Rinvoq 30 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Paarse, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één zijde de opdruk
'a15'.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Rode, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één zijde de opdruk
‘a30’.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Gele tot gespikkeld gele, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één
zijde de opdruk ‘a45’.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij
volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op een of meer disease-modifying
antirheumatic drugs (DMARD's) of die niet kunnen verdragen. RINVOQ kan worden gebruikt als
monotherapie of in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten die
onvoldoende hebben gereageerd op een of meer DMARD's of die niet kunnen verdragen. RINVOQ
kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.
Axiale spondyloartritis
Niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-axSpA)
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis
bij volwassen patiënten met objectieve tekenen van ontsteking, zoals een verhoogd C-reactief proteïne
(CRP) en/of magnetic resonance imaging (MRI), die onvoldoende hebben gereageerd op niet-steroïde
ontstekingsremmers (NSAID’s).
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassen
patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op conventionele behandeling.
Atopische dermatitis
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis
(constitutioneel eczeem) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar die in aanmerking komen voor
systemische therapie.
Colitis ulcerosa
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve
colitis ulcerosa (CU) die onvoldoende reageerden op, niet meer reageerden op of intolerant waren voor
een conventionele behandeling of een biologisch geneesmiddel (‘biological’).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met upadacitinib moet worden gestart en plaatsvinden onder toezicht van artsen die
ervaring hebben met de diagnose en behandeling van aandoeningen waarvoor upadacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg eenmaal daags.
Als patiënten met axiale spondyloartritis na 16 weken behandeling geen klinische respons hebben,
dient stopzetten van de therapie te worden overwogen. Bij sommige patiënten met aanvankelijk een
3
gedeeltelijke respons kan de respons later nog verbeteren bij voortzetting van de behandeling na
16 weken.
Atopische dermatitis
Volwassenen
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg of 30 mg eenmaal daags, afhankelijk van de toestand van
de individuele patiënt:
Een dosis van 30 mg eenmaal daags kan passend zijn voor patiënten met een hoge ziektelast.
Een dosis van 30 mg eenmaal daags kan passend zijn voor patiënten met onvoldoende respons
op 15 mg eenmaal daags.
Voor onderhoud moet de laagste effectieve dosis worden overwogen.
Bij patiënten ≥ 65 jaar is de aanbevolen dosis 15 mg eenmaal daags.
Adolescenten (van 12 tot en met 17 jaar)
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg eenmaal daags voor adolescenten met een gewicht van ten
minste 30 kg.
Gelijktijdige topische therapieën
Upadacitinib kan worden gebruikt met of zonder topische corticosteroïden. Topische
calcineurineremmers mogen worden gebruikt voor gevoelige gebieden zoals het gezicht, de hals en
intertrigineuze en genitale gebieden.
Bij patiënten die na 12 weken behandeling geen tekenen vertonen van therapeutisch voordeel, moet
staken van de behandeling met upadacitinib worden overwogen.
Colitis ulcerosa
Inductie
De aanbevolen inductiedosis upadacitinib is 45 mg eenmaal daags gedurende 8 weken. Bij patiënten
die na 8 weken geen voldoende therapeutisch voordeel hebben bereikt, kan de dosis van 45 mg
upadacitinib eenmaal daags nog eens 8 weken worden voortgezet (zie rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten
die na week 16 geen bewijs van therapeutisch voordeel vertonen, moet de behandeling met
upadacitinib worden stopgezet.
Onderhoud
De aanbevolen onderhoudsdosis upadacitinib is 15 mg of 30 mg eenmaal daags, afhankelijk van de
toestand van de individuele patiënt:
Voor sommige patiënten kan een dosis van 30 mg eenmaal daags passend zijn,
bijvoorbeeld voor patiënten met een hoge ziektelast of patiënten bij wie een
inductiebehandeling van 16 weken nodig was.
Voor patiënten die bij een dosis van 15 mg eenmaal daags geen voldoende therapeutisch
voordeel vertonen, kan een dosis van 30 mg eenmaal daags passend zijn.
Voor onderhoud moet de laagste effectieve dosis worden overwogen.
Bij patiënten ≥ 65 jaar is de aanbevolen dosis 15 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die respons vertonen op de behandeling met upadacitinib, kan de behandeling met
corticosteroïden worden gereduceerd en/of stopgezet in overeenstemming met de zorgstandaard.
4
Interacties
Voor patiënten met colitis ulcerosa die een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmer krijgen
(bijvoorbeeld ketoconazol of claritromycine), is de aanbevolen inductiedosis 30 mg eenmaal daags en
de aanbevolen onderhoudsdosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.5).
Starten van de behandeling
Een behandeling mag niet worden ingezet bij patiënten met een absolute lymfocytentelling (ALC)
< 0,5 x 10
9
cellen/l, een absolute neutrofielentelling (ANC) < 1 x 10
9
cellen/l of een
hemoglobinewaarde (Hb) < 8 g/dl (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Onderbreking van behandeling
De behandeling moet worden onderbroken als een patiënt een ernstige infectie krijgt tot de infectie
onder controle is.
Onderbreking van de behandeling kan nodig zijn voor het herstel van afwijkende
laboratoriumwaarden, zoals beschreven in tabel 1.
Tabel 1 Laboratoriumwaarden en richtlijn voor monitoring
Laboratoriumwaarde
Absolute
neutrofielentelling
(ANC)
Actie
De behandeling moet
worden onderbroken als
ANC < 1 x 10
9
cellen/l
is en mag worden hervat
wanneer ANC boven
deze waarde is
teruggekeerd
De behandeling moet
worden onderbroken als
ALC < 0,5 x 10
9
cellen/l
is en mag worden hervat
wanneer ALC boven
deze waarde is
teruggekeerd
De behandeling moet
worden onderbroken als
de Hb < 8 g/dl is en mag
worden hervat wanneer
de Hb boven deze
waarde is teruggekeerd
De behandeling moet
tijdelijk worden
onderbroken bij een
vermoeden van door
geneesmiddelen
geïnduceerd leverletsel
Patiënten moeten
worden behandeld
volgens de
internationale klinische
richtlijnen voor
hyperlipidemie
Richtlijn voor monitoring
Evalueer bij baseline en daarna niet later dan
12 weken na start van de behandeling.
Evalueer vervolgens tijdens de individuele
controles van de patiënt.
Absolute
lymfocytentelling
(ALC)
Hemoglobine (Hb)
Evalueer bij baseline en daarna bij
routinecontroles van de patiënt.
Levertransaminasen
Lipiden
Evalueer 12 weken na aanvang van de
behandeling en daarna volgens de
internationale klinische richtlijnen voor
hyperlipidemie
Speciale patiëntengroepen
5
Ouderen
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis
Er zijn beperkte gegevens voor patiënten van 75 jaar en ouder.
Atopische dermatitis
Bij atopische dermatitis worden doses hoger dan 15 mg eenmaal daags niet aanbevolen voor patiënten
van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.8).
Colitis ulcerosa
Bij colitis ulcerosa worden doses hoger dan 15 mg eenmaal daags als onderhoudsbehandeling niet
aanbevolen voor patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.8). De veiligheid en werkzaamheid van
upadacitinib bij patiënten van 75 jaar en ouder zijn nog niet vastgesteld.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Er zijn
beperkte gegevens over het gebruik van upadacitinib bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(zie rubriek 5.2). Upadacitinib moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen zoals beschreven in tabel 2. Het gebruik van upadacitinib is nog niet onderzocht
bij patiënten met eindstadium nierfalen en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze
patiënten.
Tabel 2 Aanbevolen dosis bij een ernstige nierfunctiestoornis
a
Therapeutische indicatie
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica,
a
xiale spondyloartritis
, atopische
dermatitis
Colitis ulcerosa
Aanbevolen dosis eenmaal daags
15 mg
Inductie: 30 mg
Onderhoud: 15 mg
a
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 15 tot < 30 ml/min/1,73 m
2
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B)
leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Upadacitinib mag niet worden gebruikt bij patiënten met
ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van RINVOQ bij kinderen jonger dan 12 jaar met atopische dermatitis
zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar bij adolescenten < 40 kg (zie rubriek 5.2)
De veiligheid en werkzaamheid van RINVOQ bij kinderen en jongeren met reumatoïde artritis, artritis
psoriatica, axiale spondyloartritis en colitis ulcerosa in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
RINVOQ moet eenmaal per dag oraal met of zonder voedsel worden ingenomen en mag op elk
moment van de dag worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en
mogen niet worden gesplitst of fijngemaakt en er mag niet op gekauwd worden om er zeker van te zijn
dat de gehele dosis correct wordt ingenomen.
6
4.3
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve tuberculose (tb) of actieve ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Immunosuppressiva
Combinaties met andere krachtige immunosuppressiva, zoals azathioprine, 6-mercaptopurine,
ciclosporine, tacrolimus en biologische DMARD's of andere januskinaseremmers (JAK-remmers) zijn
niet in klinische onderzoeken geëvalueerd en worden niet aanbevolen omdat een risico op versterkte
immunosuppressie niet kan worden uitgesloten.
Ernstige infecties
Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van ernstige en soms dodelijke infecties.
De vaakst gemelde ernstige infecties bij upadacitinib waren pneumonie en cellulitis (zie rubriek 4.8).
Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van gevallen van bacteriële meningitis.
Opportunistische infecties die werden gemeld bij upadacitinib waren tuberculose, multidermatomale
herpes zoster, orale/oesofageale candidiasis en cryptokokkose.
Upadacitinib mag niet worden ingezet bij patiënten met een actieve, ernstige infectie, met inbegrip van
lokale infecties.
Overweeg de risico's en voordelen van de behandeling voordat u upadacitinib inzet bij patiënten:
met een chronische of terugkerende infectie;
die zijn blootgesteld aan tuberculose;
met een geschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie;
die in gebieden hebben gewoond of naar gebieden zijn gereisd met endemische tuberculose of
endemische mycosen; of
met onderliggende aandoeningen die hen predisponeren voor een infectie.
Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op het ontstaan van tekenen en symptomen van
infectie tijdens en na de behandeling met upadacitinib. De behandeling met upadacitinib moet worden
onderbroken als een patiënt een ernstige of opportunistische infectie krijgt. Een patiënt die tijdens de
behandeling met upadacitinib een nieuwe infectie krijgt, moet onmiddellijk worden onderworpen aan
een volledig diagnostisch onderzoek dat geschikt is voor een immuungecompromitteerde patiënt; een
gepaste antimicrobiële therapie moet worden ingezet, de patiënt moet nauwgezet worden
gecontroleerd en de behandeling met upadacitinib moet worden onderbroken als de patiënt niet op de
antimicrobiële therapie reageert. De behandeling met upadacitinib mag worden hervat wanneer de
infectie onder controle is.
Aangezien er een hogere incidentie van infecties is bij ouderen ≥ 65 jaar, is voorzichtigheid geboden
bij het behandelen van deze populatie.
Tuberculose
Patiënten moeten op tuberculose (tb) worden gescreend voordat met een behandeling met upadacitinib
wordt begonnen. Upadacitinib mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve tb (zie rubriek 4.3).
Anti-tb-therapie moet worden overwogen voordat upadacitinib wordt ingezet bij patiënten met eerder
onbehandelde latente tb of patiënten met risicofactoren voor een tb-infectie.
7
Het wordt aanbevolen een arts met expertise in de behandeling van tb te raadplegen als hulp bij de
beslissing of het inzetten van anti-tb-therapie aangewezen is voor een bepaalde patiënt.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van tb, inclusief patiënten die
voordat de therapie werd ingezet een negatieve test hadden voor een latente tb-infectie.
Virale reactivatie
In klinische onderzoeken werd melding gemaakt van virale reactivering, inclusief gevallen van
reactivering van het herpesvirus (bijv. herpes zoster) (zie rubriek 4.8). Het risico op herpes zoster lijkt
hoger te zijn bij Japanse patiënten die werden behandeld met upadacitinib. Als een patiënt herpes
zoster krijgt, moet onderbreking van de behandeling met upadacitinib worden overwogen tot de
episode is verdwenen.
Een screening op virale hepatitis en controle op reactivering moeten worden uitgevoerd voordat de
behandeling met upadacitinib wordt gestart en gedurende de behandeling. Patiënten die positief waren
voor hepatitis C-antilichamen en RNA van het hepatitis C-virus waren uitgesloten van deelname aan
de klinische onderzoeken. Patiënten die positief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en DNA
van het hepatitis B-virus waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Als DNA van
het hepatitis B-virus wordt gedetecteerd tijdens het gebruik van upadacitinib, moet een leverspecialist
worden geraadpleegd.
Vaccinatie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op vaccinaties met levende vaccins bij patiënten
die upadacitinib krijgen. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins tijdens of onmiddellijk vóór de
behandeling met upadacitinib wordt niet aanbevolen. Vóór inzetten van een behandeling met
upadacitinib wordt aanbevolen dat patiënten voldoende gevaccineerd zijn, inclusief een profylactische
vaccinatie tegen herpes zoster, overeenkomstig de huidige vaccinatierichtlijnen.(Zie rubriek 5.1 voor
data betreft geïnactiveerd pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) en
gelijktijdig gebruik met upadacitinib).
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten, waaronder lymfomen, is verhoogd bij patiënten met reumatoïde artritis.
Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten, inclusief lymfomen,
verhogen. De klinische gegevens zijn momenteel beperkt en er zijn langlopende onderzoeken gaande.
Maligniteiten werden waargenomen in klinische onderzoeken met upadacitinib. De risico's en
voordelen van een behandeling met upadacitinib moeten worden overwogen voordat u de therapie
inzet bij patiënten met een bekende andere maligniteit dan met succes behandelde niet-melanome
huidkanker (NMSC) of wanneer wordt overwogen om de behandeling met upadacitinib voort te zetten
bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met upadacitinib. Periodiek huidonderzoek
wordt aanbevolen voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker.
Hematologische afwijkingen
Bij ≤1 % van de patiënten in klinische onderzoeken werd melding gemaakt van een absolute
neutrofielentelling (ANC) < 1 x 10
9
cellen/l, absolute lymfocytentelling (ALC) < 0,5 x 10
9
cellen/l en
hemoglobine < 8 g/dl (zie rubriek 4.8). De behandeling mag niet worden ingezet of moet tijdelijk
worden onderbroken bij patiënten met een waargenomen ANC < 1 x 10
9
cellen/l, ALC < 0,5 x 10
9
cellen/l of hemoglobine < 8 g/dl tijdens routinecontroles van de patiënt (zie rubriek 4.2).
8
Diverticulitis
Gevallen van diverticulitis zijn gemeld in klinische onderzoeken en tijdens post-marketing observaties.
Diverticulitis kan darmperforatie veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van
upadacitinib bij patiënten met een divertikelaandoening en in het bijzonder bij patiënten die
gelijktijdig chronisch worden behandeld met geneesmiddelen geassocieerd met verhoogd risico op
diverticulitis: NSAID’s, corticosteroïden en opioïden. Patiënten die nieuwe buiksymptomen en –
klachten vertonen, moeten onmiddellijk worden geëvalueerd, zodat diverticulitis in een vroeg stadium
kan worden vastgesteld en darmperforatie kan worden voorkomen.
Cardiovasculair risico
Patiënten met reumatoïde artritis hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Bij
met upadacitinib behandelde patiënten dienen de risicofactoren (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) te
worden behandeld als onderdeel van de gebruikelijke standaardzorg.
Lipiden
De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een dosisafhankelijke toename in
lipideparameters, inclusief totaal cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol en high-
density lipoproteïne (HDL)-cholesterol (zie rubriek 4.8). In respons op een behandeling met statinen
namen verhoogde LDL-cholesterolwaarden af tot de waarden van vóór de behandeling, hoewel het
bewijs hiervoor beperkt is. Het effect van deze verhoogde lipidenparameters op cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 voor richtlijn voor monitoring).
Verhoogde levertransaminase
De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een toegenomen incidentie van
verhoogde leverenzymen in vergelijking met placebo.
Evalueer bij baseline en daarna bij routinecontroles van de patiënt. Een onmiddellijk onderzoek naar
de oorzaak van verhoogde leverenzymen wordt aanbevolen om mogelijke gevallen van door het
geneesmiddel geïnduceerde leverschade te kunnen identificeren.
Als een toename van ALAT en ASAT wordt waargenomen tijdens routinecontroles van de patiënt en
door het geneesmiddel geïnduceerde leverschade wordt vermoed, moet de behandeling met
upadacitinib worden onderbroken tot deze diagnose wordt uitgesloten.
Veneuze trombo-embolie
Voorvallen van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) zijn gemeld bij patiënten die
JAK-remmers, zoals upadacitinib, kregen. Upadacitinib moet voorzichtig worden gebruikt bij
patiënten met een hoog risico op DVT/LE. Risicofactoren die in overweging genomen moeten worden
bij het bepalen van het risico op DVT/LE bij een patiënt, zijn hoge leeftijd, obesitas, medische
voorgeschiedenis met DVT/LE, patiënten die chirurgie ondergaan en langdurige immobiliteit. Als
klinische kenmerken van DVT/LE optreden, moet de behandeling met upadacitinib worden stopgezet
en moeten patiënten onmiddellijk worden geëvalueerd, gevolgd door een gepaste behandeling.
Ouderen
Patiënten van 65 jaar en ouder hebben bij een dosis van 30 mg upadacitinib eenmaal daags een
verhoogd risico op bijwerkingen. De aanbevolen dosis voor langdurig gebruik is voor deze
patiëntengroep 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.8).
9
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van upadacitinib
Upadacitinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP3A4. Daarom kan de plasmablootstelling aan
upadacitinib worden beïnvloed door geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of induceren.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers
De blootstelling aan upadacitinib neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
(zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine en grapefruit). In een
klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib met ketoconazol tot een toename
van 70% en 75% in respectievelijk de C
max
en AUC van upadacitinib. Een dosering van 15 mg
upadacitinib eenmaal daags moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die chronisch worden
behandeld met sterke CYP3A4-remmers. Een dosering van 30 mg upadacitinib eenmaal daags wordt
niet aanbevolen voor patiënten met atopische dermatitis die chronisch worden behandeld met sterke
CYP3A4‑remmers. Voor patiënten met colitis ulcerosa die een sterke CYP3A4-remmer gebruiken, is
de aanbevolen inductiedosis 30 mg eenmaal daags (gedurende maximaal 16 weken) en de aanbevolen
onderhoudsdosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2). Bij langdurig gebruik moeten alternatieven
voor sterke CYP3A4-remmers worden overwogen. Tijdens behandeling met upadacitinib moet het
nuttigen van voedingsmiddelen en dranken die grapefruit bevatten, worden vermeden.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren
De blootstelling aan upadacitinib neemt af bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren
(zoals rifampine en fenytoïne), wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van
upadacitinib. In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib na meerdere
doses rifampicine (sterke CYP3A-inductor) tot een afname van ongeveer 50% en 60% in
respectievelijk de C
max
en AUC van upadacitinib. Patiënten moeten worden gecontroleerd op
veranderingen in de ziekteactiviteit als upadacitinib wordt toegediend met sterke CYP3A4-inductoren.
Methotrexaat en pH-modificerende geneesmiddelen (bijv. antacida of protonpompremmers) hebben
geen effect op de plasmablootstelling aan upadacitinib.
Mogelijke effecten van upadacitinib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van 30 mg of 45 mg aan gezonde
proefpersonen had een beperkt effect op de plasmablootstelling aan midazolam (gevoelig substraat
voor CYP3A) (24-26% afname in de AUC en C
max
van midazolam), wat aangeeft dat eenmaal daags
30 mg of 45 mg upadacitinib een zwak inducerend effect heeft op CYP3A. In een klinisch onderzoek
nam de AUC van rosuvastatine en atorvastatine af met respectievelijk 33% en 23% en nam de C
max
van rosuvastatine af met 23% na toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van
30 mg aan gezonde proefpersonen. Upadacitinib had geen relevant effect op de C
max
van atorvastatine
of op de plasmablootstelling aan ortho-hydroxyatorvastatine (belangrijke actieve metaboliet van
atorvastatine). De toediening van meerdere eenmaal daagse doses van 45 mg upadacitinib aan gezonde
proefpersonen had een beperkte toename in AUC en C
max
van dextromethorfan (gevoelig CYP2D6-
substraat) met respectievelijk 30% en 35% tot gevolg, wat aangeeft dat 45 mg upadacitinib eenmaal
daags een zwak remmend effect heeft op CYP2D6. Er wordt geen aanpassing van de dosis aanbevolen
voor CYP3A-substraten, CYP2D6-substraten, rosuvastatine of atorvastatine bij gelijktijdige
toediening met upadacitinib.
Upadacitinib heeft geen relevante effecten op de plasmablootstelling van ethinylestradiol,
levonorgestrel, methotrexaat of geneesmiddelen die substraten zijn voor omzetting door CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19.
10
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosis upadacitinib. Informeer
meisjes en/of hun ouders/verzorgers dat de behandelend arts op de hoogte moet worden gebracht
indien de patiënt tijdens de behandeling met upadacitinib begint met menstrueren.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van upadacitinib bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Upadacitinib was
teratogeen in ratten en konijnen met effecten in de botten van ratfoetussen en in het hart van
konijnfoetussen bij blootstelling
in utero.
Upadacitinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van upadacitinib, moeten de ouders op de hoogte
worden gebracht van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of upadacitinib/metabolieten bij de mens in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
upadacitinib in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Upadacitinib mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet
worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met upadacitinib moet
worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van
behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van upadacitinib op de vruchtbaarheid bij de mens is niet geëvalueerd. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Upadacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis, artritis psoriatica en
axiale spondyloartritis waren de meest gemelde bijwerkingen (≥ 2% van de patiënten bij ten minste
één van de indicaties met het hoogste percentage onder de genoemde indicaties) met 15 mg
upadacitinib: infecties van de bovenste luchtwegen (19,5%), verhoogde creatinekinase (CK) in het
bloed (8,6%), verhoogde alaninetransaminase (4,3%) bronchitis (3,9%), misselijkheid (3,5%),
neutropenie (2,8%), hoesten (2,2%), verhoogde aspartaattransaminase (2,2%) en hypercholesterolemie
(2,2%).
Bij de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar atopische dermatitis waren de meest
gemelde bijwerkingen (≥ 2% van de patiënten) met 15 mg of 30 mg upadacitinib infectie van de
11
bovenste luchtwegen (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), hoofdpijn (6,3%), verhoogde CK
(5,5%), hoesten (3,2%), folliculitis (3,2%), buikpijn (2,9%), misselijkheid (2,7%), neutropenie (2,3%),
pyrexie (2,1%) en influenza (2,1%).
De meest gemelde ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel van upadacitinib bij langdurige behandeling was over het algemeen
vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel tijdens de placebogecontroleerde periode bij alle indicaties.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar de inductie- en onderhoudsdosis voor colitis
ulcerosa waren de meest gemelde bijwerkingen (≥ 3% van de patiënten) bij 45 mg, 30 mg of 15 mg
upadacitinib een bovensteluchtweginfectie (19,9%), verhoogde creatinekinase (CK) in bloed (7,6%),
acne (6,3%), neutropenie (6,0%), rash (5,2%), herpes zoster (4,4%), hypercholesterolemie (4,0%),
folliculitis (3,6%), herpes simplex (3,2%) en influenza (3,2%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De onderstaande lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaringen van klinische onderzoeken.
De frequentie van bijwerkingen die hieronder worden vermeld, wordt gedefinieerd aan de hand van de
volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100). De
frequenties in tabel 3 zijn gebaseerd op de hogere aantallen bijwerkingen die werden gemeld bij
RINVOQ in klinisch onderzoek naar reumatologische aandoeningen (15 mg), atopische dermatitis
(15 mg en 30 mg) of colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg en 45 mg). In het geval van merkbare verschillen
in frequentie tussen de indicaties wordt dit aangegeven in de voetnoten onder de tabel.
Tabel 3 Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Bovensteluchtweg- Bronchitis
a,b
infecties
a
Herpes zoster
Herpes simplex
a
Folliculitis
Influenza
Urineweginfecties
Anemie
Neutropenie
Lymfopenie
Hyperchole-
sterolemie
b
Hyperlipidemie
a,b
Hoesten
Buikpijn
a,d
Misselijkheid
Urticaria
c,
Rash
a
Vermoeidheid
Pyrexie
Verhoogde
creatinekinase (CK)
in bloed
ALAT verhoogd
b
ASAT verhoogd
b
Gewicht verhoogd
Hoofdpijn
Soms
Pneumonie
Orale candidiase
Diverticulitis
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Hypertriglyceridemie
Acne
c,d
Zenuwstelselaandoeningen
a
Weergegeven als gegroepeerde term
b
In onderzoeken naar atopische dermatitis kwamen bronchitis, hypercholesterolemie,
hyperlipidemie, verhoogd ALAT en verhoogd ASAT met de frequentie ‘soms’ voor.
12
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
In onderzoeken naar reumatologische aandoeningen kwam acne met de frequentie ‘vaak’ voor en
urticaria ‘soms’.
d
In onderzoeken naar colitis ulcerosa kwam acne met de frequentie ‘vaak’ voor; buikpijn kwam
minder vaak voor bij upadacitinib dan bij placebo.
c
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reumatoïde artritis
Infecties
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg 27,4%
vergeleken met 20,9% in de placebogroep. In methotrexaat (MTX)-gecontroleerde klinische
onderzoeken was de frequentie van infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die
monotherapie met 15 mg upadacitinib kreeg 19,5% vergeleken met 24,0% in de MTX-groep. De
algehele ratio infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken (2630 patiënten) was 93,7 voorvallen per 100 patiëntjaren.
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
ernstige infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg 1,2%
vergeleken met 0,6% in de placebogroep. In MTX-gecontroleerde klinische onderzoeken was de
frequentie van ernstige infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die monotherapie met
15 mg upadacitinib kreeg 0,6% vergeleken met 0,4% in de MTX-groep. De algehele ratio ernstige
infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf klinische fase 3-
onderzoeken was 3,8 voorvallen per 100 patiëntjaren. De vaakst gemelde ernstige infectie was
pneumonie. Het percentage ernstige infecties bleef stabiel bij langdurige blootstelling.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
opportunistische infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg
0,5% vergeleken met 0,3% in de placebogroep. In MTX-gecontroleerde klinische onderzoeken waren
er geen gevallen van opportunistische infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die
monotherapie met 15 mg upadacitinib kreeg en 0,2% in de MTX-groep. De algehele ratio
opportunistische infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken was 0,6 voorvallen per 100 patiëntjaren.
De ratio herpes zoster op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken was 3,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De meeste gevallen van herpes
zoster betroffen één dermatoom en waren niet ernstig van aard.
Verhoogde levertransaminase
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werd tot 12/14 weken in ten
minste één meting een verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase
(ASAT) ≥ 3 x bovengrens van normaal (ULN) waargenomen bij respectievelijk 2,1% en 1,5% van de
patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, vergeleken met respectievelijk 1,5% en 0,7%
van de patiënten die met placebo werden behandeld. De meeste gevallen van verhoogde
levertransaminase waren asymptomatisch en van voorbijgaande aard.
In MTX-gecontroleerde onderzoeken werd tot 12/14 weken in ten minste één meting een verhoging
van ALAT en ASAT ≥ 3 x ULN waargenomen bij respectievelijk 0,8% en 0,4% van de patiënten die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib, vergeleken met respectievelijk 1,9% en 0,9% van de
patiënten die met MTX werden behandeld.
13
Het patroon en de incidentie van de verhoging van ALAT/ASAT bleef lange tijd stabiel, met inbegrip
van langetermijn-verlengingsonderzoeken.
Verhoogde lipiden
De behandeling met 15 mg upadacitinib werd in verband gebracht met verhogingen in
lipideparameters, zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol. Er was
geen verandering in de LDL/HDL-ratio. De verhoogde waarden werden na 2 tot 4 weken behandeling
waargenomen en bleven stabiel bij een langere behandeling. Onder de patiënten in de gecontroleerde
onderzoeken met baselinewaarden onder de gespecificeerde limieten werd met de volgende
frequenties een verschuiving waargenomen naar boven de gespecificeerde limieten bij ten minste één
gelegenheid in 12/14 weken (inclusief patiënten met een geïsoleerde verhoogde waarde):
Totaal cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
LDL-cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
HDL-cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
Triglyceriden ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
Creatinekinase (CK-waarden)
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werden gedurende 12/14 weken
toenames in CK-waarden waargenomen. Verhoogde CK-waarden > 5 x bovengrens van normaal
(ULN) werden over een periode van 12/14 weken gemeld bij 1,0% en 0,3% van de patiënten in
respectievelijk de groep die 15 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep. De meeste verhoogde
waarden van > 5 x ULN waren van voorbijgaande aard en de behandeling hoefde niet te worden
gestopt. De gemiddelde CK-waarden waren na 4 weken verhoogd met een gemiddelde toename van
60 U/l na 12 weken en bleven daarna stabiel op de verhoogde waarde, ook gedurende een voortgezette
behandeling.
Neutropenie
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werd gedurende 12/14 weken in
ten minste één meting een afname in het aantal neutrofielen waargenomen tot onder 1 x 10
9
cellen/l bij
1,1% en < 0,1% van de patiënten in respectievelijk de groep die 15 mg upadacitinib kreeg en de
placebogroep. In klinische onderzoeken werd de behandeling onderbroken als respons op
ANC < 1 x 10
9
cellen/l (zie rubriek 4.2). Het gemiddelde aantal neutrofielen nam over 4 tot 8 weken
af. De afname in het aantal neutrofielen bleef op den duur op een lagere waarde dan bij baseline
stabiel, ook gedurende een voortgezette behandeling.
Artritis psoriatica
Over het geheel genomen kwam het veiligheidsprofiel bij patiënten met artritis psoriatica die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met reumatoïde
artritis. Er werd een hoger percentage ernstige infecties (respectievelijk 2,6 voorvallen per 100
patiëntjaren en 1,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en verhoogde levertransaminasen
(ALAT‑verhogingen graad 3 en hoger, respectievelijk 1,4% en 0,4%) waargenomen bij patiënten die
behandeld werden met upadacitinib in combinatie met MTX, vergeleken met patiënten die werden
behandeld met monotherapie.
14
Axiale spondyloartritis
Over het geheel genomen kwam het veiligheidsprofiel bij patiënten met axiale spondyloartritis die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met
reumatoïde artritis. Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen vastgesteld.
Atopische dermatitis
Infecties
In de placebogecontroleerde periode van de klinische onderzoeken was de frequentie van infecties
over een periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk
39% en 43% vergeleken met 30% in de placebogroep. De ratio infecties op lange termijn voor de
groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 98,5 en 109,6 voorvallen per
100 patiëntjaren.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van ernstige infecties over een
periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk 0,8% en
0,4% vergeleken met 0,6% in de placebogroep. De ratio ernstige infecties op lange termijn voor de
groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 2,3 en 2,8 voorvallen per
100 patiëntjaren.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In de placebogecontroleerde periode van de klinische onderzoeken waren alle gemelde
opportunistische infecties (exclusief tb en herpes zoster) eczema herpeticum. De frequentie van
eczema herpeticum over een periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib
kregen, was respectievelijk 0,7% en 0,8% vergeleken met 0,4% in de placebogroep. De ratio eczema
herpeticum op lange termijn voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was
respectievelijk 1,6 en 1,8 voorvallen per 100 patiëntjaren. Er is één geval van oesofageale candidiasis
gemeld met 30 mg upadacitinib.
De ratio herpes zoster op lange termijn voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was
respectievelijk 3,5 en 5,2 voorvallen per 100 patiëntjaren. De meeste gevallen van herpes zoster
betroffen één dermatoom en waren niet ernstig van aard.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Dosisafhankelijke veranderingen in verhoogd ALAT en/of verhoogd ASAT (≥ 3 x ULN),
lipideparameters, CK-waarden, (> 5 x ULN) en neutropenie (ANC < 1 x 10
9
cellen/l die samenhangen
met behandeling met upadacitinib waren vergelijkbaar met wat werd waargenomen in de klinische
onderzoeken naar reumatologische ziekte.
Kleine verhogingen in LDL-cholesterol werden na week 16 waargenomen in onderzoeken naar
atopische dermatitis.
Colitis ulcerosa
Het algehele veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa, kwam in het
algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met reumatoïde
artritis.
Bij een inductieperiode van 16 weken werd een hoger percentage herpes zoster waargenomen dan bij
een inductieperiode van 8 weken.
