Je bent hier:

Reblozyl 25 mg

Lees de ervaringen met Reblozyl 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 25 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg

luspatercept.

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 75 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg

luspatercept.

Luspatercept wordt geproduceerd door middel van DNA-recombinatietechniek met gebruik van

ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).

Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Reblozyl is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusieafhankelijke

anemie veroorzaakt door myelodysplastisch syndroom (MDS) met een zeer laag, laag en matig risico

met ringsideroblasten, die een onbevredigende respons hebben of niet in aanmerking komen voor

behandeling op basis van erytropoëtine (zie rubriek 5.1).

Reblozyl is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusieafhankelijke

anemie bij bètathalassemie (zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Reblozyl moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van

hematologische aandoeningen.

Dosering

Voorafgaand aan elke Reblozyl-toediening moet de hemoglobine (Hb)-waarde van de patiënten

worden beoordeeld. In geval transfusie van rode bloedcellen (RBC) plaatsvindt voorafgaand aan de

dosering, moet er voor doseringsdoeleinden worden uitgegaan van de pre-transfusie Hb-waarde.

Myelodysplastisch syndroom

De aanbevolen aanvangsdosis van Reblozyl is 1,0 mg/kg, eenmaal om de 3 weken toegediend.

Bij patiënten die minstens één RBC-transfusie hebben gekregen na ten minste 2 opeenvolgende doses

van de aanvangsdosis van 1,0 mg/kg, moet de dosis worden verhoogd tot 1,33 mg/kg. Als patiënten

minstens één RBC-transfusie hebben gekregen na ten minste 2 opeenvolgende doses van het

dosisniveau van 1,33 mg/kg, moet de dosis worden verhoogd tot 1,75 mg/kg. De dosisverhoging mag

niet vaker plaatsvinden dan elke 6 weken (2 toedieningen) en mag niet groter zijn dan de maximale

dosis van 1,75 mg/kg elke 3 weken. De dosis mag niet onmiddellijk na een dosisuitstel worden

verhoogd. Voor patiënten met een predosis Hb-waarde van > 9 g/dl en die nog geen onafhankelijkheid

van transfusie hebben bereikt, kan een dosisverhoging nodig zijn naar oordeel van de arts; het risico

van Hb-toename boven de doeldrempelwaarde met concomitante transfusie kan niet worden

uitgesloten.

Als een patiënt niet langer respons (d.w.z. transfusieonafhankelijkheid) vertoont, moet de dosis met

één dosisniveau worden verhoogd.



-thalassemie

De aanbevolen aanvangsdosis van Reblozyl is 1,0 mg/kg, eenmaal om de 3 weken toegediend.

Bij patiënten die geen respons behalen, gedefinieerd als een vermindering in de belasting door RBC-

transfusies van ten minste een derde, na ≥ 2 opeenvolgende doses (6 weken) van de 1,0 mg/kg

aanvangsdosis, moet de dosis worden verhoogd tot 1,25 mg/kg. De dosis mag niet worden verhoogd

voorbij de maximale dosis van 1,25 mg/kg elke 3 weken.

Als een patiënt niet langer respons vertoont (als de RBC-transfusiebelasting weer toeneemt na een

initiële respons), moet de dosis met één dosisniveau worden verhoogd.

MDS en



-thalassemie

Dosisverlaging en dosisuitstel

In geval van Hb-toename > 2 g/dl binnen 3 weken na behandeling met luspatercept bij afwezigheid

van transfusies, moet de Reblozyl-dosis met één dosisniveau worden verlaagd.

Als de Hb-waarde ≥ 11,5 g/dl is bij afwezigheid van transfusies gedurende ten minste 3 weken, moet

de dosis worden uitgesteld tot de Hb-waarde ≤ 11,0 g/dl is. Als er ook een gelijktijdige snelle toename

in Hb is (> 2 g/dl binnen 3 weken bij afwezigheid van transfusies), moet een dosisverlaging met één

stap omlaag (minimaal 0,8 mg/kg) worden overwogen na het dosisuitstel.

De dosis mag niet worden verlaagd tot onder 0,8 mg/kg.

Dosisverlagingen tijdens de behandeling met luspatercept staan hieronder vermeld.

Tabel 1: Dosisverlagingen voor MDS

Huidige dosis

1,75 mg/kg

1,33 mg/kg

1 mg/kg

Dosisverlaging

1,33 mg/kg

1 mg/kg

0,8 mg/kg

Tabel 2: Dosisverlagingen voor

-thalassemie

Huidige dosis

Dosisverlaging

1,25 mg/kg

1 mg/kg

0,8 mg/kg

Als patiënten aanhoudende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger ervaren (zie

rubriek 4.8), moet de behandeling worden uitgesteld tot de toxiciteit is verbeterd of terug is op

baselineniveau.

Na een dosisuitstel moeten patiënten opnieuw starten met hun vorige dosis of met een verlaagde dosis

volgens de richtlijnen voor dosisverlaging.

Gemiste doses

In geval van een gemiste of uitgestelde geplande toediening van de behandeling, moet de patiënt zo

snel mogelijk Reblozyl toegediend krijgen en moet de dosering zoals voorgeschreven, worden

aangehouden met ten minste 3 weken tussen de doses.

Patiënten die een verlies van respons ervaren

Als patiënten een verlies van respons op Reblozyl ervaren, moeten de oorzakelijke factoren (bijv. een

bloedingsvoorval) worden beoordeeld. Als typische oorzaken voor een verlies van hematologische

respons zijn uitgesloten, moet een dosisverhoging zoals hierboven beschreven worden overwogen

voor de betreffende indicatie die wordt behandeld.

Stopzetting

Reblozyl moet worden gestaakt als patiënten geen vermindering in de belasting door transfusies

ervaren na 9 weken behandeling (3 doses) op het maximale dosisniveau als geen alternatieve

verklaringen voor responsfalen worden gevonden (bijv. bloeding, chirurgie, andere gelijktijdige

ziektes) of een onaanvaardbare toxiciteit, wanneer dan ook, optreedt.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor Reblozyl (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor patiënten met totaalbilirubine (BIL) > de

bovengrens van normaal (ULN) en/of alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase

(ASAT) < 3 x ULN (zie rubriek 5.2). Er kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor

patiënten met ALAT of ASAT ≥ 3 x ULN of leverbeschadiging van CTCAE graad ≥ 3 wegens gebrek

aan gegevens (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte of matige

nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <90 en ≥ 30 ml/min/1,73m

). Er

kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met een ernstige

nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m

) wegens gebrek aan klinische gegevens (zie rubriek

5.2). De nierfunctie van patiënten met een nierfunctiestoornis bij de baseline moeten nauwlettend

onder toezicht worden gehouden, volgens de zorgstandaard.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Reblozyl bij pediatrische patiënten voor de indicatie van

myelodysplastisch syndroom of bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van 6 jaar met

-

thalassemie. Voor de niet-klinische gegevens, zie rubriek 5.3.

De veiligheid en werkzaamheid van Reblozyl bij pediatrische patiënten van 6 jaar tot minder dan

18 jaar oud zijn nog niet vastgesteld bij

-thalassemie.

Voor de niet-klinische gegevens, zie rubriek

5.3.

Wijze van toediening

Voor subcutaan gebruik.

Na reconstitutie moet de Reblozyl-oplossing subcutaan worden geïnjecteerd in de bovenarm, het

bovenbeen of de buik. Het exacte totale doseringsvolume van gereconstitueerde oplossing die nodig is

voor de patiënt moet worden berekend en langzaam uit de injectieflacon(s) voor éénmalig gebruik met

een spuit worden teruggetrokken.

Het aanbevolen maximale volume geneesmiddel per injectieplaats is 1,2 ml. Als meer dan 1,2 ml

vereist is, moet het totale volume worden verdeeld in afzonderlijke injecties met gelijk volume en

worden toegediend in afzonderlijke locaties.

Als meerdere injecties nodig zijn, moet voor elke subcutane injectie een nieuwe spuit en naald worden

gebruikt. Uit elke injectieflacon mag niet meer dan één dosis worden toegediend.

Als de Reblozyl-oplossing na reconstitutie in de koelkast wordt bewaard, moet deze 15-30 minuten

voorafgaand aan de injectie uit de koelkast worden gehaald om deze op kamertemperatuur te laten

komen. De patiënt heeft dan minder last tijdens en na de injectie.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

•

4.4

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het

lotnummervan het toegediende product goed geregistreerd worden.

Trombo-embolische voorvallen

Bij patiënten met

-thalassemie

werden trombo-embolische voorvallen (TEE’s) gemeld bij 3,6%

(8/223) van de patiënten die in een gecontroleerde klinische studie behandeld werden met luspatercept.

Gemelde TEE’s omvatten diep-veneuze trombose (DVT), portale veneuze trombose, longembolie en

ischemische beroerte (zie rubriek 4.8). Alle patiënten met TEE’s hadden splenectomie ondergaan en

hadden ten minste één andere risicofactor voor het ontwikkelen van TEE (bijv. voorgeschiedenis van

trombocytose of gelijktijdig gebruik van hormoonvervangende behandeling). Het optreden van TEE

werd niet in verband gebracht met verhoogde Hb-waarden. Het mogelijke voordeel van de

behandeling met luspatercept moet worden afgewogen tegenover het mogelijke risico van TEE’s bij

patiënten met

-thalassemie

die een splenectomie hebben ondergaan en andere risicofactoren hebben

voor het ontwikkelen van TEE. Tromboprofylaxe volgens de huidige klinische richtlijnen moet

worden overwogen bij patiënten met

-thalassemie

met een hoger risico.

Verhoogde bloeddruk

In gecontroleerde klinische studies bij MDS en

-thalassemie,

hadden patiënten die behandeld waren

met luspatercept een gemiddelde stijging in systolische en diastolische bloeddruk van 5 mmHg ten

opzichte van de baseline (zie rubriek 4.8). De bloeddruk moet voorafgaand aan elke luspatercept-

toediening onder toezicht worden gehouden. In geval van aanhoudende hoge bloeddruk of

exacerbaties van reeds bestaande hoge bloeddruk, moeten patiënten worden behandeld voor hoge

bloeddruk volgens de geldende klinische richtlijnen.

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen formele klinische onderzoeken naar interactie uitgevoerd. Gelijktijdig gebruik van

ijzerchelerende middelen had geen effect op de farmacokinetiek van luspatercept.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de

behandeling met Reblozyl en gedurende minstens 3 maanden na de laatste dosis. Voorafgaand aan de

start van de behandeling met Reblozyl, moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd bij vrouwen

die zwanger kunnen worden.

Zwangerschap

Behandeling met Reblozyl mag niet worden gestart indien de vrouw zwanger is (zie rubriek 4.3).

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Reblozyl bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is

reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Reblozyl is gecontra-indiceerd tijdens de

zwangerschap (zie rubriek 4.3). Als een patiënt zwanger wordt, moet Reblozyl worden stopgezet.

Borstvoeding

Het is niet bekend of luspatercept/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.

Luspatercept werd gedetecteerd in de melk van lacterende ratten (zie rubriek 5.3). Omwille van de

onbekende bijwerkingen van luspatercept bij pasgeborenen/zuigelingen, moet er worden besloten of

borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Reblozyl en gedurende 3 maanden na

de laatste dosis of dat behandeling met Reblozyl moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van

borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten

worden genomen.

Vruchtbaarheid

Het effect van luspatercept op de vruchtbaarheid bij de mens is onbekend. Op basis van bevindingen

bij dieren, kan luspatercept mogelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid in het gedrang brengen (zie

rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Reblozyl heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Het vermogen om te reageren bij het uitvoeren van deze taken kan worden gehinderd omwille van de

risico’s bij vermoeidheid, draaierigheid, duizeligheid of syncope (zie rubriek 4.8). Daarom moeten

patiënten geadviseerd worden om voorzichtig te zijn tot zij weten of er al dan niet enige invloed is op

hun vermogen om te rijden en om machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Myelodysplastisch syndroom

De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die Reblozyl kregen (minstens 15% van de patiënten),

waren vermoeidheid, diarree, asthenie, misselijkheid, duizeligheid, rugpijn en hoofdpijn. De meest

gemelde bijwerkingen van graad 3 of hoger (minstens 2% van de patiënten) omvatten

syncope/presyncope, vermoeidheid, hypertensie en asthenie. De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen

(minstens 2% van de patiënten) waren urineweginfectie, rugpijn en syncope.

Asthenie, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn deden zich vaker voor tijdens de eerste 3 maanden

van de behandeling.

Stopzetting van de behandeling omwille van een bijwerking was nodig bij 2,0% van de met

luspatercept behandelde patiënten. De bijwerkingen die leidden tot stopzetting in de

behandelingsgroep die luspatercept kreeg, waren vermoeidheid en hoofdpijn.



-thalassemie

De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die Reblozyl kregen (minstens 15% van de patiënten),

waren hoofdpijn, pijn in de botten en artralgie. De meest gemelde bijwerking van graad 3 of hoger was

hyperurikemie. De ernstigste gemelde bijwerkingen omvatten trombo-embolische voorvallen van

diep-veneuze trombose, ischemische beroerte, portale veneuze trombose en longembolie (zie rubriek

4.4).

Botpijn, asthenie, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn deden zich vaker voor tijdens de eerste 3

maanden van de behandeling.

Stopzetting van de behandeling omwille van een bijwerking deed zich voor bij 2,6% van de met

luspatercept behandelde patiënten. De bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling in

de behandelingsgroep die luspatercept kreeg, waren artralgie, rugpijn, botpijn en hoofdpijn.

Tabel met lijst van bijwerkingen

De hoogste frequentie voor elke bijwerking die werd opgemerkt en gemeld in de twee hoofdstudies bij

MDS en

-thalassemie

wordt weergegeven in de onderstaande tabel 3. De bijwerkingen worden

hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeursterm. Frequenties worden als volgt

gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,

<1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000) voorkomend.

Tabel 3. Bijwerkingen op geneesmiddelen (adverse

drug reactions,

ADR’s) bij patiënten die

behandeld werden met Reblozyl voor MDS en

-thalassemie

Systeem/orgaanklasse

Voorkeursterm

Frequentie

(alle graden)

voor MDS

voor

-

thalassemie

Infecties en parasitaire

Bronchitis

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen

Urineweginfectie

Zeer vaak

Vaak

Infecties van de

Vaak

Zeer vaak

bovenste luchtwegen

Griep

Vaak

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid* Vaak

Vaak

Voedings- en

Hyperurikemie

Vaak

stofwisselingsstoornissen

Zenuwstelselaandoeningen

Duizeligheid

Zeer vaak

Hoofdpijn

Zeer vaak

Syncope/presyncope Vaak

Vaak

Evenwichtsorgaan- en

Positionele

Vaak

ooraandoeningen

duizeligheid/

draaierigheid

Bloedvataandoeningen

Hypertensie

Vaak

Trombo-embolische Vaak

Vaak

voorvallen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

Dyspneu

Zeer vaak

Vaak

mediastinumaandoeningen

Systeem/orgaanklasse

Voorkeursterm

Frequentie

(alle graden)

voor MDS

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Diarree

Misselijkheid

Rugpijn

Artralgie

Botpijn

Vermoeidheid

Asthenie

Reactie op de

injectieplaats

Frequentie

(alle graden)

voor

-

thalassemie

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

* Overgevoeligheid omvat ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zwelling van het gezicht, periorbitaal

oedeem, gelaatsoedeem, angio-oedeem, zwelling van de lip, geneesmiddeleneruptie.

