Remicade 100 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab. Infliximab is een chimerische humaan-muriene
IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit hybridomacellen van muizen met behulp van
recombinant-DNA-technologie. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Het poeder is een gevriesdroogde, witte pellet.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Remicade, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en
symptomen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:
volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying
antirheumatica (DMARDs), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld
werden met methotrexaat of andere DMARDs.
In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de
gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).
Ziekte van Crohn bij volwassenen
Remicade is geïndiceerd voor:
de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die
nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een
immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie
dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog
niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie
(zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die nog niet reageerden op conventionele therapieën waaronder
behandeling met een corticosteroïd, een immunomodulator en primaire voedingstherapie; of bij
pediatrische patiënten die een dergelijke behandeling niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën
gecontra-indiceerd zijn. Remicade is alleen onderzocht in combinatie met conventionele
immunosuppressieve therapie.
Colitis ulcerosa (UC) bij volwassenen
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die niet voldoende reageerden op conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-MP of AZA, of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische
contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Spondylitis ankylosans
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.
Artritis psoriatica
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARDs onvoldoende was.
Remicade moet worden toegediend:
in combinatie met methotrexaat
of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat
gecontra-indiceerd is
Remicade bleek het fysiek functioneren bij patiënten met artritis psoriatica te verbeteren, en de
snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met
röntgenfoto's bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Remicade is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen
patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine,
methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie gecontra-indiceerd is, of die
een dergelijke therapie niet verdragen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Remicade dient te worden begonnen en begeleid door bevoegde artsen die
ervaring hebben met de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire
darmaandoeningen, spondylitis ankylosans, artritis psoriatica of psoriasis. Remicade moet intraveneus
worden toegediend. Remicade-infusies moeten worden toegediend door bevoegd medisch personeel,
getraind in het herkennen van infusiegerelateerde zaken. Patiënten die met Remicade behandeld
worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen.
Gedurende de behandeling met Remicade dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden
en immunosuppressiva geoptimaliseerd te worden.
Dosering
Volwassenen ( 18 jaar)
Reumatoïde artritis
3 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 3 mg/kg, 2 en
6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.
Remicade moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling
wordt bereikt. Als een patiënt onvoldoende of niet meer reageert na deze periode, kan worden
overwogen om de dosis stapsgewijs met ongeveer 1,5 mg/kg te verhogen, tot een maximum van
7,5 mg/kg om de 8 weken. Als alternatief kan een toediening van 3 mg/kg zo vaak als om de 4 weken
worden overwogen. Als er voldoende respons wordt bereikt, moeten deze patiënten verder behandeld
worden met de geselecteerde dosis of dosisfrequentie. Voortgezette therapie moet zorgvuldig
Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door een extra infusie van 5 mg/kg 2 weken
na de eerste infusie. Als de patiënt na 2 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met
infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
Onderhoud: Extra infusie van 5 mg/kg toegediend 6 weken na de aanvangsdosis, gevolgd door
infusies om de 8 weken, of
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen (zie `Herbehandeling' hieronder en rubriek 4.4)
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusies van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 3 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
Onderhoud: Extra infusies van 5 mg/kg om de 8 weken, of
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen, gevolgd door infusies van 5 mg/kg om de 8 weken (zie `Herbehandeling' hieronder
en rubriek 4.4).
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen na dosis-escalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte
zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze
alternatieve strategieën ontbreken.
Colitis ulcerosa
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg
2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling
wordt bereikt, d.w.z. na 3 doses. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij
patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.
Spondylitis ankylosans
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 6 tot 8 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na
2 doses) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Psoriasis
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. na
4 doses) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis
Indien klachten en symptomen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan Remicade opnieuw toegediend
worden binnen 16 weken na de vorige infusie. Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde
overgevoeligheidsreacties soms voor na Remicade-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). De veiligheid en werkzaamheid van een herbehandeling na een Remicade-vrij
interval van meer dan 16 weken werden niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte
van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.
Herbehandeling voor colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, werden niet
vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor spondylitis ankylosans
De veiligheid en werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, werden niet
vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor artritis psoriatica
De veiligheid en werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, werden niet
vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor psoriasis
Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige dosis Remicade bij psoriasis
na een interval van 20 weken wijst op een verminderde werkzaamheid en een hogere incidentie van
milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).
Beperkte ervaring met herbehandeling na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie
wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse
onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.8).
Herbehandeling voor alle indicaties
In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling
opnieuw te starten, wordt herinductietherapie niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet
Remicade opnieuw geïnitieerd worden als een enkelvoudige dosering gevolgd door de aanbevelingen
voor onderhoudsdosering hierboven beschreven.
Speciale populaties
Ouderen
Specifieke onderzoeken van Remicade bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote
leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume werden gezien in klinische
onderzoeken. Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de
veiligheid van Remicade bij oudere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Remicade is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen
doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).
Het is mogelijk dat bij sommige patiënten een korter dosisinterval nodig is om klinisch voordeel te
behouden, terwijl bij anderen een langer dosisinterval voldoende kan zijn. Patiënten bij wie het
dosisinterval was verkort tot minder dan 8 weken, kunnen een grotere kans op bijwerkingen hebben.
Voortgezette therapie met een verkort dosisinterval moet zorgvuldig overwogen worden bij die
patiënten voor wie geen bewijs is voor aanvullend therapeutisch voordeel na een verandering van het
dosisinterval.
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met
de ziekte van Crohn. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Colitis ulcerosa (6-17 jaar)
5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door aanvullende infusies met een dosis van
5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, en daarna om de 8 weken. De beschikbare gegevens
ondersteunen geen voortzetting van de behandeling met infliximab bij pediatrische patiënten die niet
binnen de eerste 8 weken van de behandeling reageren (zie rubriek 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar met
colitis ulcerosa. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de
indicatie psoriasis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylosans
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de
indicaties juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylosans zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.
Juveniele reumatoïde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de
indicatie juveniele reumatoïde artritis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens
worden beschreven in de rubriek 4.8 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Remicade moet intraveneus gedurende een periode van twee uur toegediend worden. Alle patiënten
die Remicade toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht
blijven met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals
adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten beschikbaar zijn.
Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison
en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie
gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie
rubriek 4.4).
Verkorte infusies voor alle indicaties bij volwassenen
Bij zorgvuldig geselecteerde volwassen patiënten die minimaal 3 initiële infusies van 2 uur met
Remicade hebben verdragen (inductiefase) en die onderhoudstherapie krijgen, kan overwogen worden
Voor bereidings- en toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen), voor andere muizenproteïnen of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis, abcessen en opportunistische
infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiereacties en overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische
shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele
seconden) of binnen enkele uren na de infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie
onmiddellijk stopgezet worden. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica,
corticosteroïden en een beademingscanule, moeten beschikbaar zijn. Het is ook mogelijk patiënten
vooraf te behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om milde en
voorbijgaande effecten te vermijden.
Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde
frequentie van infusiereacties. Een klein deel van de infusiereacties waren ernstige allergische reacties.
Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de
respons werd eveneens waargenomen. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd
geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en een vermindering in de
frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was
groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen.
Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met
Remicade lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab
kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een
symptomatische behandeling worden toegediend en mogen er geen infusies met Remicade meer
worden toegediend (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinische onderzoeken werden vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare
gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer Remicade-vrij
interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een
vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een
langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en symptomen
van vertraagde overgevoeligheid.
Infecties
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met Remicade nauwlettend gecontroleerd te
worden op infecties zoals tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in
beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden.
Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van Remicade overwogen wordt bij patiënten met
chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige
immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en
blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.
Tumornecrose-factor-alfa (TNF) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF van wezenlijk belang is voor de klaring van
intracellulaire infecties. Uit klinische gegevens blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer
gecompromitteerd is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld werden.
Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF symptomen van infectie zoals koorts kan
maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van
typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om
vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.
Patiënten die TNF-remmers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.
Tuberculose, bacteriële infecties, zoals sepsis en pneumonie, invasieve schimmel-, virale en andere
opportunistische infecties werden waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld werden.
Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van > 5 % zijn pneumocystose, candidiasis, listeriosis en aspergillose.
Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met Remicade ondergaan,
dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Remicade dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële of antischimmelbehandeling moet gestart worden tot de
infectie onder controle is.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die Remicade kregen. Er dient te worden
opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam
als lokale of gedissemineerde ziekte.
Voordat de behandeling met Remicade gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op
zowel actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerd medisch dossier
met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en
vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie opgesteld te worden. Adequate screeningtesten
(bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma Release Assay)
moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het
wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze onderzoeken
uitgevoerd zijn. Artsen worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve tuberculinehuidtesten, in het
bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem onderdrukt is.
Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met Remicade worden ingesteld (zie
rubriek 4.3).
Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de
behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden,
moeten de voordelen en risico's van de behandeling met Remicade zorgvuldig worden afgewogen.
Als inactieve (`latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling voor latente tuberculose
worden ingesteld met een behandeling tegen tuberculose voordat met Remicade begonnen wordt en in
overeenstemming met de lokale aanbevelingen.
Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met
Remicade bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate
behandeling niet kan worden bevestigd.
Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld werden met Remicade
zowel tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.
Alle patiënten dienen ook geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als
klachten en/of symptomen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest,
vermageren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met Remicade optreden.
Invasieve schimmelinfecties
Bij met Remicade behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose,
candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als
zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en
behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg
stadium geraadpleegd worden. Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als
gedissemineerde ziekte in plaats van lokale ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij
sommige patiënten met actieve infectie negatief zijn. Passende empirische antifungale therapie moet
bij de diagnostiek worden overwogen, rekening houdend met zowel het risico van een ernstige
schimmelinfectie als de risico's van antifungale therapie.
Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van
behandeling met Remicade vóór instelling van behandeling met Remicade zorgvuldig worden
afgewogen.
Ziekte van Crohn met fistelvorming
Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen
behandeling met Remicade worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, voornamelijk
abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Hepatitis B (HBV) reactivering
Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab,
kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.
Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met Remicade op HBV-infectie worden getest.
Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die
deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met Remicade
vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en symptomen van actieve HBV-infectie
tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden naar het stopzetten van de behandeling.
Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in
combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet
beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet Remicade worden stopgezet en
moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.