15
Infecties
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken was de frequentie van infecties over een periode van
8 weken in de groep die 45 mg upadacitinib kreeg 20,7% en in de placebogroep 17,5%. In het
placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek was de frequentie van infecties over een periode van
52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk 38,4% en 40,6%, en
in de placebogroep 37,6%. Het aantal voorvallen van infecties op de langere termijn bij 15 mg en
30 mg upadacitinib was respectievelijk 73,8 en 82,6 per 100 patiëntjaren.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken was de frequentie van ernstige infecties over een
periode van 8 weken in zowel de groep die 45 mg upadacitinib kreeg als de placebogroep 1,3%. Er
werden geen additionele ernstige infecties waargenomen tijdens een verlengde behandeling van
8 weken met 45 mg upadacitinib. In het placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek was de
frequentie van ernstige infecties over een periode van 52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg
upadacitinib kregen, respectievelijk 3,2% en 2,4%, ten opzichte van 3,3% in de placebogroep. Het
aantal langetermijnvoorvallen per 100 patiëntjaren van ernstige infecties voor de groepen die 15 mg en
30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 4,1 en 3,9. In de inductie- en onderhoudsfase was de
ernstige infectie die het vaakst werd gemeld, pneumonie door COVID-19.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken was de frequentie van opportunistische infecties
(met uitzondering van tuberculose en herpes zoster) over een periode van 8 weken in de groep die
45 mg upadacitinib kreeg, 0,4% en in de placebogroep 0,3%. Er werden geen extra opportunistische
infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster) waargenomen tijdens de verlengde
behandeling van 8 weken met 45 mg upadacitinib. In het placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek
was de frequentie van opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster)
over een periode van 52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk
0,8% en 0,4% ten opzichte van 0,8% in de placebogroep. Het aantal langetermijnvoorvallen per
100 patiëntjaren van opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster)
voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 0,6 en 0,3.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken over een periode van 8 weken was de frequentie van
herpes zoster in de groep die 45 mg upadacitinib kreeg 0,6% en in de placebogroep 0%. De frequentie
van herpes zoster tijdens een 16 weken durende behandeling met 45 mg upadacitinib was 3,9%. In het
placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek was de frequentie van herpes zoster over een periode van
52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk 4,4% en 4,0% ten
opzichte van 0% in de placebogroep. Het aantal langetermijnvoorvallen per 100 patiëntjaren van
herpes zoster voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 5,7 en 6,3.
Afwijkende laboratoriumwaarden
In de klinische onderzoeken naar de inductiedosis en onderhoudsdosis waren de veranderingen in de
laboratoriumwaarden voor verhoogde ALAT en/of verhoogde ASAT (≥ 3 x ULN), CK-waarden
(> 5 x ULN) en neutropenie (ANC < 1 x 10
9
cellen/l) die werden geassocieerd met de behandeling met
upadacitinib, in het algemeen vergelijkbaar met wat werd waargenomen in de klinische onderzoeken
naar reumatologische aandoeningen en atopische dermatitis. Er werden dosisafhankelijke
veranderingen in deze laboratoriumparameters waargenomen die werden geassocieerd met een
behandeling van 15 mg en 30 mg upadacitinib.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken die maximaal 8 weken duurden, was bij 2,0% van
de patiënten die 45 mg upadacitinib kregen en bij 0,8% van de patiënten die een placebo kregen, bij
minimaal één meting het aantal lymfocyten tot onder 0,5 x 10
9
cellen/l gedaald. In het
placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek dat maximaal 52 weken duurde, was bij 1,6% van de
patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, bij 0,8% van de patiënten die 30 mg upadacitinib kregen en
bij 0,8% van de patiënten die een placebo kregen, bij minimaal één meting het aantal lymfocyten tot
onder 0,5 x 10
9
cellen/l gedaald. In de klinische onderzoeken werd de behandeling onderbroken als
ALC < 0,5 x 10
9
cellen/l (zie rubriek 4.2). Er werden geen opmerkelijke gemiddelde veranderingen in
het aantal lymfocyten waargenomen gedurende de behandeling met upadacitinib.
16
Er werden verhogingen van lipidenparameters waargenomen bij een behandeling van 8 weken met
45 mg upadacitinib en deze bleven in het algemeen stabiel bij een langere behandeling met 15 mg of
30 mg upadacitinib. Onder de patiënten in de placebogecontroleerde inductieonderzoeken met
baselinewaarden onder de gespecificeerde limieten, werd met de volgende frequenties een
verschuiving waargenomen naar een waarde boven de gespecificeerde limieten bij ten minste één
gelegenheid in 8 weken (inclusief patiënten met een geïsoleerde verhoogde waarde):
Totaal cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% versus 11% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
LDL-cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% versus 9% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
HDL-cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% versus 36% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
Triglyceriden ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% versus 4% in respectievelijk de groep die 45 mg
upadacitinib kreeg en de placebogroep
Ouderen
Op basis van beperkte gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder met atopische dermatitis kwamen
bijwerkingen in totaal vaker voor bij upadacitinib in een dosis van 30 mg vergeleken met de dosis van
15 mg.
Op basis van beperkte gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder met colitis ulcerosa kwamen
bijwerkingen in het algemeen vaker voor bij een dosis van 30 mg upadacitinib dan bij een dosis van
15 mg upadacitinib als onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
In totaal werden 343 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met atopische dermatitis behandeld in de
fase 3-onderzoeken. Van hen werden 167 adolescenten blootgesteld aan 15 mg upadacitinib. Het
veiligheidsprofiel van 15 mg upadacitinib bij adolescenten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
Het onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van de dosis van 30 mg upadacitinib bij
adolescenten is nog gaande.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Upadacitinib werd in klinische onderzoeken toegediend in doses die wat betreft dagelijkse AUC
equivalent waren met eenmaal daags 60 mg met verlengde afgifte. Bijwerkingen waren vergelijkbaar
met bijwerkingen die bij lagere doses werden waargenomen en er werden geen specifieke toxiciteiten
gezien. Ongeveer 90% van de upadacitinib in de systemische circulatie wordt binnen 24 uur na
toediening uitgescheiden (binnen het doseringsbereik dat in de klinische onderzoeken werd
geëvalueerd). In geval van overdosering wordt aanbevolen om de patiënt te controleren op tekenen en
symptomen van bijwerkingen. Patiënten die een bijwerking krijgen, moeten een gepaste behandeling
krijgen.
17
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA44
Werkingsmechanisme
Upadacitinib is een selectieve en reversibele remmer van janus-kinase (JAK). JAK's zijn
intracellulaire enzymen die cytokine of groeifactorsignalen overbrengen die betrokken zijn bij een
breed scala aan celprocessen, waaronder inflammatoire responsen, hematopoëse en
immuunsurveillance. De JAK-familie van enzymen heeft vier leden: JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2 die
in paren werken om signaaltransducers en activators van transcriptie (STAT's) te fosforyleren en te
activeren. Deze fosforylering moduleert op zijn beurt de genexpressie en celfunctie. JAK1 is
belangrijk voor inflammatoire cytokine-signalen, terwijl JAK2 belangrijk is voor de rijping van rode
bloedcellen en JAK3-signalen een rol spelen bij immuunsurveillance en de lymfocytfunctie.
In humane cellulaire assays remt upadacitinib preferentieel de signalering door JAK1 of JAK1/3
boven cytokinereceptoren die via JAK2-paren signaleren, met functionele selectiviteit. Atopische
dermatitis wordt aangestuurd door pro-inflammatoire cytokinen (waaronder IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP,
IL‑31 en IFN‑γ) die signalen overdragen via de JAK1‑route. Het remmen van JAK1 met upadacitinib
vermindert de signaaloverdracht van veel mediatoren die tekenen en symptomen van atopische
dermatitis, zoals eczemateuze huidlaesies en pruritus, veroorzaken. Pro-inflammatoire cytokinen
(hoofdzakelijk IL-6, IL-7, IL-15 en IFNγ) dragen signalen over via de JAK1-route en zijn betrokken
bij de pathogenese van colitis ulcerosa. Het remmen van JAK1 met upadacitinib moduleert de
signaaloverdracht van de JAK-afhankelijke cytokinen die ten grondslag liggen aan de inflammatoire
last en tekenen en symptomen van colitis ulcerosa.
Farmacodynamische effecten
Remming van IL-6-geïnduceerde STAT3-fosforylering en IL-7-geïnduceerde STAT5-fosforylering
Bij gezonde proefpersonen leidde de toediening van upadacitinib (formulering met onmiddellijke
afgifte) tot een dosis- en concentratieafhankelijke remming van IL-6 (JAK1/JAK2)-geïnduceerde
STAT3-fosforylering en IL-7 (JAK1/JAK3)-geïnduceerde STAT5-fosforylering in vol bloed. De
maximale remming werd 1 uur na toediening waargenomen en keerde aan het eind van het
doseringsinterval terug tot dicht bij baseline.
Lymfocyten
Bij patiënten met reumatoïde artritis werd de behandeling met upadacitinib in verband gebracht met
een kleine, tijdelijke toename in het gemiddelde ALC vanaf baseline tot week 36. Met voortzetting
van de behandeling keerde de waarde geleidelijk terug tot op of nabij baselinewaarde.
hsCRP
Bij patiënten met reumatoïde artritis kon de behandeling met upadacitinib al in week 1 in verband
worden gebracht met een afname ten opzichte van baseline in de gemiddelde hsCRP-waarden en deze
werden bij voortzetting van de behandeling gehandhaafd.
Vaccinstudie
De invloed van upadacitinib op de humorale respons na de toediening van geïnactiveerd
pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) werd beoordeeld bij
111 patiënten met reumatoïde artritis onder stabiele behandeling met 15 mg upadacitinib (n=87) of
30 mg upadacitinib (n=24). 97% van de patiënten (n=108) werd gelijktijdig behandeld met
18
methotrexaat. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met voldoende humorale respons dat is
gedefinieerd als ≥ tweevoudige toename in antilichaamconcentratie van baseline tot week 4 bij
minstens 6 van de 12 pneumokokkenantigenen (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, en 23F).
Resultaten in week 4 toonde voldoende humorale respons bij 67,5% (95%-BI: 57,4; 77,5) en 56,5%
(95%-BI: 36,3; 76,8) van de patiënten die respectievelijk met 15 mg en 30 mg upadacitinib werden
behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, fase 3-onderzoeken bij patiënten met matig tot ernstig
actieve reumatoïde artritis waarbij werd voldaan aan de ACR/EULAR 2010-classificatiecriteria (zie
tabel 4). Patiënten van 18 jaar en ouder konden deelnemen. Aanwezigheid van ten minste 6 pijnlijke
en 6 gezwollen gewrichten en bewijs van systemische ontsteking op basis van een verhoogde hsCRP-
waarde waren een vereiste bij baseline. Bij vier onderzoeken was een langetermijnvoortzetting van
maximaal 5 jaar opgenomen, en bij één onderzoek (SELECT-COMPARE) was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 10 jaar opgenomen.
In de primaire analyse voor elk van deze onderzoeken waren alle gerandomiseerde patiënten
opgenomen die ten minste 1 dosis van upadacitinib of placebo kregen en voor categorische eindpunten
werd non-responder imputation gebruikt.
In alle fase 3-onderzoeken was de werkzaamheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags over het
geheel genomen vergelijkbaar met die van 30 mg upadacitinib eenmaal daags.
Tabel 4 Overzicht klinische onderzoeken
Naam onderzoek
SELECT-EARLY
Populatie (n)
MTX-naïef
a
(947)
Behandelgroepen
Upadacitinib
15 mg
Upadacitinib
30 mg
MTX
Monotherapie
SELECT-
MTX-IR
MONOTHERAPY (648)
b
Upadacitinib
15 mg
Upadacitinib
30 mg
MTX
Monotherapie
SELECT-NEXT
csDMARD-
IR
c
(661)
Upadacitinib
15 mg
Upadacitinib
30 mg
Placebo
19
Belangrijkste uitkomstmaten
Primair eindpunt: klinische
remissie (DAS28-CRP) in
week 24
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
CRP)
ACR50
Radiografische progressie
(mTSS)
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Primair eindpunt: lage
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
in week 14
Klinische remissie (DAS28-
CRP)
ACR20
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Ochtendstijfheid
Primair eindpunt: lage
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
in week 12
Klinische remissie (DAS28-
CRP)
Naam onderzoek
Populatie (n)
Behandelgroepen
Op csDMARD's als
achtergrondmedicatie
SELECT-
COMPARE
MTX-IR
d
(1.629)
Upadacitinib
15 mg
Placebo
Adalimumab
40 mg
Op MTX als
achtergrondmedicatie
SELECT-
BEYOND
bDMARD-
IR
e
(499)
Upadacitinib
15 mg
Upadacitinib
30 mg
Placebo
Op csDMARD’s als
achtergrondmedicatie
Afkortingen: ACR20 (of 50) = American College of Rheumatology ≥ 20% (of ≥ 50%) verbetering;
bDMARD = biologisch Disease-Modifying Antirheumatic Drug, CRP = C-reactief proteïne,
DAS28 = Disease Activity Score 28 joints (ziekteactiviteitscore 28 gewrichten), mTSS =
gemodificeerde Total Sharp-score, csDMARD = conventioneel synthetisch Disease-Modifying
Antirheumatic Drug, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, SF-36 PCS =
Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, CDAI = Clinical Disease
Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, IR =
onvoldoende respons, MTX = methotrexaat, n = aantal gerandomiseerden
a.
Patiënten waren naïef met betrekking tot MTX of kregen niet meer dan 3 wekelijkse MTX-doses
b
Patiënten hadden onvoldoende respons op MTX
c
Patiënten met onvoldoende respons op csDMARD's; patiënten met eerdere blootstelling aan ten
hoogste één bDMARD kwamen in aanmerking (tot 20% van het totale aantal patiënten) als ze
ofwel beperkt waren blootgesteld (< 3 maanden) of het gebruik van het bDMARD hadden moeten
stoppen vanwege onverdraagbaarheid
d
Patiënten met onvoldoende respons op MTX; patiënten met eerdere blootstelling aan ten hoogste
één bDMARD (behalve adalimumab) kwamen in aanmerking (tot 20% van het totale aantal
patiënten in het onderzoek) als ze ofwel beperkt waren blootgesteld (< 3 maanden) of het gebruik
van het bDMARD hadden moeten stoppen vanwege onverdraagbaarheid
e
Patiënten met onvoldoende respons op of onverdraagbaarheid voor ten minste één bDMARD
Belangrijkste uitkomstmaten
ACR20
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Lage ziekteactiviteit (CDAI)
Ochtendstijfheid
FACIT-F
Primair eindpunt: klinische
remissie (DAS28-CRP) in
week 12
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
CRP)
ACR20
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
CRP) vs. adalimumab
Radiografische progressie
(mTSS)
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Lage ziekteactiviteit (CDAI)
Ochtendstijfheid
FACIT-F
Primair eindpunt: lage
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
in week 12
ACR20
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
20
Klinische respons
Remissie en lage ziekteactiviteit
In de onderzoeken bereikte een significant hoger aandeel patiënten die met 15 mg upadacitinib werden
behandeld lage ziekteactiviteit (DAS28-CRP ≤ 3,2) en klinische remissie (DAS28-CRP < 2,6) dan
patiënten die placebo, MTX of adalimumab kregen (tabel 5). Vergeleken met adalimumab werden
significant hogere percentages lage ziekteactiviteit bereikt in week 12 in SELECT-COMPARE. Over
het geheel genomen waren de percentages lage ziekteactiviteit en klinische remissie consistent in alle
patiëntenpopulaties met of zonder MTX. Na 3 jaar zijn respectievelijk 297/651 (45,6%) en 111/327
(33,9%) van de patiënten op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met 15 mg upadacitinib
of adalimumab gebleven in SELECT-COMPARE en respectievelijk 216/317 (68,1%) en 149/315
(47,3%) van de patiënten bleven op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met upadacitinib
of MTX monotherapie in SELECT-EARLY.Onder de patiënten die op de oorspronkelijke toegewezen
behandeling bleven, werd een lage ziekteactiviteit en klinische remissie tot en met 3 jaar behouden.
ACR-respons
In alle onderzoeken bereikten meer patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib na
12 weken een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons dan met placebo, MTX of adalimumab (tabel 5).
De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in
week 1 werden waargenomen voor ACR20. Er werden duurzame responspercentages waargenomen
(met of zonder MTX), waarbij ACR20/50/70-responsen tot en met 3 jaar aanhielden bij patiënten die
op de oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven.
De behandeling met 15 mg upadacitinib, alleen of in combinatie met csDMARD's, leidde tot
verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten, waaronder het aantal pijnlijke en gezwollen
gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP.
Tabel 5 Respons en remissie
SELECT
EARLY
MTX-naïef
UPA
MTX 15 mg
314
317
28
32
39
14
18
29
54
59
57
28
33
43
14
18
29
53
60
f
59
g
36
g
48
e
49
g
76
g
79
g
74
g
52
g
60
e
63
g
32
g
44
g
51
g
g
Onderzoek
N
Week
12 /14
24
c
/26
d
48
12
a
/14
b
24
c
/26
d
48
12
a
/14
b
24
c
/26
d
48
12
a
/14
b
24
c
/26
d
48
12
a
/14
b
24
c
/26
d
48
a
b
SELECT
MONO
MTX-IR
UPA
MTX 15 mg
216
217
SELECT
NEXT
csDMARD-IR
UPA
PBO 15 mg
221
221
SELECT
COMPARE
MTX-IR
UPA
ADA
PBO 15 mg 40 mg
651
651
327
29
39
35
18
27
28
63
57
54
29
42
40
13
23
23
SELECT
BEYOND
bDMARD-IR
UPA
PBO 15 mg
169
164
14
43
e
LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% patiënten)
19
45
e
17
48
e
14
45
e,h
18
55
g,h
50
h
CR DAS28-CRP < 2,6 (% patiënten)
8
28
e
10
31
e
6
29
e,h
9
41
g,h
38
i
ACR20 (% patiënten)
41
68
e
36
64
e
36
71
e,j
36
67
g,i
65
i
ACR50 (% patiënten)
15
42
g
15
38
g
15
45
g,h
21
54
g,h
49
i
ACR70 (% patiënten)
3
23
g
6
21
g
5
25
g,h
10
35
g,h
36
h
21
9
29
g
28
65
e
12
34
g
7
12
12 /14
30
46
25
40
e,h
30
14
32
g
24
c
/26
d
38
56
g
53
g,h
38
g
h
48
43
60
47
34
Afkortingen: ACR20 (of 50 of 70) = American College of Rheumatology ≥ 20% (of ≥ 50% of ≥70%)
verbetering; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = klinische remissie;
CRP = C-reactief proteïne, DAS28 = Disease Activity Score 28 joints (ziekteactiviteitsscore voor
28 gewrichten); IR = onvoldoende respons, LDA = Low Disease Activity (lage ziekteactiviteit);
MTX = methotrexaat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib
a
SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
b
SELECT-MONOTHERAPY
c
SELECT-EARLY
d
SELECT-COMPARE
e
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
f
voor multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
g
nominaal p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
h
nominaal p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
i
nominaal p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
j
nominaal p < 0,05, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
k
nominaal p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
l
nominaal p < 0,05, vergelijking upadacitinib vs. MTX
Opmerking: week 48-data verkregen uit analyse van Full Analysis set (FAS) in gerandomiseerde groep met
gebruik van non-responder imputation.
a
b
g
CDAI ≤ 10 (% patiënten)
35
l
19
40
e
16
22
Radiografische respons
Remming van de progressie van de structurele gewrichtsschade werd geëvalueerd aan de hand van de
gemodificeerde Totale Sharp-score (mTSS) en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor
gewrichtsspleetvernauwing in week 24/26 en week 48 in SELECT-EARLY en SELECT-COMPARE.
De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een significant grotere remming van de progressie
van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in combinatie met MTX in SELECT-
COMPARE en als monotherapie vergeleken met MTX in SELECT-EARLY (tabel 6). De analyses van
de scores voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel
patiënten zonder radiografische progressie (mTSS-verandering ≤ 0) was in beide onderzoeken
significant hoger met 15 mg upadacitinib. De remming van de progressie van de structurele
gewrichtsschade bleef in beide onderzoeken tot en met week 96 behouden bij patiënten die op hun
oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven met 15 mg upadacitinib (gebaseerd op beschikbare
resultaten van 327 patiënten in SELECT-COMPARE en 238 patiënten in SELECT-EARLY).
Tabel 6 Radiografische veranderingen
SELECT
SELECT
EARLY
COMPARE
Onderzoek
MTX-naїef
MTX-IR
UPA
UPA
ADA
a
Behandelgroep
MTX
15 mg
PBO
15 mg
40 mg
Gemodificeerde Total Sharp-score, gemiddelde verandering t.o.v. baseline
Week 24
b
/26
c
0,7
0,1
f
0,9
0,2
g
0,1
e
e
Week 48
1,0
0,03
1,7
0,3
0,4
d
Aandeel patiënten zonder radiografische progressie
Week 24
b
/26
c
77,7
87,5
f
76,0
83,5
f
86,8
e
e
Week 48
74,3
89,9
74,1
86,4
87,9
Afkortingen: ADA = adalimumab; IR = onvoldoende respons; MTX = methotrexaat; PBO =
placebo; UPA= upadacitinib
a
Alle placebogegevens in week 48 afgeleid met behulp van lineaire extrapolatie
b
SELECT-EARLY
c
SELECT-COMPARE
d
Geen progressie is gedefinieerd als mTSS-verandering ≤ 0
22
SELECT
SELECT
EARLY
COMPARE
Onderzoek
MTX-naїef
MTX-IR
e
nominaal p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
f
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
g
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
De behandeling met 15 mg upadacitinib alleen of in combinatie met csDMARD's leidde tot een
significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met alle vergelijkende middelen,
zoals gemeten met de HAQ-DI (zie tabel 7). De verbetering in HAQ-DI werd tot en met 3 jaar
behouden bij patiënten die op hun oorspronkelijk toegewezen behandeling met 15 mg upadacitinib
bleven op basis van beschikbare resultaten van SELECT-COMPARE en SELECT-EARLY.
Tabel 7 Gemiddelde verandering in HAQ-DI t.o.v. baseline
a,b
Onder-
zoek
Behandel-
groep
N
Baseline-
score,
1,6
1,6
1,5
1,5
1,4
1,5
1,6
1,6
1,6
1,6
1,7
gemiddelde
Week
-0,5
-0,8
h
-0,3
-0,7
g
-0,3
-0,6
g
-0,3
-0,6
g,i
-0,5
-0,2
-0,4
g
12
c
/14
d
Week
-0,6
-0,9
g
-0,3
-0,7
h,i
-0,6
e
f
24 /26
Afkortingen: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR =
onvoldoende respons; MTX = methotrexaat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib
a
Weergegeven gegevens zijn gemiddelden
b
Health Assessment Questionnaire - Disability Index 0=beste, 3=slechtste; 20 vragen; 8 categorieën:
aankleden en persoonlijke verzorging, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reiken en pakken, grip en activiteiten.
c
SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
d
SELECT-MONOTHERAPY
e
SELECT-EARLY
f
SELECT-COMPARE
g
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
h
nominaal p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
i
nominaal p ≤ 0,01 vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
SELECT
EARLY
MTX-naїef
UPA
MTX 15 mg
313
317
SELECT
MONO
MTX-IR
UPA
MTX 15 mg
216
216
SELECT
NEXT
csDMARD-IR
UPA
PBO 15 mg
220
216
SELECT
COMPARE
MTX-IR
UPA
ADA
PBO 15 mg 40 mg
648
644
324
SELECT
BEYOND
BIO-IR
UPA
PBO 15 mg
165
163
In de onderzoeken SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT en SELECT-COMPARE leidde de
behandeling met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo en MTX tot een significant grotere
verbetering in de gemiddelde duur van de ochtendstijfheid in de gewrichten.
In de klinische onderzoeken meldden patiënten die met upadacitinib werden behandeld significante
verbeteringen in de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met behulp van
de Short Form Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, in vergelijking met placebo en
MTX. Bovendien meldden patiënten die werden behandeld met upadacitinib significante
verbeteringen van vermoeidheid, zoals gemeten met de Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue score (FACIT-F), in vergelijking met placebo.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde fase 3‑onderzoeken bij patiënten
van 18 jaar en ouder met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica. Alle patiënten hadden actieve
23
artritis psoriatica gedurende minimaal 6 maanden volgens de CASPAR‑criteria (Classification Criteria
for Psoriatic Arthritis) en minimaal 3 gevoelige gewrichten en minimaal 3 gezwollen gewrichten, en
actieve plaque psoriasis of voorgeschiedenis van plaque psoriasis. In beide onderzoeken was het
primaire eindpunt het aandeel patiënten dat een ACR20‑respons bereikte in week 12.
SELECT‑PsA 1 was een onderzoek van 24 weken met 1705 patiënten met onvoldoende respons op
minimaal één niet‑biologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten
1393 patiënten (82%) minimaal één gelijktijdige niet‑biologische DMARD, 1084 patiënten (64%)
kregen gelijktijdig uitsluitend MTX en 311 patiënten (18%) kregen monotherapie. Patiënten kregen
eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib, adalimumab of placebo. In week 24 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar
eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib. Bij SELECT‑PsA 1 was een langetermijnvoortzetting
van maximaal 5 jaar opgenomen.
SELECT‑PsA 2 was een onderzoek van 24 weken met 642 patiënten met onvoldoende respons op
minimaal één biologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten 296
patiënten (46%) minimaal één gelijktijdige niet‑biologische DMARD, 222 patiënten (35%) kregen
gelijktijdig uitsluitend MTX en 345 patiënten (54%) kregen monotherapie. Patiënten kregen eenmaal
daags 15 mg of 30 mg upadacitinib of placebo. In week 24 werden alle patiënten die waren
gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar eenmaal daags 15 mg
of 30 mg upadacitinib. Bij SELECT‑PsA 2 was een langetermijnvoortzetting van maximaal 3 jaar
opgenomen.
Klinische respons
In beide onderzoeken bereikte in week 12 een statistisch significant groter aandeel patiënten die met
15 mg upadacitinib werden behandeld, een ACR20‑respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 8).
De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in
week 2 werden waargenomen voor ACR20.
De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten,
waaronder het aantal gevoelige/pijnlijke en gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt
en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP in vergelijking met placebo.
In SELECT‑PsA 1 bereikte 15 mg upadacitinib non‑inferioriteit vergeleken met adalimumab in het
aandeel patiënten dat een ACR20‑respons bereikte in week 12; superioriteit ten opzichte van
adalimumab kon echter niet worden aangetoond.
In beide onderzoeken werden consistente responsen waargenomen alleen of in combinatie met MTX
voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond, onafhankelijk van de geëvalueerde
subgroepen waaronder BMI bij baseline, hsCRP bij baseline en aantal eerdere niet‑biologische
DMARD's (≤ 1 or >1).
Tabel 8 Klinische respons in SELECT‑PsA 1 en SELECT‑PsA 2
Onderzoek
Behandelgroep
N
Week 12
Verschil met
placebo (95%-BI)
Week 24
SELECT‑PsA 1
niet‑biologische DMARD‑IR
PBO
UPA
ADA
15 mg
40 mg
423
429
429
ACR20, % patiënten (95%-BI)
36 (32; 41)
71 (66; 75)
f
65 (61; 70)
-
35 (28; 41)
d,e
45 (40; 50)
73 (69; 78)
24
SELECT‑PsA 2
bDMARD-IR
PBO
UPA
15 mg
212
211
24 (18; 30)
20 (15; 26)
57 (50; 64)
59 (53; 66)
33 (24; 42)
d,e
67 (63; 72)
Onderzoek
SELECT‑PsA 1
SELECT‑PsA 2
niet‑biologische DMARD‑IR
bDMARD-IR
Week 56
74 (70; 79)
69 (64; 73)
60 (53; 66)
ACR50, % patiënten (95%-BI)
Week 12
13 (10; 17)
38 (33; 42)
38 (33; 42)
5 (2; 8)
32 (26; 38)
Week 24
19 (15; 23)
52 (48; 57)
44 (40; 49)
9 (6; 13)
38 (32; 45)
Week 56
60 (55; 64)
51 (47; 56)
41 (34; 47)
ACR70, % patiënten (95%-BI)
Week 12
2 (1; 4)
16 (12; 19)
14 (11; 17)
1 (0; 1)
9 (5; 12)
Week 24
5 (3; 7)
29 (24; 33)
23 (19; 27)
1 (0; 2)
19 (14; 25)
Week 56
41 (36; 45)
31 (27; 36)
24 (18; 30)
MDA, % patiënten (95%-BI)
Week 12
6 (4; 9)
25 (21; 29)
25 (21; 29)
4 (2; 7)
17 (12; 22)
e
Week 24
12 (9; 15)
37 (32; 41)
33 (29; 38)
3 (1; 5)
25 (19; 31)
e
Week 56
45 (40; 50)
40 (35; 44)
29 (23; 36)
a
Verdwijnen van enthesitis (LEI = 0), % patiënten (95%-BI)
Week 12
33 (27; 39)
47 (42; 53)
47 (41; 53)
20 (14; 27)
39 (31; 47)
e
Week 24
32 (27; 39)
54 (48; 60)
47 (42; 53)
15 (9; 21)
43 (34; 51)
Week 56
59 (53; 65)
54 (48; 60)
43 (34; 51)
b
Verdwijnen van dactylitis (LDI = 0), % patiënten (95%-BI)
Week 12
42 (33; 51)
74 (66; 81)
72 (64; 80)
36 (24; 48)
64 (51; 76)
Week 24
40 (31; 48)
77 (69; 84)
74 (66; 82)
28 (17; 39)
58 (45; 71)
Week 56
75 (68; 82)
74 (66; 82)
51 (38; 64)
c
PASI75, % patiënten (95%-BI)
Week 16
21 (16; 27)
63 (56; 69)
e
53 (46; 60)
16 (10; 22) 52 (44; 61)
e
Week 24
27 (21; 33)
64 (58; 70)
59 (52; 65)
19 (12; 26)
54 (45; 62)
Week 56
65 (59; 72)
61 (55; 68)
52 (44; 61)
c
PASI90, % patiënten (95%-BI)
Week 16
12 (8; 17)
38 (32; 45)
39 (32; 45)
8 (4; 13)
35 (26; 43)
Week 24
17 (12; 22)
42 (35; 48)
45 (38; 52)
7 (3; 11)
36 (28; 44)
Week 56
49 (42; 56)
47 (40; 54)
41 (32; 49)
Afkortingen: ACR20 (of 50 of 70) = American College of Rheumatology ≥ 20% (of ≥ 50% of
≥ 70%) verbetering; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic Disease-Modifying Anti-
Rheumatic Drug; IR = onvoldoende respons; MDA = minimale ziekteactiviteit; PASI75
(of 90) = ≥ 75% (of ≥ 90%) verbetering op Psoriasis Area and Severity Index; PBO = placebo;
UPA = upadacitinib
Patiënten die stopten met gerandomiseerde behandeling of van wie gegevens ontbraken in de week
van de evaluatie, werden in de analyses ingevoerd als non-responders.
Voor MDA, verdwijnen van enthesitis en verdwijnen van dactylitis in week 24/56 werden patiënten
die rescue medicatie kregen in week 16, in de analyses ingevoerd als non-responders.
a
Bij patiënten met enthesitis bij baseline (respectievelijk n = 241, 270 en 265 voor SELECT‑PsA 1
en respectievelijk n = 144 en 133 voor SELECT‑PsA 2)
b
Bij patiënten met dactylitis bij baseline (respectievelijk n = 126, 136 en 127 voor SELECT‑PsA 1
en respectievelijk n = 64 en 55 voor SELECT‑PsA 2)
c
Bij patiënten met ≥ 3% BSA psoriasis bij baseline (respectievelijk n = 211, 214 en 211 voor
SELECT‑PsA 1 en respectievelijk n = 131 en 130 voor SELECT‑PsA 2)
d
primair eindpunt
e
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
f
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab (non-
inferioriteitstoets)
25
Radiografische respons
In SELECT‑PsA 1 werd remming van de progressie van structurele schade radiografisch beoordeeld
en uitgedrukt als verandering ten opzichte van baseline in gemodificeerde Total Sharp-score (mTSS)
en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsspleetvernauwing in week 24.
Behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een statistisch significant grotere remming van de
progressie van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in week 24 (tabel 9). De scores
voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel patiënten
zonder radiografische progressie (mTSS-verandering ≤ 0,5) was hoger met 15 mg upadacitinib
vergeleken met placebo in week 24.
Tabel 9 Radiografische veranderingen in SELECT‑PsA 1
Behandelgroep
UPA
ADA
15 mg
40 mg
Gemodificeerde Total Sharp-score, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (95%-BI)
Week 24
0,25 (0,13; 0,36)
-0,04 (-0,16; 0,07)
c
0,01 (-0,11; 0,13)
Week 56
a
0,44 (0,29; 0,59)
-0,05 (-0,20; 0,09)
-0.06 (-0.20; 0,09)
Aandeel patiënten zonder radiografische progressie
b
, % (95%-BI)
Week 24
92 (89; 95)
96 (94; 98)
95 (93; 97)
a
Week 56
89 (86; 92)
97 (96; 99)
94 (92; 97)
Afkortingen: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib
a
Alle placebogegevens in week 56 afgeleid door middel van lineaire extrapolatie
b
Geen progressie is gedefinieerd als mTSS-verandering ≤ 0,5
c
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
In SELECT‑PsA 1 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, een statistisch
significante verbetering in lichamelijk functioneren zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de
HAQ‑DI in week 12 (-0,42 [95%-BI: -0,47;-0,37]) vergeleken met placebo (-0,14
[95%- BI: -0,18; -0,09]); verbetering bij patiënten die werden behandeld met adalimumab was -0,34
(95%-BI: -0,38; -0,29). In SELECT-PsA 2 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg
upadacitinib, een statistisch significante verbetering zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de
HAQ‑DI in week 12 (-0,30 [95%- BI: -0,37;-0,24]) vergeleken met placebo (-0,10 [95%-
BI: -0,16; -0,03]). Verbetering in lichamelijk functioneren bleef in beide onderzoeken behouden tot en
met week 56.
Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met SF‑36v2. In beide onderzoeken
ervoeren patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, een statistisch significant grotere verbetering ten
opzichte van baseline in de Physical Component Summary-score vergeleken met placebo in week 12.
Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.
Patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, ervoeren in beide onderzoeken een statistisch significante
verbetering ten opzichte van baseline in vermoeidheid, gemeten met de FACIT‑F-score in week 12
vergeleken met placebo. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden
tot en met week 56.