De hypertensierespons omvat essentiële hypertensie, hypertensie en hypertensieve crisis.

Reacties op de injectieplaats omvatten erytheem op de injectieplaats, jeuk op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats

en huiduitslag op de injectieplaats.

Trombo-embolische voorvallen zoals diep-veneuze trombose, portale veneuze trombose, ischemische beroerte en

longembolie.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Botpijn

Botpijn werd gemeld bij 19,7% van de patiënten met β-thalassemie die luspatercept kregen (placebo

8,3%) en bij 2,6% van de MDS-patiënten die behandeld waren met luspatercept (placebo 3,9%). Bij

patiënten met β-thalassemie die behandeld waren met luspatercept kwam botpijn het meeste voor in de

eerste 3 maanden (16,6%) in vergelijking tot maand 4-6 (3,7%). De meeste voorvallen (41 op

44 voorvallen) waren van graad 1-2, met 3 voorvallen van graad 3. Een van de 44 voorvallen was

ernstig, en 1 voorval leidde tot het stopzetten van de behandeling.

Artralgie

Artralgie werd gemeld in 19,3% van de patiënten met β-thalassemie die luspatercept kregen (placebo

11,9%) en bij 5,2% van de MDS-patiënten die behandeld waren met luspatercept (placebo 11,8%). Bij

de patiënten met β-thalassemie die behandeld waren met luspatercept, leidde artralgie tot stopzetting

van de behandeling bij 2 patiënten (0,9%).

Hypertensie

Patiënten die luspatercept kregen hadden een gemiddelde stijging in de systolische en diastolische

bloeddruk van 5 mmHg ten opzichte van de baseline die niet werd waargenomen bij patiënten die

placebo kregen. Hypertensie werd gemeld bij 8,5% van de patiënten met MDS die luspatercept kregen

(placebo 9,2%) en bij 8,1% van de patiënten met β-thalassemie die luspatercept kregen (placebo

2,8%). Zie rubriek 4.4.

Bij MDS-patiënten werden voorvallen van graad 3 gemeld bij 5 patiënten (3,3%) die luspatercept

kregen en bij 3 patiënten (3,9%) die placebo kregen. Geen enkele patiënt stopte omwille van

hypertensie.

Bij patiënten met β-thalassemie werden voorvallen van graad 3 gemeld bij 4 patiënten (1,8%) die

luspatercept kregen (0,0% voor placebo). Geen enkele patiënt stopte omwille van hypertensie. Zie

rubriek 4.4.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties (waaronder ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel,

zwelling van het gezicht, periorbitaal oedeem, gelaatsoedeem, angio-oedeem, zwelling van de lip,

geneesmiddeleneruptie) werden gemeld bij 4,6% van de patiënten met MDS (2,6% voor placebo) en

4,5% van de patiënten met β-thalassemie die behandeld waren met luspatercept (1,8% voor placebo).

In klinische studies waren alle voorvallen van graad 1/2. Bij patiënten met β-thalassemie die

luspatercept kregen, leidde overgevoeligheid tot stopzetting van de behandeling bij 1 patiënt (0,4%).

Reactie op de injectieplaats

Reacties op de injectieplaats (zoals erytheem op de injectieplaats, jeuk op de injectieplaats, zwelling

op de injectieplaats en huiduitslag op de injectieplaats) werden gemeld bij 3,9% van de patiënten met

MDS (0,0% voor placebo) en bij 2,2% van de patiënten met β-thalassemie die luspatercept kregen

(1,8% voor placebo). In klinische studies waren alle voorvallen van graad 1 en leidde geen enkele tot

stopzetting.

Trombo-embolische voorvallen

Trombo-embolische voorvallen (waaronder diep-veneuze trombose, portale veneuze trombose,

ischemische beroerte en longembolie) deden zich voor bij 3,6% van de patiënten met β-thalassemie

die luspatercept kregen (0,9% voor placebo). Alle voorvallen werden gemeld bij patiënten die een

splenectomie hadden ondergaan en ten minste één andere risicofactor hadden. Er werd geen verschil in

TEE’s waargenomen tussen de groepen met luspatercept en placebogroepen onder MDS-patiënten. Zie

rubriek 4.4.

Immunogeniciteit

In klinische studies bij MDS, toonde een analyse van 260 MDS-patiënten die werden behandeld met

luspatercept en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen tegen luspatercept aan,

dat 23 (8,8%) MDS-patiënten positief testten voor tijdens de behandeling opkomende antilichamen

tegen luspatercept, waaronder 9 (3,5%) MDS-patiënten die neutraliserende antilichamen tegen

luspatercept hadden.

In klinische studies bij

-thalassemie,

toonde een analyse van 284 patiënten met

-thalassemie

die

werden behandeld met luspatercept en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen

tegen luspatercept aan, dat 4 (1,4%) patiënten met

-thalassemie

positief testten voor tijdens de

behandeling opkomende antilichamen tegen luspatercept, waaronder 2 (0,7%) patiënten met

–

thalassemie die neutraliserende antilichamen tegen luspatercept hadden.

De bloedserumwaarde voor luspatercept had de neiging te dalen in de aanwezigheid van

neutraliserende antilichamen. Er werden geen ernstige systemische overgevoeligheidsreacties gemeld

voor patiënten met antilichamen tegen luspatercept. Er was geen verband tussen

overgevoeligheidsreacties of reacties op de injectieplaats, en de aanwezigheid van antilichamen tegen

luspatercept.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Overdosering met luspatercept kan leiden tot een verhoging van Hb-waarden boven het gewenste

niveau. In het geval van een overdosis moet de behandeling met luspatercept worden gestopt tot Hb

≤ 11 g/dl is.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-anemiebereidingen, andere anti-anemiebereidingen, ATC-

code: B03XA06.

Werkingsmechanisme

Luspatercept, een erytroïde rijpingsmiddel, is een recombinant fusie-eiwit dat zich bindt aan liganden

van de geselecteerde transformerende groeifactor-β (TGF-β)-superfamilie. Door zich aan specifieke

endogene liganden te binden (bijv. GDF-11, activine B) remt luspatercept het Smad2/3-signaalpad,

wat resulteert in erytroïde rijping via differentiatie van laat-stadium erytroïde voorlopers

(normoblasten) in het beenmerg. Het Smad2/3-signaalpad is abnormaal hoog in ziektemodellen die

gekenmerkt zijn door ondoeltreffende erytropoëse, d.w.z. MDS en β-thalassemie, en in het beenmerg

van MDS-patiënten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Myelodysplastisch syndroom

De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden beoordeeld in een gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, MEDALIST (ACE-536-MDS-

001), bij volwassen patiënten met anemie waarvoor transfusies met rode bloedcellen nodig waren

(≥ 2 eenheden/8 weken) omwille van een zeer laag, laag of matig MDS-risico volgens het

International Prognostic Scoring System-Revised

(IPSS-R) en met ringsideroblasten (≥ 15%). De

patiënten moesten ofwel eerdere behandeling met een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) gekregen

hebben met onvoldoende respons om niet in aanmerking te komen voor ESA’s (beoordeeld als weinig

waarschijnlijk te reageren op ESA-behandeling met serumerytropoëtine (EPO) > 200 E/l), of

intolerantie voor ESA-behandeling. Patiënten met 5q-deletie (del5q) MDS werden uitgesloten van de

studie.

Patiënten in beide groepen werden behandeld voor 24 weken, en zetten vervolgens de behandeling

verder als ze klinisch voordeel en afwezigheid van ziekteprogressie vertoonden. De studie werd

gedeblindeerd voor analyses wanneer alle patiënten minstens 48 weken waren behandeld of waren

gestopt met de behandeling.

In totaal werden 229 patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=153) of placebo

(n=76), elke 3 weken subcutaan toegediend. In totaal voltooiden 128 (83,7%) en 68 (89,5%) van de

patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen 24 weken behandeling. In totaal

voltooiden 78 (51%) en 12 (15,8%) van de patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen

48 weken behandeling. Dosistitratie tot 1,75 mg/kg werd toegestaan. De dosis kon worden uitgesteld

of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor beste

ondersteunende zorg (BSC), die transfusies met rode bloedcellen, ijzerchelerende middelen, gebruik

van antibiotica, antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien

nodig. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten met MDS in ACE-536-MDS-

001 zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4. Baselinekenmerken bij MDS-patiënten met <5% beenmergblasten in ACE-536-MDS-

001

Luspatercept

Placebo

(N=153)

(N=76)

Demografie

Leeftijd

(jaar)

Mediaan (min, max)

71 (40, 95)

72 (26, 91)

Leeftijdscategorieën, n (%)

< 64 jaar

29 (19,0)

16 (21,1)

65-74 jaar

72 (47,1)

29 (38,2)

≥ 75

52 (34,0)

31 (40,8)

Geslacht, n (%)

Mannelijk

94 (61,4)

50 (65,8)

Vrouwelijk

59 (38,6)

26 (34,2)

Ras, n (%)

Zwart

1 (0,7)

0 (0,0)

Blank

107 (69,9)

51 (67,1)

Niet verzameld of gemeld

44 (28,8)

24 (31,6)

Anders

1 (0,7)

1 (1,3)

Ziektekenmerken

Serum-EPO (E/l) -categorieën

, n (%)

< 200

200 tot 500

> 500

Ontbrekend

Serumferritine (µg/l)

Mediaan (min, max)

IPSS-R-classificatie risicocategorie, n (%)

Zeer laag

Laag

Matig

Anders

RBC-transfusiebelasting/8 weken bij baseline

, n (%)

≥ 6 eenheden

≥ 6 en < 8 eenheden

≥ 8 en < 12 eenheden

≥ 12 eenheden

< 6 eenheden

≥ 4 en < 6 eenheden

< 4 eenheden

Hemoglobine

(g/dl)

Mediaan (min, max)

SF3B1, n (%)

Gemuteerd

Niet-gemuteerd

Ontbrekend

88 (57,5)

43 (28,1)

21 (13,7)

1 (0,7)

1089,2

(64, 5968)

18 (11,8)

109 (71,2)

25 (16,3)

1 (0,7)

66 (43,1)

35 (22,9)

24 (15,7)

7 (4,6)

87 (56,9)

41 (26,8)

46 (30,1)

7,6 (6, 10)

149 (92,2)

12 (7,8)

50 (65,8)

15 (19,7)

11 (14,5)

1122,1

(165, 5849)

6 (7,9)

57 (75,0)

13 (17,1)

33 (43,4)

15 (20,2)

17 (22,4)

1 (1,3)

43 (56,6)

23 (30,3)

20 (26,3)

7,6 (5, 9)

65 (85,5)

10 (13,2)

1 (1,3)

EPO=erytropoëtine; IPSS-R=International

Prognostic Scoring System-Revised

(internationaal prognostisch scoresysteem -

herzien)

De tijd vanaf de oorspronkelijke MDS-diagnose werd gedefinieerd als het aantal jaar vanaf de datum van de oorspronkelijke

diagnose tot de datum van de geïnformeerde toestemming.

Baseline-EPO werd gedefinieerd als de hoogste EPO-waarde binnen 35 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

Gegevens verzameld gedurende een periode van 16 weken voorafgaand aan de randomisatie.

Baselinehemoglobine werd gedefinieerd als de laatste waarde die werd gemeten op of voorafgaand aan de datum van de

eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IP). Na toepassing van de regel 14/3 dagen, werd baselinehemoglobine

gedefinieerd als de laagste Hb-waarde die binnen 35 dagen op of vóór de dag van de eerste dosis van het IP werd vastgesteld.

De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.

Tabel 5. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met MDS in ACE-536-MDS-001

Eindpunt

Luspatercept

Placebo

(N=153)

(N=76)

Primair eindpunt

•

RBC-TI ≥ 8 weken (week 1-24)

Aantal responders (responspercentage %)

58 (37,9)

10 (13,2)

24,56 (14,48; 34,64)

•

Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage

(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)

5,065 (2,278; 11,259)

p-waarde

< 0,0001

Secundaire eindpunten

•

RBC-TI ≥ 12 weken

(week

1-24)

Aantal responders (responspercentage %)

43 (28,1)

6 (7,9)

20,00 (10,92; 29,08)

•

Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage

(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)

5,071 (2,002; 12,844)

p-waarde

0,0002

•

RBC-TI ≥ 12 weken (week 1-48)

Aantal responders (responspercentage %)

51 (33,3)

9 (11,8)

21,37 (11,23; 31,51)

•

Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage

(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)

4,045 (1,827; 8,956)

p-waarde

0,0003

Frequentie transfusievoorval

•

Week 1-24

6,26 (5,56; 7.05) 9,20 (7,98; 10,60)

Interval transfusiepercentage (95%-BI)

Relatief risico

versus

placebo

0,68 (0,58; 0,80)

•

Week 25-48

6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28)

Interval transfusiepercentage (95%-BI)

Relatief risico

versus

placebo

0,72 (0,60; 0,86)

Eenheden RBC-transfusie

•

Week 1-24

Transfusiebelasting

eenheden/8 weken bij baseline

7,2 (0,58)

12,8 (0,82)

LS-gemiddelde (SE)

6,0, 8,3

11,1, 14,4

95%-BI voor LS-gemiddelde

LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept

versus

placebo)

-5,6 (1,01)

95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

-7,6, -3,6

Transfusiebelasting

eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)

18,9 (0,93)

23,7 (1,32)

95%-BI voor LS-gemiddelde

17,1, 20,8

21,1, 26,4

LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept

versus

-4.8 (1.62)

placebo)

-8,0, -1,6

95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

Eindpunt

•

Weeks 25-48

Transfusiebelasting <6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)

95%-BI voor LS-gemiddelde

LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept

versus

placebo)

95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

Transfusiebelasting <6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)

95%-BI voor LS-gemiddelde

LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept

versus

placebo)

95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

Luspatercept

(N=153)

Placebo

(N=76)

7,5 (0,57)

6,3, 8,6

11,8 (0,82)

10,1, 13,4

-4,3 (1,00)

-6,3, -2,3

19,6 (1,13)

17,4, 21,9

22,9 (1,60)

19,7, 26,0

-3,3 (1,96)

-7,1, 0,6

RBC-TI: RBC-transfusie-onafhankelijk; BI: betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde (least

square mean):

kleinste-

kwadratengemiddelde

Cochran-Mantel-Haenszel-test gestratificeerd voor gemiddelde transfusiebelasting bij de baseline (≥ 6 eenheden

versus

< 6 eenheden per 8 weken), en IPSS-R-score bij de baseline (zeer laag of laag

versus

gemiddeld).