Lever- en galaandoeningen
Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met tekenen van auto-immune hepatitis,
werden waargenomen tijdens post-marketing ervaring met Remicade. Geïsoleerde gevallen van
leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met symptomen of
klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade. Als geelzucht
en/of ALAT-verhogingen 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich ontwikkelt
(ontwikkelen), moet Remicade worden stopgezet en een uitgebreid onderzoek naar de afwijking
worden ingesteld.
Gelijktijdige toediening van een TNF-remmer en abatacept
In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept
geassocieerd met verhoogd risico op infecties inclusief ernstige infecties vergeleken met TNF
antagonist alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van Remicade met abatacept
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen
Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor
infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische
geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere
potentiële farmacologische interacties.
Wisselen tussen biologische DMARDs
Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene
biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit de kans op
bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de
huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remicade te starten. Patiënten die met
infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende
vaccins (zie rubrieken 4.5 en 4.6).
In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij
een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo
[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg Remicade [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in
titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokken-vaccin, waarmee aangetoond werd dat
Remicade niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter,
onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde
artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandelingen
met anti-TNF-therapieën, waaronder Remicade, werden toegediend een lagere immuunrespons kunnen
uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapieën kregen.
Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia
Van patiënten die anti-TNF-therapie ontvangen,zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons
op een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende
vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder
gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met Remicade wordt niet
aangeraden.
In utero-blootstelling van zuigelingen
Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van
gedissemineerde Bacillus Calmette-Guérin (BCG) infectie, na toediening van BCG-vaccin na de
geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het
toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de
zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het
eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin
worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia
Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld
BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker) kan resulteren in klinische infecties waaronder
gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig
met Remicade toe te dienen.
Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een
auto-immuunproces. Als een patiënt na behandeling met Remicade symptomen ontwikkelt die wijzen
op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen
dubbelstrengig DNA, mag de behandeling met Remicade niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Neurologische effecten
Gebruik van TNF-remmers waaronder infliximab is geassocieerd met gevallen van het nieuw optreden
of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multiple sclerose, en demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. Het
wordt aangeraden de voordelen en risico's van de anti-TNF-behandeling zorgvuldig tegen elkaar af te
wegen voorafgaand aan het starten van de behandeling met Remicade bij patiënten met reeds
bestaande of recente demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met Remicade
dient te worden overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers, werden meer gevallen van
maligniteiten waaronder lymfoom waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in
vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met Remicade voor alle
goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met Remicade behandelde patiënten groter
dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de
postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat
risicoberekening gecompliceerder maakt.
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van Remicade bij patiënten met
matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, werden meer
maligniteiten gemeld bij met Remicade behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten
hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling
overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.
Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij
patiënten die met een TNF-remmer behandeld werden, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men
moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met
een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij
patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van
extensieve immunosuppressieve therapie of aanhoudende PUVA-behandeling.
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) behandeld met TNF-blokkers, inclusief Remicade, (start van de behandeling 18 jaar) in
de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-blokker. De grote
meerderheid van de Remicade gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste werden gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële
risico van de combinatie van AZA of 6-MP met Remicade dient zorgvuldig te worden afgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
Remicade kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten behandeld met TNF-blokkerende therapie, waaronder Remicade, zijn melanomen en
Merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in
het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.
Een retrospectief cohort-onderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd
van gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld werden met
infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het
algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met Remicade,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.
Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom
ontwikkelen (bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire
scleroserende cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hadden,
moeten met regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend
worden op dysplasie. Deze evaluatie moet bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met
infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.
Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling, bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde dysplasie die met Remicade worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de
risico's en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door
de arts worden overwogen.
Hartfalen
Men moet voorzichtig zijn wanneer Remicade toegediend wordt aan patiënten met mild hartfalen
(NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en Remicade mag niet langer
gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de
symptomen verergeren (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Hematologische reacties
Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij
patiënten die TNF-blokkers, inclusief Remicade, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te
worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of symptomen optreden die kunnen
duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bleek zien). Bij
patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de behandeling
met Remicade overwogen worden.
Andere
Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met Remicade bij patiënten
die chirurgische ingrepen, inclusief artroplastiek, ondergaan hebben. De lange halfwaardetijd van
infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt
Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van
een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat
erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.
Speciale populaties
Ouderen
De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met Remicade werden behandeld was hoger bij
patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties
hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed
aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
Infecties
In klinische onderzoeken zijn infecties bij een groter deel van de pediatrische patiënten gemeld dan bij
volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij pediatrische patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken
volgens de huidige richtlijnen voor vaccinatie alvorens de behandeling met Remicade te starten.
Pediatrische patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen,
behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubrieken 4.5 en 4.6).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) behandeld met TNF-blokkers, inclusief Remicade (start van de behandeling 18 jaar), in
de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere
gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in
verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op de ontwikkeling van maligniteiten bij
kinderen en adolescenten die met TNF-blokkers worden behandeld, kan niet worden uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-blokker. De grote
meerderheid van de Remicade gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste werden gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële
risico van de combinatie van AZA of 6-MP met Remicade dient zorgvuldig te worden afgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
Remicade kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Natriumgehalte
Remicade bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen `natriumvrij'.
Remicade wordt echter verdund in 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor infusie. Hiermee
moet rekening gehouden worden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen (zie
rubriek 6.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen dat
de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van
antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De
Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te
beïnvloeden.
De combinatie van Remicade met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor
dezelfde aandoeningen als waarvoor Remicade wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept,
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met Remicade toe te dienen. Ook wordt
aangeraden levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab,
gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap
toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk
klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met Remicade worden toegediend (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om
zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste
behandeling met Remicade.
Zwangerschap
Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen
resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1100 blootgesteld
tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.
Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen
(OR, 95 %-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48,
1,05-2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag
geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab
waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen)
vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden
(6460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de
onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.
Aangezien infliximab TNF remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de
normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de
ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de
functionele activiteit van muis-TNF selectief remt, was er geen aanwijzing van
zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).
De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.
Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum
gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben
op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn
waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder. Infliximab
is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat
infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling
laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan
een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de
infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om
infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn onvoldoende preklinische data om conclusies over de effecten van infliximab op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingswerking te trekken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remicade kan een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
hebben. Duizeligheid kan optreden na toediening van Remicade (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek gemelde bijwerking die
optrad bij 25,3 % van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5 % van de controlepatiënten.
De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-blokkers die gemeld zijn voor Remicade zijn HBV-
reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties
en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische
lupus erythematosus/lupus-achtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever-galaandoeningen,
lymfoom, HSTCL, leukemie, Merkelcelcarcinoom, melanoom, pediatrische maligniteit,
sarcoïdosis/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige
infusiereacties (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen
Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens
klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de
handel brengen van Remicade. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht
per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100,
< 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak: Virale infecties (bijvoorbeeld griep, virale
herpesinfectie).
Vaak: Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis,
abcessen).
Soms: Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld
candidiasis, onychomycose).
Zelden: Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve
schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose,
aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose,
blastomycose], bacteriële infecties [atypische
mycobacteriële, listeriose, salmonellose] en virale
infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties,
reactivering van hepatitis B.
Niet bekend: Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan
infliximab)*.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief cysten en
poliepen)
Zelden: Lymfoom, non-Hodgkinlymfoom, de ziekte van
Hodgkin, leukemie, melanoom, baarmoederhalskanker.
Niet bekend: Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij
adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte
van Crohn of colitis ulcerosa), Merkelcelcarcinoom,
Kaposi-sarcoom.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.
Soms: Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose.
Zelden: Agranulocytose (inclusief zuigelingen die in utero zijn
blootgesteld aan infliximab), trombotische
trombocytopenische purpura, pancytopenie,
hemolytische anemie, idiopathische
trombocytopenische purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Symptoom bij respiratoire allergie.
Soms: Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom,
serumziekte of op serumziekte lijkende reactie.
Zelden: Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige
reactie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: Dyslipidemie
Psychische aandoeningen
Vaak: Depressie, slapeloosheid.
Soms: Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid,
nervositeit.
Zelden: Apathie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Hoofdpijn.
Vaak: Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Soms: Convulsies, neuropathie.
van het centrale zenuwstelsel (multipele sclerose-
achtige ziekte en neuritis optica), demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals het
syndroom van Guillain-Barré, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en
multifocale motorische neuropathie).
Niet bekend: Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig
voorkomen met de infusie.
Oogaandoeningen
Vaak: Conjunctivitis.
Soms: Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum.
Zelden: Endoftalmitis.
Niet bekend: Tijdelijk minder goed zien, tijdens of binnen 2 uur na
de infusie.
Hartaandoeningen
Vaak: Tachycardie, palpitaties.
Soms: Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope,
bradycardie.
Zelden: Cyanose, pericardeffusie.
Niet bekend: Myocardischemie/myocardinfarct.
Bloedvataandoeningen
Vaak: Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers,
flushing.
Soms: Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom.
Zelden: Verstoorde bloedsomloop, petechie, vasospasme.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak: Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.
Vaak: Lagereluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie),
dyspneu, epistaxis.
Soms: Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale
effusie.
Zelden: Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve
ziekte, longfibrose en pneumonitis).
Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak: Abdominale pijn, misselijkheid.
Vaak: Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie,
gastro-oesofageale reflux, obstipatie.
Soms: Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis,
pancreatitis, cheilitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak: Abnormale hepatische functie, verhoogde
transaminasen.
Soms: Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis.
Zelden: Auto-immune hepatitis, geelzucht.
Niet bekend: Leverfalen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: De eerste symptomen of verergering van psoriasis
inclusief psoriasis pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen
en voetzolen), urticaria, uitslag, pruritus, hyperhidrose,
droge huid, fungale dermatitis, eczeem, alopecia.
Soms: Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom,
hyperkeratose, abnormale huidpigmentatie.
Johnson, erythema multiforme, furunculose, lineaire
IgA bulleuze dermatose (LABD), acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP),
lichenoïde reacties.
Niet bekend: Verergering van symptomen van dermatomyositis.
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Vaak: Artralgie, myalgie, rugpijn.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: Urineweginfectie.
Soms: Pyelonefritis.
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms: Vaginitis.
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.
Vaak: Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de
injectieplaats, koude rillingen, oedeem.
Soms: Verstoord genezingsproces.
Zelden: Granulomateuze laesie.
