99/107/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 mei 1999
Datum van laatste verlenging: 23 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Rebetol bevat 0,5 mg benzylalcohol (E 1519) per ml.
Rebetol bevat 100,3 mg propyleenglycol (E 1520) per ml.
Rebetol bevat 1,4 mg natrium per ml.
Rebetol bevat 1 mg natriumbenzoaat (E 211) per ml.
Rebetol
bevat 142 mg sorbitol (E 420) per ml.
Rebetol bevat 300 mg sucrose per ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Drank
FARMACEUTISCHE VORM
Heldere, kleurloze tot bleke of lichtgele drank
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis (CHC) bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van chronische hepatitis C.
Dosering
Rebetol moet gebruikt worden in combinatietherapie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol gebruikt worden voor aanvullende informatie over het voorschrijven van dat
product en voor verdere aanbevelingen over de dosering bij gelijktijdige toediening met Rebetol.
Rebetol drank wordt geleverd in een concentratie van 40 mg/ml.
Rebetol drank wordt samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en
's avonds).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis Rebetol bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de
patiënt. Bijvoorbeeld, de dosering op basis van het lichaamsgewicht met betrekking tot interferon-alfa-
2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in
Tabel 1
. Zie de desbetreffende SmPC van
32
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden aangezien sommige
combinatiebehandelingen niet aansluiten op de doseringsrichtlijn voor Rebetol zoals weergegeven in
Tabel 1
.
In klinische studies die bij deze populatie werden uitgevoerd, werd Rebetol toegediend met een dosis
van 15 mg/kg/dag (
Tabel 1
).
Tabel 1
Rebetol drank
–
Dosering, die toegediend moet worden met interferon-alfa-2b of
peginterferon-alfa-2b voor kinderen en adolescenten
Lichaamsgewicht (kg)
10-12
13-14
15-17
18-20
21-22
23-25
26-28
29-31
32-33
34-36
37-39
40-41
42-44
45-47
Gemeten dosis
(Ochtend / Avond)
2 ml / 2 ml
3 ml / 2 ml
3 ml / 3 ml
4 ml / 3 ml
4 ml / 4 ml
5 ml / 4 ml
5 ml / 5 ml
6 ml / 5 ml
6 ml / 6 ml
7 ml / 6 ml
7 ml / 7 ml
8 ml / 7 ml
8 ml / 8 ml
9 ml / 8 ml
Patiënten die > 47 kg wegen en in staat zijn capsules te slikken, kunnen de equivalente dosis ribavirine
200 mg capsules innemen in twee afzonderlijke doses (zie SmPC van Rebetol capsules).
Dosisaanpassing voor bijwerkingen
Dosisverlaging van Rebetol is afhankelijk van de initiële Rebetol-dosering die afhankelijk is van het
geneesmiddel dat in combinatie met Rebetol gebruikt wordt.
Als een patiënt een ernstige bijwerking krijgt die mogelijk gerelateerd is aan Rebetol, dient de Rebetol-
dosering aangepast te worden of indien nodig te worden stopgezet tot de bijwerking verdwijnt of in ernst
afneemt.
Tabel 2
geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen en stopzetting op basis van de hemoglobineconcentratie
en indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.
Er zijn geen gegevens over pediatrische patiënten met hartziekte (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Behandeling van bijwerkingen
Laboratoriumwaarden
Hemoglobine bij patiënten
zonder hartziekte
Bilirubine - indirect
Verlaag de dosis Rebetol* als:
< 10 g/dl
Stop met Rebetol als:
< 8,5 g/dl
> 5 mg/dl (gedurende
> 4 weken) (kinderen en
adolescenten behandeld met
interferon-alfa-2b) of
> 4 mg/dl (gedurende
> 4 weken) (kinderen en
adolescenten behandeld met
peginterferon-alfa-2b)
-
33
* Bij kinderen en adolescente patiënten die behandeld worden met Rebetol plus peginterferon-alfa-2b,
wordt de dosis Rebetol bij de eerste dosisverlaging teruggebracht tot 12 mg/kg/dag en bij de
tweede dosisverlaging tot 8 mg/kg/dag.
Verlaag bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met Rebetol plus interferon-alfa-2b de
dosis Rebetol naar 7,5 mg/kg/dag.
In geval van ernstige bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan de geneesmiddelen die gebruikt
worden in combinatie met Rebetol, zie de desbetreffende SmPC van deze geneesmiddelen aangezien
sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de richtlijnen voor dosisaanpassingen en/of
stopzetting zoals weergegeven in
Tabel 2
.
Bijzondere populaties
Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
Rebetol mag gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b (zie
rubriek 4.4). De keuze van de formulering van Rebetol is gebaseerd op de eigenschappen van elke
patiënt afzonderlijk.
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ribavirine met direct werkende antivirale
middelen bij deze patiënten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Zie de betreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voor
verdere doseringsaanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van
een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men met Rebetol start. Volwassen
patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-50 ml/minuut) moeten
afwisselende dagelijkse doseringen worden toegediend van 200 mg en 400 mg. Volwassen patiënten
met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/minuut) en patiënten met eindstadium
nierziekte
(End Stage Renal Disease [ESRD])
of hemodialyse ondergaan, moet Rebetol 200 mg/dag
worden toegediend.
Tabel 3
geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden
opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar met
betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Tabel 3
Dosisaanpassing voor nierfunctiestoornis bij volwassen patiënten
Creatinineklaring
30 tot 50 ml/min
Minder dan 30 ml/min
Hemodialyse (ESRD)
Dosis Rebetol (per dag)
Afwisselende doseringen, 200 mg en 400 mg om de andere dag
200 mg per dag
200 mg per dag
Leverfunctiestoornis
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen Rebetol en de leverfunctie (zie rubriek 5.2). Voor
gebruik bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie de desbetreffende SmPC van de
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden.
Wijze van toediening
Rebetol mag alleen oraal met voedsel worden toegediend.
4.3
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag
Rebetol niet gestart worden tot een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen,
onmiddellijk vóór het starten van de therapie.
34
-
-
-
Borstvoeding.
Voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
contra-indicaties specifiek voor deze producten.
-
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rebetol moet in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden (zie rubriek 5.1).
Zie de SmPC van (peg)interferon-alfa voor details over de aanbevelingen voor monitoren en
behandelen van de bijwerkingen die hieronder genoemd worden, vóór de start van de behandeling en
andere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot (peg)interferon-alfa.
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatiebehandeling van
Rebetol met (peg)interferon-alfa, waaronder:
-
Ernstige psychische effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enz.)
-
Remming van de groei bij kinderen en adolescenten, wat onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten
-
Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij kinderen en adolescenten
-
Ernstige oogaandoeningen
-
Dentale en periodontale aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Indien men besluit om de combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b niet
uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te overwegen dat deze combinatietherapie een
remming van de groei veroorzaakte die onomkeerbaar kan zijn bij sommige patiënten. De beslissing
om te behandelen moet per geval genomen worden.
Hemolyse
Een afname van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14 % van de
volwassen patiënten en bij 7 % van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken. Alhoewel
Rebetol geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden
tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire
aandoeningen, of beide. Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met
reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3). De hartfunctie moet voor de aanvang van de
behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er
verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of
vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande
hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar
kunnen een onderbreking van de therapie vereisen. Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten
met een voorgeschiedenis van hartziekte.
35
Teratogeen risico
Voordat de behandeling met Rebetol wordt gestart moet de arts zowel mannelijke als vrouwelijke
patiënten uitvoerig inlichten over het teratogene risico van Rebetol, de noodzaak van effectieve en
ononderbroken anticonceptie, de mogelijkheid dat anticonceptiemethodes kunnen falen en de
mogelijke gevolgen van zwangerschap tijdens of na behandeling met Rebetol (zie rubriek 4.6). Voor
laboratoriumcontrole van de zwangerschap, zie Laboratoriumbepalingen.
Acute overgevoeligheid
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angioneurotisch oedeem,
bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste
medische behandeling ingesteld worden. Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de
behandeling.
Leverfunctie
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet
nauwlettend gevolgd worden. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden
in combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een verstoorde nierfunctie als gevolg
van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten. Bijgevolg wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men een behandeling met Rebetol
start. Als gevolg van substantiële verhogingen in plasmaconcentraties van ribavirine bij patiënten met
een matige en ernstige nierfunctiestoornis, zijn dosisaanpassingen van Rebetol aanbevolen bij
volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er zijn geen gegevens beschikbaar met
betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2
en 5.2). Hemoglobineconcentraties moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens behandeling en
gecorrigeerd worden indien nodig (zie rubriek 4.2).
Mogelijke verergering immunosuppressie
Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken
na gelijktijdige toediening van een peginterferon en Rebetol met azathioprine. Deze myelotoxiciteit
was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig
toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van deze behandelingen
alleen (zie rubriek 4.5).
HCV/hiv co-infectie
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij hiv-positieve patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met HCV en
die een behandeling met een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) krijgen (voornamelijk
ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa/ribavirine. Artsen moeten de hiv-positieve populatie die
een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en
lactaatacidose wanneer Rebetol wordt toegediend. Voor aanvullende gegevens zie rubriek 4.5.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose
hebben
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en
gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op
leverdecompensatie en de dood. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv
besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder
andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
36
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis
behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score
tijdens de behandeling. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in
combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen. Bij patiënten die
een leverdecompensatie ontwikkelen, moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet
en moet de ARV-behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine
behandeld worden, en cART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen
(als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met
HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing,
moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie van patiënten (zie
rubriek 4.2 en onder
’
Laboratoriumbepalingen
’
en rubriek 4.8). Patiënten die met Rebetol en zidovudine
worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig
gebruik van Rebetol en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en
veiligheid (n = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/
μ
l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende SmPC van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-
therapie moeten worden genomen, voor bekendheid en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk
product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van Rebetol.
Laboratoriumbepalingen
De standaard hematologische bepalingen, het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en
leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten,
urinezuur) en zwangerschapstesten moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling
gestart wordt. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Rebetol bij
kinderen en adolescenten als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
Hemoglobine
11 g/dl (meisjes);
12 g/dl (jongens)
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en
vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de
behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom
moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij
gepredisponeerde patiënten.
Benzylalcohol
Benzylalcohol kan anafylactische reacties veroorzaken.
Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen metabole acidose veroorzaken. Bij het voorschrijven van
Rebetol aan patiënten met een lever- of nierziekte moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden
genomen.
Natrium
Dit middel bevat tot 23,8 mg natrium per dagelijkse dosis (zie rubriek 4.2, tabel 1), gelijk aan 1,19 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
37
Sorbitol
Sorbitol kan de biobeschikbaarheid beïnvloeden van andere geneesmiddelen voor oraal gebruik die
gelijktijdig gebruikt worden. Sorbitol is een bron van fructose; patiënten met erfelijke fructose-
intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet innemen of toegediend krijgen.
Sucrose
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose-galactose-malabsorptie of
sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Sucrose kan schadelijk zijn voor
de tanden.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De resultaten van
in vitro
onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de
mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van Rebetol. Rebetol
inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet. De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen
dat Rebetol leverenzymen induceert. Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-
enzymen minimaal.
Rebetol kan interfereren met het azathioprine-metabolisme, doordat het een remmend effect heeft op
inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6-
methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die
worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van gepegyleerde alfa-interferonen en
Rebetol met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het
gelijktijdig toedienen van Rebetol met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt
nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om
signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te
worden beëindigd (zie rubriek 4.4).
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met Rebetol en andere geneesmiddelen, wel met
interferon-alfa-2b en antacida.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en interferon-alfa-2b vastgesteld in een
farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida
De biologische beschikbaarheid van Rebetol 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige
toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUC
tf
verminderde met
14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan
een vertraagde doorgang van Rebetol of een gewijzigde pH. Deze interactie wordt als niet klinisch
relevant beschouwd.
Nucleosideanalogen
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in
lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt Rebetol
in vitro
de gefosforyleerde metabolieten van
purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door
purinenucleosideanalogen (bijv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van
Rebetol en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder
lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door Rebetol is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van
het voorschrift voor de behandeling van hiv , hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden
opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van Rebetol en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een
verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in
een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is
38
ingesteld. Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van
door zidovudine geïnduceerde anemie.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor Rebetol) na stopzetting van
de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat Rebetol interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde
transcriptase of met proteaseremmers.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwelijke patiënten
Rebetol mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Men moet
uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.3).
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een negatieve uitslag van een een
zwangerschapstest is verkregen onmiddellijk vóór het starten van de therapie. Vrouwen in de
vruchtbare leeftijd moeten een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende negen maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinematige
zwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode. Indien de patiënt toch zwanger raakt
tijdens de behandeling of binnen negen maanden na het einde van de behandeling, moet zij
geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van Rebetol voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke
patiënten die Rebetol gebruiken (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Rebetol accumuleert intracellulair en
wordt zeer traag uit het lichaam geklaard. Het is niet bekend of Rebetol dat voorkomt in sperma, zijn
potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke
foetus. Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de
man een behandeling met Rebetol onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in
vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten
mannelijke patiënten of hun vruchtbare vrouwelijke partners toch het advies krijgen om een effectief
antieconceptiemiddel te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zes maanden
na het einde van de behandeling. Maandelijks moeten routinematige zwangerschapstesten uitgevoerd
worden tijdens deze periode. Mannen van wie de partner zwanger is moeten het advies krijgen een
condoom te gebruiken om de overdracht van Rebetol naar de partner te beperken.
Zwangerschap
Het gebruik van Rebetol is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebetol bleek teratogeen en
genotoxisch te zijn in preklinische studies (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of Rebetol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het risico op
bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden
voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens
-
Vruchtbaarheid: In dierproeven veroorzaakte Rebetol reversibele effecten op de spermatogenese
(zie rubriek 5.3).
-
Teratogeniciteit: Er werd aangetoond dat Rebetol een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit
39
-
treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen
(zie rubriek 5.3).
Genotoxiciteit: Rebetol induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen; andere geneesmiddelen die in combinatie met dit middel worden gebruikt,
kunnen echter wel een effect hebben. Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of
verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een
voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het opvallendste veiligheidsaspect van Rebetol is hemolytische anemie die optreedt in de eerste
weken van de therapie. De hemolytische anemie geassocieerd met Rebetoltherapie kan leiden tot
verslechtering van de hartfunctie en/of verergering van reeds bestaande hartziekte. Een verhoging van
urinezuur- en indirecte bilirubinewaarden die samenhangen met hemolyse werd ook waargenomen bij
sommige patiënten.
De bijwerkingen die in deze rubriek staan zijn voornamelijk afkomstig van klinische onderzoeken
en/of bijwerkingen van spontane meldingen wanneer Rebetol gebruikt werd in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
aanvullende bijwerkingen die gerapporteerd zijn met deze producten
Pediatrische patiënten
In combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar),
behandeld met de combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b en Rebetol, was bij 25 % van de
patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en
gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk
aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische
patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met
gepegyleerd interferon-alfa-2b en Rebetol die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering
waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4).
Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de
behandeling was de gemiddelde percentiele afname in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten
opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de
groeisnelheid waargenomen (< 3
e
percentiel bij 70 % van de patiënten).
Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde afname in
gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en
7 percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid
< 3
e
percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie
opgenomen. De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld minder
dan bij kinderen die 48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de
langetermijn-follow-up onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor-
leeftijd percentielen met 1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken
waren behandeld en 40 % van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de
behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele afname van > 15 in
de lengte-voor-leeftijd in vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van
de kinderen (5/46) die 24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren
40
behandeld, werd een percentiele afname waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf
baseline vóór behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de
behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af
met 1,3 resp. 5,5 percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI
namen de BMI-voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-
follow-up af met 1,8 resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. De
afname in gemiddelde lengte percentiel na het eerste jaar van de lange termijn follow-up was het
meest prominent bij kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores
die tijdens de behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie,
was aan het einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet
geheel hersteld (zie rubriek 4.4).
De bijwerkingen die in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle
patiënten waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie
(29 %) en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling
worden stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit
onderzoek gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten
werd melding gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de
injectieplaats (1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie
(4 %). Belangrijke tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze
patiëntenpopulatie bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %),
depressie/depressieve stemming (4 %) en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met
hypothyreoïdie/verhoogde TSH-waarde behandeld met levothyroxine.
In combinatie met interferon-alfa-2b
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar, behandeld
met de combinatietherapie met interferon-alfa-2b en Rebetol, heeft 6 % de behandeling beëindigd
omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte populatie
kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij
pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een afname
in lengte percentiel (gemiddelde percentiele afname van 9 percentiel) en gewicht percentiel
(gemiddelde percentiele afname van 13 percentiel) werd waargenomen tijdens de behandeling. Binnen
de 5 jaar follow-up periode na behandeling, lag de gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve populatie ligt en lager is dan de gemiddelde
basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de 97 kinderen had een percentiele afname van
> 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen een percentiele afname van > 30 hadden in
hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot het eind van de lange termijn follow-up (tot
5 jaar). 14 van deze kinderen bereikten de uiteindelijke volwassen lengte beschikbaar; het bleek dat 12
ervan 10 tot 12 jaar na het einde van de behandeling nog steeds een lengtetekort > 15 percentiel
vertoonden. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met interferon alfa-2b en Rebetol is een
remming van de groei waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een lagere uiteindelijke
volwassen lengte. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de baseline tot het
einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van prepuberale leeftijd
(zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten
(2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de
behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
41
Lijst met bijwerkingen bij pediatrische patiënten in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 4
zijn gebaseerd op gegevens uit de twee multicenter
klinische onderzoeken waarbij Rebetol met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b werd gebruik
bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar
frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, < 1/10)
en soms (≥
1/1000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken
met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen en
adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie,
nasofaryngitis, faryngitis, streptokokkeninfectie, otitis
media, sinusitis, tandabces, influenza, orale herpes, herpes
simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis
Soms:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie, virilisatie
Anorexie, verhoogde eetlust, verminderde eetlust
Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit
Zelfmoordgedachten, agressie, verwardheid, affectie
labiliteit, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst,
stemming veranderd, rusteloosheid, nervositeit,
slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele
stoornis, vrees, nachtmerrie
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid, stoornis
van aandacht, slaap van slechte kwaliteit
Neuralgie, lethargie, psychomotorische hyperactiviteit
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis, wazig zien,
fotofobie
Duizeligheid
Tachycardie, hartkloppingen
Bleekheid, overmatig blozen
Hypotensie
42
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Tabel 4
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken
met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen en
adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen, faryngolaryngale pijn
Soms:
Piepen, neusongemak
Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, diarree, nausea
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
afteuze stomatitis, dyspepsie, cheilose, glossitis, gastro-
oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale
aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,
tandaandoening, abdominaal ongemak, orale pijn
Gingivitis
Leverfunctie abnormaal
Hepatomegalie
Alopecia, rash
Pruritus, fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash,
eczeem, hyperhidrose, acne, huidaandoening,
nagelaandoening, huidverkleuring, droge huid, erytheem,
blauwe plekken
Pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidexfoliatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Pijn in extremiteit, rugpijn, spiercontractuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie, proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening. Bij mannen: pijn aan de testes
Soms:
Bij vrouwen: dysmenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, oedeem, pijn, het koud hebben
Soms:
Borstongemak, aangezichtspijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Afname in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies
afhankelijk van de leeftijd)
Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd,
thyroglobuline verhoogd
Antithyroïd-antistof positief
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak:
Gescheurde huid
Soms:
Kneuzing
Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met Rebetol/peginterferon-alfa-2b waargenomen
veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een afname in de waarde voor
hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde
kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2).
Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met Rebetol in
43
combinatie met peginterferon-alfa-2b veranderingen werden waargenomen in de
laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op
een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.
Volwassenen
Bijwerkingen met een incidentie van > 10 % die gemeld werden bij volwassen patiënten die
gedurende één jaar behandeld werden met Rebetol capsules in combinatie met interferon-alfa-2b of
gepegyleerd interferon-alfa-2b, werden eveneens gemeld bij kinderen en adolescenten. Het
bijwerkingenprofiel was eveneens gelijk bij lagere incidenties.
Gebruik van ribavirine in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA,
direct antiviral
agents
)
Gebaseerd op de beoordeling van veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen die
DAA kregen in combinatie met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband
hielden met ribavirine: anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoest,
dyspneu, pruritus en huiduitslag. Behalve anemie was de meerderheid van deze bijwerkingen niet
ernstig en verdwenen ze zonder stopzetten van de behandeling.
Lijst met bijwerkingen bij volwassenen in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 5
zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken
met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld
zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met Rebetol) zijn ook vermeld ter informatie in
Tabel 5
. Zie ook de Sm
PC’s van peginterferon
-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die
toegeschreven kunnen worden aan interferonen-monotherapie. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer
vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1000); zeer
zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,
influenza, luchtweginfectie, bronchitis, herpes simplex,
sinusitis, otitis media, rinitis, urineweginfectie
Ondersteluchtweginfectie
Pneumonie*
Soms:
Zelden:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Anemie, neutropenie
Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie*
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Geneesmiddelenovergevoeligheid
Sarcoïdose*, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd)
Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus
erythematodes, vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
44
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
waaronder urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie,
anafylaxie
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Anorexie
Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie,
verhoogde eetlust
Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,
verwardheid, agitatie, boosheid, stemming veranderd,
abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd
libido, apathie, abnormaal dromen, huilen
Zelfmoordpoging, paniekaanval, hallucinatie
Bipolaire stoornis*
Zelfmoord*
Moordzuchtige ideeën*, manie*, verandering van de
psychische toestand
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde
concentratie
Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,
paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypo-esthesie,
hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,
tremor, dysgeusie
Neuropathie, perifere neuropathie
Toeval (convulsie)
Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire
ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*
Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën
Visuele stoornis, wazig zien, conjunctivitis, oogirritatie,
oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking, droge ogen
Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair
oedeem)*, occlusie van de retinale arterie*, occlusie van de
retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van
gezichtsscherpte of gezichtsveld*, exsudaten in de retina
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Palpitatie, tachycardie
Myocardinfarct
Cardiomyopathie, aritmie*
Cardiale ischemie*
Pericardiale effusie*, pericarditis*
Hypotensie, hypertensie, overmatig blozen
Vasculitis
Perifere ischemie*
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Vaak:
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
45
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Dyspneu, hoest
Epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de
luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,
toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,
faryngolaryngeale pijn, droge hoest
Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiële pneumonitis*
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Ulceratieve stomatitis, stomatitis, mondulceratie, colitis, pijn
in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale
reflux*, glossitis, cheilitis, abdominale distensie, bloedend
tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, tandaandoening,
constipatie, flatulentie
Pancreatitis, orale pijn
Ischemische colitis
Ulceratieve colitis*
Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie
van de tong
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie*
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*
Alopecia, pruritus, droge huid, rash
Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem,
fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,
erythemateuze rash, nachtzweten, hyperhidrose, dermatitis,
acne, furunkel, erytheem, urticaria, huidaandoening, blauwe
plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur,
nagelafwijking*
Sarcoïdose van de huid
Stevens-Johnson syndroom*, toxische epidermale
necrolyse*, multiform erytheem*
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten
Soms:
Botpijn, spierzwakte
Zelden:
Rabdomyolyse*, myositis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Frequent urineren, polyurie, abnormale urine
Nierfalen*, nierinsufficiëntie*
Nefrotisch syndroom*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium,
vaginale aandoening. Bij mannen: impotentie, prostatitis,
erectiestoornis.
Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, borstongemak, perifeer oedeem, malaise,
abnormaal gevoel, dorst
Soms:
Faciaal oedeem
46
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Gewichtsverlies
Hartruis
* Omdat Rebetol altijd al voorgeschreven werd in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de
exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde
frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin Rebetol gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b
(gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse
werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met
interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het
beëindigen van de therapie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b was de maximale
overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE
interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in
één dag innam. De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden
tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP01.
Werkingsmechanisme
Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat
in vitro
actief bleek te zijn tegen
sommige RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met andere
geneesmiddelen zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend. De orale formuleringen van Rebetol
als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende
klinische onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie
geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de
leverhistologie na 6 tot 12 maanden behandeling en 6 maanden follow-up.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Alleen de beschrijving van het gebruik van Rebetol van de oorspronkelijke ontwikkeling met
(peg)interferon-alfa-2b is gedetailleerd beschreven in de huidige SmPC.
47
Pediatrische patiënten
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen
3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze
proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie,
gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg Rebetol per dag plus 60 µg/m
2
gepegyleerd
interferon-alfa-2b eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende de 24 weken na afloop van de
behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van hen was 52 % van het
vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was < 12 jaar oud. De
deelnemerspopulatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij gebrek
aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie Rebetol en gepegyleerd
interferon-alfa-2b zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
De studieresultaten worden samengevat in
Tabel 6
.