Na het bezoek voor ziektebeoordeling van week 25 werd de behandeling gestaakt bij patiënten die er geen baat meer bij

hadden; in vergelijking met luspaterceptpatiënten waren er maar weinig placebopatiënten die op een later tijdstip bijdroegen

aan de gegevens (respectievelijk n=78

versus

n=12).

Post-hoc analyse met baseline-imputatie.

Er werd een behandelingseffect in het voordeel van luspatercept ten opzichte van placebo

waargenomen in de meeste geanalyseerde subgroepen gebruikmakend van onafhankelijkheid van

transfusie >12 weken (in week 1 tot week 24), inclusief patiënten met een hoog endogeen EPO-niveau

bij de baseline (200-500 U/l) (23,3%

versus

0%, exploratieve analyse).

Er zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar voor de groep met transfusiebelasting van > 8

eenheden/8 weken. Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een

transfusiebelasting van > 12 eenheden/8 weken.

Verkennende bevindingen

Tabel 6. Verkennende werkzaamheidsresultaten bij patiënten met MDS in ACE-536-MDS-001

Luspatercept

Placebo

Eindpunt

(N=153)

(N=76)

mHI-E

•

Week 1-24

Aantal responders (responspercentage %)

81 (52,9)

9 (11,8)

(95%-BI)

(44,72; 61,05) (5,56; 21,29)

Vermindering in RBC-transfusie met 4 eenheden/8 weken, 52/107 (48,6)

8/56 (14,3)

n (%)

Gemiddelde hemoglobinetoename van ≥1,5 g/dl voor 8

29/46 (63,0)

1/20 (5,0)

weken, n (%)

•

Week 1-48

Aantal responders (responspercentage %)

90 (58,8)

13 (17,1)

(95%-BI)

(50,59; 66,71) (9,43; 27,47)

Vermindering in RBC-transfusie met 4 eenheden/8 weken, 58/107 (54,2)

12/56 (21,4)

n (%)

Gemiddelde hemoglobinetoename van ≥ 1,5 g/dl voor 8

32/46 (69,6)

1/20 (5,0)

weken, n (%)

Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in gemiddeld serumferritine met

imputatie op baseline (ITT-populatie)

Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in

gemiddeld serumferritine over week 9 tot en met 24 (μg/l)

LS-gemiddelde (SE)

9,9 (47,09) 190,0 (60,30)

Eindpunt

95%-BI voor LS-gemiddelde

Vergelijking behandeling (Luspatercept

versus

Placebo)

LS-gemiddelde van verschil (SE)

95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

Luspatercept

(N=153)

-82,9, 102,7

Placebo

(N=76)

71,2, 308,8

-180,1 (65,81)

-309,8, -50,4

LS-gemiddelde (least

square mean):

kleinste-kwadratengemiddelde

mHI-E = aangepaste hematologische verbetering – erytroïde. Het percentage patiënten dat voldoet aan de HI-E-criteria

volgens de 2006-criteria van de internationale werkgroep (IWG), aangehouden voor een periode van 56 opeenvolgende

dagen tijdens de aangegeven behandelingsperiode. Voor patiënten met RBC-transfusiebelasting van ≥4 eenheden/8 weken bij

de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een vermindering in RBC-transfusie van ten minste 4 eenheden/8 weken. Voor

patiënten met RBC-transfusiebelasting van <4 eenheden/8 weken bij de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een

gemiddelde toename in Hb van ≥1,5 g/dl voor 8 weken in afwezigheid van RBC-transfusies.

Als een proefpersoon geen bloedserumwaarde voor ferritine had binnen het aangewezen postbaseline interval, wordt

serumferritine geïmputeerd op basis van de baselinewaarde.

Analyse van covariantie werd gebruik om het behandelingsverschil tussen de groepen te vergelijken (inclusief nominale p-

waarde), met de verandering in serumferritine als de afhankelijke variabele, behandelgroep (2 niveaus) als factor en

bloedserumwaarde voor ferritine bij de baseline als covariabelen, gestratificeerd op gemiddelde RBC-transfusievereiste bij de

baseline (≥ 6 eenheden

versus

< 6 eenheden RBC per 8 weken), en baseline-IPSS-R (zeer laag of laag

versus

gemiddeld).

De mediane duur van de langste RBC-transfusie-onafhankelijke (RBC-TI) periode bij de responders in

de behandelingsgroep die luspatercept kreeg was 30,6 weken.

Van de 62,1% (36/58) van de luspatercept-responders die RBC-TI ≥ 8 weken behaalden vanaf

week 1-24 hadden twee of meer gevallen van RBC-TI op het moment van de analyse.



-thalassemie

De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden geëvalueerd in een gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, BELIEVE (ACE-536-B-THAL-

001), bij volwassen patiënten met

-thalassemiegeassocieerde

anemie die RBC-transfusies vereisten

(6-20 RBC-eenheden/24 weken) zonder transfusievrije periode > 35 dagen tijdens die periode.

Patiënten in zowel de luspatercept- als de placebogroep werden behandeld gedurende ten minste 48 en

tot maximaal 96 weken. Na het deblinderen konden placebopatiënten overstappen naar luspatercept.

In totaal werden 336 volwassen patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=224) of

placebo (n=112), elke 3 weken subcutaan toegediend. Dosistitratie tot 1,25 mg/kg werd toegestaan. De

dosis kon worden uitgesteld of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in

aanmerking voor BSC, die RBC-transfusies, ijzerchelerende middelen, gebruik van antibiotica,

antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien nodig. De studie

sloot patiënten uit met hemoglobine S/bètathalassemie of alfathalassemie, of die schade aan

belangrijke organen hadden (leverziekte, hartziekte, longziekte, nierinsufficiëntie). Patiënten met

recente DVT of beroerte, of met recent gebruik van behandeling met ESA, immunosuppressiva of

hydroxyureum werden ook uitgesloten. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten

met

-thalassemie

in ACE-536-B-THAL-001 zijn weergegeven in tabel 7.

Tabel 7. Baselinekenmerken bij patiënten met

-thalassemie

in ACE-536-B-THAL-001

Luspatercept

Placebo

(N=224)

(N=112)

Demografie

Leeftijd (jaar)

Mediaan (min, max)

30,0 (18, 66)

30,0 (18, 59)

Leeftijdscategorieën, n (%)

≤ 32

129 (57,6)

63 (56,3)

> 32 tot ≤ 50

78 (34,8)

44 (39,3)

> 50

17 (7,6)

5 (4,5)

Geslacht, n (%)

Mannelijk

92 (41,1)

49 (43,8)

Vrouwelijk

132 (58,9)

63 (56,3)

Luspatercept

(N=224)

Ras, n (%)

Aziatisch

Zwart

Blank

Niet verzameld of gemeld

Anders

Ziektekenmerken

Hb-drempelwaarde vóór transfusie

, aanloopperiode

van 12 weken (g/dl)

Mediaan (min, max)

Transfusiebelasting 12 weken bij de baseline

Mediaan (min, max)

(eenheden/12 weken) (week -12 tot dag 1)

β-thalassemie genmutatiegroepering, n (%)

β0/β0

Niet-β0/β0

Ontbrekend

Placebo

(N=112)

36 (32,1)

60 (53,6)

5 (4,5)

11 (9,8)

81 (36,2)

1 (0,4)

122 (54,5)

5 (2,2)

15 (6,7)

9,30 (4,6; 11,4)

9,16 (6,2; 11,5)

6,12 (3,0; 14,0)

68 (30,4)

155 (69,2)

1 (0,4)

6,27 (3,0; 12,0)

35 (31,3)

77 (68,8)

12-weekse Hb-drempelwaarde vóór transfusie werd gedefinieerd als het gemiddelde van alle gedocumenteerde Hb-

waarden vóór transfusie voor een patiënt gedurende de 12 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

De categorie “ontbrekend” omvat patiënten in de populatie zonder resultaat voor de vermelde parameter.

Wanneer alle patiënten ten minste 48 weken behandeling hadden gekregen of gestopt waren met de

behandeling werd het onderzoek gedeblindeerd voor analyses.

De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.

Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met

-thalassemie

in ACE-536-B-THAL-001

Eindpunt

Luspatercept

Placebo

(N=224)

(N=112)

Vermindering van ≥ 33% ten opzichte van de baseline

in RBC-transfusiebelasting, met een vermindering van

ten minste 2 eenheden voor 12 opeenvolgende weken

vergeleken met de 12 weken durende periode

voorafgaand aan de behandeling

Primair eindpunt –

Week 13-24

48 (21,4)

5 (4,5)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

17,0 (10,4; 23,6)

p-waarde

<0,0001

Week 37-48

44 (19,6)

4 (3,6)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

16,1 (9,8; 22,3)

p-waarde

<0,0001

Een vermindering van ≥ 50% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een

vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12

opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken

durende periode voorafgaand aan de behandeling

Week 13-24

17 (7,6)

2 (1,8)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

5,8 (1,6; 10,1)

p-waarde

0,0303

Week 37-48

23 (10,3)

1 (0,9)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

9,4 (5,0; 13;7)

p-waarde

0,0017

BI: Betrouwbaarheidsinterval.

Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC – placebo + BSC) en 95%-BI’s geschat aan de hand van de

onvoorwaardelijke exacte toets.

P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszeltest, gestratificeerd volgens geografische regio.

Verkennende bevindingen

Tabel 9. Verkennende werkzaamheidsresultaten bij patiënten met

-thalassemie

bij

ACE-536-B-THAL-001

Eindpunt

Luspatercept

Placebo

(N=224)

(N=112)

Een vermindering van ≥ 33% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een

vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12

opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken

durende periode voorafgaand aan de behandeling

Eender welke opeenvolgende 12 weken*

158 (70,5)

33 (29,5)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

41,1 (30,7; 51,4)

Eender welke opeenvolgende 24 weken*

92 (41,1)

3 (2,7)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

38,4 (31,3; 45,5)

Een vermindering van ≥ 50% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een

vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12

opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken

durende periode voorafgaand aan de behandeling

Eender welke opeenvolgende 12 weken*

90 (40,2)

7 (6,3)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

33,9 (26,1; 41,8)

Eender welke opeenvolgende 24 weken*

37 (16,5)

1 (0,9)

Verschil in verhoudingen (95%-BI)

15,6 (10,5; 20,8)

Verandering LS-gemiddelde t.o.v. de baseline in belasting door transfusies (RBC-

eenheden/48 weken)

Week 1 tot week 48

LS-gemiddelde

-4,67

+1,16

LS-gemiddelde van verschil (luspatercept-placebo)

-5,83

(95%-BI)

(-7,01; -4,6)

Week 49 tot week 96

LS-gemiddelde

-5,66

+2,19

LS-gemiddelde van verschil (luspatercept-placebo)

-7,84

(95%-BI)

(-14,44; -1,25)

BI: Betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde (least

square mean):

kleinste-kwadratengemiddelde

Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC – placebo + BSC) en 95%-BI’s geschat aan de hand van de

onvoorwaardelijke exacte toets.

Schattingen gebaseerd op een ANCOVA-model, met geografische regio’s en belasting door transfusies bij de baseline als

covariabelen.

Een vermindering in gemiddelde bloedserumwaarden voor ferritine werd waargenomen ten opzichte

van de baseline in de luspaterceptgroep in vergelijking met een verhoging in de placebogroep in week

48 (-233,51 μg/l

versus

+114,28 μg/l), wat resulteerde in een LS-gemiddelde van behandelingsverschil

van -347,8 µg/l en een p-waarde < 0,0001 (95%-BI: -516,95, -178,65).

Van de 80,4% (127/158) van de luspatercept-responders die een vermindering van minstens 33%

behaalden in de transfusiebelasting tijdens eender welk interval van 12 opeenvolgende weken,

behaalden 2 of meer episodes van respons op het moment van analyse.

Pediatrische patiënten

Myelodysplastisch syndroom

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Reblozyl in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met een myelodysplastisch syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).



-thalassemie

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Reblozyl in één of meerdere subgroepen van de

pediatrische patiënten in de leeftijd vanaf 6 jaar met

-thalassemie

(zie rubriek 4.2 voor informatie

over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Bij gezonde vrijwilligers en patiënten wordt luspatercept langzaam geabsorbeerd na subcutane

toediening, waarbij de C

max

in serum vaak ongeveer 7 dagen na de dosis werd waargenomen bij alle

dosisniveaus. Analyse van de populatiefarmacokinetiek suggereert dat de absorptie van luspatercept in

de bloedsomloop lineair is over het bereik van de onderzochte doses, en dat de absorptie niet

significant wordt beïnvloed door de locatie van de subcutane injectie (bovenarm, bovenbeen of buik).

Interindividuele variabiliteit in AUC (oppervlakte onder de curve) was ongeveer 38% bij MDS-

patiënten en 36% bij patiënten met

-thalassemie.

Distributie

Bij de aanbevolen doses was het gemiddelde schijnbare distributievolume 9,68 l voor MDS-patiënten

en 7,08 l voor patiënten met

-thalassemie.

Het kleine distributievolume geeft aan dat luspatercept

voornamelijk beperkt is tot extracellulaire vloeistoffen, in overeenstemming met de grote moleculaire

massa ervan.

Biotransformatie

Luspatercept zal naar verwachting gemetaboliseerd worden in aminozuren door het algemene

proteïnedegradatieproces.

Eliminatie

Luspatercept zal naar verwachting niet uitgescheiden worden in de urine vanwege de grote

moleculaire massa die boven de uitsluitingsdrempel van de glomerulaire filtratiegrootte valt. Bij de

aanbevolen doses was de gemiddelde schijnbare totale klaring 0,516 l/dag voor MDS-patiënten en

0,437 l/dag voor patiënten met β-thalassemie. De gemiddelde halfwaardetijd in serum is ongeveer 13

dagen voor MDS-patiënten en 11 dagen voor patiënten met

-thalassemie.

Lineariteit/non-lineariteit

De toename van C

max

en AUC in serum van luspatercept is ongeveer evenredig met stijgingen in de

dosis van 0,125 tot 1,75 mg/kg. Luspatercept-klaring was onafhankelijk van de dosis of de tijd.

De steady-state serumconcentratie van luspatercept wordt behaald na 3 doses wanneer het elke drie

weken wordt toegediend, met een accumulatieverhouding van ongeveer 1,5.

Hemoglobinerespons

Bij patiënten die minder dan 4 eenheden RBC-transfusie kregen binnen 8 weken voorafgaand aan de

studie, verhoogde Hb binnen 7 dagen na de start van de behandeling en de stijging hield verband met

de tijd voor het bereiken van de C

max

van luspatercept. De grootste gemiddelde Hb-toename werd

waargenomen na de eerste dosis, met bijkomende kleine stijgingen waargenomen na daaropvolgende

doses. Hb-waarden keerden ongeveer 6 tot 8 weken na de laatste dosis terug naar de baselinewaarde

(0,6 tot 1,75 mg/kg). Toegenomen serumblootstelling (AUC) aan luspatercept werd in verband

gebracht met een grotere Hb-toename bij patiënten met MDS of

-thalassemie.