Onderzoeken
Soms: Positieve autoantistoftest.
Zelden: Abnormale complementfactor.
* Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Aan infusie gerelateerde reacties
Tijdens klinische onderzoeken werd een aan infusie gerelateerde reactie gedefinieerd als een
bijwerking die optreedt tijdens een infusie of binnen 1 uur na een infusie. Tijdens klinische fase III-
onderzoeken ervoer 18 % van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 5 % van de met
placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerde reactie. In zijn algemeenheid had van de
patiënten die monotherapie met infliximab kregen een groter deel een infusiegerelateerde reactie dan
van de patiënten die infliximab gelijktijdig met immunomodulatoren kregen. Bij ongeveer 3 % van de
patiënten werd de behandeling vanwege infusiegerelateerde reacties stopgezet en alle patiënten
herstelden met of zonder medische behandeling. Van de met infliximab behandelde patiënten die
tijdens de inductieperiode tot en met week 6 een infusiereactie kregen, had 27 % een infusiereactie
tijdens de onderhoudsperiode van week 7 tot en met week 54. Van de patiënten die tijdens de
inductieperiode geen infusiereactie kregen, had 9 % een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis (ASPIRE) moesten de eerste 3 infusies
gedurende 2 uur worden toegediend. Bij patiënten die geen ernstige infusiereacties kregen, kon de
duur van volgende infusies worden bekort naar niet minder dan 40 minuten. In dit onderzoek kreeg
zesenzestig procent van de patiënten (686/1040) ten minste één verkorte infusie van 90 minuten of
minder en 44 % van de patiënten (454/1040) ten minste één verkorte infusie van 60 minuten of
minder. Van de met infliximab behandelde patiënten die ten minste één verkorte infusie kregen,
kwamen aan infusie gerelateerde reacties voor bij 15 % van de patiënten en ernstige infusiereacties bij
0,4 % van de patiënten.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn (SONIC) kwamen aan infusie
gerelateerde reacties voor bij 16,6 % (27/163) van de patiënten die monotherapie met infliximab
kregen, bij 5 % (9/179) van de patiënten die infliximab in combinatie met AZA kregen, en bij 5,6 %
(9/161) van de patiënten die monotherapie met AZA kregen. Er kwam één ernstige infusiereactie
(< 1 %) voor bij een patiënt op monotherapie met infliximab.
Infusiereacties na herbehandeling met Remicade
Een klinisch onderzoek bij patiënten met milde tot ernstige psoriasis werd ontworpen om de
effectiviteit en veiligheid te beoordelen van lange termijn onderhoudsbehandeling vergeleken met
herbehandeling met een inductiebehandeling van Remicade (maximaal vier infusies na 0, 2, 6 en
14 weken) bij opvlamming van de ziekte. Patiënten kregen tegelijkertijd geen andere
immunosuppressieve behandeling. In de herbehandelingsgroep ondervonden 4 % (8/219) van de
patiënten een ernstige infusiereactie vergeleken met < 1 % (1/122) bij onderhoudsbehandeling. De
meerderheid van de ernstige infusiereacties trad op tijdens de tweede infusie in week 2. Het interval
tussen de laatste onderhoudsdosering en de eerste herinductie-dosering varieerde van 35-231 dagen.
Symptomen omvatten, maar waren niet beperkt tot, dyspneu, urticaria, gezichtsoedeem en hypotensie.
In alle gevallen werd behandeling met Remicade gestopt en/of andere behandeling ingesteld waardoor
de klachten en symptomen volledig verdwenen.
Vertraagde overgevoeligheid
Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na Remicade-
vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek in verband met psoriasis kwamen
vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de therapie. Klachten en
symptomen waren myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten hadden ook
pruritus, faciaal, hand- of lipoedeem, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde
overgevoeligheidsreacties na Remicade-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens
uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een
langer Remicade-vrij interval (zie rubriek 4.4).
Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten met de ziekte van
Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4 %.
Immunogeniteit
Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van
aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3 voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve
agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen.
Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot
20 mg/kg werden antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14 % van de patiënten die een
immunosuppressieve therapie kregen en bij 24 % van de patiënten die geen immunosuppressieve
therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosering voor de
herbehandeling met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8 % van de patiënten antistoffen
tegen infliximab. Bij patiënten met artritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen,
werden antistoffen aangetroffen in totaal bij 15 % van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4 %
van de patiënten die methotrexaat kregen en bij 26 % van de patiënten die geen methotrexaat kregen
bij de uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen,
kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3 % van de patiënten die immunosuppressiva
kregen en bij 13,3 % van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van
antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld werden. Vanwege
methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen
infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek
een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met
infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28 %
antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: `Infusiereacties en overgevoeligheid').
Tijdens klinische onderzoeken werd 36 % van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor
infecties, tegenover 25 % van de met placebo behandelde patiënten.
Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties waaronder
pneumonie hoger bij patiënten behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking met
patiënten behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of meer (zie
rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan werden gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de
meest voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50 % van de gemelde
overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder
miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose werden gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5780 patiënten werden behandeld, wat
overeenkomt met 5494 patiëntjaren, werden 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom
maligniteiten vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij
1600 met placebo behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.
Tijdens langetermijn-follow-up van klinische onderzoeken met infliximab tot 5 jaar, wat overeenkomt
met 6234 patiëntjaren (3210 patiënten), werden 5 gevallen van lymfoom en 38 gevallen van non-
lymfoom maligniteiten gemeld.
Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matig tot ernstig COPD die op dat
moment rokers of ex-rokers waren, werden 157 volwassen patiënten behandeld met Remicade met een
dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen
van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-
up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7 % [95 % BI 2,65 %-10,6 %]. Er werd één maligniteit vastgesteld
onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3 % [95 % BI
0,03 %-7,0 %]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de nek.
Een retrospectief cohort-onderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld werden met
infliximab in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het
algemeen, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).
Daarnaast zijn post-marketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die
behandeld werden met Remicade, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen
waren (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
In een fase-II-onderzoek om Remicade te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere
incidentie van overlijden ten gevolge van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met Remicade
behandeld werden, in het bijzonder bij degenen die behandeld werden met de hoge dosis van 10 mg/kg
(d.w.z. twee keer de maximale goedgekeurde dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met CHF
van NYHA-klasse III-IV (linkerventriculaire ejectiefractie 35 %) 3 infusies met 5 mg/kg of
Lever- en galaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken werden milde of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen
bij patiënten die Remicade kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van
ALAT 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie tabel 2). Verhogingen van
aminotransferasen werden waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een groter aantal patiënten die
Remicade kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer Remicade gegeven werd als monotherapie
als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste
aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal
patiënten meer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-
verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen door ofwel
voortzetting of stopzetting van Remicade, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij post-
marketing toezicht werden gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immune hepatitis, gemeld bij patiënten die Remicade kregen (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken
Indicatie
Aantal patiënten3
Mediane follow-up
3 x ULN
5 x ULN
(wkn)4
placebo
infliximab
placebo
Inflixima
placebo
inflixima
placebo
infliximab
b
b
Reumatoïde
artritis1
375
1087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
Ziekte van
Crohn2
324
1034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Ziekte van
Crohn bij
N/A
139
N/A
53,0
N/A
4,4 %
N/A
1,5 %
pediatrische
patiënten
Colitis
242
482
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
ulcerosa
Colitis
ulcerosa bij
N/A
60
N/A
49,4
N/A
6,7 %
N/A
1,7 %
pediatrische
patiënten
Spondylitis
76
275
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
ankylosans
Artritis
98
191
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
psoriatica
Plaque
281
1175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
psoriasis
1
Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat kregen.
2
Placebopatiënten in de 2 Fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II, kregen een
startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en werden op placebo gezet in de onderhoudsfase.
Patiënten die gerandomiseerd werden aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna overschakelden op infliximab zijn
geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn
(SONIC) kregen placebo patiënten naast infusies met infliximab placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve
controle.
3
Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.
4
Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Patiënten met juveniele reumatoïde artritis
Remicade werd onderzocht tijdens een klinisch onderzoek onder 120 patiënten (leeftijdscategorie:
4-17 jaar) met actieve juveniele reumatoïde artritis ondanks methotrexaat. Patiënten kregen 3 of
6 mg/kg infliximab als inductietherapie van 3 doses (respectievelijk week 0, 2, 6 of week 14, 16, 20),
gevolgd door onderhoudstherapie om de 8 weken, in combinatie met methotrexaat.
Infusiereacties
Infusiereacties kwamen voor bij 35 % van de patiënten met juveniele reumatoïde artritis die 3 mg/kg
kregen vergeleken met 17,5 % van de patiënten die 6 mg/kg kregen. Bij de groep die 3 mg/kg
Remicade kreeg, hadden 4 van de 60 patiënten een ernstige infusiereactie en 3 patiënten rapporteerden
een mogelijke anafylactische reactie (waarvan 2 behoorden tot de ernstige infusiereacties). Bij de
groep die 6 mg/kg kreeg, hadden 2 van de 57 patiënten een ernstige infusiereactie, van wie één een
mogelijke anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).
Immunogeniteit
Antistoffen tegen infliximab ontwikkelden zich bij 38 % van de patiënten die 3 mg/kg kregen
vergeleken met 12 % van de patiënten die 6 mg/kg kregen. De antistoftiters waren opvallend hoger
voor de 3 mg/kg groep vergeleken met de 6 mg/kg groep.
Infecties
Infecties kwamen voor bij 68 % (41/60) van de kinderen die 3 mg/kg kregen gedurende 52 weken, bij
65 % (37/57) van de kinderen die 6 mg/kg infliximab kregen gedurende 38 weken en bij 47 % (28/60)
van de kinderen die placebo kregen gedurende 14 weken (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
Tijdens het REACH-onderzoek werden de volgende bijwerkingen vaker gemeld bij pediatrische
patiënten met de ziekte van Crohn (zie rubriek 5.1) dan bij volwassen patiënten met de ziekte van
Crohn: anemie (10,7 %), bloed in de faeces (9,7 %), leukopenie (8,7 %), flush (8,7 %), virale infectie
(7,8 %), neutropenie (6,8 %), bacteriële infectie (5,8 %) en allergische reactie van de luchtwegen
(5,8 %). Daarnaast werd botbreuk (6,8 %) gemeld, echter een causaal verband is niet vastgesteld.
Andere speciale bevindingen worden onderaan besproken.