Bij baseline werd psoriatische spondylitis gemeld door respectievelijk 31% en 34% van de patiënten in
SELECT‑PsA 1 en SELECT‑PsA 2. Patiënten met psoriatische spondylitis die werden behandeld met
15 mg upadacitinib, vertoonden verbetering van Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
(BASDAI) -scores vergeleken met placebo in week 24. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in
beide onderzoeken behouden tot en met week 56.
PBO
26
Axiale spondyloartritis
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in een
gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten van 18 jaar
en ouder met actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis. Het onderzoek SELECT-AXIS 2 (nr-
axSpA) was een placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken bij 314 patiënten met actieve, niet-
radiografische axiale spondyloartritis met onvoldoende respons op minimaal twee NSAID’s of
intolerantie of contra-indicatie voor NSAID’s. De patiënten moesten objectieve tekenen van
ontsteking hebben gehad zoals gebleken uit een verhoogd CRP (gedefinieerd als > bovengrens van
normaal), en/of sacro-iliitis op magnetic resonance imaging (MRI) en geen definitief radiografisch
bewijs voor structurele schade aan sacro-iliacale gewrichten. De patiënten hadden bij de screenings-
en baselinebezoeken een actieve ziekte, zoals gedefinieerd door een BASDAI-score ≥ 4 en een
Patient’s Assessment of Total Back Pain score ≥ 4, op basis van een Numerical Rating Scale (NRS)-
score van 0 tot 10. Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 9,1 jaar symptomen van niet-
radiografische axiale spondyloartritis en gebruikte 29,1% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD.
Van de patiënten had 32,9% intolerantie voor of onvoldoende respons op behandeling met een
bDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 52 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal
daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de Assessment
SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14. Bij het onderzoek was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen. Tot dusver zijn alleen data over effectiviteit
tot week 14 beschikbaar en gepresenteerd.
Klinische respons
In SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40‑respons dan patiënten die placebo kregen
(tabel 10). Er werd een numeriek verschil waargenomen tussen de behandelgroepen van week 2 tot
week 14.
Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf in week 14 verbetering in individuele ASAS-onderdelen
(door patiënt gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn,
ontsteking en functie) en andere metingen voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, vergeleken met
placebo.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond in alle subgroepen, waaronder geslacht,
BMI bij baseline, duur van de symptomen van niet-radiografische axiale spondyloartritis, hsCRP bij
baseline, MRI-sacro-iliitis en eerder gebruik van bDMARD’s.
Tabel 10: Klinische respons in SELECT‑AXIS 2 (nr-axSpA)
Behandelgroep
N
PBO
UPA 15 mg
157
156
a
ASAS40, % patiënten (95%-BI)
Week 14
22,5 (16,0; 29,1)
44,9 (37,1; 52,7)
22,2 (12,1; 32,3)
b
Verschil met placebo (95%- BI)
ASAS20, % patiënten (95%-BI)
a
Week 14
43,8 (36,0; 51,5)
66,7 (59,3; 74,1)
b
ASAS gedeeltelijke remissie, % patiënten (95%-BI)
Week 14
7,6 (3,5; 11,8)
18,6 (12,5; 24,7)
c
BASDAI 50, % patiënten (95%-BI)
Week 14
22,1 (15,5; 28,6)
42,3 (34,6; 50,1)
b
Verandering ten opzichte van baseline in ASDAS‑CRP (95%-BI)
27
-0,71 (-0,85; -0,56)
-1,36 (-1,50; -1,21)
b
ASDAS inactieve ziekte, % patiënten (95%-BI)
Week 14
5,2 (1,7; 8,7)
14,1 (8,6; 19,6)
c
ASDAS lage ziekteactiviteit, % patiënten (95%-BI)
Week 14
18,3 (12,2; 24,4)
42,3 (34,6; 50,1)
b
Afkortingen: ASAS20 (of ASAS40) = Assessment of SpondyloArthritis international Society ≥ 20%
(of ≥ 40%) verbetering; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C‑reactief
proteïne; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = placebo;
UPA = upadacitinib
a
Een ASAS20 (ASAS40) respons wordt gedefinieerd als een verbetering van ≥ 20% (≥ 40%) en een
absolute verbetering ten opzichte van baseline van ≥ 1 (≥ 2) eenheid (eenheden) (spreiding 0 tot 10)
in ≥ 3 van 4 domeinen (globale beoordeling patiënt, totale rugpijn, functie en ontsteking) en geen
verergering in de mogelijke overgebleven domeinen (gedefinieerd als verergering ≥ 20% en
≥ 1 eenheid voor ASAS20 of gedefinieerd als verergering van > 0 eenheden voor ASAS40).
b
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
c
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo
Voor binaire eindpunten zijn de resultaten gebaseerd op non-responder imputatie in combinatie met
multipele imputatie. Voor continue eindpunten zijn de resultaten gebaseerd op
least squares
gemiddelde verandering ten opzichte van baseline met behulp van
mixed-effect models repeated
measures analysis.
Week 14
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
lichamelijk functioneren ten opzichte van baseline vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Functional Index (BASFI) in week 14.
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
totale rugpijn en nachtelijke rugpijn ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals gemeten met respectievelijk
de ASQoL en de ASAS Health Index ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.
Objectieve meting van ontsteking
Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van
baseline in de Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC)‑score voor de sacro-
iliacale gewrichten. In week 14 werd een significante verbetering van ontstekingssymptomen in de
sacro-iliacale gewrichten gezien bij patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
vergeleken met placebo.
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten van
18 jaar en ouder met actieve spondylitis ankylopoetica, gebaseerd op BASDAI-scores ≥ 4 en door de
patiënt gerapporteerde totale rugpijnscore ≥ 4. Bij beide onderzoeken was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen.
28
SELECT‑AXIS 1 was een placebogecontroleerd onderzoek van 14 weken bij 187 patiënten met
spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op minimaal twee NSAID’s of intolerantie of
contra-indicatie voor NSAID’s, en die niet eerder biologische DMARD’s hadden gebruikt. Bij
baseline hadden patiënten gemiddeld sinds 14,4 jaar symptomen van spondylitis ankylopoetica en
gebruikte ongeveer 16% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD. Patiënten kregen
15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 14 werden alle patiënten die waren
gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib
eenmaal daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de
SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14.
SELECT‑AXIS 2 (AS) was een placebogecontroleerd onderzoek van 14 weken bij 420 patiënten met
spondylitis ankylopoetica met eerdere blootstelling aan bDMARD’s (77,4% ervoer onvoldoende
werkzaamheid van een tumornecrosefactor (TNF)-blokker of een interleukine-17-remmer (IL-17i); bij
30,2% was er sprake van intolerantie; 12,9% had eerdere blootstelling aan twee bDMARD’s, maar
ervoer niet onvoldoende werkzaamheid). Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 12,8 jaar
symptomen van spondylitis ankylopoetica en gebruikte 31% van de patiënten gelijktijdig een
csDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 14 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal
daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de
SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14.
Klinische respons
In beide onderzoeken bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40‑respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 11).
In SELECT-AXIS 1 werd voor ASAS40 vanaf week 2 een numeriek verschil waargenomen tussen de
behandelgroepen en in SELECT-AXIS 2 (AS) vanaf week 4.
Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf verbetering in individuele ASAS-onderdelen (door patiënt
gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn, ontsteking en
functie) en andere maten voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, in week 14 vergeleken met placebo.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond onafhankelijk van de geëvalueerde
subgroepen, waaronder geslacht, BMI bij baseline, duur van de AS‑symptomen, hsCRP bij baseline en
eerder gebruik van bDMARD’s.
Tabel 11 Klinische respons
Onderzoek
Behandelgroep
N
Week 14
Verschil met
placebo
(95%- BI)
Week 14
Week 14
Week 14
Week 14
SELECT-AXIS 1
SELECT-AXIS 2 (AS)
bDMARD-naïef
bDMARD-IR
PBO
UPA 15 mg
PBO
UPA 15 mg
94
93
209
211
a, b
ASAS40, % patiënten (95%-BI)
25,5 (16,7; 34,3)
51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3)
26,1 (12,6; 39,5)
c
26,4 (17,9; 34,9)
c
ASAS20, % patiënten (95%-BI)
a
40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 74,2)
e
38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8)
c
ASAS gedeeltelijke remissie, % patiënten (95%-BI)
1,1 (0,0; 3,1)
19,4 (11,3; 27,4)
c
4,3 (1,6; 7,1)
17,5 (12,4; 22,7)
c
BASDAI 50, % patiënten (95%-BI)
23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 55,3)
d
16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8)
c
Verandering ten opzichte van baseline in ASDAS‑CRP (95%-BI)
-0,54 (-0,71; -
-1,45 (-1,62; -
-0,49 (-0,62; -
-1,52 (-1,64; -
c
0,37)
1,28)
0,37)
1,39)
c
29
Onderzoek
SELECT-AXIS 1
SELECT-AXIS 2 (AS)
bDMARD-naïef
bDMARD-IR
Behandelgroep
PBO
UPA 15 mg
PBO
UPA 15 mg
ASDAS inactieve ziekte, % patiënten (95%-BI)
Week 14
0
16,1 (8,7; 23,6)
e
1,9 (0,1; 3,8)
12,8 (8,3; 17,3)
c
ASDAS lage ziekteactiviteit, % patiënten (95%-BI)
Week 14
10,6 (4,4; 16,9)
49,5 (39,3; 59,6)
f
10,1 (6,0; 14,2)
44,1 (37,4; 50,8)
c
ASDAS aanzienlijke verbetering, % patiënten (95%-BI)
Week 14
5,3 (0,8; 9,9)
32,3 (22,8; 41,8)
e
4,8 (1,9; 7,7)
30,3 (24,1; 36,5)
e
a
Een ASAS20 (ASAS40) respons wordt gedefinieerd als een verbetering van ≥ 20% (≥ 40%) en
een absolute verbetering ten opzichte van baseline van ≥ 1 (≥ 2) eenheid (eenheden) (spreiding 0
tot 10) in ≥ 3 van 4 domeinen (globale beoordeling patiënt, totale rugpijn, functie en ontsteking)
en geen verergering in de mogelijke overgebleven domeinen (gedefinieerd als verergering ≥ 20%
en ≥ 1 eenheid voor ASAS20 of gedefinieerd als verergering van > 0 eenheden voor ASAS40).
b
primair eindpunt
c
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
d
multipliciteit gecontroleerd p ≤ 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo
e
vergelijking, multipliciteit niet gecontroleerd
f
post-hoc analyse voor SELECT-AXIS 1, multipliciteit niet gecontroleerd
Voor binaire eindpunten zijn de resultaten in week 14 gebaseerd op imputatie‑analyse van
non‑responders (SELECT-AXIS 1) en op non-responder imputatie in combinatie met multipele
imputatie (SELECT-AXIS 2 [AS]). Voor continue eindpunten zijn de resultaten in week 14
gebaseerd op gemiddelde least squares-verandering ten opzichte van baseline met behulp van
gemengde modellen voor van analyse herhaalde metingen.
In SELECT-AXIS 1 werd de werkzaamheid 2 jaar lang behouden, zoals beoordeeld met de eindpunten
in tabel 11.
Respons lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
In beide onderzoeken vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een
significante verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de
verandering ten opzichte van baseline van BASFI in week 14. In SELECT-AXIS 1 werd de
verbetering in BASFI 2 jaar lang behouden.
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
significante verbeteringen in totale rugpijn en nachtelijke rugpijn vergeleken met placebo in week 14.
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
significante verbeteringen in gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals
gemeten met respectievelijk de ASQoL en de ASAS Health Index vergeleken met placebo in week 14.
Enthesitis
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten met reeds bestaande enthesitis (n = 310) die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib een significante verbetering van enthesitis vergeleken met placebo,
zoals gemeten aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline van de Maastricht
Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) in week 14.
Mobiliteit van wervelkolom
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een
significante verbetering in mobiliteit van de wervelkolom vergeleken met placebo, zoals gemeten aan
de hand van de verandering ten opzichte van baseline van Bath Ankylosing Spondylitis Metrology
Index (BASMI) in week 14.
30
Objectieve meting van ontsteking
Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van
baseline in de SPARCC‑score voor de wervelkolom. In beide onderzoeken werd in week 14 een
significante verbetering van ontstekingssymptomen in de wervelkolom gezien bij patiënten die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo. In SELECT-AXIS 1 werd de verbetering
van ontsteking, beoordeeld via MRI, 2 jaar lang behouden.
Atopische dermatitis
De veiligheid en werkzaamheid van 15 mg en 30 mg upadacitinib eenmaal daags werden beoordeeld
in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase 3-onderzoeken (MEASURE UP 1,
MEASURE UP 2 en AD UP) met in totaal 2584 patiënten (12 jaar en ouder). Upadacitinib werd
beoordeeld bij 344 jongeren en 2240 volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis
(AD) die onvoldoende onder controle was met topische medicatie. Bij baseline moesten patiënten aan
alle volgende criteria voldoen: een Investigator's Global Assessment (vIGA-AD)-score ≥ 3 in de
algehele beoordeling van AD (erytheem, induratie/papels en verlies van wondvocht/korstvorming) op
een schaal met oplopende ernst van 0 tot 4, een Eczema Area and Severity Index (EASI)-score ≥ 16
(samengestelde score die de mate en ernst van erytheem, oedeem/papels, excoriatie en lichenificatie
beoordeelt voor 4 verschillende lichaamsoppervlakken), een minimaal betrokken lichaamsoppervlak
(body surface area; BSA) ≥ 10%, en een gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS van ≥ 4.
In alle drie de onderzoeken kregen patiënten upadacitinib eenmaal daags in een dosis van 15 mg,
30 mg of overeenkomende placebo gedurende 16 weken. In het AD UP-onderzoek werden patiënten
gelijktijdig behandeld met topische corticosteroïden (TCS). Na afronding van de dubbelblinde periode
gingen patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar upadacitinib door met dezelfde dosis
tot week 260. Patiënten in de groep die placebo kreeg werden opnieuw gerandomiseerd in een 1:1-
verhouding naar 15 mg of 30 mg upadacitinib tot aan week 260.
Kenmerken bij baseline
Bij de onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en 2) had 50,0% van de patiënten bij
baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 50,0% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-
score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was 29,3 en de gemiddelde weekscore
op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,3. Bij de onderzoeken met gelijktijdige TCS (AD UP)
had 47,1% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 52,9% van de
patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was
29,7 en de gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,2.
Klinische respons
Onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en MEASURE UP 2) en gelijktijdige TCS (AD UP)
Een significant groter aandeel van de patiënten die werden behandeld met 15 mg of 30 mg
upadacitinib bereikten in week 16 vIGA-AD 0 of 1, EASI 75, of een verbetering van ≥ 4 punten op de
Worst Pruritus NRS vergeleken met placebo. Snelle verbeteringen van de huid en jeuk werden ook
bereikt (zie tabel 12).
31
Figuur 1 toont het aandeel patiënten dat respectievelijk een EASI 75-respons en een gemiddelde
procentuele verandering ten opzichte van baseline in de score op de Worst Pruritus NRS bereikte tot
week 16 in MEASURE UP 1 en 2.
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib
Onderzoek
Behandelgroep
Aantal
gerandomi-
seerde
proefpersonen
MEASURE UP 1
PBO
UPA
UPA
15 mg
30 mg
MEASURE UP 2
PBO
UPA
UPA
15 mg
30 mg
PBO +
TCS
AD UP
UPA
15 mg
+ TCS
300
UPA
30 mg
+ TCS
297
281
281
285
278
276
282
304
Eindpunten week 16, % responders (95%-BI)
vIGA-AD 0/1
a
,
b
8
48
d
62
d
(coprimair)
(5;12) (42;54) (56;68)
EASI 75
a
(coprimair)
EASI 90
a
EASI 100
a
16
(12;21)
8
(5;11)
2
(0;3)
70
d
(64;75)
53
d
(47;59)
17
d
(12;21)
80
d
(75;84)
66
d
(60;71)
27
d
(22;32)
5
(2;7)
13
(9;17)
5
(3;8)
1
(0;2)
39
d
(33;45)
60
d
(54;66)
42
d
(37;48)
14
d
(10;18)
52
d
(46;58)
73
d
(68;78)
58
d
(53;64)
19
d
(14;23)
11
(7;14)
26
(21;31)
13
(9;17)
1
(0;3)
40
d
(34;45)
65
d
(59;70)
43
d
(37;48)
12
d
(8;16)
59
d
(53;64)
77
d
(72;82)
63
d
(58;69)
23
d
(18;27)
Worst Pruritus
12
52
d
60
d
9
42
d
60
d
15
52
d
64
d
NRS
c
(8;16) (46;58) (54;66) (6;13) (36;48) (54;65) (11;19) (46;58) (58;69)
(≥ 4 punten
verbetering)
Eindpunten
early-onset,
% responders (95%-BI)
EASI 75
a
4
38
d
47
d
4
33
d
44
d
7
31
d
44
d
(week 2)
(1;6)
(32;44) (42;53)
(1;6)
(27;39) (38;50) (4;10) (26;36) (38;50)
d
d
Worst Pruritus
0
15
20
1
7
d
16
d
3
12
d
19
d
NRS
(0;1)
(11;19) (15;24)
(0;2)
(4;11)
(11;20)
(1;5)
(8;16) (15;24)
(≥
4 punten
verbetering
in
week 1)
c,f
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-responders.
Het aantal en het percentage proefpersonen die als non-responders werden ingevoerd voor EASI 75 en vIGA-
AD 0/1 in week 16 door het gebruik van rescuebehandeling in de groepen met placebo, 15 mg upadacitinib
en 30 mg upadacitinib, waren respectievelijk 132 (47,0%), 31 (11,0%) en 16 (5,6%) in MEASURE UP 1,
119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) in MEASURE UP 2, en 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) in AD UP.
a
Gebaseerd op het aantal gerandomiseerde proefpersonen
b
Responder werd gedefinieerd als een patiënt met vIGA-AD 0 of 1 (“schoon” of “bijna schoon”) met een
vermindering van ≥ 2 punten op een ordinale schaal van 0-4
c
Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met Worst
Pruritus NRS-score ≥ 4 bij baseline)
d
Statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
e
p < 0,001 vs. placebo, niet op multipliciteit gecontroleerd
f
Statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de placebo werden al waargenomen na 1 dag na de
start van 30 mg upadacitinib en 2 dagen na de start van 15 mg upadacitinib in MEASURE UP 1 en 2
32
Figuur 1 Aandeel van patiënten dat een EASI 75-respons bereikt en gemiddelde procentuele
verandering ten opzichte van baseline in de score op de Worst Pruritus NRS in MEASURE UP 1
en MEASURE UP 2
Aandeel van patiënten dat een EASI 75-respons
bereikt
Gemiddelde procentuele verandering ten
opzichte van baseline in Worst Pruritus NRS
Responspercentage (%) en 95%-
betrouwbaarheidsinterval
Weken
Weken
Placebo
Placebo
RINVOQ 15 mg QD
RINVOQ 15 mg QD
RINVOQ 30 mg QD
RINVOQ 30 mg QD
*: p < 0,001 vs. placebo, multipliciteit niet gecontroleerd
**: statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
Behandeleffecten in subgroepen (gewicht, leeftijd, geslacht, ras en eerdere systemische behandeling
met immunosuppressiva) kwamen overeen met de resultaten in de algehele onderzoekspopulatie.
Resultaten in week 16 bleven aanhouden tot en met week 52 bij patiënten die werden behandeld met
15 mg of 30 mg upadacitinib.
Kwaliteit van leven/door patiënt gerapporteerde uitkomsten
Tabel 13 Door patiënt gerapporteerde uitkomsten van upadacitinib in week 16
Onderzoek
Behandelgroep
Aantal gerandomiseerde
proefpersonen
% responders (95%-BI)
ADerm-SS Skin Pain
(≥ 4 punten verbetering)
a
ADerm-IS Sleep
(≥ 12 punten verbetering)
a,b
DLQI 0/1
c
MEASURE UP 1
PBO
UPA
UPA
15 mg
30 mg
281
281
285
MEASURE UP 2
PBO
UPA
UPA
15 mg
30 mg
278
276
282
15
54
e
63
e
13
49
e
65
e
(10;20) (47;60)
(57;69)
(9;18)
(43;56)
(59;71)
e
e
e
13
55
66
12
50
62
e
(9;18)
(48;62)
(60;72)
(8;17)
(44;57)
(56;69)
e
e
e
4
30
41
5
24
38
e
(2;7)
(25;36)
(35;47)
(2;7)
(19;29)
(32;44)
e
e
e
HADS Anxiety < 8 en HADS
14
46
49
11
46
56
e
Depression < 8
d
(8;20)
(37;54)
(41;57)
(6;17)
(38;54)
(48;64)
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Dermatology Life Quality
Index; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale
33
Procentuele verandering t.o.v.
baseline (%) en 95%-BI
Onderzoek
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-
responders.
De genoemde drempelwaarden komen overeen met het minimaal klinisch relevante verschil
(MCID) en werden gebruikt om respons te bepalen.
a
Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met een
beoordelingsscore > MCID bij baseline).
b
ADerm-IS Sleep beoordeelt moeite met inslapen, gevolgen voor de slaap en ’s nachts wakker
worden door AD.
c
Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
DLQI > 1 bij baseline).
d
Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
HADS Anxiety ≥ 8 of HADS Depression ≥ 8 bij baseline).
e
Statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van upadacitinib werden geëvalueerd in drie dubbelblinde,
placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoeken in meerdere centra: twee replicatieonderzoeken
naar inductie, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) en UC-2 (U-ACCOMPLISH), en één
onderhoudsonderzoek UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).
De ziekteactiviteit werd gedefinieerd als de aangepaste Mayo-score (aMS, Mayo-scoresysteem met
uitzondering van de globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie
subscores die van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS),
een subscore voor rectale bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
Inductieonderzoeken (UC-1 en UC-2)
In UC-1 en UC-2 werden 988 patiënten (respectievelijk 473 en 515 patiënten) gerandomiseerd naar
eenmaal daags 45 mg upadacitinib of een placebo gedurende 8 weken met een
behandelingstoewijzingsratio van 2:1 en opgenomen in de werkzaamheidsanalyse. Alle geïncludeerde
patiënten hadden matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa, gedefinieerd als een aMS van 5 tot 9 met
een ES van 2 of 3, en bij wie een eerdere conventionele behandeling en/of behandeling met een
biological had gefaald, onder andere vanwege onvoldoende respons of verlies van respons of vanwege
het niet verdragen van een dergelijke behandeling. Bij respectievelijk 52% (246/473) en 51%
(262/515) van de patiënten had minimaal één eerdere behandeling met een biological (eerder falen met
biological) gefaald. Bij respectievelijk 48% (227/473) en 49% (253/515) van de patiënten had een
eerdere behandeling met conventionele therapie anders dan biologicals (zonder eerder falen met
biological) gefaald.
Bij baseline in UC-1 en UC-2 kreeg respectievelijk 39% en 37% van de patiënten corticosteroïden,
kreeg respectievelijk 1,1% en 0,6% van de patiënten methotrexaat en kreeg respectievelijk 68% en
69% van de patiënten aminosalicylaten. Tijdens de onderzoeken was een gelijktijdig gebruik van
thiopurine niet toegestaan. De ziekteactiviteit was matig (aMS ≥ 5, ≤ 7) bij respectievelijk 61% en
60% van de patiënten en ernstig (aMS > 7) bij respectievelijk 39% en 40% van de patiënten.
Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 8. In tabel 14 worden de primaire
en belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder klinische respons, mucosale heling,
histologisch-endoscopische mucosale heling en diepe mucosale heling.
34
Tabel 14 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en belangrijkste secundaire
eindpunten
voor de werkzaamheid in week 8 in inductieonderzoek UC-1 en UC-2
UC-1
UC-2
(U-ACHIEVE)
(U-ACCOMPLISH)
UPA
Behandelings-
UPA
Behandelings-
45 mg
verschil
PBO
45 mg
verschil
N=319
(95%-BI)
N=174 N=341
(95%-BI)
26,1%
21,6%*
4,1%
33,5%
29,0%*
(15,8; 27,4)
(23,2; 34,7)
17,9%
17,5%
2,4%
29,6%
27,1%
35,2%
72,6%
64,4%
81,8%
36,3%
27,0%
46,8%
30,1%
22,7%
38,2%
10,7%
6,5%
15,4%
26,0%
46,3%*
(38,4; 54,2)
51,6%
39,7%
29,3%*
(22,6; 35,9)
25,3%
33,6%
23,7%*
(17,5; 30,0)
21,3%
26,4%
9,7%*
(5,7; 13,7)
6,5%
12,8%
5,9%
25,4%
19,3%
31,8%
8,3%
4,8%
12,0%
5,9%
4,6%
7,2%
1,7%
1,1%
2,4%
37,5%
74,5%
69,4%
79,8%
44,0%
37,1%
51,2%
36,7%
30,7%
42,9%
13,5%
9,2%
17,9%
31,6%
49,4%*
(41,7; 57,1)
50,1%
48,0%
35,1%*
(28,6; 41,6)
32,3%
39,2%
30,1%*
(24,1; 36,2)
26,1%
35,7%
11,3%*
(7,2; 15,3)
8,1%
15,5%
Eindpunt
Klinische remissie
a
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen
met biological
+
Klinische respons
b
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen
met biological
+
Mucosale heling
c
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen
met biological
+
Histologisch-
endoscopische
mucosale heling
d
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen
met biological
+
Diepe mucosale
heling
e
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen
met biological
+
PBO
N=154
4,8%
0,4%
9,2%
27,3%
12,8%
42,1%
7,4%
1,7%
13,2%
6,6%
1,4%
11,8%
1,3%
0
2,6%
Afkortingen: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = aangepaste Mayo-score (met uitzondering van de
globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie subscores die van
0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS), een subscore voor rectale
bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
+
Het aantal patiënten met 'eerder falen met biological' in UC-1 en UC-2 bedraagt respectievelijk 78 en 89 in de
placebogroep en respectievelijk 168 en 173 in de groep met 45 mg upadacitinib. Het aantal patiënten 'zonder
eerder falen met biological' in UC-1 en UC-2 bedraagt respectievelijk 76 en 85 in de placebogroep en
respectievelijk 151 en 168 in de groep met 45 mg upadacitinib.
*
p < 0,001, aangepast behandelingsverschil (95%-BI).
a
Volgens aMS: SFS ≤ 1 en niet groter dan bij baseline, RBS = 0, ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
b
Volgens aMS: een afname van ≥ 2 punten en ≥ 30% ten opzichte van baseline en een afname in RBS ≥ 1 ten
opzichte van baseline of een absolute RBS ≤ 1.
c
ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
d
ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging en Geboes-score ≤ 3,1
(neutrofieleninfiltratie < 5% van de
crypten, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
e
ES = 0, Geboes-score < 2 (geen neutrofielen in de crypten of lamina propria en geen toename in
eosinofielen, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
35
Ziekteactiviteit en -symptomen
De partiële aangepaste Mayo-score (paMS) is samengesteld uit SFS en RBS. Een symptomatische
respons volgens paMS wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 1 punt en ≥ 30% ten opzichte van
baseline en een afname in RBS ≥ 1 of een absolute RBS ≤ 1. Statistisch significante verbetering ten
opzichte van placebo volgens paMS werd in week 2 gezien (UC-1: 60,1% vs. 27,3% en UC-2: 63,3%
vs. 25,9%).
Verlengde inductie
Een totaal van 125 patiënten in UC-1 en UC-2, dat geen klinische respons na een behandeling van
8 weken met eenmaal daags 45 mg upadacitinib bereikte, werd opgenomen in een verlengde, open-
label inductieperiode van 8 weken. Na een behandeling van nog eens 8 weken (in totaal 16 weken
behandeling) met 45 mg upadacitinib eenmaal daags bereikte 48,3% van de patiënten een klinische
respons volgens aMS. Van de patiënten die een respons vertoonden op de behandeling van 16 weken
met 45 mg upadacitinib eenmaal daags, behield respectievelijk 35,7% en 66,7% van de patiënten een
klinische respons volgens aMS en bereikte respectievelijk 19,0% en 33,3% van de patiënten klinische
remissie volgens aMS in week 52 bij een onderhoudsbehandeling van eenmaal daags 15 mg
respectievelijk 30 mg upadacitinib.
Onderhoudsonderzoek (UC-3)
De werkzaamheidsanalyse voor UC-3 werd geëvalueerd bij 451 patiënten die een klinische respons
volgens aMS bereikten met een inductiebehandeling van 8 weken met eenmaal daags 45 mg
upadacitinib. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling van eenmaal daags 15 mg
upadacitinib, 30 mg upadacitinib of placebo, gedurende 52 weken.
Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 52. In tabel 15 worden de
belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder behoud van klinische remissie,
corticosteroïdvrije klinische remissie, mucosale heling, histologisch-endoscopische mucosale heling
en diepe mucosale heling.
Tabel 15 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en belangrijkste secundaire
eindpunten
voor de werkzaamheid in week 52 in onderhoudsonderzoek
UC-3
UPA
15 mg
N=148
42,3%
40,5%
43,9%
N = 47
59,2%
N = 17
76,5%
N = 30
49,4%
N=47
57,1%
N=17
70,6%
N=30
49,4%
48,7%
36
PBO
N=149
Klinische remissie
a
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen met
biological
+
Behoud van klinische
remissie
b
Eerder falen met
biological
Zonder eerder falen met
biological
Corticosteroïdvrije
remissie
c
Eerder falen met biological
Zonder eerder falen met
biological
Mucosale heling
d
12,1%
7,5%
17,6%
N = 54
22,2%
N = 22
13,6%
N = 32
28,1%
N=54
22,2%
N=22
13,6%
N=32
28,1%
14,5%
UPA
30 mg
N=154
51,7%
49,1%
54,0%
N = 58
69,7%
N = 20
73,0%
N = 38
68,0%
N=58
68,0%
N=20
73,0%
N=38
65,4%
61,6%
Behandelings- Behandelings-
verschil
verschil
15 mg versus
30 mg versus
PBO
PBO
(95%-BI)
(95%-BI)
30,7%*
39,0%*
(21,7; 39,8)
(29,7; 48,2)
33,0%
41,6%
26,3%
37,4%*
(20,3; 54,6)
62,8%
21,3%
35,4%*
(18,2; 52,7)
57,0%
21,3%
34,4%*
(25,1; 43,7)
36,3%
47,0%*
(30,7; 63,3)
59,4%
39,9%
45,1%*
(28,7; 61,6)
59,4%
37,2%
46,3%*
(36,7; 55,8)
PBO
N=149
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen met
biological
+
Histologisch-
endoscopische mucosale
heling
e
Eerder falen met
biological
+
Zonder eerder falen met
biological
+
Diepe mucosale heling
f
7,8%
22,5%
11,9%
5,2%
20,0%
4,7%
UPA
15 mg
N=148
43,3%
53,6%
35,0%
32,9%
36,9%
17,6%
UPA
30 mg
N=154
56,1%
66,6%
49,8%
47,6%
51,8%
19,0%
Behandelings- Behandelings-
verschil
verschil
15 mg versus
30 mg versus
PBO
PBO
(95%-BI)
(95%-BI)
35,5%
48,3%
31,1%
23,8%*
(14,8; 32,8)
27,7%
16,9%
13,0%*
(6,0; 20,0)
14,7%
44,1%
37,3%*
(27,8; 46,8)
42,4%
31,8%
13,6%*
(6,6; 20,6)
13,6%
Eerder falen met
2,5%
17,2%
16,1%
+
biological
Zonder eerder falen met
7,5%
18,0%
21,6%
10,6%
14,2%
+
biological
Afkortingen: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = aangepaste Mayo-score (met uitzondering
van de globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie subscores
die van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS), een
subscore voor rectale bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
+
Het aantal patiënten met 'eerder falen met biological' bedraagt 81, 71 en 73 voor respectievelijk de
placebogroep, de groep met 15 mg upadacitinib en de groep met 30 mg upadacitinib. Het aantal
patiënten 'zonder eerder falen met biological' bedraagt 68, 77 en 81 voor respectievelijk de
placebogroep, de groep met 15 mg upadacitinib en de groep met 30 mg upadacitinib.
* p < 0,001, aangepast behandelingsverschil (95%-BI).
a
Volgens aMS: SFS ≤ 1 en niet groter dan bij baseline, RBS = 0, ES ≤ 1 zonder verhoogde
bloedingsneiging.
b
Klinische remissie volgens aMS in week 52 bij patiënten die aan het eind van de
inductiebehandeling klinische remissie hadden bereikt.
c
Klinische remissie volgens aMS in week 52 en vrij van corticosteroïden gedurende ≥ 90 dagen
onmiddellijk voorafgaand aan week 52 bij patiënten die aan het eind van de inductiebehandeling
klinische remissie hadden bereikt.
d
ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
e
ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging en Geboes-score ≤ 3,1 (neutrofieleninfiltratie < 5%
van de crypten, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
f
ES = 0, Geboes-score < 2 (geen neutrofielen in de crypten of lamina propria en geen toename in
eosinofielen, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
Ziektesymptomen
Symptomatische remissie volgens paMS, gedefinieerd als SFS ≤ 1 en RBS=0, werd in de loop van de
tijd tot aan week 52 bij meer patiënten in de groepen met eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib
bereikt dan bij patiënten in de placebogroep (figuur 2).