Speciale populaties

Ouderen

Analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten van 18 tot 95 jaar oud, met

een mediane leeftijd van 72 jaar voor MDS-patiënten en 32 jaar voor patiënten met

-thalassemie.

werd geen klinisch significant verschil in AUC of klaring gevonden bij alle leeftijdsgroepen (< 65,

65-74 en ≥ 75 jaar voor MDS-patiënten; 18-23, 24-31, 32-41, en 42-66 jaar voor patiënten met

-thalassemie).

Leverfunctiestoornis

De analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten met een normale

leverfunctie (BIL, ALAT en ASAT ≤ULN; N = 207), lichte leverfunctiestoornis (BIL >1 – 1,5 x ULN,

en ALAT of ASAT >ULN; N = 160), matige leverfunctiestoornis (BIL >1,5 – 3 x ULN, eender welke

ALAT of ASAT; N = 138) of ernstige leverfunctiestoornis (BIL >3 x ULN, eender welke ALAT of

ASAT; N = 40) zoals gedefinieerd door de criteria van het

National Cancer Institute

inzake

leverfunctiestoornissen. Effecten van categorieën voor leverfunctie, verhoogde leverenzymen (ALAT

of ASAT, maximaal 3 x ULN) en verhoogde totale BIL (4 – 246

mol/l)

op klaring van luspatercept

werden niet waargenomen. Er werd geen klinisch significant verschil gevonden in gemiddelde steady-

state C

max

en AUC in de verschillende leverfunctiegroepen. Er zijn onvoldoende farmacokinetische

gegevens beschikbaar voor patiënten met leverenzymen (ALAT of ASAT) ≥ 3 x ULN.

Nierfunctiestoornis

De analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten met een normale

nierfunctie (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m

N = 315), lichte nierfunctiestoornis (GFR 60 tot

89 ml/min/1,73 m

N = 171) of matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m

N = 59). Er

werd geen klinisch significant verschil gevonden in gemiddelde steady-state C

max

en AUC in de

verschillende nierfunctiegroepen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten

met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m

) of eindstadium nierziekte.

Andere intrinsieke factoren

De volgende populatiekenmerken hebben geen klinisch significant effect op AUC of klaring van

luspatercept: geslacht en ras (Aziatisch

versus

blank).

De volgende ziektekenmerken bij de baseline hadden geen klinisch significant effect op klaring van

luspatercept: erytropoëtineniveau in serum, RBC-transfusiebelasting, MDS-ringsideroblasten,

genotype β-thalassemie (β0/β0

versus

non-β0/β0) en splenectomie.

Het distributievolume en de klaring van luspatercept namen toe met de toename van het

lichaamsgewicht, wat het op lichaamsgewicht gebaseerde doseringsregime ondersteunt.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij enkele en herhaalde dosis

Na herhaalde toediening van luspatercept bij ratten werden de volgende toxiciteiten gezien:

membranoproliferatieve glomerulonefritis; congestie, necrose en/of mineralisatie van de bijnieren;

hepatocellulaire vacuolisering en necrose; mineralisatie van de glandulaire maag; en verminderd hart-

en longgewicht zonder verbonden histologische bevindingen. Een klinische observatie van gezwollen

achterste ledematen/poten werd opgemerkt in verscheidene studie bij ratten en konijnen (waaronder

juveniele en reproductieve toxiciteitsonderzoeken). In één jonge rat kwam dit histopathologisch

overeen met nieuwe botvorming, fibrose en ontsteking. Membranoproliferatieve glomerulonefritis

werd ook waargenomen bij apen. Aanvullende toxiciteiten bij apen waren: vasculaire degeneratie en

inflammatoire infiltraten in de plexus choroideus.

Voor de 6 maanden durende toxiciteitsstudie, de langstdurende studie bij apen, was het niveau zonder

waargenomen bijwerkingeneffect (no-observed-adverse-effect

level,

NOAEL) 0,3 mg/kg (het 0,3-

voudige van de klinische blootstelling bij 1,75 mg/kg elke 3 weken). Er werd geen NOAEL

vastgesteld bij ratten en het niveau met laagste waargenomen bijwerkingeneffect (lowest-observed-

adverse-effect-level,

LOAEL) in de 3 maanden durende rattenstudie was 1 mg/kg (0,9-voudige van de

klinische blootstelling bij 1,75 mg/kg elke 3 weken).

Carcinogenese en mutagenese

Met luspatercept werd geen onderzoek naar carcinogeniciteit en mutageniciteit uitgevoerd.

Hematologische maligniteiten werden waargenomen bij 3 van de 44 ratten die bestudeerd werden in

de groep met de hoogste dosis (10 mg/kg) in de definitieve juveniele toxiciteitsstudie. Het optreden

van deze tumoren bij jonge dieren is ongewoon en de relatie met de luspatercept-behandeling kan niet

worden uitgesloten. Bij de dosis van 10 mg/kg, waarbij tumoren werden waargenomen,

vertegenwoordigt de blootstelling een blootstellingsveelvoud van ongeveer 4 maal de geschatte

blootstelling bij een klinische dosis van 1,75 mg/kg elke drie weken.

Er werden geen andere proliferatieve of preneoplastische laesies, toe te schrijven aan luspatercept,

waargenomen in eender welke diersoort in andere niet-klinische veiligheidsstudies die werden

uitgevoerd met luspatercept, waaronder de 6 maanden durende studie bij apen.

Vruchtbaarheid

In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten, verminderde de toediening van luspatercept aan vrouwelijke

ratten bij doses hoger dan de momenteel aanbevolen hoogste menselijke dosis het gemiddelde aantal

corpora lutea, implantaties en levensvatbare embryo’s. Dergelijke effecten werden niet waargenomen

wanneer blootstelling bij dieren 1,5 keer de klinische blootstelling was. De effecten op de

vruchtbaarheid bij vrouwelijke ratten waren omkeerbaar na een 14 weken durende herstelperiode.

De toediening van luspatercept aan mannelijke ratten bij doses hoger dan de huidige aanbevolen

hoogste dosis bij de mens had geen nadelige effecten op de mannelijke voortplantingsorganen of op

hun vermogen om te paren en levensvatbare embryo’s te produceren. De hoogste geteste dosis bij

mannelijke ratten leverde een blootstelling op van ongeveer 7 keer de klinische blootstelling.

Embryonale en foetale ontwikkeling (EFD)

Er werden toxicologische studies naar de embryonale en foetale ontwikkeling (dosisbepalende en

definitieve studies) uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen. In de definitieve studies werden elke

week tweemaal doses van maximaal 30 mg/kg of 40 mg/kg toegediend tijdens de periode van

organogenese. Luspatercept was een selectief toxische stof voor de ontwikkeling (mannetje niet

getroffen; foetus getroffen) bij ratten en een maternaal en foetaal toxische stof voor de ontwikkeling

bij (vrouwtje en foetus betrokken) bij konijnen. Er werden embryo-foetale effecten waargenomen bij

beide diersoorten waaronder verlagingen in het aantal levende foetussen en foetaal lichaamsgewicht,

toenames van resorpties, verlies na implantatie en skeletale variaties en, bij konijnenfoetussen,

misvormingen van de ribben en wervels. Bij beide diersoorten werden effecten van luspatercept

waargenomen in de EFD-studies aan de laagste geteste dosis, 5 mg/kg, wat overeenstemt met een

geschatte blootstelling bij ratten en konijnen van respectievelijk ongeveer 2,7 en 5,5 keer hoger dan de

geschatte klinische blootstelling.

Pre- en postnatale ontwikkeling

In een studie naar pre- en postnatale ontwikkeling, met dosisniveaus van 3, 10 of 30 mg/kg eenmaal

elke 2 weken toegediend vanaf zwangerschapsdag (gestational

day,

GD) 6 tot en met postnatale dag

(PND) 20, bestonden nadelige effecten bij alle doseringen uit lager lichaamsgewicht bij F

-jongen van

beide geslachten bij de geboorte, tijdens lactatie, en na het spenen (PND 28); lager lichaamsgewicht

tijdens de vroege periode voorafgaand aan het paren (week 1 en 2) bij de F

-vrouwtjes (nadelige

effecten alleen bij de 30 mg/kg/dosis) en lager lichaamsgewicht van F

-mannetjes tijdens de periode

voorafgaand aan het paren, de paarperiode en de periode erna; en microscopische nierbevindingen in

-jongen. Daarnaast omvatten niet-nadelige bevindingen vertraagde mannelijke seksuele

ontwikkeling bij de 10 en 30 mg/kg/dosis. De vertraging in groei en de nadelige nierbevindingen, in de

-generatie, sloot de vaststelling uit van een NOAEL voor algemene en ontwikkelingstoxiciteit met

betrekking tot de F

-generatie. Er was echter geen effect op gedragsindices, vruchtbaarheid of

reproductieve parameters aan eender welk dosisniveau bij beide geslachten. De NOAEL voor

gedragsbeoordelingen, vruchtbaarheid en reproductieve functie bij de F

-dieren werd daarom geacht

de 30 mg/kg/dosis te zijn. Luspatercept wordt overgedragen via de placenta van de zwangere ratten en

konijnen en wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Juveniele toxiciteit

In een studie bij jonge ratten werd luspatercept toegediend vanaf postnatale dag (PND) 7 tot PND 91

aan 0, 1, 3 of 10 mg/kg. Veel van de bevindingen die werden waargenomen in toxiciteitsstudies met

herhaalde toediening bij ratten werden ook waargenomen bij de jonge ratten. Deze bevindingen

omvatten glomerulonefritis in de nier, hemorragie/congestie, necrose en mineralisatie van de bijnier,

mucosale mineralisatie in de maag, lager hartgewicht en gezwollen achterste ledematen/poten.

Luspatercept-gerelateerde bevindingen, uniek voor jonge ratten, omvatten tubulaire atrofie/hypoplasie

van de medulla van de nier, vertragingen in de gemiddelde leeftijd van seksuele volwassenheid bij

mannetjes, effecten op voortplanting (lagere paringsindices) en niet-negatieve afname van de

botmineraaldichtheid bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten. De effecten op de voortplanting

werden waargenomen na een herstelperiode van meer dan 3 maanden, wat een blijvend effect

suggereert. Hoewel er geen onderzoek werd gedaan naar de reversibiliteit van de tubulaire

atrofie/hypoplasie, worden deze effecten ook als irreversibel beschouwd. Er werden ongewenste

effecten op de nieren en het voortplantingssysteem waargenomen bij klinisch relevante

blootstellingsniveaus en gezien bij de laagste onderzochte dosering, zodat er geen NOAEL werd

vastgesteld. Daarnaast werden hematologische maligniteiten waargenomen bij 3 van de 44 ratten die

bestudeerd werden in de groep met de hoogste dosis (10 mg/kg). Deze bevindingen worden allemaal

beschouwd als een mogelijk risico met betrekking tot pediatrische patiënten.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Citroenzuurmonohydraat (E330)

Natriumcitraat (E331)

Polysorbaat 80

Sucrose

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in

rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na reconstitutie

Indien bewaard in de originele verpakking, werden de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik

van het gereconstitueerde geneesmiddel aangetoond tot 8 uur bij kamertemperatuur (≤ 25°C) of tot

24 uur bij 2°C - 8°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddelproduct onmiddellijk worden gebruikt. Indien

niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan

gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 24 uur bij

2°C - 8°C.

De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities na reconstitutie van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

Type I-glazen injectieflacon van 3 ml met een hydrofobe binnencoating, afgesloten met een

broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met een geel ‘flip-off’-kapje van polypropyleen.

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

Type I-glazen injectieflacon van 3 ml met een hydrofobe binnencoating, afgesloten met een

broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met een oranje ‘flip-off’-kapje van

polypropyleen.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Reblozyl moet voorafgaand aan toediening voorzichtig worden gereconstitueerd. Heftig schudden

moet worden vermeden.

Reconstitutie van het geneesmiddel

Reblozyl wordt geleverd als een gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie voor gebruik. Alleen water

voor injecties mag worden gebruikt wanneer Reblozyl gereconstitueerd wordt.

Om de gewenste dosis te bereiken moet het juiste aantal Reblozyl-injectieflacons worden

gereconstitueerd. Om een nauwkeurige dosering te verzekeren moet een spuit met de juiste

schaalverdeling worden gebruikt voor reconstitutie.

De volgende stappen moeten worden opgevolgd voor reconstitutie:

Verwijder het gekleurde kapje van de injectieflacon en haal een alcoholdoekje over de

bovenkant van de flacon.

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

Doe 0,68 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte

schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan

gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 25 mg levert ten minste

0,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

Doe 1,6 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte

schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan

gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 75 mg levert ten minste

1,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.

Voer de naald en injectiespuit die gebruikt werd voor de reconstitutie af. Gebruik deze niet voor

subcutane injectie.

Draai de injectieflacon zachtjes gedurende 30 seconden rond. Stop het ronddraaien en laat de

injectieflacon gedurende 30 seconden in een verticale positie staan.

Inspecteer de injectieflacon op onopgelost poeder in de oplossing. Indien onopgelost poeder

wordt waargenomen, herhaal stap 4 totdat het poeder volledig is opgelost.

Keer de injectieflacon om en draai het in omgekeerde positie gedurende 30 seconden rond.

Breng de injectieflacon terug in verticale positie en laat het gedurende 30 seconden staan.

Herhaal stap 6 zeven keer om te zorgen voor volledige reconstitutie van het materiaal op de

wanden van de injectieflacon.

Inspecteer visueel de gereconstitueerde oplossing voorafgaand aan toediening. Wanneer het

goed gemengd is, vormt de gereconstitueerde oplossing Reblozyl een kleurloze tot lichtgele,

heldere tot enigszins opaalachtige oplossing die vrij is van zichtbare vreemde deeltjes. Niet

gebruiken als onopgelost geneesmiddel of vreemde deeltjes worden waargenomen.

Als de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie rubriek 6.3 voor de

bewaarcondities.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1452/001

EU/1/20/1452/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2020

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF

EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR

VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN

LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE

HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN

WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING

TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN

HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT

VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.

35 Tuas South Ave. 6,

Singapore, Singapore 637377

Singapore

Biogen MA Inc.

5000 Davis Dr

Research Triangle Park, NC

27709

Verenigde Staten

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Celgene Distribution B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Nederland

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst

met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7

van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het

Europese webportaal voor geneesmiddelen.

De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6

maanden na toekenning van de vergunning indienen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in

module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

Een aanpassing van het RMP dient te worden ingediend voor de door het CHMP vastgestelde

deadline.

•

Extra risicobeperkende maatregelen

Voorafgaand aan de introductie van Reblozyl in elke lidstaat moeten de vergunningshouder voor het in

de handel brengen en de nationale bevoegde overheid het eens zijn over de inhoud en het formaat van

het voorlichtingsprogramma, inclusief communicatiemedia, distributiemethoden en eventuele andere

aspecten van het programma.

De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Reblozyl op de markt wordt gebracht,

alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die van plan zijn Reblozyl voor te schrijven, een

informatiepakket voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg ontvangen dat het volgende bevat:

Informatie over waar de meest recente SPC te vinden is;

Checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg;

Patiëntenkaart (alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden).

Checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg

De checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moet worden gebruikt voordat de

behandeling wordt opgestart, en daarna op regelmatige tijdstippen tijdens de opvolging. De checklist

voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal de volgende belangrijke boodschappen bevatten:

•

Informatie over onderzoeken bij dieren die de voortplantings- en embryo-foetale toxiciteit van

luspatercept aantoont, dat daarom gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap.

•

Herinnering dat luspatercept gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die

zwanger kunnen worden en geen doeltreffende contraceptie gebruiken.

•

De noodzaak om advies te geven voordat begonnen wordt met behandeling en daarna

regelmatig betreffende het potentiële teratogene risico van luspatercept en de vereiste

handelingen om dit risico te minimaliseren.

•

Er dient een zwangerschapstest uitgevoerd te worden en negatieve resultaten dienen door de

voorschrijver bevestigd te worden voordat met de behandeling gestart wordt. Dit moet met

regelmatige intervallen herhaald worden.

•

Patiënten dienen zeer doeltreffende contraceptie te gebruiken tijdens behandeling met

luspatercept.

•

Tijdens behandeling mogen vrouwen niet zwanger worden. Als een vrouw zwanger wordt of

zwanger wil worden, moet gestopt worden met luspatercept. Vrouwen zwanger kunnen worden

moeten zeer doeltreffende contraceptie gebruiken tijdens behandeling met luspatercept en

gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis luspatercept.

•

Het is belangrijk advies te geven in geval van zwangerschap en de uitkomst van de

zwangerschap moet beoordeeld worden.

•

Indien een zwangerschap optreedt tijdens behandeling of binnen 3 maanden na de laatste dosis

van de behandeling van luspatercept, herinner de patiënt er dan aan dat dit gemeld moet worden

bij de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, de nationale bevoegde autoriteit en/of aan

Celgene door contact op te nemen met het plaatselijke e-mailadres of door de URL te bezoeken

die genoemd wordt in het materiaal, ongeacht of er bijwerkingen worden waargenomen.

Patiëntenkaart (alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden)

De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet de patiëntenkaart verstrekken aan vrouwen die

zwanger kunnen worden, wanneer de behandeling wordt gestart. De beroepsbeoefenaar in de

gezondheidszorg moet de vrouw die zwanger kan worden, vóór elke volgende toediening vragen om te

bevestigen dat zij de patiëntenkaart heeft, en moet haar bijkomende kaarten geven, indien nodig. De

patiëntenkaart moet de volgende belangrijke boodschappen bevatten:

•

De noodzaak van een negatieve zwangerschapstest voor aanvang van de behandeling met

luspatercept bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

•

De noodzaak dat vrouwen die zwanger kunnen worden ten minste één zeer doeltreffende

contraceptiemethode gebruiken tijdens behandeling met luspatercept en gedurende ten minste 3

maanden na de laatste dosis.

•

De noodzaak om bij de arts elke vermoede of bevestigde zwangerschap te melden die optreedt

tijdens de behandeling en binnen 3 maanden na de laatste dosis.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

luspatercept

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke injectieflacon bevat 25 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg

luspatercept.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat 80, sucrose,

zoutzuur, natriumhydroxide.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor injectie.

1 injectieflacon

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Subcutaan gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1452/001

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

REBLOZYL 25 mg

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

17.

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

luspatercept

WIJZE VAN TOEDIENING

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

luspatercept

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke injectieflacon bevat 75 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg

luspatercept.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat 80, sucrose,

zoutzuur, natriumhydroxide.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor injectie.

1 injectieflacon

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Subcutaan gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1452/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

REBLOZYL 75 mg

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

17.

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

luspatercept

WIJZE VAN TOEDIENING

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

OVERIGE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

luspatercept

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle

bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Reblozyl en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Reblozyl en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Reblozyl bevat de werkzame stof luspatercept. Het wordt gebruikt voor:

Myelodysplastische syndromen

Een myelodysplastisch syndroom (MDS) is een verzameling van veel verschillende bloed- en

beenmergaandoeningen.

•

Rode bloedcellen worden abnormaal en ontwikkelen zich niet correct.

•

Patiënten kunnen een aantal klachten en verschijnselen krijgen, waaronder een laag aantal rode

bloedcellen (anemie), en het kan zijn dat ze transfusies met rode bloedcellen nodig hebben.

Reblozyl wordt gebruikt bij volwassenen met anemie die veroorzaakt wordt door MDS en die

transfusies met rode bloedcellen nodig hebben. Het wordt gebruikt bij volwassenen die al zijn

behandeld of niet kunnen worden behandeld met erytropoëtine.

Bètathalassemie

β-thalassemie is een genetische bloedziekte.

•

Het heeft invloed op de productie van hemoglobine.

•

Patiënten kunnen een aantal klachten en verschijnselen krijgen, waaronder een laag aantal rode

bloedcellen (anemie) en het kan zijn dat ze transfusies met rode bloedcellen nodig hebben.

Reblozyl wordt gebruikt bij volwassenen met β-thalassemie die behoefte hebben aan transfusies met

rode bloedcellen.

Hoe Reblozyl werkt

Reblozyl verbetert het vermogen van uw lichaam om rode bloedcellen te vormen. Rode bloedcellen

bevatten hemoglobine, een eiwit dat zuurstof door uw lichaam vervoert. Naarmate uw lichaam meer

rode bloedcellen vormt, neemt de concentratie van hemoglobine toe.

Het gebruik van Reblozyl vermindert de noodzaak voor transfusies met rode bloedcellen.

•

Regelmatige bloedtransfusies kunnen leiden tot abnormaal hoge niveaus van ijzer in het bloed

en in verschillende organen van het lichaam. Dit kan schadelijk zijn na verloop van tijd.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

•

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

•

U bent zwanger (zie de rubriek over Zwangerschap).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.

•

U bent een patiënt met β-thalassemie en uw milt is verwijderd. U heeft mogelijk een groter

risico op een bloedstolsel. Uw arts zal met u praten over andere mogelijke risicofactoren die dit

risico kunnen verhogen - dit zijn onder andere:

een hormoonvervangende therapie of

een eerder bloedstolsel

Uw arts kan preventieve maatregelen of geneesmiddelen gebruiken om de kans dat u een

bloedstolsel krijgt te verkleinen.

•

U had ooit een hoge bloeddruk (Reblozyl kan namelijk de bloeddruk verhogen). Uw bloeddruk

wordt gecontroleerd voordat u Reblozyl krijgt en in de loop van de behandeling.

Routinematige testen

U ondergaat bloedonderzoek voorafgaand aan elke dosis van dit geneesmiddel. Dit is omdat uw arts er

zeker van moet zijn dat uw hemoglobinewaarde geschikt voor u is voordat de behandeling wordt

toegediend.

Als u nierproblemen heeft, kan uw arts aanvullende tests uitvoeren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Reblozyl nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts.

Zwangerschap

•

Gebruik dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap en gedurende minstens 3 maanden

voordat u zwanger wordt. Reblozyl kan schade toebrengen aan uw ongeboren baby.

•

Uw arts zorgt dat u een zwangerschapstest krijgt voordat er met de behandeling wordt

begonnen.

•

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw

arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Borstvoeding

•

Geef geen borstvoeding tijdens gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 maanden na uw

laatste dosis. Het is niet bekend of het in de moedermelk wordt doorgegeven.

Anticonceptie

•

U moet een doeltreffende anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met Reblozyl

en gedurende minstens 3 maanden na uw laatste dosis.

Praat met uw arts over anticonceptiemethoden die voor u geschikt zijn terwijl u dit geneesmiddel

gebruikt.

Vruchtbaarheid

Als u een vrouw bent, kan dit geneesmiddel leiden tot vruchtbaarheidsproblemen. Dit kan invloed

hebben op uw vermogen om zwanger te worden. Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel

gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

U kunt zich vermoeid, duizelig of zwak voelen tijdens het gebruik van Reblozyl. Als dit gebeurt, mag

u niet autorijden of gereedschap of machines gebruiken, en moet u meteen contact opnemen met uw

arts.

Reblozyl bevat natrium.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

Hoe gebruikt u dit middel?

Voordat u dit geneesmiddel gebruikt, zal uw arts bij u bloedonderzoek hebben gedaan en beslissen of

u Reblozyl nodig heeft.

Reblozyl wordt toegediend via een injectie onder uw huid (subcutaan).

Hoeveel van dit middel krijgt u?

De dosis is gebaseerd op uw gewicht in kilogram. De injecties worden toegediend door een arts,

verpleegkundige of andere gezondheidszorgprofessional.

•

De aanbevolen startdosering is 1,0 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.

Deze dosis moet om de drie weken toegediend worden.

Uw arts zal uw vooruitgang controleren en kan, zo nodig, uw dosis aanpassen.

Uw arts controleert geregeld uw bloeddruk terwijl u Reblozyl gebruikt.

Myelodysplastisch syndroom

De maximale enkelvoudige dosering is 1,75 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.

β-thalassemie

De maximale enkelvoudige dosering is 1,25 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?

Als u een injectie van Reblozyl overslaat, of als een afspraak wordt uitgesteld, ontvangt u zo snel

mogelijk een Reblozyl-injectie. Vervolgens zal uw dosis voortgezet worden zoals voorgeschreven –

met ten minste 3 weken tussen doses.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of

verpleegkundige.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee

te maken.

Ernstige bijwerkingen

Neem onmiddellijk contact op met uw arts

als u de volgende zaken opmerkt:

•

moeite met lopen of spreken, duizeligheid, verlies van evenwicht en coördinatie, gevoelloosheid

of verlamming in het aangezicht, been of arm (vaak aan één kant van het lichaam), wazig zien.

Dit kunnen allemaal tekenen zijn van een beroerte.

•

bloedstolsels

•

zwelling van het gebied rond de ogen, aangezicht, lippen, mond, tong of keel

•

allergische reacties

•

huiduitslag

Andere bijwerkingen zijn onder meer:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen

(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):

•

borstinfectie

•

moeite met ademhalen of kortademigheid

•

urineweginfectie

•

duizeligheid, hoofdpijn

•

diarree, misselijkheid

•

rug, gewricht of botpijn

•

zich moe of zwak voelen

Vaak voorkomende bijwerkingen

(komen voor bij 1 op de 10 gebruikers):

•

griepklachten

•

flauwvallen, draaiduizeligheid

•

hoge bloeddruk zonder verschijnselen of met hoofdpijn

•

roodheid, branderig gevoel en pijn op de injectieplaats (injectieplaatsreacties)

•

hoog gehalte urinezuur in het bloed (aangetoond in tests)

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook

voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden,

kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de

injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Ongeopende injectieflacons: Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren

in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Na de eerste opening en reconstitutie moet Reblozyl onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet

onmiddellijk wordt gebruikt, en indien bewaard in de oorspronkelijke verpakking, kan het

gereconstitueerde geneesmiddel worden opgeslagen gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur

(≤ 25°C) of gedurende tot 24 uur bij 2°C–8°C.

De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is luspatercept. Elke injectieflacon bevat 25 mg of 75 mg

luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg luspatercept.

De andere hulpstoffen zijn citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat

80, sucrose, hydrochloorzuur (voor pH-aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH-aanpassing).

Hoe ziet Reblozyl eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Reblozyl is een wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor injectie. Reblozyl wordt geleverd in

glazen injectieflacons met 25 mg of 75 mg luspatercept.

Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

Fabrikant

Celgene Distribution B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www/ema.europa.eu.

Hier vindt u ook verwijzingen naar andere

websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het lotnummer

van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn

in rubriek 6.

Opslag van het geneesmiddel

Ongeopende injectieflacon

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke

verpakking ter bescherming tegen licht.

Gereconstitueerde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van het gereconstitueerde geneesmiddel werd

aangetoond gedurende tot 8 uur bij kamertemperatuur (≤ 25°C) of gedurende tot 24 uur bij 2°C - 8°C

als het werd opgeslagen in de oorspronkelijke verpakking.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddelproduct onmiddellijk worden gebruikt.

Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan

gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 24 uur bij

2°C - 8°C.

De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.

Dosisberekening

De totale dosis, volgens het gewicht van de patiënt (kg), kan als volgt worden berekend:

Totale dosis (mg) = dosis (mg) x gewicht patiënt (kg), om de drie weken.

Instructies voor reconstitutie

Reblozyl wordt geleverd als een gelyofiliseerd poeder om te reconstitueren met water voor injectie.

Om een nauwkeurige dosering te verzekeren moet een spuit met de juiste schaalverdeling worden

gebruikt voor de reconstitutie. Zie tabel 1.

Tabel 1. Reconstitutietabel voor Reblozyl

Sterkte

Hoeveelheid water voor injectie

vereist voor reconstitutie

25 mg

0,68 ml

injectieflacon

75 mg

1,6 ml

injectieflacon

Concentratie na reconstitutie (nominale

waarde)

50 mg/ml (0,5 ml)

50 mg/ml (1,5 ml)

Verwijder het gekleurde kapje van de injectieflacon en haal een alcoholdoekje over de

bovenkant van de flacon.

Doe het water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte

schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan

gedurende één minuut.

Voer de naald en injectiespuit die gebruikt werd voor de reconstitutie af. Gebruik deze niet voor

subcutane injectie.

Draai de injectieflacon zachtjes gedurende 30 seconden rond. Stop het ronddraaien en laat de

injectieflacon gedurende 30 seconden in een verticale positie staan.

Inspecteer de injectieflacon op onopgelost poeder in de oplossing. Indien onopgelost poeder

wordt waargenomen, herhaal stap 4 totdat het poeder volledig is opgelost.

Keer de injectieflacon om en draai deze in omgekeerde positie gedurende 30 seconden rond.

Breng de injectieflacon terug in verticale positie en laat deze gedurende 30 seconden staan.

Herhaal stap 6 zeven keer om te zorgen voor volledige reconstitutie van het materiaal op de

wanden van de injectieflacon.

Inspecteer visueel de gereconstitueerde oplossing voorafgaand aan toediening. Wanneer ze goed

gemengd is, vormt de gereconstitueerde oplossing Reblozyl een kleurloze tot lichtgele, heldere

tot enigszins opaalachtige oplossing die vrij is van zichtbare vreemde deeltjes. Niet gebruiken

als onopgelost geneesmiddel of vreemde deeltjes worden waargenomen.

Als de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie de bovenstaande

rubriek

Opslag van het product.

Wijze van toediening

Als de gereconstitueerde Reblozyl-oplossing in de koelkast wordt bewaard, moet het 15-30 minuten

voorafgaand aan de injectie uit de koelkast worden gehaald om ze op kamertemperatuur te laten

komen. De patiënt heeft dan minder last tijdens en na de injectie.

Het aanbevolen maximale volume geneesmiddel per injectieplaats is 1,2 ml. Als meer dan 1,2 ml

vereist is, moet het totale volume Reblozyl worden verdeeld in afzonderlijke injecties met gelijk

volume en worden toegediend in afzonderlijke locaties. Reconstitueer het juiste aantal Reblozyl-

injectieflacons om de gewenste dosis te bereiken.