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde kinderen
en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
–
Alle proefpersonen
n = 107
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
24 weken
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende 48
weken werden behandeld
.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg
Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m
2
interferon-alfa-2b driemaal per week
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van 6 maanden na behandeling. In totaal waren
118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % genotype 1, 64 %
12 jaar. De
betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C. Bij deze twee
multicenterstudies waren de aanhoudende virologische resp
onsratio’s bij kinderen en adolescenten
dezelfde als die bij volwassenen (zie
Tabel 7
). Bij gebrek aan gegevens bij deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8). De studieresultaten
worden samengevat in
Tabel 7
.
48
Tabel 7
Aanhoudende virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
Totale Respons
a
(n = 118)
Genotype 1 (n = 92)
Genotype 2/3/4 (n = 26)
Rebetol 15 mg/kg/dag
+
2
3 MIE/m interferon-alfa-2b driemaal per week
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
Rebetol in combinatie met peginterferon alfa-2b
In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie werden opgenomen.
Daarvan waren er 63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid
van de aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de
aanhoudende virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon alfa-2b en ribavirine. Aan het einde
van de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende
responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige
follow-up geen recidief op.
Rebetol in combinatie met interferon alfa-2b
Een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie waarin 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten na behandeling in de twee eerder genoemde multicenterstudies werden
opgenomen. Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie
75 % (42/56) aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van
de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact
van constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon-alfa-2b en ribavirine
behandeling. Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders
gedurende lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon-alfa-2b plus
ribavirine. De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor
pediatrische patiënten behandeld met interferon-alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %].
Daarnaast behield 98 % (51/52) met normale ALAT spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT
spiegels bij hun laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b met Rebetol
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
‘
genezing
’
van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij
patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
In een crossoverstudie met een eenmalige dosis ribavirine bij gezonde volwassen proefpersonen
bleken de capsule en drank bio-equivalent te zijn.
Absorptie
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde T
max
=
1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie-
en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur). De
absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10 % van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt
in de feces. Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65 %, wat te
49
wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme. Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de
AUC
tf
na toediening van eenmalige doses van 200-1200 mg ribavirine. Het distributievolume bedraagt
ongeveer 5000 l. Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Distributie
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in
de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een e
s
-type equilibrerende nucleosidedrager. Dit
type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge
distributievolume van ribavirine. De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is
ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden
afgezonderd in erytrocyten.
Biotransformatie
Ribavirine vertoont twee metabole pathways: 1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een
degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol-
carboxyzuurmetaboliet. Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol-
carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na
toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30 % voor zowel de
AUC als de C
max
), wat veroorzaakt kan zijn door uitgebreid first-passmetabolisme en de verplaatsing
binnen en buiten het bloedcompartiment.
Eliminatie
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC
12u
-
ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening. Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag
wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state
plasmaconcentraties ongeveer 2200 ng/ml bedragen. Na onderbreking van de dosering bedroeg de
halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non-
plasmacompartimenten.
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Maar er is een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
Effect van voedsel
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door
gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUC
tf
en C
max
waren beide met 70 % verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de
vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging. Het klinisch belang van de resultaten van dit
onderzoek met eenmalige toediening is niet bekend. In het belangrijkste klinische onderzoek naar de
werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale
plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie
Gebaseerd op gepubliceerde gegevens was de farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening
gewijzigd (gestegen AUC
tf
en C
max
) bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met
controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut). De gemiddelde AUC
tf
was verdrievoudigd bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min ten opzichte van de controlegroep. Bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min was de gemiddelde AUC
tf
verdubbeld
ten opzichte van de controlegroep. Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare
50
klaring bij deze patiënten. De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door
hemodialyse.
Leverfunctie
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met een lichte, matige of
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale
controlepersonen.
Pediatrische patiënten
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol en peginterferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek.
Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m
2
peginterferon-alfa-2b per week kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte
verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % BI: 141-177 %) hoger zou zijn
dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen. De
farmacokinetische gegevens van Rebetol (dosis-genormaliseerd) die uit dit onderzoek naar voren
kwamen, waren gelijk aan de gegevens die het resultaat waren van een eerder onderzoek naar Rebetol
in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten en bij volwassenen.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-
alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 8
. De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b
(dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 8
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferon-
alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C
Parameter
Rebetol
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
Interferon-alfa-2b
3 MIE/m
2
driemaal per week
(n = 54)
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen
dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd. Malformaties van
de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro-intestinale tractus
werden gerapporteerd. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij
dosisverhoging. De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale
dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde afname in de totale groei, die
zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte afname in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en
botlengte. Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen
minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke
ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses
in vergelijking met controles. Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen. Er
werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling
51
waargenomen. De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de
plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven. Anemie
treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de
behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op
de testis en het sperma te bestuderen, traden afwijkingen in het sperma op bij doses van 15 mg/kg of
hoger. Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt
wordt bij de mens in therapeutische doses. Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg
volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee
spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont. Ribavirine
was actief in de Balb/3T3
in vitro
transformatietest. Genotoxische activiteit werd waargenomen in de
muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest. De dominant letale test
bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via
de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking
met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen
gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken. Bovendien produceerde ribavirine in een
carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren
bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in
vergelijking met humane blootstelling). Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van
ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b veroorzaakte geen effecten
die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de
therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan
de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraat
Watervrij citroenzuur
Natriumbenzoaat (E 211)
Glycerol
Sucrose
Vloeibare sorbitol (kristalliserend) (E 420)
Propyleenglycol (E 1520)
Gezuiverd water
Natuurlijke en kunstmatige kauwgomsmaakstof die benzylalcohol (E 1519) en propyleenglycol bevat.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na opening: Het geneesmiddel moet binnen 1 maand worden gebruikt.
52
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Rebetol drank 100 ml wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml (gekleurd EP Type
IV glas, Ph Eur.).
De kinderveilige sluiting heeft een propyleen binnen- en buitendop.
De doseerspuit van 10 ml voor orale toediening bestaat uit een natuurlijk polyethyleen reservoir met
een witte polystyreen zuiger. De schaalverdeling wordt aangeduid per 0,5 ml van 1,5 ml tot 10 ml.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERLENING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2005
Datum van laatste verlenging: 23 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
53
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
54
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor harde capsules
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
België
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
55
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
56
A. ETIKETTERING
57
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
REBETOL
–
84, 112, 140, 168 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 200 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 harde capsules
112 harde capsules
140 harde capsules
168 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
58
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(84 harde capsules)
(112 harde capsules)
(140 harde capsules)
(168 harde capsules)
EU/1/99/107/001
EU/1/99/107/005
EU/1/99/107/002
EU/1/99/107/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebetol 200 mg capsules
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
59
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Primaire verpakking (blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg capsules
ribavirine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
60
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Rebetol drank 40 mg/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat benzylalcohol, propyleenglycol, natriumbenzoaat, natrium, vloeibare sorbitol (kristalliserend),
sucrose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
1 fles van 100 ml
10 ml doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
61
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebetol 40 mg/ml drank
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Rebetol drank 40 mg/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat benzylalcohol, propyleenglycol, natriumbenzoaat, natrium, vloeibare sorbitol (kristalliserend),
sucrose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
drank
100 ml
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
63
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
64
B. BIJSLUITER
65
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebetol 200 mg harde capsules
ribavirine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebetol bevat de werkzame stof ribavirine. Dit geneesmiddel stopt de vermenigvuldiging van het
hepatitis C-virus. Dit geneesmiddel mag niet alleen worden gebruikt.
Afhankelijk van het genotype van het hepatitis C-virus dat u heeft, kan uw arts ervoor kiezen u te
behandelen met een combinatie van dit middel met andere geneesmiddelen. Er kunnen nog andere
beperkingen voor de behandeling gelden als u wel of niet eerder voor chronische infectie met
hepatitis C bent behandeld. Uw arts zal de beste therapie aanbevelen.
De combinatie van Rebetol met andere geneesmiddelen wordt gebruikt om volwassen patiënten met
chronische hepatitis C (HCV) te behandelen.
Rebetol kan gebruikt worden bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en jongeren tot
18 jaar) die niet eerder behandeld zijn en geen ernstige leverziekte hebben.
Voor pediatrische patiënten (kinderen en jongeren tot 18 jaar) die minder dan 47 kg wegen, is dit
geneesmiddel in drankvorm beschikbaar.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de onderstaande punten op u of het kind waar u voor zorgt,
van toepassing is.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact opmet
uw arts
of apotheker voordat u dit middel
gebruikt
.
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
zwanger of van plan zwanger te worden
(zie de rubriek
’
Zwangerschap en
borstvoeding
’
).
66
U geeft
borstvoeding
.
U heeft ernstige
hartproblemen
gehad gedurende de afgelopen 6 maanden.
U heeft een
bloedaandoening
, zoals bloedarmoede (lage bloedwaarden), thalassemie,
sikkelcelanemie.
Ter herinnering: lees de rubriek
‘
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
’
in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die u in combinatie met dit geneesmiddel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen met betrekking tot de combinatiebehandeling van
ribavirine met (peg)interferon-alfa. Deze zijn onder andere:
Psychische effecten en effecten op het centrale zenuwstelel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enzovoort). Zorg ervoor dat u met
spoed hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt of zelfmoordgedachten krijgt of dat uw
gedrag verandert. U kunt overwegen om een familielid of een goede vriend te vragen om u te
helpen om alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag
Ernstige oogaandoeningen
Tand- en periodontiumaandoeningen: Tand- en periodontium- (tandvlees)aandoeningen zijn
gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met (peg)interferon-alfa-2b kregen. U moet uw
tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken. Bovendien is het
mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat
u uw mond nadien grondig spoelt
Het niet kunnen bereiken van de volwassen lichaamslengte bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Verhoogde hormonen met betrekking tot uw schildklier (TSH) bij kinderen en jongeren tot
18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Als u voor een kind zorgt en uw arts besluit om combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of
interferon-alfa-2b niet uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te weten dat deze
combinatiebehandeling een remming van de groei veroorzaakt die onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten.
Daarnaast zijn deze voorvallen voorgekomen bij patiënten die Rebetol gebruikten:
Hemolyse: Rebetol kan een afbraak van de rode bloedcellen veroorzaken met als gevolg
bloedarmoede die uw hartfunctie kan verminderen of de verschijnselen van hart- en vaatziekten kan
verergeren.
Pancytopenie: Rebetol kan een vermindering veroorzaken in het aantal bloedplaatjes en rode en witte
bloedcellen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met peginterferon.
Er zullen
standaard bloedonderzoeken
plaatsvinden om uw bloedwaarden en uw nier- en
leverfunctie te controleren.
-
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden, zodat uw arts kan nagaan of de behandeling
werkt.
-
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts het aantal harde capsules dat u of het
kind waar u voor zorgt inneemt, veranderen/aanpassen, een andere verpakkingsgrootte van dit
geneesmiddel voorschrijven en/of de behandelingsduur aanpassen.
-
Als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of ontwikkelt, zal deze behandeling gestopt
worden.
Zoek
onmiddellijk
medische hulp als u verschijnselen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt
(zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of netelroos) terwijl u deze behandeling
krijgt.
Vertel uw arts
als u, of het kind waar u voor zorgt:
een vrouw bent die
kinderen kan krijgen
(zie de rubriek
‘
Zwangerschap en borstvoeding
’
).
een
man
bent wiens vrouwelijke partner kinderen kan krijgen (zie de rubriek
’
Zwangerschap en
borstvoeding
’
).
67
een
hartaandoening
heeft gehad of een hartziekte heeft.
een andere
leveraandoening
heeft naast een hepatitis C-infectie.
nierproblemen
heeft.
hiv
(humaan immunodeficiëntievirus) heeft of ooit andere problemen heeft gehad met uw
immuunsysteem.
Zie de bijsluiter van (peg)interferon-alfa voor gedetailleerde informatie over deze
veiligheidsproblemen.
Ter herinnering:
lees de rubriek
’
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
’
in de
bijsluiter van de andere geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met
Rebetol voordat u met de combinatiebehandeling begint.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor een kind dat minder weegt dan 47 kg of moeilijk kan slikken, is Rebetol in drankvorm
beschikbaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind waar u voor zorgt naast Rebetol nog de hieronder genoemde andere
geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort deze
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Het gaat om de volgende
geneesmiddelen:
-
azathioprine is een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt. Gebruik van dit
geneesmiddel in combinatie met Rebetol kan het risico op het ontwikkelen van ernstige
bloedafwijkingen verhogen.
-
een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-remmer
–
[nucleoside reverse transcriptase remmer
(
NRTI
), en/of gecombineerde anti-retrovirale therapie (
cART
)]:
-
Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met alfa-interferon en een hiv-remmer
kan de kans vergroten op lactaatacidose, leverfalen en het ontstaan van bloedafwijkingen
(vermindering van het aantal rode bloedcellen, die zuurstof vervoeren, bepaalde witte
bloedcellen die infecties bestrijden en bloedstollingscellen, die plaatjes worden
genoemd).
-
Wat betreft
zidovudine
of
stavudine
is het niet zeker of dit geneesmiddel de werking van
deze geneesmiddelen zal veranderen. Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht
worden om zeker te zijn dat de hiv-infectie niet erger wordt. Als de infectie erger wordt,
zal uw arts beslissen of de behandeling met Rebetol wel of niet moet worden aangepast.
Bovendien zouden patiënten die
zidovudine
samen met
ribavirine
krijgen in combinatie
met alfa-interferonen
, een verhoogd risico kunnen lopen om bloedarmoede (laag aantal
rode bloedcellen) te ontwikkelen. Het gebruik van zidovudine samen met ribavirine in
combinatie met alfa-interferonen wordt daarom afgeraden.
-
In verband met de verhoogde kans op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het
lichaam) en pancreatitis, wordt het gebruik van
ribavirine samen met didanosine
afgeraden en dient het gebruik van
ribavirine samen met stavudine
te worden
voorkomen.
-
Patiënten met zowel hiv als hepatitis C met een vergevorderde leverziekte die cART
krijgen, kunnen een verhoogde kans hebben op een verslechtering van de leverfunctie.
Het toevoegen van een behandeling met een alfa-interferon, alleen of in combinatie met
ribavirine, kan het risico vergroten in deze subgroep patiënten.
Ter herinnering: lees de rubriek
’
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
’
in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voordat u
begint met de combinatiebehandeling met dit geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u
zwanger
bent, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Dit geneesmiddel kan grote schade aan uw
ongeboren baby (embryo) toebrengen.
68
Zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten moeten
speciale maatregelen
nemen wanneer zij seks
hebben en als er een mogelijkheid op een zwangerschap bestaat:
-
Meisje
of
vrouw
in de vruchtbare leeftijd:
U moet een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve
zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 9 maanden nadat de
behandeling is gestopt. U moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling en tijdens 9 maanden na de laatste dosis. Dit moet worden besproken met uw arts.
-
Mannen
:
U mag geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een
condoom gebruikt
. Dat
verkleint de mogelijkheid dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens
de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 6 maanden nadat
de behandeling is gestopt.
U of uw vrouwelijke partner moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling met Rebetol en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. Dit moet
worden besproken met uw arts (zie de rubriek
’
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
’
).
Als u een vrouw bent die
borstvoeding
geeft, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Stop met het
geven van borstvoeding voor u dit geneesmiddel begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken niet; andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt, kunnen echter wel invloed hebben op
uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken. U dient daarom niet te rijden en geen
werktuigen of machines te gebruiken als u moe, slaperig of verward wordt van de behandeling.
Rebetol harde capsules bevatten lactose
Iedere capsule bevat een kleine hoeveelheid
lactose
.
Als uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt
, overleg dan met uw arts vóór u dit
geneesmiddel inneemt.
Rebetol harde capsules bevatten natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’
is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Algemene informatie over het innemen van dit geneesmiddel:
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
Uw arts heeft de juiste dosis van dit geneesmiddel bepaald op basis van uw gewicht of het
gewicht van het kind waar u voor zorgt.
Volwassenen
De aanbevolen dosering en behandelingsduur van Rebetol hangen af van het lichaamsgewicht van de
patiënt en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosering voor kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot 18 jaar hangt af van het lichaamsgewicht
van de persoon en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt. De aanbevolen dosering van
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in de
onderstaande tabel:
69
Dosering Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht wanneer het wordt gebruikt in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot
18 jaar
Voor een
kind/jongere tot
18 jaar
met een gewicht (kg)
van
47 - 49
50 - 65
> 65
Gebruikelijke dagelijkse dosis
Rebetol
600 mg
800 mg
Aantal 200 mg capsules
1 capsule
’
s ochtends en
2 capsules
’
s avonds
2 capsules
’
s ochtends en
2 capsules
’
s avonds
Zie de dosis voor volwassenen
Neem uw voorgeschreven dosis tijdens de maaltijd met water via de mond in. De harde capsules niet
fijnkauwen. Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die een harde capsule niet kunnen slikken, is dit
geneesmiddel in drankvorm beschikbaar.
Ter herinnering:
Dit geneesmiddel dient in combinatie met andere geneesmiddelen te worden
gebruikt bij infecties met het hepatitis C-virus. Lees voor de volledige informatie
de rubriek
’
Hoe gebruikt u dit middel?
’
in de bijsluiter voor de andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag in of dien deze toe. Als een hele dag
voorbij is, raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen
bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Hoewel niet al deze bijwerkingen
hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
De bijwerkingen in deze rubriek werden vooral gemeld bij mensen die ribavirine gebruikten samen
met geneesmiddelen waar interferon in zit.
Als dit geneesmiddel werd gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor hepatitis C (ook
wel
‘
direct werkende antivirale middelen
’
) in klinische onderzoeken bij volwassenen, waren de meest
gemelde bijwerkingen bij dit geneesmiddel: bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen uw bloed),
misselijkheid, overgeven, zich erg moe voelen en weinig energie hebben, vermoeidheid, slecht slapen,
hoesten, moeite met ademen, jeuk en uitslag.
Lees ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen die samen met ribavirine worden gebruikt voor
informatie over de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk
als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt tijdens de
combinatiebehandeling met andere geneesmiddelen:
-
pijn op de borst of aanhoudend hoesten, veranderingen in uw hartslag, flauwte,
-
verwardheid, zich depressief voelen, zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging,
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
-
gevoelloosheid of tintelend gevoel,
-
slaap-, denk- of concentratieproblemen,
-
hevige buikpijn, zwarte of teerachtige stoelgang, bloed in de stoelgang of de urine, pijn laag in de
rug of in de zij,
-
pijn of moeilijkheden bij het plassen,
70
-
-
-
-
ernstige neusbloedingen,
koorts of rillingen na een paar weken behandeling,
stoornissen bij het zien of horen,
ernstige huiduitslag of roodheid.
De bijwerkingen die gemeld zijn met de combinatie van dit geneesmiddel met een alfa-interferon
bij
volwassenen
waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
-
concentratiestoornissen, zich angstig of nerveus voelen, stemmingswisselingen, zich depressief of
prikkelbaar voelen, vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen,
-
hoest, droge mond, keelontsteking (pijnlijke keel),
-
diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, misselijkheid, rillingen,
virusinfectie, braken, zwakte,
-
verlies van eetlust, gewichtsverlies, maagpijn,
-
droge huid, irritatie, haaruitval, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd, waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen, afname van de witte bloedcellen die
lymfocyten worden genoemd en infectie helpen tegengaan, verlaging van de schildklieractiviteit
(waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw gevoeligheid voor verkoudheid en andere
symptomen kan toenemen), te veel suiker of urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed, laag
calciumgehalte in het bloed, ernstige bloedarmoede,
-
schimmel- of bacteriële infecties, huilen, rusteloosheid, geheugenverlies, verminderd geheugen,
nervositeit, abnormaal gedrag, agressief gedrag, boos worden, zich verward voelen, gebrek aan
interesse, mentale stoornis, stemmingsveranderingen, ongebruikelijke dromen, zichzelf willen
verwonden, zich slaperig voelen, moeilijk slapen, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in
staat om seks te hebben, vertigo (draaierig gevoel),
-
troebel of abnormaal zicht, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, droge of tranende ogen,
veranderingen in uw gehoor of stem, oorsuizingen, oorinfectie, oorpijn, koortslip (herpes
simplex), smaakverandering, smaakverlies, bloedend tandvlees of zweertjes in de mond,
brandend gevoel op de tong, pijnlijke tong, ontstoken tandvlees, tandproblemen, migraine,
luchtweginfecties, sinusitis, bloedneus, droge hoest, snelle of moeilijke ademhaling, verstopte
neus of loopneus, dorst, tandaandoening,
-
hartruis (abnormaal hartslaggeluid), pijn op de borst of borstongemak, zich zwak of onwel
voelen, overmatig blozen, meer zweten, hitte intolerantie en overmatig zweten, lage of hoge
bloeddruk, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
-
opgeblazen gevoel, verstopping (obstipatie), indigestie, winderigheid (flatulentie), toegenomen
eetlust, geïrriteerde dikke darm, irritatie van de prostaatklier, geelzucht (gele huid), dunne
stoelgang, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, vergroting van de lever, last van de maag,
verhoogde behoefte om te plassen, meer plassen dan gebruikelijk, urineweginfectie, abnormale
urine,
-
pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
pijnlijke menstruatie, aandoening van de eierstokken of vagina, pijn in de borst,
erectieproblemen,
-
afwijkende haartextuur, acne, artritis, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en
droge huid met mogelijk vocht afscheidende wondjes), netelroos, verhoogde of verminderde
gevoeligheid voor aanraking, nagelaandoening, spierkramp, gevoelloosheid of tintelend gevoel,
pijn aan de ledematen, pijn in de gewrichten, trillende handen, psoriasis, opgezette of gezwollen
handen en enkels, overgevoeligheid voor zonlicht, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
rode huid of huidafwijking, opgezwollen gezicht, opgezwollen klieren (opgezwollen
lymfeknopen), gespannen spieren, tumor (niet-gespecificeerd), wankele gang, vochtgebrek.
71
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
horen of zien van dingen die er niet zijn,
-
hartaanval, paniekaanval,
-
overgevoeligheidsreactie op de medicatie,
-
ontsteking van de alvleesklier, pijn in botten, suikerziekte (diabetes mellitus),
-
spierzwakte.
Zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
stuipen (convulsies),
-
longontsteking,
-
reumatoïde artritis, nierproblemen,
-
donkere ontlasting of bloed bij de ontlasting, hevige buikpijn,
-
sarcoïdose (een ziekte gekenmerkt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, gewrichtspijn
en -zwelling, huidbeschadiging en gezwollen klieren),
-
ontsteking van de bloedvaten.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
-
zelfmoord,
-
beroerte (cerebrovasculaire voorvallen).
Niet
-
-
-
-
bekende bijwerkingen (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
manie (overmatig of onredelijk enthousiasme),
pericarditis (ontsteking van het hartzakje), pericardiale effusie [ontstaan van vloeistofophoping
tussen het pericard (hartzakje) en het hart zelf],
verkleuring van de tong.
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die gemeld zijn bij de combinatie van dit geneesmiddel met een interferon-alfa-2b-
product
bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
-
verlaging van de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw
gevoeligheid voor kou en andere verschijnselen kan toenemen),
-
zich depressief of prikkelbaar voelen, misselijkheid, zich onwel voelen, stemmingswisselingen,
vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, virusinfectie, zwakte,
-
diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, verlies of toename van de
eetlust, gewichtsverlies, afname van de groeisnelheid (lengte en gewicht), pijn aan de rechterzijde
in de ribstreek, keelontsteking (pijnlijke keel), rillingen, maagpijn, braken,
-
droge huid, haaruitval, irritatie, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd (waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen),
-
te veel triglyceriden (soort vetten) in het bloed, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed,
verhoging van de schildklieractiviteit (wat nervositeit, hitte-intolerantie en overmatig zweten,
gewichtsverlies, palpitaties (bonzende hartslag), beven kan veroorzaken),
-
agitatie, boosheid, agressief gedrag, gedragsstoornis, concentratiestoornissen, emotionele
instabiliteit, flauwvallen, zich angstig of nerveus voelen, het koud hebben, zich verward voelen,
rusteloosheid, zich slaperig voelen, gebrek aan interesse of aandacht, stemmingswisselingen, pijn,
niet goed slapen, slaapwandelen, zelfmoordpoging, moeite om in slaap te komen, ongebruikelijke
dromen, zichzelf willen verwonden,
72
-
-
-
-
-
-
-
bacteriële infecties, verkoudheid, schimmelinfecties, abnormaal zicht, droge of tranende ogen,
oorinfectie, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, smaakverandering, veranderingen in uw
stem, koortsblaasjes, hoest, ontstoken tandvlees, bloedneus, neusirritatie, mondpijn,
keelontsteking (pijnlijke keel), snelle ademhaling, luchtweginfecties, scheurtjes op de lippen en
kloofjes in de mondhoeken, kortademigheid, sinusitis, niezen, zweertjes in de mond, pijnlijke
tong, verstopte neus of loopneus, keelpijn, tandpijn, tandabces, tandaandoening, vertigo (draaierig
gevoel), zwakte,
pijn op de borst, overmatig blozen, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
abnormale leverfunctie,
zure oprispingen, rugpijn, bedplassen, verstopping (obstipatie), maag-, slokdarm-, of
endeldarmstoornissen, incontinentie, verhoogde eetlust, ontsteking van het maag- en darmvlies,
misselijkheid, dunne stoelgang,
moeilijkheden bij het plassen, urineweginfectie,
pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
aandoening van de vagina, ontsteking van de vagina, pijn aan de teelballen, ontwikkeling van
mannelijke lichaamstrekken,
acne, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk
vochtafscheidende wondjes), verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, meer
zweten, toegenomen spierbewegingen, gevoelige spieren, pijnlijke ledematen, nagelaandoening,
gevoelloosheid of tintelend gevoel, bleke huid, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
trillende handen, rode huid of huidafwijking, huidverkleuring, overgevoeligheid van de huid voor
zonlicht, huidwond, zwelling door ophoping van een teveel aan vocht, opgezwollen klieren
(opgezwollen lymfeknopen), beven, tumor (niet-gespecificeerd).