37
Figuur 2 Aandeel patiënten met symptomatische remissie volgens de partiële, aangepaste Mayo-
score als functie van de tijd in onderhoudsonderzoek UC-3
Percentage responders en
95%-
betrouwbaarheidsinterval
Weken
Placebo (N=149)
UPA 15 mg QD (N=148)
UPA 30 mg QD (N=154)
Endoscopische beoordeling
Endoscopische remissie (normalisatie van het endoscopische uiterlijk van de mucosa) werd
gedefinieerd als een ES van 0. Van de patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 45 mg
upadacitinib, bereikte een significant groter aandeel in week 8 endoscopische remissie dan van de
patiënten die een placebo kregen (UC-1: 13,7% versus 1,3%; UC-2: 18,2% versus 1,7%). Van de
patiënten in UC-3 die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg
upadacitinib, bereikte een significant groter percentage endoscopische remissie in week 52 dan van de
patiënten die een placebo kregen (24,2% en 25,9% versus 5,6%). Onder de patiënten die aan het eind
van de inductie mucosale heling hadden bereikt, werd bij een significant groter percentage van de
patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg upadacitinib,
behoud van de mucosale heling (ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging) in week 52
waargenomen dan bij de patiënten die een placebo kregen (61,6% en 69,5% versus 19,2%).
Kwaliteit van leven
De patiënten die werden behandeld met upadacitinib, vertoonden een significant grotere en klinisch
meer betekenisvolle verbetering in aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven dan de
patiënten die een placebo kregen. Dit werd gemeten aan de hand van de totale score op de IBDQ-
vragenlijst (Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire)
en verbeteringen werden in alle vier
domeinscores waargenomen: systemische symptomen (waaronder vermoeidheid), sociaal
functioneren, emotioneel functioneren en gastro-intestinale symptomen (waaronder buikpijn en
verhoogde aandrang tot ontlasten). De veranderingen in totale IBDQ-score in week 8 ten opzichte van
baseline waren voor patiënten die eenmaal daags 45 mg upadacitinib kregen en patiënten die een
placebo kregen, respectievelijk 55,3 en 21,7 in UC-1 en respectievelijk 52,2 en 21,1 in UC-2. De
veranderingen in IBDQ-score in week 52 ten opzichte van baseline waren 49,2, 58,9 en 17,9 voor
respectievelijk patiënten die eenmaal daags 15 mg upadacitinib, eenmaal daags 30 mg upadacitinib en
een placebo kregen.
Pediatrische patiënten
In totaal werden 344 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige atopische
dermatitis gerandomiseerd in de drie fase 3‑onderzoeken met 15 mg (N = 114) of 30 mg (N = 114)
upadacitinib of overeenkomend placebo (N = 116), als monotherapie of in combinatie met topische
corticosteroïden. De werkzaamheid kwam overeen bij adolescenten en volwassenen. Het
veiligheidsprofiel bij adolescenten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen, met
dosisafhankelijke toenames van sommige bijwerkingen, waaronder neutropenie en herpes zoster. Bij
beide doseringen was de frequentie van neutropenie licht verhoogd bij adolescenten in vergelijking
met volwassenen. De frequentie van herpes zoster bij adolescenten bij de dosis van 30 mg was
38
vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid en werkzaamheid van de dosis van 30 mg bij
adolescenten worden nog onderzocht.
Tabel 16 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib bij adolescenten in week 16
Onderzoek
Behandelgroep
Aantal gerandomiseerde
proefpersonen
(adolescenten)
% responders (95%-BI)
vIGA-AD 0/1
a,b
MEASURE UP 1
PBO
UPA
15 mg
40
42
MEASURE UP 2
PBO
UPA
15 mg
36
33
AD UP
PBO +
UPA
TCS
15 mg + TCS
40
39
8
38
3
42
8
31
(0;16)
(23;53)
(0;8)
(26;59)
(0;16)
(16;45)
a
EASI 75
8%
71
14
67
30
56
(0;17)
(58;85)
(3;25)
(51;83)
(16;44)
(41;72)
c
Worst Pruritus NRS
15
45
3
33
13
42
(≥ 4 punten verbetering)
(4;27)
(30;60)
(0;8)
(16;50)
(2;24)
(26;58)
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-
responders.
a
Gebaseerd op het aantal gerandomiseerde proefpersonen
b
Responder werd gedefinieerd als een patiënt met vIGA-AD 0 of 1 (“schoon” of “bijna schoon”)
met een vermindering van ≥ 2 punten op een ordinale schaal van 0-4.
c
Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
Worst Pruritus NRS-score ≥ 4 bij baseline).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RINVOQ in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met chronische idiopathische artritis (inclusief reumatoïde artritis, artritis
psoriatica, spondyloartritis en juveniele idiopathische artritis), atopische dermatitis en colitis ulcerosa
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De plasmablootstelling aan upadacitinib is evenredig met de dosis over het therapeutische dosisbereik.
Steady-state plasmaconcentraties worden binnen 4 dagen bereikt met minimale ophoping na meerdere
eenmaal-daagse toedieningen.
Absorptie
Na orale toediening van een upadacitinibformulering met verlengde afgifte werd upadacitinib
geabsorbeerd met een mediane T
max
van 2 tot 4 uur. Gelijktijdige inname van upadacitinib met een
vetrijke maaltijd had geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib (toename in
AUC met 29% en C
max
met 39% tot 60%). In klinische onderzoeken werd upadacitinib toegediend
zonder inachtneming van maaltijden (zie rubriek 4.2).
In vitro
is upadacitinib een substraat voor de
effluxtransporters P-gp en BCRP.
Distributie
Upadacitinib wordt voor 52% gebonden aan plasma-eiwitten. Upadacitinib verdeelt zich gelijkelijk
tussen plasma en bloedcelcomponenten, zoals aangegeven door de bloed-plasmaratio van 1,0.
Metabolisme
De omzetting van upadacitinib wordt gemedieerd door CYP3A4 met een potentiële kleine bijdrage
van CYP2D6. De farmacologische activiteit van upadacitinib wordt toegeschreven aan het
39
oorspronkelijke molecuul. In een humaan radioactief gelabeld onderzoek was onveranderde
upadacitinib verantwoordelijk voor 79% van de totale radioactiviteit in plasma terwijl de
hoofdmetaboliet (product van mono-oxidatie gevolgd door glucuronidatie) verantwoordelijk was voor
13% van de totale plasmaradioactiviteit. Er zijn geen actieve metabolieten geïdentificeerd voor
upadacitinib.
Eliminatie
Na toediening van één dosis [
14
C]-upadacitinib oplossing met onmiddellijke afgifte, werd upadacitinib
hoofdzakelijk geëlimineerd als de onveranderde oorspronkelijke stof in de urine (24%) en feces
(38%). Ongeveer 34% van de upadacitinibdosis werd uitgescheiden als metabolieten. De gemiddelde
terminale halfwaardetijd van upadacitinib varieerde van 9 tot 14 uur.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De AUC van upadacitinib was 18%, 33% en 44% hoger bij patiënten met respectievelijk lichte
(geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 60 tot 89 ml/min/1,73 m
2
), matige (geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid 30 tot 59 ml/min/1,73 m
2
) en ernstige (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 15 tot
29 ml/min/1,73 m
2
) nierfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. De C
max
van upadacitinib was vergelijkbaar bij patiënten met een normale en verminderde nierfunctie. Een
lichte of matige nierfunctiestoornis had geen klinisch relevant effect op blootstelling aan upadacitinib
(zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis hadden geen klinisch relevant
effect op de blootstelling aan upadacitinib. De AUC van upadacitinib was 28% en 24% hoger bij
patiënten met respectievelijk lichte en matige leverfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een
normale leverfunctie. De C
max
van upadacitinib was onveranderd bij patiënten met lichte
leverfunctiestoornis en 43% hoger bij patiënten met matige leverfunctiestoornis vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie. Upadacitinib werd niet bestudeerd bij patiënten met ernstige
(Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van upadacitinib is nog niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten met reumatoïde
artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis en colitis ulcerosa (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek en steady‑stateconcentraties van upadacitinib zijn vergelijkbaar bij volwassenen
en adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met atopische dermatitis. De dosering bij jongeren van 30 kg
tot < 40 kg werd bepaald door middel van populatiefarmacokinetische modellering en simulatie.
De farmacokinetiek van upadacitinib bij pediatrische patiënten (< 12 jaar) met atopische dermatitis is
niet bepaald.
Intrinsieke factoren
Leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, ras en etniciteit hadden geen klinisch betekenisvol effect op de
blootstelling aan upadacitinib. De farmacokinetiek van upadacitinib is consistent voor patiënten met
reumatoïde artritis, artritis psoriatica,
axiale spondyloartritis
, atopische dermatitis en colitis ulcerosa.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie.
40
Upadacitinib was, bij blootstellingen (gebaseerd op AUC) van ongeveer 4 en 10 keer de klinische
dosis van 15 mg, 2 en 5 keer de klinische dosis van 30 mg, en 1,6 en 4 keer de klinische dosis van
45 mg aan respectievelijk mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten, niet carcinogeen in een
2-jarig carcinogeniciteitsonderzoek met Sprague-Dawley-ratten. Upadacitinib was niet carcinogeen in
een carcinogeniciteitsonderzoek van 26 weken met CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-transgene muizen.
Upadacitinib was niet mutageen of genotoxisch op basis van de resultaten van
in-vitro-
en
in-vivo-tests
voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Upadacitinib had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten bij
blootstellingen tot ongeveer 16 en 31 keer de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van 45 mg
bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes, op een AUC-basis in een onderzoek naar de vruchtbaarheid
en de vroeg-embryonale ontwikkeling. Dosisgerelateerde toenames in de foetale resorpties
geassocieerd met verlies na implantatie in dit onderzoek naar de vruchtbaarheid bij ratten werden
toegeschreven aan de ontwikkelings-/teratogene effecten van upadacitinib. Bij blootstellingen lager
dan klinische blootstellingen (gebaseerd op AUC) werden geen bijwerkingen gezien. Verliezen na
implantatie werden gezien bij blootstellingen van 8 keer de klinische blootstelling van de MRHD van
45 mg (gebaseerd op AUC).
In dierlijke embryo-foetale ontwikkelingsstudies, was upadacitinib teratogeen voor zowel ratten als
konijnen. Upadacitinib resulteerde in toenames in skeletmisvorming in ratten bij 1,6, 0,8 en 0,6 keer
de klinische blootstelling (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg
(MRHD). Een toename in incidentie van cardiovasculaire misvormingen bij konijnen werd gezien bij
15, 7,6 en 5,6 keer de klinische blootstelling bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg
(gebaseerd op AUC).
Na toediening van upadacitinib aan lacterende ratten waren de upadacitinibconcentraties in melk op
den duur over het geheel genomen vergelijkbaar met die in plasma, met een ongeveer 30-voudig
hogere blootstelling in de melk in vergelijking met maternaal plasma. Ongeveer 97% van
upadacitinibgerelateerd materiaal in de melk was het oorspronkelijke molecuul, upadacitinib.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de tabletten
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Mannitol
Wijnsteenzuur
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 15 mg)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 45 mg)
41
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking of fles ter bescherming tegen vocht. De fles
zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluoroethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte, of
multiverpakkingen met 84 (3 verpakkingen met 28) tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde
afgifte).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde
afgifte).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 28 tabletten met verlengde afgifte.
42
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/001
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/003
EU/1/19/1404/004
EU/1/19/1404/005
EU/1/19/1404/006
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
EU/1/19/1404/009
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
43
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
44
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
AbbVie S.r.l.
148 Pontina, Km 52 snc
04011
Campoverde di Aprilia (LT)
ITALIË
En
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
NEDERLAND
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een
minimum) is bereikt.
45
Extra risicobeperkende maatregelen
Voordat RINVOQ in elke lidstaat (MS) in de handel wordt gebracht, moeten de vergunninghouder en
de nationale bevoegde instantie het eens zijn geworden over de inhoud en de indeling van het
voorlichtingsprogramma, inclusief communicatiemedia, distributiekanalen en andere aspecten van het
programma.
Het doel van het programma is om bij zorgverleners en patiënten bewustwording te vergroten over de
risico’s op ernstige en opportunistische infecties waaronder tuberculose, herpes zoster, foetale
misvorming (zwangerschapsrisico), MACE en VTE’s en hoe men met deze risico’s om moet gaan.
De vergunninghouder moet verzekeren dat alle zorgverleners en patiënten/verzorgers in elke lidstaat
waar RINVOQ op de markt wordt gebracht, en die naar verwachting RINVOQ zullen voorschrijven,
afleveren of gebruiken, het volgende voorlichtingspakket krijgen of beschikbaar gesteld krijgen:
Het educatiemateriaal voor artsen
moet omvatten:
Samenvatting van de productkenmerken
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt (patiëntenwaarschuwingskaart)
De
Gids voor de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
zal de volgende kernelementen
bevatten:
Algemene inleidende tekst dat de educatiebrochure belangrijke informatie bevat die als
hulpmiddel kan worden gebruikt bij het gesprek met de patiënt wanneer upadacitinib
wordt voorgeschreven. De brochure vermeldt ook stappen die genomen kunnen worden
om het risico van de patiënt met betrekking tot belangrijke veiligheidsaspecten van
upadacitinib te verminderen.
Tekst voor zorgverleners om de patiënt te wijzen op het belang van de
veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt
Risico op ernstige en opportunistische infecties, inclusief tuberculose
o
Tekst over het risico op infecties gedurende de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over verhoogd risico op ernstige infecties bij patiënten ≥ 65 jaar
o
Details over hoe het risico op infecties kan worden verminderd met behulp van
specifieke klinische onderzoeken (welke laboratoriumwaarden moeten worden
bepaald voor de start met upadacitinib, screenen op tuberculose (tb), patiënten
gevaccineerd krijgen volgens de lokale richtlijnen en onderbreking van
behandeling met upadacitinib bij ontwikkeling van een infectie)
o
Tekst over het vermijden van levende vaccins (bijvoorbeeld Zostavax) voorafgaand
aan en gedurende de behandeling met upadacitinib)
o
Informatie voor advies aan patiënten over hoe tekenen/symptomen van een infectie
herkend kunnen worden zodat patiënten snel medische hulp kunnen zoeken
Risico op herpes zoster
o
Tekst over het risico op herpes zoster tijdens behandeling met upadacitinib
o
Informatie voor advies aan patiënten over hoe tekenen/symptomen van een infectie
herkend kunnen worden zodat patiënten snel medische hulp kunnen zoeken
Risico op foetale misvorming
o
Tekst over teratogeniciteit van upadacitinib in dieren
o
Details over hoe het risico op blootstelling tijdens zwangerschap te verkleinen voor
vrouwen die zwanger kunnen worden op basis van het volgende: upadacitinib is
gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap; vrouwen die zwanger kunnen worden
moeten het advies krijgen om effectieve contraceptie te gebruiken zowel tijdens de
behandeling als gedurende 4 weken na de laatste dosering van de behandeling met
upadacitinib. Patiënten moeten het advies krijgen dat ze de behandelend arts
onmiddellijk moeten informeren als ze denken zwanger te zijn of als zwangerschap
bevestigd is
46
Risico op MACE
o
Tekst over het risico op ‘major adverse cardiovascular event’ (MACE) bij
patiënten met immuungemedieerde ontstekingsziekten en het belang om naar
typische CV-risicofactoren te kijken (zoals hoge bloeddruk en verhoogde
vetwaarden) bij de behandeling van patiënten
o
Tekst over het risico op MACE tijdens de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over het risico op verhoogde vetwaarden tijdens behandeling met
upadacitinib
o
Informatie over het monitoren van vetwaarden en het behandelen van verhoogde
vetwaarden in overeenstemming met de klinische richtlijnen
Risico op VTE
o
Voorbeelden van de risicofactoren die een patiënt een grotere kans op veneuze
trombo-embolie (VTE) kunnen geven en waarbij men voorzichtig moet zijn met
het gebruik van upadacitinib
o
Tekst over het risico op VTE tijdens de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over de noodzaak te stoppen met upadacitinib, evaluatie en geschikte
behandeling van VTE als klinische kenmerken van diep veneuze trombose of
longembolie zich ontwikkelen
Informatie voor het gebruik van upadacitinib bij matige tot ernstige AD
De dosis van 30 mg upadacitinib bij atopische dermatitis
Tekst over dosisafhankelijke toename van ernstige infecties en herpes zoster tijdens
behandeling met upadacitinib
Tekst over dosisafhankelijke verhoging van plasmalipiden tijdens behandeling met
upadacitinib
Tekst dat eczema herpeticum is opgetreden bij zowel proefpersonen die werden
behandeld met upadacitinib als bij proefpersonen die werden behandeld met
placebo met vergelijkbare percentages in de groepen van 30 mg en 15 mg
Tekst dat de dosis van 30 mg niet wordt aangeraden bij bepaalde populaties
(patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en patiënten die sterke CYP3A4-
remmers gebruiken)
Herinnering dat 15 mg de aanbevolen dosis is voor patiënten ≥ 65 jaar
Gebruik van upadacitinib bij adolescenten vanaf 12 jaar
Herinnering dat levende verzwakte vaccins (bijv. varicella, BMR, BCG)
afhankelijk van plaatselijke richtlijnen kunnen worden overwogen bij jongeren.
Tekst dat deze vaccins niet direct voorafgaand aan of tijdens behandeling met
upadacitinib moeten worden toegediend
Tekst om adolescenten te herinneren aan de mogelijke risico's van zwangerschap
en het juiste gebruik van effectieve anticonceptie.
Tekst om de adolescent of verzorger te informeren over wat te doen bij menstruatie
als de adolescent nog geen menarche heeft gehad.
Informatie voor het gebruik van upadacitinib bij colitis ulcerosa
Herinnering om de inductie- en onderhoudsdosering te bekijken op de etikettering
van het product.
Herinnering dat 15 mg de aanbevolen onderhoudsdosis is voor patiënten van
65 jaar en ouder.
Herinnering aan de inductie- en onderhoudsdosis voor bepaalde populaties
(patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken en patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis).
Instructies over hoe toegang kan worden verkregen tot digitale informatie voor
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Instructies over waar bijwerkingen gemeld moeten worden
47
De patiënteninformatie moet bevatten:
Bijsluiter voor de patiënt
Veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt
De
veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt
zal de volgende belangrijke
boodschappen bevatten:
o
Contactgegevens van de voorschrijver van upadacitinib
o
Tekst die beschrijft dat de patiënt de veiligheidsinformatiekaart altijd bij zich moet
dragen en moet tonen aan de zorgverleners die betrokken zijn bij hun behandeling
(d.w.z. artsen die upadacitinib niet hebben voorgeschreven, of artsen op de
spoedeisende dienst, enz.)
o
Beschrijving van tekenen/symptomen van een infectie waarop de patiënt alert moet
zijn, zodat medische hulp van een zorgverlener gezocht kan worden:
Tekst die patiënt en hun medische zorgverleners wijst op het risico van
levende vaccins wanneer deze tijdens de behandeling met upadacitinib
worden toegediend. Voorbeelden van levende vaccins worden gegeven.
o
Beschrijving van gerichte risico's waarvan de patiënt zich bewust moet zijn en voor
de zorgverleners die betrokken zijn bij diens zorg, waaronder:
Verhoogde plasmalipiden en de noodzaak voor controles en een
lipidenverlagende behandeling
Een herinnering om anticonceptie te gebruiken, omdat upadacitinib
gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap en dat de patiënt haar
zorgverlener moet informeren als ze zwanger is geraakt tijdens het gebruik
van upadacitinib
o
Beschrijving van de tekenen/symptomen van diep veneuze trombose of
longembolie die een patiënt moet herkennen om hulp van een zorgverlener te
kunnen zoeken.
48
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
49
A. ETIKETTERING
50
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakkingen (één doos)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
51
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
52
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitendoos voor multiverpakking van 84 tabletten (met blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 84 (3 verpakkingen met 28) tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
53
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnendoos voor multiverpakking van 84 tabletten (zonder blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte.
Onderdeel van een multiverpakking. Kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
55
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking met 98 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
57
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking met 49 tabletten (voor de verpakking van 98 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
49 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
59
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma di woe don vrij zat zon
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met fles (verpakking met 30 en 90 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
62
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
64
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
65
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakkingen (één doos)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
66
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
67
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking met 98 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
68
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking met 49 tabletten (voor de verpakking van 98 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
49 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
70
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma di woe don vrij zat zon
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met fles (verpakking met 30 en 90 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
73
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakkingen/fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
77
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 45 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma di woe don vrij zat zon
79
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
80
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
B. BIJSLUITER
82
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is RINVOQ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is RINVOQ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RINVOQ bevat de werkzame stof upadacitinib. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die
januskinaseremmers worden genoemd. Door de activiteit te verlagen van een enzym in het lichaam,
met de naam ‘januskinase’, vermindert RINVOQ ontstekingen bij de volgende ziekten:
Reumatoïde artritis
Artritis psoriatica
Axiale spondyloartritis
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
Atopische dermatitis (constitutioneel eczeem)
Colitis ulcerosa
Reumatoïde artritis
RINVOQ wordt gebruikt om volwassenen met reumatoïde artritis te behandelen. Reumatoïde artritis is
een ziekte die ontstoken gewrichten veroorzaakt. Als u matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis
heeft, krijgt u mogelijk eerst andere geneesmiddelen, waarvan methotrexaat er meestal één is. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u RINVOQ alleen of in combinatie met methotrexaat
om uw reumatoïde artritis te behandelen.
RINVOQ kan pijn, stijfheid en zwelling in uw gewrichten helpen verminderen, uw vermoeidheid doen
afnemen en de beschadiging van het bot en kraakbeen in uw gewrichten vertragen. Deze effecten
kunnen uw normale dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven
verbeteren.
83
Artritis psoriatica
RINVOQ wordt gebruikt om volwassenen met artritis psoriatica te behandelen. Artritis psoriatica is
een ziekte die ontstoken gewrichten en psoriasis veroorzaakt. Als u actieve artritis psoriatica heeft,
krijgt u mogelijk eerst andere geneesmiddelen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u RINVOQ, alleen of in combinatie met methotrexaat, om uw artritis psoriatica te behandelen.
RINVOQ kan pijn, stijfheid en zwelling in en rondom uw gewrichten, pijn en stijfheid in uw
wervelkolom, psoriatische huiduitslag en vermoeidheid helpen verminderen. Ook kan het schade aan
de botten en het kraakbeen van uw gewrichten afremmen. Deze effecten kunnen uw normale
dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven verbeteren.
Axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale spondyloartritis en spondylitis ankylopoetica)
RINVOQ wordt gebruikt om volwassenen met axiale spondyloartritis te behandelen. Axiale
spondyloartritis is een ziekte die voornamelijk ontsteking van de wervelkolom veroorzaakt. Als u
actieve axiale spondyloartritis heeft, krijgt u mogelijk eerst andere geneesmiddelen. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u RINVOQ om uw axiale spondyloartritis te
behandelen.
RINVOQ kan rugpijn, stijfheid en ontsteking in uw wervelkolom helpen verminderen. Deze effecten
kunnen uw normale dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven
verbeteren.
Atopische dermatitis
RINVOQ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met matige
tot ernstige atopische dermatitis, ook wel atopisch eczeem of constitutioneel eczeem genoemd.
RINVOQ kan samen worden gebruikt met geneesmiddelen tegen eczeem die u op de huid aanbrengt,
of het kan alleen worden gebruikt.
Als u RINVOQ inneemt kan dit de conditie van uw huid verbeteren en jeuk en opvlammingen
verminderen. RINVOQ kan helpen om pijn, angst en depressie te verminderen, klachten die mensen
met atopische dermatitis kunnen hebben. RINVOQ kan ook helpen om uw slaap en uw algehele
kwaliteit van leven te verbeteren.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. RINVOQ wordt gebruikt voor de
behandeling van volwassenen met colitis ulcerosa die niet goed genoeg hebben gereageerd op een
eerdere behandeling of een eerdere behandeling niet konden verdragen.
RINVOQ kan de tekenen en verschijnselen van de ziekte helpen verminderen, zoals bloederige
ontlasting, buikpijn en de noodzaak om snel naar het toilet te gaan en het aantal keren dat u naar het
toilet gaat. Deze effecten kunnen uw normale dagelijkse bezigheden mogelijk maken en vermoeidheid
verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige infectie (zoals longontsteking of een bacteriële huidinfectie);
U heeft actieve tuberculose (tbc);
U heeft ernstige leverproblemen;
U bent zwanger (zie de rubriek Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie).
84
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en tijdens de behandeling als:
u een infectie heeft (koorts, zweten of koude rillingen, kortademigheid, warme, rode of pijnlijke
huid of zweren op uw lichaam, moe gevoel, hoesten, brandend gevoel bij het plassen of vaker
dan normaal plassen, ernstige hoofdpijn met een stijve nek) of als u ooit een infectie heeft gehad
die blijft terugkomen. RINVOQ kan het infectiebestrijdende vermogen van uw lichaam
verminderen en kan een infectie die u al heeft dus verergeren of de kans vergroten dat u een
nieuwe infectie krijgt
u tuberculose heeft gehad of in aanraking bent geweest met iemand die tuberculose heeft. Uw
arts zal u op tuberculose testen voordat u met RINVOQ wordt behandeld; deze test kan tijdens
de behandeling worden herhaald
u herpes zoster (gordelroos) heeft gehad, omdat dit door RINVOQ mogelijk kan terugkomen.
Laat het uw arts weten als u pijnlijke huiduitslag krijgt met blaren, omdat dit een teken van
gordelroos kan zijn
u ooit hepatitis B of C heeft gehad
u onlangs een vaccinatie (immunisatie) heeft gehad of van plan bent deze te krijgen - dit is
omdat levende vaccins niet worden aanbevolen tijdens het gebruik van RINVOQ
u kanker heeft, omdat uw arts dan moet beslissen of u toch RINVOQ kunt krijgen
u een hoog risico heeft om huidkanker te krijgen. Uw arts raadt u dan mogelijk preventieve
maatregelen aan, zoals regelmatig huidonderzoek tijdens het gebruik van RINVOQ. Neem
contact op met uw arts als u een nieuwe plek krijgt of als een huidplek er anders gaat uitzien.
Sommige patiënten die RINVOQ krijgen, hebben huidkanker gekregen
u hartproblemen, hoge bloeddruk of hoog cholesterol heeft
uw lever niet zo goed werkt als zou moeten
u bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose) of longen (longembolie)
heeft gehad. Laat het uw arts weten als u een pijnlijk gezwollen been, pijn op de borst of
kortademigheid krijgt, omdat dit tekenen kunnen zijn van bloedstolsels in de aderen
u nierproblemen heeft
u een soort ontsteking van de dikke darm (diverticulitis) heeft gehad (zie rubriek 4).
Vertel het onmiddellijk aan een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
erge maagpijn, vooral samen met koorts, misselijkheid en overgeven.
Bloedonderzoeken
Voordat u RINVOQ begint te gebruiken of terwijl u het gebruikt, moet bloedonderzoek worden
uitgevoerd. Dit is om te controleren of u te weinig rode bloedcellen (anemie), te weinig witte
bloedcellen (neutropenie of lymfopenie), een te hoog vetgehalte in bloed (cholesterol) of een te hoge
concentratie leverenzymen heeft. De tests dienen om te controleren of de behandeling met RINVOQ
geen problemen veroorzaakt.
Ouderen
Er bestaat een hoger risico op infectie bij patiënten van 65 jaar en ouder. Vertel het uw arts zodra u
last krijgt van tekenen of symptomen van een infectie.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RINVOQ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen met atopische dermatitis jonger dan 12 jaar
of jongeren met een gewicht minder dan 30 kg. Dit is omdat het niet is bestudeerd bij deze patiënten.
RINVOQ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met reumatoïde
artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale spondyloartritis en
spondylitis ankylopoetica) of colitis ulcerosa. Dit is omdat het niet is bestudeerd in deze leeftijdsgroep.
85
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast RINVOQ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit is nodig omdat sommige geneesmiddelen de werking van RINVOQ kunnen
verminderen of het risico om bijwerkingen te krijgen kunnen verhogen. Het is erg belangrijk dat u
contact opneemt met uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals itraconazol, posaconazol of
voriconazol);
geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties (zoals claritromycine)
geneesmiddelen voor de behandeling van cushingsyndroom (zoals ketaconazol);
geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose (zoals rifampicine);
geneesmiddelen voor de behandeling van convulsies of toevallen (zoals fenytoïne)
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden (zoals azathioprine, 6-mercaptopurine,
ciclosporine en tacrolimus)
geneesmiddelen die uw risico op diverticulitis verhogen, zoals ontstekingsremmers (NSAID’s)
die de koorts lager maken en een ontsteking minder erg maken (doorgaans gebruikt voor
behandeling van pijnlijke en/of ontstoken spieren of gewrichten) en/of sterke pijnstillers
(opiaten) en/of geneesmiddelen die ontstekingen en allergische reacties minder erg maken
(corticosteroïden) (zie rubriek 4).
Als een van de bovenstaande voorbeelden op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie
Zwangerschap
RINVOQ mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft of van plan bent dit te doen, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt. U mag RINVOQ niet gebruiken als u borstvoeding geeft omdat het niet
bekend is of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. U en uw arts moeten beslissen of u
borstvoeding geeft of dat u RINVOQ gebruikt. U mag niet allebei doen.
Anticonceptie
Als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, moet u doeltreffende anticonceptie gebruiken om te
voorkomen dat u zwanger wordt tijdens uw gebruik van RINVOQ en gedurende minimaal 4 weken na
uw laatste RINVOQ-dosis. Als u tijdens deze periode zwanger wordt, moet u dit onmiddellijk aan uw
arts melden.
Informeer de arts indien uw kind voor het eerst menstrueert tijdens het gebruik van RINVOQ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
RINVOQ heeft geen invloed of een beperkte invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Aanbevolen dosering
Als u reumatoïde artritis, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale
spondyloartritis en spondylitis ankylopoetica) heeft
86
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 15 mg.
Als u atopische dermatitis heeft
Volwassenen:
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 15 mg of 30 mg, zoals uw arts heeft
voorgeschreven. Uw arts kan uw dosering verhogen of verlagen, afhankelijk van hoe goed het
geneesmiddel werkt.
Ouderen:
Als u 65 jaar of ouder bent, is de aanbevolen dosering 15 mg eenmaal daags.
Jongeren (vanaf 12 tot en met 17 jaar) met een gewicht van minimaal 30 kg:
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 15 mg.
Als u colitis ulcerosa heeft
De aanbevolen startdosis is één tablet van 45 mg eenmaal per dag, gedurende 8 weken. Uw arts kan
besluiten om de startdosis van 45 mg nog 8 weken langer te geven (16 weken in totaal). Dit wordt
gevolgd door eenmaal per dag één tablet van 15 mg of één tablet van 30 mg voor de
onderhoudsbehandeling. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen, afhankelijk van hoe u op het
geneesmiddel reageert.
Ouderen:
Bent u 65 jaar of ouder, dan is de aanbevolen dosis eenmaal per dag 15 mg voor een langdurige
behandeling.
Uw arts kan uw dosis verlagen als u nierproblemen heeft of als er bepaalde andere geneesmiddelen
aan u zijn voorgeschreven.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel door met water. U mag de tablet vóór het inslikken niet splitsen,
fijnmalen, kauwen of breken omdat hierdoor de hoeveelheid geneesmiddel die in uw lichaam
komt, kan veranderen.
Als geheugensteuntje om RINVOQ in te nemen, neemt u het middel elke dag op dezelfde tijd
in.
De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Slik het droogmiddel niet in.
Eet en drink geen voedingsmiddelen of dranken die grapefruit bevatten, zolang u RINVOQ
inneemt (of met RINVOQ wordt behandeld). Deze kunnen de kans op bijwerkingen namelijk
verhogen doordat ze de hoeveelheid geneesmiddel in uw lichaam verhogen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel RINVOQ gebruikt, neemt u contact op met uw arts. U krijgt mogelijk een of meer van de
bijwerkingen in rubriek 4.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeet, neemt u die zo gauw als u zich dat herinnert.
Als u uw dosis de hele dag bent vergeten, slaat u deze dosis over en neemt u de volgende dag
zoals gewoonlijk één dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van RINVOQ, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
87
De fles openen
Hulpmiddel om folie open te snijden
- op
de dop van de fles
1. De folie doorprikken
1a.
Verwijder de dop van de fles door
omlaag te duwen en de dop linksom te
draaien terwijl u duwt.
1b.
Draai de dop om en zet het
snijhulpmiddel aan de rand van de
folieafdichting.
2.
Duw omlaag om een gat in de folie te
maken en verplaats het snijhulpmiddel
rondom de rand van de folie om de folie
geheel los te snijden.
3.
Plaats de dop nadat u uw tablet heeft
genomen, terug op de fles en sluit de fles.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts of roep onmiddellijk medische hulp in als u tekenen van een infectie
krijgt, zoals:
gordelroos of pijnlijke huiduitslag met blaren (herpes zoster) – vaak (komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers);
longinfectie (longontsteking), die kortademigheid, koorts en hoest met slijm veroorzaakt – soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers).
88
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
keel- en neusinfecties
puistjes (acne)
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
hoest
koorts
koortsuitslag (herpes simplex)
maag van streek (misselijkheid)
toename van een enzym met de naam creatinekinase, aangetoond in bloedonderzoek
laag aantal witte bloedcellen, aangetoond in bloedonderzoek
verhoogd cholesterol (een soort vet in het bloed), aangetoond in bloedonderzoek
verhoogde leverenzymwaarden, aangetoond in bloedonderzoek (teken van leverproblemen)
gewichtstoename
ontsteking (zwelling) van de haarzakjes
griep (influenza)
bloedarmoede
pijn in uw buik
vermoeidheid (ongewoon moe en zwak voelen)
hoofdpijn
netelroos (galbulten of urticaria)
urineweginfecties
huiduitslag
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op 100 gebruikers)
spruw in de mond (witte plekken in de mond)
verhoogde triglyceriden (een soort vet) in het bloed, aangetoond in bloedonderzoek
pijnlijke ontsteking van zakjes in de darmwand (diverticulitis)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de blisterverpakking en de doos na 'EXP'.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking of fles met de dop goed gesloten ter bescherming
tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
89
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is upadacitinib.