Infusiegerelateerde reacties
17,5 % van de gerandomiseerde patiënten uit het REACH-onderzoek ondervond 1 of meer
infusiereacties. Er waren geen ernstige infusiereacties en 2 patiënten in het REACH-onderzoek hadden
niet-ernstige anafylactische reacties.
Immunogeniciteit
Antistoffen tegen infliximab werden waargenomen bij 3 (2,9 %) pediatrische patiënten.
Infecties
Tijdens het REACH-onderzoek werden infecties gemeld bij 56,3 % van gerandomiseerde patiënten die
met infliximab werden behandeld. Infecties werden vaker gemeld bij patiënten die q8 week infusies
kregen tegenover patiënten die q12 week infusies kregen (respectievelijk 73,6 % en 38,0 %), terwijl
ernstige infecties werden gemeld bij 3 patiënten in de groep van de q8 week onderhoudsbehandeling
en bij 4 patiënten in de groep van de q12 week onderhoudsbehandeling. De meest gemelde infecties
waren infectie van de bovenste luchtwegen en faryngitis, en de meest gemelde ernstige infectie was
Pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
In zijn algemeenheid waren de gemelde bijwerkingen in de onderzoeken naar colitis ulcerosa bij
pediatrische patiënten (C0168T72) en colitis ulcerosa bij volwassen patiënten (ACT 1 en ACT 2)
consistent. In C0168T72 waren de meest gemelde bijwerkingen bovenste luchtweginfectie, faryngitis,
buikpijn, koorts en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerking was verergering van de colitis
ulcerosa; de incidentie hiervan was hoger in groep patiënten van de q12 week onderhoudsbehandeling
dan in de groep patiënten van de q8 week onderhoudsbehandeling.
Infusiegerelateerde reacties
In totaal kregen 8 (13,3 %) van de 60 behandelde patiënten één of meer infusiereacties, met 4 van de
22 (18,2 %) in de groep van de q8 week onderhoudsbehandeling en 3 van de 23 (13,0 %) in de groep
van de q12 week onderhoudsbehandeling. Er werden geen ernstige infusiereacties gemeld. Alle
infusiereacties waren licht of matig van intensiteit.
Immunogeniteit
Bij 4 (7,7 %) patiënten werden tot en met week 54 antilichamen tegen infliximab gedetecteerd.
Infecties
Infecties werden gemeld bij 31 (51,7 %) van de 60 in C0168T72 behandelde patiënten en 22 (36,7 %)
hadden orale of parenterale antimicrobiële behandeling nodig. Het deel van de patiënten met infecties
in C0168T72 was vergelijkbaar met dat in het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van
Crohn (REACH), maar groter dan het deel in de onderzoeken bij volwassenen met colitis ulcerosa
(ACT 1 en ACT 2). De totale incidentie van infecties in C0168T72 was 13/22 (59 %) in de groep van
de q8 week onderhoudsbehandeling en 14/23 (60,9 %) in de groep van de q12 week
onderhoudsbehandeling. Bovenste luchtweginfectie (7/60 [12 %]) en faryngitis (5/60 [8 %]) waren de
meest gemelde luchtweginfecties. Ernstige infecties werden gemeld bij 12 % (7/60) van alle
behandelde patiënten.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 [75,0 %]) vs.15/60 [25,0 %]). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is
om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd op het veiligheidsprofiel, was er in de
jongere leeftijdsgroep een groter deel van de patiënten met ernstige bijwerkingen en stopzetting
wegens bijwerkingen dan in de oudere leeftijdsgroep. Hoewel het deel van de patiënten met infecties
in de jongere leeftijdsgroep ook groter was, was dit voor ernstige infecties voor de twee
leeftijdsgroepen proportioneel vergelijkbaar. In zijn algemeenheid waren de bijwerkingen en
infusiereacties voor de leeftijdsgroepen 6-11 jaar en 12-17 jaar proportioneel vergelijkbaar.
Postmarketingervaring
Spontane, ernstige post-marketing bijwerkingen met infliximab bij de pediatrische populatie waren
onder andere maligniteiten inclusief hepatosplenische T-cellymfomen, voorbijgaande afwijkingen van
de leverenzymen, lupusachtige syndromen en positieve auto-antistoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijkomende informatie over speciale populaties
Ouderen
In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten
die behandeld werden met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder
(11,3 %) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6 %). Bij patiënten die behandeld werden met alleen
methotrexaat was de incidentie van ernstige infecties 5,2 % bij patiënten van 65 jaar en ouder
vergeleken met 2,7 % bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn
toegediend zonder toxische effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumor necrose factor alfa (TNF) remmers,
ATC-code: L04AB02.
Werkingsmechanisme
Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt
aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF maar niet aan lymfotoxine (TNF).
Farmacodynamische effecten
Infliximab remt de functionele activiteit van TNF in een grote verscheidenheid van biologische in
vitro testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg
van de constitutieve uiting van humaan TNF en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen
indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met
humaan TNF, een proces dat parallel met het verlies van TNF-bioactiviteit verloopt.
Verhoogde concentraties van TNF werden gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde
artritis en gaan samen met een verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de
behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht
evenals de aanwezigheid van molecules die tussenbeide komen voor cellulaire adhesie, chemoattractie
en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een verminderd
gehalte van serum interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP), en vertoonden patiënten met
reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen hemoglobinegehalte, in
vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten hebben bovendien geen significante
vermindering in aantal of in proliferatieve reacties aan in vitro mitogenische stimulatie aangetoond in
vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de behandeling
met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie van de
differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij artritis psoriatica verminderde
kortetermijnbehandeling met Remicade het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de
psoriatische huid.
Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van
infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF aan. Behandeling met
infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke
vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. De totale perifere witte-
bloedcelconcentratie onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab werden
behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien
naar de normale grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde
patiënten tonen onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde
patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door
gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina
propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een
vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat TNF en interferon kan produceren. Aanvullend
histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van
ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde
pivotale klinische onderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd werden: ATTRACT en ASPIRE. In
beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden
( 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) toegestaan.
De voornaamste eindpunten waren de vermindering van klachten en symptomen volgens de door het
American College of Rheumatology opgestelde criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor
ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek
functioneren. Een vermindering van klachten en symptomen werd gedefinieerd als een verbetering van
ten minste 20 % (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de
volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de
patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaalverdeling en (5) de
bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als
ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen
gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten
van de ACR-respons. Structurele gewrichtsbeschadiging (vormen van erosie en vernauwing van de
ruimte tussen de gewrichten) in handen en voeten werd gemeten met de totale, door Van der Heijde
gewijzigde Sharp-score (0-440). Er werd gekeken naar de veranderingen ten opzichte van de
uitgangssituatie. De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd gebruikt om bij de
patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren ten opzichte van scores bij de
uitgangssituatie in de tijd te bepalen.
Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebo-
gecontroleerd onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling
met methotrexaat. Ongeveer 50 % van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De
patiënten kregen placebo, 3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of
8 weken. Alle patiënten kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende
6 maanden vóór het begin van het onderzoek en bleven stabiele doses krijgen gedurende het
onderzoek.
De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ)
staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) werden na 30 en
54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met
methotrexaat alleen.
Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (vormen van
erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle
groepen die infliximab toegediend kregen (Tabel 3).
De effecten die waargenomen werden na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd.
Aangezien een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen
de groep die met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd,
niet vastgesteld worden.
Tabel 3
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ATTRACT
infliximabb
10 mg/kg
Alle
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
q 4
doseringen
Controlea
q 8 weken
q 4 weken
q 8 weken
weken
infliximabb
10 mg/kg
Alle
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
q 4
doseringen
Controlea
q 8 weken
q 4 weken
q 8 weken
weken
infliximabb
Patiënten met ACR20-
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
respons/ geëvalueerde
(17 %)
(42 %)
(48 %)
(59 %)
(59 %)
(52 %)
patiënten ( %)c
Totale scored (door Van der
Heijde gewijzigde Sharp-
score)
Verandering t.o.v. de
uitgangssituatie (Gemiddelde
7,0 ± 10,3
1,3 ± 6,0
1,6 ± 8,5
0,2 ± 3,6
-0,7 ± 3,8
0,6 ± 5,9
standaarddeviatiec)
Mediaanc
4,0
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(Interkwartiel bereik)
(0,5;9,7)
(-1,5;3,0)
(-2,5;3,0)
(-1,5;2,0)
(-3,0;1,5)
(-1,8;2,0)
Patiënten zonder
13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
verslechtering/ geëvalueerde
(20 %)
(48 %)
(49 %)
(48 %)
(67 %)
(53 %)
patiënten ( %)c
HAQ-verandering t.o.v. de
uitgangssituatie in de tijde
87
86
85
87
81
339
(geëvalueerde patiënten)
Gemiddelde
0,2 ± 0,3
0,4 ± 0,3
0,5 ± 0,4
0,5 ± 0,5
0,4 ± 0,4
0,4 ± 0,4
standaarddeviatiec
a
controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat gedurende 6 maanden
vóór het begin van het onderzoek en bleven stabiele doses krijgen gedurende het onderzoek. Gelijktijdig gebruik van
stabiele doses orale corticosteroïden ( 10 mg/dag) en/of NSAIDs werd toegestaan en folaatsupplementen werden
toegediend.
b
alle doses infliximab die gegeven werden in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten kregen eveneens
corticosteroïden en/of NSAIDs.
c
p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle
d
hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
e
HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op lagere invaliditeit.
Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van
ziekte 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en
pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld
werden. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo,
3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van
week 54 worden weergegeven in Tabel 4.
Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant
grotere vermindering van klachten en symptomen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op
basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.
In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90 % van de patiënten ten minste twee röntgenfoto's die
geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele
gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab +
methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.
Tabel 4
Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX
3 mg/kg
6 mg/kg
Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
282
359
363
722
Percentage ACR-verbetering
Gemiddelde ± Standaarddeviatiea
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8
42,0 ± 47,3
39,6 ± 50,1
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82
0,51 ± 5,55
0,46 ± 5,68
Mediaan
0,43
0,00
0,00
0,00
Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie in
HAQ gemiddeld genomen in de tijd van
week 30 tot week 54c
Gemiddelde ± standaarddeviatied
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65
0,88 ± 0,65
0,84 ± 0,65
a
p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle.
b
hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
c
HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op lagere invaliditeit.
d
p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld werden vs. placebo + MTX.
Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan ATTRACT-,
ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, 3-armig,
parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n = 329), werd bij patiënten
met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met doses van 1,5 mg/kg van 3 tot
9 mg/kg. Bij de meerderheid (67 %) van deze patiënten was geen dosistitratie nodig. Van de patiënten
die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80 % klinische respons en de meerderheid (64 %) van hen
had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.
De ziekte van Crohn bij volwassenen
Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis infliximab werd geëvalueerd bij
108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 220 400) in
een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze 108
patiënten werden er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten
hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening
van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92 % van de patiënten bleef deze
therapieën krijgen.
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd
als een vermindering van de CDAI met 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de
evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was
verhoogd of dat er operatieve ingrepen naar aanleiding van de ziekte van Crohn hadden
plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een reactie hadden vertoond, werden gevolgd tot week 12.
Secundaire eindpunten omvatten het percentage patiënten dat in week 4 een klinische remissie
vertoonde (CDAI < 150) en de klinische respons na verloop van tijd.
Na toediening van een eenmalige dosis vertoonde in week 4 22/27 (81 %) van de met infliximab
behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16 %)
van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonde 13/27 (48 %) van de
met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4 %) van
de met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een
maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie op 12 weken vertoonde 13/27 (48 %) van
de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.
Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab werden ook bestudeerd in een 1-jarig klinisch
onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van
Crohn (CDAI 220 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de
580 geïncludeerde patiënten (30,7 %) werden gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-
score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in
overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2
werden alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van
de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosering
van 5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosering van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen
herhaalde infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.
De co-primaire eindpunten waren het aantal patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in week 30
en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 5
Effecten op incidentie van respons en remissie, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)
ACCENT I (week 2-responders)
% patiënten
Placebo
Infliximab
Infliximab
Onderhoud
Onderhoud
Onderhoud
(n = 110)
5 mg/kg
10 mg/kg
(n = 113)
(n = 112)
(p-waarde)
(p-waarde)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen
19 weken
38 weken
> 54 weken
van de respons tot en met week 54
(0,002)
(< 0,001)
Week 30
Klinische responsa
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Steroïdevrije remissie
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Week 54
Klinische responsa
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Aanhoudende steroïdevrije remissie b
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
5,7 (3/53)
(0,075)
(0,002)
a
Daling van CDAI 25 % en 70 punten.
b
CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden voor week 54 aan
patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.
Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun
klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis
waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij
wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na
week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.
Verbetering van de maatstaven van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde
ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik werden waargenomen bij de onderhoudsgroepen met
infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.
Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn
(CDAI 220 450) die naïef waren voor biologics en immunosuppressiva en met een mediane duur
van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4 % van de patiënten systemische
corticosteroïden kreeg, 14,2 % van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3 % van de patiënten 5-ASA
preparaten kreeg. Patiënten werden gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met
infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van
Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26,
gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale
systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering van
> 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie tabel 6. De aantallen patiënten met mucosale
genezing in week 26 waren significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en AZA
(43,9 %, p < 0,001) en met infliximab monotherapie (30,1 %, p = 0,023) in vergelijking met de AZA
monotherapie groep (16,5 %).
Tabel 6
Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,
SONIC
AZA
Infliximab
Infliximab + AZA
Monotherapie
Monotherapie
combinatietherapie
Week 26
Alle gerandomiseerde patiënten
30,0 % (51/170)
44,4 % (75/169)
56,8 % (96/169)
(p = 0,006)*
(p < 0,001)*
* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.
Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie werden waargenomen
in week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten
volgens IBDQ.
Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid werd ook geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd
onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al
minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten werden behandeld met
infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93 % van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica
of immunosuppressiva.
Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83 % van de
patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of
infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten werden tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was
het percentage van patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd als een vermindering
met 50 % ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde
tijdens minimaal twee opeenvolgende artsenbezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat
het gebruik van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen naar aanleiding van de
ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.
Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosering van
5 mg/kg kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26 % (8/31) van de met placebo
behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met
infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien
werd bij 55 % van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt,
tegenover 13 % van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met
fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen
306 patiënten 3 doses infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had
87 % van de patiënten perianale fistels, 14 % abdominale fistels en 9 % rectovaginale fistels. De
mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 werden 282 patiënten beoordeeld op klinische respons
en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering
van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.
Tabel 7
Effecten op incidentie van respons, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)
ACCENT II (week 14-responders)
Placebo
Infliximab
p-waarde
Onderhoud
Onderhoud
(n = 99)
(5 mg/kg)
(n = 96)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen van
14 weken
> 40 weken
< 0,001
de respons tot en met week 54
Week 54
Respons op fistels ( %)a
23,5
46,2
0,001
Volledige respons op fistels ( %)b
19,4
36,3
0,009
a
Een vermindering van 50 % ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende fistels over een periode
van 4 weken.
b
Afwezigheid van drainerende fistels.
Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna
hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken
met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren.
Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op
fistels verdween na week 22, vertoonde 57 % (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg
infliximab om de 8 weken.
Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft het deel van
de patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen
zoals proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal pas ontwikkelde fistels tijdens
de behandeling.
Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met
placebo. Bovendien werden een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van
kwaliteit van leven waargenomen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van Remicade werden bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2)
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten
met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore 2) die
onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of
immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten,
corticosteroïden en/of immunomodulatoren werden toegestaan. In beide onderzoeken werden
patiënten gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg Remicade of met 10 mg/kg
Remicade in week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 8.
Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.
Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.
Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
244
242
242
484
Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons
Klinische respons in week 8a
33,2 %
66,9 %
65,3 %
66,1 %
Klinische respons in week 30a
27,9 %
49,6 %
55,4 %
52,5 %
Aanhoudende respons
(klinische respons in zowel
19,3 %
45,0 %
49,6 %
47,3 %
week 8 als week 30)a
Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie
Klinische remissie in week 8a
10,2 %
36,4 %
29,8 %
33,1 %
Klinische remissie in week 30a
13,1 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
Aanhoudende remissie
(in remissie in zowel
5,3 %
19,0 %
24,4 %
21,7 %
week 8 als week 30)a
Percentage patiënten met mucosale genezing
Mucosale genezing in week 8a
32,4 %
61,2 %
60,3 %
60,7 %
Mucosale genezing in week 30a
27,5 %
48,3 %
52,9 %
50,6 %
a
p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.
De werkzaamheid van Remicade tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek.
Na 54 weken vertoonde 44,9 % van de patiënten uit de groep met de gecombineerde behandeling met
infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8 % in de groep met de behandeling met
placebo (p < 0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een groter aantal
patiënten uit de groep met de gecombineerde behandeling met infliximab vergeleken met de groep met
de behandeling met placebo in week 54 (34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 en 46,1 % vs. 18,2 %,
p < 0,001, respectievelijk). Het aantal patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in
week 54 was groter bij de groep met de gecombineerde behandeling met infliximab dan bij de groep
met de behandeling met placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001; en 20,2 % vs. 6,6 %, p < 0,001,
respectievelijk).
Een groter aantal patiënten uit de groep met de gecombineerde behandeling met infliximab was in
staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in
vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3 % vs. 7,2 %,
p < 0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0 % vs. 8,9 %, p = 0,022,
ACT 1-gegevens).
De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen
daarop, uitgevoerd vanaf de uitgangssituatie gedurende 54 weken, toonde een vermindering van aan
colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met
infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p = 0,019
en p = 0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p = 0,145 en p = 0,022).
Het gedeelte van de patiënten dat colectomie onderging op enig tijdstip binnen de 54 weken na de
eerste infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-
onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die
5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6 % [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of
7,4 % [p = 0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8 %).
In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch
significante verbetering van een ziektespecifieke maatstaf, IBDQ, en door verbetering van de
generische 36-item Short Form Survey SF-36.
Spondylitis ankylosans bij volwassenen
Werkzaamheid en veiligheid van infliximab werden bestudeerd in twee dubbelblinde
placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score 4 en spinale pijn 4 op een schaal
van 1-10).
In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12
werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het
eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) werden 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo
(Groep 1, n = 78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n = 201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot
week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1
kreeg 5 mg/kg infliximab. In groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score 3 hadden tijdens
2 opeenvolgende artsenbezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken
tot en met week 96.
In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was
het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19 %) in de placebogroep, en 123/201 (61 %) in de 5 mg/kg
infliximabgroep (p < 0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de
6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89 %) van
hen waren ASAS 20-responders.
In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12
was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9 %) in de placebogroep, en 20/35 (57 %) in de 5 mg/kg
groep (p < 0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102
waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61 %) van hen waren
BASDAI 50-responders.
In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de
hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.
Artritis psoriatica bij volwassenen
Werkzaamheid en veiligheid werden bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve artritis psoriatica.
Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) werden werkzaamheid en veiligheid van infliximab
bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire artritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde
fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0,
2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op
infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot
week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging
tot week 98.
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden
weergegeven in Tabel 9 hieronder:
Tabel 9
Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
Infliximab
(week 16)
(week 16)
(week 98)
(week 24)
(week 24)
(week 54)
Gerandomiseerde
52
52
N/Aa
100
100
100
patiënten
ACR-respons
(% patiënten)
N
52
52
78
100
100
100
ACR20-
5 (10 %)
34 (65 %)
48 (62 %)
16 (16 %)
54 (54 %)
53 (53 %)
respons*
ACR50-
0 (0 %)
24 (46 %)
35 (45 %)
4 (4 %)
41(41 %)
33 (33 %)
respons*
ACR70-
0 (0 %)
15 (29 %)
27 (35 %)
2 (2 %)
27 (27 %)
20 (20 %)
respons*
PASI-respons
(% patiënten)b
N
87
83
82
PASI75-respons**
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
* ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens werden geïncludeerd als niet-responders.
a
Week 98 gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-patiënten die
opgenomen werden in de open-label verlenging.
b
Gebaseerd op patiënten met PASI 2,5 ten opzichte van de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten met 3 %
BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid ten opzichte van de uitgangssituatie voor IMPACT 2.
** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p < 0,001 voor infliximab vs. placebo in week 24
voor IMPACT 2.
Bij IMPACT en IMPACT 2 werden klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die werden
aangehouden tot en met respectievelijk week 98 en week 54. Werkzaamheid werd aangetoond met of
zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere werking eigen
aan artritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige
gewrichten, dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) werden waargenomen bij de met
infliximab behandelde patiënten.