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
abnormaal gedrag, emotionele stoornis, angst, nachtmerries,
-
bloeding van het slijmvlies waarmee de binnenkant van de oogleden is bekleed, wazig zien,
slaperigheid, lichtintolerantie, jeukende ogen, aangezichtspijn, ontstoken tandvlees,
-
vervelend gevoel op de borst, moeite met ademhalen, longinfectie, vervelend gevoel in de neus,
longontsteking, piepende ademhaling,
-
lage bloeddruk,
-
vergroting van de lever,
-
pijnlijke menstruatie,
-
jeuk in het anale gebied (draadwormen of ascariden), uitslag met blaasjes (gordelroos),
verminderde gevoeligheid voor aanraking, spiertrillingen, pijn in de huid, bleekheid, schilfering
van de huid, roodheid, zwelling.
De poging zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar.
Dit geneesmiddel in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen
veroorzaken:
-
aplastische anemie,
pure red cell aplasia
(een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie),
waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn,
-
wanen,
-
bovenste en onderste luchtweginfectie,
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
-
ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond, neus, ogen en andere
slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnsonsyndroom), toxische epidermale necrolyse
(blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid).
Ook de volgende bijwerkingen zijn gemeld bij combinatiebehandeling met dit geneesmiddel en een
alfa-interferonproduct:
-
abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand,
verwardheid,
73
-
-
-
-
-
-
angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel, wat
moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken),
het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en
de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast),
vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie),
constante hoest,
oogproblemen waaronder beschadiging van het netvlies, obstructie van de slagader van het
netvlies, ontsteking van de oogzenuw, zwelling van het oog, witte vlekjes op het netvlies,
gezwollen onderbuik, brandend maagzuur, moeilijke of pijnlijke stoelgang,
acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), blauwe plekken, ernstige pijn in
een ledemaat, pijn in het been of de dij, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid,
sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke
en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren).
Dit geneesmiddel in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot:
-
donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine,
-
moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn op de borst, pijn in de linkerarm,
kaakpijn,
-
bewustzijnsverlies,
-
verlamming, afhangen of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor
aanraking,
-
verminderd gezichtsvermogen.
Als u één of meer van deze bijwerkingen heeft, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Als u een
volwassen patiënt bent die gelijktijdig met HCV/hiv besmet is, en hiv-remmers krijgt
,
kan de toediening van dit geneesmiddel en peginterferon-alfa uw risico op een verslechterende
leverfunctie (cART) en uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van
bloedafwijkingen (afname van het aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte
bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) (NRTI)
verhogen.
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en cART krijgen, zijn de volgende andere
bijwerkingen voorgekomen bij de combinatie van Rebetol harde capsules met peginterferon-alfa-2b
(niet hierboven weergegeven onder de bijwerkingen bij volwassenen):
-
verminderde eetlust,
-
rugpijn,
-
verlaagde CD4-lymfocyten,
-
verstoorde vetstofwisseling,
-
hepatitis,
pijn aan de ledematen,
-
-
orale candidiase (spruw),
-
verschillende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking.
Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
74
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het
uiterlijk van de harde capsules bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ribavirine 200 mg.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat (40 mg),
natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat. De capsulehuls bevat gelatine, titaandioxide
(E 171). De bedrukking op de capsulehuls bevat schellak, propyleenglycol (E 1520),
ammoniumhydroxide, indigotine (E132).
Hoe ziet Rebetol eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dit geneesmiddel is een witte, ondoorzichtige, harde capsule bedrukt met blauwe inkt.
Dit geneesmiddel is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten met 84, 112, 140 of
168 capsules van 200 mg om door te slikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Uw arts zal de verpakkingsgrootte voorschrijven die voor u het beste is.
Houder van de vergunning
voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak
@merck.com
75
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.:
8007 4433 (+356 99917558)
malta
_
info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Merck Sharp & Dohme,
Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovensk
á
republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak
@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
76
Latvia
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
77
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Deze bijsluiter bevat informatie voor pediatrische patiënten (kinderen of jongeren van 3 tot 18 jaar) of
voor hun ouders of verzorgers.
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebetol bevat de werkzame stof ribavirine. Dit geneesmiddel stopt de vermenigvuldiging van het
hepatitis C-virus. Dit geneesmiddel mag niet alleen worden gebruikt.
De combinatie van Rebetol met andere geneesmiddelen wordt gebruikt om patiënten met chronische
hepatitis C (HCV) te behandelen.
Rebetol kan gebruikt worden bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en jongeren tot
18 jaar) die niet eerder behandeld zijn en geen ernstige leverziekte hebben.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de onderstaande punten op u of het kind waar u voor zorgt,
van toepassing is.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact opmet
uw arts
of apotheker voordat u dit middel
gebruikt
.
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
zwanger of van plan zwanger te worden
(zie de rubriek
’
Zwangerschap en
borstvoeding
’
).
U geeft
borstvoeding
.
U heeft ernstige
hartproblemen
gehad gedurende de afgelopen 6 maanden.
U heeft een
bloedaandoening
, zoals bloedarmoede (lage bloedwaarden), thalassemie,
sikkelcelanemie.
78
Ter herinnering: lees de rubriek
’
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
’
in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die u in combinatie met dit geneesmiddel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen met betrekking tot de combinatiebehandeling van
ribavirine met (peg)interferon alfa. Deze zijn onder andere:
Psychische effecten en effecten op het centrale zenuwstelel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enzovoort). Zorg ervoor dat u met
spoed hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt of zelfmoordgedachten krijgt of dat uw
gedrag verandert. U kunt overwegen om een familielid of een goede vriend te vragen om u te
helpen om alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag
Ernstige oogaandoeningen
Tand- en periodontiumaandoeningen: Tand- en periodontium(tandvlees)aandoeningen zijn
gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met (peg)interferon-alfa-2b kregen. U moet uw
tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken. Bovendien is het
mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat
u uw mond nadien grondig spoelt
Het niet kunnen bereiken van de volwassen lichaamslengte bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Verhoogde hormonen met betrekking tot uw schildklier (TSH) bij kinderen en jongeren tot
18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Als u voor een kind zorgt en uw arts besluit om combinatiebehandeling met peginterferon alfa-2b of
interferon alfa-2b niet uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te weten dat deze
combinatiebehandeling een remming van de groei veroorzaakt die onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten.
Daarnaast zijn deze voorvallen voorgekomen bij patiënten die Rebetol gebruikten:
Hemolyse: Rebetol kan een afbraak van de rode bloedcellen veroorzaken met als gevolg
bloedarmoede die uw hartfunctie kan verminderen of de verschijnselen van hart- en vaatziekten kan
verergeren.
Pancytopenie: Rebetol kan een vermindering veroorzaken in het aantal bloedplaatjes en rode en witte
bloedcellen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met peginterferon.
Er zullen
standaard bloedonderzoeken
plaatsvinden om uw bloedwaarden en uw nier- en
leverfunctie te controleren.
-
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden zodat uw arts kan nagaan of de behandeling
werkt.
-
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts het aantal harde capsules dat u of het
kind waar u voor zorgt inneemt veranderen/aanpassen, een andere verpakkingsgrootte van dit
geneesmiddel voorschrijven en/of de behandelingsduur aanpassen.
-
Als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of ontwikkelt, zal deze behandeling gestopt
worden.
Zoek
onmiddellijk
medische hulp als u verschijnselen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt
(zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of netelroos) terwijl u deze behandeling
krijgt.
Vertel uw arts
als u, of het kind waar u voor zorgt:
een vrouw bent die
kinderen kan krijgen
(zie de rubriek
‘
Zwangerschap en borstvoeding
’
).
een
man
bent wiens vrouwelijke partner kinderen kan krijgen (zie de rubriek
’
Zwangerschap en
borstvoeding
’
).
een
hartaandoening
heeft gehad of een hartziekte heeft.
een andere
leveraandoening
heeft naast een hepatitis C-infectie
nierproblemen
heeft.
79
hiv (humaan immunodeficiëntievirus)
heeft of ooit andere problemen heeft gehad met uw
immuunsysteem.
Zie de bijsluiter van (peg)interferon alfa voor gedetailleerde informatie over deze
veiligheidsproblemen.
Ter herinnering:
lees de rubriek
’
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel
?’
in de
bijsluiter van de andere geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met
Rebetol voordat u met de combinatiebehandeling begint.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind waar u voor zorgt naast Rebetol nog de hieronder genoemde andere
geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere
geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Het gaat om de volgende
geneesmiddelen:
- azathioprine is een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt. Gebruik van dit
geneesmiddel in combinatie met Rebetol kan het risico op het ontwikkelen van ernstige
bloedafwijkingen verhogen.
- een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-remmer
–
[nucleoside reverse transcriptase remmer
(
NRTI
), en/of gecombineerde anti-retrovirale therapie (
cART
)]:
-
Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met alfa-interferon en een hiv-
remmer kan de kans vergroten op lactaatacidose, leverfalen en het ontstaan van
bloedafwijkingen (vermindering van het aantal rode bloedcellen, die zuurstof
vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infecties bestrijden en bloedstollingscellen,
die plaatjes worden genoemd).
-
Wat betreft
zidovudine
of
stavudine
is het niet zeker of dit geneesmiddel de werking
van deze geneesmiddelen zal veranderen. Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht
worden om zeker te zijn dat de hiv-infectie niet erger wordt. Als de infectie erger
wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met Rebetol wel of niet moet worden
aangepast. Bovendien zouden patiënten die
zidovudine
samen met
ribavirine
krijgen
in combinatie
met alfa-interferonen
, een verhoogd risico kunnen lopen om
bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen. Het gebruik van
zidovudine samen met ribavirine in combinatie met alfa-interferonen wordt daarom
afgeraden.
-
In verband met de verhoogde kans op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in
het lichaam) en pancreatitis, wordt het gebruik van
ribavirine samen met didanosine
afgeraden en dient het gebruik van
ribavirine samen met stavudine
te worden
voorkomen.
-
Patiënten met zowel hiv als hepatitis C met een vergevorderde leverziekte die cART
krijgen, kunnen een verhoogde kans hebben op een verslechtering van de leverfunctie.
Het toevoegen van een behandeling met een alfa-interferon, alleen of in combinatie
met ribavirine, kan het risico vergroten in deze subgroep patiënten.
Ter herinnering:
lees de rubriek ’Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’
in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voordat u
begint met de combinatiebehandeling met dit geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u
zwanger
bent, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Dit geneesmiddel kan grote schade aan uw
ongeboren baby (embryo) toebrengen.
Zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten moeten
speciale maatregelen
nemen wanneer zij seks
hebben als er een mogelijkheid op een zwangerschap bestaat:
-
Meisje
of
vrouw
in de vruchtbare leeftijd:
U moet een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve
zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 9 maanden nadat de
80
-
behandeling is gestopt. U moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling en tijdens 9 maanden na de laatste dosis. Dit moet worden besproken met uw arts.
Mannen
:
U mag geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een
condoom gebruikt
. Dat
verkleint de mogelijkheid dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft. Als uw
vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 6 maanden nadat
de behandeling is gestopt.
U of uw vrouwelijke partner moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling met Rebetol en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. Dit moet
worden besproken met uw arts (zie de rubriek
’
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
’
).
Als u een vrouw bent die
borstvoeding
geeft, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Stop met het
geven van borstvoeding voor u dit geneesmiddel begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken niet; andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt kunnen echter wel invloed hebben op
uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken. U dient daarom niet te rijden en geen
werktuigen of machines te gebruiken als u moe, slaperig of verward wordt van de behandeling.
Rebetol bevat benzylalcohol (E 1519)
Dit middel bevat 0,5 mg benzylalcohol per ml.
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u een lever- of nierziekte heeft. Dit is omdat grote
hoeveelheden benzylalcohol zich in uw lichaam kunnen opstapelen/ophopen en bijwerkingen kunnen
veroorzaken (dit heet ‘metabole acidose’).
Rebetol bevat propyleenglycol (E 1520)
Dit middel bevat 100,3 mg propyleenglycol per ml.
Rebetol bevat natrium
Dit middel bevat 23,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis. Dit komt overeen met 1,19 % van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Rebetol bevat natriumbenzoaat (E 211)
Dit middel bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml.
Rebetol bevat sorbitol (E 420)
Dit middel bevat 142 mg sorbitol per ml. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u of uw kind
heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt of als u erfelijke fructose-intolerantie (HFI, een
zeldzame genetische afwijking waarbij een persoon fructose niet kan afbreken) heeft, moet u uw arts
raadplegen voordat u of uw kind dit geneesmiddel neemt of toegediend krijgt.
Rebetol bevat sucrose
Als uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt
, overleg dan met uw arts vóór u dit
geneesmiddel inneemt. Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Algemene informatie over het innemen van dit geneesmiddel:
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
81
Uw arts heeft de juiste dosis van dit geneesmiddel bepaald op basis van uw gewicht of het gewicht van
het kind waar u voor zorgt.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosering voor kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot 18 jaar hangt af van het lichaamsgewicht
van de persoon en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt. De aanbevolen dosering van
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in de
onderstaande tabel:
Gebruikelijke dosering Rebetol drank
bij gebruik met interferon-alfa-2b of peginterferon-
alfa-2b bij kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot
18 jaar
Als de patiënt zoveel
kg weegt
10-12
13-14
15-17
18-20
21-22
23-25
26-28
29-31
32-33
34-36
37-39
40-41
42-44
45-47
Meet en geef deze dosis
Ochtenddosis
2 ml
3 ml
3 ml
4 ml
4 ml
5 ml
5 ml
6 ml
6 ml
7 ml
7 ml
8 ml
8 ml
9 ml
Avonddosis
2 ml
2 ml
3 ml
3 ml
4 ml
4 ml
5 ml
5 ml
6 ml
6 ml
7 ml
7 ml
8 ml
8 ml
1. Afmeten:
U kunt de dosis afmeten met de bijgeleverde doseerspuit voor orale toediening.
De plastic doseerspuit voor orale toediening bestaat uit twee delen, een ondoorzichtig reservoir en
een witte zuiger die in het reservoir past.
De zuiger is gemarkeerd met een schaalverdeling per 0,5 ml die gaat van 1,5 ml (helemaal
bovenaan de zuiger) tot 10 ml.
A. Steek de volledige doseerspuit in de fles met Rebetol drank.
B. Terwijl u het uiteinde in de vloeistof houdt, trekt u de zuiger op. Zodra
de spuit zich vult met de oplossing, zal u de markering van het aantal
ml op de zuiger zien stijgen, zoals 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml, etc.
Ter herinnering: het is mogelijk dat uw arts de hoeveelheid
heeft aangepast op basis van uw laatste
onderzoeksuitslagen.
C. Trek de zuiger op totdat u het juiste aantal ml voor de dosis die u aan
het afmeten bent, kan aflezen.
82
D. Neem de spuit voor orale toediening uit de fles en controleer of de
juiste hoeveelheid in de bodem van de spuit aanwezig is. Als u te veel
of te weinig heeft, probeer dan opnieuw tot u de juiste hoeveelheid
heeft.
2. Toedienen:
Probeer ervoor te zorgen dat de spuit voor orale toediening de binnenkant
van de mond niet raakt.
Breng de spuit naar uw mond en geef de dosis vrij in uw mond (of de
mond van de patiënt waar u voor zorgt) door de zuiger in te drukken.
Slik de dosis in.
3. Afspoelen:
Als de spuit toch de binnenkant van de mond heeft geraakt, spoel de spuit
dan af met water vóór u deze terug in de fles steekt.
De spuit moet na elk gebruik worden afgespoeld met water om
kleverigheid te vermijden.
4. Inname van de volledige hoeveelheid geneesmiddel:
Neem
de voorgeschreven dosis in of dien ze toe via de mond ’s morgens
maaltijd.
en ’s avonds, tijdens de
Ter herinnering: Dit geneesmiddel dient in combinatie met andere geneesmiddelen te worden gebruikt
bij infecties met het hepatitis C-virus. Lees voor de volledige informatie de rubriek
’
Hoe gebruikt u dit middel
?’
in de bijsluiter voor de andere geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol worden gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag in of dien deze toe. Als een hele dag
voorbij is, raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen
bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Hoewel niet al deze bijwerkingen
hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
De bijwerkingen in deze rubriek werden vooral gemeld bij mensen die ribavirine gebruikten samen
met geneesmiddelen waar interferon in zit.
Lees ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen die samen met ribavirine worden gebruikt voor
informatie over de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk
als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt tijdens de
combinatiebehandeling met andere geneesmiddelen:
-
pijn op de borst of aanhoudend hoesten, veranderingen in uw hartslag, flauwte,
83
-
-
-
-
-
-
-
-
-
verwardheid, zich depressief voelen, zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging,
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
gevoelloosheid of tintelend gevoel,
slaap-, denk- of concentratieproblemen,
hevige buikpijn, zwarte of teerachtige stoelgang, bloed in de stoelgang of de urine, pijn laag in de
rug of in de zij,
pijn of moeilijkheden bij het plassen,
ernstige neusbloedingen,
koorts of rillingen na een paar weken behandeling,
stoornissen bij het zien of horen,
ernstige huiduitslag of roodheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die gemeld zijn bij de combinatie van dit geneesmiddel met een interferon-alfa-2b bij
kinderen en jongeren tot 18 jaar
waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
-
verlaging van de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw
gevoeligheid voor kou en andere verschijnselen kan toenemen),
-
zich depressief of prikkelbaar voelen, misselijkheid, zich onwel voelen, stemmingswisselingen,
vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, virusinfectie, zwakte,
-
diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, verlies of toename van de
eetlust, gewichtsverlies, afname van de groeisnelheid (lengte en gewicht), pijn aan de rechterzijde
in de ribstreek, keelontsteking (pijnlijke keel), rillingen, maagpijn, braken,
-
droge huid, haaruitval, irritatie, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd (waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen),
-
te veel triglyceriden (soort vetten) in het bloed, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed,
verhoging van de schildklieractiviteit (wat nervositeit, hitte-intolerantie en overmatig zweten,
gewichtsverlies, palpitaties (bonzende hartslag), beven kan veroorzaken),
-
agitatie, boosheid, agressief gedrag, gedragsstoornis, concentratiestoornissen, emotionele
instabiliteit, flauwvallen, zich angstig of nerveus voelen, het koud hebben, zich verward voelen,
rusteloosheid, zich slaperig voelen, gebrek aan interesse of aandacht, stemmingswisselingen, pijn,
niet goed slapen, slaapwandelen, zelfmoordpoging, moeite om in slaap te komen, ongebruikelijke
dromen, zichzelf willen verwonden,
-
bacteriële infecties, verkoudheid, schimmelinfecties, abnormaal zicht, droge of tranende ogen,
oorinfectie, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, smaakverandering, veranderingen in uw
stem, koortsblaasjes, hoest, ontstoken tandvlees, bloedneus, neusirritatie, mondpijn,
keelontsteking (pijnlijke keel), snelle ademhaling, luchtweginfecties, scheurtjes op de lippen en
kloofjes in de mondhoeken, kortademigheid, sinusitis, niezen, zweertjes in de mond, pijnlijke
tong, verstopte neus of loopneus, keelpijn, tandpijn, tandabces, tandaandoening, vertigo (draaierig
gevoel), zwakte,
-
pijn op de borst, overmatig blozen, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
-
abnormale leverfunctie,
-
zure oprispingen, rugpijn, bedplassen, verstopping (obstipatie), maag-, slokdarm-, of
endeldarmstoornissen, incontinentie, verhoogde eetlust, ontsteking van het maag- en darmvlies,
misselijkheid, dunne stoelgang,
-
moeilijkheden bij het plassen, urineweginfectie,
-
pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
aandoening van de vagina, ontsteking van de vagina, pijn aan de teelballen, ontwikkeling van
mannelijke lichaamstrekken,
84
-
acne, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk vocht
afscheidende wondjes), verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, meer zweten,
toegenomen spierbewegingen, gevoelige spieren, pijnlijke ledematen, nagelaandoening,
gevoelloosheid of tintelend gevoel, bleke huid, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
trillende handen, rode huid of huidafwijking, huidverkleuring, overgevoeligheid van de huid voor
zonlicht, huidwond, zwelling door ophoping van een teveel aan vocht, opgezwollen klieren
(opgezwollen lymfeknopen), beven, tumor (niet-gespecificeerd).
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
abnormaal gedrag, emotionele stoornis, angst, nachtmerries,
-
bloeding van het slijmvlies waarmee de binnenkant van de oogleden is bekleed, wazig zien,
slaperigheid, lichtintolerantie, jeukende ogen, aangezichtspijn,
-
vervelend gevoel op de borst, moeite met ademhalen, longinfectie, vervelend gevoel in de neus,
longontsteking, piepende ademhaling,
-
lage bloeddruk,
-
vergroting van de lever,
-
pijnlijke menstruatie,
-
jeuk in het anale gebied (draadwormen of ascariden), uitslag met blaasjes (gordelroos),
verminderde gevoeligheid voor aanraking, spiertrillingen, pijn in de huid, bleekheid, schilfering
van de huid, roodheid, zwelling.
Volwassenen
Rebetol in combinatie met direct werkende antivirale middelen:
Als dit geneesmiddel werd gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor hepatitis C (ook
wel ‘direct werkende antivirale middelen’) in klinische onderzoeken bij volwassenen, waren de meest
gemelde bijwerkingen bij dit geneesmiddel: bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen uw bloed),
misselijkheid, overgeven, zich erg moe voelen en weinig energie hebben, vermoeidheid, slecht slapen,
hoesten, moeite met ademen, jeuk en uitslag.
De bijkomende
bijwerkingen
die optraden bij de combinatie van dit middel met een alfa-interferon
bij
volwassenen maar niet bij kinderen
waren de volgende:
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
verlaging van bepaalde witte bloedcellen (leukocyten) die infecties bestrijden, te veel suiker in
-
het bloed, laag calciumgehalte in het bloed,
-
geheugenverlies, huilen, bloedend tandvlees, zich zwak voelen, boosheid, verminderd geheugen,
mentale stoornis,
-
hartruis (abnormaal hartslaggeluid), moeilijke ademhaling, lage of hoge bloeddruk,
-
wazig zien, veranderingen in uw gehoor, oorsuizingen, oorpijn, opgeblazen gevoel, brandend
gevoel op de tong, smaakverandering, smaakverlies, droge mond, migraine, droge hoest, dorst,
-
abnormale urine, meer plassen dan gebruikelijk,
-
geïrriteerde dikke darm, irritatie van de prostaatklier, winderigheid (flatulentie),
-
geelzucht (gele huid),
-
aandoening van de eierstokken, pijn in de borst, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in
staat om seks te hebben, erectieproblemen,
-
afwijkende haarstructuur, artritis, psoriasis, spierkramp, opgezette of gezwollen handen en enkels,
gezwollen gezicht, wankele gang, vochtgebrek.
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
horen of zien van dingen die er niet zijn,
-
hartaanval, paniekaanval,
-
overgevoeligheidsreactie op de medicatie,
-
ontsteking van de alvleesklier, pijn in botten, suikerziekte (diabetes mellitus),
-
spierzwakte.
Zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
stuipen (convulsies),
85
-
-
-
-
-
longontsteking,
reumatoïde artritis, nierproblemen,
donkere ontlasting of bloed bij de ontlasting, hevige buikpijn,
sarcoïdose (een ziekte gekenmerkt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, gewrichtspijn
en -zwelling, huidbeschadiging en gezwollen klieren),
ontsteking van de bloedvaten.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
-
zelfmoord,
-
beroerte (cerebrovasculaire voorvallen).