Injecteer Reblozyl subcutaan in de bovenarm, buik of dij.

Als meerdere injecties nodig zijn, gebruik dan voor elke subcutane injectie een nieuwe spuit en naald.

Voer het ongebruikte deel af. Dien niet meer dan één dosis toe uit een injectieflacon.

Vernietiging

Vernietig al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal overeenkomstig de lokale voorschriften.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon bevat 25 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg
luspatercept.
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon bevat 75 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg
luspatercept.
Luspatercept wordt geproduceerd door middel van DNA-recombinatietechniek met gebruik van
ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Reblozyl is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusieafhankelijke
anemie veroorzaakt door myelodysplastisch syndroom (MDS) met een zeer laag, laag en matig risico
met ringsideroblasten, die een onbevredigende respons hebben of niet in aanmerking komen voor
behandeling op basis van erytropoëtine (zie rubriek 5.1).
Reblozyl is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusieafhankelijke
anemie bij bètathalassemie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Reblozyl moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van
hematologische aandoeningen.
Huidige dosis
Dosisverlaging
1,75 mg/kg
1,33 mg/kg
1,33 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
0,8 mg/kg

Huidige dosis
Dosisverlaging
1,25 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
0,8 mg/kg
Als patiënten aanhoudende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger ervaren (zie
rubriek 4.8), moet de behandeling worden uitgesteld tot de toxiciteit is verbeterd of terug is op
baselineniveau.
Na een dosisuitstel moeten patiënten opnieuw starten met hun vorige dosis of met een verlaagde dosis
volgens de richtlijnen voor dosisverlaging.
Gemiste doses
In geval van een gemiste of uitgestelde geplande toediening van de behandeling, moet de patiënt zo
snel mogelijk Reblozyl toegediend krijgen en moet de dosering zoals voorgeschreven, worden
aangehouden met ten minste 3 weken tussen de doses.
Patiënten die een verlies van respons ervaren
Als patiënten een verlies van respons op Reblozyl ervaren, moeten de oorzakelijke factoren (bijv. een
bloedingsvoorval) worden beoordeeld. Als typische oorzaken voor een verlies van hematologische
respons zijn uitgesloten, moet een dosisverhoging zoals hierboven beschreven worden overwogen
voor de betreffende indicatie die wordt behandeld.

Stopzetting
Reblozyl moet worden gestaakt als patiënten geen vermindering in de belasting door transfusies
ervaren na 9 weken behandeling (3 doses) op het maximale dosisniveau als geen alternatieve
verklaringen voor responsfalen worden gevonden (bijv. bloeding, chirurgie, andere gelijktijdige
ziektes) of een onaanvaardbare toxiciteit, wanneer dan ook, optreedt.

Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor Reblozyl (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor patiënten met totaalbilirubine (BIL) > de
bovengrens van normaal (ULN) en/of alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase
(ASAT) < 3 x ULN (zie rubriek 5.2). Er kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor
patiënten met ALAT of ASAT 3 x ULN of leverbeschadiging van CTCAE graad 3 wegens gebrek
aan gegevens (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte of matige
nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <90 en 30 ml/min/1,73m2). Er
kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wegens gebrek aan klinische gegevens (zie rubriek
5.2). De nierfunctie van patiënten met een nierfunctiestoornis bij de baseline moeten nauwlettend
onder toezicht worden gehouden, volgens de zorgstandaard.

Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Reblozyl bij pediatrische patiënten voor de indicatie van
myelodysplastisch syndroom of bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van 6 jaar met -
thalassemie. Voor de niet-klinische gegevens, zie rubriek 5.3.
De veiligheid en werkzaamheid van Reblozyl bij pediatrische patiënten van 6 jaar tot minder dan
18 jaar oud zijn nog niet vastgesteld bij -thalassemie. Voor de niet-klinische gegevens, zie rubriek
5.3.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
lotnummervan het toegediende product goed geregistreerd worden.

Trombo-embolische voorvallen
Bij patiënten met -thalassemie werden trombo-embolische voorvallen (TEE's) gemeld bij 3,6%
(8/223) van de patiënten die in een gecontroleerde klinische studie behandeld werden met luspatercept.
Gemelde TEE's omvatten diep-veneuze trombose (DVT), portale veneuze trombose, longembolie en
ischemische beroerte (zie rubriek 4.8). Alle patiënten met TEE's hadden splenectomie ondergaan en
hadden ten minste één andere risicofactor voor het ontwikkelen van TEE (bijv. voorgeschiedenis van
trombocytose of gelijktijdig gebruik van hormoonvervangende behandeling). Het optreden van TEE
werd niet in verband gebracht met verhoogde Hb-waarden. Het mogelijke voordeel van de
behandeling met luspatercept moet worden afgewogen tegenover het mogelijke risico van TEE's bij
patiënten met -thalassemie die een splenectomie hebben ondergaan en andere risicofactoren hebben
voor het ontwikkelen van TEE. Tromboprofylaxe volgens de huidige klinische richtlijnen moet
worden overwogen bij patiënten met -thalassemie met een hoger risico.
Verhoogde bloeddruk
In gecontroleerde klinische studies bij MDS en -thalassemie, hadden patiënten die behandeld waren
met luspatercept een gemiddelde stijging in systolische en diastolische bloeddruk van 5 mmHg ten
opzichte van de baseline (zie rubriek 4.8). De bloeddruk moet voorafgaand aan elke luspatercept-
toediening onder toezicht worden gehouden. In geval van aanhoudende hoge bloeddruk of
exacerbaties van reeds bestaande hoge bloeddruk, moeten patiënten worden behandeld voor hoge
bloeddruk volgens de geldende klinische richtlijnen.
Systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Frequentie
Frequentie
(alle graden)
(alle graden)
voor MDS
voor
-
thalassemie
Infecties en parasitaire
Bronchitis
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Urineweginfectie
Zeer vaak
Vaak
Infecties van de
Vaak
Zeer vaak
bovenste luchtwegen
Griep
Vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid*
Vaak
Vaak
Voedings- en
Hyperurikemie
Vaak
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
Zeer vaak
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zeer vaak
Zeer vaak
Syncope/presyncope Vaak
Vaak
Evenwichtsorgaan- en
Positionele
Vaak
Vaak
ooraandoeningen
duizeligheid/
draaierigheid
Bloedvataandoeningen
Hypertensie~
Vaak
Vaak
Trombo-embolische Vaak
Vaak
voorvallen§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Dyspneu
Zeer vaak
Vaak
mediastinumaandoeningen
Voorkeursterm
Frequentie
Frequentie
(alle graden)
(alle graden)
voor MDS
voor
-
thalassemie
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Zeer vaak
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Artralgie
Vaak
Zeer vaak
Botpijn
Vaak
Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Zeer vaak
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Zeer vaak
Vaak
Reactie op de
Vaak
Vaak
injectieplaats#
* Overgevoeligheid omvat ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zwelling van het gezicht, periorbitaal
oedeem, gelaatsoedeem, angio-oedeem, zwelling van de lip, geneesmiddeleneruptie.
~ De hypertensierespons omvat essentiële hypertensie, hypertensie en hypertensieve crisis.
# Reacties op de injectieplaats omvatten erytheem op de injectieplaats, jeuk op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats
en huiduitslag op de injectieplaats.
§ Trombo-embolische voorvallen zoals diep-veneuze trombose, portale veneuze trombose, ischemische beroerte en
longembolie.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Botpijn
Botpijn werd gemeld bij 19,7% van de patiënten met -thalassemie die luspatercept kregen (placebo
8,3%) en bij 2,6% van de MDS-patiënten die behandeld waren met luspatercept (placebo 3,9%). Bij
patiënten met -thalassemie die behandeld waren met luspatercept kwam botpijn het meeste voor in de
eerste 3 maanden (16,6%) in vergelijking tot maand 4-6 (3,7%). De meeste voorvallen (41 op
44 voorvallen) waren van graad 1-2, met 3 voorvallen van graad 3. Een van de 44 voorvallen was
ernstig, en 1 voorval leidde tot het stopzetten van de behandeling.

Artralgie
Artralgie werd gemeld in 19,3% van de patiënten met -thalassemie die luspatercept kregen (placebo
11,9%) en bij 5,2% van de MDS-patiënten die behandeld waren met luspatercept (placebo 11,8%). Bij
de patiënten met -thalassemie die behandeld waren met luspatercept, leidde artralgie tot stopzetting
van de behandeling bij 2 patiënten (0,9%).
Hypertensie
Patiënten die luspatercept kregen hadden een gemiddelde stijging in de systolische en diastolische
bloeddruk van 5 mmHg ten opzichte van de baseline die niet werd waargenomen bij patiënten die
placebo kregen. Hypertensie werd gemeld bij 8,5% van de patiënten met MDS die luspatercept kregen
(placebo 9,2%) en bij 8,1% van de patiënten met -thalassemie die luspatercept kregen (placebo
2,8%). Zie rubriek 4.4.
Bij MDS-patiënten werden voorvallen van graad 3 gemeld bij 5 patiënten (3,3%) die luspatercept
kregen en bij 3 patiënten (3,9%) die placebo kregen. Geen enkele patiënt stopte omwille van
hypertensie.
Bij patiënten met -thalassemie werden voorvallen van graad 3 gemeld bij 4 patiënten (1,8%) die
luspatercept kregen (0,0% voor placebo). Geen enkele patiënt stopte omwille van hypertensie. Zie
rubriek 4.4.
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel,
zwelling van het gezicht, periorbitaal oedeem, gelaatsoedeem, angio-oedeem, zwelling van de lip,
geneesmiddeleneruptie) werden gemeld bij 4,6% van de patiënten met MDS (2,6% voor placebo) en
4,5% van de patiënten met -thalassemie die behandeld waren met luspatercept (1,8% voor placebo).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-anemiebereidingen, andere anti-anemiebereidingen, ATC-
code: B03XA06.
Werkingsmechanisme
Luspatercept, een erytroïde rijpingsmiddel, is een recombinant fusie-eiwit dat zich bindt aan liganden
van de geselecteerde transformerende groeifactor- (TGF-)-superfamilie. Door zich aan specifieke
endogene liganden te binden (bijv. GDF-11, activine B) remt luspatercept het Smad2/3-signaalpad,
wat resulteert in erytroïde rijping via differentiatie van laat-stadium erytroïde voorlopers
(normoblasten) in het beenmerg. Het Smad2/3-signaalpad is abnormaal hoog in ziektemodellen die
gekenmerkt zijn door ondoeltreffende erytropoëse, d.w.z. MDS en -thalassemie, en in het beenmerg
van MDS-patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Myelodysplastisch syndroom
De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden beoordeeld in een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, MEDALIST (ACE-536-MDS-
001), bij volwassen patiënten met anemie waarvoor transfusies met rode bloedcellen nodig waren
( 2 eenheden/8 weken) omwille van een zeer laag, laag of matig MDS-risico volgens het
International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) en met ringsideroblasten ( 15%). De
patiënten moesten ofwel eerdere behandeling met een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) gekregen
hebben met onvoldoende respons om niet in aanmerking te komen voor ESA's (beoordeeld als weinig
waarschijnlijk te reageren op ESA-behandeling met serumerytropoëtine (EPO) > 200 E/l), of
intolerantie voor ESA-behandeling. Patiënten met 5q-deletie (del5q) MDS werden uitgesloten van de
studie.
Patiënten in beide groepen werden behandeld voor 24 weken, en zetten vervolgens de behandeling
verder als ze klinisch voordeel en afwezigheid van ziekteprogressie vertoonden. De studie werd
gedeblindeerd voor analyses wanneer alle patiënten minstens 48 weken waren behandeld of waren
gestopt met de behandeling.
In totaal werden 229 patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=153) of placebo
(n=76), elke 3 weken subcutaan toegediend. In totaal voltooiden 128 (83,7%) en 68 (89,5%) van de
patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen 24 weken behandeling. In totaal
voltooiden 78 (51%) en 12 (15,8%) van de patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen
48 weken behandeling. Dosistitratie tot 1,75 mg/kg werd toegestaan. De dosis kon worden uitgesteld
of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor beste
ondersteunende zorg (BSC), die transfusies met rode bloedcellen, ijzerchelerende middelen, gebruik
van antibiotica, antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien
nodig. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten met MDS in ACE-536-MDS-
001 zijn weergegeven in tabel 4.

Luspatercept
Placebo
(N=153)
(N=76)
Demografie
Leeftijda (jaar)

Mediaan (min, max)
71 (40, 95)
72 (26, 91)
Leeftijdscategorieën, n (%)

< 64 jaar
29 (19,0)
16 (21,1)
65-74 jaar
72 (47,1)
29 (38,2)
75
52 (34,0)
31 (40,8)
Geslacht, n (%)

Mannelijk
94 (61,4)
50 (65,8)
Vrouwelijk
59 (38,6)
26 (34,2)
Ras, n (%)

Zwart
1 (0,7)
0 (0,0)
Blank
107 (69,9)
51 (67,1)
Niet verzameld of gemeld
44 (28,8)
24 (31,6)
Anders
1 (0,7)
1 (1,3)
Ziektekenmerken
Serum-EPO (E/l) -categorieën b
, n (%)

< 200
88 (57,5)
50 (65,8)
200 tot 500
43 (28,1)
15 (19,7)
> 500
21 (13,7)
11 (14,5)
Ontbrekend
1 (0,7)
0
Serumferritine (µg/l)
Mediaan (min, max)
1089,2
1122,1
(64, 5968)
(165, 5849)
IPSS-R-classificatie risicocategorie, n (%)

Zeer laag
18 (11,8)
6 (7,9)
Laag
109 (71,2)
57 (75,0)
Matig
25 (16,3)
13 (17,1)
Anders
1 (0,7)
0
RBC-transfusiebelasting/8 weken bij baselinec, n (%)

6 eenheden
66 (43,1)
33 (43,4)
6 en < 8 eenheden
35 (22,9)
15 (20,2)
8 en < 12 eenheden
24 (15,7)
17 (22,4)
12 eenheden
7 (4,6)
1 (1,3)
< 6 eenheden
87 (56,9)
43 (56,6)
4 en < 6 eenheden
41 (26,8)
23 (30,3)
< 4 eenheden
46 (30,1)
20 (26,3)
Hemoglobined (g/dl)
Mediaan (min, max)
7,6 (6, 10)
7,6 (5, 9)
SF3B1, n (%)
Gemuteerd
149 (92,2)
65 (85,5)
Niet-gemuteerd
12 (7,8)
10 (13,2)
Ontbrekend
0
1 (1,3)
EPO=erytropoëtine; IPSS-R=International Prognostic Scoring System-Revised (internationaal prognostisch scoresysteem -
herzien)
a De tijd vanaf de oorspronkelijke MDS-diagnose werd gedefinieerd als het aantal jaar vanaf de datum van de oorspronkelijke
diagnose tot de datum van de geïnformeerde toestemming.
b Baseline-EPO werd gedefinieerd als de hoogste EPO-waarde binnen 35 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
c Gegevens verzameld gedurende een periode van 16 weken voorafgaand aan de randomisatie.
d Baselinehemoglobine werd gedefinieerd als de laatste waarde die werd gemeten op of voorafgaand aan de datum van de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IP). Na toepassing van de regel 14/3 dagen, werd baselinehemoglobine
gedefinieerd als de laagste Hb-waarde die binnen 35 dagen op of vóór de dag van de eerste dosis van het IP werd vastgesteld.
Eindpunt
Luspatercept
Placebo
(N=153)
(N=76)
Primair eindpunt
·
RBC-TI 8 weken (week 1-24)