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 15 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide zwart (E172).
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 30 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide rood (E172).
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 45 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide geel (E172) en ijzeroxide rood (E172).
Hoe ziet RINVOQ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte zijn paarse, langwerpige, dubbelbolle tabletten met
aan één zijde de opdruk 'a15'.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
RINVOQ is verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte en in
multiverpakkingen met 84 tabletten in 3 dozen, die elk 28 tabletten met verlengde afgifte bevatten.
Elke blisterverpakking met kalenderaanduiding bevat 7 tabletten.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 30 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles (verpakking met 30 tabletten) of 3 flessen (verpakking met 90 tabletten).
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte zijn rode, langwerpige, dubbelbolle tabletten met aan
één zijde de opdruk ‘a30’.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
90
RINVOQ is verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte.
Elke blisterverpakking met kalenderaanduiding bevat 7 tabletten.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 30 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles (verpakking met 30 tabletten) of 3 flessen (verpakking met 90 tabletten).
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte zijn gele tot gespikkeld gele, langwerpige,
dubbelbolle tabletten met aan één zijde de opdruk ‘a45’.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
RINVOQ is verkrijgbaar in verpakkingen met 28 tabletten met verlengde afgifte.
Elke blisterverpakking met kalenderaanduiding bevat 7 tabletten.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 28 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Fabrikant
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina, km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (Latina)
Italië
AbbVie Logistics B.V.
Zuiderzeelaan 53
Zwolle, 8017 JV,
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.:+359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.:+36 1 455 8600
91
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 91 384 09 10
France
AbbVie
Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: + 385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
92
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Gedetailleerde en bijgewerkte informatie over dit geneesmiddel is ook beschikbaar door de QR-code
hieronder of op de buitendoos te scannen met een smartphone. Dezelfde informatie is ook beschikbaar
onder de volgende URL:
www.rinvoq.eu.
QR-code moet worden toegevoegd
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in
de handel brengen om te luisteren naar de gesproken versie of een exemplaar aan te vragen van
deze bijsluiter <in Braille>, <met grote letters> of <als geluidsbestand>.
93
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Paarse, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één zijde de opdruk
'a15'.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Rode, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één zijde de opdruk
`a30'.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Gele tot gespikkeld gele, 14 x 8 mm, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte met aan één
zijde de opdruk `a45'.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij
volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op een of meer disease-modifying
antirheumatic drugs (DMARD's) of die niet kunnen verdragen. RINVOQ kan worden gebruikt als
monotherapie of in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten die
onvoldoende hebben gereageerd op een of meer DMARD's of die niet kunnen verdragen. RINVOQ
kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.
Axiale spondyloartritis
Niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-axSpA)
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis
bij volwassen patiënten met objectieve tekenen van ontsteking, zoals een verhoogd C-reactief proteïne
(CRP) en/of magnetic resonance imaging (MRI), die onvoldoende hebben gereageerd op niet-steroïde
ontstekingsremmers (NSAID's).
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassen
patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op conventionele behandeling.
Atopische dermatitis
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis
(constitutioneel eczeem) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar die in aanmerking komen voor
systemische therapie.
Colitis ulcerosa
RINVOQ is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve
colitis ulcerosa (CU) die onvoldoende reageerden op, niet meer reageerden op of intolerant waren voor
een conventionele behandeling of een biologisch geneesmiddel (`biological').
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met upadacitinib moet worden gestart en plaatsvinden onder toezicht van artsen die
ervaring hebben met de diagnose en behandeling van aandoeningen waarvoor upadacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg eenmaal daags.
Als patiënten met axiale spondyloartritis na 16 weken behandeling geen klinische respons hebben,
dient stopzetten van de therapie te worden overwogen. Bij sommige patiënten met aanvankelijk een
Atopische dermatitis
Volwassenen
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg of 30 mg eenmaal daags, afhankelijk van de toestand van
de individuele patiënt:
Een dosis van 30 mg eenmaal daags kan passend zijn voor patiënten met een hoge ziektelast.
Een dosis van 30 mg eenmaal daags kan passend zijn voor patiënten met onvoldoende respons
op 15 mg eenmaal daags.
Voor onderhoud moet de laagste effectieve dosis worden overwogen.
Bij patiënten 65 jaar is de aanbevolen dosis 15 mg eenmaal daags.
Adolescenten (van 12 tot en met 17 jaar)
De aanbevolen dosis upadacitinib is 15 mg eenmaal daags voor adolescenten met een gewicht van ten
minste 30 kg.
Gelijktijdige topische therapieën
Upadacitinib kan worden gebruikt met of zonder topische corticosteroïden. Topische
calcineurineremmers mogen worden gebruikt voor gevoelige gebieden zoals het gezicht, de hals en
intertrigineuze en genitale gebieden.
Bij patiënten die na 12 weken behandeling geen tekenen vertonen van therapeutisch voordeel, moet
staken van de behandeling met upadacitinib worden overwogen.
Colitis ulcerosa
Inductie
De aanbevolen inductiedosis upadacitinib is 45 mg eenmaal daags gedurende 8 weken. Bij patiënten
die na 8 weken geen voldoende therapeutisch voordeel hebben bereikt, kan de dosis van 45 mg
upadacitinib eenmaal daags nog eens 8 weken worden voortgezet (zie rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten
die na week 16 geen bewijs van therapeutisch voordeel vertonen, moet de behandeling met
upadacitinib worden stopgezet.
Onderhoud
De aanbevolen onderhoudsdosis upadacitinib is 15 mg of 30 mg eenmaal daags, afhankelijk van de
toestand van de individuele patiënt:
Voor sommige patiënten kan een dosis van 30 mg eenmaal daags passend zijn,
bijvoorbeeld voor patiënten met een hoge ziektelast of patiënten bij wie een
inductiebehandeling van 16 weken nodig was.
Voor patiënten die bij een dosis van 15 mg eenmaal daags geen voldoende therapeutisch
voordeel vertonen, kan een dosis van 30 mg eenmaal daags passend zijn.
Voor onderhoud moet de laagste effectieve dosis worden overwogen.
Bij patiënten 65 jaar is de aanbevolen dosis 15 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die respons vertonen op de behandeling met upadacitinib, kan de behandeling met
corticosteroïden worden gereduceerd en/of stopgezet in overeenstemming met de zorgstandaard.
Voor patiënten met colitis ulcerosa die een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmer krijgen
(bijvoorbeeld ketoconazol of claritromycine), is de aanbevolen inductiedosis 30 mg eenmaal daags en
de aanbevolen onderhoudsdosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.5).
Starten van de behandeling
Een behandeling mag niet worden ingezet bij patiënten met een absolute lymfocytentelling (ALC)
< 0,5 x 109 cellen/l, een absolute neutrofielentelling (ANC) < 1 x 109 cellen/l of een
hemoglobinewaarde (Hb) < 8 g/dl (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Onderbreking van behandeling
De behandeling moet worden onderbroken als een patiënt een ernstige infectie krijgt tot de infectie
onder controle is.
Onderbreking van de behandeling kan nodig zijn voor het herstel van afwijkende
laboratoriumwaarden, zoals beschreven in tabel 1.
Tabel 1 Laboratoriumwaarden en richtlijn voor monitoring
Laboratoriumwaarde
Actie
Richtlijn voor monitoring
De behandeling moet
Evalueer bij baseline en daarna niet later dan
worden onderbroken als
12 weken na start van de behandeling.
Absolute
ANC < 1 x 109 cellen/l
Evalueer vervolgens tijdens de individuele
neutrofielentelling
is en mag worden hervat controles van de patiënt.
(ANC)
wanneer ANC boven
deze waarde is
teruggekeerd
De behandeling moet
worden onderbroken als
Absolute
ALC < 0,5 x 109 cellen/l
lymfocytentelling
is en mag worden hervat
(ALC)
wanneer ALC boven
deze waarde is
teruggekeerd
De behandeling moet
worden onderbroken als
de Hb < 8 g/dl is en mag
Hemoglobine (Hb)
worden hervat wanneer
de Hb boven deze
waarde is teruggekeerd
De behandeling moet
Evalueer bij baseline en daarna bij
tijdelijk worden
routinecontroles van de patiënt.
onderbroken bij een
Levertransaminasen
vermoeden van door
geneesmiddelen
geïnduceerd leverletsel
Patiënten moeten
Evalueer 12 weken na aanvang van de
worden behandeld
behandeling en daarna volgens de
volgens de
internationale klinische richtlijnen voor
Lipiden
internationale klinische
hyperlipidemie
richtlijnen voor
hyperlipidemie
Speciale patiëntengroepen
Atopische dermatitis
Bij atopische dermatitis worden doses hoger dan 15 mg eenmaal daags niet aanbevolen voor patiënten
van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.8).
Colitis ulcerosa
Bij colitis ulcerosa worden doses hoger dan 15 mg eenmaal daags als onderhoudsbehandeling niet
aanbevolen voor patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.8). De veiligheid en werkzaamheid van
upadacitinib bij patiënten van 75 jaar en ouder zijn nog niet vastgesteld.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Er zijn
beperkte gegevens over het gebruik van upadacitinib bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(zie rubriek 5.2). Upadacitinib moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen zoals beschreven in tabel 2. Het gebruik van upadacitinib is nog niet onderzocht
bij patiënten met eindstadium nierfalen en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze
patiënten.
Tabel 2 Aanbevolen dosis bij een ernstige nierfunctiestoornisa
Therapeutische indicatie
Aanbevolen dosis eenmaal daags
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica,
15 mg
axiale spondyloartritis, atopische
dermatitis
Colitis ulcerosa
Inductie: 30 mg
Onderhoud: 15 mg
a geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 15 tot < 30 ml/min/1,73 m2
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B)
leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Upadacitinib mag niet worden gebruikt bij patiënten met
ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van RINVOQ bij kinderen jonger dan 12 jaar met atopische dermatitis
zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar bij adolescenten < 40 kg (zie rubriek 5.2)
De veiligheid en werkzaamheid van RINVOQ bij kinderen en jongeren met reumatoïde artritis, artritis
psoriatica, axiale spondyloartritis en colitis ulcerosa in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
RINVOQ moet eenmaal per dag oraal met of zonder voedsel worden ingenomen en mag op elk
moment van de dag worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en
mogen niet worden gesplitst of fijngemaakt en er mag niet op gekauwd worden om er zeker van te zijn
dat de gehele dosis correct wordt ingenomen.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve tuberculose (tb) of actieve ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Immunosuppressiva
Combinaties met andere krachtige immunosuppressiva, zoals azathioprine, 6-mercaptopurine,
ciclosporine, tacrolimus en biologische DMARD's of andere januskinaseremmers (JAK-remmers) zijn
niet in klinische onderzoeken geëvalueerd en worden niet aanbevolen omdat een risico op versterkte
immunosuppressie niet kan worden uitgesloten.
Ernstige infecties
Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van ernstige en soms dodelijke infecties.
De vaakst gemelde ernstige infecties bij upadacitinib waren pneumonie en cellulitis (zie rubriek 4.8).
Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van gevallen van bacteriële meningitis.
Opportunistische infecties die werden gemeld bij upadacitinib waren tuberculose, multidermatomale
herpes zoster, orale/oesofageale candidiasis en cryptokokkose.
Upadacitinib mag niet worden ingezet bij patiënten met een actieve, ernstige infectie, met inbegrip van
lokale infecties.
Overweeg de risico's en voordelen van de behandeling voordat u upadacitinib inzet bij patiënten:
met een chronische of terugkerende infectie;
die zijn blootgesteld aan tuberculose;
met een geschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie;
die in gebieden hebben gewoond of naar gebieden zijn gereisd met endemische tuberculose of
endemische mycosen; of
met onderliggende aandoeningen die hen predisponeren voor een infectie.
Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op het ontstaan van tekenen en symptomen van
infectie tijdens en na de behandeling met upadacitinib. De behandeling met upadacitinib moet worden
onderbroken als een patiënt een ernstige of opportunistische infectie krijgt. Een patiënt die tijdens de
behandeling met upadacitinib een nieuwe infectie krijgt, moet onmiddellijk worden onderworpen aan
een volledig diagnostisch onderzoek dat geschikt is voor een immuungecompromitteerde patiënt; een
gepaste antimicrobiële therapie moet worden ingezet, de patiënt moet nauwgezet worden
gecontroleerd en de behandeling met upadacitinib moet worden onderbroken als de patiënt niet op de
antimicrobiële therapie reageert. De behandeling met upadacitinib mag worden hervat wanneer de
infectie onder controle is.
Aangezien er een hogere incidentie van infecties is bij ouderen 65 jaar, is voorzichtigheid geboden
bij het behandelen van deze populatie.
Tuberculose
Patiënten moeten op tuberculose (tb) worden gescreend voordat met een behandeling met upadacitinib
wordt begonnen. Upadacitinib mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve tb (zie rubriek 4.3).
Anti-tb-therapie moet worden overwogen voordat upadacitinib wordt ingezet bij patiënten met eerder
onbehandelde latente tb of patiënten met risicofactoren voor een tb-infectie.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van tb, inclusief patiënten die
voordat de therapie werd ingezet een negatieve test hadden voor een latente tb-infectie.
Virale reactivatie
In klinische onderzoeken werd melding gemaakt van virale reactivering, inclusief gevallen van
reactivering van het herpesvirus (bijv. herpes zoster) (zie rubriek 4.8). Het risico op herpes zoster lijkt
hoger te zijn bij Japanse patiënten die werden behandeld met upadacitinib. Als een patiënt herpes
zoster krijgt, moet onderbreking van de behandeling met upadacitinib worden overwogen tot de
episode is verdwenen.
Een screening op virale hepatitis en controle op reactivering moeten worden uitgevoerd voordat de
behandeling met upadacitinib wordt gestart en gedurende de behandeling. Patiënten die positief waren
voor hepatitis C-antilichamen en RNA van het hepatitis C-virus waren uitgesloten van deelname aan
de klinische onderzoeken. Patiënten die positief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en DNA
van het hepatitis B-virus waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Als DNA van
het hepatitis B-virus wordt gedetecteerd tijdens het gebruik van upadacitinib, moet een leverspecialist
worden geraadpleegd.
Vaccinatie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op vaccinaties met levende vaccins bij patiënten
die upadacitinib krijgen. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins tijdens of onmiddellijk vóór de
behandeling met upadacitinib wordt niet aanbevolen. Vóór inzetten van een behandeling met
upadacitinib wordt aanbevolen dat patiënten voldoende gevaccineerd zijn, inclusief een profylactische
vaccinatie tegen herpes zoster, overeenkomstig de huidige vaccinatierichtlijnen.(Zie rubriek 5.1 voor
data betreft geïnactiveerd pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) en
gelijktijdig gebruik met upadacitinib).
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten, waaronder lymfomen, is verhoogd bij patiënten met reumatoïde artritis.
Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten, inclusief lymfomen,
verhogen. De klinische gegevens zijn momenteel beperkt en er zijn langlopende onderzoeken gaande.
Maligniteiten werden waargenomen in klinische onderzoeken met upadacitinib. De risico's en
voordelen van een behandeling met upadacitinib moeten worden overwogen voordat u de therapie
inzet bij patiënten met een bekende andere maligniteit dan met succes behandelde niet-melanome
huidkanker (NMSC) of wanneer wordt overwogen om de behandeling met upadacitinib voort te zetten
bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met upadacitinib. Periodiek huidonderzoek
wordt aanbevolen voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker.
Hematologische afwijkingen
Bij 1 % van de patiënten in klinische onderzoeken werd melding gemaakt van een absolute
neutrofielentelling (ANC) < 1 x 109 cellen/l, absolute lymfocytentelling (ALC) < 0,5 x 109 cellen/l en
hemoglobine < 8 g/dl (zie rubriek 4.8). De behandeling mag niet worden ingezet of moet tijdelijk
worden onderbroken bij patiënten met een waargenomen ANC < 1 x 109 cellen/l, ALC < 0,5 x 109
cellen/l of hemoglobine < 8 g/dl tijdens routinecontroles van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Gevallen van diverticulitis zijn gemeld in klinische onderzoeken en tijdens post-marketing observaties.
Diverticulitis kan darmperforatie veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van
upadacitinib bij patiënten met een divertikelaandoening en in het bijzonder bij patiënten die
gelijktijdig chronisch worden behandeld met geneesmiddelen geassocieerd met verhoogd risico op
diverticulitis: NSAID's, corticosteroïden en opioïden. Patiënten die nieuwe buiksymptomen en
klachten vertonen, moeten onmiddellijk worden geëvalueerd, zodat diverticulitis in een vroeg stadium
kan worden vastgesteld en darmperforatie kan worden voorkomen.
Cardiovasculair risico
Patiënten met reumatoïde artritis hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Bij
met upadacitinib behandelde patiënten dienen de risicofactoren (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) te
worden behandeld als onderdeel van de gebruikelijke standaardzorg.
Lipiden
De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een dosisafhankelijke toename in
lipideparameters, inclusief totaal cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol en high-
density lipoproteïne (HDL)-cholesterol (zie rubriek 4.8). In respons op een behandeling met statinen
namen verhoogde LDL-cholesterolwaarden af tot de waarden van vóór de behandeling, hoewel het
bewijs hiervoor beperkt is. Het effect van deze verhoogde lipidenparameters op cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 voor richtlijn voor monitoring).
Verhoogde levertransaminase
De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een toegenomen incidentie van
verhoogde leverenzymen in vergelijking met placebo.
Evalueer bij baseline en daarna bij routinecontroles van de patiënt. Een onmiddellijk onderzoek naar
de oorzaak van verhoogde leverenzymen wordt aanbevolen om mogelijke gevallen van door het
geneesmiddel geïnduceerde leverschade te kunnen identificeren.
Als een toename van ALAT en ASAT wordt waargenomen tijdens routinecontroles van de patiënt en
door het geneesmiddel geïnduceerde leverschade wordt vermoed, moet de behandeling met
upadacitinib worden onderbroken tot deze diagnose wordt uitgesloten.
Veneuze trombo-embolie
Voorvallen van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) zijn gemeld bij patiënten die
JAK-remmers, zoals upadacitinib, kregen. Upadacitinib moet voorzichtig worden gebruikt bij
patiënten met een hoog risico op DVT/LE. Risicofactoren die in overweging genomen moeten worden
bij het bepalen van het risico op DVT/LE bij een patiënt, zijn hoge leeftijd, obesitas, medische
voorgeschiedenis met DVT/LE, patiënten die chirurgie ondergaan en langdurige immobiliteit. Als
klinische kenmerken van DVT/LE optreden, moet de behandeling met upadacitinib worden stopgezet
en moeten patiënten onmiddellijk worden geëvalueerd, gevolgd door een gepaste behandeling.
Ouderen
Patiënten van 65 jaar en ouder hebben bij een dosis van 30 mg upadacitinib eenmaal daags een
verhoogd risico op bijwerkingen. De aanbevolen dosis voor langdurig gebruik is voor deze
patiëntengroep 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van upadacitinib
Upadacitinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP3A4. Daarom kan de plasmablootstelling aan
upadacitinib worden beïnvloed door geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of induceren.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers
De blootstelling aan upadacitinib neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
(zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine en grapefruit). In een
klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib met ketoconazol tot een toename
van 70% en 75% in respectievelijk de Cmax en AUC van upadacitinib. Een dosering van 15 mg
upadacitinib eenmaal daags moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die chronisch worden
behandeld met sterke CYP3A4-remmers. Een dosering van 30 mg upadacitinib eenmaal daags wordt
niet aanbevolen voor patiënten met atopische dermatitis die chronisch worden behandeld met sterke
CYP3A4remmers. Voor patiënten met colitis ulcerosa die een sterke CYP3A4-remmer gebruiken, is
de aanbevolen inductiedosis 30 mg eenmaal daags (gedurende maximaal 16 weken) en de aanbevolen
onderhoudsdosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2). Bij langdurig gebruik moeten alternatieven
voor sterke CYP3A4-remmers worden overwogen. Tijdens behandeling met upadacitinib moet het
nuttigen van voedingsmiddelen en dranken die grapefruit bevatten, worden vermeden.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren
De blootstelling aan upadacitinib neemt af bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren
(zoals rifampine en fenytoïne), wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van
upadacitinib. In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib na meerdere
doses rifampicine (sterke CYP3A-inductor) tot een afname van ongeveer 50% en 60% in
respectievelijk de Cmax en AUC van upadacitinib. Patiënten moeten worden gecontroleerd op
veranderingen in de ziekteactiviteit als upadacitinib wordt toegediend met sterke CYP3A4-inductoren.
Methotrexaat en pH-modificerende geneesmiddelen (bijv. antacida of protonpompremmers) hebben
geen effect op de plasmablootstelling aan upadacitinib.
Mogelijke effecten van upadacitinib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van 30 mg of 45 mg aan gezonde
proefpersonen had een beperkt effect op de plasmablootstelling aan midazolam (gevoelig substraat
voor CYP3A) (24-26% afname in de AUC en Cmax van midazolam), wat aangeeft dat eenmaal daags
30 mg of 45 mg upadacitinib een zwak inducerend effect heeft op CYP3A. In een klinisch onderzoek
nam de AUC van rosuvastatine en atorvastatine af met respectievelijk 33% en 23% en nam de Cmax
van rosuvastatine af met 23% na toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van
30 mg aan gezonde proefpersonen. Upadacitinib had geen relevant effect op de Cmax van atorvastatine
of op de plasmablootstelling aan ortho-hydroxyatorvastatine (belangrijke actieve metaboliet van
atorvastatine). De toediening van meerdere eenmaal daagse doses van 45 mg upadacitinib aan gezonde
proefpersonen had een beperkte toename in AUC en Cmax van dextromethorfan (gevoelig CYP2D6-
substraat) met respectievelijk 30% en 35% tot gevolg, wat aangeeft dat 45 mg upadacitinib eenmaal
daags een zwak remmend effect heeft op CYP2D6. Er wordt geen aanpassing van de dosis aanbevolen
voor CYP3A-substraten, CYP2D6-substraten, rosuvastatine of atorvastatine bij gelijktijdige
toediening met upadacitinib.
Upadacitinib heeft geen relevante effecten op de plasmablootstelling van ethinylestradiol,
levonorgestrel, methotrexaat of geneesmiddelen die substraten zijn voor omzetting door CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosis upadacitinib. Informeer
meisjes en/of hun ouders/verzorgers dat de behandelend arts op de hoogte moet worden gebracht
indien de patiënt tijdens de behandeling met upadacitinib begint met menstrueren.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van upadacitinib bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Upadacitinib was
teratogeen in ratten en konijnen met effecten in de botten van ratfoetussen en in het hart van
konijnfoetussen bij blootstelling in utero.
Upadacitinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van upadacitinib, moeten de ouders op de hoogte
worden gebracht van het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of upadacitinib/metabolieten bij de mens in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
upadacitinib in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Upadacitinib mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet
worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met upadacitinib moet
worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van
behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van upadacitinib op de vruchtbaarheid bij de mens is niet geëvalueerd. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Upadacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis, artritis psoriatica en
axiale spondyloartritis waren de meest gemelde bijwerkingen ( 2% van de patiënten bij ten minste
één van de indicaties met het hoogste percentage onder de genoemde indicaties) met 15 mg
upadacitinib: infecties van de bovenste luchtwegen (19,5%), verhoogde creatinekinase (CK) in het
bloed (8,6%), verhoogde alaninetransaminase (4,3%) bronchitis (3,9%), misselijkheid (3,5%),
neutropenie (2,8%), hoesten (2,2%), verhoogde aspartaattransaminase (2,2%) en hypercholesterolemie
(2,2%).
Bij de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar atopische dermatitis waren de meest
gemelde bijwerkingen ( 2% van de patiënten) met 15 mg of 30 mg upadacitinib infectie van de
De meest gemelde ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel van upadacitinib bij langdurige behandeling was over het algemeen
vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel tijdens de placebogecontroleerde periode bij alle indicaties.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar de inductie- en onderhoudsdosis voor colitis
ulcerosa waren de meest gemelde bijwerkingen ( 3% van de patiënten) bij 45 mg, 30 mg of 15 mg
upadacitinib een bovensteluchtweginfectie (19,9%), verhoogde creatinekinase (CK) in bloed (7,6%),
acne (6,3%), neutropenie (6,0%), rash (5,2%), herpes zoster (4,4%), hypercholesterolemie (4,0%),
folliculitis (3,6%), herpes simplex (3,2%) en influenza (3,2%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De onderstaande lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaringen van klinische onderzoeken.
De frequentie van bijwerkingen die hieronder worden vermeld, wordt gedefinieerd aan de hand van de
volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100). De
frequenties in tabel 3 zijn gebaseerd op de hogere aantallen bijwerkingen die werden gemeld bij
RINVOQ in klinisch onderzoek naar reumatologische aandoeningen (15 mg), atopische dermatitis
(15 mg en 30 mg) of colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg en 45 mg). In het geval van merkbare verschillen
in frequentie tussen de indicaties wordt dit aangegeven in de voetnoten onder de tabel.
Tabel 3 Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire
Bovensteluchtweg- Bronchitisa,b
Pneumonie
aandoeningen
infectiesa
Herpes zoster
Orale candidiase
Herpes simplexa
Diverticulitis
Folliculitis
Influenza
Urineweginfecties
Bloed- en
Anemie
lymfestelselaandoeningen
Neutropenie
Lymfopenie
Voedings- en
Hyperchole-
Hypertriglyceridemie
stofwisselingsstoornissen
sterolemieb
Hyperlipidemiea,b
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Hoesten
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijna,d
Misselijkheid
Huid- en
Acnec,d
Urticariac,
onderhuidaandoeningen
Rasha
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Onderzoeken
Verhoogde
creatinekinase (CK)
in bloed
ALAT verhoogdb
ASAT verhoogdb
Gewicht verhoogd
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
a Weergegeven als gegroepeerde term
b In onderzoeken naar atopische dermatitis kwamen bronchitis, hypercholesterolemie,
hyperlipidemie, verhoogd ALAT en verhoogd ASAT met de frequentie `soms' voor.
Zeer vaak
Vaak
Soms
c In onderzoeken naar reumatologische aandoeningen kwam acne met de frequentie `vaak' voor en
urticaria `soms'.
d In onderzoeken naar colitis ulcerosa kwam acne met de frequentie `vaak' voor; buikpijn kwam
minder vaak voor bij upadacitinib dan bij placebo.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reumatoïde artritis
Infecties
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg 27,4%
vergeleken met 20,9% in de placebogroep. In methotrexaat (MTX)-gecontroleerde klinische
onderzoeken was de frequentie van infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die
monotherapie met 15 mg upadacitinib kreeg 19,5% vergeleken met 24,0% in de MTX-groep. De
algehele ratio infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken (2630 patiënten) was 93,7 voorvallen per 100 patiëntjaren.
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
ernstige infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg 1,2%
vergeleken met 0,6% in de placebogroep. In MTX-gecontroleerde klinische onderzoeken was de
frequentie van ernstige infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die monotherapie met
15 mg upadacitinib kreeg 0,6% vergeleken met 0,4% in de MTX-groep. De algehele ratio ernstige
infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf klinische fase 3-
onderzoeken was 3,8 voorvallen per 100 patiëntjaren. De vaakst gemelde ernstige infectie was
pneumonie. Het percentage ernstige infecties bleef stabiel bij langdurige blootstelling.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met achtergrond-DMARD's, was de frequentie van
opportunistische infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die 15 mg upadacitinib kreeg
0,5% vergeleken met 0,3% in de placebogroep. In MTX-gecontroleerde klinische onderzoeken waren
er geen gevallen van opportunistische infecties over een periode van 12/14 weken in de groep die
monotherapie met 15 mg upadacitinib kreeg en 0,2% in de MTX-groep. De algehele ratio
opportunistische infecties op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken was 0,6 voorvallen per 100 patiëntjaren.
De ratio herpes zoster op lange termijn voor de groep die 15 mg upadacitinib kreeg over alle vijf
klinische fase 3-onderzoeken was 3,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De meeste gevallen van herpes
zoster betroffen één dermatoom en waren niet ernstig van aard.
Verhoogde levertransaminase
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werd tot 12/14 weken in ten
minste één meting een verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase
(ASAT) 3 x bovengrens van normaal (ULN) waargenomen bij respectievelijk 2,1% en 1,5% van de
patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, vergeleken met respectievelijk 1,5% en 0,7%
van de patiënten die met placebo werden behandeld. De meeste gevallen van verhoogde
levertransaminase waren asymptomatisch en van voorbijgaande aard.
In MTX-gecontroleerde onderzoeken werd tot 12/14 weken in ten minste één meting een verhoging
van ALAT en ASAT 3 x ULN waargenomen bij respectievelijk 0,8% en 0,4% van de patiënten die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib, vergeleken met respectievelijk 1,9% en 0,9% van de
patiënten die met MTX werden behandeld.
Verhoogde lipiden
De behandeling met 15 mg upadacitinib werd in verband gebracht met verhogingen in
lipideparameters, zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol. Er was
geen verandering in de LDL/HDL-ratio. De verhoogde waarden werden na 2 tot 4 weken behandeling
waargenomen en bleven stabiel bij een langere behandeling. Onder de patiënten in de gecontroleerde
onderzoeken met baselinewaarden onder de gespecificeerde limieten werd met de volgende
frequenties een verschuiving waargenomen naar boven de gespecificeerde limieten bij ten minste één
gelegenheid in 12/14 weken (inclusief patiënten met een geïsoleerde verhoogde waarde):
Totaal cholesterol 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
LDL-cholesterol 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
HDL-cholesterol 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
Triglyceriden 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, in respectievelijk de groep die
upadacitinib 15 mg kreeg en de placebogroep
Creatinekinase (CK-waarden)
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werden gedurende 12/14 weken
toenames in CK-waarden waargenomen. Verhoogde CK-waarden > 5 x bovengrens van normaal
(ULN) werden over een periode van 12/14 weken gemeld bij 1,0% en 0,3% van de patiënten in
respectievelijk de groep die 15 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep. De meeste verhoogde
waarden van > 5 x ULN waren van voorbijgaande aard en de behandeling hoefde niet te worden
gestopt. De gemiddelde CK-waarden waren na 4 weken verhoogd met een gemiddelde toename van
60 U/l na 12 weken en bleven daarna stabiel op de verhoogde waarde, ook gedurende een voortgezette
behandeling.
Neutropenie
In placebogecontroleerde onderzoeken met achtergrond-DMARD's werd gedurende 12/14 weken in
ten minste één meting een afname in het aantal neutrofielen waargenomen tot onder 1 x 109 cellen/l bij
1,1% en < 0,1% van de patiënten in respectievelijk de groep die 15 mg upadacitinib kreeg en de
placebogroep. In klinische onderzoeken werd de behandeling onderbroken als respons op
ANC < 1 x 109 cellen/l (zie rubriek 4.2). Het gemiddelde aantal neutrofielen nam over 4 tot 8 weken
af. De afname in het aantal neutrofielen bleef op den duur op een lagere waarde dan bij baseline
stabiel, ook gedurende een voortgezette behandeling.
Artritis psoriatica
Over het geheel genomen kwam het veiligheidsprofiel bij patiënten met artritis psoriatica die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met reumatoïde
artritis. Er werd een hoger percentage ernstige infecties (respectievelijk 2,6 voorvallen per 100
patiëntjaren en 1,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en verhoogde levertransaminasen
(ALATverhogingen graad 3 en hoger, respectievelijk 1,4% en 0,4%) waargenomen bij patiënten die
behandeld werden met upadacitinib in combinatie met MTX, vergeleken met patiënten die werden
behandeld met monotherapie.
Over het geheel genomen kwam het veiligheidsprofiel bij patiënten met axiale spondyloartritis die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met
reumatoïde artritis. Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen vastgesteld.
Atopische dermatitis
Infecties
In de placebogecontroleerde periode van de klinische onderzoeken was de frequentie van infecties
over een periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk
39% en 43% vergeleken met 30% in de placebogroep. De ratio infecties op lange termijn voor de
groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 98,5 en 109,6 voorvallen per
100 patiëntjaren.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van ernstige infecties over een
periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk 0,8% en
0,4% vergeleken met 0,6% in de placebogroep. De ratio ernstige infecties op lange termijn voor de
groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 2,3 en 2,8 voorvallen per
100 patiëntjaren.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In de placebogecontroleerde periode van de klinische onderzoeken waren alle gemelde
opportunistische infecties (exclusief tb en herpes zoster) eczema herpeticum. De frequentie van
eczema herpeticum over een periode van 16 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib
kregen, was respectievelijk 0,7% en 0,8% vergeleken met 0,4% in de placebogroep. De ratio eczema
herpeticum op lange termijn voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was
respectievelijk 1,6 en 1,8 voorvallen per 100 patiëntjaren. Er is één geval van oesofageale candidiasis
gemeld met 30 mg upadacitinib.