Niet
-
-
-
-
bekende bijwerkingen (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
manie (overmatig of onredelijk enthousiasme),
pericarditis (ontsteking van het hartzakje), pericardiale effusie [ontstaan van vloeistofophoping
tussen het pericard (hartzakje) en het hart zelf],
verkleuring van de tong.
De poging zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar.
Dit geneesmiddel in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen
veroorzaken:
-
aplastische anemie,
pure red cell aplasia
(een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie),
waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn,
-
wanen,
bovenste en onderste luchtweginfectie,
-
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
-
ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond, neus, ogen en andere
slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnsonsyndroom), toxische epidermale necrolyse
(blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid).
Ook de volgende bijwerkingen zijn gemeld bij combinatiebehandeling met dit geneesmiddel en een
alfa-interferonproduct:
-
abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand,
verwardheid,
-
angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel, wat
moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken),
-
het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en
de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast),
-
vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie),
constante hoest,
-
oogproblemen waaronder beschadiging van het netvlies, obstructie van de slagader van het
netvlies, ontsteking van de oogzenuw, zwelling van het oog, witte vlekjes op het netvlies,
-
gezwollen onderbuik, brandend maagzuur, moeilijke of pijnlijke stoelgang,
-
acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), blauwe plekken, ernstige pijn in
een ledemaat, pijn in het been of de dij, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid,
sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke
en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren).
Dit geneesmiddel in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot:
-
donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine,
-
moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn op de borst, pijn in de linkerarm,
kaakpijn,
-
bewustzijnsverlies,
86
-
-
verlamming, afhangen, of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor
aanraking,
verminderd gezichtsvermogen.
Als u één of meer van deze bijwerkingen heeft, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De drank uiterlijk tot 1 maand na opening van de fles gebruiken.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het
uiterlijk van de oplossing bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ribavirine 40 mg/ml.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraat, watervrij citroenzuur, natriumbenzoaat
-
(E 211), glycerol, sucrose, vloeibare sorbitol (kristalliserend) (E 420), propyleenglycol
(E 1520), gezuiverd water, natuurlijke en kunstmatige kauwgomsmaakstof die benzylalcohol
(E 1519) en propyleenglycol bevat.
Hoe ziet Rebetol eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Deze drank wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml die 100 ml drank bevatten.
Een doseerspuit van 10 ml voor orale toediening wordt geleverd om de dosis te meten.
Houder van de vergunning
voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
87
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak
@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.:
8007 4433 (+356 99917558)
malta
_
info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Merck Sharp & Dohme,
Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
88
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovensk
á
republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak
@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvia
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
89
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 200 mg ribavirine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke harde capsule bevat 40 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Wit, opaak en bedrukt met blauwe inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis C (CHC) bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en
adolescenten) die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben (zie
rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van chronische hepatitis C.
Dosering
Rebetol moet gebruikt worden als combinatietherapie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol gebruikt worden, voor aanvullende informatie over het voorschrijven van dat
product en voor verdere aanbevelingen over de dosering bij gelijktijdige toediening met Rebetol.
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke
doses ('s ochtends en 's avonds).
Volwassenen
De aanbevolen dosis en behandelingsduur van Rebetol hangen af van het lichaamsgewicht van de
patiënt en van het geneesmiddel dat in de combinatie gebruikt wordt. Zie de desbetreffende
samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol
gebruikt worden.
In gevallen waarbij geen specifieke dosisaanbeveling wordt gedaan, moet de volgende dosis gebruikt
worden:
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Opmerking: voor patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de SmPC van
Rebetol 40 mg/ml drank.
Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis Rebetol bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de
patiënt. Bijvoorbeeld, de dosering op basis van het lichaamsgewicht met betrekking tot interferon-alfa-
2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in
Tabel 1. Zie de desbetreffende SmPC van
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden, aangezien sommige
combinatiebehandelingen niet aansluiten op de doseringsrichtlijnen voor Rebetol zoals weergegeven
in
Tabel 1.
Tabel 1
Dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht, bij gebruik in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij pediatrische patiënten
Gewicht patiënt (kg)
Dagelijkse dosis Rebetol
Aantal capsules van 200 mg
47 49
600 mg
3 capsules a
50 65
800 mg
4 capsules b
> 65
Zie aanbevolen dosering voor volwassenen
a: 1 's ochtends, 2 's avonds
b: 2 's ochtends, 2 's avonds
Dosisaanpassing voor bijwerkingen
Dosisaanpassing voor volwassenen
Dosisverlaging van Rebetol is afhankelijk van de initiële Rebetol-dosering die afhankelijk is van het
geneesmiddel dat in combinatie met Rebetol gebruikt wordt.
Als een patiënt een ernstige bijwerking krijgt die mogelijk gerelateerd is aan Rebetol, dient de Rebetol-
dosis aangepast te worden of indien nodig te worden stopgezet tot de bijwerking verdwijnt of in ernst
afneemt.
Tabel 2 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen en stopzetting op basis van de
hemoglobineconcentratie, hartfunctie en indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.
Tabel 2 Behandeling van bijwerkingen
Laboratoriumwaarden
Verlaag de dosis Rebetol* als:
Stop met Rebetol als:
Hemoglobine bij patiënten
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
zonder hartziekte
Hemoglobine bij patiënten met
hemoglobineafname van
< 12 g/dl ondanks 4 weken met
een voorgeschiedenis van
2 g/dl tijdens om het even
een verlaagde dosis
stabiele hartziekte
welke periode van 4 weken
gedurende de behandeling
(permanente dosisverlaging)
Bilirubine indirect
> 5 mg/dl
> 4 mg/dl (volwassenen)
* Bij patiënten die een dosis van 1000 mg (< 75 kg) of 1200 mg (> 75 kg) krijgen, moet de dosis
Rebetol verlaagd worden naar 600 mg/dag (toegediend als 's ochtends één capsule van 200 mg en 's
avonds twee capsules van 200 mg). Indien de afwijking is verdwenen, kan opnieuw gestart worden
met Rebetol 600 mg per dag en verder verhoogd worden naar 800 mg per dag afhankelijk van het
oordeel van de behandelend arts. Een terugkeer naar hogere doseringen wordt echter niet aanbevolen.
Bij patiënten die een dosis van 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) of
1400 mg (> 105 kg) krijgen, bestaat de eerste dosisverlaging van Rebetol uit een verlaging met 200
mg/dag (behalve bij patiënten die 1400 mg krijgen; bij hen moet een dosisverlaging met 400 mg/dag
worden toegepast). De tweede dosisverlaging van Rebetol, indien nodig, bestaat uit een extra
In geval van een ernstige bijwerking die mogelijk gerelateerd is aan de geneesmiddelen die gebruikt
worden in combinatie met Rebetol, zie de desbetreffende SmPC van deze geneesmiddelen aangezien
sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de richtlijnen voor dosisaanpassingen en/of
stopzetting zoals weergegeven in
Tabel 2.
Dosisaanpassing voor pediatrische patiënten
Dosisverlaging bij pediatrische patiënten zonder hartziekte volgt dezelfde richtlijnen als bij volwassen
patiënten zonder hartziekte met betrekking tot hemoglobinewaarden (
Tabel 2).
Er zijn geen gegevens over pediatrische patiënten met hartziekte (zie rubriek 4.4).
Tabel 3 geeft richtlijnen voor stopzetting op basis van de indirecte bilirubineconcentratie van de
patiënt.
Tabel 3 Behandeling van bijwerkingen
Laboratoriumwaarden
Stop met Rebetol als:
Bilirubine indirect
> 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)
(kinderen en adolescenten die behandeld worden met interferon-
alfa-2b)
of
> 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
(kinderen en adolescenten die behandeld worden met peginterferon-
alfa-2b)
Bijzondere populaties
Ouderen ( 65 jaar)
Er is geen duidelijk leeftijdsgebonden effect op de farmacokinetiek van Rebetol. Toch moet, net als bij
jongere patiënten, de nierfunctie bepaald worden vóór de toediening van Rebetol (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
Rebetol mag gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b (zie
rubriek 4.4). De keuze van de formulering van Rebetol is gebaseerd op de eigenschappen van elke
patiënt afzonderlijk.
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ribavirine met direct werkende antivirale
middelen bij deze patiënten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voor
verdere doseringsaanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van
een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men behandeling met Rebetol
start. Volwassen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-50 ml/minuut)
moeten afwisselende dagelijkse doseringen worden toegediend van 200 mg en 400 mg. Volwassen
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/minuut) en patiënten met
eindstadium nierziekte (End Stage Renal Disease [ESRD]) of patiënten die hemodialyse ondergaan,
moet Rebetol 200 mg/dag worden toegediend.
Tabel 4 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen bij
patiënten met een nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger
worden gevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar
met betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Dosisaanpassing voor nierfunctiestoornis bij volwassen patiënten
Creatinineklaring
Dosis Rebetol (per dag)
30 tot 50 ml/min
Afwisselende doseringen, 200 mg en 400 mg om de andere dag
Minder dan 30 ml/min
200 mg per dag
Hemodialyse (ESRD)
200 mg per dag
Leverfunctiestoornis
Er treedt geenfarmacokinetische interactie op tussen Rebetol en de leverfunctie (zie rubriek 5.2). Voor
gebruik bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie de desbetreffende SmPC van de
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden.
Wijze van toediening
Rebetol mag alleen oraal met voedsel worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
-
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, mag
Rebetol niet gestart worden tot een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen,
onmiddellijk vóór het starten van de therapie.
-
Borstvoeding.
-
Voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
-
Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
contra-indicaties specifiek voor deze producten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rebetol moet in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden (zie rubriek 5.1).
Zie de SmPC van (peg)interferon-alfa voor details over de aanbevelingen voor monitoren en
behandelen van de bijwerkingen die hieronder genoemd worden, vóór de start van de behandeling en
andere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot (peg)interferon-alfa.
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatiebehandeling van
Rebetol met (peg)interferon-alfa, waaronder:
-
Ernstige psychische effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enz.)
-
Remming van de groei bij kinderen en adolescenten, wat onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten
-
Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij kinderen en adolescenten
-
Ernstige oogaandoeningen
-
Dentale en periodontale aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Indien men besluit om de combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b niet
uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te overwegen dat deze
combinatietherapie een remming van de groei veroorzaakte die onomkeerbaar kan zijn bij
sommige patiënten. De beslissing om te behandelen moet per geval genomen worden.
Een afname van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14 % van de
volwassen patiënten en 7 % van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken. Alhoewel
Rebetol geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden
tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire
aandoeningen, of beide. Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met
reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3). De hartfunctie moet voor de aanvang van de
behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er
verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of
vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande
hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar
kunnen een onderbreking van de therapie vereisen. Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten
met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Teratogeen risico
Voordat de behandeling met Rebetol wordt gestart moet de arts zowel mannelijke als vrouwelijke
patiënten uitvoerig inlichten over het teratogene risico van Rebetol, de noodzaak van effectieve en
ononderbroken anticonceptie, de mogelijkheid dat anticonceptiemethodes kunnen falen en de
mogelijke gevolgen van zwangerschap tijdens of na behandeling met Rebetol (zie rubriek 4.6). Voor
laboratoriumcontrole van de zwangerschap, zie Laboratoriumbepalingen.
Acute overgevoeligheid
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angioneurotisch oedeem,
bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste
medische behandeling ingesteld worden. Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de
behandeling.
Leverfunctie
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet
nauwlettend gevolgd worden. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden
in combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als
gevolg van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten. Daarom wordt
het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men een behandeling
met Rebetol start. Als gevolg van substantiële verhogingen in plasmaconcentraties van
ribavirine bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis zijn dosisaanpassingen
van Rebetol aanbevolen bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er
zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met
een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Hemoglobineconcentraties moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens behandeling en gecorrigeerd
worden indien nodig (zie rubriek 4.2).
Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken
na gelijktijdige toediening van een peginterferon en Rebetol met azathioprine. Deze myelotoxiciteit
was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig
toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van deze behandelingen
alleen (zie rubriek 4.5).
HCV/hiv co-infectie
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij hiv-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een
behandeling met een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en
d4T) in combinatie met interferon-alfa/ribavirine. Artsen moeten de hiv-positieve populatie die een
NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en
lactaatacidose wanneer Rebetol wordt toegediend. Voor aanvullende gegevens zie rubriek 4.5.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een gevorderde cirrose
hebben
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een gevorderde cirrose hebben, en
gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op
leverdecompensatie en de dood. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv
besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder
andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis
behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score
tijdens de behandeling. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in
combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen. Bij patiënten die
een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet
en moet de ARV-behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine
behandeld worden, en cART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen
(als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met
HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing,
moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en
onder 'Laboratoriumbepalingen' en rubriek 4.8).
Patiënten die met Rebetol en zidovudine worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te
ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van Rebetol en zidovudine niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en
veiligheid (n = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie de desbetreffende SmPC van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie
moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk
product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van Rebetol.
Laboratoriumbepalingen
De standaard hematologische bepalingen, het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en
leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten,
urinezuur) en zwangerschapstesten moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling
Hemoglobine
Volwassen: 12 g/dl (vrouwen); 13 g/dl (mannen)
Kinderen en adolescenten: 11 g/dl (meisjes); 12 g/dl (jongens)
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en
vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de
behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom
moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij
gepredisponeerde patiënten.
Lactose
Elke Rebetol capsule bevat 40 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet
innemen.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de
mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van Rebetol. Rebetol
inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet. De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen
dat Rebetol leverenzymen induceert. Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-
enzymen minimaal.
Rebetol kan interfereren met het azathioprine-metabolisme, doordat het een remmend effect heeft op
inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6-
methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die
worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van gepegyleerde alfa-interferonen en
Rebetol met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het
gelijktijdig toedienen van Rebetol met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt
nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om
signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te
worden beëindigd (zie rubriek 4.4).
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met Rebetol en andere geneesmiddelen, wel met
peginterferon-alfa-2b, interferon-alfa-2b en antacida.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-
alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida
De biologische beschikbaarheid van Rebetol 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige
toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met
14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan
een vertraagde doorgang van Rebetol of een gewijzigde pH. Deze interactie wordt als niet klinisch
relevant beschouwd.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor Rebetol) na stopzetting van
de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat Rebetol interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde
transcriptase of met proteaseremmers.
In de literatuur zijn tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd met betrekking tot gelijktijdige
toediening van abacavir en Rebetol. Sommige gegevens suggereren dat patiënten met een hiv/HCV
co-infectie die abacavir-bevattende ART krijgen kans hebben op een lagere responsratio bij
behandeling met gepegyleerd interferon en Rebetol. Voorzichtigheid is geboden wanneer beide
geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwelijke patiënten
Rebetol mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3 en
5.3). Men moet
uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.3).
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een negatieve uitslag van een zwangerschapstest
is verkregen onmiddellijk vóór het opstarten van de therapie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
moeten een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende
negen maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinematige
zwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode. Indien de patiënt toch zwanger raakt
tijdens de behandeling of binnen negen maanden na het einde van de behandeling, moet zij
geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van Rebetol voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke
patiënten die Rebetol gebruiken (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Rebetol accumuleert intracellulair en
wordt zeer traag uit het lichaam geklaard. Het is niet bekend of Rebetol dat voorkomt in sperma, zijn
potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke
foetus. Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de
man een behandeling met Rebetol onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in
vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten
mannelijke patiënten of hun vruchtbare vrouwelijke partners toch het advies krijgen om een effectief
anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zes maanden na
het einde van de behandeling. Maandelijks moeten routinematige zwangerschapstesten uitgevoerd
worden tijdens deze periode. Mannen van wie de partner zwanger is moeten het advies krijgen een
condoom te gebruiken om de overdracht van Rebetol naar de partner te beperken.
Het gebruik van Rebetol is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebetol bleek teratogeen en
genotoxisch te zijn in preklinische studies (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of Rebetol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het risico op
bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden
voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens
-
Vruchtbaarheid: In dierproeven veroorzaakte Rebetol reversibele effecten op de spermatogenese
(zie rubriek 5.3).
-
Teratogeniciteit: Er werd aangetoond dat Rebetol een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit
treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen
(zie rubriek 5.3).
-
Genotoxiciteit: Rebetol induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen; andere geneesmiddelen die in combinatie met dit middel worden gebruikt,
kunnen echter wel een effect hebben. Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of
verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een
voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het opvallendste veiligheidsaspect van Rebetol is hemolytische anemie die optreedt in de eerste
weken van de therapie. De hemolytische anemie met Rebetoltherapie kan leiden tot verslechtering van
de hartfunctie en/of verergering van reeds bestaande hartziekte. Een verhoging van urinezuur- en
indirecte bilirubinewaarden die samenhangen met hemolyse werd ook waargenomen bij sommige
patiënten.
De bijwerkingen die in deze rubriek staan, zijn voornamelijk afkomstig van klinische onderzoeken
en/of bijwerkingen van spontane meldingen wanneer Rebetol gebruikt werd in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Gebruik van ribavirine in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA, direct antiviral
agents)
Gebaseerd op de beoordeling van veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen die
DAA kregen in combinatie met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband
hielden met ribavirine: anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoest,
dyspneu, pruritus en huiduitslag. Behalve anemie was de meerderheid van deze bijwerkingen niet
ernstig en verdwenen ze zonder stopzetten van de behandeling.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
aanvullende bijwerkingen die gerapporteerd zijn met deze producten.
Bi-therapie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
De veiligheid van Rebetol capsules is beoordeeld op grond van gegevens uit vier klinische
onderzoeken met patiënten die niet eerder met interferon behandeld werden ("interferon-naïeve"
patiënten): in twee onderzoeken werd Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b bestudeerd, en in
de andere twee onderzoeken werd Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bestudeerd.
Patiënten die behandeld worden met interferon-alfa-2b en Rebetol na vroeger een recidief
doorgemaakt te hebben na therapie met interferon of patiënten die behandeld worden gedurende een
kortere periode, hebben waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel dan dat hieronder beschreven
wordt.
Lijst met bijwerkingen bij volwassenen in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 5 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken
met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld
zijn in verband met hepatitis C-therapie (in combinatie met Rebetol) zijn ook vermeld ter informatie in
Tabel 5. Zie ook de SmPC's van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die
toegeschreven kunnen worden aan interferonen-monotherapie. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer
zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,
influenza, luchtweginfectie, bronchitis, herpes simplex,
sinusitis, otitis media, rinitis, urineweginfectie
Soms:
Ondersteluchtweginfecties
Zelden:
Pneumonie*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie*
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Geneesmiddelenovergevoeligheid
Zelden:
Sarcoïdose*, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd)
Niet bekend:
Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus
erythematodes, vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties
waaronder urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie,
anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Vaak:
Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie,
verhoogde eetlust
Soms:
Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Vaak:
Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,
verwardheid, agitatie, boosheid, stemming veranderd,
abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd
libido, apathie, abnormaal dromen, huilen
Soms:
Zelfmoordpoging, paniekaanval, hallucinatie
Zelden:
Bipolaire stoornis*
Zeer zelden:
Zelfmoord*
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën*, manie*, verandering van de
psychische toestand
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde
concentratie
Vaak:
Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,
paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie,
hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,
tremor, dysgeusie
Soms
Neuropathie, perifere neuropathie
Zelden:
Toeval (convulsie)*
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire
ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*
Niet bekend:
Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën
Oogaandoeningen
Vaak:
Visuele stoornis, wazig zien, conjunctivitis, oogirritatie,
oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking, droge ogen
Zelden:
Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair
oedeem)*, occlusie van de retinale arterie*, occlusie van de
retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van
gezichtsscherpte of gezichtsveld*, exsudaten in de retina
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Soms:
Myocardinfarct
Zelden:
Cardiomyopathie, aritmie*
Zeer zelden:
Cardiale ischemie*
Niet bekend:
Pericardiale effusie*, pericarditis*
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, overmatig blozen
Zelden:
Vasculitis
Zeer zelden:
Perifere ischemie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu, hoest
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de
luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,
toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,
faryngolaryngeale pijn, droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiële pneumonitis*
Maagdarmstelselaandoeningen
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, stomatitis, mondulceratie, colitis, pijn
in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale
reflux*, glossitis, cheilitis, abdominale distensie, bloedend
tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, tandaandoening,
constipatie, flatulentie
Soms:
Pancreatitis, orale pijn
Zelden:
Ischemische colitis
Zeer zelden:
Ulceratieve colitis*
Niet bekend:
Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie
van de tong
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie*
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus, droge huid, rash
Vaak:
Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem,
fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,
erythemateuze rash, nachtzweten, hyperhidrose, dermatitis,
acne, furunkel, erytheem, urticaria, huidaandoening, blauwe
plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur,
nagelafwijking*
Zelden:
Sarcoïdose van de huid
Zeer zelden:
Stevens-Johnson syndroom*, toxische epidermale
necrolyse*, multiform erytheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten
Soms:
Botpijn, spierzwakte
Zelden:
Rabdomyolyse*, myositis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren, polyurie, abnormale urine
Zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie*
Zeer zelden:
Nefrotisch syndroom*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium,
vaginale aandoening. Bij mannen: impotentie, prostatitis,
erectiestoornis.
Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, borstongemak, perifeer oedeem, malaise,
abnormaal gevoel, dorst
Soms:
Faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hartruis
* Omdat Rebetol altijd al voorgeschreven werd in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de
exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde
frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin Rebetol gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b
(gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Een afname van de hemoglobineconcentratie van > 4 g/dl werd waargenomen bij 30 % van de
patiënten die met Rebetol en peginterferon-alfa-2b behandeld werd en bij 37 % van de patiënten die
met Rebetol en interferon-alfa-2b behandeld werd. Tot 14 % van de volwassen patiënten en 7 % van
de kinderen en adolescenten die met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-
alfa-2b behandeld werd, vertoonde een afname van de hemoglobineconcentratie onder 10 g/dl.
De meeste gevallen van anemie, neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2). Er
waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de
aanbevolen dosis Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (WHO-graad 3: 39 van 186 [21 %];
en WHO-graad 4: 13 van 186 [7 %]); leukopenie met WHO-graad 3 werd eveneens gemeld bij 7 %
van deze behandelingsgroep.
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse
werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden
binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie. Van deze patiënten met verhoogde
urinezuurspiegels ontwikkelden zeer weinig patiënten die met de combinatie behandeld werden
klinische jicht, en dit vereiste geen aanpassing van de behandeling of uitsluiting van de klinische
onderzoeken.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en Rebetol in combinatie met peginterferon-
alfa-2b krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten)
die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5 %: orale candidiase (14 %), verworven
lipodystrofie (13 %), verlaagde CD4-lymfocyten (8 %), verminderde eetlust (8 %), verhoogde gamma-
glutamyltransferase (9 %), rugpijn (5 %), verhoogde bloedamylase (6 %), verhoogd melkzuur in het
bloed (5 %), cytolytische hepatitis (6 %), verhoogde lipase (6 %) en pijn in de ledematen (6 %).
Mitochondriale toxiciteit
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij hiv-positieve patiënten die een NRTI-
behandeling kregen in combinatie met Rebetol voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie
rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden
door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b kregen in vergelijking met patiënten die Rebetol in combinatie met interferon-alfa-
2b kregen. In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een afname in de absolute neutrofielentelling onder
500 cellen/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten, en werd een afname in bloedplaatjes
onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten die Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b kregen. Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12 % (23/194) van de
patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Afname in CD4-lymfocyten
Behandeling met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b werd geassocieerd met afnamen in het
absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage
CD4+-cellen. De afname in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten
van de behandeling. Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b had geen
merkbaar negatief effect op de controle van hiv-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (n = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantallen CD4+-
cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
In combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar),
behandeld met de combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b en Rebetol, was bij 25 % van de
patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en
gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk
aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische
patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met
gepegyleerd interferon-alfa-2b en Rebetol die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering
waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4).
Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de
behandeling was de gemiddelde percentiele afname in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten
opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de
groeisnelheid waargenomen (< 3e percentiel bij 70 % van de patiënten).
Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde afname in
gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en 7
percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid < 3e
percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie opgenomen.
De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld dan bij kinderen die
48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de langetermijn-follow-up
onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor-leeftijdpercentielen met
1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken waren behandeld en 40 %
van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de behandeling tot het einde
van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele afname van > 15 in de lengte-voor-leeftijd in
vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van de kinderen (5/46) die
24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren behandeld, werd een
percentiele afname waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf baseline vóór behandeling
tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de behandeling tot einde van
de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af met 1,3 resp. 5,5
percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI namen de BMI-
voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up af met 1,8
resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. De afname in gemiddelde
lengte percentiel na het eerste jaar van de lange termijn follow-up was het meest prominent bij
kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores die tijdens de
behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie, was aan het
einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet geheel hersteld
(zie rubriek 4.4).
De bijwerkingen in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle patiënten
waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie (29 %)
en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling worden
stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit onderzoek
gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten werd melding
gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de injectieplaats
(1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie (4 %). Belangrijke
tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze patiëntenpopulatie
bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %), depressie/depressieve stemming (4 %)
en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met hypothyreoïdie/verhoogde TSH-
waarde behandeld met levothyroxine.
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten
(2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de
behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
Lijst met bijwerkingen bij pediatrische patiënten in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 6 zijn gebaseerd op gegevens uit de twee multicenter
klinische onderzoeken waarbij Rebetol met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b werd gebruikt
bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar
frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10)
en soms ( 1/1000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 6
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie,
nasofaryngitis, faryngitis, streptokokkeninfectie, otitis
media, sinusitis, tandabces, influenza, orale herpes, herpes
simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Soms:
Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie
Vaak:
Hyperthyroïdie, virilisatie
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie, verhoogde eetlust, verminderde eetlust
Vaak:
Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressie, verwardheid, affectie
labiliteit, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst,
stemming veranderd, rusteloosheid, nervositeit,
slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Soms:
Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele
stoornis, vrees, nachtmerrie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid, stoornis
van aandacht, slaap van slechte kwaliteit
Soms:
Neuralgie, lethargie, psychomotorische hyperactiviteit
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Soms:
Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis, wazig zien,
fotofobie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie, hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Bleekheid, overmatig blozen
Soms:
Hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen, faryngolaryngale pijn
Soms:
Piepen, neusongemak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, diarree, nausea
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
afteuze stomatitis, dyspepsie, cheilose, glossitis, gastro-
oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale
aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,
tandaandoening, abdominaal ongemak, orale pijn
Soms:
Gingivitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Leverfunctie abnormaal
Soms:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Pruritus, fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash,
eczeem, hyperhidrose, acne, huidaandoening,
nagelaandoening, huidverkleuring, droge huid, erytheem,
blauwe plekken
Soms:
Pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidexfoliatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische
onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b
bij kinderen en adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Pijn in extremiteit, rugpijn, spiercontractuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie, proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening. Bij mannen: pijn aan de testes
Soms:
Bij vrouwen: dysmenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, oedeem, pijn, het koud hebben
Soms:
Borstongemak, aangezichtspijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Afname in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies
afhankelijk van de leeftijd)
Vaak:
Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd,
thyroglobuline verhoogd
Soms:
Antithyroïd-antistof positief
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak:
Gescheurde huid
Soms:
Kneuzing
Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met Rebetol/peginterferon-alfa-2b waargenomen
veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een afname in de waarde voor
hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde
kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2).
Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b veranderingen werden waargenomen in de
laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op
een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg
capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een
zelfmoordpoging in één dag innam. De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer
geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering
waargenomen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP01.
Werkingsmechanisme
Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen
sommige RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met andere
geneesmiddelen zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend. De orale formuleringen van Rebetol
als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende
klinische onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie
geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de
leverhistologie na 6 tot 12 maanden behandeling en 6 maanden follow-up.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Rebetol in combinatie met Directe Antivirale Middelen (DAA):
Zie de SmPC van de desbetreffende DAA voor een volledige beschrijving van de klinische gegevens
met een dergelijke combinatie.
Alleen de beschrijving van het gebruik van Rebetol van de oorspronkelijke ontwikkeling met
(peg)interferon-alfa-2b is gedetailleerd beschreven in de huidige SmPC:
Bi-therapie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b:
Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b werd
geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze
onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA-
polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een
histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en
een afwijkend ALAT-gehalte in het serum.
Niet eerder behandelde patiënten
In drie onderzoeken werd het gebruik van interferon bij niet eerder behandelde patiënten bestudeerd;
twee met Rebetol + interferon-alfa-2b (C95-132 en I95-143) en één met Rebetol + peginterferon-alfa-
2b (C/I98-580). In alle gevallen duurde de behandeling één jaar met een follow-up-periode van zes
maanden. De aanhoudende respons aan het einde van de follow-up-periode bleek aanzienlijk hoger te
zijn door de toevoeging van Rebetol aan interferon-alfa-2b (41 % versus 16 %, p < 0,001).
In klinisch onderzoek C95-132 en I95-143 bleek de combinatietherapie van Rebetol + interferon-alfa-
2b significant effectiever te zijn dan interferon-alfa-2b als monotherapie (een verdubbeling van de
aanhoudende respons). De recidiefratio werd ook verlaagd door combinatietherapie. Dit gold voor alle
HCV-genotypen, met name genotype 1; de recidiefratio werd verminderd met 30 % in vergelijking
met interferon-alfa-2b als monotherapie.
In klinisch onderzoek C/I98-580 werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar
behandeld met één van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften:
Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) (n = 511).
Rebetol (1000/1200 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week gedurende één
maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) (n = 514).
Rebetol (1000/1200 mg/dag) + interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van Rebetol en peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week)
significant effectiever dan de combinatie van Rebetol en interferon-alfa-2b, met name bij patiënten
met een infectie van genotype 1. De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de
responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Tabel 7
Aanhoudende responsratio's met Rebetol + peginterferon-alfa-2b
(op basis van de dosis Rebetol [mg/kg], het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis Rebetol
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
(mg/kg)
Alle genotypen
Alle
54 %
47 %
47 %
10,6
50 %
41 %
27 %
> 10,6
61 %
48 %
47 %
Genotype 1
Alle
42 %
34 %
33 %
10,6
38 %
25 %
20 %
> 10,6
48 %
34 %
34 %
Genotype 1
Alle
73 %
51 %
45 %
600.000 IE/ml
10,6
74 %
25 %
33 %
> 10,6
71 %
52 %
45 %
Genotype 1
Alle
30 %
27 %
29 %
> 600.000 IE/ml
10,6
27 %
25 %
17 %
> 10,6
37 %
27 %
29 %
Genotype 2/3
Alle
82 %
80 %
79 %
10,6
79 %
73 %
50 %
> 10,6
88 %
80 %
80 %
P1,5/R
Rebetol (800 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg)
P0,5/R
Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 tot 0,5 microgram/kg)
I/R
Rebetol (1000/1200 mg) + interferon-alfa-2b (3 MIE)
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg peginterferon-
alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg 1400 mg p.o. Rebetol
gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen
de dosis van 1400 mg toegediend) (
Tabel 8). Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose
(Knodell 3/4).
Tabel 8 Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons
en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*
Rebetol 800-1400 mg/dag + peginterferon-alfa-2b 1,5 g/kg eenmaal per
week
Respons aan het einde
Aanhoudende virologische
Recidief
van de behandeling
respons
Alle patiënten
94 % (211/224)
81 % (182/224)
12 % (27/224)
HCV 2
100 % (42/42)
93 % (39/42)
7 % (3/42)
600.000 IE/ml
100 % (20/20)
95 % (19/20)
5 % (1/20)
> 600.000 IE/ml
100 % (22/22)
91 % (20/22)
9 % (2/22)
HCV 3
93 % (169/182)
79 % (143/182)
14 % (24/166)
600.000 IE/ml
93 % (92/99)
86 % (85/99)
8 % (7/91)
> 600.000 IE/ml
93 % (77/83)
70 % (58/83)
23 % (17/75)
* Elke patiënt met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende
gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder. Elke patiënt met
ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de
follow-up.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting
(< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg peginterferon-alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in
combinatie met volgens gewicht aangepast Rebetol. De totale aanhoudende responsratio na een
behandelingsduur van 24 weken was 50 %. Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet-
detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in week 4 en week 24 van de behandeling. In deze
subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92 % (89/97). De hoge aanhoudende
responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse
(n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken gepaard kan gaan
met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in
vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
In een omvangrijke, gerandomiseerde studie werden de veiligheid en werkzaamheid van twee
combinatiebehandelingsvoorschriften van peginterferon-alfa-2b plus Rebetol [1,5 µg/kg en 1 µg/kg
peginterferon-alfa-2b, eenmaal per week subcutaan toegediend, beide gecombineerd met 800 tot
1400 mg oraal toegediend Rebetol per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses)] en 180 µg
peginterferon-alfa-2a, eenmaal per week subcutaan toegediend, gecombineerd met 1000 tot 1200 mg
oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses) vergeleken gedurende
48 weken behandeling bij 3070 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C
genotype 1. De respons op de behandeling werd bepaald aan de hand van de aanhoudende virologische
respons (SVR), gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (zie
Tabel 9).
Tabel 9 Virologische respons in behandelingsweek 12, respons aan het einde van de behandeling,
recidiefratio* en aanhoudende virologische respons (SVR)
Behandelingsgroep
% (aantal) patiënten
peginterferon-alfa-2b
peginterferon-alfa-2b
peginterferon-alfa-2a
1,5 µg/kg
1 µg/kg
180 µg
+ Rebetol
+ Rebetol
+ ribavirine
Niet-waarneembaar
HCV-RNA in
40 (407/1019)
36 (366/1016)
45 (466/1035)
behandelingsweek 12
Respons aan het einde
van de behandeling
*
53 (542/1019)
49 (500/1016)
64 (667/1035)
Recidief
*
24 (123/523)
20 (95/475)
32 (193/612)
SVR
*
40 (406/1019)
38 (386/1016)
41 (423/1035)
SVR bij patiënten met
niet-waarneembaar
81 (328/407)
83 (303/366)
74 (344/466)
HCV-RNA in
behandelingsweek 12
*HCV-RNA-PCR-analyse, met een onderste bepalingslimiet van 27 IE/ml.
Onvoldoende vroege virologische respons in behandelingsweek 12 (waarneembaar HCV-RNA met een afname ten
opzichte van de uitgangssituatie van < 2 log10) was een criterium voor beëindiging van de behandeling.
De drie behandelingsgroepen vertoonden een vergelijkbare aanhoudende virologische respons. Bij
patiënten met een Afro-Amerikaanse achtergrond (een factor die een slechte prognose met zich
meebrengt wat betreft eradicatie van HCV) leidde behandeling met peginterferon-alfa-2b (1,5 µg/kg)
plus Rebetol tot een betere aanhoudende virologische respons dan de combinatiebehandeling met
1 µg/kg peginterferon-alfa-2b. Bij gebruik van 1,5 µg/kg peginterferon-alfa-2b plus Rebetol was de
aanhoudende virologische respons lager bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met normale
ALAT-waarden, bij patiënten die in de uitgangssituatie een virale belasting hadden van
> 600.000 IE/ml en bij patiënten met een leeftijd van > 40 jaar. Bij blanke patiënten was de
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - bij niet eerder behandelde patiënten
Virologische respons in week 12 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met
ten minste 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA. Virologische respons in week 4 werd
gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met ten minste 1 log of als niet-
waarneembaar HCV-RNA. Deze tijdstippen (behandelingsweek 4 en behandelingsweek 12) bleken
voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (
Tabel 10).
Tabel 10 Voorspelbare waarde voor virologische respons tijdens de behandeling met
peginterferon-alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol 800-1400 mg combinatietherapie
Negatief
Positief
Geen
Geen
Negatief
Positief
respons in aanhou-
voorspel-
Respons in
Aanhou-
voorspel-
behande-
dende
bare
behande-
dende
bare
lingsweek respons
waarde
lingsweek
respons
waarde
Genotype 1*
In week 4***
(n=950)
HCV-RNA negatief
834
539
65 %
116
107
92 %
(539/834)
(107/116)
HCV-RNA negatief
220
210
95 %
730
392
54 %
of
(210/220)
(392/730)
1 log vermindering
van virale belasting
In week 12***
(n=915)
HCV-RNA negatief
508
433
85 %
407
328
81 %
(433/508)
(328/407)
HCV-RNA negatief
206
205
N/A
709
402
57 %
of
(402/709)
2 log vermindering
van virale belasting
Genotype 2, 3**
In week 12
(n= 215)
HCV-RNA negatief
2
1
50 %
213
177
83 %
of
(1/2)
(177/213)
2 log vermindering
van virale belasting
*
Genotype 1 worden 48 weken behandeld
** Genotype 2, 3 worden 24 weken behandeld
*** De gepresenteerde resultaten zijn een momentopname. Er kan een patiënt ontbreken of een patiënt kan andere
resultaten hebben gehad in week 4 of 12.
De volgende criteria werden gebruikt in het protocol: Indien in week 12 HCV-RNA positief is en < 2log10 verminderd
ten opzichte van de uitgangssituatie wordt de behandeling stopgezet. Indien in week 12 HCV-RNA positief is en
2log10 verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie dan wordt HCV-RNA opnieuw getest in week 24 en indien
positief wordt de behandeling stopgezet.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en hiv besmet zijn. De
respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in
Tabel 11. Studie 1 (RIBAVIC;
P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon-alfa-2b
Tabel
11 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na Rebetol in combinatie met
peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Studie 11
Studie 22
Rebetol
Rebetol
p-
Rebetol (800-
Rebetol (800-
p-
(800 mg/dag) + (800 mg/dag) waardea 1200 mg/dag)d 1200 mg/dag)d waardeb
peginterferon-
+
+
+
alfa-2b
interferon-
peginterferon- interferon-alfa-
(1,5 µg/kg/
alfa-2b (3
alfa-2b (100 of
2b
week)
MIE TIW)
150cµg/week)
(3 MIE TIW)
Alle
27 % (56/205)
20 %
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
(41/205)
Genotype
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
1, 4
Genotype
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
2, 3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.
b: p-waarde op basis van de chi-square test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week peginterferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week peginterferon-alfa-2b.
d: Rebetoldosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Histologische respons
Leverbiopsies werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210
van de 412 patiënten (51 %). Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten
die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b. Deze afname was
significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en
-0,2 voor Ishak) onder de non-responders. In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de
aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering. Er werd geen verbetering
in termen van fibrose waargenomen in deze studie. Steatose was significant verbeterd bij patiënten die
met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.
Eerder behandelde patiënten
- Herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling (patiënten die
recidiveerden en bij wie geen effect optrad) met peginterferon-alfa-2b in combinatie met Rebetol:
Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die
niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine,
herbehandeld met peginterferon-alfa-2b, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in
combinatie met een hoeveelheid Rebetol aangepast aan het gewicht. Het niet reageren op eerdere
behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA-positief aan het einde van
minimaal 12 weken behandeling).
Tabel 12 Responsratio's bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCVRNA
na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling
Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons
SVR % (n/N)
Respons
SVR % (n/N)
SVR % (n/N)
week 12 %
99 % BI
week 12 %
99 % BI
99 % BI
(n/N)
(n/N)
Totaal
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549)
31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 21,7 (497/2293)
54,0 ; 64,8
42,6 ; 58,2
19,5 ; 23,9
Aanvankelijk
effect
Recidief
67,7 (203/300)
59,6 (121/203)
58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 37,7 (243/645)
50,7 ; 68,5
43,4 ; 61,6
32,8 ; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216)
51,2 (66/129)
48,6 (122/251) 44,3 (54/122)
28,6 (134/468)
39,8 ; 62,5
32,7 ; 55,8
23,3 ; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81)
73,6 (53/72)
83,7 (77/92)
64,9 (50/77)
61,3 (106/173)
60,2 ; 87,0
50,9 ; 78,9
51,7 ; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258)
12,4 (59/476)
44,1 (26/59)
13,6 (188/1385)
49,0 ; 64,9
27,4 ; 60,7
11,2 ; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182)
9,9 (44/446)
38,6 (17/44)
9,9 (123/1242)
42,1 ; 61,2
19,7 ; 57,5
7,7 ; 12,1
Genotype 2/3
67,9 (74/109)
70,3 (52/74)
53,6 (15/28)
60,0 (9/15)
46,0 (63/137)
56,6 ; 84,0
27,4 ; 92,6
35,0 ; 57,0
Genotype
1
30,2 (343/1135)
51,3 (176/343)
23,0 (162/704) 42,6 (69/162)
14,6 (270/1846)
44,4 ; 58,3
32,6 ; 52,6
12,5 ; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185)
75,6 (96/127)
63,5 (61/96)
55,3 (203/367)
64,6 ; 81,4
50,9 ; 76,2
48,6 ; 62,0
4
42,5 (17/40)
70,6 (12/17)
44,4 (12/27)
50,0 (6/12)
28,4 (19/67)
42,1 ; 99,1
12,8 ; 87,2
14,2 ; 42,5
METAVIR
Fibrose score
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193)
33,6 (78/232)
57,7 (45/78)
29,2 (191/653)
58,1 ; 75,6
43,3 ; 72,1
24,7 ; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163)
32,4 (78/241)
51,3 (40/78)
21,9 (147/672)
52,8 ; 72,3
36,7 ; 65,9
17,8 ; 26,0
F4
33,6 (192/572)
49,5 (95/192)
29,7 (116/390) 44,8 (52/116)
16,5 (159/966)
40,2 ; 58,8
32,9 ; 56,7
13,4 ; 19,5
Uitgangswaarde
van de virale
belasting
HVL (> 600.000
32,4 (280/864)
56,1 (157/280)
26,5 (152/573) 41,4 (63/152)
16,6 (239/1441)
IE/ml)
48,4 ; 63,7
31,2 ; 51,7
14,1 ; 19,1
LVL ( 600.000
48,3 (269/557)
62,8 (169/269)
41,0 (118/288) 61,0 (72/118)
30,2 (256/848)
IE/ml)
55,2 ; 70,4
49,5 ; 72,6
26,1 ; 34,2
NR: Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door
een centraal laboratorium
In totaal had ongeveer 36 % (821/2286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA-
spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet
125 IE/ml). In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56 % (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59 % en
50 %. Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na week 12, zetten
188 patiënten de therapie voort. Bij deze patiënten was de SVR 12 %.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine
was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor
patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere
behandeling of eerder effect.
- Herbehandeling van patiënten die recidiveerden na een combinatiebehandeling met Rebetol en
interferon-alfa-2b.
Tijdens twee onderzoeken werd het gebruik van de combinatie Rebetol + interferon-alfa-2b bestudeerd
bij patiënten die een recidief doormaakten (C95-144 en I95-145); 345 patiënten met chronische
hepatitis die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon werden gedurende
zes maanden behandeld met een follow-up-periode van zes maanden. Combinatietherapie met Rebetol
en interferon-alfa-2b resulteerde in een aanhoudende virologische respons die tien keer hoger was dan
met interferon-alfa-2b alleen (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Dit voordeel werd behouden, ongeacht
standaard voorspellende testen voor de respons op interferon-alfa-2b zoals virusconcentratie, HCV-
genotype en het histologische stadium.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn Volwassenen
In twee grote langetermijn follow-up studies werden 1071 patiënten en 567 patiënten geïncludeerd na
behandeling tijdens voorafgaande studies met respectievelijk niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met
of zonder Rebetol) en gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol). Het doel van de studies
was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het
beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten. Ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij respectievelijk 462 en 327 patiënten.
Respectievelijk twaalf van de 492 aanhoudende responders en slechts 3 van de 366 aanhoudende
responders recidiveerden tijdens deze studies.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 97 % (95 % BI:
95-99 %) voor patiënten die niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol) kregen, en
99 % (95 % BI: 98-100 %) voor patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol)
kregen.
SVR na behandeling van chronische HCV met interferon-alfa-2b (gepegyleerd en niet-gepegyleerd,
met of zonder Rebetol) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de
leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van
hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Pediatrische patiënten
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen
3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze
proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie,
gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg Rebetol per dag plus 60 µg/m2 gepegyleerd
interferon-alfa-2b eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende de 24 weken na afloop van de
Tabel 13 Aanhoudende virologische respons (na,b (%)): niet eerder behandelde kinderen
en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg
Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van 6 maanden na behandeling. In totaal waren
118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % genotype 1, 64 % 12 jaar. De
betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C. Bij de twee
multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en adolescenten
dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens bij deze twee multicenterstudies over
kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de
verhouding voordeel/risico van de combinatie Rebetol en interferon-alfa-2b bij deze populatie
zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 14.
Tabel 14
Aanhoudende virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
Rebetol 15 mg/kg/dag
+
3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
Totale Responsa (n = 118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n = 92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n = 26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie. Daarvan waren er
63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid van de
aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de aanhoudende
virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon-alfa-2b en ribavirine. Aan het einde van
de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende
responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige
follow-up geen recidief op.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Een 5-jarige langetermijn-, observationele, follow-up studie waarin 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten na behandeling in de twee eerder genoemde multicenterstudies werden
opgenomen. Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie
75 % (42/56) aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van
de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact
van constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon-alfa-2b en ribavirine
behandeling. Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders
gedurende lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon-alfa-2b plus
ribavirine. De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor
pediatrische patiënten behandeld met interferon-alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %].
Daarnaast behield 98 % (51/52) met normale ALAT spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT
spiegels bij hun laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b met Rebetol
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
`genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij
patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
In een crossoverstudie met een eenmalige dosis ribavirine bij gezonde volwassen proefpersonen
bleken de capsule en drank bio-equivalent te zijn.
Absorptie
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax =
1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie-
en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur). De
absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10 % van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt
in de feces. Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65 %, wat te
wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme. Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de
AUCtf na toediening van eenmalige doses van 200-1200 mg ribavirine. Het distributievolume bedraagt
ongeveer 5000 l. Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Distributie
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in
de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager. Dit
type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge
distributievolume van ribavirine. De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is
ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden
afgezonderd in erytrocyten.
Ribavirine vertoont twee metabole pathways: 1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een
degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol-
carboxyzuurmetaboliet. Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol-
carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na
toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30 % voor zowel de
AUC als de Cmax), wat veroorzaakt kan zijn door uitgebreid first-passmetabolisme en de verplaatsing
binnen en buiten het bloedcompartiment.
Eliminatie
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12u-
ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening. Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag
wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state
plasmaconcentraties ongeveer 2200 ng/ml bedragen. Na onderbreking van de dosering bedroeg de
halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non-
plasmacompartimenten.
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Maar er is een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
Effect van voedsel
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door
gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70 % verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de
vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging. Het klinisch belang van de resultaten van dit
onderzoek met eenmalige toediening is niet bekend. In het belangrijkste klinische onderzoek naar de
werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale
plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie
Gebaseerd op gepubliceerde gegevens was de farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening
gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met
controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut). De gemiddelde AUCtf was verdrievoudigd bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min ten opzichte van de controlegroep. Bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min was de AUCtf verdubbeld ten opzichte
van de controlegroep. Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze
patiënten. De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.
Leverfunctie
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met een lichte, matige of
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale
controlepersonen.
Ouderen ( 65 jaar)
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij ouderen. Nochtans was, in een
farmacokinetisch populatieonderzoek, niet de leeftijd een sleutelfactor in de kinetiek van ribavirine; de
nierfunctie is de bepalende factor.
Pediatrische patiënten
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol en peginterferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek.
Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m2
peginterferon-alfa-2b per week kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte
verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % BI: 141-177 %) hoger zou zijn
dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen. De
farmacokinetische gegevens van Rebetol (dosis-genormaliseerd) die uit dit onderzoek naar voren
kwamen, waren gelijk aan de gegevens die het resultaat waren van een eerder onderzoek naar Rebetol
in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten en bij volwassenen.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-alfa-
2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in
Tabel 15. De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 15 Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor
interferon-alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan pediatrische patiënten
met chronische hepatitis C
Parameter
Rebetol
Interferon-alfa-2b
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen
dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd. Malformaties van
de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro-intestinale tractus
werden gerapporteerd. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij
dosisverhoging. De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale
dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde afname in de totale groei, die
zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte afname in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en
botlengte. Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen
minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke
ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses
in vergelijking met controles. Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen. Er
werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven. Anemie
treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de
behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op
de testis en het sperma te bestuderen, traden bij doses van 15 mg/kg of hoger afwijkingen op in het
sperma. Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die
bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses. Na stopzetting van de behandeling, trad een
nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of
twee spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont. Ribavirine
was actief in de Balb/3T3 in vitro transformatietest. Genotoxische activiteit werd waargenomen in de
muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest. De dominant letale test
bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via
de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking
met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen
gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken. Bovendien produceerde ribavirine in een
carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren
bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in
vergelijking met humane blootstelling). Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van
ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b veroorzaakte geen effecten
die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de
therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan
de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
microkristallijne cellulose
lactosemonohydraat
natriumcroscarmellose
magnesiumstearaat
Capsulehuls
gelatine
titaandioxide (E 171)
Indruk op de capsule
schellak
propyleenglycol (E 1520)
ammoniumhydroxide
kleurstof (E 132)
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rebetol capsules worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit polyvinylchloride
(PVC)/polyethyleen (PE)/polyvinylideenchloride (PVdC).
Verpakkingen met 84, 112, 140 en 168 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/001 84 harde capsules
EU/1/99/107/005 112 harde capsules
EU/1/99/107/002 140 harde capsules
EU/1/99/107/003 168 harde capsules
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 mei 1999
Datum van laatste verlenging: 23 april 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Rebetol bevat 0,5 mg benzylalcohol (E 1519) per ml.
Rebetol bevat 100,3 mg propyleenglycol (E 1520) per ml.
Rebetol bevat 1,4 mg natrium per ml.
Rebetol bevat 1 mg natriumbenzoaat (E 211) per ml.
Rebetol bevat 142 mg sorbitol (E 420) per ml.
Rebetol bevat 300 mg sucrose per ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot bleke of lichtgele drank
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebetol is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische
infectie met hepatitis (CHC) bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling
van chronische hepatitis C.
Dosering
Rebetol moet gebruikt worden in combinatietherapie zoals beschreven in rubriek 4.1.
Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol gebruikt worden voor aanvullende informatie over het voorschrijven van dat
product en voor verdere aanbevelingen over de dosering bij gelijktijdige toediening met Rebetol.
Rebetol drank wordt geleverd in een concentratie van 40 mg/ml.
Rebetol drank wordt samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en
's avonds).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis Rebetol bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de
patiënt. Bijvoorbeeld, de dosering op basis van het lichaamsgewicht met betrekking tot interferon-alfa-
2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in
Tabel 1. Zie de desbetreffende SmPC van
Tabel 1
Rebetol drank Dosering, die toegediend moet worden met interferon-alfa-2b of
peginterferon-alfa-2b voor kinderen en adolescenten
Lichaamsgewicht (kg)
Gemeten dosis
(Ochtend / Avond)
10-12
2 ml / 2 ml
13-14
3 ml / 2 ml
15-17
3 ml / 3 ml
18-20
4 ml / 3 ml
21-22
4 ml / 4 ml
23-25
5 ml / 4 ml
26-28
5 ml / 5 ml
29-31
6 ml / 5 ml
32-33
6 ml / 6 ml
34-36
7 ml / 6 ml
37-39
7 ml / 7 ml
40-41
8 ml / 7 ml
42-44
8 ml / 8 ml
45-47
9 ml / 8 ml
Patiënten die > 47 kg wegen en in staat zijn capsules te slikken, kunnen de equivalente dosis ribavirine
200 mg capsules innemen in twee afzonderlijke doses (zie SmPC van Rebetol capsules).
Dosisaanpassing voor bijwerkingen
Dosisverlaging van Rebetol is afhankelijk van de initiële Rebetol-dosering die afhankelijk is van het
geneesmiddel dat in combinatie met Rebetol gebruikt wordt.
Als een patiënt een ernstige bijwerking krijgt die mogelijk gerelateerd is aan Rebetol, dient de Rebetol-
dosering aangepast te worden of indien nodig te worden stopgezet tot de bijwerking verdwijnt of in ernst
afneemt.
Tabel 2 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen en stopzetting op basis van de hemoglobineconcentratie
en indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.
Er zijn geen gegevens over pediatrische patiënten met hartziekte (zie rubriek 4.4).
Tabel 2 Behandeling van bijwerkingen
Laboratoriumwaarden
Verlaag de dosis Rebetol* als:
Stop met Rebetol als:
Hemoglobine bij patiënten
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
zonder hartziekte
Bilirubine - indirect
- > 5 mg/dl (gedurende
> 4 weken) (kinderen en
adolescenten behandeld met
interferon-alfa-2b) of
> 4 mg/dl (gedurende
> 4 weken) (kinderen en
adolescenten behandeld met
peginterferon-alfa-2b)
In geval van ernstige bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan de geneesmiddelen die gebruikt
worden in combinatie met Rebetol, zie de desbetreffende SmPC van deze geneesmiddelen aangezien
sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de richtlijnen voor dosisaanpassingen en/of
stopzetting zoals weergegeven in
Tabel 2.
Bijzondere populaties
Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)
Rebetol mag gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b (zie
rubriek 4.4). De keuze van de formulering van Rebetol is gebaseerd op de eigenschappen van elke
patiënt afzonderlijk.
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ribavirine met direct werkende antivirale
middelen bij deze patiënten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Zie de betreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voor
verdere doseringsaanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van
een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men met Rebetol start. Volwassen
patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-50 ml/minuut) moeten
afwisselende dagelijkse doseringen worden toegediend van 200 mg en 400 mg. Volwassen patiënten
met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/minuut) en patiënten met eindstadium
nierziekte (End Stage Renal Disease [ESRD]) of hemodialyse ondergaan, moet Rebetol 200 mg/dag
worden toegediend.
Tabel 3 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden
opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar met
betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Tabel 3
Dosisaanpassing voor nierfunctiestoornis bij volwassen patiënten
Creatinineklaring
Dosis Rebetol (per dag)
30 tot 50 ml/min
Afwisselende doseringen, 200 mg en 400 mg om de andere dag
Minder dan 30 ml/min
200 mg per dag
Hemodialyse (ESRD)
200 mg per dag
Leverfunctiestoornis
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen Rebetol en de leverfunctie (zie rubriek 5.2). Voor
gebruik bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie de desbetreffende SmPC van de
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol gebruikt worden.
Wijze van toediening
Rebetol mag alleen oraal met voedsel worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
-
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag
Rebetol niet gestart worden tot een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen,
onmiddellijk vóór het starten van de therapie.
Borstvoeding.
-
Voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
-
Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
contra-indicaties specifiek voor deze producten.
-
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rebetol moet in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden (zie rubriek 5.1).
Zie de SmPC van (peg)interferon-alfa voor details over de aanbevelingen voor monitoren en
behandelen van de bijwerkingen die hieronder genoemd worden, vóór de start van de behandeling en
andere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot (peg)interferon-alfa.
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatiebehandeling van
Rebetol met (peg)interferon-alfa, waaronder:
-
Ernstige psychische effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enz.)
-
Remming van de groei bij kinderen en adolescenten, wat onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten
-
Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij kinderen en adolescenten
-
Ernstige oogaandoeningen
-
Dentale en periodontale aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Indien men besluit om de combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b niet
uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te overwegen dat deze combinatietherapie een
remming van de groei veroorzaakte die onomkeerbaar kan zijn bij sommige patiënten. De beslissing
om te behandelen moet per geval genomen worden.
Hemolyse
Een afname van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14 % van de
volwassen patiënten en bij 7 % van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in
combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken. Alhoewel
Rebetol geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden
tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire
aandoeningen, of beide. Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met
reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3). De hartfunctie moet voor de aanvang van de
behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er
verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of
vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande
hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar
kunnen een onderbreking van de therapie vereisen. Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten
met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Voordat de behandeling met Rebetol wordt gestart moet de arts zowel mannelijke als vrouwelijke
patiënten uitvoerig inlichten over het teratogene risico van Rebetol, de noodzaak van effectieve en
ononderbroken anticonceptie, de mogelijkheid dat anticonceptiemethodes kunnen falen en de
mogelijke gevolgen van zwangerschap tijdens of na behandeling met Rebetol (zie rubriek 4.6). Voor
laboratoriumcontrole van de zwangerschap, zie Laboratoriumbepalingen.
Acute overgevoeligheid
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angioneurotisch oedeem,
bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste
medische behandeling ingesteld worden. Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de
behandeling.
Leverfunctie
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet
nauwlettend gevolgd worden. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden
in combinatie met Rebetol voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Rebetol is gewijzigd bij patiënten met een verstoorde nierfunctie als gevolg
van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten. Bijgevolg wordt het
aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men een behandeling met Rebetol
start. Als gevolg van substantiële verhogingen in plasmaconcentraties van ribavirine bij patiënten met
een matige en ernstige nierfunctiestoornis, zijn dosisaanpassingen van Rebetol aanbevolen bij
volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er zijn geen gegevens beschikbaar met
betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2
en 5.2). Hemoglobineconcentraties moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens behandeling en
gecorrigeerd worden indien nodig (zie rubriek 4.2).
Mogelijke verergering immunosuppressie
Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken
na gelijktijdige toediening van een peginterferon en Rebetol met azathioprine. Deze myelotoxiciteit
was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig
toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van deze behandelingen
alleen (zie rubriek 4.5).
HCV/hiv co-infectie
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij hiv-positieve patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met HCV en
die een behandeling met een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) krijgen (voornamelijk
ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa/ribavirine. Artsen moeten de hiv-positieve populatie die
een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en
lactaatacidose wanneer Rebetol wordt toegediend. Voor aanvullende gegevens zie rubriek 4.5.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose
hebben
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en
gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op
leverdecompensatie en de dood. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv
besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder
andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine
behandeld worden, en cART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen
(als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met
HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing,
moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie van patiënten (zie
rubriek 4.2 en onder 'Laboratoriumbepalingen' en rubriek 4.8). Patiënten die met Rebetol en zidovudine
worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig
gebruik van Rebetol en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en
veiligheid (n = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende SmPC van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-
therapie moeten worden genomen, voor bekendheid en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk
product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van Rebetol.
Laboratoriumbepalingen
De standaard hematologische bepalingen, het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en
leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten,
urinezuur) en zwangerschapstesten moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling
gestart wordt. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Rebetol bij
kinderen en adolescenten als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
Hemoglobine
11 g/dl (meisjes); 12 g/dl (jongens)
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en
vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de
behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom
moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij
gepredisponeerde patiënten.
Benzylalcohol
Benzylalcohol kan anafylactische reacties veroorzaken.
Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen metabole acidose veroorzaken. Bij het voorschrijven van
Rebetol aan patiënten met een lever- of nierziekte moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden
genomen.
Natrium
Dit middel bevat tot 23,8 mg natrium per dagelijkse dosis (zie rubriek 4.2, tabel 1), gelijk aan 1,19 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
Sorbitol kan de biobeschikbaarheid beïnvloeden van andere geneesmiddelen voor oraal gebruik die
gelijktijdig gebruikt worden. Sorbitol is een bron van fructose; patiënten met erfelijke fructose-
intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet innemen of toegediend krijgen.
Sucrose
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose-galactose-malabsorptie of
sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Sucrose kan schadelijk zijn voor
de tanden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de
mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van Rebetol. Rebetol
inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet. De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen
dat Rebetol leverenzymen induceert. Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-
enzymen minimaal.
Rebetol kan interfereren met het azathioprine-metabolisme, doordat het een remmend effect heeft op
inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6-
methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die
worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van gepegyleerde alfa-interferonen en
Rebetol met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het
gelijktijdig toedienen van Rebetol met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt
nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om
signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te
worden beëindigd (zie rubriek 4.4).
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met Rebetol en andere geneesmiddelen, wel met
interferon-alfa-2b en antacida.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en interferon-alfa-2b vastgesteld in een
farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida
De biologische beschikbaarheid van Rebetol 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige
toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met
14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan
een vertraagde doorgang van Rebetol of een gewijzigde pH. Deze interactie wordt als niet klinisch
relevant beschouwd.
Nucleosideanalogen
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in
lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt Rebetol in vitro de gefosforyleerde metabolieten van
purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door
purinenucleosideanalogen (bijv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van
Rebetol en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder
lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door Rebetol is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van
het voorschrift voor de behandeling van hiv , hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden
opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van Rebetol en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een
verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in
een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor Rebetol) na stopzetting van
de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat Rebetol interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde
transcriptase of met proteaseremmers.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwelijke patiënten
Rebetol mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3 en
5.3). Men moet
uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.3).
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een negatieve uitslag van een een
zwangerschapstest is verkregen onmiddellijk vóór het starten van de therapie. Vrouwen in de
vruchtbare leeftijd moeten een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende negen maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinematige
zwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode. Indien de patiënt toch zwanger raakt
tijdens de behandeling of binnen negen maanden na het einde van de behandeling, moet zij
geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van Rebetol voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke
patiënten die Rebetol gebruiken (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Rebetol accumuleert intracellulair en
wordt zeer traag uit het lichaam geklaard. Het is niet bekend of Rebetol dat voorkomt in sperma, zijn
potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke
foetus. Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de
man een behandeling met Rebetol onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in
vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten
mannelijke patiënten of hun vruchtbare vrouwelijke partners toch het advies krijgen om een effectief
antieconceptiemiddel te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zes maanden
na het einde van de behandeling. Maandelijks moeten routinematige zwangerschapstesten uitgevoerd
worden tijdens deze periode. Mannen van wie de partner zwanger is moeten het advies krijgen een
condoom te gebruiken om de overdracht van Rebetol naar de partner te beperken.
Zwangerschap
Het gebruik van Rebetol is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebetol bleek teratogeen en
genotoxisch te zijn in preklinische studies (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of Rebetol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het risico op
bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden
voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens
-
Vruchtbaarheid: In dierproeven veroorzaakte Rebetol reversibele effecten op de spermatogenese
(zie rubriek 5.3).
-
Teratogeniciteit: Er werd aangetoond dat Rebetol een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit
-
Genotoxiciteit: Rebetol induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen; andere geneesmiddelen die in combinatie met dit middel worden gebruikt,
kunnen echter wel een effect hebben. Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of
verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een
voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het opvallendste veiligheidsaspect van Rebetol is hemolytische anemie die optreedt in de eerste
weken van de therapie. De hemolytische anemie geassocieerd met Rebetoltherapie kan leiden tot
verslechtering van de hartfunctie en/of verergering van reeds bestaande hartziekte. Een verhoging van
urinezuur- en indirecte bilirubinewaarden die samenhangen met hemolyse werd ook waargenomen bij
sommige patiënten.
De bijwerkingen die in deze rubriek staan zijn voornamelijk afkomstig van klinische onderzoeken
en/of bijwerkingen van spontane meldingen wanneer Rebetol gebruikt werd in combinatie met
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Rebetol voor
aanvullende bijwerkingen die gerapporteerd zijn met deze producten
Pediatrische patiënten
In combinatie met peginterferon-alfa-2b
In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar),
behandeld met de combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b en Rebetol, was bij 25 % van de
patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en
gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk
aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische
patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met
gepegyleerd interferon-alfa-2b en Rebetol die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering
waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4).
Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de
behandeling was de gemiddelde percentiele afname in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten
opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de
groeisnelheid waargenomen (< 3e percentiel bij 70 % van de patiënten).
Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde afname in
gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en
7 percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid
< 3e percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie
opgenomen. De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld minder
dan bij kinderen die 48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de
langetermijn-follow-up onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor-
leeftijd percentielen met 1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken
waren behandeld en 40 % van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de
behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele afname van > 15 in
de lengte-voor-leeftijd in vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van
de kinderen (5/46) die 24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren
De bijwerkingen die in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle
patiënten waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie
(29 %) en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling
worden stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit
onderzoek gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten
werd melding gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de
injectieplaats (1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie
(4 %). Belangrijke tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze
patiëntenpopulatie bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %),
depressie/depressieve stemming (4 %) en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met
hypothyreoïdie/verhoogde TSH-waarde behandeld met levothyroxine.
In combinatie met interferon-alfa-2b
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar, behandeld
met de combinatietherapie met interferon-alfa-2b en Rebetol, heeft 6 % de behandeling beëindigd
omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte populatie
kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij
pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een afname
in lengte percentiel (gemiddelde percentiele afname van 9 percentiel) en gewicht percentiel
(gemiddelde percentiele afname van 13 percentiel) werd waargenomen tijdens de behandeling. Binnen
de 5 jaar follow-up periode na behandeling, lag de gemiddelde lengte van de kinderen op het 44e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve populatie ligt en lager is dan de gemiddelde
basislijnhoogte (48e percentiel). Twintig (21 %) van de 97 kinderen had een percentiele afname van
> 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen een percentiele afname van > 30 hadden in
hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot het eind van de lange termijn follow-up (tot
5 jaar). 14 van deze kinderen bereikten de uiteindelijke volwassen lengte beschikbaar; het bleek dat 12
ervan 10 tot 12 jaar na het einde van de behandeling nog steeds een lengtetekort > 15 percentiel
vertoonden. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met interferon alfa-2b en Rebetol is een
remming van de groei waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een lagere uiteindelijke
volwassen lengte. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de baseline tot het
einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van prepuberale leeftijd
(zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten
(2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de
behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 4 zijn gebaseerd op gegevens uit de twee multicenter
klinische onderzoeken waarbij Rebetol met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b werd gebruik
bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar
frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10)
en soms ( 1/1000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken
met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen en
adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie,
nasofaryngitis, faryngitis, streptokokkeninfectie, otitis
media, sinusitis, tandabces, influenza, orale herpes, herpes
simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Soms:
Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie
Vaak:
Hyperthyroïdie, virilisatie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie, verhoogde eetlust, verminderde eetlust
Vaak:
Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressie, verwardheid, affectie
labiliteit, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst,
stemming veranderd, rusteloosheid, nervositeit,
slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Soms:
Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele
stoornis, vrees, nachtmerrie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid, stoornis
van aandacht, slaap van slechte kwaliteit
Soms:
Neuralgie, lethargie, psychomotorische hyperactiviteit
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Soms:
Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis, wazig zien,
fotofobie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie, hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Bleekheid, overmatig blozen
Soms:
Hypotensie
Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken
met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen en
adolescenten
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen, faryngolaryngale pijn
Soms:
Piepen, neusongemak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, diarree, nausea
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
afteuze stomatitis, dyspepsie, cheilose, glossitis, gastro-
oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale
aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,
tandaandoening, abdominaal ongemak, orale pijn
Soms:
Gingivitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Leverfunctie abnormaal
Soms:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Pruritus, fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash,
eczeem, hyperhidrose, acne, huidaandoening,
nagelaandoening, huidverkleuring, droge huid, erytheem,
blauwe plekken
Soms:
Pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidexfoliatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Pijn in extremiteit, rugpijn, spiercontractuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie, proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening. Bij mannen: pijn aan de testes
Soms:
Bij vrouwen: dysmenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, oedeem, pijn, het koud hebben
Soms:
Borstongemak, aangezichtspijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Afname in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies
afhankelijk van de leeftijd)
Vaak:
Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd,
thyroglobuline verhoogd
Soms:
Antithyroïd-antistof positief
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak:
Gescheurde huid
Soms:
Kneuzing
Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met Rebetol/peginterferon-alfa-2b waargenomen
veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een afname in de waarde voor
hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde
kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2).
Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met Rebetol in
Volwassenen
Bijwerkingen met een incidentie van > 10 % die gemeld werden bij volwassen patiënten die
gedurende één jaar behandeld werden met Rebetol capsules in combinatie met interferon-alfa-2b of
gepegyleerd interferon-alfa-2b, werden eveneens gemeld bij kinderen en adolescenten. Het
bijwerkingenprofiel was eveneens gelijk bij lagere incidenties.
Gebruik van ribavirine in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA, direct antiviral
agents)
Gebaseerd op de beoordeling van veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen die
DAA kregen in combinatie met ribavirine, waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband
hielden met ribavirine: anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoest,
dyspneu, pruritus en huiduitslag. Behalve anemie was de meerderheid van deze bijwerkingen niet
ernstig en verdwenen ze zonder stopzetten van de behandeling.
Lijst met bijwerkingen bij volwassenen in tabelvorm
De bijwerkingen die vermeld staan in
Tabel 5 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken
met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld
zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met Rebetol) zijn ook vermeld ter informatie in
Tabel 5. Zie ook de SmPC's van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die
toegeschreven kunnen worden aan interferonen-monotherapie. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer
zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt
naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,
influenza, luchtweginfectie, bronchitis, herpes simplex,
sinusitis, otitis media, rinitis, urineweginfectie
Soms:
Ondersteluchtweginfectie
Zelden:
Pneumonie*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie*
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Geneesmiddelenovergevoeligheid
Zelden:
Sarcoïdose*, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd)
Niet bekend:
Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus
erythematodes, vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
waaronder urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie,
anafylaxie
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie,
verhoogde eetlust
Soms:
Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Vaak:
Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,
verwardheid, agitatie, boosheid, stemming veranderd,
abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd
libido, apathie, abnormaal dromen, huilen
Soms:
Zelfmoordpoging, paniekaanval, hallucinatie
Zelden:
Bipolaire stoornis*
Zeer zelden:
Zelfmoord*
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën*, manie*, verandering van de
psychische toestand
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde
concentratie
Vaak:
Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,
paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypo-esthesie,
hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,
tremor, dysgeusie
Soms
Neuropathie, perifere neuropathie
Zelden:
Toeval (convulsie)
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire
ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*
Niet bekend:
Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën
Oogaandoeningen
Vaak:
Visuele stoornis, wazig zien, conjunctivitis, oogirritatie,
oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking, droge ogen
Zelden:
Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair
oedeem)*, occlusie van de retinale arterie*, occlusie van de
retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van
gezichtsscherpte of gezichtsveld*, exsudaten in de retina
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Soms:
Myocardinfarct
Zelden:
Cardiomyopathie, aritmie*
Zeer zelden:
Cardiale ischemie*
Niet bekend:
Pericardiale effusie*, pericarditis*
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, overmatig blozen
Zelden:
Vasculitis
Zeer zelden:
Perifere ischemie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Dyspneu, hoest
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de
luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,
toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,
faryngolaryngeale pijn, droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiële pneumonitis*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, stomatitis, mondulceratie, colitis, pijn
in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale
reflux*, glossitis, cheilitis, abdominale distensie, bloedend
tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, tandaandoening,
constipatie, flatulentie
Soms:
Pancreatitis, orale pijn
Zelden:
Ischemische colitis
Zeer zelden:
Ulceratieve colitis*
Niet bekend:
Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie
van de tong
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie*
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus, droge huid, rash
Vaak:
Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem,
fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,
erythemateuze rash, nachtzweten, hyperhidrose, dermatitis,
acne, furunkel, erytheem, urticaria, huidaandoening, blauwe
plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur,
nagelafwijking*
Zelden:
Sarcoïdose van de huid
Zeer zelden:
Stevens-Johnson syndroom*, toxische epidermale
necrolyse*, multiform erytheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten
Soms:
Botpijn, spierzwakte
Zelden:
Rabdomyolyse*, myositis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren, polyurie, abnormale urine
Zelden:
Nierfalen*, nierinsufficiëntie*
Zeer zelden:
Nefrotisch syndroom*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium,
vaginale aandoening. Bij mannen: impotentie, prostatitis,
erectiestoornis.
Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,
asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, borstongemak, perifeer oedeem, malaise,
abnormaal gevoel, dorst
Soms:
Faciaal oedeem
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van
Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b
Systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hartruis
* Omdat Rebetol altijd al voorgeschreven werd in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de
exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde
frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin Rebetol gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b
(gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse
werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met
interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het
beëindigen van de therapie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b was de maximale
overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE
interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in
één dag innam. De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden
tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP01.
Werkingsmechanisme
Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen
sommige RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met andere
geneesmiddelen zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend. De orale formuleringen van Rebetol
als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende
klinische onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie
geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de
leverhistologie na 6 tot 12 maanden behandeling en 6 maanden follow-up.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Alleen de beschrijving van het gebruik van Rebetol van de oorspronkelijke ontwikkeling met
(peg)interferon-alfa-2b is gedetailleerd beschreven in de huidige SmPC.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen
3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze
proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie,
gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg Rebetol per dag plus 60 µg/m2 gepegyleerd
interferon-alfa-2b eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende de 24 weken na afloop van de
behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van hen was 52 % van het
vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was < 12 jaar oud. De
deelnemerspopulatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij gebrek
aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie Rebetol en gepegyleerd
interferon-alfa-2b zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
De studieresultaten worden samengevat in
Tabel 6.
Tabel 6 Aanhoudende virologische respons (na,b (%)): niet eerder behandelde kinderen
en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
-
38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende 48
weken werden behandeld.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg
Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van 6 maanden na behandeling. In totaal waren
118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % genotype 1, 64 % 12 jaar. De
betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C. Bij deze twee
multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en adolescenten
dezelfde als die bij volwassenen (zie
Tabel 7). Bij gebrek aan gegevens bij deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8). De studieresultaten
worden samengevat in
Tabel 7.
Aanhoudende virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
Rebetol 15 mg/kg/dag
+
3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
Totale Responsa (n = 118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n = 92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n = 26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
Rebetol in combinatie met peginterferon alfa-2b
In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie werden opgenomen.
Daarvan waren er 63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid
van de aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de
aanhoudende virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon alfa-2b en ribavirine. Aan het einde
van de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende
responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige
follow-up geen recidief op.
Rebetol in combinatie met interferon alfa-2b
Een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie waarin 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten na behandeling in de twee eerder genoemde multicenterstudies werden
opgenomen. Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie
75 % (42/56) aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van
de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact
van constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders
waren 24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon-alfa-2b en ribavirine
behandeling. Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders
gedurende lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon-alfa-2b plus
ribavirine. De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor
pediatrische patiënten behandeld met interferon-alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %].
Daarnaast behield 98 % (51/52) met normale ALAT spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT
spiegels bij hun laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b met Rebetol
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
`genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij
patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
In een crossoverstudie met een eenmalige dosis ribavirine bij gezonde volwassen proefpersonen
bleken de capsule en drank bio-equivalent te zijn.
Absorptie
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax =
1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie-
en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur). De
absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10 % van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt
in de feces. Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65 %, wat te
Distributie
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in
de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager. Dit
type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge
distributievolume van ribavirine. De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is
ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden
afgezonderd in erytrocyten.
Biotransformatie
Ribavirine vertoont twee metabole pathways: 1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een
degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol-
carboxyzuurmetaboliet. Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol-
carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na
toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30 % voor zowel de
AUC als de Cmax), wat veroorzaakt kan zijn door uitgebreid first-passmetabolisme en de verplaatsing
binnen en buiten het bloedcompartiment.
Eliminatie
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12u-
ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening. Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag
wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state
plasmaconcentraties ongeveer 2200 ng/ml bedragen. Na onderbreking van de dosering bedroeg de
halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non-
plasmacompartimenten.
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Maar er is een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
Effect van voedsel
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door
gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70 % verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de
vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging. Het klinisch belang van de resultaten van dit
onderzoek met eenmalige toediening is niet bekend. In het belangrijkste klinische onderzoek naar de
werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale
plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie
Gebaseerd op gepubliceerde gegevens was de farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening
gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met
controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut). De gemiddelde AUCtf was verdrievoudigd bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min ten opzichte van de controlegroep. Bij
proefpersonen met een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min was de gemiddelde AUCtf verdubbeld
ten opzichte van de controlegroep. Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare
Leverfunctie
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met een lichte, matige of
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale
controlepersonen.
Pediatrische patiënten
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol en peginterferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek.
Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m2
peginterferon-alfa-2b per week kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte
verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % BI: 141-177 %) hoger zou zijn
dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen. De
farmacokinetische gegevens van Rebetol (dosis-genormaliseerd) die uit dit onderzoek naar voren
kwamen, waren gelijk aan de gegevens die het resultaat waren van een eerder onderzoek naar Rebetol
in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten en bij volwassenen.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-
alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 8. De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b
(dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 8 Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferon-
alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan pediatrische patiënten met
chronische hepatitis C
Parameter
Rebetol
Interferon-alfa-2b
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen
dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd. Malformaties van
de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro-intestinale tractus
werden gerapporteerd. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij
dosisverhoging. De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale
dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde afname in de totale groei, die
zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte afname in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en
botlengte. Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen
minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke
ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses
in vergelijking met controles. Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen. Er
werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven. Anemie
treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de
behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op
de testis en het sperma te bestuderen, traden afwijkingen in het sperma op bij doses van 15 mg/kg of
hoger. Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt
wordt bij de mens in therapeutische doses. Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg
volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee
spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont. Ribavirine
was actief in de Balb/3T3 in vitro transformatietest. Genotoxische activiteit werd waargenomen in de
muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest. De dominant letale test
bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via
de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking
met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen
gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken. Bovendien produceerde ribavirine in een
carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren
bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in
vergelijking met humane blootstelling). Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van
ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b veroorzaakte geen effecten
die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de
therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan
de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraat
Watervrij citroenzuur
Natriumbenzoaat (E 211)
Glycerol
Sucrose
Vloeibare sorbitol (kristalliserend) (E 420)
Propyleenglycol (E 1520)
Gezuiverd water
Natuurlijke en kunstmatige kauwgomsmaakstof die benzylalcohol (E 1519) en propyleenglycol bevat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na opening: Het geneesmiddel moet binnen 1 maand worden gebruikt.
Bewaren beneden 30 °C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rebetol drank 100 ml wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml (gekleurd EP Type
IV glas, Ph Eur.).
De kinderveilige sluiting heeft een propyleen binnen- en buitendop.
De doseerspuit van 10 ml voor orale toediening bestaat uit een natuurlijk polyethyleen reservoir met
een witte polystyreen zuiger. De schaalverdeling wordt aangeduid per 0,5 ml van 1,5 ml tot 10 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERLENING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2005
Datum van laatste verlenging: 23 april 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor harde capsules
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
België
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
REBETOL 84, 112, 140, 168 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 200 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 harde capsules
112 harde capsules
140 harde capsules
168 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/001 (84 harde capsules)
EU/1/99/107/005 (112 harde capsules)
EU/1/99/107/002 (140 harde capsules)
EU/1/99/107/003 (168 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebetol 200 mg capsules
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Primaire verpakking (blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg capsules
ribavirine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Rebetol drank 40 mg/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat benzylalcohol, propyleenglycol, natriumbenzoaat, natrium, vloeibare sorbitol (kristalliserend),
sucrose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
1 fles van 100 ml
10 ml doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebetol 40 mg/ml drank
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Rebetol drank 40 mg/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat benzylalcohol, propyleenglycol, natriumbenzoaat, natrium, vloeibare sorbitol (kristalliserend),
sucrose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
Rebetol 200 mg harde capsules
ribavirine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebetol bevat de werkzame stof ribavirine. Dit geneesmiddel stopt de vermenigvuldiging van het
hepatitis C-virus. Dit geneesmiddel mag niet alleen worden gebruikt.
Afhankelijk van het genotype van het hepatitis C-virus dat u heeft, kan uw arts ervoor kiezen u te
behandelen met een combinatie van dit middel met andere geneesmiddelen. Er kunnen nog andere
beperkingen voor de behandeling gelden als u wel of niet eerder voor chronische infectie met
hepatitis C bent behandeld. Uw arts zal de beste therapie aanbevelen.
De combinatie van Rebetol met andere geneesmiddelen wordt gebruikt om volwassen patiënten met
chronische hepatitis C (HCV) te behandelen.
Rebetol kan gebruikt worden bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en jongeren tot
18 jaar) die niet eerder behandeld zijn en geen ernstige leverziekte hebben.
Voor pediatrische patiënten (kinderen en jongeren tot 18 jaar) die minder dan 47 kg wegen, is dit
geneesmiddel in drankvorm beschikbaar.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de onderstaande punten op u of het kind waar u voor zorgt,
van toepassing is.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact opmet
uw arts of apotheker voordat u dit middel
gebruikt
.
U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
zwanger of van plan zwanger te worden (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding').
U geeft
borstvoeding.
U heeft ernstige
hartproblemen gehad gedurende de afgelopen 6 maanden.
U heeft een
bloedaandoening, zoals bloedarmoede (lage bloedwaarden), thalassemie,
sikkelcelanemie.
Ter herinnering: lees de rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?' in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die u in combinatie met dit geneesmiddel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen met betrekking tot de combinatiebehandeling van
ribavirine met (peg)interferon-alfa. Deze zijn onder andere:
Psychische effecten en effecten op het centrale zenuwstelel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enzovoort). Zorg ervoor dat u met
spoed hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt of zelfmoordgedachten krijgt of dat uw
gedrag verandert. U kunt overwegen om een familielid of een goede vriend te vragen om u te
helpen om alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag
Ernstige oogaandoeningen
Tand- en periodontiumaandoeningen: Tand- en periodontium- (tandvlees)aandoeningen zijn
gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met (peg)interferon-alfa-2b kregen. U moet uw
tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken. Bovendien is het
mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat
u uw mond nadien grondig spoelt
Het niet kunnen bereiken van de volwassen lichaamslengte bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Verhoogde hormonen met betrekking tot uw schildklier (TSH) bij kinderen en jongeren tot
18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Als u voor een kind zorgt en uw arts besluit om combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of
interferon-alfa-2b niet uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te weten dat deze
combinatiebehandeling een remming van de groei veroorzaakt die onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten.
Daarnaast zijn deze voorvallen voorgekomen bij patiënten die Rebetol gebruikten:
Hemolyse: Rebetol kan een afbraak van de rode bloedcellen veroorzaken met als gevolg
bloedarmoede die uw hartfunctie kan verminderen of de verschijnselen van hart- en vaatziekten kan
verergeren.
Pancytopenie: Rebetol kan een vermindering veroorzaken in het aantal bloedplaatjes en rode en witte
bloedcellen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met peginterferon.
Er zullen
standaard bloedonderzoeken plaatsvinden om uw bloedwaarden en uw nier- en
leverfunctie te controleren.
-
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden, zodat uw arts kan nagaan of de behandeling
werkt.
-
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts het aantal harde capsules dat u of het
kind waar u voor zorgt inneemt, veranderen/aanpassen, een andere verpakkingsgrootte van dit
geneesmiddel voorschrijven en/of de behandelingsduur aanpassen.
-
Als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of ontwikkelt, zal deze behandeling gestopt
worden.
Zoek
onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt
(zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of netelroos) terwijl u deze behandeling
krijgt.
Vertel uw arts als u, of het kind waar u voor zorgt:
een vrouw bent die
kinderen kan krijgen (zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding').
een
man bent wiens vrouwelijke partner kinderen kan krijgen (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding').
een
hartaandoening heeft gehad of een hartziekte heeft.
een andere
leveraandoening heeft naast een hepatitis C-infectie.
nierproblemen heeft.
hiv (humaan immunodeficiëntievirus) heeft of ooit andere problemen heeft gehad met uw
immuunsysteem.
Zie de bijsluiter van (peg)interferon-alfa voor gedetailleerde informatie over deze
veiligheidsproblemen.
Ter herinnering: lees de rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' in de
bijsluiter van de andere geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met
Rebetol voordat u met de combinatiebehandeling begint.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor een kind dat minder weegt dan 47 kg of moeilijk kan slikken, is Rebetol in drankvorm
beschikbaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind waar u voor zorgt naast Rebetol nog de hieronder genoemde andere
geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort deze
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Het gaat om de volgende
geneesmiddelen:
-
azathioprine is een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt. Gebruik van dit
geneesmiddel in combinatie met Rebetol kan het risico op het ontwikkelen van ernstige
bloedafwijkingen verhogen.
-
een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-remmer [nucleoside reverse transcriptase remmer
(
NRTI), en/of gecombineerde anti-retrovirale therapie (
cART)]:
-
Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met alfa-interferon en een hiv-remmer
kan de kans vergroten op lactaatacidose, leverfalen en het ontstaan van bloedafwijkingen
(vermindering van het aantal rode bloedcellen, die zuurstof vervoeren, bepaalde witte
bloedcellen die infecties bestrijden en bloedstollingscellen, die plaatjes worden
genoemd).
-
Wat betreft
zidovudine of
stavudine is het niet
zeker of dit geneesmiddel de werking van
deze geneesmiddelen zal veranderen. Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht
worden om zeker te zijn dat de hiv-infectie niet erger wordt. Als de infectie erger wordt,
zal uw arts beslissen of de behandeling met Rebetol wel of niet moet worden aangepast.
Bovendien zouden patiënten die
zidovudine samen met
ribavirine krijgen in combinatie
met alfa-interferonen, een verhoogd risico kunnen lopen om bloedarmoede (laag aantal
rode bloedcellen) te ontwikkelen. Het gebruik van zidovudine samen met ribavirine in
combinatie met alfa-interferonen wordt daarom afgeraden.
-
In verband met de verhoogde kans op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het
lichaam) en pancreatitis, wordt het gebruik van
ribavirine
samen met didanosine
afgeraden en dient het gebruik van
ribavirine samen met stavudine te worden
voorkomen.
-
Patiënten met zowel hiv als hepatitis C met een vergevorderde leverziekte die cART
krijgen, kunnen een verhoogde kans hebben op een verslechtering van de leverfunctie.
Het toevoegen van een behandeling met een alfa-interferon, alleen of in combinatie met
ribavirine, kan het risico vergroten in deze subgroep patiënten.
Ter herinnering: lees de rubriek 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voordat u
begint met de combinatiebehandeling met dit geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u
zwanger bent, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Dit geneesmiddel kan grote schade aan uw
ongeboren baby (embryo) toebrengen.
Meisje of
vrouw in de vruchtbare leeftijd:
U moet een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve
zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 9 maanden nadat de
behandeling is gestopt. U moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling en tijdens 9 maanden na de laatste dosis. Dit moet worden besproken met uw arts.
-
Mannen:
U mag geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een
condoom gebruikt. Dat
verkleint de mogelijkheid dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens
de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 6 maanden nadat
de behandeling is gestopt.
U of uw vrouwelijke partner moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling met Rebetol en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. Dit moet
worden besproken met uw arts (zie de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
Als u een vrouw bent die
borstvoeding geeft, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Stop met het
geven van borstvoeding voor u dit geneesmiddel begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken niet; andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt, kunnen echter wel invloed hebben op
uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken. U dient daarom niet te rijden en geen
werktuigen of machines te gebruiken als u moe, slaperig of verward wordt van de behandeling.
Rebetol harde capsules bevatten lactose
Iedere capsule bevat een kleine hoeveelheid
lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts vóór u dit
geneesmiddel inneemt.
Rebetol harde capsules bevatten natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Algemene informatie over het innemen van dit geneesmiddel:
Gebruik dit geneesmiddel
altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
Uw arts heeft de juiste dosis van dit geneesmiddel bepaald op basis van uw gewicht of het
gewicht van het kind waar u voor zorgt.
Volwassenen
De aanbevolen dosering en behandelingsduur van Rebetol hangen af van het lichaamsgewicht van de
patiënt en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosering voor kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot 18 jaar hangt af van het lichaamsgewicht
van de persoon en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt. De aanbevolen dosering van
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in de
onderstaande tabel:
interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b bij kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot
18 jaar
Voor een
kind/jongere tot
Gebruikelijke dagelijkse dosis
Aantal 200 mg capsules
18 jaar met een gewicht (kg)
Rebetol
van
47 - 49
600 mg
1 capsule 's ochtends en
2 capsules 's avonds
50 - 65
800 mg
2 capsules 's ochtends en
2 capsules 's avonds
> 65
Zie de dosis voor volwassenen
Neem uw voorgeschreven dosis tijdens de maaltijd met water via de mond in. De harde capsules niet
fijnkauwen. Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die een harde capsule niet kunnen slikken, is dit
geneesmiddel in drankvorm beschikbaar.
Ter herinnering: Dit geneesmiddel dient in combinatie met andere geneesmiddelen te worden
gebruikt bij infecties met het hepatitis C-virus. Lees voor de volledige informatie
de rubriek 'Hoe gebruikt u dit middel?' in de bijsluiter voor de andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag in of dien deze toe. Als een hele dag
voorbij is, raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen
bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Hoewel niet al deze bijwerkingen
hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
De bijwerkingen in deze rubriek werden vooral gemeld bij mensen die ribavirine gebruikten samen
met geneesmiddelen waar interferon in zit.
Als dit geneesmiddel werd gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor hepatitis C (ook
wel `direct werkende antivirale middelen') in klinische onderzoeken bij volwassenen, waren de meest
gemelde bijwerkingen bij dit geneesmiddel: bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen uw bloed),
misselijkheid, overgeven, zich erg moe voelen en weinig energie hebben, vermoeidheid, slecht slapen,
hoesten, moeite met ademen, jeuk en uitslag.
Lees ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen die samen met ribavirine worden gebruikt voor
informatie over de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt tijdens de
combinatiebehandeling met andere geneesmiddelen:
- pijn op de borst of aanhoudend hoesten, veranderingen in uw hartslag, flauwte,
- verwardheid, zich depressief voelen, zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging,
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
- gevoelloosheid of tintelend gevoel,
- slaap-, denk- of concentratieproblemen,
- hevige buikpijn, zwarte of teerachtige stoelgang, bloed in de stoelgang of de urine, pijn laag in de
rug of in de zij,
- pijn of moeilijkheden bij het plassen,
De bijwerkingen die gemeld zijn met de combinatie van dit geneesmiddel met een alfa-interferon
bij
volwassenen waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
- concentratiestoornissen, zich angstig of nerveus voelen, stemmingswisselingen, zich depressief of
prikkelbaar voelen, vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen,
- hoest, droge mond, keelontsteking (pijnlijke keel),
- diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, misselijkheid, rillingen,
virusinfectie, braken, zwakte,
- verlies van eetlust, gewichtsverlies, maagpijn,
- droge huid, irritatie, haaruitval, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd, waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen, afname van de witte bloedcellen die
lymfocyten worden genoemd en infectie helpen tegengaan, verlaging van de schildklieractiviteit
(waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw gevoeligheid voor verkoudheid en andere
symptomen kan toenemen), te veel suiker of urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed, laag
calciumgehalte in het bloed, ernstige bloedarmoede,
- schimmel- of bacteriële infecties, huilen, rusteloosheid, geheugenverlies, verminderd geheugen,
nervositeit, abnormaal gedrag, agressief gedrag, boos worden, zich verward voelen, gebrek aan
interesse, mentale stoornis, stemmingsveranderingen, ongebruikelijke dromen, zichzelf willen
verwonden, zich slaperig voelen, moeilijk slapen, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in
staat om seks te hebben, vertigo (draaierig gevoel),
- troebel of abnormaal zicht, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, droge of tranende ogen,
veranderingen in uw gehoor of stem, oorsuizingen, oorinfectie, oorpijn, koortslip (herpes
simplex), smaakverandering, smaakverlies, bloedend tandvlees of zweertjes in de mond,
brandend gevoel op de tong, pijnlijke tong, ontstoken tandvlees, tandproblemen, migraine,
luchtweginfecties, sinusitis, bloedneus, droge hoest, snelle of moeilijke ademhaling, verstopte
neus of loopneus, dorst, tandaandoening,
- hartruis (abnormaal hartslaggeluid), pijn op de borst of borstongemak, zich zwak of onwel
voelen, overmatig blozen, meer zweten, hitte intolerantie en overmatig zweten, lage of hoge
bloeddruk, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
- opgeblazen gevoel, verstopping (obstipatie), indigestie, winderigheid (flatulentie), toegenomen
eetlust, geïrriteerde dikke darm, irritatie van de prostaatklier, geelzucht (gele huid), dunne
stoelgang, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, vergroting van de lever, last van de maag,
verhoogde behoefte om te plassen, meer plassen dan gebruikelijk, urineweginfectie, abnormale
urine,
- pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
pijnlijke menstruatie, aandoening van de eierstokken of vagina, pijn in de borst,
erectieproblemen,
- afwijkende haartextuur, acne, artritis, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en
droge huid met mogelijk vocht afscheidende wondjes), netelroos, verhoogde of verminderde
gevoeligheid voor aanraking, nagelaandoening, spierkramp, gevoelloosheid of tintelend gevoel,
pijn aan de ledematen, pijn in de gewrichten, trillende handen, psoriasis, opgezette of gezwollen
handen en enkels, overgevoeligheid voor zonlicht, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
rode huid of huidafwijking, opgezwollen gezicht, opgezwollen klieren (opgezwollen
lymfeknopen), gespannen spieren, tumor (niet-gespecificeerd), wankele gang, vochtgebrek.
horen of zien van dingen die er niet zijn,
-
hartaanval, paniekaanval,
-
overgevoeligheidsreactie op de medicatie,
-
ontsteking van de alvleesklier, pijn in botten, suikerziekte (diabetes mellitus),
-
spierzwakte.
Zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
stuipen (convulsies),
-
longontsteking,
-
reumatoïde artritis, nierproblemen,
-
donkere ontlasting of bloed bij de ontlasting, hevige buikpijn,
-
sarcoïdose (een ziekte gekenmerkt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, gewrichtspijn
en -zwelling, huidbeschadiging en gezwollen klieren),
-
ontsteking van de bloedvaten.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
-
zelfmoord,
-
beroerte (cerebrovasculaire voorvallen).
Niet bekende bijwerkingen (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
-
manie (overmatig of onredelijk enthousiasme),
-
pericarditis (ontsteking van het hartzakje), pericardiale effusie [ontstaan van vloeistofophoping
tussen het pericard (hartzakje) en het hart zelf],
-
verkleuring van de tong.
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die gemeld zijn bij de combinatie van dit geneesmiddel met een interferon-alfa-2b-
product
bij kinderen en jongeren tot 18 jaar waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
- afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
- verlaging van de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw
gevoeligheid voor kou en andere verschijnselen kan toenemen),
- zich depressief of prikkelbaar voelen, misselijkheid, zich onwel voelen, stemmingswisselingen,
vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, virusinfectie, zwakte,
- diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, verlies of toename van de
eetlust, gewichtsverlies, afname van de groeisnelheid (lengte en gewicht), pijn aan de rechterzijde
in de ribstreek, keelontsteking (pijnlijke keel), rillingen, maagpijn, braken,
- droge huid, haaruitval, irritatie, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd (waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen),
- te veel triglyceriden (soort vetten) in het bloed, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed,
verhoging van de schildklieractiviteit (wat nervositeit, hitte-intolerantie en overmatig zweten,
gewichtsverlies, palpitaties (bonzende hartslag), beven kan veroorzaken),
- agitatie, boosheid, agressief gedrag, gedragsstoornis, concentratiestoornissen, emotionele
instabiliteit, flauwvallen, zich angstig of nerveus voelen, het koud hebben, zich verward voelen,
rusteloosheid, zich slaperig voelen, gebrek aan interesse of aandacht, stemmingswisselingen, pijn,
niet goed slapen, slaapwandelen, zelfmoordpoging, moeite om in slaap te komen, ongebruikelijke
dromen, zichzelf willen verwonden,
oorinfectie, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, smaakverandering, veranderingen in uw
stem, koortsblaasjes, hoest, ontstoken tandvlees, bloedneus, neusirritatie, mondpijn,
keelontsteking (pijnlijke keel), snelle ademhaling, luchtweginfecties, scheurtjes op de lippen en
kloofjes in de mondhoeken, kortademigheid, sinusitis, niezen, zweertjes in de mond, pijnlijke
tong, verstopte neus of loopneus, keelpijn, tandpijn, tandabces, tandaandoening, vertigo (draaierig
gevoel), zwakte,
- pijn op de borst, overmatig blozen, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
- abnormale leverfunctie,
- zure oprispingen, rugpijn, bedplassen, verstopping (obstipatie), maag-, slokdarm-, of
endeldarmstoornissen, incontinentie, verhoogde eetlust, ontsteking van het maag- en darmvlies,
misselijkheid, dunne stoelgang,
- moeilijkheden bij het plassen, urineweginfectie,
- pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
aandoening van de vagina, ontsteking van de vagina, pijn aan de teelballen, ontwikkeling van
mannelijke lichaamstrekken,
- acne, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk
vochtafscheidende wondjes), verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, meer
zweten, toegenomen spierbewegingen, gevoelige spieren, pijnlijke ledematen, nagelaandoening,
gevoelloosheid of tintelend gevoel, bleke huid, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
trillende handen, rode huid of huidafwijking, huidverkleuring, overgevoeligheid van de huid voor
zonlicht, huidwond, zwelling door ophoping van een teveel aan vocht, opgezwollen klieren
(opgezwollen lymfeknopen), beven, tumor (niet-gespecificeerd).
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- abnormaal gedrag, emotionele stoornis, angst, nachtmerries,
- bloeding van het slijmvlies waarmee de binnenkant van de oogleden is bekleed, wazig zien,
slaperigheid, lichtintolerantie, jeukende ogen, aangezichtspijn, ontstoken tandvlees,
- vervelend gevoel op de borst, moeite met ademhalen, longinfectie, vervelend gevoel in de neus,
longontsteking, piepende ademhaling,
- lage bloeddruk,
- vergroting van de lever,
- pijnlijke menstruatie,
- jeuk in het anale gebied (draadwormen of ascariden), uitslag met blaasjes (gordelroos),
verminderde gevoeligheid voor aanraking, spiertrillingen, pijn in de huid, bleekheid, schilfering
van de huid, roodheid, zwelling.
De poging zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar.
Dit geneesmiddel in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen
veroorzaken:
- aplastische anemie, pure red cell aplasia (een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie),
waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn,
- wanen,
- bovenste en onderste luchtweginfectie,
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
- ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond, neus, ogen en andere
slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnsonsyndroom), toxische epidermale necrolyse
(blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid).
Ook de volgende bijwerkingen zijn gemeld bij combinatiebehandeling met dit geneesmiddel en een
alfa-interferonproduct:
- abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand,
verwardheid,
moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken),
- het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en
de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast),
- vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie),
constante hoest,
- oogproblemen waaronder beschadiging van het netvlies, obstructie van de slagader van het
netvlies, ontsteking van de oogzenuw, zwelling van het oog, witte vlekjes op het netvlies,
- gezwollen onderbuik, brandend maagzuur, moeilijke of pijnlijke stoelgang,
- acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), blauwe plekken, ernstige pijn in
een ledemaat, pijn in het been of de dij, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid,
sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke
en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren).
Dit geneesmiddel in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot:
- donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine,
- moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn op de borst, pijn in de linkerarm,
kaakpijn,
- bewustzijnsverlies,
- verlamming, afhangen of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor
aanraking,
- verminderd gezichtsvermogen.
Als u één of meer van deze bijwerkingen heeft, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Als u een
volwassen patiënt bent die gelijktijdig met HCV/hiv besmet is, en hiv-remmers krijgt,
kan de toediening van dit geneesmiddel en peginterferon-alfa uw risico op een verslechterende
leverfunctie (cART) en uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van
bloedafwijkingen (afname van het aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte
bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) (NRTI)
verhogen.
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en cART krijgen, zijn de volgende andere
bijwerkingen voorgekomen bij de combinatie van Rebetol harde capsules met peginterferon-alfa-2b
(niet hierboven weergegeven onder de bijwerkingen bij volwassenen):
- verminderde eetlust,
- rugpijn,
- verlaagde CD4-lymfocyten,
- verstoorde vetstofwisseling,
- hepatitis,
- pijn aan de ledematen,
- orale candidiase (spruw),
- verschillende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking.
Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het
uiterlijk van de harde capsules bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ribavirine 200 mg.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat (40 mg),
natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat. De capsulehuls bevat gelatine, titaandioxide
(E 171). De bedrukking op de capsulehuls bevat schellak, propyleenglycol (E 1520),
ammoniumhydroxide, indigotine (E132).
Hoe ziet Rebetol eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dit geneesmiddel is een witte, ondoorzichtige, harde capsule bedrukt met blauwe inkt.
Dit geneesmiddel is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten met 84, 112, 140 of
168 capsules van 200 mg om door te slikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Uw arts zal de verpakkingsgrootte voorschrijven die voor u het beste is.
Houder van de vergunning
voor het in de handel brengen
Fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Nederland
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta
_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Health) Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rebetol 40 mg/ml drank
ribavirine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Deze bijsluiter bevat informatie voor pediatrische patiënten (kinderen of jongeren van 3 tot 18 jaar) of
voor hun ouders of verzorgers.
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebetol bevat de werkzame stof ribavirine. Dit geneesmiddel stopt de vermenigvuldiging van het
hepatitis C-virus. Dit geneesmiddel mag niet alleen worden gebruikt.
De combinatie van Rebetol met andere geneesmiddelen wordt gebruikt om patiënten met chronische
hepatitis C (HCV) te behandelen.
Rebetol kan gebruikt worden bij pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en jongeren tot
18 jaar) die niet eerder behandeld zijn en geen ernstige leverziekte hebben.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de onderstaande punten op u of het kind waar u voor zorgt,
van toepassing is.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact opmet
uw arts of apotheker voordat u dit middel
gebruikt
.
U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
zwanger of van plan zwanger te worden (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding').
U geeft
borstvoeding.
U heeft ernstige
hartproblemen gehad gedurende de afgelopen 6 maanden.
U heeft een
bloedaandoening, zoals bloedarmoede (lage bloedwaarden), thalassemie,
sikkelcelanemie.
andere geneesmiddelen die u in combinatie met dit geneesmiddel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen met betrekking tot de combinatiebehandeling van
ribavirine met (peg)interferon alfa. Deze zijn onder andere:
Psychische effecten en effecten op het centrale zenuwstelel (zoals depressie,
zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enzovoort). Zorg ervoor dat u met
spoed hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt of zelfmoordgedachten krijgt of dat uw
gedrag verandert. U kunt overwegen om een familielid of een goede vriend te vragen om u te
helpen om alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag
Ernstige oogaandoeningen
Tand- en periodontiumaandoeningen: Tand- en periodontium(tandvlees)aandoeningen zijn
gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met (peg)interferon-alfa-2b kregen. U moet uw
tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken. Bovendien is het
mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat
u uw mond nadien grondig spoelt
Het niet kunnen bereiken van de volwassen lichaamslengte bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Verhoogde hormonen met betrekking tot uw schildklier (TSH) bij kinderen en jongeren tot
18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Als u voor een kind zorgt en uw arts besluit om combinatiebehandeling met peginterferon alfa-2b of
interferon alfa-2b niet uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te weten dat deze
combinatiebehandeling een remming van de groei veroorzaakt die onomkeerbaar kan zijn bij sommige
patiënten.
Daarnaast zijn deze voorvallen voorgekomen bij patiënten die Rebetol gebruikten:
Hemolyse: Rebetol kan een afbraak van de rode bloedcellen veroorzaken met als gevolg
bloedarmoede die uw hartfunctie kan verminderen of de verschijnselen van hart- en vaatziekten kan
verergeren.
Pancytopenie: Rebetol kan een vermindering veroorzaken in het aantal bloedplaatjes en rode en witte
bloedcellen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met peginterferon.
Er zullen
standaard bloedonderzoeken plaatsvinden om uw bloedwaarden en uw nier- en
leverfunctie te controleren.
-
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden zodat uw arts kan nagaan of de behandeling
werkt.
-
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts het aantal harde capsules dat u of het
kind waar u voor zorgt inneemt veranderen/aanpassen, een andere verpakkingsgrootte van dit
geneesmiddel voorschrijven en/of de behandelingsduur aanpassen.
-
Als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of ontwikkelt, zal deze behandeling gestopt
worden.
Zoek
onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt
(zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of netelroos) terwijl u deze behandeling
krijgt.
Vertel uw arts als u, of het kind waar u voor zorgt:
een vrouw bent die
kinderen kan krijgen (zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding').
een
man bent wiens vrouwelijke partner kinderen kan krijgen (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding').
een
hartaandoening heeft gehad of een hartziekte heeft.
een andere
leveraandoening heeft naast een hepatitis C-infectie
nierproblemen heeft.
hiv (humaan immunodeficiëntievirus) heeft of ooit andere problemen heeft gehad met uw
immuunsysteem.
Zie de bijsluiter van (peg)interferon alfa voor gedetailleerde informatie over deze
veiligheidsproblemen.
Ter herinnering: lees de rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' in de
bijsluiter van de andere geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met
Rebetol voordat u met de combinatiebehandeling begint.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind waar u voor zorgt naast Rebetol nog de hieronder genoemde andere
geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere
geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Het gaat om de volgende
geneesmiddelen:
- azathioprine is een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt. Gebruik van dit
geneesmiddel in combinatie met Rebetol kan het risico op het ontwikkelen van ernstige
bloedafwijkingen verhogen.
- een humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-remmer [nucleoside reverse transcriptase remmer
(
NRTI), en/of gecombineerde anti-retrovirale therapie (
cART)]:
-
Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met alfa-interferon en een hiv-
remmer kan de kans vergroten op lactaatacidose, leverfalen en het ontstaan van
bloedafwijkingen (vermindering van het aantal rode bloedcellen, die zuurstof
vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infecties bestrijden en bloedstollingscellen,
die plaatjes worden genoemd).
-
Wat betreft
zidovudine of
stavudine is het niet zeker of dit geneesmiddel de werking
van deze geneesmiddelen zal veranderen. Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht
worden om zeker te zijn dat de hiv-infectie niet erger wordt. Als de infectie erger
wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met Rebetol wel of niet moet worden
aangepast. Bovendien zouden patiënten die
zidovudine samen met
ribavirine krijgen
in combinatie
met
alfa-interferonen, een verhoogd risico kunnen lopen om
bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen. Het gebruik van
zidovudine samen met ribavirine in combinatie met alfa-interferonen wordt daarom
afgeraden.
-
In verband met de verhoogde kans op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in
het lichaam) en pancreatitis, wordt het gebruik van
ribavirine
samen met didanosine
afgeraden en dient het gebruik van
ribavirine samen met stavudine te worden
voorkomen.
-
Patiënten met zowel hiv als hepatitis C met een vergevorderde leverziekte die cART
krijgen, kunnen een verhoogde kans hebben op een verslechtering van de leverfunctie.
Het toevoegen van een behandeling met een alfa-interferon, alleen of in combinatie
met ribavirine, kan het risico vergroten in deze subgroep patiënten.
Ter herinnering: lees de rubriek 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' in de bijsluiter van de
andere geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt voordat u
begint met de combinatiebehandeling met dit geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u
zwanger bent, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Dit geneesmiddel kan grote schade aan uw
ongeboren baby (embryo) toebrengen.
Zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten moeten
speciale maatregelen nemen wanneer zij seks
hebben als er een mogelijkheid op een zwangerschap bestaat:
-
Meisje of
vrouw in de vruchtbare leeftijd:
U moet een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve
zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 9 maanden nadat de
-
Mannen:
U mag geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een
condoom gebruikt. Dat
verkleint de mogelijkheid dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft. Als uw
vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 6 maanden nadat
de behandeling is gestopt.
U of uw vrouwelijke partner moet doeltreffende voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens uw
behandeling met Rebetol en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. Dit moet
worden besproken met uw arts (zie de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
Als u een vrouw bent die
borstvoeding geeft, mag u dit geneesmiddel niet innemen. Stop met het
geven van borstvoeding voor u dit geneesmiddel begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken niet; andere
geneesmiddelen die in combinatie met Rebetol worden gebruikt kunnen echter wel invloed hebben op
uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken. U dient daarom niet te rijden en geen
werktuigen of machines te gebruiken als u moe, slaperig of verward wordt van de behandeling.
Rebetol bevat benzylalcohol (E 1519)
Dit middel bevat 0,5 mg benzylalcohol per ml.
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u een lever- of nierziekte heeft. Dit is omdat grote
hoeveelheden benzylalcohol zich in uw lichaam kunnen opstapelen/ophopen en bijwerkingen kunnen
veroorzaken (dit heet `metabole acidose').
Rebetol bevat propyleenglycol (E 1520)
Dit middel bevat 100,3 mg propyleenglycol per ml.
Rebetol bevat natrium
Dit middel bevat 23,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis. Dit komt overeen met 1,19 % van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Rebetol bevat natriumbenzoaat (E 211)
Dit middel bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml.
Rebetol bevat sorbitol (E 420)
Dit middel bevat 142 mg sorbitol per ml. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u of uw kind
heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt of als u erfelijke fructose-intolerantie (HFI, een
zeldzame genetische afwijking waarbij een persoon fructose niet kan afbreken) heeft, moet u uw arts
raadplegen voordat u of uw kind dit geneesmiddel neemt of toegediend krijgt.
Rebetol bevat sucrose
Als uw arts u heeft verteld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts vóór u dit
geneesmiddel inneemt. Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Algemene informatie over het innemen van dit geneesmiddel:
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
Uw arts heeft de juiste dosis van dit geneesmiddel bepaald op basis van uw gewicht of het gewicht van
het kind waar u voor zorgt.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosering voor kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot 18 jaar hangt af van het lichaamsgewicht
van de persoon en de geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt. De aanbevolen dosering van
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b wordt weergegeven in de
onderstaande tabel:
Gebruikelijke dosering Rebetol drank
bij gebruik met interferon-alfa-2b of peginterferon-
alfa-2b bij kinderen ouder dan 3 jaar en jongeren tot
18 jaar
Als de patiënt zoveel
Meet en geef deze dosis
kg weegt
Ochtenddosis
Avonddosis
10-12
2 ml
2 ml
13-14
3 ml
2 ml
15-17
3 ml
3 ml
18-20
4 ml
3 ml
21-22
4 ml
4 ml
23-25
5 ml
4 ml
26-28
5 ml
5 ml
29-31
6 ml
5 ml
32-33
6 ml
6 ml
34-36
7 ml
6 ml
37-39
7 ml
7 ml
40-41
8 ml
7 ml
42-44
8 ml
8 ml
45-47
9 ml
8 ml
1. Afmeten:
U kunt de dosis afmeten met de bijgeleverde doseerspuit voor orale toediening.
De plastic doseerspuit voor orale toediening bestaat uit twee delen, een ondoorzichtig reservoir en
een witte zuiger die in het reservoir past.
De zuiger is gemarkeerd met een schaalverdeling per 0,5 ml die gaat van 1,5 ml (helemaal
bovenaan de zuiger) tot 10 ml.
A. Steek de volledige doseerspuit in de fles met Rebetol drank.
B. Terwijl u het uiteinde in de vloeistof houdt, trekt u de zuiger op. Zodra
de spuit zich vult met de oplossing, zal u de markering van het aantal
ml op de zuiger zien stijgen, zoals 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml, etc.
Ter herinnering: het is mogelijk dat uw arts de hoeveelheid
heeft aangepast op basis van uw laatste
onderzoeksuitslagen.
C. Trek de zuiger op totdat u het juiste aantal ml voor de dosis die u aan
het afmeten bent, kan aflezen.
D. Neem de spuit voor orale toediening uit de fles en controleer of de
juiste hoeveelheid in de bodem van de spuit aanwezig is. Als u te veel
of te weinig heeft, probeer dan opnieuw tot u de juiste hoeveelheid
heeft.
2. Toedienen:
Probeer ervoor te zorgen dat de spuit voor orale toediening de binnenkant
van de mond niet raakt.
Breng de spuit naar uw mond en geef de dosis vrij in uw mond (of de
mond van de patiënt waar u voor zorgt) door de zuiger in te drukken.
Slik de dosis in.
3. Afspoelen:
Als de spuit toch de binnenkant van de mond heeft geraakt, spoel de spuit
dan af met water vóór u deze terug in de fles steekt.
De spuit moet na elk gebruik worden afgespoeld met water om
kleverigheid te vermijden.
4. Inname van de volledige hoeveelheid geneesmiddel:
Neem de voorgeschreven dosis in of dien ze toe via de mond 's morgens en 's avonds, tijdens de
maaltijd.
Ter herinnering: Dit geneesmiddel dient in combinatie met andere geneesmiddelen te worden gebruikt
bij infecties met het hepatitis C-virus. Lees voor de volledige informatie de rubriek
'Hoe gebruikt u dit middel?' in de bijsluiter voor de andere geneesmiddelen die in
combinatie met Rebetol worden gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag in of dien deze toe. Als een hele dag
voorbij is, raadpleeg dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen
bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Hoewel niet al deze bijwerkingen
hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
De bijwerkingen in deze rubriek werden vooral gemeld bij mensen die ribavirine gebruikten samen
met geneesmiddelen waar interferon in zit.
Lees ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen die samen met ribavirine worden gebruikt voor
informatie over de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt tijdens de
combinatiebehandeling met andere geneesmiddelen:
- pijn op de borst of aanhoudend hoesten, veranderingen in uw hartslag, flauwte,
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
- gevoelloosheid of tintelend gevoel,
- slaap-, denk- of concentratieproblemen,
- hevige buikpijn, zwarte of teerachtige stoelgang, bloed in de stoelgang of de urine, pijn laag in de
rug of in de zij,
- pijn of moeilijkheden bij het plassen,
- ernstige neusbloedingen,
- koorts of rillingen na een paar weken behandeling,
- stoornissen bij het zien of horen,
- ernstige huiduitslag of roodheid.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die gemeld zijn bij de combinatie van dit geneesmiddel met een interferon-alfa-2b bij
kinderen en jongeren tot 18 jaar waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van het aantal rode bloedcellen (wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid en
duizeligheid), afname van neutrofielen (waardoor u vatbaarder wordt voor verschillende
infecties),
-
verlaging van de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of depressief kunt voelen en uw
gevoeligheid voor kou en andere verschijnselen kan toenemen),
-
zich depressief of prikkelbaar voelen, misselijkheid, zich onwel voelen, stemmingswisselingen,
vermoeidheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, virusinfectie, zwakte,
-
diarree, duizeligheid, koorts, griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, verlies of toename van de
eetlust, gewichtsverlies, afname van de groeisnelheid (lengte en gewicht), pijn aan de rechterzijde
in de ribstreek, keelontsteking (pijnlijke keel), rillingen, maagpijn, braken,
-
droge huid, haaruitval, irritatie, jeuk, spierpijn, pijnlijke spieren, pijn in gewrichten en spieren,
huiduitslag.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
afname van bloedstollingscellen, die plaatjes worden genoemd (waardoor u eerder last van
blauwe plekken en spontane bloedingen kunt krijgen),
-
te veel triglyceriden (soort vetten) in het bloed, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed,
verhoging van de schildklieractiviteit (wat nervositeit, hitte-intolerantie en overmatig zweten,
gewichtsverlies, palpitaties (bonzende hartslag), beven kan veroorzaken),
-
agitatie, boosheid, agressief gedrag, gedragsstoornis, concentratiestoornissen, emotionele
instabiliteit, flauwvallen, zich angstig of nerveus voelen, het koud hebben, zich verward voelen,
rusteloosheid, zich slaperig voelen, gebrek aan interesse of aandacht, stemmingswisselingen, pijn,
niet goed slapen, slaapwandelen, zelfmoordpoging, moeite om in slaap te komen, ongebruikelijke
dromen, zichzelf willen verwonden,
-
bacteriële infecties, verkoudheid, schimmelinfecties, abnormaal zicht, droge of tranende ogen,
oorinfectie, irritatie of pijn aan het oog of ooginfectie, smaakverandering, veranderingen in uw
stem, koortsblaasjes, hoest, ontstoken tandvlees, bloedneus, neusirritatie, mondpijn,
keelontsteking (pijnlijke keel), snelle ademhaling, luchtweginfecties, scheurtjes op de lippen en
kloofjes in de mondhoeken, kortademigheid, sinusitis, niezen, zweertjes in de mond, pijnlijke
tong, verstopte neus of loopneus, keelpijn, tandpijn, tandabces, tandaandoening, vertigo (draaierig
gevoel), zwakte,
-
pijn op de borst, overmatig blozen, palpitaties (bonzende hartslag), snelle hartslag,
-
abnormale leverfunctie,
-
zure oprispingen, rugpijn, bedplassen, verstopping (obstipatie), maag-, slokdarm-, of
endeldarmstoornissen, incontinentie, verhoogde eetlust, ontsteking van het maag- en darmvlies,
misselijkheid, dunne stoelgang,
-
moeilijkheden bij het plassen, urineweginfectie,
-
pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie,
aandoening van de vagina, ontsteking van de vagina, pijn aan de teelballen, ontwikkeling van
mannelijke lichaamstrekken,
acne, blauwe plekken, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk vocht
afscheidende wondjes), verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, meer zweten,
toegenomen spierbewegingen, gevoelige spieren, pijnlijke ledematen, nagelaandoening,
gevoelloosheid of tintelend gevoel, bleke huid, huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes,
trillende handen, rode huid of huidafwijking, huidverkleuring, overgevoeligheid van de huid voor
zonlicht, huidwond, zwelling door ophoping van een teveel aan vocht, opgezwollen klieren
(opgezwollen lymfeknopen), beven, tumor (niet-gespecificeerd).
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
abnormaal gedrag, emotionele stoornis, angst, nachtmerries,
-
bloeding van het slijmvlies waarmee de binnenkant van de oogleden is bekleed, wazig zien,
slaperigheid, lichtintolerantie, jeukende ogen, aangezichtspijn,
-
vervelend gevoel op de borst, moeite met ademhalen, longinfectie, vervelend gevoel in de neus,
longontsteking, piepende ademhaling,
-
lage bloeddruk,
-
vergroting van de lever,
-
pijnlijke menstruatie,
-
jeuk in het anale gebied (draadwormen of ascariden), uitslag met blaasjes (gordelroos),
verminderde gevoeligheid voor aanraking, spiertrillingen, pijn in de huid, bleekheid, schilfering
van de huid, roodheid, zwelling.
Volwassenen
Rebetol in combinatie met direct werkende antivirale middelen:
Als dit geneesmiddel werd gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor hepatitis C (ook
wel `direct werkende antivirale middelen') in klinische onderzoeken bij volwassenen, waren de meest
gemelde bijwerkingen bij dit geneesmiddel: bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen uw bloed),
misselijkheid, overgeven, zich erg moe voelen en weinig energie hebben, vermoeidheid, slecht slapen,
hoesten, moeite met ademen, jeuk en uitslag.
De bijkomende bijwerkingen die optraden bij de combinatie van dit middel met een alfa-interferon
bij
volwassenen maar niet bij kinderen waren de volgende:
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
verlaging van bepaalde witte bloedcellen (leukocyten) die infecties bestrijden, te veel suiker in
het bloed, laag calciumgehalte in het bloed,
-
geheugenverlies, huilen, bloedend tandvlees, zich zwak voelen, boosheid, verminderd geheugen,
mentale stoornis,
-
hartruis (abnormaal hartslaggeluid), moeilijke ademhaling, lage of hoge bloeddruk,
-
wazig zien, veranderingen in uw gehoor, oorsuizingen, oorpijn, opgeblazen gevoel, brandend
gevoel op de tong, smaakverandering, smaakverlies, droge mond, migraine, droge hoest, dorst,
-
abnormale urine, meer plassen dan gebruikelijk,
-
geïrriteerde dikke darm, irritatie van de prostaatklier, winderigheid (flatulentie),
-
geelzucht (gele huid),
-
aandoening van de eierstokken, pijn in de borst, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in
staat om seks te hebben, erectieproblemen,
-
afwijkende haarstructuur, artritis, psoriasis, spierkramp, opgezette of gezwollen handen en enkels,
gezwollen gezicht, wankele gang, vochtgebrek.
Soms gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
horen of zien van dingen die er niet zijn,
-
hartaanval, paniekaanval,
-
overgevoeligheidsreactie op de medicatie,
-
ontsteking van de alvleesklier, pijn in botten, suikerziekte (diabetes mellitus),
-
spierzwakte.
Zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
-
stuipen (convulsies),
longontsteking,
-
reumatoïde artritis, nierproblemen,
-
donkere ontlasting of bloed bij de ontlasting, hevige buikpijn,
-
sarcoïdose (een ziekte gekenmerkt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, gewrichtspijn
en -zwelling, huidbeschadiging en gezwollen klieren),
-
ontsteking van de bloedvaten.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
-
zelfmoord,
-
beroerte (cerebrovasculaire voorvallen).
Niet bekende bijwerkingen (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
gedachten over het bedreigen van het leven van anderen,
-
manie (overmatig of onredelijk enthousiasme),
-
pericarditis (ontsteking van het hartzakje), pericardiale effusie [ontstaan van vloeistofophoping
tussen het pericard (hartzakje) en het hart zelf],
-
verkleuring van de tong.
De poging zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar.
Dit geneesmiddel in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen
veroorzaken:
- aplastische anemie, pure red cell aplasia (een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie),
waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn,
- wanen,
- bovenste en onderste luchtweginfectie,
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
- ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond, neus, ogen en andere
slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnsonsyndroom), toxische epidermale necrolyse
(blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid).
Ook de volgende bijwerkingen zijn gemeld bij combinatiebehandeling met dit geneesmiddel en een
alfa-interferonproduct:
- abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand,
verwardheid,
- angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel, wat
moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken),
- het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en
de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast),
- vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie),
constante hoest,
- oogproblemen waaronder beschadiging van het netvlies, obstructie van de slagader van het
netvlies, ontsteking van de oogzenuw, zwelling van het oog, witte vlekjes op het netvlies,
- gezwollen onderbuik, brandend maagzuur, moeilijke of pijnlijke stoelgang,
- acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), blauwe plekken, ernstige pijn in
een ledemaat, pijn in het been of de dij, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid,
sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke
en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren).
Dit geneesmiddel in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot:
- donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine,
- moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn op de borst, pijn in de linkerarm,
kaakpijn,
- bewustzijnsverlies,
aanraking,
- verminderd gezichtsvermogen.
Als u één of meer van deze bijwerkingen heeft, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De drank uiterlijk tot 1 maand na opening van de fles gebruiken.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het
uiterlijk van de oplossing bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ribavirine 40 mg/ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraat, watervrij citroenzuur, natriumbenzoaat
(E 211), glycerol, sucrose, vloeibare sorbitol (kristalliserend) (E 420), propyleenglycol
(E 1520), gezuiverd water, natuurlijke en kunstmatige kauwgomsmaakstof die benzylalcohol
(E 1519) en propyleenglycol bevat.
Hoe ziet Rebetol eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Deze drank wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml die 100 ml drank bevatten.
Een doseerspuit van 10 ml voor orale toediening wordt geleverd om de dosis te meten.
Houder van de vergunning
voor het in de handel brengen
Fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Cenexi HSC
Waarderweg 39
2, rue Louis Pasteur
2031 BN Haarlem
14200 Hérouville-Saint-Clair
Nederland
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta
_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Health) Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvia
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