Aantal responders (responspercentage %)
58 (37,9)
10 (13,2)
· Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage
24,56 (14,48; 34,64)
(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)a
5,065 (2,278; 11,259)
p-waardea
< 0,0001
Secundaire eindpunten
·
RBC-TI 12 weken (
week 1-24)

Aantal responders (responspercentage %)
43 (28,1)
6 (7,9)
· Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage
20,00 (10,92; 29,08)
(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)a
5,071 (2,002; 12,844)
p-waardea
0,0002
·
RBC-TI 12 weken (week 1-48)

Aantal responders (responspercentage %)b
51 (33,3)
9 (11,8)
· Vaak voorkomend risicoverschil in responspercentage
21,37 (11,23; 31,51)
(95%-BI)

Oddsratio (95%-BI)a
4,045 (1,827; 8,956)
p-waardea
0,0003
Frequentie transfusievoorvalc

·
Week 1-24

Interval transfusiepercentage (95%-BI)
6,26 (5,56; 7.05) 9,20 (7,98; 10,60)
Relatief risico versus placebo
0,68 (0,58; 0,80)
·
Week 25-48

Interval transfusiepercentage (95%-BI)
6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28)
Relatief risico versus placebo
0,72 (0,60; 0,86)
Eenheden RBC-transfusiec

·
Week 1-24

Transfusiebelasting
<6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)
7,2 (0,58)
12,8 (0,82)
95%-BI voor LS-gemiddelde
6,0, 8,3
11,1, 14,4
LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept versus
placebo)
-5,6 (1,01)
95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil
-7,6, -3,6
Transfusiebelasting
<6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)
18,9 (0,93)
23,7 (1,32)
95%-BI voor LS-gemiddelde
17,1, 20,8
21,1, 26,4
LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept versus
-4.8 (1.62)
placebo)
-8,0, -1,6
95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil

Luspatercept
Placebo
(N=153)
(N=76)
·
Weeks 25-48

Transfusiebelasting <6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)
7,5 (0,57)
11,8 (0,82)
95%-BI voor LS-gemiddelde
6,3, 8,6
10,1, 13,4
LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept versus
placebo)
-4,3 (1,00)
95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil
-6,3, -2,3
Transfusiebelasting <6 eenheden/8 weken bij baseline

LS-gemiddelde (SE)
19,6 (1,13)
22,9 (1,60)
95%-BI voor LS-gemiddelde
17,4, 21,9
19,7, 26,0
LS-gemiddelde van verschil (SE) (luspatercept versus
placebo)
-3,3 (1,96)
95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil
-7,1, 0,6
RBC-TI: RBC-transfusie-onafhankelijk; BI: betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-
kwadratengemiddelde
a Cochran-Mantel-Haenszel-test gestratificeerd voor gemiddelde transfusiebelasting bij de baseline ( 6 eenheden versus
< 6 eenheden per 8 weken), en IPSS-R-score bij de baseline (zeer laag of laag versus gemiddeld).
b Na het bezoek voor ziektebeoordeling van week 25 werd de behandeling gestaakt bij patiënten die er geen baat meer bij
hadden; in vergelijking met luspaterceptpatiënten waren er maar weinig placebopatiënten die op een later tijdstip bijdroegen
aan de gegevens (respectievelijk n=78 versus n=12).
c Post-hoc analyse met baseline-imputatie.
Er werd een behandelingseffect in het voordeel van luspatercept ten opzichte van placebo
waargenomen in de meeste geanalyseerde subgroepen gebruikmakend van onafhankelijkheid van
transfusie >12 weken (in week 1 tot week 24), inclusief patiënten met een hoog endogeen EPO-niveau
bij de baseline (200-500 U/l) (23,3% versus 0%, exploratieve analyse).
Er zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar voor de groep met transfusiebelasting van > 8
eenheden/8 weken. Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een
transfusiebelasting van > 12 eenheden/8 weken.
Verkennende bevindingen

Tabel 6. Verkennende werkzaamheidsresultaten bij patiënten met MDS in ACE-536-MDS-001
Luspatercept
Placebo
Eindpunt
(N=153)
(N=76)
mHI-Ea

·
Week 1-24

Aantal responders (responspercentage %)
81 (52,9)
9 (11,8)
(95%-BI)
(44,72; 61,05)
(5,56; 21,29)
Vermindering in RBC-transfusie met 4 eenheden/8 weken, 52/107 (48,6)
8/56 (14,3)
n (%)

Gemiddelde hemoglobinetoename van 1,5 g/dl voor 8
29/46 (63,0)
1/20 (5,0)
weken, n (%)
·
Week 1-48

Aantal responders (responspercentage %)
90 (58,8)
13 (17,1)
(95%-BI)
(50,59; 66,71)
(9,43; 27,47)
Vermindering in RBC-transfusie met 4 eenheden/8 weken, 58/107 (54,2)
12/56 (21,4)
n (%)

Gemiddelde hemoglobinetoename van 1,5 g/dl voor 8
32/46 (69,6)
1/20 (5,0)
weken, n (%)

Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in gemiddeld serumferritine met
imputatie op baseline (ITT-populatie)
Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in

gemiddeld serumferritine over week 9 tot en met 24 (g/l)b

LS-gemiddelde (SE)
9,9 (47,09)
190,0 (60,30)
Placebo
Eindpunt
(N=153)
(N=76)
95%-BI voor LS-gemiddelde
-82,9, 102,7
71,2, 308,8
Vergelijking behandeling (Luspatercept versus Placebo)c
LS-gemiddelde van verschil (SE)
-180,1 (65,81)
95%-BI voor LS-gemiddelde van verschil
-309,8, -50,4
LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-kwadratengemiddelde
a mHI-E = aangepaste hematologische verbetering erytroïde. Het percentage patiënten dat voldoet aan de HI-E-criteria
volgens de 2006-criteria van de internationale werkgroep (IWG), aangehouden voor een periode van 56 opeenvolgende
dagen tijdens de aangegeven behandelingsperiode. Voor patiënten met RBC-transfusiebelasting van 4 eenheden/8 weken bij
de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een vermindering in RBC-transfusie van ten minste 4 eenheden/8 weken. Voor
patiënten met RBC-transfusiebelasting van <4 eenheden/8 weken bij de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een
gemiddelde toename in Hb van 1,5 g/dl voor 8 weken in afwezigheid van RBC-transfusies.
b Als een proefpersoon geen bloedserumwaarde voor ferritine had binnen het aangewezen postbaseline interval, wordt
serumferritine geïmputeerd op basis van de baselinewaarde.
c Analyse van covariantie werd gebruik om het behandelingsverschil tussen de groepen te vergelijken (inclusief nominale p-
waarde), met de verandering in serumferritine als de afhankelijke variabele, behandelgroep (2 niveaus) als factor en
bloedserumwaarde voor ferritine bij de baseline als covariabelen, gestratificeerd op gemiddelde RBC-transfusievereiste bij de
baseline ( 6 eenheden versus < 6 eenheden RBC per 8 weken), en baseline-IPSS-R (zeer laag of laag versus gemiddeld).
De mediane duur van de langste RBC-transfusie-onafhankelijke (RBC-TI) periode bij de responders in
de behandelingsgroep die luspatercept kreeg was 30,6 weken.
Van de 62,1% (36/58) van de luspatercept-responders die RBC-TI 8 weken behaalden vanaf
week 1-24 hadden twee of meer gevallen van RBC-TI op het moment van de analyse.
-thalassemie
De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden geëvalueerd in een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, BELIEVE (ACE-536-B-THAL-
001), bij volwassen patiënten met -thalassemiegeassocieerde anemie die RBC-transfusies vereisten
(6-20 RBC-eenheden/24 weken) zonder transfusievrije periode > 35 dagen tijdens die periode.
Patiënten in zowel de luspatercept- als de placebogroep werden behandeld gedurende ten minste 48 en
tot maximaal 96 weken. Na het deblinderen konden placebopatiënten overstappen naar luspatercept.
In totaal werden 336 volwassen patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=224) of
placebo (n=112), elke 3 weken subcutaan toegediend. Dosistitratie tot 1,25 mg/kg werd toegestaan. De
dosis kon worden uitgesteld of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in
aanmerking voor BSC, die RBC-transfusies, ijzerchelerende middelen, gebruik van antibiotica,
antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien nodig. De studie
sloot patiënten uit met hemoglobine S/bètathalassemie of alfathalassemie, of die schade aan
belangrijke organen hadden (leverziekte, hartziekte, longziekte, nierinsufficiëntie). Patiënten met
recente DVT of beroerte, of met recent gebruik van behandeling met ESA, immunosuppressiva of
hydroxyureum werden ook uitgesloten. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten
met -thalassemie in ACE-536-B-THAL-001 zijn weergegeven in tabel 7.
Tabel 7. Baselinekenmerken bij patiënten met
-thalassemie in ACE-536-B-THAL-001
Luspatercept
Placebo

(N=224)
(N=112)
Demografie
Leeftijd (jaar)

Mediaan (min, max)
30,0 (18, 66)
30,0 (18, 59)
Leeftijdscategorieën, n (%)

32
129 (57,6)
63 (56,3)
> 32 tot 50
78 (34,8)
44 (39,3)
> 50
17 (7,6)
5 (4,5)
Geslacht, n (%)

Mannelijk
92 (41,1)
49 (43,8)
Vrouwelijk
132 (58,9)
63 (56,3)
Placebo

(N=224)
(N=112)
Ras, n (%)

Aziatisch
81 (36,2)
36 (32,1)
Zwart
1 (0,4)
0
Blank
122 (54,5)
60 (53,6)
Niet verzameld of gemeld
5 (2,2)
5 (4,5)
Anders
15 (6,7)
11 (9,8)
Ziektekenmerken
Hb-drempelwaarde vóór transfusiea, aanloopperiode
van 12 weken (g/dl)
Mediaan (min, max)
9,30 (4,6; 11,4)
9,16 (6,2; 11,5)
Transfusiebelasting
12 weken bij de baseline
Mediaan (min, max)
(eenheden/12 weken) (week -12 tot dag 1)
6,12 (3,0; 14,0)
6,27 (3,0; 12,0)
-thalassemie genmutatiegroepering, n (%)
0/0
68 (30,4)
35 (31,3)
Niet-0/0
155 (69,2)
77 (68,8)
Ontbrekendb
1 (0,4)
0
a De 12-weekse Hb-drempelwaarde vóór transfusie werd gedefinieerd als het gemiddelde van alle gedocumenteerde Hb-
waarden vóór transfusie voor een patiënt gedurende de 12 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
b De categorie 'ontbrekend' omvat patiënten in de populatie zonder resultaat voor de vermelde parameter.
Wanneer alle patiënten ten minste 48 weken behandeling hadden gekregen of gestopt waren met de
behandeling werd het onderzoek gedeblindeerd voor analyses.
De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.
Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met
-thalassemie in ACE-536-B-THAL-001
Eindpunt
Luspatercept
Placebo
(N=224)
(N=112)
Vermindering van 33% ten opzichte van de baseline

in RBC-transfusiebelasting, met een vermindering van
ten minste 2 eenheden voor 12 opeenvolgende weken
vergeleken met de 12 weken durende periode
voorafgaand aan de behandeling
Primair eindpunt
Week 13-24
48 (21,4)
5 (4,5)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
17,0 (10,4; 23,6)
p-waardeb
<0,0001
Week 37-48
44 (19,6)
4 (3,6)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
16,1 (9,8; 22,3)
p-waardeb
<0,0001
Een vermindering van 50% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een
vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12
opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken
durende periode voorafgaand aan de behandeling
Week 13-24
17 (7,6)
2 (1,8)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
5,8 (1,6; 10,1)
p-waardeb
0,0303
Week 37-48
23 (10,3)
1 (0,9)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
9,4 (5,0; 13;7)
p-waardeb
0,0017
BI: Betrouwbaarheidsinterval.
a Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC placebo + BSC) en 95%-BI's geschat aan de hand van de
onvoorwaardelijke exacte toets.
b P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszeltest, gestratificeerd volgens geografische regio.
Eindpunt
Luspatercept
Placebo
(N=224)
(N=112)
Een vermindering van 33% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een
vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12
opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken
durende periode voorafgaand aan de behandeling
Eender welke opeenvolgende 12 weken*
158 (70,5)
33 (29,5)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
41,1 (30,7; 51,4)
Eender welke opeenvolgende 24 weken*
92 (41,1)
3 (2,7)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
38,4 (31,3; 45,5)
Een vermindering van 50% ten opzichte van de

baseline in RBC-transfusiebelasting, met een
vermindering van ten minste 2 eenheden voor 12
opeenvolgende weken vergeleken met de 12 weken
durende periode voorafgaand aan de behandeling
Eender welke opeenvolgende 12 weken*
90 (40,2)
7 (6,3)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
33,9 (26,1; 41,8)
Eender welke opeenvolgende 24 weken*
37 (16,5)
1 (0,9)
Verschil in verhoudingen (95%-BI)a
15,6 (10,5; 20,8)
Verandering LS-gemiddelde t.o.v. de baseline in belasting door transfusies (RBC-
eenheden/48 weken)
Week 1 tot week 48

LS-gemiddelde
-4,67
+1,16
LS-gemiddelde van verschil (luspatercept-placebo)
-5,83
(95%-BI)b
(-7,01; -4,6)
Week 49 tot week 96

LS-gemiddelde
-5,66
+2,19
LS-gemiddelde van verschil (luspatercept-placebo)
-7,84
(95%-BI)b
(-14,44; -1,25)
BI: Betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-kwadratengemiddelde
a Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC placebo + BSC) en 95%-BI's geschat aan de hand van de
onvoorwaardelijke exacte toets.
b Schattingen gebaseerd op een ANCOVA-model, met geografische regio's en belasting door transfusies bij de baseline als
covariabelen.
Een vermindering in gemiddelde bloedserumwaarden voor ferritine werd waargenomen ten opzichte
van de baseline in de luspaterceptgroep in vergelijking met een verhoging in de placebogroep in week
48 (-233,51 g/l versus +114,28 g/l), wat resulteerde in een LS-gemiddelde van behandelingsverschil
van -347,8 µg/l en een p-waarde < 0,0001 (95%-BI: -516,95, -178,65).
Van de 80,4% (127/158) van de luspatercept-responders die een vermindering van minstens 33%
behaalden in de transfusiebelasting tijdens eender welk interval van 12 opeenvolgende weken,
behaalden 2 of meer episodes van respons op het moment van analyse.
Pediatrische patiënten