De ratio herpes zoster op lange termijn voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was
respectievelijk 3,5 en 5,2 voorvallen per 100 patiëntjaren. De meeste gevallen van herpes zoster
betroffen één dermatoom en waren niet ernstig van aard.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Dosisafhankelijke veranderingen in verhoogd ALAT en/of verhoogd ASAT ( 3 x ULN),
lipideparameters, CK-waarden, (> 5 x ULN) en neutropenie (ANC < 1 x 109 cellen/l die samenhangen
met behandeling met upadacitinib waren vergelijkbaar met wat werd waargenomen in de klinische
onderzoeken naar reumatologische ziekte.
Kleine verhogingen in LDL-cholesterol werden na week 16 waargenomen in onderzoeken naar
atopische dermatitis.
Colitis ulcerosa
Het algehele veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa, kwam in het
algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met reumatoïde
artritis.
Bij een inductieperiode van 16 weken werd een hoger percentage herpes zoster waargenomen dan bij
een inductieperiode van 8 weken.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken was de frequentie van ernstige infecties over een
periode van 8 weken in zowel de groep die 45 mg upadacitinib kreeg als de placebogroep 1,3%. Er
werden geen additionele ernstige infecties waargenomen tijdens een verlengde behandeling van
8 weken met 45 mg upadacitinib. In het placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek was de
frequentie van ernstige infecties over een periode van 52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg
upadacitinib kregen, respectievelijk 3,2% en 2,4%, ten opzichte van 3,3% in de placebogroep. Het
aantal langetermijnvoorvallen per 100 patiëntjaren van ernstige infecties voor de groepen die 15 mg en
30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 4,1 en 3,9. In de inductie- en onderhoudsfase was de
ernstige infectie die het vaakst werd gemeld, pneumonie door COVID-19.
Opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose)
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken was de frequentie van opportunistische infecties
(met uitzondering van tuberculose en herpes zoster) over een periode van 8 weken in de groep die
45 mg upadacitinib kreeg, 0,4% en in de placebogroep 0,3%. Er werden geen extra opportunistische
infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster) waargenomen tijdens de verlengde
behandeling van 8 weken met 45 mg upadacitinib. In het placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek
was de frequentie van opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster)
over een periode van 52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk
0,8% en 0,4% ten opzichte van 0,8% in de placebogroep. Het aantal langetermijnvoorvallen per
100 patiëntjaren van opportunistische infecties (met uitzondering van tuberculose en herpes zoster)
voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 0,6 en 0,3.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken over een periode van 8 weken was de frequentie van
herpes zoster in de groep die 45 mg upadacitinib kreeg 0,6% en in de placebogroep 0%. De frequentie
van herpes zoster tijdens een 16 weken durende behandeling met 45 mg upadacitinib was 3,9%. In het
placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek was de frequentie van herpes zoster over een periode van
52 weken in de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, respectievelijk 4,4% en 4,0% ten
opzichte van 0% in de placebogroep. Het aantal langetermijnvoorvallen per 100 patiëntjaren van
herpes zoster voor de groepen die 15 mg en 30 mg upadacitinib kregen, was respectievelijk 5,7 en 6,3.
Afwijkende laboratoriumwaarden
In de klinische onderzoeken naar de inductiedosis en onderhoudsdosis waren de veranderingen in de
laboratoriumwaarden voor verhoogde ALAT en/of verhoogde ASAT ( 3 x ULN), CK-waarden
(> 5 x ULN) en neutropenie (ANC < 1 x 109 cellen/l) die werden geassocieerd met de behandeling met
upadacitinib, in het algemeen vergelijkbaar met wat werd waargenomen in de klinische onderzoeken
naar reumatologische aandoeningen en atopische dermatitis. Er werden dosisafhankelijke
veranderingen in deze laboratoriumparameters waargenomen die werden geassocieerd met een
behandeling van 15 mg en 30 mg upadacitinib.
In de placebogecontroleerde inductieonderzoeken die maximaal 8 weken duurden, was bij 2,0% van
de patiënten die 45 mg upadacitinib kregen en bij 0,8% van de patiënten die een placebo kregen, bij
minimaal één meting het aantal lymfocyten tot onder 0,5 x 109 cellen/l gedaald. In het
placebogecontroleerde onderhoudsonderzoek dat maximaal 52 weken duurde, was bij 1,6% van de
patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, bij 0,8% van de patiënten die 30 mg upadacitinib kregen en
bij 0,8% van de patiënten die een placebo kregen, bij minimaal één meting het aantal lymfocyten tot
onder 0,5 x 109 cellen/l gedaald. In de klinische onderzoeken werd de behandeling onderbroken als
ALC < 0,5 x 109 cellen/l (zie rubriek 4.2). Er werden geen opmerkelijke gemiddelde veranderingen in
het aantal lymfocyten waargenomen gedurende de behandeling met upadacitinib.
Totaal cholesterol 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% versus 11% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
LDL-cholesterol 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% versus 9% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
HDL-cholesterol 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% versus 36% in respectievelijk de groep die
45 mg upadacitinib kreeg en de placebogroep
Triglyceriden 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% versus 4% in respectievelijk de groep die 45 mg
upadacitinib kreeg en de placebogroep
Ouderen
Op basis van beperkte gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder met atopische dermatitis kwamen
bijwerkingen in totaal vaker voor bij upadacitinib in een dosis van 30 mg vergeleken met de dosis van
15 mg.
Op basis van beperkte gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder met colitis ulcerosa kwamen
bijwerkingen in het algemeen vaker voor bij een dosis van 30 mg upadacitinib dan bij een dosis van
15 mg upadacitinib als onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
In totaal werden 343 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met atopische dermatitis behandeld in de
fase 3-onderzoeken. Van hen werden 167 adolescenten blootgesteld aan 15 mg upadacitinib. Het
veiligheidsprofiel van 15 mg upadacitinib bij adolescenten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
Het onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van de dosis van 30 mg upadacitinib bij
adolescenten is nog gaande.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Upadacitinib werd in klinische onderzoeken toegediend in doses die wat betreft dagelijkse AUC
equivalent waren met eenmaal daags 60 mg met verlengde afgifte. Bijwerkingen waren vergelijkbaar
met bijwerkingen die bij lagere doses werden waargenomen en er werden geen specifieke toxiciteiten
gezien. Ongeveer 90% van de upadacitinib in de systemische circulatie wordt binnen 24 uur na
toediening uitgescheiden (binnen het doseringsbereik dat in de klinische onderzoeken werd
geëvalueerd). In geval van overdosering wordt aanbevolen om de patiënt te controleren op tekenen en
symptomen van bijwerkingen. Patiënten die een bijwerking krijgen, moeten een gepaste behandeling
krijgen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA44
Werkingsmechanisme
Upadacitinib is een selectieve en reversibele remmer van janus-kinase (JAK). JAK's zijn
intracellulaire enzymen die cytokine of groeifactorsignalen overbrengen die betrokken zijn bij een
breed scala aan celprocessen, waaronder inflammatoire responsen, hematopoëse en
immuunsurveillance. De JAK-familie van enzymen heeft vier leden: JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2 die
in paren werken om signaaltransducers en activators van transcriptie (STAT's) te fosforyleren en te
activeren. Deze fosforylering moduleert op zijn beurt de genexpressie en celfunctie. JAK1 is
belangrijk voor inflammatoire cytokine-signalen, terwijl JAK2 belangrijk is voor de rijping van rode
bloedcellen en JAK3-signalen een rol spelen bij immuunsurveillance en de lymfocytfunctie.
In humane cellulaire assays remt upadacitinib preferentieel de signalering door JAK1 of JAK1/3
boven cytokinereceptoren die via JAK2-paren signaleren, met functionele selectiviteit. Atopische
dermatitis wordt aangestuurd door pro-inflammatoire cytokinen (waaronder IL4, IL13, IL22, TSLP,
IL31 en IFN) die signalen overdragen via de JAK1route. Het remmen van JAK1 met upadacitinib
vermindert de signaaloverdracht van veel mediatoren die tekenen en symptomen van atopische
dermatitis, zoals eczemateuze huidlaesies en pruritus, veroorzaken. Pro-inflammatoire cytokinen
(hoofdzakelijk IL-6, IL-7, IL-15 en IFN) dragen signalen over via de JAK1-route en zijn betrokken
bij de pathogenese van colitis ulcerosa. Het remmen van JAK1 met upadacitinib moduleert de
signaaloverdracht van de JAK-afhankelijke cytokinen die ten grondslag liggen aan de inflammatoire
last en tekenen en symptomen van colitis ulcerosa.
Farmacodynamische effecten
Remming van IL-6-geïnduceerde STAT3-fosforylering en IL-7-geïnduceerde STAT5-fosforylering
Bij gezonde proefpersonen leidde de toediening van upadacitinib (formulering met onmiddellijke
afgifte) tot een dosis- en concentratieafhankelijke remming van IL-6 (JAK1/JAK2)-geïnduceerde
STAT3-fosforylering en IL-7 (JAK1/JAK3)-geïnduceerde STAT5-fosforylering in vol bloed. De
maximale remming werd 1 uur na toediening waargenomen en keerde aan het eind van het
doseringsinterval terug tot dicht bij baseline.
Lymfocyten
Bij patiënten met reumatoïde artritis werd de behandeling met upadacitinib in verband gebracht met
een kleine, tijdelijke toename in het gemiddelde ALC vanaf baseline tot week 36. Met voortzetting
van de behandeling keerde de waarde geleidelijk terug tot op of nabij baselinewaarde.
hsCRP
Bij patiënten met reumatoïde artritis kon de behandeling met upadacitinib al in week 1 in verband
worden gebracht met een afname ten opzichte van baseline in de gemiddelde hsCRP-waarden en deze
werden bij voortzetting van de behandeling gehandhaafd.
Vaccinstudie
De invloed van upadacitinib op de humorale respons na de toediening van geïnactiveerd
pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) werd beoordeeld bij
111 patiënten met reumatoïde artritis onder stabiele behandeling met 15 mg upadacitinib (n=87) of
30 mg upadacitinib (n=24). 97% van de patiënten (n=108) werd gelijktijdig behandeld met
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, fase 3-onderzoeken bij patiënten met matig tot ernstig
actieve reumatoïde artritis waarbij werd voldaan aan de ACR/EULAR 2010-classificatiecriteria (zie
tabel 4). Patiënten van 18 jaar en ouder konden deelnemen. Aanwezigheid van ten minste 6 pijnlijke
en 6 gezwollen gewrichten en bewijs van systemische ontsteking op basis van een verhoogde hsCRP-
waarde waren een vereiste bij baseline. Bij vier onderzoeken was een langetermijnvoortzetting van
maximaal 5 jaar opgenomen, en bij één onderzoek (SELECT-COMPARE) was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 10 jaar opgenomen.
In de primaire analyse voor elk van deze onderzoeken waren alle gerandomiseerde patiënten
opgenomen die ten minste 1 dosis van upadacitinib of placebo kregen en voor categorische eindpunten
werd non-responder imputation gebruikt.
In alle fase 3-onderzoeken was de werkzaamheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags over het
geheel genomen vergelijkbaar met die van 30 mg upadacitinib eenmaal daags.
Tabel 4 Overzicht klinische onderzoeken
Naam onderzoek
Populatie (n)
Behandelgroepen
Belangrijkste uitkomstmaten
SELECT-EARLY
MTX-naïefa
Upadacitinib
Primair eindpunt: klinische
(947)
15 mg
remissie (DAS28-CRP) in
Upadacitinib
week 24
30 mg
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
MTX
CRP)
ACR50
Monotherapie
Radiografische progressie
(mTSS)
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
SELECT-
MTX-IRb
Upadacitinib
Primair eindpunt: lage
MONOTHERAPY (648)
15 mg
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
Upadacitinib
in week 14
30 mg
Klinische remissie (DAS28-
MTX
CRP)
ACR20
Monotherapie
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Ochtendstijfheid
SELECT-NEXT
csDMARD-
Upadacitinib
Primair eindpunt: lage
IRc
15 mg
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
(661)
Upadacitinib
in week 12
30 mg
Klinische remissie (DAS28-
Placebo
CRP)
Populatie (n)
Behandelgroepen
Belangrijkste uitkomstmaten
ACR20
Op csDMARD's als
Lichamelijk functioneren
achtergrondmedicatie
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Lage ziekteactiviteit (CDAI)
Ochtendstijfheid
FACIT-F
SELECT-
MTX-IRd
Upadacitinib
Primair eindpunt: klinische
COMPARE
(1.629)
15 mg
remissie (DAS28-CRP) in
Placebo
week 12
Adalimumab
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
40 mg
CRP)
ACR20
Op MTX als
Lage ziekteactiviteit (DAS28-
achtergrondmedicatie
CRP) vs. adalimumab
Radiografische progressie
(mTSS)
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
SF-36 PCS
Lage ziekteactiviteit (CDAI)
Ochtendstijfheid
FACIT-F
SELECT-
bDMARD-
Upadacitinib
Primair eindpunt: lage
BEYOND
IRe
15 mg
ziekteactiviteit (DAS28-CRP)
(499)
Upadacitinib
in week 12
30 mg
ACR20
Placebo
Lichamelijk functioneren
(HAQ-DI)
Op csDMARD's als
SF-36 PCS
achtergrondmedicatie
Afkortingen: ACR20 (of 50) = American College of Rheumatology 20% (of 50%) verbetering;
bDMARD = biologisch Disease-Modifying Antirheumatic Drug, CRP = C-reactief proteïne,
DAS28 = Disease Activity Score 28 joints (ziekteactiviteitscore 28 gewrichten), mTSS =
gemodificeerde Total Sharp-score, csDMARD = conventioneel synthetisch Disease-Modifying
Antirheumatic Drug, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, SF-36 PCS =
Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, CDAI = Clinical Disease
Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, IR =
onvoldoende respons, MTX = methotrexaat, n = aantal gerandomiseerden
a. Patiënten waren naïef met betrekking tot MTX of kregen niet meer dan 3 wekelijkse MTX-doses
b Patiënten hadden onvoldoende respons op MTX
c Patiënten met onvoldoende respons op csDMARD's; patiënten met eerdere blootstelling aan ten
hoogste één bDMARD kwamen in aanmerking (tot 20% van het totale aantal patiënten) als ze
ofwel beperkt waren blootgesteld (< 3 maanden) of het gebruik van het bDMARD hadden moeten
stoppen vanwege onverdraagbaarheid
d Patiënten met onvoldoende respons op MTX; patiënten met eerdere blootstelling aan ten hoogste
één bDMARD (behalve adalimumab) kwamen in aanmerking (tot 20% van het totale aantal
patiënten in het onderzoek) als ze ofwel beperkt waren blootgesteld (< 3 maanden) of het gebruik
van het bDMARD hadden moeten stoppen vanwege onverdraagbaarheid
e Patiënten met onvoldoende respons op of onverdraagbaarheid voor ten minste één bDMARD
Remissie en lage ziekteactiviteit
In de onderzoeken bereikte een significant hoger aandeel patiënten die met 15 mg upadacitinib werden
behandeld lage ziekteactiviteit (DAS28-CRP 3,2) en klinische remissie (DAS28-CRP < 2,6) dan
patiënten die placebo, MTX of adalimumab kregen (tabel 5). Vergeleken met adalimumab werden
significant hogere percentages lage ziekteactiviteit bereikt in week 12 in SELECT-COMPARE. Over
het geheel genomen waren de percentages lage ziekteactiviteit en klinische remissie consistent in alle
patiëntenpopulaties met of zonder MTX. Na 3 jaar zijn respectievelijk 297/651 (45,6%) en 111/327
(33,9%) van de patiënten op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met 15 mg upadacitinib
of adalimumab gebleven in SELECT-COMPARE en respectievelijk 216/317 (68,1%) en 149/315
(47,3%) van de patiënten bleven op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met upadacitinib
of MTX monotherapie in SELECT-EARLY.Onder de patiënten die op de oorspronkelijke toegewezen
behandeling bleven, werd een lage ziekteactiviteit en klinische remissie tot en met 3 jaar behouden.
ACR-respons
In alle onderzoeken bereikten meer patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib na
12 weken een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons dan met placebo, MTX of adalimumab (tabel 5).
De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in
week 1 werden waargenomen voor ACR20. Er werden duurzame responspercentages waargenomen
(met of zonder MTX), waarbij ACR20/50/70-responsen tot en met 3 jaar aanhielden bij patiënten die
op de oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven.
De behandeling met 15 mg upadacitinib, alleen of in combinatie met csDMARD's, leidde tot
verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten, waaronder het aantal pijnlijke en gezwollen
gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP.
Tabel 5 Respons en remissie
SELECT
SELECT
SELECT
SELECT
SELECT
EARLY
MONO
NEXT
COMPARE
BEYOND
Onderzoek
MTX-naïef
MTX-IR
csDMARD-IR
MTX-IR
bDMARD-IR
UPA
UPA
UPA
UPA
ADA
UPA
MTX
15 mg
MTX
15 mg
PBO
15 mg
PBO
15 mg
40 mg
PBO
15 mg
N
314
317
216
217
221
221
651
651
327
169
164
Week
LDA DAS28-CRP 3,2 (% patiënten)
12a/14b
28
53g
19
45e
17
48e
14
45e,h
29
14
43e
24c/26d
32
60f
18
55g,h
39
48
39
59g
50h
35
CR DAS28-CRP < 2,6 (% patiënten)
12a/14b
14
36g
8
28e
10
31e
6
29e,h
18
9
29g
24c/26d
18
48e
9
41g,h
27
48
29
49g
38i
28
ACR20 (% patiënten)
12a/14b
54
76g
41
68e
36
64e
36
71e,j
63
28
65e
24c/26d
59
79g
36
67g,i
57
48
57
74g
65i
54
ACR50 (% patiënten)
12a/14b
28
52g
15
42g
15
38g
15
45g,h
29
12
34g
24c/26d
33
60e
21
54g,h
42
48
43
63g
49i
40
ACR70 (% patiënten)
12a/14b
14
32g
3
23g
6
21g
5
25g,h
13
7
12
24c/26d
18
44g
10
35g,h
23
48
29
51g
36h
23
12a/14b
30
46g
25
35l
19
40e
16
40e,h
30
14
32g
24c/26d
38
56g
22
53g,h
38
48
43
60g
47h
34
Afkortingen: ACR20 (of 50 of 70) = American College of Rheumatology 20% (of 50% of 70%)
verbetering; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = klinische remissie;
CRP = C-reactief proteïne, DAS28 = Disease Activity Score 28 joints (ziekteactiviteitsscore voor
28 gewrichten); IR = onvoldoende respons, LDA = Low Disease Activity (lage ziekteactiviteit);
MTX = methotrexaat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib
a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
b SELECT-MONOTHERAPY
c SELECT-EARLY
d SELECT-COMPARE
e multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
f voor multipliciteit gecontroleerd p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
g nominaal p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
h nominaal p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
i nominaal p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
j nominaal p < 0,05, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
k nominaal p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
l nominaal p < 0,05, vergelijking upadacitinib vs. MTX
Opmerking: week 48-data verkregen uit analyse van Full Analysis set (FAS) in gerandomiseerde groep met
gebruik van non-responder imputation.
Radiografische respons
Remming van de progressie van de structurele gewrichtsschade werd geëvalueerd aan de hand van de
gemodificeerde Totale Sharp-score (mTSS) en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor
gewrichtsspleetvernauwing in week 24/26 en week 48 in SELECT-EARLY en SELECT-COMPARE.
De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een significant grotere remming van de progressie
van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in combinatie met MTX in SELECT-
COMPARE en als monotherapie vergeleken met MTX in SELECT-EARLY (tabel 6). De analyses van
de scores voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel
patiënten zonder radiografische progressie (mTSS-verandering 0) was in beide onderzoeken
significant hoger met 15 mg upadacitinib. De remming van de progressie van de structurele
gewrichtsschade bleef in beide onderzoeken tot en met week 96 behouden bij patiënten die op hun
oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven met 15 mg upadacitinib (gebaseerd op beschikbare
resultaten van 327 patiënten in SELECT-COMPARE en 238 patiënten in SELECT-EARLY).
Tabel 6 Radiografische veranderingen
SELECT
SELECT
EARLY
COMPARE
Onderzoek
MTX-naef
MTX-IR
UPA
UPA
ADA
Behandelgroep
MTX
15 mg
PBOa
15 mg
40 mg
Gemodificeerde Total Sharp-score, gemiddelde verandering t.o.v. baseline
Week 24b/26c
0,7
0,1f
0,9
0,2g
0,1
Week 48
1,0
0,03e
1,7
0,3e
0,4
Aandeel patiënten zonder radiografische progressied
Week 24b/26c
77,7
87,5f
76,0
83,5f
86,8
Week 48
74,3
89,9e
74,1
86,4e
87,9
Afkortingen: ADA = adalimumab; IR = onvoldoende respons; MTX = methotrexaat; PBO =
placebo; UPA= upadacitinib
a Alle placebogegevens in week 48 afgeleid met behulp van lineaire extrapolatie
b SELECT-EARLY
c SELECT-COMPARE
d Geen progressie is gedefinieerd als mTSS-verandering 0
SELECT
EARLY
COMPARE
Onderzoek
MTX-naef
MTX-IR
e nominaal p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
f multipliciteit gecontroleerd p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
g multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
De behandeling met 15 mg upadacitinib alleen of in combinatie met csDMARD's leidde tot een
significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met alle vergelijkende middelen,
zoals gemeten met de HAQ-DI (zie tabel 7). De verbetering in HAQ-DI werd tot en met 3 jaar
behouden bij patiënten die op hun oorspronkelijk toegewezen behandeling met 15 mg upadacitinib
bleven op basis van beschikbare resultaten van SELECT-COMPARE en SELECT-EARLY.
Tabel 7 Gemiddelde verandering in HAQ-DI t.o.v. baselinea,b
SELECT
SELECT
SELECT
SELECT
SELECT
Onder-
EARLY
MONO
NEXT
COMPARE
BEYOND
zoek
MTX-naef
MTX-IR
csDMARD-IR
MTX-IR
BIO-IR
Behandel-
UPA
UPA
UPA
UPA
ADA
UPA
groep
MTX
15 mg MTX
15 mg
PBO
15 mg
PBO
15 mg
40 mg
PBO
15 mg
N
313
317
216
216
220
216
648
644
324
165
163
Baseline-
score,
1,6
1,6
1,5
1,5
1,4
1,5
1,6
1,6
1,6
1,6
1,7
gemiddelde
Week
12c/14d
-0,5
-0,8h
-0,3
-0,7g
-0,3
-0,6g
-0,3
-0,6g,i
-0,5
-0,2
-0,4g
Week
24e/26f
-0,6
-0,9g
-0,3
-0,7h,i
-0,6
Afkortingen: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR =
onvoldoende respons; MTX = methotrexaat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib
a Weergegeven gegevens zijn gemiddelden
b Health Assessment Questionnaire - Disability Index 0=beste, 3=slechtste; 20 vragen; 8 categorieën:
aankleden en persoonlijke verzorging, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reiken en pakken, grip en activiteiten.
c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
d SELECT-MONOTHERAPY
e SELECT-EARLY
f SELECT-COMPARE
g multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
h nominaal p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo of MTX
i nominaal p 0,01 vergelijking upadacitinib vs. adalimumab
In de onderzoeken SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT en SELECT-COMPARE leidde de
behandeling met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo en MTX tot een significant grotere
verbetering in de gemiddelde duur van de ochtendstijfheid in de gewrichten.
In de klinische onderzoeken meldden patiënten die met upadacitinib werden behandeld significante
verbeteringen in de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met behulp van
de Short Form Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, in vergelijking met placebo en
MTX. Bovendien meldden patiënten die werden behandeld met upadacitinib significante
verbeteringen van vermoeidheid, zoals gemeten met de Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue score (FACIT-F), in vergelijking met placebo.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde fase 3onderzoeken bij patiënten
van 18 jaar en ouder met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica. Alle patiënten hadden actieve
SELECTPsA 1 was een onderzoek van 24 weken met 1705 patiënten met onvoldoende respons op
minimaal één nietbiologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten
1393 patiënten (82%) minimaal één gelijktijdige nietbiologische DMARD, 1084 patiënten (64%)
kregen gelijktijdig uitsluitend MTX en 311 patiënten (18%) kregen monotherapie. Patiënten kregen
eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib, adalimumab of placebo. In week 24 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar
eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib. Bij SELECTPsA 1 was een langetermijnvoortzetting
van maximaal 5 jaar opgenomen.
SELECTPsA 2 was een onderzoek van 24 weken met 642 patiënten met onvoldoende respons op
minimaal één biologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten 296
patiënten (46%) minimaal één gelijktijdige nietbiologische DMARD, 222 patiënten (35%) kregen
gelijktijdig uitsluitend MTX en 345 patiënten (54%) kregen monotherapie. Patiënten kregen eenmaal
daags 15 mg of 30 mg upadacitinib of placebo. In week 24 werden alle patiënten die waren
gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar eenmaal daags 15 mg
of 30 mg upadacitinib. Bij SELECTPsA 2 was een langetermijnvoortzetting van maximaal 3 jaar
opgenomen.
Klinische respons
In beide onderzoeken bereikte in week 12 een statistisch significant groter aandeel patiënten die met
15 mg upadacitinib werden behandeld, een ACR20respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 8).
De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in
week 2 werden waargenomen voor ACR20.
De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten,
waaronder het aantal gevoelige/pijnlijke en gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt
en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP in vergelijking met placebo.
In SELECTPsA 1 bereikte 15 mg upadacitinib noninferioriteit vergeleken met adalimumab in het
aandeel patiënten dat een ACR20respons bereikte in week 12; superioriteit ten opzichte van
adalimumab kon echter niet worden aangetoond.
In beide onderzoeken werden consistente responsen waargenomen alleen of in combinatie met MTX
voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond, onafhankelijk van de geëvalueerde
subgroepen waaronder BMI bij baseline, hsCRP bij baseline en aantal eerdere nietbiologische
DMARD's ( 1 or >1).
Tabel 8 Klinische respons in SELECTPsA 1 en SELECTPsA 2
Onderzoek
SELECTPsA 1
SELECTPsA 2
nietbiologische DMARDIR
bDMARD-IR
Behandelgroep
PBO
UPA
ADA
PBO
UPA
15 mg
40 mg
15 mg
N
423
429
429
212
211
ACR20, % patiënten (95%-BI)
Week 12
36 (32; 41)
71 (66; 75)f
65 (61; 70)
24 (18; 30)
57 (50; 64)
Verschil met
35 (28; 41)d,e
- 33 (24; 42)d,e
placebo (95%-BI)
Week 24
45 (40; 50)
73 (69; 78)
67 (63; 72)
20 (15; 26)
59 (53; 66)
SELECTPsA 1
SELECTPsA 2
nietbiologische DMARDIR
bDMARD-IR
Week 56
74 (70; 79)
69 (64; 73)
60 (53; 66)
ACR50, % patiënten (95%-BI)
Week 12
13 (10; 17)
38 (33; 42)
38 (33; 42)
5 (2; 8)
32 (26; 38)
Week 24
19 (15; 23)
52 (48; 57)
44 (40; 49)
9 (6; 13)
38 (32; 45)
Week 56
60 (55; 64)
51 (47; 56)
41 (34; 47)
ACR70, % patiënten (95%-BI)
Week 12
2 (1; 4)
16 (12; 19)
14 (11; 17)
1 (0; 1)
9 (5; 12)
Week 24
5 (3; 7)
29 (24; 33)
23 (19; 27)
1 (0; 2)
19 (14; 25)
Week 56
41 (36; 45)
31 (27; 36)
24 (18; 30)
MDA, % patiënten (95%-BI)
Week 12
6 (4; 9)
25 (21; 29)
25 (21; 29)
4 (2; 7)
17 (12; 22)
Week 24
12 (9; 15)
37 (32; 41)e
33 (29; 38)
3 (1; 5)
25 (19; 31)e
Week 56
45 (40; 50)
40 (35; 44)
29 (23; 36)
Verdwijnen van enthesitis (LEI = 0), % patiënten (95%-BI)a
Week 12
33 (27; 39)
47 (42; 53)
47 (41; 53)
20 (14; 27)
39 (31; 47)
Week 24
32 (27; 39)
54 (48; 60)e
47 (42; 53)
15 (9; 21)
43 (34; 51)
Week 56
59 (53; 65)
54 (48; 60)
43 (34; 51)
Verdwijnen van dactylitis (LDI = 0), % patiënten (95%-BI)b
Week 12
42 (33; 51)
74 (66; 81)
72 (64; 80)
36 (24; 48)
64 (51; 76)
Week 24
40 (31; 48)
77 (69; 84)
74 (66; 82)
28 (17; 39)
58 (45; 71)
Week 56
75 (68; 82)
74 (66; 82)
51 (38; 64)
PASI75, % patiënten (95%-BI)c
Week 16
21 (16; 27)
63 (56; 69)e
53 (46; 60)
16 (10; 22)
52 (44; 61)e
Week 24
27 (21; 33)
64 (58; 70)
59 (52; 65)
19 (12; 26)
54 (45; 62)
Week 56
65 (59; 72)
61 (55; 68)
52 (44; 61)
PASI90, % patiënten (95%-BI)c
Week 16
12 (8; 17)
38 (32; 45)
39 (32; 45)
8 (4; 13)
35 (26; 43)
Week 24
17 (12; 22)
42 (35; 48)
45 (38; 52)
7 (3; 11)
36 (28; 44)
Week 56
49 (42; 56)
47 (40; 54)
41 (32; 49)
Afkortingen: ACR20 (of 50 of 70) = American College of Rheumatology 20% (of 50% of
70%) verbetering; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic Disease-Modifying Anti-
Rheumatic Drug; IR = onvoldoende respons; MDA = minimale ziekteactiviteit; PASI75
(of 90) = 75% (of 90%) verbetering op Psoriasis Area and Severity Index; PBO = placebo;
UPA = upadacitinib
Patiënten die stopten met gerandomiseerde behandeling of van wie gegevens ontbraken in de week
van de evaluatie, werden in de analyses ingevoerd als non-responders.
Voor MDA, verdwijnen van enthesitis en verdwijnen van dactylitis in week 24/56 werden patiënten
die rescue medicatie kregen in week 16, in de analyses ingevoerd als non-responders.
a Bij patiënten met enthesitis bij baseline (respectievelijk n = 241, 270 en 265 voor SELECTPsA 1
en respectievelijk n = 144 en 133 voor SELECTPsA 2)
b Bij patiënten met dactylitis bij baseline (respectievelijk n = 126, 136 en 127 voor SELECTPsA 1
en respectievelijk n = 64 en 55 voor SELECTPsA 2)
c Bij patiënten met 3% BSA psoriasis bij baseline (respectievelijk n = 211, 214 en 211 voor
SELECTPsA 1 en respectievelijk n = 131 en 130 voor SELECTPsA 2)
d primair eindpunt
e multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
f multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. adalimumab (non-
inferioriteitstoets)
In SELECTPsA 1 werd remming van de progressie van structurele schade radiografisch beoordeeld
en uitgedrukt als verandering ten opzichte van baseline in gemodificeerde Total Sharp-score (mTSS)
en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsspleetvernauwing in week 24.
Behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een statistisch significant grotere remming van de
progressie van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in week 24 (tabel 9). De scores
voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel patiënten
zonder radiografische progressie (mTSS-verandering 0,5) was hoger met 15 mg upadacitinib
vergeleken met placebo in week 24.
Tabel 9 Radiografische veranderingen in SELECTPsA 1
Behandelgroep
PBO
UPA
ADA
15 mg
40 mg
Gemodificeerde Total Sharp-score, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (95%-BI)
Week 24
0,25 (0,13; 0,36)
-0,04 (-0,16; 0,07)c
0,01 (-0,11; 0,13)
Week 56a
0,44 (0,29; 0,59)
-0,05 (-0,20; 0,09)
-0.06 (-0.20; 0,09)
Aandeel patiënten zonder radiografische progressieb, % (95%-BI)
Week 24
92 (89; 95)
96 (94; 98)
95 (93; 97)
Week 56a
89 (86; 92)
97 (96; 99)
94 (92; 97)
Afkortingen: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib
a Alle placebogegevens in week 56 afgeleid door middel van lineaire extrapolatie
b Geen progressie is gedefinieerd als mTSS-verandering 0,5
c multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
In SELECTPsA 1 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, een statistisch
significante verbetering in lichamelijk functioneren zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de
HAQDI in week 12 (-0,42 [95%-BI: -0,47;-0,37]) vergeleken met placebo (-0,14
[95%- BI: -0,18; -0,09]); verbetering bij patiënten die werden behandeld met adalimumab was -0,34
(95%-BI: -0,38; -0,29). In SELECT-PsA 2 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg
upadacitinib, een statistisch significante verbetering zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de
HAQDI in week 12 (-0,30 [95%- BI: -0,37;-0,24]) vergeleken met placebo (-0,10 [95%-
BI: -0,16; -0,03]). Verbetering in lichamelijk functioneren bleef in beide onderzoeken behouden tot en
met week 56.
Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met SF36v2. In beide onderzoeken
ervoeren patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, een statistisch significant grotere verbetering ten
opzichte van baseline in de Physical Component Summary-score vergeleken met placebo in week 12.
Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.
Patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, ervoeren in beide onderzoeken een statistisch significante
verbetering ten opzichte van baseline in vermoeidheid, gemeten met de FACITF-score in week 12
vergeleken met placebo. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden
tot en met week 56.
Bij baseline werd psoriatische spondylitis gemeld door respectievelijk 31% en 34% van de patiënten in
SELECTPsA 1 en SELECTPsA 2. Patiënten met psoriatische spondylitis die werden behandeld met
15 mg upadacitinib, vertoonden verbetering van Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
(BASDAI) -scores vergeleken met placebo in week 24. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in
beide onderzoeken behouden tot en met week 56.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in een
gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten van 18 jaar
en ouder met actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis. Het onderzoek SELECT-AXIS 2 (nr-
axSpA) was een placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken bij 314 patiënten met actieve, niet-
radiografische axiale spondyloartritis met onvoldoende respons op minimaal twee NSAID's of
intolerantie of contra-indicatie voor NSAID's. De patiënten moesten objectieve tekenen van
ontsteking hebben gehad zoals gebleken uit een verhoogd CRP (gedefinieerd als > bovengrens van
normaal), en/of sacro-iliitis op magnetic resonance imaging (MRI) en geen definitief radiografisch
bewijs voor structurele schade aan sacro-iliacale gewrichten. De patiënten hadden bij de screenings-
en baselinebezoeken een actieve ziekte, zoals gedefinieerd door een BASDAI-score 4 en een
Patient's Assessment of Total Back Pain score 4, op basis van een Numerical Rating Scale (NRS)-
score van 0 tot 10. Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 9,1 jaar symptomen van niet-
radiografische axiale spondyloartritis en gebruikte 29,1% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD.
Van de patiënten had 32,9% intolerantie voor of onvoldoende respons op behandeling met een
bDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 52 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal
daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de Assessment
SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14. Bij het onderzoek was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen. Tot dusver zijn alleen data over effectiviteit
tot week 14 beschikbaar en gepresenteerd.
Klinische respons
In SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die
werden behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40respons dan patiënten die placebo kregen
(tabel 10). Er werd een numeriek verschil waargenomen tussen de behandelgroepen van week 2 tot
week 14.
Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf in week 14 verbetering in individuele ASAS-onderdelen
(door patiënt gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn,
ontsteking en functie) en andere metingen voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, vergeleken met
placebo.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond in alle subgroepen, waaronder geslacht,
BMI bij baseline, duur van de symptomen van niet-radiografische axiale spondyloartritis, hsCRP bij
baseline, MRI-sacro-iliitis en eerder gebruik van bDMARD's.
Tabel 10: Klinische respons in SELECTAXIS 2 (nr-axSpA)
Behandelgroep
PBO
UPA 15 mg
N
157
156
ASAS40, % patiënten (95%-BI)a
Week 14
22,5 (16,0; 29,1)
44,9 (37,1; 52,7)
Verschil met placebo (95%- BI)
22,2 (12,1; 32,3)b
ASAS20, % patiënten (95%-BI)a
Week 14
43,8 (36,0; 51,5)
66,7 (59,3; 74,1)b
ASAS gedeeltelijke remissie, % patiënten (95%-BI)
Week 14
7,6 (3,5; 11,8)
18,6 (12,5; 24,7)c
BASDAI 50, % patiënten (95%-BI)
Week 14
22,1 (15,5; 28,6)
42,3 (34,6; 50,1)b
Verandering ten opzichte van baseline in ASDASCRP (95%-BI)
-0,71 (-0,85; -0,56)
-1,36 (-1,50; -1,21)b
ASDAS inactieve ziekte, % patiënten (95%-BI)
Week 14
5,2 (1,7; 8,7)
14,1 (8,6; 19,6)c
ASDAS lage ziekteactiviteit, % patiënten (95%-BI)
Week 14
18,3 (12,2; 24,4)
42,3 (34,6; 50,1)b
Afkortingen: ASAS20 (of ASAS40) = Assessment of SpondyloArthritis international Society 20%
(of 40%) verbetering; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score Creactief
proteïne; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = placebo;
UPA = upadacitinib
a Een ASAS20 (ASAS40) respons wordt gedefinieerd als een verbetering van 20% ( 40%) en een
absolute verbetering ten opzichte van baseline van 1 ( 2) eenheid (eenheden) (spreiding 0 tot 10)
in 3 van 4 domeinen (globale beoordeling patiënt, totale rugpijn, functie en ontsteking) en geen
verergering in de mogelijke overgebleven domeinen (gedefinieerd als verergering 20% en
1 eenheid voor ASAS20 of gedefinieerd als verergering van > 0 eenheden voor ASAS40).
b multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
c multipliciteit gecontroleerd p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo
Voor binaire eindpunten zijn de resultaten gebaseerd op non-responder imputatie in combinatie met
multipele imputatie. Voor continue eindpunten zijn de resultaten gebaseerd op least squares
gemiddelde verandering ten opzichte van baseline met behulp van mixed-effect models repeated
measures analysis.
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
lichamelijk functioneren ten opzichte van baseline vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Functional Index (BASFI) in week 14.
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
totale rugpijn en nachtelijke rugpijn ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.
Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in
gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals gemeten met respectievelijk
de ASQoL en de ASAS Health Index ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.
Objectieve meting van ontsteking
Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van
baseline in de Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC)score voor de sacro-
iliacale gewrichten. In week 14 werd een significante verbetering van ontstekingssymptomen in de
sacro-iliacale gewrichten gezien bij patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
vergeleken met placebo.
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten van
18 jaar en ouder met actieve spondylitis ankylopoetica, gebaseerd op BASDAI-scores 4 en door de
patiënt gerapporteerde totale rugpijnscore 4. Bij beide onderzoeken was een
langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen.
SELECTAXIS 2 (AS) was een placebogecontroleerd onderzoek van 14 weken bij 420 patiënten met
spondylitis ankylopoetica met eerdere blootstelling aan bDMARD's (77,4% ervoer onvoldoende
werkzaamheid van een tumornecrosefactor (TNF)-blokker of een interleukine-17-remmer (IL-17i); bij
30,2% was er sprake van intolerantie; 12,9% had eerdere blootstelling aan twee bDMARD's, maar
ervoer niet onvoldoende werkzaamheid). Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 12,8 jaar
symptomen van spondylitis ankylopoetica en gebruikte 31% van de patiënten gelijktijdig een
csDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 14 werden alle
patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal
daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de
SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14.
Klinische respons
In beide onderzoeken bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 11).
In SELECT-AXIS 1 werd voor ASAS40 vanaf week 2 een numeriek verschil waargenomen tussen de
behandelgroepen en in SELECT-AXIS 2 (AS) vanaf week 4.
Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf verbetering in individuele ASAS-onderdelen (door patiënt
gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn, ontsteking en
functie) en andere maten voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, in week 14 vergeleken met placebo.
De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond onafhankelijk van de geëvalueerde
subgroepen, waaronder geslacht, BMI bij baseline, duur van de ASsymptomen, hsCRP bij baseline en
eerder gebruik van bDMARD's.
Tabel 11 Klinische respons
Onderzoek
SELECT-AXIS 1
SELECT-AXIS 2 (AS)
bDMARD-naïef
bDMARD-IR
Behandelgroep
PBO
UPA 15 mg
PBO
UPA 15 mg
N
94
93
209
211
ASAS40, % patiënten (95%-BI)a, b
Week 14
25,5 (16,7; 34,3)
51,6 (41,5; 61,8)
18,2 (13,0; 23,4)
44,5 (37,8; 51,3)
Verschil met
26,1 (12,6; 39,5)c
26,4 (17,9; 34,9)c
placebo
(95%- BI)
ASAS20, % patiënten (95%-BI)a
Week 14
40,4 (30,5; 50,3)
64,5 (54,8; 74,2)e
38,3 (31,7; 44,9)
65,4 (59,0; 71,8)c
ASAS gedeeltelijke remissie, % patiënten (95%-BI)
Week 14
1,1 (0,0; 3,1)
19,4 (11,3; 27,4)c
4,3 (1,6; 7,1)
17,5 (12,4; 22,7)c
BASDAI 50, % patiënten (95%-BI)
Week 14
23,4 (14,8; 32,0)
45,2 (35,0; 55,3)d
16,7 (11,7; 21,8)
43,1 (36,4; 49,8)c
Verandering ten opzichte van baseline in ASDASCRP (95%-BI)
Week 14
-0,54 (-0,71; -
-1,45 (-1,62; -
-0,49 (-0,62; -
-1,52 (-1,64; -
0,37)
1,28)c
0,37)
1,39)c
SELECT-AXIS 1
SELECT-AXIS 2 (AS)
bDMARD-naïef
bDMARD-IR
Behandelgroep
PBO
UPA 15 mg
PBO
UPA 15 mg
ASDAS inactieve ziekte, % patiënten (95%-BI)
Week 14
0
16,1 (8,7; 23,6)e
1,9 (0,1; 3,8)
12,8 (8,3; 17,3)c
ASDAS lage ziekteactiviteit, % patiënten (95%-BI)
Week 14
10,6 (4,4; 16,9)
49,5 (39,3; 59,6)f
10,1 (6,0; 14,2)
44,1 (37,4; 50,8)c
ASDAS aanzienlijke verbetering, % patiënten (95%-BI)
Week 14
5,3 (0,8; 9,9)
32,3 (22,8; 41,8)e
4,8 (1,9; 7,7)
30,3 (24,1; 36,5)e
a Een ASAS20 (ASAS40) respons wordt gedefinieerd als een verbetering van 20% ( 40%) en
een absolute verbetering ten opzichte van baseline van 1 ( 2) eenheid (eenheden) (spreiding 0
tot 10) in 3 van 4 domeinen (globale beoordeling patiënt, totale rugpijn, functie en ontsteking)
en geen verergering in de mogelijke overgebleven domeinen (gedefinieerd als verergering 20%
en 1 eenheid voor ASAS20 of gedefinieerd als verergering van > 0 eenheden voor ASAS40).
b primair eindpunt
c multipliciteit gecontroleerd p 0,001, vergelijking upadacitinib vs. placebo
d multipliciteit gecontroleerd p 0,01, vergelijking upadacitinib vs. placebo
e vergelijking, multipliciteit niet gecontroleerd
f post-hoc analyse voor SELECT-AXIS 1, multipliciteit niet gecontroleerd
Voor binaire eindpunten zijn de resultaten in week 14 gebaseerd op imputatieanalyse van
nonresponders (SELECT-AXIS 1) en op non-responder imputatie in combinatie met multipele
imputatie (SELECT-AXIS 2 [AS]). Voor continue eindpunten zijn de resultaten in week 14
gebaseerd op gemiddelde least squares-verandering ten opzichte van baseline met behulp van
gemengde modellen voor van analyse herhaalde metingen.
In SELECT-AXIS 1 werd de werkzaamheid 2 jaar lang behouden, zoals beoordeeld met de eindpunten
in tabel 11.
Respons lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
In beide onderzoeken vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een
significante verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de
verandering ten opzichte van baseline van BASFI in week 14. In SELECT-AXIS 1 werd de
verbetering in BASFI 2 jaar lang behouden.
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
significante verbeteringen in totale rugpijn en nachtelijke rugpijn vergeleken met placebo in week 14.
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib
significante verbeteringen in gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals
gemeten met respectievelijk de ASQoL en de ASAS Health Index vergeleken met placebo in week 14.
Enthesitis
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten met reeds bestaande enthesitis (n = 310) die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib een significante verbetering van enthesitis vergeleken met placebo,
zoals gemeten aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline van de Maastricht
Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) in week 14.
Mobiliteit van wervelkolom
In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een
significante verbetering in mobiliteit van de wervelkolom vergeleken met placebo, zoals gemeten aan
de hand van de verandering ten opzichte van baseline van Bath Ankylosing Spondylitis Metrology
Index (BASMI) in week 14.
Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van
baseline in de SPARCCscore voor de wervelkolom. In beide onderzoeken werd in week 14 een
significante verbetering van ontstekingssymptomen in de wervelkolom gezien bij patiënten die werden
behandeld met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo. In SELECT-AXIS 1 werd de verbetering
van ontsteking, beoordeeld via MRI, 2 jaar lang behouden.
Atopische dermatitis
De veiligheid en werkzaamheid van 15 mg en 30 mg upadacitinib eenmaal daags werden beoordeeld
in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase 3-onderzoeken (MEASURE UP 1,
MEASURE UP 2 en AD UP) met in totaal 2584 patiënten (12 jaar en ouder). Upadacitinib werd
beoordeeld bij 344 jongeren en 2240 volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis
(AD) die onvoldoende onder controle was met topische medicatie. Bij baseline moesten patiënten aan
alle volgende criteria voldoen: een Investigator's Global Assessment (vIGA-AD)-score 3 in de
algehele beoordeling van AD (erytheem, induratie/papels en verlies van wondvocht/korstvorming) op
een schaal met oplopende ernst van 0 tot 4, een Eczema Area and Severity Index (EASI)-score 16
(samengestelde score die de mate en ernst van erytheem, oedeem/papels, excoriatie en lichenificatie
beoordeelt voor 4 verschillende lichaamsoppervlakken), een minimaal betrokken lichaamsoppervlak
(body surface area; BSA) 10%, en een gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS van 4.
In alle drie de onderzoeken kregen patiënten upadacitinib eenmaal daags in een dosis van 15 mg,
30 mg of overeenkomende placebo gedurende 16 weken. In het AD UP-onderzoek werden patiënten
gelijktijdig behandeld met topische corticosteroïden (TCS). Na afronding van de dubbelblinde periode
gingen patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar upadacitinib door met dezelfde dosis
tot week 260. Patiënten in de groep die placebo kreeg werden opnieuw gerandomiseerd in een 1:1-
verhouding naar 15 mg of 30 mg upadacitinib tot aan week 260.
Kenmerken bij baseline
Bij de onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en 2) had 50,0% van de patiënten bij
baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 50,0% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-
score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was 29,3 en de gemiddelde weekscore
op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,3. Bij de onderzoeken met gelijktijdige TCS (AD UP)
had 47,1% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 52,9% van de
patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was
29,7 en de gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,2.
Klinische respons
Onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en MEASURE UP 2) en gelijktijdige TCS (AD UP)
Een significant groter aandeel van de patiënten die werden behandeld met 15 mg of 30 mg
upadacitinib bereikten in week 16 vIGA-AD 0 of 1, EASI 75, of een verbetering van 4 punten op de
Worst Pruritus NRS vergeleken met placebo. Snelle verbeteringen van de huid en jeuk werden ook
bereikt (zie tabel 12).
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib
Onderzoek
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
AD UP
Behandelgroep
PBO
UPA
UPA
PBO
UPA
UPA
PBO +
UPA
UPA
15 mg
30 mg
15 mg
30 mg
TCS
15 mg
30 mg
+ TCS
+ TCS
Aantal
gerandomi-
seerde
281
281
285
278
276
282
304
300
297
proefpersonen
Eindpunten week 16, % responders (95%-BI)
vIGA-AD 0/1a
,b
8
48d
62d
5
39d
52d
11
40d
59d
(coprimair)
(5;12)
(42;54)
(56;68)
(2;7)
(33;45)
(46;58)
(7;14)
(34;45)
(53;64)
EASI 75a
16
70d
80d
13
60d
73d
26
65d
77d
(coprimair)
(12;21)
(64;75)
(75;84)
(9;17)
(54;66)
(68;78)
(21;31) (59;70)
(72;82)
EASI 90a
8
53d
66d
5
42d
58d
13
43d
63d
(5;11)
(47;59)
(60;71)
(3;8)
(37;48)
(53;64)
(9;17)
(37;48)
(58;69)
EASI 100a
2
17d
27d
1
14d
19d
1
12 d
23d
(0;3)
(12;21)
(22;32)
(0;2)
(10;18)
(14;23)
(0;3)
(8;16)
(18;27)
Worst Pruritus
12
52d
60d
9
42d
60d
15
52d
64d
NRSc
(8;16)
(46;58)
(54;66)
(6;13)
(36;48)
(54;65)
(11;19) (46;58)
(58;69)
( 4 punten
verbetering)
Eindpunten early-onset, % responders (95%-BI)
EASI 75a
4
38d
47d
4
33d
44d
7
31d
44d
(week 2)
(1;6)
(32;44)
(42;53)
(1;6)
(27;39)
(38;50)
(4;10)
(26;36)
(38;50)
Worst Pruritus
0
15d
20d
1
7d
16d
3
12d
19d
NRS
(0;1)
(11;19)
(15;24)
(0;2)
(4;11)
(11;20)
(1;5)
(8;16)
(15;24)
( 4 punten
verbetering in
week 1)c,f
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-responders.
Het aantal en het percentage proefpersonen die als non-responders werden ingevoerd voor EASI 75 en vIGA-
AD 0/1 in week 16 door het gebruik van rescuebehandeling in de groepen met placebo, 15 mg upadacitinib
en 30 mg upadacitinib, waren respectievelijk 132 (47,0%), 31 (11,0%) en 16 (5,6%) in MEASURE UP 1,
119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) in MEASURE UP 2, en 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) in AD UP.
a Gebaseerd op het aantal gerandomiseerde proefpersonen
b Responder werd gedefinieerd als een patiënt met vIGA-AD 0 of 1 ('schoon' of 'bijna schoon') met een
vermindering van 2 punten op een ordinale schaal van 0-4
c Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met Worst
Pruritus NRS-score 4 bij baseline)
d Statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
e p < 0,001 vs. placebo, niet op multipliciteit gecontroleerd
f Statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de placebo werden al waargenomen na 1 dag na de
start van 30 mg upadacitinib en 2 dagen na de start van 15 mg upadacitinib in MEASURE UP 1 en 2
Figuur 1 Aandeel van patiënten dat een EASI 75-respons bereikt en gemiddelde procentuele
verandering ten opzichte van baseline in de score op de Worst Pruritus NRS in MEASURE UP 1
en MEASURE UP 2
Aandeel van patiënten dat een EASI 75-respons
Gemiddelde procentuele verandering ten
bereikt
opzichte van baseline in Worst Pruritus NRS
-
9
5
%
I
g
t
.
o
.
v
.
-
B
)
e
n
t
e
r
v
a
l
e
r
i
n
d
e
i
d
s
i
n
t
a
g
e
(
%
)
e
n
9
5
%
a
a
r
h
b
e
(
%
e
r
c
e
n
w
e
l
e
v
e
r
a
n
s
p
t
u
o
n
e
t
r
o
u
a
s
e
l
i
n
b
b
e
s
p
r
o
c
e
n
R
P
Weken
Weken
Placebo
Placebo
RINVOQ 15 mg QD
RINVOQ 15 mg QD
RINVOQ 30 mg QD
RINVOQ 30 mg QD
*: p < 0,001 vs. placebo, multipliciteit niet gecontroleerd
**: statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
Behandeleffecten in subgroepen (gewicht, leeftijd, geslacht, ras en eerdere systemische behandeling
met immunosuppressiva) kwamen overeen met de resultaten in de algehele onderzoekspopulatie.
Resultaten in week 16 bleven aanhouden tot en met week 52 bij patiënten die werden behandeld met
15 mg of 30 mg upadacitinib.
Kwaliteit van leven/door patiënt gerapporteerde uitkomsten
Tabel 13 Door patiënt gerapporteerde uitkomsten van upadacitinib in week 16
Onderzoek
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
Behandelgroep
PBO
UPA
UPA
PBO
UPA
UPA
15 mg
30 mg
15 mg
30 mg
Aantal gerandomiseerde
281
281
285
278
276
282
proefpersonen
% responders (95%-BI)
ADerm-SS Skin Pain
15
54e
63e
13
49e
65e
( 4 punten verbetering)a
(10;20)
(47;60)
(57;69)
(9;18)
(43;56)
(59;71)
ADerm-IS Sleep
13
55e
66e
12
50e
62e
( 12 punten verbetering)a,b
(9;18)
(48;62)
(60;72)
(8;17)
(44;57)
(56;69)
DLQI 0/1c
4
30e
41e
5
24e
38e
(2;7)
(25;36)
(35;47)
(2;7)
(19;29)
(32;44)
HADS Anxiety < 8 en HADS
14
46e
49e
11
46e
56e
Depression < 8d
(8;20)
(37;54)
(41;57)
(6;17)
(38;54)
(48;64)
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Dermatology Life Quality
Index; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-
responders.
De genoemde drempelwaarden komen overeen met het minimaal klinisch relevante verschil
(MCID) en werden gebruikt om respons te bepalen.
a Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met een
beoordelingsscore > MCID bij baseline).
b ADerm-IS Sleep beoordeelt moeite met inslapen, gevolgen voor de slaap en 's nachts wakker
worden door AD.
c Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
DLQI > 1 bij baseline).
d Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
HADS Anxiety 8 of HADS Depression 8 bij baseline).
e Statistisch significant vs. placebo met p < 0,001
Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van upadacitinib werden geëvalueerd in drie dubbelblinde,
placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoeken in meerdere centra: twee replicatieonderzoeken
naar inductie, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) en UC-2 (U-ACCOMPLISH), en één
onderhoudsonderzoek UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).
De ziekteactiviteit werd gedefinieerd als de aangepaste Mayo-score (aMS, Mayo-scoresysteem met
uitzondering van de globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie
subscores die van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS),
een subscore voor rectale bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
Inductieonderzoeken (UC-1 en UC-2)
In UC-1 en UC-2 werden 988 patiënten (respectievelijk 473 en 515 patiënten) gerandomiseerd naar
eenmaal daags 45 mg upadacitinib of een placebo gedurende 8 weken met een
behandelingstoewijzingsratio van 2:1 en opgenomen in de werkzaamheidsanalyse. Alle geïncludeerde
patiënten hadden matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa, gedefinieerd als een aMS van 5 tot 9 met
een ES van 2 of 3, en bij wie een eerdere conventionele behandeling en/of behandeling met een
biological had gefaald, onder andere vanwege onvoldoende respons of verlies van respons of vanwege
het niet verdragen van een dergelijke behandeling. Bij respectievelijk 52% (246/473) en 51%
(262/515) van de patiënten had minimaal één eerdere behandeling met een biological (eerder falen met
biological) gefaald. Bij respectievelijk 48% (227/473) en 49% (253/515) van de patiënten had een
eerdere behandeling met conventionele therapie anders dan biologicals (zonder eerder falen met
biological) gefaald.
Bij baseline in UC-1 en UC-2 kreeg respectievelijk 39% en 37% van de patiënten corticosteroïden,
kreeg respectievelijk 1,1% en 0,6% van de patiënten methotrexaat en kreeg respectievelijk 68% en
69% van de patiënten aminosalicylaten. Tijdens de onderzoeken was een gelijktijdig gebruik van
thiopurine niet toegestaan. De ziekteactiviteit was matig (aMS 5, 7) bij respectievelijk 61% en
60% van de patiënten en ernstig (aMS > 7) bij respectievelijk 39% en 40% van de patiënten.
Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 8. In tabel 14 worden de primaire
en belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder klinische respons, mucosale heling,
histologisch-endoscopische mucosale heling en diepe mucosale heling.
UC-1
UC-2
(U-ACHIEVE)
(U-ACCOMPLISH)
Eindpunt
UPA
Behandelings-
UPA
Behandelings-
PBO
45 mg
verschil
PBO
45 mg
verschil
N=154
N=319
(95%-BI)
N=174
N=341
(95%-BI)
Klinische remissiea
4,8%
26,1%
21,6%*
4,1%
33,5%
29,0%*
(15,8; 27,4)
(23,2; 34,7)
Eerder falen met
0,4%
17,9%
17,5%
2,4%
29,6%
27,1%
biological+
Zonder eerder falen
9,2%
35,2%
26,0%
5,9%
37,5%
31,6%
met biological+
Klinische responsb
27,3%
72,6%
46,3%*
25,4%
74,5%
49,4%*
(38,4; 54,2)
(41,7; 57,1)
Eerder falen met
12,8%
64,4%
51,6%
19,3%
69,4%
50,1%
biological+
Zonder eerder falen
42,1%
81,8%
39,7%
31,8%
79,8%
48,0%
met biological+
Mucosale helingc
7,4%
36,3%
29,3%*
8,3%
44,0%
35,1%*
(22,6; 35,9)
(28,6; 41,6)
Eerder falen met
1,7%
27,0%
25,3%
4,8%
37,1%
32,3%
biological+
Zonder eerder falen
13,2%
46,8%
33,6%
12,0%
51,2%
39,2%
met biological+
Histologisch-
6,6%
30,1%
23,7%*
5,9%
36,7%
30,1%*
endoscopische
(17,5; 30,0)
(24,1; 36,2)
mucosale helingd
Eerder falen met
1,4%
22,7%
21,3%
4,6%
30,7%
26,1%
biological+
Zonder eerder falen
11,8%
38,2%
26,4%
7,2%
42,9%
35,7%
met biological+
Diepe mucosale
1,3%
10,7%
9,7%*
1,7%
13,5%
11,3%*
helinge
(5,7; 13,7)
(7,2; 15,3)
Eerder falen met
0
6,5%
6,5%
1,1%
9,2%
8,1%
biological+
Zonder eerder falen
2,6%
15,4%
12,8%
2,4%
17,9%
15,5%
met biological+
Afkortingen: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = aangepaste Mayo-score (met uitzondering van de
globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie subscores die van
0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS), een subscore voor rectale
bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
+Het aantal patiënten met 'eerder falen met biological' in UC-1 en UC-2 bedraagt respectievelijk 78 en 89 in de
placebogroep en respectievelijk 168 en 173 in de groep met 45 mg upadacitinib. Het aantal patiënten 'zonder
eerder falen met biological' in UC-1 en UC-2 bedraagt respectievelijk 76 en 85 in de placebogroep en
respectievelijk 151 en 168 in de groep met 45 mg upadacitinib.
* p < 0,001, aangepast behandelingsverschil (95%-BI).
a Volgens aMS: SFS 1 en niet groter dan bij baseline, RBS = 0, ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
b Volgens aMS: een afname van 2 punten en 30% ten opzichte van baseline en een afname in RBS 1 ten
opzichte van baseline of een absolute RBS 1.
c ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
d ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging en Geboes-score 3,1 (neutrofieleninfiltratie < 5% van de
crypten, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
e ES = 0, Geboes-score < 2 (geen neutrofielen in de crypten of lamina propria en geen toename in
eosinofielen, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
Verlengde inductie
Een totaal van 125 patiënten in UC-1 en UC-2, dat geen klinische respons na een behandeling van
8 weken met eenmaal daags 45 mg upadacitinib bereikte, werd opgenomen in een verlengde, open-
label inductieperiode van 8 weken. Na een behandeling van nog eens 8 weken (in totaal 16 weken
behandeling) met 45 mg upadacitinib eenmaal daags bereikte 48,3% van de patiënten een klinische
respons volgens aMS. Van de patiënten die een respons vertoonden op de behandeling van 16 weken
met 45 mg upadacitinib eenmaal daags, behield respectievelijk 35,7% en 66,7% van de patiënten een
klinische respons volgens aMS en bereikte respectievelijk 19,0% en 33,3% van de patiënten klinische
remissie volgens aMS in week 52 bij een onderhoudsbehandeling van eenmaal daags 15 mg
respectievelijk 30 mg upadacitinib.
Onderhoudsonderzoek (UC-3)
De werkzaamheidsanalyse voor UC-3 werd geëvalueerd bij 451 patiënten die een klinische respons
volgens aMS bereikten met een inductiebehandeling van 8 weken met eenmaal daags 45 mg
upadacitinib. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling van eenmaal daags 15 mg
upadacitinib, 30 mg upadacitinib of placebo, gedurende 52 weken.
Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 52. In tabel 15 worden de
belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder behoud van klinische remissie,
corticosteroïdvrije klinische remissie, mucosale heling, histologisch-endoscopische mucosale heling
en diepe mucosale heling.
Tabel 15 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten
voor de werkzaamheid in week 52 in onderhoudsonderzoek UC-3
Behandelings- Behandelings-
UPA
UPA
verschil
verschil
PBO
15 mg
30 mg
15 mg versus
30 mg versus
N=149
N=148
N=154
PBO
PBO
(95%-BI)
(95%-BI)
Klinische remissiea
12,1%
42,3%
51,7%
30,7%*
39,0%*
(21,7; 39,8)
(29,7; 48,2)
Eerder falen met
7,5%
40,5%
49,1%
33,0%
41,6%
biological+
Zonder eerder falen met
17,6%
43,9%
54,0%
26,3%
36,3%
biological+
Behoud van klinische
N = 54
N = 47
N = 58
37,4%*
47,0%*
remissieb
22,2%
59,2%
69,7%
(20,3; 54,6)
(30,7; 63,3)
Eerder falen met
N = 22
N = 17
N = 20
62,8%
59,4%
biological
13,6%
76,5%
73,0%
Zonder eerder falen met
N = 32
N = 30
N = 38
21,3%
39,9%
biological
28,1%
49,4%
68,0%
Corticosteroïdvrije
N=54
N=47
N=58
35,4%*
45,1%*
remissiec
22,2%
57,1%
68,0%
(18,2; 52,7)
(28,7; 61,6)
Eerder falen met biological
N=22
N=17
N=20
57,0%
59,4%
13,6%
70,6%
73,0%
Zonder eerder falen met
N=32
N=30
N=38
21,3%
37,2%
biological
28,1%
49,4%
65,4%
Mucosale helingd
14,5%
48,7%
61,6%
34,4%*
46,3%*
(25,1; 43,7)
(36,7; 55,8)
UPA
UPA
verschil
verschil
PBO
15 mg
30 mg
15 mg versus
30 mg versus
N=149
N=148
N=154
PBO
PBO
(95%-BI)
(95%-BI)
Eerder falen met
7,8%
43,3%
56,1%
35,5%
48,3%
biological+
Zonder eerder falen met
22,5%
53,6%
66,6%
31,1%
44,1%
biological+
Histologisch-
11,9%
35,0%
49,8%
23,8%*
37,3%*
endoscopische mucosale
(14,8; 32,8)
(27,8; 46,8)
helinge
Eerder falen met
5,2%
32,9%
47,6%
27,7%
42,4%
biological+
Zonder eerder falen met
20,0%
36,9%
51,8%
16,9%
31,8%
biological+
Diepe mucosale helingf
4,7%
17,6%
19,0%
13,0%*
13,6%*
(6,0; 20,0)
(6,6; 20,6)
Eerder falen met
2,5%
17,2%
16,1%
14,7%
13,6%
biological+
Zonder eerder falen met
7,5%
18,0%
21,6%
10,6%
14,2%
biological+
Afkortingen: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = aangepaste Mayo-score (met uitzondering
van de globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie subscores
die van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS), een
subscore voor rectale bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).
+Het aantal patiënten met 'eerder falen met biological' bedraagt 81, 71 en 73 voor respectievelijk de
placebogroep, de groep met 15 mg upadacitinib en de groep met 30 mg upadacitinib. Het aantal
patiënten 'zonder eerder falen met biological' bedraagt 68, 77 en 81 voor respectievelijk de
placebogroep, de groep met 15 mg upadacitinib en de groep met 30 mg upadacitinib.
* p < 0,001, aangepast behandelingsverschil (95%-BI).
a Volgens aMS: SFS 1 en niet groter dan bij baseline, RBS = 0, ES 1 zonder verhoogde
bloedingsneiging.
b Klinische remissie volgens aMS in week 52 bij patiënten die aan het eind van de
inductiebehandeling klinische remissie hadden bereikt.
c Klinische remissie volgens aMS in week 52 en vrij van corticosteroïden gedurende 90 dagen
onmiddellijk voorafgaand aan week 52 bij patiënten die aan het eind van de inductiebehandeling
klinische remissie hadden bereikt.
d ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging.
e ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging en Geboes-score 3,1 (neutrofieleninfiltratie < 5%
van de crypten, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
f ES = 0, Geboes-score < 2 (geen neutrofielen in de crypten of lamina propria en geen toename in
eosinofielen, geen destructie van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
Ziektesymptomen
Symptomatische remissie volgens paMS, gedefinieerd als SFS 1 en RBS=0, werd in de loop van de
tijd tot aan week 52 bij meer patiënten in de groepen met eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib
bereikt dan bij patiënten in de placebogroep (figuur 2).
-
r
e
s
p
o
n
d
e
r
s
e
n
9
5
%
b
a
a
r
h
e
i
d
s
i
n
t
e
r
v
a
l
e
r
c
e
n
t
a
g
e
P
b
e
t
r
o
u
w
Weken
Placebo (N=149)
UPA 15 mg QD (N=148)
UPA 30 mg QD (N=154)
Endoscopische beoordeling
Endoscopische remissie (normalisatie van het endoscopische uiterlijk van de mucosa) werd
gedefinieerd als een ES van 0. Van de patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 45 mg
upadacitinib, bereikte een significant groter aandeel in week 8 endoscopische remissie dan van de
patiënten die een placebo kregen (UC-1: 13,7% versus 1,3%; UC-2: 18,2% versus 1,7%). Van de
patiënten in UC-3 die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg
upadacitinib, bereikte een significant groter percentage endoscopische remissie in week 52 dan van de
patiënten die een placebo kregen (24,2% en 25,9% versus 5,6%). Onder de patiënten die aan het eind
van de inductie mucosale heling hadden bereikt, werd bij een significant groter percentage van de
patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg upadacitinib,
behoud van de mucosale heling (ES 1 zonder verhoogde bloedingsneiging) in week 52
waargenomen dan bij de patiënten die een placebo kregen (61,6% en 69,5% versus 19,2%).
Kwaliteit van leven
De patiënten die werden behandeld met upadacitinib, vertoonden een significant grotere en klinisch
meer betekenisvolle verbetering in aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven dan de
patiënten die een placebo kregen. Dit werd gemeten aan de hand van de totale score op de IBDQ-
vragenlijst (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) en verbeteringen werden in alle vier
domeinscores waargenomen: systemische symptomen (waaronder vermoeidheid), sociaal
functioneren, emotioneel functioneren en gastro-intestinale symptomen (waaronder buikpijn en
verhoogde aandrang tot ontlasten). De veranderingen in totale IBDQ-score in week 8 ten opzichte van
baseline waren voor patiënten die eenmaal daags 45 mg upadacitinib kregen en patiënten die een
placebo kregen, respectievelijk 55,3 en 21,7 in UC-1 en respectievelijk 52,2 en 21,1 in UC-2. De
veranderingen in IBDQ-score in week 52 ten opzichte van baseline waren 49,2, 58,9 en 17,9 voor
respectievelijk patiënten die eenmaal daags 15 mg upadacitinib, eenmaal daags 30 mg upadacitinib en
een placebo kregen.
Pediatrische patiënten
In totaal werden 344 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige atopische
dermatitis gerandomiseerd in de drie fase 3onderzoeken met 15 mg (N = 114) of 30 mg (N = 114)
upadacitinib of overeenkomend placebo (N = 116), als monotherapie of in combinatie met topische
corticosteroïden. De werkzaamheid kwam overeen bij adolescenten en volwassenen. Het
veiligheidsprofiel bij adolescenten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen, met
dosisafhankelijke toenames van sommige bijwerkingen, waaronder neutropenie en herpes zoster. Bij
beide doseringen was de frequentie van neutropenie licht verhoogd bij adolescenten in vergelijking
met volwassenen. De frequentie van herpes zoster bij adolescenten bij de dosis van 30 mg was
Tabel 16 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib bij adolescenten in week 16
Onderzoek
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
AD UP
Behandelgroep
PBO
UPA
PBO
UPA
PBO +
UPA
15 mg
15 mg
TCS
15 mg + TCS
Aantal gerandomiseerde
proefpersonen
40
42
36
33
40
39
(adolescenten)
% responders (95%-BI)
vIGA-AD 0/1 a,b
8
38
3
42
8
31
(0;16)
(23;53)
(0;8)
(26;59)
(0;16)
(16;45)
EASI 75a
8%
71
14
67
30
56
(0;17)
(58;85)
(3;25)
(51;83)
(16;44)
(41;72)
Worst Pruritus NRSc
15
45
3
33
13
42
( 4 punten verbetering)
(4;27)
(30;60)
(0;8)
(16;50)
(2;24)
(26;58)
Afkortingen: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo
Proefpersonen met rescuemedicatie of van wie gegevens ontbraken zijn gerekend tot de non-
responders.
a Gebaseerd op het aantal gerandomiseerde proefpersonen
b Responder werd gedefinieerd als een patiënt met vIGA-AD 0 of 1 ('schoon' of 'bijna schoon')
met een vermindering van 2 punten op een ordinale schaal van 0-4.
c Resultaten in een subset patiënten die voor beoordeling in aanmerking kwamen (patiënten met
Worst Pruritus NRS-score 4 bij baseline).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RINVOQ in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met chronische idiopathische artritis (inclusief reumatoïde artritis, artritis
psoriatica, spondyloartritis en juveniele idiopathische artritis), atopische dermatitis en colitis ulcerosa
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De plasmablootstelling aan upadacitinib is evenredig met de dosis over het therapeutische dosisbereik.
Steady-state plasmaconcentraties worden binnen 4 dagen bereikt met minimale ophoping na meerdere
eenmaal-daagse toedieningen.
Absorptie
Na orale toediening van een upadacitinibformulering met verlengde afgifte werd upadacitinib
geabsorbeerd met een mediane Tmax van 2 tot 4 uur. Gelijktijdige inname van upadacitinib met een
vetrijke maaltijd had geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib (toename in
AUC met 29% en Cmax met 39% tot 60%). In klinische onderzoeken werd upadacitinib toegediend
zonder inachtneming van maaltijden (zie rubriek 4.2). In vitro is upadacitinib een substraat voor de
effluxtransporters P-gp en BCRP.
Distributie
Upadacitinib wordt voor 52% gebonden aan plasma-eiwitten. Upadacitinib verdeelt zich gelijkelijk
tussen plasma en bloedcelcomponenten, zoals aangegeven door de bloed-plasmaratio van 1,0.
Metabolisme
De omzetting van upadacitinib wordt gemedieerd door CYP3A4 met een potentiële kleine bijdrage
van CYP2D6. De farmacologische activiteit van upadacitinib wordt toegeschreven aan het
Eliminatie
Na toediening van één dosis [14C]-upadacitinib oplossing met onmiddellijke afgifte, werd upadacitinib
hoofdzakelijk geëlimineerd als de onveranderde oorspronkelijke stof in de urine (24%) en feces
(38%). Ongeveer 34% van de upadacitinibdosis werd uitgescheiden als metabolieten. De gemiddelde
terminale halfwaardetijd van upadacitinib varieerde van 9 tot 14 uur.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De AUC van upadacitinib was 18%, 33% en 44% hoger bij patiënten met respectievelijk lichte
(geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 60 tot 89 ml/min/1,73 m2), matige (geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid 30 tot 59 ml/min/1,73 m2) en ernstige (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 15 tot
29 ml/min/1,73 m2) nierfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. De Cmax
van upadacitinib was vergelijkbaar bij patiënten met een normale en verminderde nierfunctie. Een
lichte of matige nierfunctiestoornis had geen klinisch relevant effect op blootstelling aan upadacitinib
(zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis hadden geen klinisch relevant
effect op de blootstelling aan upadacitinib. De AUC van upadacitinib was 28% en 24% hoger bij
patiënten met respectievelijk lichte en matige leverfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een
normale leverfunctie. De Cmax van upadacitinib was onveranderd bij patiënten met lichte
leverfunctiestoornis en 43% hoger bij patiënten met matige leverfunctiestoornis vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie. Upadacitinib werd niet bestudeerd bij patiënten met ernstige
(Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van upadacitinib is nog niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten met reumatoïde
artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis en colitis ulcerosa (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek en steadystateconcentraties van upadacitinib zijn vergelijkbaar bij volwassenen
en adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met atopische dermatitis. De dosering bij jongeren van 30 kg
tot < 40 kg werd bepaald door middel van populatiefarmacokinetische modellering en simulatie.
De farmacokinetiek van upadacitinib bij pediatrische patiënten (< 12 jaar) met atopische dermatitis is
niet bepaald.
Intrinsieke factoren
Leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, ras en etniciteit hadden geen klinisch betekenisvol effect op de
blootstelling aan upadacitinib. De farmacokinetiek van upadacitinib is consistent voor patiënten met
reumatoïde artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, atopische dermatitis en colitis ulcerosa.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie.
Upadacitinib was niet mutageen of genotoxisch op basis van de resultaten van in-vitro- en in-vivo-tests
voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Upadacitinib had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten bij
blootstellingen tot ongeveer 16 en 31 keer de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van 45 mg
bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes, op een AUC-basis in een onderzoek naar de vruchtbaarheid
en de vroeg-embryonale ontwikkeling. Dosisgerelateerde toenames in de foetale resorpties
geassocieerd met verlies na implantatie in dit onderzoek naar de vruchtbaarheid bij ratten werden
toegeschreven aan de ontwikkelings-/teratogene effecten van upadacitinib. Bij blootstellingen lager
dan klinische blootstellingen (gebaseerd op AUC) werden geen bijwerkingen gezien. Verliezen na
implantatie werden gezien bij blootstellingen van 8 keer de klinische blootstelling van de MRHD van
45 mg (gebaseerd op AUC).
In dierlijke embryo-foetale ontwikkelingsstudies, was upadacitinib teratogeen voor zowel ratten als
konijnen. Upadacitinib resulteerde in toenames in skeletmisvorming in ratten bij 1,6, 0,8 en 0,6 keer
de klinische blootstelling (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg
(MRHD). Een toename in incidentie van cardiovasculaire misvormingen bij konijnen werd gezien bij
15, 7,6 en 5,6 keer de klinische blootstelling bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg
(gebaseerd op AUC).
Na toediening van upadacitinib aan lacterende ratten waren de upadacitinibconcentraties in melk op
den duur over het geheel genomen vergelijkbaar met die in plasma, met een ongeveer 30-voudig
hogere blootstelling in de melk in vergelijking met maternaal plasma. Ongeveer 97% van
upadacitinibgerelateerd materiaal in de melk was het oorspronkelijke molecuul, upadacitinib.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de tabletten
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Mannitol
Wijnsteenzuur
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 15 mg)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 45 mg)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking of fles ter bescherming tegen vocht. De fles
zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluoroethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte, of
multiverpakkingen met 84 (3 verpakkingen met 28) tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde
afgifte).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde
afgifte).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met
kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 tabletten met verlengde afgifte.
HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 28 tabletten met verlengde afgifte.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/001
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/003
EU/1/19/1404/004
EU/1/19/1404/005
EU/1/19/1404/006
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
EU/1/19/1404/009
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
AbbVie S.r.l.
148 Pontina, Km 52 snc
04011
Campoverde di Aprilia (LT)
ITALIË
En
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
NEDERLAND
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voordat RINVOQ in elke lidstaat (MS) in de handel wordt gebracht, moeten de vergunninghouder en
de nationale bevoegde instantie het eens zijn geworden over de inhoud en de indeling van het
voorlichtingsprogramma, inclusief communicatiemedia, distributiekanalen en andere aspecten van het
programma.
Het doel van het programma is om bij zorgverleners en patiënten bewustwording te vergroten over de
risico's op ernstige en opportunistische infecties waaronder tuberculose, herpes zoster, foetale
misvorming (zwangerschapsrisico), MACE en VTE's en hoe men met deze risico's om moet gaan.
De vergunninghouder moet verzekeren dat alle zorgverleners en patiënten/verzorgers in elke lidstaat
waar RINVOQ op de markt wordt gebracht, en die naar verwachting RINVOQ zullen voorschrijven,
afleveren of gebruiken, het volgende voorlichtingspakket krijgen of beschikbaar gesteld krijgen:
Het educatiemateriaal voor artsen moet omvatten:
Samenvatting van de productkenmerken
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt (patiëntenwaarschuwingskaart)
De
Gids voor de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal de volgende kernelementen
bevatten:
Algemene inleidende tekst dat de educatiebrochure belangrijke informatie bevat die als
hulpmiddel kan worden gebruikt bij het gesprek met de patiënt wanneer upadacitinib
wordt voorgeschreven. De brochure vermeldt ook stappen die genomen kunnen worden
om het risico van de patiënt met betrekking tot belangrijke veiligheidsaspecten van
upadacitinib te verminderen.
Tekst voor zorgverleners om de patiënt te wijzen op het belang van de
veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt
Risico op ernstige en opportunistische infecties, inclusief tuberculose
o
Tekst over het risico op infecties gedurende de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over verhoogd risico op ernstige infecties bij patiënten 65 jaar
o
Details over hoe het risico op infecties kan worden verminderd met behulp van
specifieke klinische onderzoeken (welke laboratoriumwaarden moeten worden
bepaald voor de start met upadacitinib, screenen op tuberculose (tb), patiënten
gevaccineerd krijgen volgens de lokale richtlijnen en onderbreking van
behandeling met upadacitinib bij ontwikkeling van een infectie)
o
Tekst over het vermijden van levende vaccins (bijvoorbeeld Zostavax) voorafgaand
aan en gedurende de behandeling met upadacitinib)
o
Informatie voor advies aan patiënten over hoe tekenen/symptomen van een infectie
herkend kunnen worden zodat patiënten snel medische hulp kunnen zoeken
Risico op herpes zoster
o
Tekst over het risico op herpes zoster tijdens behandeling met upadacitinib
o
Informatie voor advies aan patiënten over hoe tekenen/symptomen van een infectie
herkend kunnen worden zodat patiënten snel medische hulp kunnen zoeken
Risico op foetale misvorming
o
Tekst over teratogeniciteit van upadacitinib in dieren
o
Details over hoe het risico op blootstelling tijdens zwangerschap te verkleinen voor
vrouwen die zwanger kunnen worden op basis van het volgende: upadacitinib is
gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap; vrouwen die zwanger kunnen worden
moeten het advies krijgen om effectieve contraceptie te gebruiken zowel tijdens de
behandeling als gedurende 4 weken na de laatste dosering van de behandeling met
upadacitinib. Patiënten moeten het advies krijgen dat ze de behandelend arts
onmiddellijk moeten informeren als ze denken zwanger te zijn of als zwangerschap
bevestigd is
Risico op MACE
o
Tekst over het risico op `major adverse cardiovascular event' (MACE) bij
patiënten met immuungemedieerde ontstekingsziekten en het belang om naar
typische CV-risicofactoren te kijken (zoals hoge bloeddruk en verhoogde
vetwaarden) bij de behandeling van patiënten
o
Tekst over het risico op MACE tijdens de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over het risico op verhoogde vetwaarden tijdens behandeling met
upadacitinib
o
Informatie over het monitoren van vetwaarden en het behandelen van verhoogde
vetwaarden in overeenstemming met de klinische richtlijnen
Risico op VTE
o
Voorbeelden van de risicofactoren die een patiënt een grotere kans op veneuze
trombo-embolie (VTE) kunnen geven en waarbij men voorzichtig moet zijn met
het gebruik van upadacitinib
o
Tekst over het risico op VTE tijdens de behandeling met upadacitinib
o
Tekst over de noodzaak te stoppen met upadacitinib, evaluatie en geschikte
behandeling van VTE als klinische kenmerken van diep veneuze trombose of
longembolie zich ontwikkelen
Informatie voor het gebruik van upadacitinib bij matige tot ernstige AD
De dosis van 30 mg upadacitinib bij atopische dermatitis
Tekst over dosisafhankelijke toename van ernstige infecties en herpes zoster tijdens
behandeling met upadacitinib
Tekst over dosisafhankelijke verhoging van plasmalipiden tijdens behandeling met
upadacitinib
Tekst dat eczema herpeticum is opgetreden bij zowel proefpersonen die werden
behandeld met upadacitinib als bij proefpersonen die werden behandeld met
placebo met vergelijkbare percentages in de groepen van 30 mg en 15 mg
Tekst dat de dosis van 30 mg niet wordt aangeraden bij bepaalde populaties
(patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en patiënten die sterke CYP3A4-
remmers gebruiken)
Herinnering dat 15 mg de aanbevolen dosis is voor patiënten 65 jaar
Gebruik van upadacitinib bij adolescenten vanaf 12 jaar
Herinnering dat levende verzwakte vaccins (bijv. varicella, BMR, BCG)
afhankelijk van plaatselijke richtlijnen kunnen worden overwogen bij jongeren.
Tekst dat deze vaccins niet direct voorafgaand aan of tijdens behandeling met
upadacitinib moeten worden toegediend
Tekst om adolescenten te herinneren aan de mogelijke risico's van zwangerschap
en het juiste gebruik van effectieve anticonceptie.
Tekst om de adolescent of verzorger te informeren over wat te doen bij menstruatie
als de adolescent nog geen menarche heeft gehad.
Informatie voor het gebruik van upadacitinib bij colitis ulcerosa
Herinnering om de inductie- en onderhoudsdosering te bekijken op de etikettering
van het product.
Herinnering dat 15 mg de aanbevolen onderhoudsdosis is voor patiënten van
65 jaar en ouder.
Herinnering aan de inductie- en onderhoudsdosis voor bepaalde populaties
(patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken en patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis).
Instructies over hoe toegang kan worden verkregen tot digitale informatie voor
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Instructies over waar bijwerkingen gemeld moeten worden
Bijsluiter voor de patiënt
Veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt
De
veiligheidsinformatiekaart voor de patiënt zal de volgende belangrijke
boodschappen bevatten:
o
Contactgegevens van de voorschrijver van upadacitinib
o
Tekst die beschrijft dat de patiënt de veiligheidsinformatiekaart altijd bij zich moet
dragen en moet tonen aan de zorgverleners die betrokken zijn bij hun behandeling
(d.w.z. artsen die upadacitinib niet hebben voorgeschreven, of artsen op de
spoedeisende dienst, enz.)
o
Beschrijving van tekenen/symptomen van een infectie waarop de patiënt alert moet
zijn, zodat medische hulp van een zorgverlener gezocht kan worden:
Tekst die patiënt en hun medische zorgverleners wijst op het risico van
levende vaccins wanneer deze tijdens de behandeling met upadacitinib
worden toegediend. Voorbeelden van levende vaccins worden gegeven.
o
Beschrijving van gerichte risico's waarvan de patiënt zich bewust moet zijn en voor
de zorgverleners die betrokken zijn bij diens zorg, waaronder:
Verhoogde plasmalipiden en de noodzaak voor controles en een
lipidenverlagende behandeling
Een herinnering om anticonceptie te gebruiken, omdat upadacitinib
gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap en dat de patiënt haar
zorgverlener moet informeren als ze zwanger is geraakt tijdens het gebruik
van upadacitinib
o
Beschrijving van de tekenen/symptomen van diep veneuze trombose of
longembolie die een patiënt moet herkennen om hulp van een zorgverlener te
kunnen zoeken.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Doos met blisterverpakkingen (één doos)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Buitendoos voor multiverpakking van 84 tabletten (met blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 84 (3 verpakkingen met 28) tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnendoos voor multiverpakking van 84 tabletten (zonder blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte.
Onderdeel van een multiverpakking. Kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking met 98 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking met 49 tabletten (voor de verpakking van 98 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
49 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma di woe don vrij zat zon
Doos met fles (verpakking met 30 en 90 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 15 mg
upadacitinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Doos met blisterverpakkingen (één doos)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Buitenverpakking met 98 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/009
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking met 49 tabletten (voor de verpakking van 98 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
49 tabletten met verlengde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/009
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma di woe don vrij zat zon
Doos met fles (verpakking met 30 en 90 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 30 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Doos met blisterverpakkingen/fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
QR-code wordt toegevoegd
Ga voor meer informatie over en hulp bij het gebruik van RINVOQ naar www.rinvoq.eu
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rinvoq 45 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma di woe don vrij zat zon
Flesetiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, overeenkomend met 45 mg
upadacitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet op de tabletten kauwen, en ze niet fijnmaken of breken. Heel doorslikken.
Slik het droogmiddel niet in.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen
vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie (als logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte
upadacitinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RINVOQ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RINVOQ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RINVOQ bevat de werkzame stof upadacitinib. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die
januskinaseremmers worden genoemd. Door de activiteit te verlagen van een enzym in het lichaam,
met de naam `januskinase', vermindert RINVOQ ontstekingen bij de volgende ziekten:
Reumatoïde artritis
Artritis psoriatica
Axiale spondyloartritis
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)
Atopische dermatitis (constitutioneel eczeem)
Colitis ulcerosa
Reumatoïde artritis
RINVOQ wordt gebruikt om volwassenen met reumatoïde artritis te behandelen. Reumatoïde artritis is
een ziekte die ontstoken gewrichten veroorzaakt. Als u matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis
heeft, krijgt u mogelijk eerst andere geneesmiddelen, waarvan methotrexaat er meestal één is. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u RINVOQ alleen of in combinatie met methotrexaat
om uw reumatoïde artritis te behandelen.
RINVOQ kan pijn, stijfheid en zwelling in uw gewrichten helpen verminderen, uw vermoeidheid doen
afnemen en de beschadiging van het bot en kraakbeen in uw gewrichten vertragen. Deze effecten
kunnen uw normale dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven
verbeteren.
RINVOQ kan pijn, stijfheid en zwelling in en rondom uw gewrichten, pijn en stijfheid in uw
wervelkolom, psoriatische huiduitslag en vermoeidheid helpen verminderen. Ook kan het schade aan
de botten en het kraakbeen van uw gewrichten afremmen. Deze effecten kunnen uw normale
dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven verbeteren.
Axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale spondyloartritis en spondylitis ankylopoetica)
RINVOQ wordt gebruikt om volwassenen met axiale spondyloartritis te behandelen. Axiale
spondyloartritis is een ziekte die voornamelijk ontsteking van de wervelkolom veroorzaakt. Als u
actieve axiale spondyloartritis heeft, krijgt u mogelijk eerst andere geneesmiddelen. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u RINVOQ om uw axiale spondyloartritis te
behandelen.
RINVOQ kan rugpijn, stijfheid en ontsteking in uw wervelkolom helpen verminderen. Deze effecten
kunnen uw normale dagelijkse bezigheden vergemakkelijken en op die manier uw kwaliteit van leven
verbeteren.
Atopische dermatitis
RINVOQ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met matige
tot ernstige atopische dermatitis, ook wel atopisch eczeem of constitutioneel eczeem genoemd.
RINVOQ kan samen worden gebruikt met geneesmiddelen tegen eczeem die u op de huid aanbrengt,
of het kan alleen worden gebruikt.
Als u RINVOQ inneemt kan dit de conditie van uw huid verbeteren en jeuk en opvlammingen
verminderen. RINVOQ kan helpen om pijn, angst en depressie te verminderen, klachten die mensen
met atopische dermatitis kunnen hebben. RINVOQ kan ook helpen om uw slaap en uw algehele
kwaliteit van leven te verbeteren.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. RINVOQ wordt gebruikt voor de
behandeling van volwassenen met colitis ulcerosa die niet goed genoeg hebben gereageerd op een
eerdere behandeling of een eerdere behandeling niet konden verdragen.
RINVOQ kan de tekenen en verschijnselen van de ziekte helpen verminderen, zoals bloederige
ontlasting, buikpijn en de noodzaak om snel naar het toilet te gaan en het aantal keren dat u naar het
toilet gaat. Deze effecten kunnen uw normale dagelijkse bezigheden mogelijk maken en vermoeidheid
verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige infectie (zoals longontsteking of een bacteriële huidinfectie);
U heeft actieve tuberculose (tbc);
U heeft ernstige leverproblemen;
U bent zwanger (zie de rubriek Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie).
u een infectie heeft (koorts, zweten of koude rillingen, kortademigheid, warme, rode of pijnlijke
huid of zweren op uw lichaam, moe gevoel, hoesten, brandend gevoel bij het plassen of vaker
dan normaal plassen, ernstige hoofdpijn met een stijve nek) of als u ooit een infectie heeft gehad
die blijft terugkomen. RINVOQ kan het infectiebestrijdende vermogen van uw lichaam
verminderen en kan een infectie die u al heeft dus verergeren of de kans vergroten dat u een
nieuwe infectie krijgt
u tuberculose heeft gehad of in aanraking bent geweest met iemand die tuberculose heeft. Uw
arts zal u op tuberculose testen voordat u met RINVOQ wordt behandeld; deze test kan tijdens
de behandeling worden herhaald
u herpes zoster (gordelroos) heeft gehad, omdat dit door RINVOQ mogelijk kan terugkomen.
Laat het uw arts weten als u pijnlijke huiduitslag krijgt met blaren, omdat dit een teken van
gordelroos kan zijn
u ooit hepatitis B of C heeft gehad
u onlangs een vaccinatie (immunisatie) heeft gehad of van plan bent deze te krijgen - dit is
omdat levende vaccins niet worden aanbevolen tijdens het gebruik van RINVOQ
u kanker heeft, omdat uw arts dan moet beslissen of u toch RINVOQ kunt krijgen
u een hoog risico heeft om huidkanker te krijgen. Uw arts raadt u dan mogelijk preventieve
maatregelen aan, zoals regelmatig huidonderzoek tijdens het gebruik van RINVOQ. Neem
contact op met uw arts als u een nieuwe plek krijgt of als een huidplek er anders gaat uitzien.
Sommige patiënten die RINVOQ krijgen, hebben huidkanker gekregen
u hartproblemen, hoge bloeddruk of hoog cholesterol heeft
uw lever niet zo goed werkt als zou moeten
u bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose) of longen (longembolie)
heeft gehad. Laat het uw arts weten als u een pijnlijk gezwollen been, pijn op de borst of
kortademigheid krijgt, omdat dit tekenen kunnen zijn van bloedstolsels in de aderen
u nierproblemen heeft
u een soort ontsteking van de dikke darm (diverticulitis) heeft gehad (zie rubriek 4).
Vertel het onmiddellijk aan een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
erge maagpijn, vooral samen met koorts, misselijkheid en overgeven.
Bloedonderzoeken
Voordat u RINVOQ begint te gebruiken of terwijl u het gebruikt, moet bloedonderzoek worden
uitgevoerd. Dit is om te controleren of u te weinig rode bloedcellen (anemie), te weinig witte
bloedcellen (neutropenie of lymfopenie), een te hoog vetgehalte in bloed (cholesterol) of een te hoge
concentratie leverenzymen heeft. De tests dienen om te controleren of de behandeling met RINVOQ
geen problemen veroorzaakt.
Ouderen
Er bestaat een hoger risico op infectie bij patiënten van 65 jaar en ouder. Vertel het uw arts zodra u
last krijgt van tekenen of symptomen van een infectie.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RINVOQ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen met atopische dermatitis jonger dan 12 jaar
of jongeren met een gewicht minder dan 30 kg. Dit is omdat het niet is bestudeerd bij deze patiënten.
RINVOQ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met reumatoïde
artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale spondyloartritis en
spondylitis ankylopoetica) of colitis ulcerosa. Dit is omdat het niet is bestudeerd in deze leeftijdsgroep.
geneesmiddelen voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals itraconazol, posaconazol of
voriconazol);
geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties (zoals claritromycine)
geneesmiddelen voor de behandeling van cushingsyndroom (zoals ketaconazol);
geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose (zoals rifampicine);
geneesmiddelen voor de behandeling van convulsies of toevallen (zoals fenytoïne)
geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden (zoals azathioprine, 6-mercaptopurine,
ciclosporine en tacrolimus)
geneesmiddelen die uw risico op diverticulitis verhogen, zoals ontstekingsremmers (NSAID's)
die de koorts lager maken en een ontsteking minder erg maken (doorgaans gebruikt voor
behandeling van pijnlijke en/of ontstoken spieren of gewrichten) en/of sterke pijnstillers
(opiaten) en/of geneesmiddelen die ontstekingen en allergische reacties minder erg maken
(corticosteroïden) (zie rubriek 4).
Als een van de bovenstaande voorbeelden op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie
Zwangerschap
RINVOQ mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft of van plan bent dit te doen, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt. U mag RINVOQ niet gebruiken als u borstvoeding geeft omdat het niet
bekend is of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. U en uw arts moeten beslissen of u
borstvoeding geeft of dat u RINVOQ gebruikt. U mag niet allebei doen.
Anticonceptie
Als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, moet u doeltreffende anticonceptie gebruiken om te
voorkomen dat u zwanger wordt tijdens uw gebruik van RINVOQ en gedurende minimaal 4 weken na
uw laatste RINVOQ-dosis. Als u tijdens deze periode zwanger wordt, moet u dit onmiddellijk aan uw
arts melden.
Informeer de arts indien uw kind voor het eerst menstrueert tijdens het gebruik van RINVOQ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
RINVOQ heeft geen invloed of een beperkte invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Aanbevolen dosering
Als u reumatoïde artritis, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis (niet-radiografische axiale
spondyloartritis en spondylitis ankylopoetica) heeft
Als u atopische dermatitis heeft
Volwassenen:
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 15 mg of 30 mg, zoals uw arts heeft
voorgeschreven. Uw arts kan uw dosering verhogen of verlagen, afhankelijk van hoe goed het
geneesmiddel werkt.
Ouderen:
Als u 65 jaar of ouder bent, is de aanbevolen dosering 15 mg eenmaal daags.
Jongeren (vanaf 12 tot en met 17 jaar) met een gewicht van minimaal 30 kg:
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 15 mg.
Als u colitis ulcerosa heeft
De aanbevolen startdosis is één tablet van 45 mg eenmaal per dag, gedurende 8 weken. Uw arts kan
besluiten om de startdosis van 45 mg nog 8 weken langer te geven (16 weken in totaal). Dit wordt
gevolgd door eenmaal per dag één tablet van 15 mg of één tablet van 30 mg voor de
onderhoudsbehandeling. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen, afhankelijk van hoe u op het
geneesmiddel reageert.
Ouderen:
Bent u 65 jaar of ouder, dan is de aanbevolen dosis eenmaal per dag 15 mg voor een langdurige
behandeling.
Uw arts kan uw dosis verlagen als u nierproblemen heeft of als er bepaalde andere geneesmiddelen
aan u zijn voorgeschreven.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de tablet in zijn geheel door met water. U mag de tablet vóór het inslikken niet splitsen,
fijnmalen, kauwen of breken omdat hierdoor de hoeveelheid geneesmiddel die in uw lichaam
komt, kan veranderen.
Als geheugensteuntje om RINVOQ in te nemen, neemt u het middel elke dag op dezelfde tijd
in.
De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Slik het droogmiddel niet in.
Eet en drink geen voedingsmiddelen of dranken die grapefruit bevatten, zolang u RINVOQ
inneemt (of met RINVOQ wordt behandeld). Deze kunnen de kans op bijwerkingen namelijk
verhogen doordat ze de hoeveelheid geneesmiddel in uw lichaam verhogen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel RINVOQ gebruikt, neemt u contact op met uw arts. U krijgt mogelijk een of meer van de
bijwerkingen in rubriek 4.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeet, neemt u die zo gauw als u zich dat herinnert.
Als u uw dosis de hele dag bent vergeten, slaat u deze dosis over en neemt u de volgende dag
zoals gewoonlijk één dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van RINVOQ, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
Hulpmiddel om folie open te snijden - op
de dop van de fles
1. De folie doorprikken
1a. Verwijder de dop van de fles door
omlaag te duwen en de dop linksom te
draaien terwijl u duwt.
1b. Draai de dop om en zet het
snijhulpmiddel aan de rand van de
folieafdichting.
2. Duw omlaag om een gat in de folie te
maken en verplaats het snijhulpmiddel
rondom de rand van de folie om de folie
geheel los te snijden.
3. Plaats de dop nadat u uw tablet heeft
genomen, terug op de fles en sluit de fles.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts of roep onmiddellijk medische hulp in als u tekenen van een infectie
krijgt, zoals:
gordelroos of pijnlijke huiduitslag met blaren (herpes zoster) vaak (komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers);
longinfectie (longontsteking), die kortademigheid, koorts en hoest met slijm veroorzaakt soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers).
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
keel- en neusinfecties
puistjes (acne)
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
hoest
koorts
koortsuitslag (herpes simplex)
maag van streek (misselijkheid)
toename van een enzym met de naam creatinekinase, aangetoond in bloedonderzoek
laag aantal witte bloedcellen, aangetoond in bloedonderzoek
verhoogd cholesterol (een soort vet in het bloed), aangetoond in bloedonderzoek
verhoogde leverenzymwaarden, aangetoond in bloedonderzoek (teken van leverproblemen)
gewichtstoename
ontsteking (zwelling) van de haarzakjes
griep (influenza)
bloedarmoede
pijn in uw buik
vermoeidheid (ongewoon moe en zwak voelen)
hoofdpijn
netelroos (galbulten of urticaria)
urineweginfecties
huiduitslag
Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 gebruikers)
spruw in de mond (witte plekken in de mond)
verhoogde triglyceriden (een soort vet) in het bloed, aangetoond in bloedonderzoek
pijnlijke ontsteking van zakjes in de darmwand (diverticulitis)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de blisterverpakking en de doos na 'EXP'.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking of fles met de dop goed gesloten ter bescherming
tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is upadacitinib.
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 15 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide zwart (E172).
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 30 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide rood (E172).
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat upadacitinib-hemihydraat, gelijk aan 45 mg
upadacitinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, wijnsteenzuur, hypromellose,
watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
o
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), macrogol, talk, titaniumdioxide (E171),
ijzeroxide geel (E172) en ijzeroxide rood (E172).
Hoe ziet RINVOQ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 15 mg tabletten met verlengde afgifte zijn paarse, langwerpige, dubbelbolle tabletten met
aan één zijde de opdruk 'a15'.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
RINVOQ is verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte en in
multiverpakkingen met 84 tabletten in 3 dozen, die elk 28 tabletten met verlengde afgifte bevatten.
Elke blisterverpakking met kalenderaanduiding bevat 7 tabletten.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 30 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles (verpakking met 30 tabletten) of 3 flessen (verpakking met 90 tabletten).
RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 30 mg tabletten met verlengde afgifte zijn rode, langwerpige, dubbelbolle tabletten met aan
één zijde de opdruk `a30'.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 30 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles (verpakking met 30 tabletten) of 3 flessen (verpakking met 90 tabletten).
RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte
RINVOQ 45 mg tabletten met verlengde afgifte zijn gele tot gespikkeld gele, langwerpige,
dubbelbolle tabletten met aan één zijde de opdruk `a45'.
De tabletten worden in blisterverpakkingen of flessen geleverd.
RINVOQ is verkrijgbaar in verpakkingen met 28 tabletten met verlengde afgifte.
Elke blisterverpakking met kalenderaanduiding bevat 7 tabletten.
RINVOQ is verkrijgbaar in flessen met droogmiddel met 28 tabletten met verlengde afgifte. Elke
verpakking bevat 1 fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
Fabrikant
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina, km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (Latina)
Italië
AbbVie Logistics B.V.
Zuiderzeelaan 53
Zwolle, 8017 JV,
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.:+359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.:+36 1 455 8600
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 384 09 10
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: + 385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Gedetailleerde en bijgewerkte informatie over dit geneesmiddel is ook beschikbaar door de QR-code
hieronder of op de buitendoos te scannen met een smartphone. Dezelfde informatie is ook beschikbaar
onder de volgende URL: www.rinvoq.eu.
QR-code moet worden toegevoegd
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in
de handel brengen om te luisteren naar de gesproken versie of een exemplaar aan te vragen van
deze bijsluiter <in Braille>, <met grote letters> of <als geluidsbestand>.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