Radiografische veranderingen werden geëvalueerd tijdens IMPACT2. Röntgenfoto's van handen en
voeten werden verzameld bij de uitgangssituatie en in weken 24 en 54. De behandeling met infliximab
verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de
behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van
verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde ±
SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de infliximabgroep;
p < 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale gewijzigde vdH-S-
score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.
Psoriasis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde
multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque
psoriasis (Body Surface Area [BSA] 10 % en Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score 12).
Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten die 75 % verbetering
bereikten in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie in week 10.
SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque
psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen
infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician
Global Assessment]-score van 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde
behandeling in week 26.
In het SPIRIT-onderzoek bedroeg het aantal patiënten dat PASI 75 bereikte in week 10 71,7 % bij de
groep die 3 mg/kg infliximab kregen, 87,9 % bij de groep die 5 mg/kg infliximab kregen, en 5,9 % bij
de placebogroep (p < 0,001). Bij week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, waren 30 % van
de patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8 % van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-
responders. Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een
mediane tijd van ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.
Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met
infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab
of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22
bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de
placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een
onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd bepaald aan de hand van de Nail
Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4 % van de patiënten kregen voorafgaande therapie met PUVA,
methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijk therapieresistent waren. De
belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 10. Bij de met infliximab behandelde patiënten
waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en PASI 75-
responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van patiënten
die blootgesteld werden aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de totale
onderzoekspopulatie.
Tabel 10
Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels
gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS
Placebo
Infliximab
5 mg/kg
Infliximab
(in week 24)
5 mg/kg
week 10
N
77
301
90 % verbetering
1 (1,3 %)
172 (57,1 %)a
75 % verbetering
2 (2,6 %)
242 (80,4 %)a
50 % verbetering
6 (7,8 %)
274 (91,0 %)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
3 (3,9 %)
242 (82,9 %)ab
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
14 (18,2 %)
275 (94,2 %)ab
week 24
N
77
276
90 % verbetering
1 (1,3 %)
161 (58,3 %)a
75 % verbetering
3 (3,9 %)
227 (82,2 %)a
5 (6,5 %)
248 (89,9 %)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
2 (2,6 %)
203 (73,6 %)a
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
15 (19,5 %)
246 (89,1 %)a
week 50
n
68
281
90 % verbetering
34 (50,0 %)
127 (45,2 %)
75 % verbetering
52 (76,5 %)
170 (60,5 %)
50 % verbetering
61 (89,7 %)
193 (68,7 %)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
46 (67,6 %)
149 (53,0 %)
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
59 (86,8 %)
189 (67,3 %)
Alle nagels gezuiverdc
Week 10
1/65 (1,5 %)
16/235 (6,8 %)
58/223 (26,0 %)
Week 24
3/65 (4,6 %)
a
Week 50
27/64 (42,2 %)
92/226 (40,7 %)
a
p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep.
b
n = 292.
c
Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis bij de uitgangssituatie (81,8 % van de patiënten). Gemiddelde
NAPSI-scores bij de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en placebogroep.
Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie werden aangetoond in DLQI
(p < 0,001) en de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p < 0,001 voor elke
componentvergelijking).
Pediatrische patiënten
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)
Tijdens het REACH-onderzoek kregen 112 patiënten (6-17 jaar, mediane leeftijd 13,0 jaar) met matige
tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (mediane pediatrische CDAI van 40) en die niet voldoende
reageerden op conventionele therapieën, 5 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6. Alle patiënten dienden
een stabiele dosis van 6-MP, AZA of MTX te gebruiken (35 % kreeg ook corticosteroïden bij de
uitgangssituatie). Patiënten die in week 10 door de onderzoeker als klinische responders werden
beoordeeld, werden gerandomiseerd en kregen 5 mg/kg infliximab in de vorm van een q8 of
q12 weken onderhoudstherapie. Als de respons verdween tijdens de onderhoudstherapie, werd
overschakeling op een hogere dosis (10 mg/kg) en/of een korter doseringsinterval (q8 weken)
toegestaan. Tweeëndertig (32) evalueerbare pediatrische patiënten schakelden over (9 patiënten in de
onderhoudsgroep van q8 weken en 23 patiënten in de onderhoudsgroep van q12 weken). Vierentwintig
van deze patiënten (75,0 %) bereikten opnieuw klinische respons na het overschakelen.
De proportie patiënten in klinische respons in week 10 was 88,4 % (99/112). De proportie patiënten
die klinische remissie bereikten in week 10 was 58,9 % (66/112).
In week 30 was de proportie patiënten in klinische remissie hoger bij de q8 weken onderhoudsgroep
(59,6 %, 31/52) dan bij de q12 weken onderhoudsgroep (35,3 %, 18/51; p = 0,013). In week 54 waren
de cijfers 55,8 % (29/52) en 23,5 % (12/51) in respectievelijk de q8 en q12 weken onderhoudsgroepen
(p < 0,001).
Gegevens over fistels werden afgeleid van de PCDAI-scores. Van de 22 patiënten die fistels hadden
bij de uitgangssituatie vertoonden 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) en 68,2 % (15/22) een volledige
respons op fistels in respectievelijk week 10, 30 en 54, in de gecombineerde q8 en q12 weken
onderhoudsgroepen.
Bovendien werden statistisch en klinisch significante verbeteringen van de kwaliteit van leven en de
lengte van het leven, alsmede een significante vermindering van het corticosteroïdengebruik,
waargenomen ten opzichte van de uitgangssituatie.
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van infliximab zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen (C0168T72) bij 60 pediatrische patiënten van
6-17 jaar (mediane leeftijd 14,5 jaar) met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot
12; endoscopische subscore 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapie. Bij baseline
Alle patiënten kregen een inductiebehandeling van 5 mg/kg infliximab in weken 0, 2, en 6. Patiënten
die in week 8 niet op infliximab hadden gereageerd (n = 15), kregen geen geneesmiddel meer en
kwamen terug voor veiligheidscontrole. In week 8 werden 45 patiënten gerandomiseerd; zij kregen
5 mg/kg infliximab als onderhoudsbehandeling, hetzij om de 8 weken (q8) of om de 12 weken (q12).
Het deel van de patiënten met een klinische respons in week 8 was 73,3 % (44/60). De klinische
respons in week 8 was vergelijkbaar voor patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van
immunomodulatoren bij baseline. Klinische remissie in week 8 was 33,3 % (17/51), gemeten aan de
hand van de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score.
In week 54 was het deel van de patiënten in klinische remissie, gemeten op basis van de PUCAI-score
38 % (8/21) in de groep van de q8 week onderhoudsbehandeling en 18 % (4/22) in de groep van de
q12 week onderhoudsbehandeling. Voor patiënten die corticosteroïden bij baseline kregen was het
deel van de patiënten in remissie en die in week 54 geen corticosteroïden kregen 38,5 % (5/13) voor
de groep van de q8 week onderhoudsbehandeling en 0 % (0/13) voor de groep van de q12 week
onderhoudsbehandeling.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 vs.15/60). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve
conclusies te trekken over het effect van leeftijd, was er in de jongere leeftijdsgroep een groter aantal
patiënten bij wie de dosis werd verhoogd of bij wie behandeling werd stopgezet wegens onvoldoende
werkzaamheid.
Overige pediatrische indicaties
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Remicade in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis
ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een dosisafhankelijke
vermeerdering van de maximale serumconcentratie (Cmax) en het gebied onder de
concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan Vd van 3,0 tot 4,1 liter) was
onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen
het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De
eliminatiewegen van infliximab werden niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine
gevonden. Er werden geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in
klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab
bij bejaarde patiënten werd niet bestudeerd. Er werden geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met
lever- of nieraandoeningen.
Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van Cmax respectievelijk 77, 118
en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot
9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten
minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van
Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.
Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg op 0, 2 en 6 weken in geval van fistelvorming bij de
ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte
accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante
accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon
Pediatrische patiënten
Een analyse van de farmacokinetiek op populatieniveau gebaseerd op gegevens verkregen van
patiënten met colitis ulcerosa (N = 60), de ziekte van Crohn (N = 112), juveniele reumatoïde artritis
(N = 117) en de ziekte van Kawasaki (N = 16) met een totale leeftijdsspreiding van 2 maanden tot
17 jaar, gaf aan dat de blootstelling aan infliximab op non-lineaire wijze afhankelijk was van het
lichaamsgewicht. Na toediening om de 8 weken van 5 mg/kg Remicade, was de voorspelde mediane
steady-state blootstelling aan infliximab (oppervlakte onder de concentratie-tijdscurve bij steady state,
AUCss) in pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar ongeveer 20 % lager dan de voorspelde
mediane steady-state blootstelling in volwassenen. De mediane AUCss in pediatrische patiënten in de
leeftijd van 2 jaar tot minder dan 6 jaar was volgens de voorspelling ongeveer 40 % lager dan in
volwassenen, hoewel het aantal patiënten waarop deze schatting is gebaseerd, beperkt is.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF van andere species dan mensen en chimpansees.
Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een
toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die
de functionele activiteit van muis-TNF selectief remt, was er geen indicatie van
zwangerschapstoxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit
en de algemene reproductiefunctie nam het aantal zwangere muizen af na toediening van dezelfde
analoge antistof. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de
vrouwelijke muizen. In een 6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan
muizen, met dezelfde analoge antistof tegen muis-TNF, werden er bij enkele mannelijke muizen
kristallijne afzettingen op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke
oftalmologische onderzoeken gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na
te gaan.
Er werden geen lange-termijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene vermogen van infliximab te
bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF hadden, toonden geen toename van tumoren
bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Polysorbaat 80
Monobasisch natriumfosfaat
Dibasisch natriumfosfaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Vóór reconstitutie:
3 jaar bij 2 °C - 8 °C.
Remicade kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een
aaneengesloten periode van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke
houdbaarheidsdatum niet overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op het doosje genoteerd
Na reconstitutie en verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond voor een
duur van maximaal 28 dagen bij 2 °C tot 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de
koeling nemen. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden
toegediend. De gebruiker is verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities
voorafgaand aan het gebruik en hierbij mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur
bedragen bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde
en gevalideerde aseptische condities.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel vóór reconstitutie bij maximaal 25 °C, zie rubriek 6.3.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type 1 glazen injectieflacon met rubberen stop en aluminium krimpfolie beschermd door een plastic
kapje.
Remicade is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon
Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde
Remicade-oplossing.
2.
Reconstitueer aseptisch iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik
hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje
van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70 % alcohol. Steek de
injectienaald door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon en richt de stroom water
voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Draai de oplossing voorzichtig rond
door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of
krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet
ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing er
kleurloos tot lichtgeel en melkachtig (opalescent) uitziet. De oplossing kan een aantal kleine
doorschijnende deeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
3.
Verdun het totale volume van de gereconstitueerde dosis Remicade-oplossing tot 250 ml met
9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de gereconstitueerde
Remicade-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel (diluent). De verdunning kan
verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remicade. Voeg langzaam het totale volume van gereconstitueerde
Remicade-oplossing toe aan de 250 ml infuusfles of -zak. Voorzichtig mengen. Gebruik voor
volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml, 1000 ml) of gebruik meerdere
infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de concentratie van de infusie-oplossing
niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie na reconstitutie en verdunning gekoeld
4.
Dien de infuusoplossing over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd toe (zie
rubriek 4.2). Gebruik alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een
lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder). Aangezien er geen
conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing
voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie en
verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor de
bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet
langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.3 hierboven). Resterende
oplossing voor infusie niet bewaren voor hergebruik.
5.
Er is geen fysisch biochemisch compatibiliteitsonderzoek verricht naar de gelijktijdige
toediening van Remicade en andere agentia. Dien Remicade dan ook niet gelijktijdig toe met
andere agentia via dezelfde intraveneuze lijn.
6.
Inspecteer Remicade vóór toediening visueel op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing
niet als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.
7.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/116/001
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003
EU/1/99/116/004
EU/1/99/116/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 augustus 1999.
Datum van laatste verlenging: 2 juli 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Nederland
Janssen Biotech Inc., 200 Great Valley Parkway Malvern, Pennsylvania 19355-1307, Verenigde
Staten van Amerika
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau:
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
Het educatieve programma bestaat uit een patiëntenherinneringskaart die de patiënt bij zich moet
dragen. De kaart heeft als doel te helpen herinneren om alle datums en resultaten van specifieke testen
te noteren en om het voor de patiënt mogelijk te maken om speciale informatie te delen met
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt behandelen met betrekking tot de lopende
behandeling met het product.
Een herinnering voor patiënten om de patiëntenherinneringskaart aan alle behandelende
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te tonen, ook bij noodgevallen, om hen te
informeren dat de patiënt Remicade gebruikt
Een vermelding dat de merknaam en het partijnummer moeten worden genoteerd
De mogelijkheid om het type, de datum en het resultaat van tbc-screenings te noteren
Dat behandeling met Remicade het risico verhoogt op ernstige infecties/sepsis, opportunistische
infecties, tuberculose, hepatitis B-reactivatie en BCG-doorbraak bij zuigelingen die in utero of
via borstvoeding zijn blootgesteld aan infliximab, en wanneer de patiënt de beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg moet waarschuwen
Contactgegevens van de voorschrijver.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon 100 mg
2 injectieflacons 100 mg
3 injectieflacons 100 mg
4 injectieflacons 100 mg
5 injectieflacons 100 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
EXP, indien niet gekoeld ___________________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Mag bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C) bewaard worden gedurende een aaneengesloten periode
van maximaal 6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/116/001 1 injectieflacon 100 mg
EU/1/99/116/002 2 injectieflacons 100 mg
EU/1/99/116/003 3 injectieflacons 100 mg
EU/1/99/116/004 4 injectieflacons 100 mg
EU/1/99/116/005 5 injectieflacons 100 mg
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Remicade 100 mg poeder voor concentraat
infliximab
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
Infecties
infliximab
Vóór de behandeling met Remicade
Patiëntenherinneringskaart
Stel uw arts ervan op de hoogte als u een
infectie heeft, ook als het er een van zeer
geringe ernst is.
Naam patiënt:
Het is zeer belangrijk dat u uw arts vertelt of
Naam arts:
u ooit tbc heeft gehad, en of u in contact bent
Telefoonnummer arts:
gekomen met iemand die tbc had. Uw arts zal
u onderzoeken om vast te stellen of u tbc
Deze patiëntenherinneringskaart bevat
heeft. Vraag uw arts de soort(en) en datum
belangrijke veiligheidsinformatie waarvan u op
(data) van de laatste tbc-controle(s) op de
de hoogte moet zijn voor en tijdens de
kaart te noteren.
behandeling met Remicade.
Stel uw arts ervan op de hoogte als u
Toon deze kaart aan alle artsen die bij uw
hepatitis-B heeft, of als u weet of vermoedt
behandeling betrokken zijn.
een drager van het hepatitis-B-virus te zijn.
Lees de bijsluiter van Remicade zorgvuldig
Tijdens de behandeling met Remicade
voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel
Stel uw arts er onmiddellijk van op de hoogte
begint.
als u tekenen van infectie vertoont. Zulke
tekenen kunnen zijn: koorts, vermoeidheid,
Aanvangsdatum Remicade-behandeling:
(hardnekkig) hoesten, kortademigheid,
gewichtsverlies, nachtelijk transpireren,
Huidige dosering:
diarree, wonden, tandpijn, een brandend
gevoel bij het urineren of `griepachtige'
Het is belangrijk dat u en uw arts de merknaam en
verschijnselen.
lotnummer van uw geneesmiddel noteren.
Zwangerschap, borstvoeding en
Vraag uw arts de soort(en) en datum (data) van de
vaccinaties
laatste tuberculose (tbc)-controle(s) hieronder te
noteren:
Als u Remicade heeft gekregen terwijl u
Onderzoek:
Onderzoek:
zwanger was of als u borstvoeding geeft, is
het belangrijk dat u dit aan de arts van uw
Datum:
Datum:
baby vertelt voordat uw baby een vaccin
krijgt. Uw baby mag binnen 12 maanden na
Uitslag:
Uitslag:
de geboorte of als u borstvoeding geeft geen
`levend vaccin' krijgen, zoals BCG (gebruikt
Zorg ervoor dat u bij elk bezoek aan een
om tuberculose te voorkomen) behalve als de
zorgverlener ook een lijst meebrengt van alle
arts van uw baby anders aanbeveelt.
andere medicijnen die u gebruikt.
Bewaar deze kaart nog 4 maanden nadat u uw
Allergieënlijst:
laatste dosis Remicade heeft gekregen of in geval
van zwangerschap 12 maanden na de geboorte
Lijst van andere geneesmiddelen:
van uw baby. Er kunnen bijwerkingen optreden
tot lang na uw laatste dosis.
Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remicade.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remicade en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Remicade en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remicade bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam ­ een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remicade behoort tot de categorie geneesmiddelen die `TNF-blokkers' wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
Reumatoïde artritis
Artritis psoriatica
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Psoriasis.
Remicade wordt ook bij volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar gebruikt voor de behandeling van:
De ziekte van Crohn
Colitis ulcerosa.
Remicade werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het blokkeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remicade toegediend, in combinatie met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remicade toegediend om:
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remicade toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remicade
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remicade toegediend om:
actieve ziekte van Crohn te behandelen
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn.
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis).
U lijdt aan matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remicade niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met Remicade bent behandeld
Vertel het uw arts als u in het verleden met Remicade bent behandeld en nu opnieuw met
een Remicade-behandeling begint.
Als uw behandeling met Remicade langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
grotere kans op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als
het er een van zeer geringe ernst is.
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of
gereisd in een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of
blastomycose voorkomen. Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen
schimmels en kunnen de longen en andere lichaamsdelen aantasten.
Tijdens behandeling met Remicade kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar
of ouder bent, is de kans hierop groter.
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door
virussen, schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en
bloedvergiftiging (sepsis), die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remicade tekenen van infectie bij
uzelf waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel,
een rode of warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met
Remicade te stoppen.
Tuberculose (tbc)
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of
als u van nabij contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
Remicade werden behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met
geneesmiddelen tegen tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw
patiëntenherinneringskaart noteren.
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remicade krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remicade tekenen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u drager bent van hepatitis B
of als u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad.
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met
hepatitis B.
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-blokkers,
zoals Remicade, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen
levensbedreigend kan zijn.
Hartklachten
Vertel het uw arts als u aan hartklachten lijdt, zoals licht hartfalen.
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remicade nieuwe of verslechterende
tekenen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan
de kans op het ontwikkelen van lymfoom vergroot zijn.
Kinderen en volwassenen kunnen door het gebruik van Remicade een grotere kans
hebben op het ontwikkelen van een lymfoom of andere vormen van kanker.
Sommige patiënten die met TNF-blokkers, waaronder Remicade, zijn behandeld, hebben
een zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid,
tijdens of na de therapie, vertel het uw arts.
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met Remicade
ontwikkelden baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remicade gebruiken, inclusief
vrouwen ouder dan 60 jaar, kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op
baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
Longziekte of zwaar roken
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte
COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of
als u een zware roker bent.
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het
ontwikkelen van kanker bij behandeling met Remicade.
Zenuwstelselaandoeningen
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u klachten heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-
Barré-syndroom, toevallen of een diagnose van `neuritis optica'.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remicade verschijnselen krijgt
van een zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen,
een verdoofd of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
Vertel het uw arts voordat u Remicade krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale
huidopeningen (fistels).
Vaccinaties
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet
worden gevaccineerd.
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remicade-
behandeling. U kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remicade krijgen,
maar u mag geen levende vaccins (vaccins die een levend maar verzwakt virus bevatten)
krijgen als u Remicade krijgt toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
Als u Remicade heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de
geboorte ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende
vaccins. Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remicade-gebruik zodat zij kunnen vaststellen
wanneer uw baby een vaccin moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-
vaccin (gebruikt om tuberculose te voorkomen).
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remicade-gebruik
voordat uw baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over
zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen
(zoals bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de
toediening van BCG in de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Vertel het uw arts als er afspraken met u zijn gemaakt voor operaties of tandheelkundige
ingrepen.
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remicade ondergaat, door hem of
haar uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
Sommige patiënten die Remicade kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remicade. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid
of ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven
de maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
Bij sommige patiënten die Remicade kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen
maken die helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens
behandeling met Remicade. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts,
makkelijker bloedingen of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die
veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
Sommige patiënten die Remicade kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remicade verschijnselen van
lupus ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een
zonlichtgevoelige huiduitslag op de wangen of armen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De informatie hierboven is ook van toepassing op kinderen en jongeren tot 18 jaar. Daarnaast:
Bij kinderen en jongeren die TNF-blokkers zoals Remicade kregen zijn er gevallen
geweest van kanker, waaronder zeldzame typen. Soms leidde dit tot de dood.
In vergelijking met volwassenen, ontwikkelden er zich bij kinderen die Remicade kregen
vaker infecties.
Kinderen moeten de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat er met de Remicade-
behandeling wordt gestart. Kinderen kunnen sommige vaccins tijdens de behandeling met
Remicade krijgen, maar mogen geen levende vaccins krijgen terwijl ze Remicade
gebruiken.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, moet
u dat met uw arts bespreken voordat u Remicade krijgt toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remicade moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remicade nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
artritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder voorschrift verkrijgbaar zijn, zoals
vitaminen en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u
binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
Kineret (anakinra). Remicade en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Orencia (abatacept). Remicade en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remicade krijgt mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remicade gebruikte of als u Remicade krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remicade-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, moet
u dat met uw arts of apotheker bespreken voordat u Remicade krijgt toegediend.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remicade moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remicade wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
Als u Remicade heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico
lopen op een infectie.
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remicade-gebruik vóórdat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remicade kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
het BCG-vaccin mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte,
behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de
rubriek over vaccinatie.
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remicade-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met Remicade zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remicade uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het innemen van Remicade vermoeid, duizelig
of onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
Remicade bevat natrium
Remicade bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is. Echter, voordat Remicade aan u wordt toegediend wordt het gemengd met een
oplossing die natrium bevat. Bespreek het met uw arts als u een zoutarm dieet volgt.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Reumatoïde artritis
De gebruikelijke dosis is 3 mg per kg lichaamsgewicht.
Artritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew), psoriasis, colitis ulcerosa en
de ziekte van Crohn
De gebruikelijke dosis is 5 mg per kg lichaamsgewicht.
Remicade wordt u door uw arts of verpleegkundige toegediend.
Uw arts of verpleegkundige maakt het geneesmiddel klaar voor infusie.
Het geneesmiddel wordt als een druppelinfuus (gedurende 2 uur) in een van uw aderen
toegediend, meestal in uw arm. Na de derde behandeling kan uw arts besluiten uw dosis
Remicade in 1 uur te geven.
Tijdens het toedienen van Remicade wordt uw gezondheid in de gaten gehouden, en ook
gedurende 1 tot 2 uur daarna.
Hoeveel Remicade wordt toegediend?

De arts beslist over uw dosis en over de frequentie waarmee Remicade aan u wordt toegediend.
Dat is afhankelijk van uw ziekte, uw lichaamsgewicht en uw reactie op Remicade.
In de onderstaande tabel is te zien hoe vaak en wanneer dit geneesmiddel na uw eerste dosis
gewoonlijk wordt toegediend.
2e dosis
2 weken na uw 1e dosis
3e dosis
6 weken na uw 1e dosis
Verdere doses
Eenmaal per 6 tot 8 weken, afhankelijk van uw
ziekteverloop
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Remicade mag alleen bij kinderen worden gebruikt wanneer zij voor de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa worden behandeld. Deze kinderen moeten 6 jaar of ouder zijn.
Wat moet u doen wanneer u te veel Remicade is toegediend?
Omdat dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet waarschijnlijk
dat u te veel krijgt toegediend. Er zijn geen bijwerkingen bekend van overdosering van Remicade.
Wat moet u doen wanneer u uw Remicade-infusie bent vergeten?
Als u uw Remicade-infusie of een afspraak daarvoor bent vergeten, moet u zo spoedig mogelijk een
nieuwe afspraak maken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten
ernstige bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging
van uw behandeling met Remicade optreden.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:

Tekenen van een allergische reactie, zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos (galbulten),
zwelling van de handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of
levensbedreigend zijn. Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar
ook later. Meer verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie
kunnen optreden zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.

Tekenen van hartproblemen, zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwelling van de voeten.

Tekenen van infectie (waaronder tbc), zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,

Mogelijke tekenen van kanker waaronder maar niet beperkt tot gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.

Tekenen van longklachten, zoals hoest, moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.

Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen), zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of cordinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.

Tekenen van leverproblemen (waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven de maagstreek, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.

Tekenen van een immuunsysteemstoornis, zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).

Tekenen van lage aantallen bloedcellen, zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.

Tekenen van ernstige huidproblemen, zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de
romp die lijken op schietschijven vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en
loslatende (schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of
kleine met pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties
kan koorts voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remicade:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Maagpijn, misselijkheid
Virusinfecties zoals herpes of griep
Bovensteluchtweginfecties, zoals voorhoofdsholteontsteking
Hoofdpijn
Bijwerking door een infusie
Pijn.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
Long- of borstholte-infecties zoals bronchitis of longontsteking
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
Netelachtige huiduitslag (netelroos, galbulten), jeukende huiduitslag of droge huid
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
Koorts, meer zweten
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
Vermoeidheid of zwakte
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging (sepsis), abces of onderhuidse infectie (cellulitis)
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
Gezwollen lymfeklieren
Depressie, slaapproblemen
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
Urineweginfecties
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Te weinig bloedvoorziening, zwelling van een ader
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
Vertraagde wondgenezing
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
Flauwvallen
Toevallen, zenuwproblemen
Een gaatje of blokkade in de darm, maagpijn of -kramp
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
Longproblemen (zoals oedeem)
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij ademhaling
(pleura-ontsteking)
Tuberculose
Nierinfecties
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
Vaginale infecties
Bloedtestresultaten die `antilichamen' tegen uw eigen lichaam aantonen
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen zoals
vernauwing van een bloedvat
Hersenvliesontsteking (meningitis)
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
Abnormale weefselzwelling of ­groei
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze laesies)
Weinig interesse of emotie
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, lichenoïde reacties (jeukende paarsrode
huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen), blaren en schilferende huid,
of steenpuisten (furunculose)
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg),
multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de oogzenuw) en
Guillain-Barré-syndroom
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
Melanoom (een type huidkanker)
Baarmoederhalskanker
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat `complementfactor' wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem.
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Kanker bij kinderen en volwassenen
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal tienerjongens of jonge mannen treft
(hepatosplenisch T-cellymfoom)
Leverfalen
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade.
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
Hartaanval
Beroerte
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Aanvullende bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen die Remicade hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn toonden enkele verschillen in
bijwerkingen vergeleken met volwassenen die Remicade hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn.
De bijwerkingen die meer optraden bij kinderen waren: weinig rode bloedcellen (bloedarmoede),
bloed in de ontlasting, algemeen lage concentratie witte bloedcellen (leukopenie), roodheid of blozen
(overmatig blozen), virusinfecties, lage concentratie witte bloedcellen die infecties bestrijden
(neutropenie), botbreuk, bacteriële infectie en allergische reacties van de luchtwegen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Remicade wordt over het algemeen door de zorgverleners bewaard. Voor zover deze voor u nuttig
zijn, luiden de bewaringsinstructies als volgt:
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het
etiket en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke verpakking buiten de
gekoelde opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van
maximaal 6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit
geval niet meer terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op het
doosje, inclusief dag/maand/jaar. Gooi dit middel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op het doosje gedrukt staat,
afhankelijk welke datum eerder is.
Geadviseerd wordt Remicade na bereiding voor infusie zo snel mogelijk (binnen 3 uur) te
gebruiken. Wanneer de oplossing echter onder bacterievrije omstandigheden wordt bereid, kan
de oplossing tot maximaal 28 dagen in een koelkast worden bewaard, bij een temperatuur van
2 °C tot 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de koeling nemen.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat deze is verkleurd of wanneer er deeltjes in de
oplossing aanwezig zijn.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab. Na
bereiding bevat elke ml 10 mg infliximab.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en
dibasisch natriumfosfaat.
Hoe ziet Remicade eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remicade wordt geleverd in een glazen injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing
voor infusie. Het poeder is een gevriesdroogd wit bolletje.
Remicade is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +35312998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Patiënten die met Remicade worden behandeld moeten de patiëntenherinneringskaart krijgen.

Instructies voor gebruik en verwerking ­ bewaarcondities
Bewaren bij 2 °C
- 8 °C.
Remicade kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een
aaneengesloten periode van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke
houdbaarheidsdatum niet overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op het doosje genoteerd
worden. Nadat het uit de gekoelde opslag gehaald is, mag Remicade niet meer in een gekoelde opslag
teruggeplaatst worden.

Instructies voor gebruik en verwerking ­ reconstitutie, verdunning en toediening
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende geneesmiddel duidelijk worden vastgelegd.
1.
Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon
Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde
Remicade-oplossing.
2.
Reconstitueer aseptisch iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik
hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje
van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70 % alcohol. Steek de
injectienaald door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon en richt de stroom water
voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Draai de oplossing voorzichtig rond
door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of
krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet
ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing er
kleurloos tot lichtgeel en melkachtig (opalescent) uitziet. De oplossing kan een aantal kleine
doorzichtige deeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
3.
Verdun het totale volume van de gereconstitueerde dosis Remicade-oplossing tot 250 ml met
9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de gereconstitueerde
Remicade-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel (diluent). De verdunning kan
verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remicade. Voeg langzaam het totale volume van gereconstitueerde
Remicade-oplossing toe aan de 250 ml infuusfles of -zak. Voorzichtig mengen. Gebruik voor
volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml, 1000 ml) of gebruik meerdere
infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de concentratie van de infusie-oplossing
niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie na reconstitutie en verdunning gekoeld
is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C worden gebracht gedurende 3 uur vóór
stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan 24 uur is alleen van toepassing op de
preparatie van Remicade in de infuuszak.
4.
Dien de infuusoplossing toe over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd.
Gebruik alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage
eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder). Aangezien er geen
conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing
voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden
tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur
bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en
5.
Er is geen fysisch biochemisch compatibiliteitsonderzoek verricht naar de gelijktijdige
toediening van Remicade en andere agentia. Dien Remicade dan ook niet gelijktijdig toe met
andere agentia via dezelfde intraveneuze lijn.
6.
Inspecteer Remicade vóór toediening visueel op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing
niet als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.
7.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.