Myelodysplastisch syndroom
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Reblozyl in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met een myelodysplastisch syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuurmonohydraat (E330)
Natriumcitraat (E331)
Polysorbaat 80
Sucrose
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Na reconstitutie
Indien bewaard in de originele verpakking, werden de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik
van het gereconstitueerde geneesmiddel aangetoond tot 8 uur bij kamertemperatuur ( 25°C) of tot
24 uur bij 2°C - 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddelproduct onmiddellijk worden gebruikt. Indien
niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 24 uur bij
2°C - 8°C.
De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Verwijder het gekleurde kapje van de injectieflacon en haal een alcoholdoekje over de
bovenkant van de flacon.
2.
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Doe 0,68 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte
schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan
gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 25 mg levert ten minste
0,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
Doe 1,6 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte
schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan
gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 75 mg levert ten minste
1,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.
3.
Voer de naald en injectiespuit die gebruikt werd voor de reconstitutie af. Gebruik deze niet voor
subcutane injectie.
4.
Draai de injectieflacon zachtjes gedurende 30 seconden rond. Stop het ronddraaien en laat de
injectieflacon gedurende 30 seconden in een verticale positie staan.
5.
Inspecteer de injectieflacon op onopgelost poeder in de oplossing. Indien onopgelost poeder
wordt waargenomen, herhaal stap 4 totdat het poeder volledig is opgelost.
6.
Keer de injectieflacon om en draai het in omgekeerde positie gedurende 30 seconden rond.
Breng de injectieflacon terug in verticale positie en laat het gedurende 30 seconden staan.
7.
Herhaal stap 6 zeven keer om te zorgen voor volledige reconstitutie van het materiaal op de
wanden van de injectieflacon.
8.
Inspecteer visueel de gereconstitueerde oplossing voorafgaand aan toediening. Wanneer het
goed gemengd is, vormt de gereconstitueerde oplossing Reblozyl een kleurloze tot lichtgele,
9.
Als de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie rubriek 6.3 voor de
bewaarcondities.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland

8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1452/001
EU/1/20/1452/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.
35 Tuas South Ave. 6,
Singapore, Singapore 637377
Singapore
Biogen MA Inc.
5000 Davis Dr
Research Triangle Park, NC
27709
Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Een aanpassing van het RMP dient te worden ingediend voor de door het CHMP vastgestelde
deadline.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de introductie van Reblozyl in elke lidstaat moeten de vergunningshouder voor het in
de handel brengen en de nationale bevoegde overheid het eens zijn over de inhoud en het formaat van
het voorlichtingsprogramma, inclusief communicatiemedia, distributiemethoden en eventuele andere
aspecten van het programma.

De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Reblozyl op de markt wordt gebracht,
alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die van plan zijn Reblozyl voor te schrijven, een
informatiepakket voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg ontvangen dat het volgende bevat:
1.
Informatie over waar de meest recente SPC te vinden is;
2.
Checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg;
3.
Patiëntenkaart (alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden).

Checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
De checklist voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moet worden gebruikt voordat de
behandeling wordt opgestart, en daarna op regelmatige tijdstippen tijdens de opvolging. De checklist
voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal de volgende belangrijke boodschappen bevatten:
· Informatie over onderzoeken bij dieren die de voortplantings- en embryo-foetale toxiciteit van
luspatercept aantoont, dat daarom gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap.
· Herinnering dat luspatercept gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen doeltreffende contraceptie gebruiken.
· De noodzaak om advies te geven voordat begonnen wordt met behandeling en daarna
regelmatig betreffende het potentiële teratogene risico van luspatercept en de vereiste
handelingen om dit risico te minimaliseren.
· Er dient een zwangerschapstest uitgevoerd te worden en negatieve resultaten dienen door de
voorschrijver bevestigd te worden voordat met de behandeling gestart wordt. Dit moet met
regelmatige intervallen herhaald worden.
· Patiënten dienen zeer doeltreffende contraceptie te gebruiken tijdens behandeling met
luspatercept.
· Tijdens behandeling mogen vrouwen niet zwanger worden. Als een vrouw zwanger wordt of
zwanger wil worden, moet gestopt worden met luspatercept. Vrouwen zwanger kunnen worden
moeten zeer doeltreffende contraceptie gebruiken tijdens behandeling met luspatercept en
gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis luspatercept.
· Het is belangrijk advies te geven in geval van zwangerschap en de uitkomst van de
zwangerschap moet beoordeeld worden.
· Indien een zwangerschap optreedt tijdens behandeling of binnen 3 maanden na de laatste dosis
van de behandeling van luspatercept, herinner de patiënt er dan aan dat dit gemeld moet worden
bij de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, de nationale bevoegde autoriteit en/of aan
Celgene door contact op te nemen met het plaatselijke e-mailadres of door de URL te bezoeken
die genoemd wordt in het materiaal, ongeacht of er bijwerkingen worden waargenomen.

Patiëntenkaart (alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden)
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet de patiëntenkaart verstrekken aan vrouwen die
zwanger kunnen worden, wanneer de behandeling wordt gestart. De beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg moet de vrouw die zwanger kan worden, vóór elke volgende toediening vragen om te
· De noodzaak van een negatieve zwangerschapstest voor aanvang van de behandeling met
luspatercept bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
· De noodzaak dat vrouwen die zwanger kunnen worden ten minste één zeer doeltreffende
contraceptiemethode gebruiken tijdens behandeling met luspatercept en gedurende ten minste 3
maanden na de laatste dosis.
· De noodzaak om bij de arts elke vermoede of bevestigde zwangerschap te melden die optreedt
tijdens de behandeling en binnen 3 maanden na de laatste dosis.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
luspatercept

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 25 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg
luspatercept.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat 80, sucrose,
zoutzuur, natriumhydroxide.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1452/001

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
REBLOZYL 25 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
luspatercept
SC

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
luspatercept

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 75 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg
luspatercept.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat 80, sucrose,
zoutzuur, natriumhydroxide.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1452/002

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
REBLOZYL 75 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
luspatercept
SC

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
luspatercept
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Reblozyl en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Reblozyl en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Reblozyl bevat de werkzame stof luspatercept. Het wordt gebruikt voor:

Myelodysplastische syndromen
Een myelodysplastisch syndroom (MDS) is een verzameling van veel verschillende bloed- en
beenmergaandoeningen.
·
Rode bloedcellen worden abnormaal en ontwikkelen zich niet correct.
·
Patiënten kunnen een aantal klachten en verschijnselen krijgen, waaronder een laag aantal rode
bloedcellen (anemie), en het kan zijn dat ze transfusies met rode bloedcellen nodig hebben.
Reblozyl wordt gebruikt bij volwassenen met anemie die veroorzaakt wordt door MDS en die
transfusies met rode bloedcellen nodig hebben. Het wordt gebruikt bij volwassenen die al zijn
behandeld of niet kunnen worden behandeld met erytropoëtine.

Bètathalassemie
-thalassemie is een genetische bloedziekte.
·
Het heeft invloed op de productie van hemoglobine.
·
Patiënten kunnen een aantal klachten en verschijnselen krijgen, waaronder een laag aantal rode
bloedcellen (anemie) en het kan zijn dat ze transfusies met rode bloedcellen nodig hebben.
Reblozyl wordt gebruikt bij volwassenen met -thalassemie die behoefte hebben aan transfusies met
rode bloedcellen.
Hoe Reblozyl werkt
Reblozyl verbetert het vermogen van uw lichaam om rode bloedcellen te vormen. Rode bloedcellen
bevatten hemoglobine, een eiwit dat zuurstof door uw lichaam vervoert. Naarmate uw lichaam meer
rode bloedcellen vormt, neemt de concentratie van hemoglobine toe.
Regelmatige bloedtransfusies kunnen leiden tot abnormaal hoge niveaus van ijzer in het bloed
en in verschillende organen van het lichaam. Dit kan schadelijk zijn na verloop van tijd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U bent zwanger (zie de rubriek over Zwangerschap).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
·
U bent een patiënt met -thalassemie en uw milt is verwijderd. U heeft mogelijk een groter
risico op een bloedstolsel. Uw arts zal met u praten over andere mogelijke risicofactoren die dit
risico kunnen verhogen - dit zijn onder andere:
o
een hormoonvervangende therapie of
o
een eerder bloedstolsel
Uw arts kan preventieve maatregelen of geneesmiddelen gebruiken om de kans dat u een
bloedstolsel krijgt te verkleinen.
·
U had ooit een hoge bloeddruk (Reblozyl kan namelijk de bloeddruk verhogen). Uw bloeddruk
wordt gecontroleerd voordat u Reblozyl krijgt en in de loop van de behandeling.

Routinematige testen
U ondergaat bloedonderzoek voorafgaand aan elke dosis van dit geneesmiddel. Dit is omdat uw arts er
zeker van moet zijn dat uw hemoglobinewaarde geschikt voor u is voordat de behandeling wordt
toegediend.
Als u nierproblemen heeft, kan uw arts aanvullende tests uitvoeren.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Reblozyl nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts.
Zwangerschap
·
Gebruik dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap en gedurende minstens 3 maanden
voordat u zwanger wordt. Reblozyl kan schade toebrengen aan uw ongeboren baby.
·
Uw arts zorgt dat u een zwangerschapstest krijgt voordat er met de behandeling wordt
begonnen.
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Borstvoeding
·
Geef geen borstvoeding tijdens gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 maanden na uw
laatste dosis. Het is niet bekend of het in de moedermelk wordt doorgegeven.

Anticonceptie
·
U moet een doeltreffende anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met Reblozyl
en gedurende minstens 3 maanden na uw laatste dosis.
Praat met uw arts over anticonceptiemethoden die voor u geschikt zijn terwijl u dit geneesmiddel
gebruikt.
Hoe gebruikt u dit middel?

Voordat u dit geneesmiddel gebruikt, zal uw arts bij u bloedonderzoek hebben gedaan en beslissen of
u Reblozyl nodig heeft.
Reblozyl wordt toegediend via een injectie onder uw huid (subcutaan).
Hoeveel van dit middel krijgt u?
De dosis is gebaseerd op uw gewicht in kilogram. De injecties worden toegediend door een arts,
verpleegkundige of andere gezondheidszorgprofessional.
·
De aanbevolen startdosering is 1,0 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.
·
Deze dosis moet om de drie weken toegediend worden.
·
Uw arts zal uw vooruitgang controleren en kan, zo nodig, uw dosis aanpassen.
Uw arts controleert geregeld uw bloeddruk terwijl u Reblozyl gebruikt.
Myelodysplastisch syndroom
De maximale enkelvoudige dosering is 1,75 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.
-thalassemie
De maximale enkelvoudige dosering is 1,25 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een injectie van Reblozyl overslaat, of als een afspraak wordt uitgesteld, ontvangt u zo snel
mogelijk een Reblozyl-injectie. Vervolgens zal uw dosis voortgezet worden zoals voorgeschreven
met ten minste 3 weken tussen doses.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
verpleegkundige.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
·
moeite met lopen of spreken, duizeligheid, verlies van evenwicht en coördinatie, gevoelloosheid
of verlamming in het aangezicht, been of arm (vaak aan één kant van het lichaam), wazig zien.
Dit kunnen allemaal tekenen zijn van een beroerte.
·
bloedstolsels
·
zwelling van het gebied rond de ogen, aangezicht, lippen, mond, tong of keel
·
allergische reacties
·
huiduitslag

Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak
voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
borstinfectie
·
moeite met ademhalen of kortademigheid
·
urineweginfectie
·
duizeligheid, hoofdpijn
·
diarree, misselijkheid
·
rug, gewricht of botpijn
·
zich moe of zwak voelen

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op de 10 gebruikers):
·
griepklachten
·
flauwvallen, draaiduizeligheid
·
hoge bloeddruk zonder verschijnselen of met hoofdpijn
·
roodheid, branderig gevoel en pijn op de injectieplaats (injectieplaatsreacties)
·
hoog gehalte urinezuur in het bloed (aangetoond in tests)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacons: Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren
in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Na de eerste opening en reconstitutie moet Reblozyl onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, en indien bewaard in de oorspronkelijke verpakking, kan het
gereconstitueerde geneesmiddel worden opgeslagen gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur
( 25°C) of gedurende tot 24 uur bij 2°C8°C.
De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is luspatercept. Elke injectieflacon bevat 25 mg of 75 mg
luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg luspatercept.
-
De andere hulpstoffen zijn citroenzuurmonohydraat (E330), natriumcitraat (E331), polysorbaat
80, sucrose, hydrochloorzuur (voor pH-aanpassing) en natriumhydroxide (voor pH-aanpassing).

Hoe ziet Reblozyl eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Reblozyl is een wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor injectie. Reblozyl wordt geleverd in
glazen injectieflacons met 25 mg of 75 mg luspatercept.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www/ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het lotnummer
van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.

Opslag van het geneesmiddel

Ongeopende injectieflacon
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen licht.
Sterkte
Hoeveelheid water voor injectie
Concentratie na reconstitutie (nominale
vereist voor reconstitutie
waarde)
25 mg
0,68 ml
50 mg/ml (0,5 ml)
injectieflacon
75 mg
1,6 ml
50 mg/ml (1,5 ml)
injectieflacon
1.
Verwijder het gekleurde kapje van de injectieflacon en haal een alcoholdoekje over de
bovenkant van de flacon.
2.
Doe het water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte
schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan
gedurende één minuut.
3.
Voer de naald en injectiespuit die gebruikt werd voor de reconstitutie af. Gebruik deze niet voor
subcutane injectie.
4.
Draai de injectieflacon zachtjes gedurende 30 seconden rond. Stop het ronddraaien en laat de
injectieflacon gedurende 30 seconden in een verticale positie staan.
5.
Inspecteer de injectieflacon op onopgelost poeder in de oplossing. Indien onopgelost poeder
wordt waargenomen, herhaal stap 4 totdat het poeder volledig is opgelost.
6.
Keer de injectieflacon om en draai deze in omgekeerde positie gedurende 30 seconden rond.
Breng de injectieflacon terug in verticale positie en laat deze gedurende 30 seconden staan.
7.
Herhaal stap 6 zeven keer om te zorgen voor volledige reconstitutie van het materiaal op de
wanden van de injectieflacon.
8.
Inspecteer visueel de gereconstitueerde oplossing voorafgaand aan toediening. Wanneer ze goed
gemengd is, vormt de gereconstitueerde oplossing Reblozyl een kleurloze tot lichtgele, heldere
tot enigszins opaalachtige oplossing die vrij is van zichtbare vreemde deeltjes. Niet gebruiken
als onopgelost geneesmiddel of vreemde deeltjes worden waargenomen.
9.
Als de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie de bovenstaande
rubriek Opslag van het product.
Wijze van toediening
Als de gereconstitueerde Reblozyl-oplossing in de koelkast wordt bewaard, moet het 15-30 minuten
voorafgaand aan de injectie uit de koelkast worden gehaald om ze op kamertemperatuur te laten
komen. De patiënt heeft dan minder last tijdens en na de injectie.

Heb je dit medicijn gebruikt? Reblozyl 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Reblozyl 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Reblozyl 25 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Reblozyl 25 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Reblozyl 25 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons