Roactemra 20 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg tocilizumab
Elke 4 ml injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 10 ml injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 20 ml injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de humane interleukine-6 (IL-6) receptor
geproduceerd in Chinese hamsterovariumcellen (CHO) door recombinant DNA technologie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 80 mg injectieflacon bevat 0,10 mmol (2,21 mg) natrium.
Elke 200 mg injectieflacon bevat 0,20 mmol (4,43 mg) natrium.
Elke 400 mg injectieflacon bevat 0,39 mmol (8,85 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder tot bijna doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor:
•
•
de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die
niet eerder werden behandeld met MTX;
de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons
op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere
disease-modifying anti-
rheumatic drugs
(DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij
volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische
beademing nodig hebben.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval
2
van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met
MTX.
RoActemra is, in combinatie met MTX, geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of
wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende
cytokine-release
syndrome
(CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en
kinderen van 2 jaar en ouder.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met RoActemra moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, COVID-19, sJIA, pJIA
of CRS.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
Dosering
RA-patiënten
De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 4 weken.
Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen
(zie rubriek 5.2).
Doses hoger dan 1,2 gram zijn niet onderzocht in klinische studies (zie rubriek 5.1).
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x
Upper Limit of
Normal
(ULN)
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
dosering naar 4 mg/kg of onderbreek de behandeling met RoActemra
totdat de alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase
(ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg, indien klinisch
verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN
(bevestigd
middels
herhaald testen,
zie rubriek 4.4)
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3 x
ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de
waarde > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN; staak de behandeling met
RoActemra.
3
Laboratorium-
waarde
> 5 x ULN
•
Actie
Staak de behandeling met RoActemra.
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10
9
/l heeft.
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/ l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/ l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg,
indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
•
Staak de behandeling met RoActemra.
Actie
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x
10
3
/
μl)
50 tot 100
Actie
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/
μl is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg,
indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
COVID-19-patiënten
De aanbevolen dosering voor de behandeling van COVID-19 is 8 mg/kg gegeven als één intraveneuze
infusie gedurende 60 minuten, bij patiënten die systemische corticosteroïden krijgen en die
aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben (zie rubriek 5.1). Als de klinische
klachten of verschijnselen erger worden of niet verbeteren na de eerste dosis, mag één extra infusie
RoActemra 8 mg/kg worden toegediend. Het interval tussen de twee infusies moet ten minste 8 uur
zijn.
Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen
(zie rubriek 5.2).
4
Toediening van RoActemra wordt niet aanbevolen bij patiënten met COVID-19 bij wie sprake is van
een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
Type laboratoriumonderzoek
Leverenzymen
Absoluut aantal neutrofielen
Aantal trombocyten
Laboratoriumwaarde
> 10 x ULN
< 1 x 10
9
/l
< 50 x 10
3
/μl
Actie
Toediening van RoActemra
wordt niet aanbevolen
Cytokine-release syndrome
(CRS) (volwassenen en pediatrische patiënten)
De aanbevolen dosering voor de behandeling van CRS is 8 mg/kg gegeven als intraveneuze infusie
gedurende 60 minuten bij patiënten die 30 kg of meer wegen of 12 mg/kg bij patiënten die minder dan
30 kg wegen. RoActemra kan alleen of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven.
Indien er geen klinische verbetering van de klachten en verschijnselen van CRS optreedt na de eerste
dosis, mogen er maximaal 3 additionele doseringen van RoActemra worden toegediend. Het interval
tussen de opeenvolgende doseringen moet ten minste 8 uur zijn. Doses boven de 800 mg per infusie
worden niet aanbevolen bij patiënten met CRS.
Patiënten met ernstige of levensbedreigende CRS hebben vaak cytopenie of een verhoogde ALAT of
ASAT vanwege de onderliggende maligniteit, de voorafgaande lymfocytenafbrekende chemotherapie
of CRS.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten:
sJIA-patiënten
De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten
die 30 kg of meer wegen, of 12 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke
toediening. Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in
het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd.
De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus RoActemra bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab
aanbevolen bij sJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis
van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere geneesmiddelen aangepast te worden of dient
toediening hiervan te worden gestaakt, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden
totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA veel comorbiditeit is die invloed kan
hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met tocilizumab bij een afwijking
in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt.
5
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x ULN
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, onderbreek de behandeling
met RoActemra totdat de ALAT/ASAT zijn genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
5 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot < 3 x ULN en volg de
aanbevelingen hierboven voor >1 tot 3 x ULN.
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
> 5 x ULN
•
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/ l; hervat de behandeling met
RoActemra.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
Actie
6
•
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
3
/µl)
50 tot 100
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer trombocytenaantal > 100 x 10
3
/µl is; hervat de behandeling met
RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om het effect te bepalen van verlaging van de
dosis tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek bij sJIA-patiënten.
De beschikbare gegevens suggereren dat klinische verbetering wordt gezien binnen 6 weken na het
starten van de behandeling met RoActemra. Voortzetten van de therapie moet zorgvuldig worden
overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien.
pJIA-patiënten
De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten
die 30 kg of meer wegen, of 10 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke
toediening. Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in
het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd.
De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus RoActemra bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab
aanbevolen bij pJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis
van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere geneesmiddelen aangepast te worden of dient
toediening hiervan gestaakt te worden, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden
totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij pJIA veel comorbiditeit is die invloed kan
hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met tocilizumab bij een afwijking
in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt.
7
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratoriumwaarde
> 1 tot 3 x ULN
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik; onderbreek de behandeling
met RoActemra tot ALAT/ASAT zijn genormaliseerd.
> 3 x ULN tot 5 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot < 3 x ULN en volg de
aanbevelingen hierboven voor > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
•
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratoriumwaarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/ l; hervat RoActemra.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
Actie
•
Laag aantal trombocyten
Laboratoriumwaarde
(cellen x 10
3
/µl)
50 tot 100
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/µl is; hervat de behandeling
met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
8
De beschikbare gegevens suggereren dat klinische verbetering wordt gezien binnen 12 weken na het
starten van de behandeling met RoActemra. Voortzetten van de therapie moet zorgvuldig worden
overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten
≥
65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig verminderde nierfunctie
(zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Wijze van toediening
Na verdunning dient RoActemra voor RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten als
intraveneuze infusie te worden toegediend gedurende 1 uur.
RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten
≥
30 kg
RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 100 ml, met steriele,
pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten < 30 kg
RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 50 ml, met steriele,
pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Wanneer klachten en symptomen van een infusiegerelateerde reactie optreden, vertraag of stop dan de
infusie en dien onmiddellijk passende medicatie/ondersteunende zorg toe, zie rubriek 4.4.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties met uitzondering van COVID-19 (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
RA, pJIA en sJIA patiënten
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8, Bijwerkingen). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart
bij patiënten met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt,
moet de behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie
rubriek 4.8). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten
wanneer wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
9
terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
biologicals worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute ontsteking kunnen
afnemen in associatie met de onderdrukking van de acutefase-reactie. Er moet rekening worden
gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP), neutrofielen en klachten en
symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een potentiële infectie. Patiënten
(waaronder jonge kinderen met sJIA of pJIA die misschien minder goed in staat zijn om hun
symptomen aan te geven) en ouders/voogden van sJIA- en pJIA-patiënten, moeten worden
geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het
optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van
een snelle evaluatie en passende behandeling.
Tuberculose
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten RA-, sJIA- en pJIA-
patiënten worden gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de
behandeling met RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard
antimycobacteriële therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden
herinnerd aan het risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden om medisch advies te vragen als gedurende of na de
behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden (bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies,
lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-infectie.
Virale reactivatie
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met tocilizumab werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij de
behandeling van RA-patiënten met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden
betracht wanneer RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale
ulcera of diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor
gecompliceerde diverticulitis zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de
stoelgang met koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van
diverticulitis, die geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
de infusie van RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal
zijn bij patiënten die tijdens eerdere infusies overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
premedicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Voor het geval van een
anafylactische reactie tijdens de behandeling met RoActemra, moet adequate behandeling voor direct
gebruik beschikbaar te zijn. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige
overgevoeligheidsreactie/ ernstige infusiegerelateerde reactie optreedt, moet de toediening van
RoActemra onmiddellijk worden gestopt en moet de behandeling met RoActemra permanent gestaakt
worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
10
Levertoxiciteit
Voorbijgaande of intermitterende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht,
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met RoActemra te starten bij
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met RA, pJIA en
sJIA met een ALAT of ASAT van > 5 x ULN op baseline, wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken worden
gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor de
aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels, zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging van > 3-5 x ULN, die
bevestigd is middels herhaald onderzoek, moet de behandeling met RoActemra worden onderbroken.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met RoActemra, wordt het starten van de behandeling bij
patiënten met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10
9
/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer RoActemra wordt overwogen bij patiënten met een laag aantal
trombocyten (d.w.z. trombocyten < 100 x 10
3
/μl). Bij patiënten
met RA, pJIA en sJIA die een ANC
van < 0,5 x 10
9
/l of een aantal trombocyten van < 50 x 10
3
/μl ontwikkelen, wordt het voortzetten van
de behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4 tot 8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede infusie worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk, zie rubriek 4.2.
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij RA-, sJIA- en pJIA-patiënten 4 tot 8 weken na de start van de therapie
met RoActemra worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische
richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie.
11
Neurologische aandoeningen
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die alleen MTX kregen. Het
wordt voor alle patiënten, met name sJIA- en pJIA-patiënten, aanbevolen om te voldoen aan alle
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met
RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met RoActemra moet
in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
Combinatie met TNF-antagonisten
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-, sJIA- of pJIA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met
andere biologicals wordt niet aanbevolen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 1,17 mmol (of 26,55 mg) natrium bij een maximale dosering van 1200 mg.
Dit is van belang bij patiënten die een natriumgecontroleerd dieet volgen. Een dosering van 1025 mg
van dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het wezenlijk
"natriumvrij" is.
COVID-19-patiënten
•
•
De werkzaamheid van RoActemra is niet vastgesteld voor de behandeling van COVID-19-
patiënten die geen verhoogde CRP-waarden hebben, zie rubriek 5.1.
RoActemra mag niet worden toegediend aan COVID-19-patiënten die geen systemische
corticosteroïden krijgen, omdat een toename van overlijden in deze subgroep niet kan worden
uitgesloten, zie rubriek 5.1.
Infecties
Aan patiënten met COVID-19 mag RoActemra niet worden toegediend als patiënten een andere
gelijktijdige actieve, ernstige infectie hebben. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de
nodige voorzichtigheid betrachten wanneer wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij
patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met
onderliggende aandoeningen die predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis,
diabetes en interstitiële longziekte).
Levertoxiciteit
Patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, hebben mogelijk verhoogde ALAT-
of ASAT-waarden. Multiorgaanfalen, met betrokkenheid van de lever, is een bekende complicatie van
ernstige COVID-19. Bij de beslissing om tocilizumab toe te dienen moet het mogelijke voordeel van
de behandeling van COVID-19 worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s van een acute
12
behandeling met tocilizumab. Bij COVID-19-patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden
boven 10 x ULN, wordt de toediening van RoActemra niet aanbevolen. De ALAT-/ASAT-waarden
van COVID-19-patiënten moeten worden gecontroleerd conform de huidige reguliere klinische
praktijk.
Hematologische afwijkingen
Het wordt niet aanbevolen de behandeling toe te dienen aan patiënten met COVID-19 die een ANC
< 1 x 10
9
/l of een aantal trombocyten van < 50 x 10
3
/μl ontwikkelen.
Neutrofielen en trombocyten
moeten worden gecontroleerd conform de huidige reguliere medische zorg, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
sJIA-patiënten
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische studies is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg tocilizumab met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de tocilizumabklaring.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals tocilizumab, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken
met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. Tocilizumab normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
13
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tocilizumab bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De excretie van tocilizumab
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
tocilizumab-behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest
gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend bij ≥ 5
% van de patiënten behandeld met
tocilizumab-monotherapie of in combinatie met DMARD’s bij RA, sJIA, pJIA en CRS) waren
infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-
spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
De meest gerapporteerde bijwerkingen
(voorkomend bij ≥
5% van de patiënten behandeld met
tocilizumab voor COVID-19) waren een stijging van de levertransaminasen, constipatie en een
urineweginfectie.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma’s zijn
weergegeven in tabel 1 en tabel 2 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende
frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥
1/10),
vaak (≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1.000, < 1/100),
zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden
(< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
RA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van tocilizumab is onderzocht in 4 placebogecontroleerde studies (studies II, III,
IV en V), 1 MTX-gecontroleerde studie (studie I) en hun extensieperiodes (zie rubriek 5.1).
De dubbelblinde gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier studies (studies I, III, IV en V) en was
maximaal 2 jaar bij één studie (studie II). In de dubbelblinde gecontroleerde studies kregen 774
patiënten tocilizumab 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg in
combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg als
monotherapie.
14
De populatie met langdurige blootstelling omvatte alle patiënten die ten minste één dosis tocilizumab
hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-extensiefase van
de studies. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling voor ten
minste 6 maanden, 3296 voor ten minste één jaar, 2806 voor ten minste 2 jaar en 1222 voor 3 jaar.
15
Tabel 1. Bijwerkingen die optraden bij patiënten met RA tijdens het gebruik van tocilizumab als
monotherapie of in combinatie met MTX of een andere DMARD in de dubbelblinde gecontroleerde
periode of na het op de markt brengen
MedDRA
systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Vaak
Soms
Cellulitis,
Pneumonie, Orale
herpes simplex,
Herpes zoster
Leukopenie,
Neutropenie,
Hypofibrinogenemie
Diverticulitis
Zeer vaak
Bovenste-
luchtweginfecties
Zelden
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeninge
n
Endocriene aandoeningen
Voedings- en stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Anafylaxie
(fataal)
1, 2,3
Hypercholeste-
rolemie*
Hoofdpijn,
Duizeligheid
Conjunctivitis
Hypertensie
Hoesten, Dyspneu
Hypothyreoïdie
Hyper-
triglyceridemie
Buikpijn, Ulceraties
van de mond,
Gastritis
Stomatitis,
Maagulcus
Geneesmiddel-
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Stevens-
Johnson-
syndroom
3
Nefrolithiase
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Huiduitslag, Pruritus,
Urticaria
Perifeer oedeem,
Overgevoeligheids-
reactie
Stijging
levertransaminasen,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
* Omvat verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1
Zie rubriek 4.3
2
Zie rubriek 4.4
3
Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
16
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD’s. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapieonderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling in de tocilizumabgroep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-
groep.
Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal
en schimmel) 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale
afloop, waren o.a. actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of
extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis, aspergillose,
coccidioïdomycose en pneumocystis jiroveci, pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis,
diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met tocilizumab. Bij de populatie met
langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per 100
patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van tocilizumab werden voornamelijk gemeld
als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage gastro-
intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9 % van de patiënten in de
tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1 % van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 8 van de 4009 patiënten, 0,2 %) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 56 van de 4009 (1,4 %) patiënten gemeld die tijdens
de gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met tocilizumab. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2
e
tot aan de 5
e
infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met tocilizumab intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
tocilizumabantilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-tocilizumabantilichamen ontwikkelden,
hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie, wat leidde tot het
permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%) ontwikkelden
neutraliserende antilichamen.
17
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 10
9
/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD’s vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD’s. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 10
9
/l,
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 10
9
/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 10
3
/μl bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met
< 1% bij de patiënten di behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden gevallen van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT >
3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg
vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten
met 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden
met placebo plus DMARD.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan tocilizumab monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT >
5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab monotherapie
en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab plus DMARD. Het merendeel van
hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde
periode is de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als routinematige
laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD werden behandeld. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
≥
6,2 mmol/l had, waarvan 15 % een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol
tot ≥
4,1 mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
18
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstelling aan tocilizumab te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Patiënten met COVID-19
De veiligheidsevaluatie van RoActemra bij COVID-19 was gebaseerd op 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoeken ML42528, WA42380 en WA42511).
Tijdens deze onderzoeken werden in totaal 974 patiënten blootgesteld aan RoActemra. De
verzameling van veiligheidsgegevens uit RECOVERY was beperkt en wordt hier niet weergegeven.
De volgende bijwerkingen naar MedDRA-systeem/orgaanklasse in tabel 2 zijn toegekend op basis van
bijwerkingen die voorkwamen bij ten minste 3% van de patiënten die zijn behandeld met RoActemra
en die vaker voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen in de gepoolde, op veiligheid
evalueerbare populatie uit de klinische onderzoeken ML42528, WA42380 en WA42511.
Tabel 2: Lijst van bijwerkingen
1
die zijn vastgesteld op basis van de gepoolde, op veiligheid
evalueerbare populatie van de klinische onderzoeken naar RoActemra bij patiënten met COVID-19
2
MedDRA systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
1
2
Zeer vaak
Vaak
Urineweginfectie
Hypokaliëmie
Angst, Insomnia
Hypertensie
Constipatie, Diarree,
Misselijkheid
Stijging van de
levertransaminasen
Patiënten tellen één keer voor elke categorie, onafhankelijk van het aantal bijwerkingen
Inclusief toegekende bijwerkingen die zijn gemeld in onderzoeken WA42511, WA42380 en ML42528
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de gepoolde, op veiligheid evalueerbare populatie van de onderzoeken ML42528, WA42380 en
WA42511 waren de aantallen infecties/ernstige infecties in evenwicht tussen de COVID-19-patiënten
die tocilizumab kregen (30,3%/18,6%, n = 974) en de placebogroep (32,1%/22,8%, n = 483).
Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de behandelgroep met systemische corticosteroïden op
baseline kwam overeen met het veiligheidsprofiel van tocilizumab voor de totale populatie, zoals
weergegeven in tabel 2. In deze subgroep traden infecties en ernstige infecties respectievelijk op bij
27,8% en 18,1% van de patiënten die werden behandeld met intraveneus tocilizumab en bij 30,5% en
22,9% van de patiënten die werden behandeld met placebo.
19
Afwijkingen in laboratoriumonderzoek
De incidentie van afwijkingen in laboratoriumonderzoek was over het algemeen, met een paar
uitzonderingen, vergelijkbaar tussen patiënten met COVID-19 die een of twee doses intraveneus
RoActemra kregen en patiënten die placebo kregen in de gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Dalingen van het aantal trombocyten en neutrofielen en
stijgingen van ALAT en ASAT kwamen vaker voor bij patiënten die intraveneus RoActemra kregen
dan bij patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
sJIA- en pJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van tocilizumab bij pediatrische patiënten wordt samengevat in de onderstaande
rubrieken over pJIA en sJIA. Over het algemeen was het soort bijwerkingen bij pJIA- en sJIA-
patiënten vergelijkbaar met bijwerkingen bij RA-patiënten, zie rubriek 4.8.
Bijwerkingen bij pJIA- en sJIA-patiënten die behandeld werden met tocilizumab worden weergegeven
in tabel 3 en zijn ingedeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie
is voor iedere bijwerking gebaseerd op
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100,
<
1/10) of soms (≥
1/1.000, < 1/100).
Tabel 3. Bijwerkingen die optraden in klinische onderzoeken bij patiënten met sJIA of pJIA tijdens het
gebruik van tocilizumab als monotherapie of in combinatie met MTX
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovensteluchtweg-
infecties
Nasofaryngitis
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Infusiegerelateerde
reacties
Onderzoeken
Verhoogde
levertransaminasen
Verlaagd aantal
neutrofielen
Verlaagd aantal
trombocyten
Verhoogd cholesterol
pJIA
pJIA, sJIA
pJIA
1
, sJIA
2
pJIA
sJIA
pJIA, sJIA
pJIA, sJIA
Voorkeursterm
Zeer vaak
Frequentie
Vaak
Soms
pJIA
sJIA
pJIA
sJIA
sJIA
pJIA
pJIA
1. Infusiegerelateerde reacties bij pJIA-patiënten omvatten (maar waren niet beperkt tot) hoofdpijn, misselijkheid en
hypotensie
2. Infusiegerelateerde reacties bij sJIA-patiënten omvatten (maar waren niet beperkt tot) huiduitslag, urticaria, diarree,
epigastrisch ongemak, artralgie en hoofdpijn.
pJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van intraveneus RoActemra bij pJIA is onderzocht bij 188 patiënten van 2 tot
17 jaar oud. De totale blootstelling van de patiënt was 184,4 patiëntjaren. De frequentie van
bijwerkingen bij pJIA-patiënten wordt weergegeven in tabel 3. De bijwerkingen bij pJIA-patiënten
waren vergelijkbaar met die waargenomen bij RA- en sJIA-patiënten, zie rubriek 4.8. Voorvallen van
nasofaryngitis, hoofdpijn, misselijkheid en verlaagd aantal neutrofielen werden vaker gemeld bij de
pJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie. Voorvallen van verhoogd cholesterol werden
minder vaak gemeld bij de pJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie.
20
Infecties
Het aantal infecties in de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis tocilizumab
ontvingen) was 163,7 per 100 patiëntjaren. De meest waargenomen bijwerkingen waren nasofaryngitis
en bovensteluchtweginfecties. Het aantal ernstige infecties was numeriek hoger bij patiënten met een
lichaamsgewicht < 30 kg die werden behandeld met 10 mg/kg tocilizumab (12,2 per 100 patiëntjaren)
vergeleken met patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 30 kg die werden behandeld met 8 mg/kg
tocilizumab (4,0 per 100 patiëntjaren). De incidentie van infecties waarbij dosisonderbrekingen
noodzakelijk waren, was ook numeriek hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg die
werden behandeld met 10 mg/kg tocilizumab (21,4%) vergeleken met patiënten met een
lichaamsgewicht ≥ 30 kg die werden behandeld
met 8 mg/kg tocilizumab (7,6%).
Infusiegerelateerde reacties
Bij pJIA-patiënten zijn infusiegerelateerde reacties gedefinieerd als alle voorvallen die optreden
tijdens of binnen 24 uur na een infusie. In de tocilizumab-populatie
(patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen)
kregen 11 patiënten (5,9%) infusiegerelateerde reacties tijdens de infusie en
kregen 38 patiënten (20,2%) een voorval binnen 24 uur na de infusie. De meest voorkomende
voorvallen tijdens de infusie waren hoofdpijn, misselijkheid en hypotensie en binnen 24 uur na de
infusie duizeligheid en hypotensie. Over het algemeen waren de bijwerkingen die waargenomen
werden tijdens of binnen 24 uur na de infusie vergelijkbaar met die gezien bij RA- en sJIA-patiënten,
zie rubriek 4.8.
Er werden geen klinisch significante overgevoeligheidsreacties, geassocieerd met tocilizumab, gemeld
waarvoor staken van de behandeling nodig was.
Immunogeniciteit
Eén patiënt in de 10 mg/kg < 30 kg groep ontwikkelde positieve anti-tocilizumabantilichamen zonder
dat er een overgevoeligheidsreactie optrad. Deze patiënt heeft zich vervolgens uit de studie
teruggetrokken.
Neutrofielen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie
(patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen)
trad een daling in het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 3,7% van
de patiënten.
Trombocyten
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie
(patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen)
had 1% van de patiënten een daling in het aantal trombocyten tot ≤
50 x 10
3
/µl
zonder geassocieerde bloedingen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie
(patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen)
trad een stijging in ALAT of ASAT van ≥ 3 x ULN op bij respectievelijk 3,7%
en < 1% van de patiënten.
Lipideparameters
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in het intraveneus RoActemra-onderzoek WA19977 trad bij
respectievelijk 3,4% en 10,4% van de patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-cholesterol
tot
≥
130
mg/dl en totaal cholesterol tot ≥
200 mg/dl op enig moment gedurende de behandeling.
sJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van intraveneus RoActemra bij sJIA is onderzocht bij 112 patiënten van 2 tot 17
jaar oud. Tijdens de 12-weekse dubbelblinde gecontroleerde fase kregen 75 patiënten een behandeling
met tocilizumab (8 mg/kg of 12 mg/kg op basis van lichaamsgewicht). Na 12 weken of bij het
overgaan op RoActemra vanwege verergering van de ziekte, werden patiënten behandeld in de open-
label-extensiefase.
21
In het algemeen waren de bijwerkingen bij sJIA-patiënten vergelijkbaar met die gezien bij RA-
patiënten, zie rubriek 4.8. De frequentie van bijwerkingen bij sJIA-patiënten wordt weergegeven in
tabel 3. Patiënten met sJIA hadden vaker nasofaryngitis, een verlaagd aantal neutrofielen, verhoogde
levertransaminasen en diarree vergeleken met de volwassen RA-populatie. Voorvallen van verhoogd
cholesterol werden minder vaak gemeld bij de sJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie.
Infecties
In de 12-weekse gecontroleerde fase was het aantal infecties in de intraveneus RoActemra-groep 344,7
per 100 patiëntjaren en 287,0 per 100 patiëntjaren in de placebogroep. In de open-label-extensiefase
(deel II) bleef het aantal infecties in totaal vergelijkbaar, met 306,6 per 100 patiëntjaren.
In de 12-weekse gecontroleerde fase was het aantal ernstige infecties in de intraveneus RoActemra-
groep 11,5 per 100 patiëntjaren. Na één jaar in de open-label-extensiefase bleef het totale aantal
ernstige infecties stabiel op 11,3 per 100 patiëntjaren. Gemelde ernstige infecties waren vergelijkbaar
met die gezien bij RA-patiënten met toevoeging van varicella en otitis media.
Infusiegerelateerde reacties
Infusiegerelateerde reacties zijn gedefinieerd als alle voorvallen die optreden tijdens of binnen 24 uur
na een infusie. In de 12-weekse gecontroleerde fase kreeg 4% van de patiënten uit de
tocilizumabgroep een voorval dat optrad tijdens de infusie. Eén voorval (angio-oedeem) werd als
ernstig en levensbedreigend beschouwd en de patiënt kreeg geen verdere studiebehandeling.
In de 12-weekse gecontroleerde fase kreeg 16% van de patiënten in de tocilizumabgroep en 5,4% van
de patiënten in de placebogroep een voorval binnen 24 uur na de infusie. In de tocilizumabgroep
omvatten de voorvallen (maar waren deze niet beperkt tot) huiduitslag, urticaria, diarree, epigastrisch
ongemak, artralgie en hoofdpijn. Eén van deze voorvallen, urticaria, werd als ernstig beschouwd.
Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab, waarvoor staken van de
behandeling nodig was, werden gemeld bij 1 van de 112 patiënten (< 1%) die met tocilizumab waren
behandeld tijdens de gecontroleerde en tot en met de open-label klinische studie.
Immunogeniciteit
Alle 112 patiënten werden getest op anti-tocilizumabantilichamen op baseline. Twee patiënten
ontwikkelden positieve anti-tocilizumabantilichamen en één van deze patiënten had een
overgevoeligheidsreactie die leidde tot terugtrekking uit de studies. Het is mogelijk dat de incidentie
van het vormen van anti-tocilizumabantilichamen onderschat wordt, door interferentie van tocilizumab
met de assay en doordat bij kinderen hogere geneesmiddelconcentraties zijn waargenomen dan bij
volwassenen.
Neutrofielen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase trad een daling in het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 7% van de patiënten in de tocilizumabgroep en geen
daling bij de placebogroep.
In de open-label-extensiefase trad een daling in het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij
15% van de tocilizumabgroep.
Trombocyten
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase had 3% van de patiënten
in de placebogroep en 1% in de tocilizumabgroep een daling in het aantal trombocyten tot
≤
100 x 10
3
/µl.
In de open-label-extensiefase trad een daling in het aantal trombocyten tot onder de 100 x 10
3
/µl op bij
3% van de patiënten in de tocilizumabgroep, zonder geassocieerde bloedingen.
22
Stijging van levertransaminasen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase trad een stijging in ALAT
of ASAT van ≥ 3 x ULN op bij resp. 5% en 3% van de
patiënten in de tocilizumabgroep en 0% in de
placebogroep.
In de open-label-extensiefase
trad een stijging in ALAT of ASAT van ≥ 3 x ULN op bij resp. 12% en
4% van de patiënten in de tocilizumabgroep.
Immunoglobuline-G
Het gehalte IgG daalde tijdens de behandeling. Een afname tot de ondergrens van normaal trad
gedurende enig moment van de studie op bij 15 patiënten.
Lipideparameters
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase (onderzoek WA18221)
trad bij respectievelijk 13,4% en 33,3% van de patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-
cholesterol tot
≥
130
mg/dl en totaal cholesterol tot ≥
200 mg/dl op enig moment gedurende de
behandeling.
In de open-label-extensiefase (onderzoek WA18221) trad bij respectievelijk 13,2% en 27,7% van de
patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-cholesterol tot
≥
130 mg/dl en totaal cholesterol
tot ≥
200 mg/dl op enig moment gedurende de behandeling.
CRS-patiënten
De veiligheid van tocilizumab bij CRS is beoordeeld in een retrospectieve analyse van gegevens uit
klinische onderzoeken, waarbij 51 patiënten werden behandeld met 8 mg/kg intraveneus tocilizumab
(12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wogen) met of zonder additionele hoge doseringen van
corticosteroïden voor ernstige of levensbedreigende CAR-T-cel-geïnduceerde CRS. Een mediaan van
1 dosis tocilizumab (bereik: 1-4 doses) werd toegediend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg kreeg. Er
zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gevallen van een overdosis waargenomen bij kinderen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
23
Werkingsmechanisme
Tocilizumab bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor tocilizumab is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cellen, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobulinesecretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische studies bij RA-patiënten behandeld met tocilizumab, zijn snelle afnames van C-reactieve
proteïne (CRP), erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen
waargenomen. Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met
tocilizumab geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden.
Een stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat tocilizumab de IL-6-gestuurde
effecten op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij
patiënten die behandeld zijn met tocilizumab zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels
gezien tot binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
Bij gezonde vrijwilligers aan wie doses tocilizumab van 2 tot 28 mg/kg werden toegediend, bereikte
het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 3 tot 5 na toediening. Daarna herstelden de
neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk. Patiënten met reumatoïde artritis
lieten na toediening van tocilizumab een vergelijkbare verlaging van het absolute aantal neutrofielen
zien (zie rubriek 4.8).
Bij COVID-19-patiënten aan wie intraveneus één dosis tocilizumab 8 mg/kg werd toegediend, werden
al op dag 7 afnames van CRP tot binnen de normaalwaarden gezien.
RA-patiënten
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van tocilizumab in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
≥
18 jaar met actieve RA die volgens de
American College of Rheumatology
(ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd tocilizumab elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II,
III en V werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo
en MTX. In studie IV werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met
andere DMARD's vs placebo en andere DMARD's. Het primaire eindpunt van alle vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van tocilizumab werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyses op week 24, week 52 en week 104,
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van tocilizumab of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende 52
weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks). Na week 52 konden alle
patiënten een open-label-behandeling krijgen met tocilizumab 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
tocilizumab 8 mg/kg in het 2
e
jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
24
een ACR20-respons had bereikt. Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD's. Tocilizumab 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 4). In studie I werd superioriteit van tocilizumab ten opzichte van de actieve
vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame
responsverbetering waargenomen in de open-label-extensiestudies I-V.
Bij de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale waardering door de patiënt en de arts,
disability index-score;
pijnscore en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD's kregen in alle
studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten met tocilizumab ten opzichte van de controlegroep (1,3-2,1). Het
percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant hoger bij de
tocilizumab patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II bereikte
65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en 33% op
week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs de met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD behandelde
groep (p< 0,03). Zo ook was het percentage patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) bereikte
significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
25
Tabel 4. ACR-respons bij placebo-/MTX-/DMARD-gecontroleerde studies (% patiënten)
Studie I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/k
g
N=
286
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
44 %**
33 %
70 %**
*
N=
284
52 %
Studie II
LITHE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
398
56 %***
56 %***
32 %***
36 %***
13 %***
20 %***
N=
393
27 %
25 %
10 %
10 %
2%
4%
ACR50
44 %***
11 %
ACR70
22 %***
38 %***
9%
29 %***
4%
Studie III
OPTION
TCZ
PBO
8 mg/kg
+ MTX
+ MTX
N=
205
N=
204
Studie IV
TOWARD
TCZ
PBO +
8 mg/kg + DMARD
DMARD
N=
803
61 %***
N=
413
24 %
Studie V
RADIATE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
170
50 %***
N=
158
10 %
Week
ACR20
59 %***
26 %
28 %**
15 %
2%
21 %***
3%
12 %**
1%
- Tocilizumab
- Methotrexaat
- Placebo
- Disease modifying anti-rheumatic drug
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met tocilizumab plus MTX bereikte 14 % van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Sharp
Score
en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en
Joint Space Narrowing Score.
Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met tocilizumab vergeleken met de controlegroep (tabel 5).
Tijdens de open-label-extensie van studie II bleef de remming van de progressie van structurele
gewrichtsschade bij patiënten die met tocilizumab en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score
was significant lager bij patiënten die naar tocilizumab 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 5. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Totale Sharp-Genant-
score
Erosiescore
JSN-score
PBO
MTX
TCZ
JSN
*
**
- Placebo
- Methotrexaat
- Tocilizumab
- Joint space narrowing
- p≤ 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29*
0,17*
0,12**
26
Na 1 jaar behandeling met tocilizumab plus MTX vertoonde 85% van de patiënten (n = 348) geen
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de
Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p≤ 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health
Assessment Questionnaire Disability Index
(HAQ-DI),
Short
Form-36
en
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst.
Een statistisch significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten met
behandeld met RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD's. Gedurende de open-
label-periode van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar
gehandhaafd. Op week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met
tocilizumab 8 mg/kg plus MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde
verandering van HAQ-DI bleef op week 104 bij de groep met tocilizumab 8 mg/kg plus MTX (-0,61)
gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de tocilizumabgroep vergeleken met de groep die met DMARD's is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
Tocilizumab versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die tocilizumab monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzetting van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de tocilizumab-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met tocilizumab (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
Er werd een statistisch significant superieur effect van de behandeling gezien, ten gunste van
tocilizumab boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 6).
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten voor studie VI (WA19924)
ADA + placebo (i.v.)
N = 162
TCZ + placebo (s.c.)
N = 163
p-waarde
(a)
Primair eindpunt – gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
Verschil in aangepast gemiddelde (95%-BI)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
< 0,0001
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
ACR20-respons, n (%)
ACR50-respons, n (%)
ACR70-respons, n (%)
a
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
29 (17,9)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
53 (32,5)
< 0,0001
< 0,0001
0,0038
0,0002
0,0023
p-waarde is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle continue
eindpunten
b
‘Non-responder Imputation’ gebruikt voor ontbrekende gegevens. ‘Multiplicity’-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-Holm-
procedure
27
Het totale klinische bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen tocilizumab en adalimumab. Het
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de tocilizumab-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van tocilizumab en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de tocilizumab-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij tocilizumab vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
tocilizumab-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de tocilizumab-arm en vijf (3,1%)
patiënten in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De
gemiddelde toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in
de tocilizumab-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de tocilizumab-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van tocilizumab
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
MTX-naïeve, vroege RA
Tijdens studie VII (WA 19926), een 2 jaar durende studie met de geplande primaire analyse in week
52, werden 1162 MTX-naïeve volwassen patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige, actieve
vroege RA (gemiddelde ziekteduur ≤
6 maanden). Ongeveer 20% van de patiënten werd voorafgaand
behandeld met DMARD’s anders dan MTX. Deze studie evalueerde gedurende 104 weken de
werkzaamheid van intraveneuze tocilizumab van 4 of 8 mg/kg elke 4 weken/MTX-combinatietherapie,
8 mg/kg intraveneus tocilizumab als monotherapie en MTX-monotherapie in het verminderen van de
klachten en symptomen en de progressiesnelheid van gewrichtsschade. Het primaire eindpunt was het
percentage patiënten dat DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) behaalde in week 24. Een significant groter
percentage van de patiënten in de groepen die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg + MTX en
tocilizumab-monotherapie bereikte het primaire eindpunt, in vergelijking met MTX-monotherapie.
Voor de belangrijkste secundaire eindpunten liet de groep die behandeld werd met tocilizumab
8 mg/kg + MTX ook statistisch significante resultaten zien. In vergelijking met MTX-monotherapie
werden numeriek hogere responsen waargenomen bij de groep die behandeld werd met tocilizumab
8 mg/kg monotherapie bij alle secundaire eindpunten, waaronder radiografische eindpunten. In deze
studie werden de ACR-/EULAR-remissie (Boolean en
Index)
ook geanalyseerd als vooraf
gespecificeerde verkennende eindpunten, waarbij hogere responsen werden waargenomen in de
groepen die behandeld werden met tocilizumab. De resultaten van onderzoek VII zijn weergegeven in
tabel 7.
28
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten voor studie VII (WA19926) bij MTX-naïeve, vroege RA-patiënten
TCZ 8 mg/kg +
MTX
N = 290
Primair eindpunt
DAS28-remissie
Week 24
n (%)
130 (44,8)***
113 (38,7)***
92 (31,9)
43 (15,0)
TCZ 8 mg/kg +
placebo
N = 292
TCZ 4 mg/kg +
MTX
N = 288
Placebo +
MTX
N = 287
Belangrijke secondaire eindpunten
DAS28-remissie
Week 52
ACR, n (%)
142 (49,0)***
115 (39,4)
98 (34,0)
56 (19,5)
Week 24
ACR20, n (%)
ACR50, n (%)
ACR70, n (%)
216 (74,5)*
165 (56,9)**
112 (38,6)**
195 (67,2)*
162 (55,9)**
125 (43,1)**
205 (70,2)
139 (47,6)
88 (30,1)
184 (63,0)
144 (49,3)
105 (36,0)
212 (73,6)
138 (47,9)
100 (34,7)
181 (62,8)
151 (52,4)
107 (37,2)
187 (65,2)
124 (43,2)
73 (25,4)
164 (57,1)
117 (40,8)
83 (28,9)
Week 52
ACR20, n (%)
ACR50, n (%)
ACR70, n (%)
HAQ-DI (gecorrigeerde gemiddelde verandering t.o.v. baseline)
Week 52
-0,81*
-0,67
-0,75
-0,64
Radiografische eindpunten (gemiddelde verandering t.o.v. baseline)
Week 52
mTSS
Erosion Score
JSN
Radiografische Non-Progressie n (%) (verandering
t.o.v. baseline in mTSS of
≤0)
Verkennende eindpunten
Week 24:
ACR-/EULAR-Boolean-remissie, n (%)
ACR-/EULAR-Index-remissie, n (%)
Week 52:
ACR-/EULAR-Boolean-remissie, n (%)
59 (25,7)
‡
43 (18,7)
48 (21,1)
34 (15,5)
ACR-/EULAR-Index-remissie, n (%)
83 (36,1)
‡
69 (30,0)
66 (29,3)
49 (22,4)
mTSS
- modified Total Sharp Score
JSN
- Joint space narrowing
Alle werkzaamheidsvergelijkingen vs. Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<
0,001; *p< 0,05;
‡p-waarde < 0,05 vs. Placebo + MTX, maar eindpunt was verkennend (niet opgenomen in de hiërarchie van statistische testen
en werd daarom niet gecontroleerd op multipliciteit)
47 (18,4)
‡
73 (28,5)
‡
38 (14,2)
60 (22,6)
43 (16,7)
‡
58 (22,6)
25 (10,0)
41 (16,4)
0,08***
0,05**
0,03
226 (83)
‡
0,26
0,15
0,11
226 (82)
‡
0,42
0,25
0,17
211 (79)
1,14
0,63
0,51
194 (73)
COVID-19
Klinische werkzaamheid
RECOVERY (Randomised
Evaluation of COVID-19 Therapy)
– onderzoeksconsortium bij in het
ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met de diagnose COVID-19
RECOVERY was een groot, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, multicenter
platformonderzoek dat is uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk ter beoordeling van de werkzaamheid
en veiligheid van mogelijke behandelingen bij in het ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met
ernstige COVID-19. Alle geschikte patiënten kregen reguliere zorg en ondergingen een eerste
29
(hoofd)randomisatie. Voor het onderzoek geschikte patiënten hadden een klinisch vermoede of door
het laboratorium bevestigde SARS-CoV-2-infectie en er waren geen medische contra-indicaties voor
een van de behandelingen. Patiënten met klinisch bewijs van progressieve COVID-19 (gedefinieerd
als een zuurstofsaturatie van < 92% bij kamerlucht of het krijgen van zuurstofbehandeling en een CRP
≥
75 mg/l) kwamen in aanmerking voor een tweede randomisatie voor het krijgen van intraveneus
tocilizumab of alleen reguliere zorg.
Werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij de
intention-to-treat
(ITT)-populatie die bestond uit
4116 patiënten die werden gerandomiseerd: 2022 patiënten werden ingedeeld in de groep met
tocilizumab + reguliere zorg en 2094 patiënten in de groep met alleen reguliere zorg. De
demografische gegevens en ziektekenmerken op baseline van de ITT-populatie waren goed in
evenwicht tussen de behandelgroepen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 63,6 jaar
(standaarddeviatie [SD] 13,6 jaar). De meerderheid van de patiënten was man (67%) en blank (76%).
De mediane (variatiebreedte) CRP-spiegel was 143 mg/l (75-982).
Op baseline gebruikte 0,2% (n = 9) van de patiënten geen aanvullende zuurstof, had 45% van de
patiënten
low-flow-zuurstof
nodig, had 41% van de patiënten niet-invasieve beademing of
high-flow-
zuurstof nodig en had 14% van de patiënten invasieve mechanische beademing nodig; van 82% werd
gemeld dat ze systemische corticosteroïden kregen (gedefinieerd als patiënten die behandeling met
systemische corticosteroïden of voor of tijdens randomisatie begonnen). De meest voorkomende
comorbiditeiten waren diabetes (28,4%), hartziekte (22,6%) en chronische longziekte (23,3%).
Het primaire eindpunt was tijd tot overlijden tot en met dag 28. De hazardratio waarmee de groep met
tocilizumab
+
reguliere zorg werd vergeleken met de groep met alleen reguliere zorg was 0,85 (95%-
BI: 0,76 tot 0,94), een statistisch significant resultaat (p
=
0,0028). De waarschijnlijkheid van
overlijden tot dag 28 was naar schatting 30,7% en 34,9% voor respectievelijk de groep met
tocilizumab en die met reguliere zorg. Het verschil in risico was naar schatting -4,1% (95%-BI: -7,0%
tot -1,3%). Dit komt overeen met de primaire analyse. De hazardratio was in de vooraf gespecificeerde
subgroep patiënten die op baseline systemische corticosteroïden kreeg 0,79 (95%-BI: 0,70 tot 0,89) en
in de vooraf gespecificeerde subgroep die op baseline geen systemische corticosteroïden kreeg 1,16
(95%-BI: 0,91 tot 1,48).
De mediane tijd tot ontslag uit het ziekenhuis was 19 dagen in de groep met tocilizumab + reguliere
zorg en > 28 dagen in de groep met reguliere zorg (hazardratio [95%-BI] = 1,22 [1,12 tot 1,33]).
Van de patiënten die geen invasieve mechanische beademing nodig hadden, was het percentage
patiënten dat mechanische beademing nodig had of was overleden tot dag 28 35% (619/1754) in de
groep met tocilizumab + reguliere zorg en 42% (754/1800) in de groep met alleen reguliere zorg
(relatief risico [95%-BI] = 0,84 [0,77 tot 0,92], p < 0,0001).
Pediatrische patiënten
sJIA-patiënten
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab voor de behandeling van actieve sJIA is onderzocht in een 12-
weekse gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde twee-armige studie met parallelle
groepen. In de studie opgenomen patiënten hadden een totale ziekteduur van ten minste 6 maanden en
actieve ziekte, maar ondervonden geen acute ‘flare’ waarvoor corticosteroïden nodig waren in een
dosis equivalent aan meer dan 0,5 mg/kg prednison. De werkzaamheid voor de behandeling van het
macrofaagactivatiesyndroom is niet onderzocht.
Patiënten (behandeld met of zonder MTX) werden gerandomiseerd (tocilizumab:placebo = 2:1) naar
één van twee behandelingsgroepen, 75 patiënten kregen elke twee weken een infusie met tocilizumab,
van 8
mg/kg voor patiënten ≥
30 kg of van 12 mg/kg voor patiënten < 30 kg, en 37 patiënten waren
aangewezen om elke twee weken een infusie met placebo te krijgen. Minderen van corticosteroïden
was vanaf week zes toegestaan voor patiënten die een JIA ACR70-respons hadden bereikt. Na
30
12 weken of bij overzetten vanwege erger worden van de ziekte, werden patiënten behandeld in de
open label fase met een dosering passend bij het gewicht.
Klinische respons
Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met ten minste 30% verbetering in de JIA ACR
kernvariabelen (JIA ACR30-respons) op week 12 en afwezigheid van koorts (geen temperatuurmeting
≥ 37,5°C in de voorafgaande 7
dagen). Vijfentachtig procent (64/75) van de met tocilizumab
behandelde patiënten en 24,3% (9/37) van de met placebo behandelde patiënten bereikte dit eindpunt.
Deze proporties waren zeer significant verschillend (p< 0,0001).
In tabel 8 wordt het percentage patiënten getoond dat JIA ACR30, -50, -70 en -90-respons bereikte.
Tabel 8. JIA ACR-respons op week 12 (% patiënten)
Responspercentage
Tocilizumab
N = 75
JIA ACR30
JIA ACR50
JIA ACR70
JIA ACR90
1
p<
Placebo
N = 37
24,3%
10,8%
8,1%
5,4%
90,7%
1
85,3%
1
70,7%
1
37,3%
1
0,0001, tocilizumab vs. placebo
Systemische effecten
Van de met tocilizumab behandelde patiënten had 85% koorts vanwege sJIA op baseline en was vrij
van koorts (geen temperatuurmeting ≥ 37,5°C in de voorafgaande 14
dagen) op week 12 tegen 21%
van de placebopatiënten (p< 0,0001).
De gecorrigeerde gemiddelde verandering in pijn (VAS) na 12 weken behandeling met tocilizumab
was een vermindering van 41 punten op een schaal van 0-100 vergeleken met een vermindering van 1
voor placebopatiënten (p< 0,0001).
Minderen van corticosteroïden
Patiënten die een JIA ACR70-respons bereikten mochten de dosis corticosteroïden verminderen.
Zeventien (24%) van de met tocilizumab behandelde patiënten tegen 1 (3%) van de met placebo
behandelde patiënten konden hun dosis corticosteroïden met ten minste 20% verminderen zonder
vervolgens tot week 12 een JIA ACR30-‘flare’ of systemische symptomen te krijgen (p=0,028). Het
minderen van corticosteroïden duurde voort, waarbij 44 patiënten geen orale corticosteroïden meer
namen op week 44 met handhaving van de JIA ACR-respons.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Op week 12 was het aandeel met tocilizumab behandelde patiënten dat een minimale klinisch
belangrijke verbetering liet zien op de Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index
(gedefinieerd als een vermindering
van de individuele totaalscore van ≥
0,13) significant hoger dan dat
bij met placebo behandelde patiënten, 77% versus 19% (p< 0,0001).
Laboratoriumparameters
Vijftig van de vijfenzeventig (67%) met tocilizumab behandelde patiënten had een hemoglobine
< LLN op baseline. Veertig (80%) van deze patiënten had een stijging van hemoglobine tot binnen het
normale bereik op week 12, vergeleken met 2 van de 29 (7%) van de met placebo behandelde
patiënten met hemoglobine < LLN op baseline (p< 0,0001).
31
pJIA-patiënten
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab werd beoordeeld in de driedelige WA19977-studie, inclusief een
open-label-extensie bij kinderen met actieve pJIA. Deel I bestond uit een 16 weken durende actieve
tocilizumab voorbehandeling (n = 188) gevolgd door deel II, een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde stopperiode (n = 163), gevolgd door deel III, een 64 weken
durende open-label-periode.
In aanmerking komende patiënten van ≥
30 kg kregen in deel I elke 4
weken 8 mg/kg tocilizumab i.v. (totaal 4 doseringen). Patiënten van < 30 kg werden 1:1
gerandomiseerd om elke 4 weken ofwel 8 mg/kg of 10 mg/kg tocilizumab i.v. te ontvangen (totaal 4
doseringen). Patiënten die deel I van de studie afrondden en, vergeleken met de baselinewaarde, op
zijn minst een JIA ACR30-respons behaalden op week 16, kwamen in aanmerking voor de
geblindeerde stopperiode (deel II) van het onderzoek. In deel II werden patiënten gerandomiseerd naar
tocilizumab (met dezelfde dosis die ze kregen in deel I) of placebo in een verhouding van 1:1,
gestratificeerd naar gelijktijdig MTX-gebruik en gelijktijdig gebruik van corticosteroïden. Elke patiënt
bleef in deel II van de studie tot week 40 of tot de patiënt voldeed aan de JIA ACR30-criteria voor
‘flare’ (ten opzichte van week 16) en in aanmerking kwam om te stoppen met de tocilizumab-
behandeling (zelfde dosis als ontvangen in deel I).
Klinische respons
Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met een JIA ACR30-‘flare’ op week 40, vergeleken
met week 16. Achtenveertig procent (48,1%, 39/81) van de met placebo behandelde patiënten kreeg
een ‘flare’ vergeleken met 25,6% (21/82) van de met tocilizumab behandelde patiënten. Deze
proporties waren statistisch significant verschillend (p=0,0024).
Aan het eind van deel I waren de JIA ACR30, -50, -70 en -90-responses respectievelijk 89,4%, 83,0%,
62,2% en 26,1%.
Het percentage patiënten dat tijdens de stopfase (deel II) een JIA ACR30, -50 en -70-respons bereikten
op week 40 ten opzichte van de baselinewaarde wordt weergegeven in tabel 9. In deze statistische
analyse werden patiënten die een ‘flare’ hadden (en overstapten op TCZ) tijdens deel II of die stopten
geclassificeerd als non-responders. Een additionele analyse van de JIA ACR-respons, de gegevens op
week 40 in beschouwing nemend, ongeacht de ‘flare’-status, toonde aan dat 95,1% van de patiënten
die continue TCZ-behandeling hadden gekregen, een JIA ACR30 of hoger bereikten op week 40.
Tabel 9. JIA ACR-responspercentages op week 40 ten opzichte van baseline (percentage patiënten)
Responspercentage
Tocilizumab
N = 82
ACR30
ACR50
ACR70
* p< 0,01; tocilizumab vs. placebo
Placebo
N = 81
54,3%*
51,9%*
42,0%*
74,4%*
73,2%*
64,6%*
Het aantal actieve gewrichten was significant verminderd ten opzichte van de baselinewaarde bij
patiënten die tocilizumab kregen vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde verandering van -
14,3 versus -11,4; p=0,0435). De algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts, zoals
gemeten op een schaal van 0-100 mm, toonde een grotere afname van ziekteactiviteit voor tocilizumab
vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde verandering van -45,2 mm versus -35,2 mm;
p=0,0031).
32
De gecorrigeerde gemiddelde verandering in pijn-VAS na 40 weken behandeling met tocilizumab was
32,4 mm op een schaal van 0-100 mm vergeleken met een vermindering van 22,3 mm voor
placebopatiënten (statistisch zeer significant; p=0,0076).
De ACR-responspercentages waren numeriek lager voor patiënten die eerder met een biologisch
geneesmiddel waren behandeld, zoals weergegeven in onderstaande tabel 10.
Tabel 10. Aantal en percentage patiënten met een JIA ACR30-‘flare’ en percentage patiënten met JIA
ACR30, -50, -70 en -90-respons op week 40, ingedeeld naar eerder gebruik van een biologisch
geneesmiddel (ITT-populatie – studie deel II)
Placebo
Gebruik biologisch geneesmiddel
JIA ACR30-‘flare’
JIA ACR30-respons
JIA ACR50-respons
JIA ACR70-respons
JIA ACR90-respons
Ja (N
=
23)
18 (78,3)
6 (26,1)
5 (21,7)
2 (8,7)
2 (8,7)
Nee (N
=
58)
21 (36,2)
38 (65,5)
37 (63,8)
32 (55,2)
17 (29,3)
Ja (N
=
27)
12 (44,4)
15 (55,6)
14 (51,9)
13 (48,1)
5 (18,5)
Alle TCZ
Nee (N
=
55)
9 (16,4)
46 (83,6)
46 (83,6)
40 (72,7)
32 (58,2)
Patiënten gerandomiseerd naar tocilizumab hadden minder ACR30-‘flares’ en over alle categorieën
een hogere ACR-respons vergeleken met patiënten die placebo kregen, ongeacht of zij een
voorgeschiedenis hadden van eerder gebruik van een biologisch geneesmiddel.
CRS
De werkzaamheid van RoActemra bij de behandeling van CRS is beoordeeld in een retrospectieve
analyse van gegevens uit klinische onderzoeken met CAR-T-cel therapieën (tisagenlecleucel en
axicabtagene ciloleucel) voor hematologische maligniteiten. Patiënten die evalueerbaar waren werden
behandeld met 8 mg/kg tocilizumab (12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wogen) met of
zonder additionele hoge doseringen van corticosteroïden voor ernstige of levensbedreigende CRS.
Alleen de eerste episode van CRS werd meegenomen in de analyse. De werkzaamheidspopulatie voor
de cohort met tisagenlecleucel bevatte 28 mannen en 23 vrouwen (in totaal 51 patiënten) met een
mediane leeftijd van 17 jaar (bereik: 3-68 jaar). De mediane tijd tussen start van CRS tot de eerste
dosis tocilizumab was 3 dagen (bereik: 0-18 dagen). Herstel van CRS werd gedefinieerd als het
afwezig zijn van koorts en geen gebruik van bloeddrukverhogende middelen voor ten minste 24 uur.
Patiënten werden gezien als responders als de CRS herstelde binnen 14 dagen na de eerste dosis
tocilizumab, indien niet meer dan 2 doses RoActemra nodig waren en er geen andere middelen dan
RoActemra en corticosteroïden werden gebruikt voor de behandeling. Negenendertig patiënten
(76,5%, BI: 62,5%-87,2%) bereikten een respons. In een onafhankelijke cohort van 15 patiënten
(bereik: 9-75 jaar oud) met door axicabtagene ciloleucel-geïnduceerde CRS reageerden 53%.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RoActemra in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van CRS geïnduceerd door CAR-T-cel therapie.
COVID-19
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RoActemra in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met COVID-19.
33
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneus gebruik
RA-patiënten
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken tocilizumab 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur, kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg tocilizumab subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
tocilizumab elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ± 13000 uur
mcg•uur/ml, dalconcentratie (C
min
) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (C
max
) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en C
max
waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de C
min
was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor C
max
en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en C
min
. De AUC, C
min
en C
max
voor tocilizumab namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van ≥
100 kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, C
min
en C
max
bij steady-state voor tocilizumab
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg•uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstellingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.w.z. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstelling,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de
tocilizumabconcentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd
bewezen bij patiënten die met > 800 mg tocilizumab werden behandeld. Daarom worden doses
tocilizumab hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
COVID-19-patiënten
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 380 volwassen COVID-19–patiënten in onderzoek
WA42380 (COVACTA) en onderzoek CA42481 (MARIPOSA) die behandeld werden met één infusie
tocilizumab 8 mg/kg of twee infusies met een interval van ten minste 8 uur. De volgende parameters
(voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis tocilizumab 8 mg/kg: oppervlakte onder de
curve gedurende 28 dagen (AUC
0-28
) = 18.312 (5184) uur•µg/ml, concentratie op dag 28 (C
dag28
) =
0,934 (1,93) µg/ml en maximale concentratie (C
max
) = 154 (34,9) µg/ml. De AUC
0-28
, C
dag28
en C
max
na
twee doses tocilizumab 8 mg/kg met een interval van 8 uur zijn ook geschat (voorspelde gemiddelde ±
SD): respectievelijk 42.240 (11.520) uur•µg/ml en 8,94 (8,5) µg/ml en 296 (64,7) µg/ml.
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Bij volwassen patiënten met COVID-19 was het centrale verdelingsvolume 4,52 l, het perifere
verdelingsvolume was 4,23 l, resulterend in een verdelingsvolume van 8,75 l.
34
Eliminatie
Na intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een duale eliminatie vanuit de circulatie, één na een
lineaire klaring en één na een concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring. Bij RA-patiënten was de
lineaire klaring 9,5 ml/uur. Bij volwassen patiënten met COVID-19 was de lineaire klaring
17,6 ml/uur bij patiënten die volgens de schaalverdeling in categorie 3 vallen (OS 3, patiënten die
aanvullende zuurstof nodig hebben), 22,5 ml/uur bij patiënten met op baseline OS 4 (patiënten die
high-flow-zuurstof
of niet-invasieve beademing nodig hebben), 29 ml/uur bij patiënten met op baseline
OS 5 (patiënten die mechanische beademing nodig hebben) en 35,4 ml/uur bij patiënten met op
baseline OS 6 (patiënten die extracorporele membraanoxygenatie [ECMO] of mechanische beademing
en aanvullende orgaanondersteuning nodig hebben). De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring
speelt een belangrijke rol bij lagere tocilizumabconcentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute
verzadigd is, bij hogere concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
Bij RA-patiënten was de t
1/2
van tocilizumab concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering
van 8 mg/kg elke 4 weken nam de effectieve t
1/2
bij afnemende concentraties binnen het
doseringsinterval af van 18 dagen naar 6 dagen.
Bij COVID-19-patiënten lagen de serumconcentraties na gemiddeld 35 dagen onder de
limit of
quantification
na één intraveneuze infusie van tocilizumab 8 mg/kg.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van tocilizumab veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en C
min
werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De C
max
nam dosisproportioneel toe. In steady-state waren de voorspelde AUC en C
min
respectievelijk 3,2 en 30 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met 4 mg/kg.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van
nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tocilizumab. De meeste patiënten in de farmacokinetische
populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht verminderde nierfunctie. Een licht
verminderde nierfunctie (creatinineklaring op basis van Cockroft-Gault < 80 ml/min en
≥
50 ml/min)
had geen invloed op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Verminderde leverfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Farmacokinetische populatieanalyses bij RA-patiënten en COVID-19
patiënten hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van tocilizumab niet wordt beïnvloed door
leeftijd, geslacht of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse voor COVID-19-patiënten bevestigden dat
lichaamsgewicht en ziekte-ernst beide covarianten zijn met een waarneembare invloed op de lineaire
klaring van tocilizumab.
sJIA-patiënten:
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 140 sJIA-patiënten behandeld met 8 mg/kg
intraveneus elke 2 weken (patiënten met een
lichaamsgewicht ≥
30 kg), 12 mg/kg intraveneus elke
2 weken (patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg), 162 mg subcutaan elke week (patiënten met
een lichaamsgewicht ≥
30 kg), of 162 mg subcutaan elke 10 dagen of elke 2 weken (patiënten met een
lichaamsgewicht < 30 kg).
35
Tabel 11 Voorspelde gemiddelde ± SD farmacokinetische (PK)-parameters bij steady-state na i.v.
toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
C
max
(µg/ml)
C
dal
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
dal
Accumulatie C
gemiddelde
of
AUC
τ
*
*τ = 2 weken
voor i.v. regimes
8
mg/kg Q2W ≥
30 kg
256 ± 60,8
69,7 ± 29,1
119 ± 36,0
1,42
3,20
2,01
12 mg/kg Q2W < 30 kg
274
±
63,8
68,4
±
30,0
123
±
36,0
1,37
3,41
1,95
Na intraveneuze toediening werd bij week 8 ongeveer 90% steady-state bereikt voor zowel het
12 mg/kg (patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg) als het 8 mg/kg Q2W (patiënten met een
lichaamsgewicht ≥
30 kg) regime.
Bij sJIA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere verdelingsvolume 2,14 l,
wat resulteerde in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l. De lineaire klaring, geschat als
parameter bij de farmacokinetische populatieanalyse, was 5,7 ml/uur.
De halfwaardetijd van tocilizumab bij sJIA-patiënten is tot 16 dagen voor de twee lichaamsgewicht-
categorieën (8
mg/kg voor lichaamsgewicht ≥
30 kg of 12 mg/kg voor lichaamsgewicht < 30 kg) op
week 12.
pJIA-patiënten:
De farmacokinetiek van tocilizumab bij pJIA-patiënten werd bepaald met behulp van een
farmacokinetische populatieanalyse die bestond uit 237 patiënten behandeld met 8 mg/kg intraveneus
elke 4
weken (patiënten met een lichaamsgewicht ≥
30 kg), 10 mg/kg intraveneus elke 4 weken
(patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg), 162 mg subcutaan elke 2 weken (patiënten met een
lichaamsgewicht ≥
30 kg), of 162 mg subcutaan elke 3 weken (patiënten met een lichaamsgewicht
< 30 kg).
Tabel 12 Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na i.v. toediening bij pJIA
RoActemra PK-parameter
C
max
(µg/ml)
C
dal
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
dal
Accumulatie C
gemiddelde
of
AUC
τ
*
*τ = 4 weken voor
i.v. regimes
8 mg/kg Q4W
≥
30 kg
183 ± 42,3
6,55 ± 7,93
42,2 ± 13,4
1,04
2,22
1,16
10 mg/kg Q4W < 30 kg
168
±
24,8
1,47
±
2,44
31,6
±
7,84
1,01
1,43
1,05
Na intraveneuze toediening werd bij week 12 ongeveer 90% steady-state bereikt voor de10 mg/kg
(patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg) en bij week 16 voor de 8 mg/kg (patiënten met een
lichaamsgewicht ≥ 30
kg).
36
De halfwaardetijd van tocilizumab bij pJIA-patiënten is maximaal 16 dagen voor de beide
lichaamsgewichtcategorieën (8 mg/kg voor een lichaamsgewicht ≥ 30 kg of 10 mg/kg voor een
lichaamsgewicht < 30 kg) gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
Beschikbare niet-klinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en
apoptoseresistentie van verschillende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met tocilizumab.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van tocilizumab op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. Tocilizumab toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryonale-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50mg/kg/dag hoge-dosis groep
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, toch kan de rol
van tocilizumab hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Polysorbaat 80
Dinatriumfosfaat dodecahydraat
Natrium diwaterstoffosfaat dihydraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
30 maanden
Verdund product:
Na verdunning is de bereide oplossing voor infusie fysisch en chemisch stabiel in
natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie bij 30ºC gedurende 24 uur.
37
Vanuit microbiologisch oogpunt, dient de bereide oplossing voor infusie onmiddellijk te worden
gebruikt. Wanneer dat niet onmiddellijk gebeurt, zijn de bewaartijd en condities tot aan gebruik de
verantwoordelijkheid van de bereider en dit zou niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2°C –
8°C moeten zijn, tenzij de verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Injectieflacons bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet invriezen.
Houd de injectieflacon(s) in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
RoActemra wordt geleverd in een injectieflacon (type I glas) met een stop (butylrubber) met 4 ml,
10 ml of 20 ml concentraat. Verpakkingsgrootte van 1 en 4 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor verdunning vóór de toediening
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op aanwezigheid
van deeltjes of verkleuring. Alleen oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos tot licht
geel en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden toegediend. Gebruik een steriele naald en spuit
om RoActemra te bereiden.
RA-,CRS-patiënten
(≥
30 kg) en COVID-19
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,4 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik bij pediatrische patiënten
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten
≥ 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,4
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
sJIA- en CRS-patiënten < 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,6
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
38
pJIA-patiënten < 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,5
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
RoActemra injectieflacons zijn voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
39
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de oplosbare en membraangebonden
interleukine-6-receptoren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor
•
•
de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij
volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX.
de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende
respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere
disease-
modifying anti-rheumatic drugs
(DMARD’s) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 1 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval
van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met
MTX.
RoActemra, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. RoActemra kan als
monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering
van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van
Giant Cell Arteritis
(reuscelarteritis, GCA) bij
volwassenen.
40
4.2
Dosering en wijze van toediening
De subcutane formulering van tocilizumab wordt toegediend door middel van een voorgevulde spuit
voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald met veiligheidsmechanisme. De behandeling moet
worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de
diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA. De eerste injectie moet toegediend worden
onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Een patiënt of
ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met RoActemra als de arts beslist dat dit kan en als de patiënt
of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle, indien nodig, en getraind is in de juiste
injectietechniek.
Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening
moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze
dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden
en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg te informeren voordat de volgende dosis wordt toegediend, als zij symptomen van
een allergische reactie hebben ervaren. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken bij het
ontwikkelen van symptomen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).
Dosering
RA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de RoActemra intraveneuze
formulering naar de RoActemra subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van
eenmaal per week moet worden aangehouden.
Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste
subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van
een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
GCA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende
glucocorticoïdenbehandeling. RoActemra kan als monotherapie gegeven worden na het staken van
glucocorticoïden.
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie
rubriek 4.4).
Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden
aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt.
41
RA en GCA
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x
Upper Limit of
Normal
(ULN)
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD’s (RA) of
immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
doseringsfrequentie naar een injectie om de week of onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat de alanineaminotransferase (ALAT)
of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met een injectie elke week of om de week,
indien klinisch verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3 x
ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de
waarde > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN (bevestigd middels
herhaald testen, zie rubriek 4.4); staak de behandeling met RoActemra.
> 5 x ULN
•
Staak de behandeling met RoActemra.
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10
9
/l heeft.
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
Actie
42
•
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
3
/μl)
50 tot 100
Actie
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/μl is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
RA en GCA
Gemiste dosis
Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande
dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van RoActemra mist, binnen
7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten
≥
65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie
rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen vanaf de
geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het
lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. RoActemra kan alleen of in combinatie met MTX worden
gegeven.
sJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 1 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen.
pJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 2 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
43
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (sJIA en pJIA)
Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen
worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab
worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel
comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen
met tocilizumab bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x ULN
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Bij aanhoudende stijgingen binnen dit bereik, onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat ALAT/ASAT zijn
genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
5 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van
< 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven
aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
•
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/l, hervat de behandeling met
RoActemra
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of pJIA te
staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op
de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Actie
44
•
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
3
/µl)
50 tot 100
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/μl is, hervat de
behandeling met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek
is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen met andere
aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld.
Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt
gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met RoActemra. Het voortzetten van de
behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn
geen verbetering wordt gezien.
Gemiste dosis
Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het
volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van RoActemra mist
binnen 7 dagen na de geplande dosis, moet hij/zij geïnstrueerd worden om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip.
Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande
dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend
worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist
meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet
worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden.
Wijze van toediening
RoActemra is voor subcutaan gebruik.
Patiënten mogen zichzelf injecteren met RoActemra na adequate training in de injectietechniek en
wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde spuit moet worden
toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, dijbeen en bovenarm)
moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, littekens of
gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
45
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra met een voorgevulde spuit staan vermeld in
de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen met sJIA die
minder dan 10 kg wegen.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten
met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de
behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer
wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
immunosuppressiva zoals RoActemra worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute
ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten. Er
moet rekening worden gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP),
neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een
potentiële infectie. Patiënten (waaronder jonge kinderen met sJIA of pJIA die mogelijk minder goed in
staat zijn om hun symptomen aan te geven) en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten
worden geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen
bij het optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd
is van een snelle evaluatie en passende behandeling.
Tuberculose
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten alle patiënten worden
gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met
RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële
therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden herinnerd aan het
risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch
advies te vragen als gedurende of na de behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden
(bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-
infectie.
46
Virale reactivatie
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met RoActemra werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten
behandeld met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of
diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde
diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met
koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die
geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten
die tijdens eerdere behandeling met RoActemra overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of
andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van RoActemra onmiddellijk
worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met tocilizumab
permanent gestaakt worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Levertoxiciteit
Voorbijgaande of intermitterende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met RoActemra te starten bij
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of
ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken
worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor
de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de
behandeling met RoActemra onderbroken worden.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
47
Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met RoActemra, wordt het starten van de behandeling bij
patiënten met een ANC lager dan 2 x 10
9
/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met RoActemra wordt overwogen bij patiënten
met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 10
3
/μl). Bij patiënten die een ANC van
< 0,5 x 10
9
/l of een aantal trombocyten van < 50 x 10
3
/μl ontwikkelen, wordt het voortzetten van de
behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met RoActemra werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij alle patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met RoActemra
worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie.
Neurologische aandoeningen
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die alleen MTX kregen. Het
wordt voor alle patiënten, met name voor pediatrische of oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen
aan alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de
behandeling met RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met
RoActemra moet in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor
immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
48
Combinatie met TNF-antagonisten
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met andere
biologicals wordt niet aanbevolen.
GCA
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien
de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend
volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen.
sJIA
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg RoActemra met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) of corticosteroïden op de RoActemra-klaring bij RA-
patiënten. Bij GCA-patiënten werd geen effect van cumulatieve corticosteroïdedoses op de
RoActemra-blootstelling waargenomen.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals RoActemra, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken
met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. RoActemra normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
49
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van RoActemra bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De excretie van RoActemra
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
RoActemra-behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met RoActemra in klinische
onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken bij volwassenen
(n = 4009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken
(n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van RoActemra tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en
ongedifferentieerd.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis,
hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma’s zijn
weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van
elke bijwerking is gebaseerd op
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100, < 1/10),
soms (≥
1/1.000, <
1/100) zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen die optreden bij patiënten behandeld met RoActemra
MedDRA
systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Vaak
Soms
Cellulitis,
Pneumonie, Orale
herpes simplex,
Herpes zoster
Diverticulitis
Zeer vaak
Bovenste-
luchtweginfecties
Zelden
50
MedDRA
systeem/orgaanklasse
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteemaandoeni
ngen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeninge
n
Oogaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeninge
n
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en
galaandoeningen
Zeer vaak
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Vaak
Soms
Leukopenie,
Neutropenie,
Hypofibrinogenemie
Zelden
Anafylaxie
(fataal)
1,2,3
Hypercholesterole
mie*
Hoofdpijn,
Duizeligheid
Conjunctivitis
Hypertensie
Hoesten, Dyspneu
Hypothyreoïdie
Hyper-
triglyceridemie
Buikpijn, Ulceraties
in de mond, Gastritis
Stomatitis,
Maagulcus
Geneesmiddel-
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Stevens-
Johnson-syndro
om
3
Nefrolithiase
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen
en toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Huiduitslag,
Pruritus, Urticaria
Reacties op de
injectieplaats
Perifeer oedeem,
Overgevoeligheids-
reactie
Levertransaminasen-
stijging,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
* inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1
Zie rubriek 4.3
2
Zie rubriek 4.4
3
Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
Subcutaan gebruik
RA
De veiligheid van subcutane RoActemra in RA is onderzocht in een dubbelblinde, gecontroleerde,
multicenterstudie, SC-I. SC-I was een non-inferioriteitsstudie waarbij de werkzaamheid en veiligheid
van subcutane RoActemra 162 mg, wekelijks toegediend, werd vergeleken met 8 mg/kg intraveneuze
51
toediening bij 1262 patiënten met RA. Alle patiënten kregen als achtergrondbehandeling
non-biologic
DMARD(’s). De veiligheid en immunogeniciteit, waargenomen voor subcutaan toegediende
RoActemra, was gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende RoActemra en
er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen (zie tabel 1). Een hogere
frequentie van reacties op de injectieplaats werd waargenomen in de subcutaan-armen vergeleken met
de placebo subcutane injecties in de intraveneus-armen.
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode in SC-I was de frequentie van reacties op de
injectieplaats 10,1% (64/631) en 2,4% (15/631) voor respectievelijk de wekelijkse subcutane
RoActemra-injecties en de wekelijkse subcutane placebo-injecties (intraveneus-groep). Deze reacties
op de injectieplaats (waaronder erytheem, pruritus, pijn en hematoom) waren licht tot matig in ernst.
Het merendeel verdween zonder enige behandeling en er was geen noodzaak om het geneesmiddel te
staken.
Immunogeniciteit
In SC-I werd een totaal van 625 patiënten, behandeld met wekelijks 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde in de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Vijf
patiënten (0,8%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden allen
neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Eén patiënt had een positief testresultaat voor IgE-
isotype (0,2%).
In SC-II werd een totaal van 434 patiënten, behandeld met om de week 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode.
Zeven patiënten (1,6%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan
ontwikkelden zes patiënten (1,4%) neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Vier patiënten
hadden een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,9%).
Er werd geen correlatie gezien tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of het
optreden van bijwerkingen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 2,9% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling van het aantal neutrofielen gezien tot minder dan 1 × 10
9
/l.
Er was geen duidelijke relatie tussen de dalingen in het aantal neutrofielen onder 1 × 10
9
/l en het
optreden van ernstige infecties.
Trombocyten
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij geen van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling gezien van het aantal trombocyten tot ≤
50 × 10
3
/μl.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 6,5% en 1,4% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, respectievelijk een ALAT- of ASAT-verhoging
gezien van ≥
3 x ULN.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 19% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, aanhoudend een verhoogd totaalcholesterol gezien van > 6,2 mmol/l (240
mg/dl), waarvan 9% een blijvende toename van LDL had tot
≥
4,1 mmol/l (160 mg/dl).
52
sJIA (SC)
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht bij 51 pediatrische
patiënten (leeftijd 1 - 17 jaar) met sJIA. Over het algemeen kwamen de bijwerkingen bij patiënten met
sJIA overeen met het soort bijwerkingen dat bij patiënten met RA werd waargenomen (zie
bijwerkingen hierboven).
Infecties
Het aantal infecties bij sJIA-patiënten die behandeld werden met subcutaan RoActemra was
vergelijkbaar met sJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In het subcutaan onderzoek (WA28118) kregen in totaal 41,2% (21/51) van de sJIA-patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan reacties op de injectieplaats. De meest gemelde reacties
waren erytheem, pruritus, pijn en zwelling op de injectieplaats. Het merendeel van de gemelde reacties
op de injectieplaats waren graad 1-voorvallen; geen van allen was ernstig of vereiste het staken of
onderbreken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) hadden 46 van de 51 (90,2%) patiënten die op
baseline getest werden op anti-tocilizumabantilichamen, ten minste één screeningstest-resultaat post-
baseline. Geen enkele patiënt ontwikkelde anti-tocilizumabantilichamen post-baseline.
Laboratoriumafwijkingen
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan onderzoek (WA28118) trad een verlaging van het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 23,5% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra subcutaan. Een verlaging van het aantal trombocyten tot onder de 100 x 10
3
/μl trad op bij
2% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of
ASAT tot
≥3
x ULN trad op bij respectievelijk 9,8% en 4,0% van de patiënten die werden behandeld
met RoActemra subcutaan.
Lipideparameters
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) had 23,4% en
35,4% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-
cholesterolwaarde tot ≥
130
mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot ≥
200 mg/dl op enig moment
gedurende de onderzoeksbehandeling.
pJIA (SC)
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is ook onderzocht bij
52 pediatrische patiënten met pJIA. De totale blootstelling bij patiënten in de pJIA-populatie die
werden behandeld met RoActemra was 184,4 patiëntjaren voor intraveneus en 50,4 patiëntjaren voor
subcutaan tocilizumab. Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten
met pJIA overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra, met uitzondering van reacties
op de injectieplaats (zie tabel 1). Een hoger percentage van de pJIA-patiënten kreeg reacties op de
injectieplaats na subcutane injecties van RoActemra vergeleken met volwassen RA-patiënten.
Infecties
Bij het onderzoek met RoActemra subcutaan was het aantal infecties bij pJIA-patiënten die behandeld
werden met RoActemra subcutaan vergelijkbaar met pJIA-patiënten die behandeld werden met
intraveneus RoActemra.
53
Reacties op de injectieplaats
In totaal 28,8% (15/52) van de pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan kreeg
een reactie op de injectieplaats. Deze reacties op de injectieplaats traden op bij 44% van de patiënten
≥
30 kg vergeleken met 14,8% van de patiënten < 30 kg. De meest gemelde reacties op de
injectieplaats waren erytheem, zwelling, hematoom, pijn en pruritus. Alle gemelde reacties op de
injectieplaats waren niet-ernstige graad 1-voorvallen, die bij geen enkele patiënt het staken of
onderbreken van de behandeling vereisten.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek ontwikkelde 5,8% (3/52) positieve neutraliserende anti-
tocilizumabantilichamen zonder dat een ernstige of klinisch significante overgevoeligheidsreactie
optrad. Een van de 3 patiënten trok zich vervolgens terug uit het onderzoek. Er werd geen correlatie
gezien tussen het ontwikkelen van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra
trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 15,4% van de patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of ASAT van ≥ 3
x ULN
trad op bij respectievelijk 9,6% en 3,8% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra
subcutaan. Geen van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan had een verlaging
van het aantal trombocyten tot
≤
50 x 10
3
/μl.
Lipideparameters
In het subcutaan RoActemra-onderzoek had 14,3% en 12,8% van de patiënten een verhoging ten
opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde
tot ≥
130 mg/dl en totaal
cholesterolwaarde tot ≥
200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
GCA (SC)
De veiligheid van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht in één fase III-onderzoek
(WA28119) met 251 GCA-patiënten. Het totale aantal patiëntjaren in de totale populatie die werd
behandeld met RoActemra was 138,5 patiëntjaren gedurende de 12 maanden van de dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase van het onderzoek. Het algehele veiligheidsprofiel waargenomen in de
RoActemra-behandelarmen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra (zie
tabel 1).
Infecties
Het aantal infecties/ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de groep wekelijks behandeld met
RoActemra (200,2/9,7 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 26 weken
afbouwende prednisonbehandeling (156,0/4,2 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met
placebo plus de in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling (210,2/12,5 voorvallen per
100 patiëntjaren).
Reacties op de injectieplaats
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan werd bij in totaal 6% (6/100) van de patiënten een
reactie waargenomen op de plaats van de subcutane injectie. Geen van de reacties op de injectieplaats
werd gemeld als ernstige bijwerking of vereiste het staken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan ontwikkelde één patiënt (1,1%, 1/95) positieve
neutraliserende anti-RoActemra antilichamen, echter niet van het IgE-isotype. Deze patiënt
ontwikkelde geen overgevoeligheidsreactie of reactie op de injectieplaats.
Hematologische afwijkingen:
Neutrofielen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had 4% van de patiënten in de wekelijks met RoActemra subcutaan
54
behandelde groep een verlaagd aantal neutrofielen van onder de 1 x 10
9
/l. Dit werd in geen van de
groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Trombocyten
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had één patiënt (1%, 1/100) in de groep met wekelijks RoActemra
subcutaan eenmalig een tijdelijk verlaagd aantal trombocyten van < 100 x 10
3
/µl zonder geassocieerde
bloedingen. Een verlaagd aantal trombocyten van onder de 100 x 10
3
/µl werd in geen van de groepen
met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Stijging van levertransaminasen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 3% van de patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld met
RoActemra subcutaan een verhoging van ALAT
≥
3x ULN, vergeleken met 2% in de groep met
placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling en geen patiënten in de groep met
placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling. Bij 1% van de patiënten in de groep met
wekelijks RoActemra subcutaan vond een verhoging van ASAT > 3x ULN plaats vergeleken met geen
patiënten in beide groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling.
Lipideparameters
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 34% van de patiënten een blijvend verhoogd cholesterol > 6,2 mmol/l
(240
mg/dl), waarvan 15% een blijvend verhoogd LDL had tot ≥ 4,1
mmol/l (160 mg/dl) in de groep
wekelijks behandeld met RoActemra subcutaan.
Intraveneus gebruik
RA
De veiligheid van RoActemra is onderzocht in 5 dubbelblind gecontroleerde fase III-onderzoeken en
hun extensieperiodes.
De totale populatie die werd gecontroleerd omvatte alle patiënten uit de dubbelblind gecontroleerde
fases van ieder hoofdonderzoek vanaf randomisatie tot, ofwel de eerste verandering in
behandelregime, of tot 2 jaar werd bereikt. De gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier
onderzoeken en was maximaal 2 jaar bij één onderzoek. In de dubbelblind gecontroleerde
onderzoeken kregen 774 patiënten RoActemra 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten
kregen RoActemra 8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen
RoActemra 8 mg/kg als monotherapie.
De totale populatie die werd behandeld met RoActemra omvatte alle patiënten die ten minste één dosis
RoActemra hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-
extensiefase van de onderzoeken. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een
behandeling gedurende ten minste 6 maanden, 3296 gedurende ten minste één jaar, 2806 gedurende
ten minste 2 jaar en 1222 gedurende 3 jaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD’s. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren
55
blootstelling in de RoActemra-groep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-
groep.
Bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra was het totale aantal ernstige infecties
4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale afloop, waren o.a.
pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis.
Gevallen van opportunistische infecties zijn ook gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met RoActemra. Bij de populatie met
langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per
100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van RoActemra werden voornamelijk
gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage
gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9% van de patiënten in de
tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 6 van de 3778 patiënten) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met RoActemra waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 13 van de 3778 (0,3%) patiënten gemeld die tijdens de
gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met RoActemra. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2
e
tot aan de 5
e
infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met RoActemra intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
RoActemra-antilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-RoActemra-antilichamen
ontwikkelden, hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie,
wat leidde tot het permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%)
ontwikkelden neutraliserende antilichamen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 10
9
/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD’s vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD’s. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 10
9
/l
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 10
9
/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
56
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 10
3
/μl bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met
< 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden gevallen van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT >
3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg
vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten
met 8 mg/kg RoActemra plus DMARD’s vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden
met placebo plus DMARD’s.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan RoActemra monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT >
5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra monotherapie
en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra plus DMARD. Het merendeel van
hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde
periode was de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als
routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
≥
6,2 mmol/l had, waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol
tot ≥
4,1 mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstelling aan RoActemra te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
57
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg intraveneus
toegediend kreeg. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
Werkingsmechanisme
Tocilizumab bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor tocilizumab is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cellen, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobuline secretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische onderzoeken met RoActemra, zijn snelle afnames van C-reactieve proteïne (CRP),
erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen waargenomen.
Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met RoActemra
geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden. Een
stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat RoActemra de IL-6-gestuurde effecten
op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij patiënten die
behandeld zijn met RoActemra zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels gezien tot
binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
In het klinische GCA-onderzoek WA28119 werd een vergelijkbare snelle afname van CRP en ESR
waargenomen, tezamen met lichte verhogingen van de gemiddelde concentratie van hemoglobine per
rode bloedcel (mean
corpuscular haemoglobin concentration,
MCHC). Bij gezonde vrijwilligers aan
wie doses RoActemra van 2 tot 28 mg/kg intraveneus en 81 tot 162 mg subcutaan werden toegediend,
bereikte het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 2 tot 5 na toediening. Daarna
herstelden de neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk.
Patiënten lieten na toediening van RoActemra een vergelijkbare verlaging van het absolute aantal
neutrofielen zien, ten opzichte van gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.8).
Subcutaan-gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van subcutaan toegediende RoActemra in het verlichten van de klachten en
symptomen van RA en de radiografische respons is onderzocht in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studies. Voor studie I (SC-I) moesten de patiënten
≥
18 jaar zijn met een
58
matige tot ernstig actieve RA, die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en die op baseline ten
minste 4 gevoelige en 4 gezwollen gewrichten hadden. Alle patiënten kregen als
achtergrondbehandeling
non-biologic
DMARD(’s). Voor studie II (SC-II) moesten de patiënten
≥
18
jaar zijn met een matige tot ernstige actieve RA die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en
die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
Overschakelen van 8 mg/kg intraveneus eenmaal per 4 weken naar 162 mg subcutaan eenmaal per
week zal de blootstelling bij de patiënt veranderen. De mate van verandering is afhankelijk van het
lichaamsgewicht van de patiënt (meer bij lichte patiënten en minder bij zware patiënten) maar het
klinische resultaat komt overeen met het resultaat dat werd waargenomen bij intraveneus behandelde
patiënten.
Klinische respons
Tijdens studie SC-I werden patiënten met een matige tot ernstige actieve RA geëvalueerd die een
onvoldoende klinische respons hadden op hun bestaande anti-reumatische behandeling, waaronder één
of meerdere DMARD(’s). Van deze patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van
onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer. In SC-I werden 1262 patiënten 1:1
gerandomiseerd naar RoActemra subcutaan 162 mg per week of RoActemra intraveneus 8 mg/kg een
maal per 4 weken, in combinatie met
non-biologic
DMARD(’s). Het primaire eindpunt van de studie
was het verschil in het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24. De
resultaten van studie SC-I zijn weergegeven in tabel 2.
Tabel 2. ACR-respons in studie SC-I (% patiënten) op week 24
SC-I
a
TCZ s.c. 162 mg elke week
TCZ i.v. 8 mg/kg
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
69,4%
73,4%
-4,0 (-9,2 - 1,2)
47,0%
48,6%
-1,8 (-7,5 - 4,0)
24,0%
27,9%
-3,8 (-9,0 - 1,3)
ACR20 – week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
ACR50 – week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
ACR70 – week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
TCZ = tocilizumab
a = per protocol populatie
Patiënten in studie SC-I hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28) op baseline van
respectievelijk 6,6 en 6,7 in de subcutane en intraveneuze arm. Op week 24 werd een significante
vermindering van de DAS28 (gemiddelde verbetering) van 3,5 ten opzichte van baseline
waargenomen in beide behandelingsgroepen. Een vergelijkbaar percentage patiënten bereikte een
DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) in de subcutane (38,4%) en intraveneuze (36,9%) armen.
Radiografische respons
De radiografische respons van subcutaan toegediend RoActemra werd beoordeeld in een dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studie bij patiënten met actieve RA (SC-II). Tijdens studie SC-II werden
patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige actieve RA die een onvoldoende klinische respons
hadden op hun bestaande anti-reumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD(’s). Van deze
patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van onvoldoende respons op ten minste één TNF-
remmer. De patiënten moesten > 18 jaar zijn, met actieve RA gediagnosticeerd volgens de ACR-
criteria en met ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten op baseline. In SC-II werden
656 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar het krijgen van RoActemra subcutaan 162 mg om de week of
placebo, in combinatie met
non-biologic
DMARD(’s).
59
Tijdens studie SC-II werd de remming van de structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en
uitgedrukt als een verandering in de van der Heijde
modified mean total Sharp-score
(mTSS) ten
opzichte van baseline. Op week 24 werd de remming van structurele schade aangetoond, met
significant minder radiografische progressie bij patiënten die met subcutane RoActemra werden
behandeld, vergeleken met placebo (gemiddelde mTSS van 0,62 versus 1,23; p = 0,0149 (van
Elteren)). Deze resultaten zijn consistent met die waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met intraveneuze RoActemra.
Tijdens studie SC-II was er op week 24 een ACR20 van 60,9%, ACR50 van 39,8% en ACR70 van
19,7% voor patiënten behandeld met om de week RoActemra subcutaan. Voor de placebo-arm was dit
een ACR20 van 31,5%, ACR50 van 12,3% en ACR70 van 5,0%. Patiënten hadden een gemiddelde
DAS28 op baseline van 6,7 in de subcutaan-arm en 6,6 in de placebo-arm. Er werd op week 24 een
significante vermindering waargenomen in DAS28, ten opzichte van baseline, van 3,1 in de
subcutaan-arm en 1,7 in de placebo-arm, en een DAS28 < 2,6 werd waargenomen bij 32,0% in de
subcutaan-arm en 4,0% in de placebo-arm.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Tijdens studie SC-I was de gemiddelde daling van de HAQ-DI, van baseline tot week 24, 0,6 in zowel
de subcutane als de intraveneuze arm. Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering
in HAQ-DI op week 24 (verandering ten opzichte van baseline
van ≥
0,3 eenheden) was ook
vergelijkbaar tussen de subcutane (65,2%) en intraveneuze (67,4%) armen, met een gewogen verschil
in percentages van 2,3% (95%-BI, -8,1-3,4). Voor de SF-36 was de gemiddelde verandering in de
mentale componentscore ten opzichte van baseline op week 24, 6,22 voor de subcutane arm en 6,54
voor de intraveneuze arm, en was ook vergelijkbaar in de fysieke componentscores, met 9,49 voor de
subcutane arm en 9,65 voor de intraveneuze arm.
Tijdens studie SC-II was de gemiddelde daling in HAQ-DI van baseline tot week 24 significant hoger
bij patiënten die werden behandeld met om de week RoActemra subcutaan (0,4) versus placebo (0,3).
Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI op week 24 (verandering
ten
opzichte van baseline van ≥ 0,3 eenheden) was hoger voor om de week RoActemra subcutaan
(58%) versus placebo (46,8%). SF-36 (gemiddelde verandering in de mentale en fysieke
componentscores) was significant hoger in de RoActemra subcutaan-arm (6,5 en 5,3) versus placebo
(3,8 en 2,9).
sJIA (SC)
Klinische werkzaamheid
Een 52 weken durend, open-label, multicenter onderzoek naar farmacokinetische/farmacodynamische
(PK/PD) effecten en veiligheid (WA28118) werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten met sJIA in de
leeftijd van 1 - 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van RoActemra te bepalen waarbij een
vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen RoActemra gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 26) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per week
(QW) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
10 dagen (Q10D, n = 8) of eenmaal per 2 weken (Q2W, n = 17) gedurende 52 weken. Van deze
51 patiënten waren 26 (51%) niet eerder behandeld met RoActemra en 25 (49%) waren behandeld met
intraveneus RoActemra en werden op baseline overgezet op RoActemra subcutaan.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan alle exploratieve
werkzaamheidsparameters, waaronder de mediane juveniele artritis activiteitsscore (JADAS)-71,
verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met RoActemra en alle exploratieve
werkzaamheidsparameters handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren op
behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in beide
gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
60
pJIA (SC)
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek werd uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met pJIA in de leeftijd van 1 tot 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van
RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het
intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen tocilizumab gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per 2 weken
(Q2W) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 27) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
3 weken (Q3W) gedurende 52 weken. Van deze 52 patiënten waren 37 (71%) niet eerder behandeld
met RoActemra en 15 (29%) waren behandeld met intraveneus RoActemra en werden op baseline
overgezet op RoActemra subcutaan.
De RoActemra subcutane regimes van respectievelijk 162 mg Q3W bij patiënten die minder dan 30 kg
wegen en 162 mg Q2W bij patiënten die 30 kg of meer wegen resulteren in PK-blootstelling en PD-
responsen die werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten ondersteunen, die vergelijkbaar zijn met die
van de goedgekeurde intraveneuze RoActemra regimes bij pJIA.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan de mediane juveniele
artritis activiteitsscore (JADAS)-71 verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met
RoActemra en de mediane JADAS-71 handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren
op behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in
beide gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
GCA (SC)
Klinische werkzaamheid
Onderzoek WA28119 was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind placebogecontroleerd fase
III-superioriteitsonderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van RoActemra bij
patiënten met GCA te onderzoeken.
Er werden 251 patiënten met beginnende of recidiverende GCA geïncludeerd en ingedeeld bij één van
vier behandelarmen. Het onderzoek bestond uit een 52 weken durende geblindeerde periode (deel 1),
gevolgd door een open-label extensie van 104 weken (deel 2). Het doel van deel 2 was om de
veiligheid op lange termijn en om het voortduren van de werkzaamheid na 52 weken RoActemra-
behandeling te beschrijven, om de tijd tot relapse en benodigde RoActemra-behandeling na 52 weken
te onderzoeken en om inzicht te krijgen in het mogelijke steroïdebesparende effect van RoActemra op
de lange termijn.
Twee subcutane doses van RoActemra (elke week 162 mg en om de week 162 mg) werden vergeleken
met twee verschillende placebogecontroleerde groepen, gerandomiseerd in een verhouding van
2:1:1:1.
Alle patiënten kregen een glucocorticoïden (prednison)-behandeling. Elke RoActemra-behandelgroep
en één van de placebogroepen kregen een vooraf vastgestelde afbouwende prednisonbehandeling
gedurende 26 weken, terwijl de tweede placebogroep een vooraf vastgestelde afbouwende
prednisonbehandeling gedurende 52 weken kreeg, opgezet als meer in lijn met de
standaardbehandeling.
De duur van de glucocorticoïdenbehandeling gedurende screening en voordat RoActemra (of placebo)
werd gestart, was vergelijkbaar voor alle 4 de behandelgroepen (zie tabel 3).
61
Tabel 3. Duur van corticosteroïdebehandeling gedurende screening in onderzoek WA28119
Placebo + 26 weken
afbouwend prednison
N = 50
Placebo + 52 weken
afbouwend prednison
N = 51
RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg
s.c. wekelijks +
s.c. om de week +
26 weken afbouwend 26 weken afbouwend
prednison
prednison
N = 100
Duur (dagen)
Gemiddelde (SD)
Mediaan
Min - Max
35,7 (11,5)
42,0
6 - 63
36,3 (12,5)
41,0
12 – 82
35,6 (13,2)
41,0
1 - 87
37,4 (14,4)
42,0
9 - 87
N = 49
Het primaire werkzaamheidseindpunt beoordeeld aan de hand van het deel van de patiënten dat een
blijvende remissie zonder steroïden in week 52 bereikte met RoActemra plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling,
werd behaald (zie tabel 4).
Het belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunt, ook gebaseerd op het deel van de patiënten dat
een blijvende remissie in week 52 bereikte, waarbij tocilizumab plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling werd vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, werd ook behaald (zie tabel 4).
Een statistisch significant superioriteitseffect werd waargenomen voor RoActemra ten opzichte van
placebo door het bereiken van blijvende remissie zonder steroïden in week 52 met RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling en placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling.
Het percentage van de patiënten dat blijvende remissie in week 52 bereikte, is weergegeven in tabel 4.
Secundaire eindpunten
De beoordeling van tijd tot eerste GCA ‘flare’ liet een significant lager risico op een ‘flare’ zien voor
de wekelijks met RoActemra subcutaan behandelde groep vergeleken met de groepen met placebo
plus in 26 of 52 weken afbouwende prednisonbehandeling, en voor de om de week met RoActemra
subcutaan behandelde groep vergeleken met de placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandelgroep (bij vergelijking met 0,01 significantieniveau). Bij patiënten die het
onderzoek begonnen met terugkerende GCA alsmede bij patiënten met beginnende ziekte liet de groep
met wekelijks RoActemra subcutane behandeling ook een klinisch relevante daling van het risico op
‘flares’ zien vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling (zie tabel 4).
Cumulatieve glucocorticoïdendosis
De cumulatieve prednisondosis op week 52 was significant lager in de twee RoActemra-dosisgroepen
vergeleken met de twee placebogroepen (zie tabel 4). In een losstaande analyse bij patiënten die
‘escape’ prednison ontvingen om GCA ‘flares’ te behandelen gedurende de eerste 52 weken, varieerde
de cumulatieve prednisondosis sterk. De mediane doses voor ‘escape’ patiënten in de groep met
wekelijks en om de week RoActemra waren respectievelijk 3129,75 mg en 3847 mg. Beide aanzienlijk
lager dan in de placebogroep plus in 26 weken en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, respectievelijk 4023,5 mg en 5389,5 mg.
62
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van onderzoek WA28119
Placebo +
26 weken
afbouwend
prednison
N = 50
Placebo +
52 weken
afbouwend
prednison
N = 51
RoActemra
wekelijks
162 mg s.c. +
26 weken
afbouwend
prednison
N = 100
RoActemra om
de week 162 mg
s.c. + 26 weken
afbouwend
prednison
N = 49
Primair eindpunt
****Blijvende remissie
(tocilizumabgroepen versus placebo+26)
Responders in week 52, n (%)
Ongecorrigeerd verschil in
proporties
(99,5%-BI)
Belangrijk secundair eindpunt
Blijvende remissie (tocilizumabgroepen
versus placebo+52)
Responders in week 52, n (%)
Ongecorrigeerd verschil in
proporties
(99,5%-BI)
Overige secundaire eindpunten
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’
(tocilizumabgroepen versus placebo+26)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’
(tocilizumabgroepen versus placebo
+52) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’
(recidiverende patiënten;
tocilizumabgroepen versus placebo +26)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’
(recidiverende patiënten;
tocilizumabgroepen versus placebo +52)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (beginnende
patiënten; tocilizumabgroepen versus
placebo+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (beginnende
patiënten; tocilizumabgroepen versus
placebo +52) HR (99%-BI)
Cumulatieve glucocorticoïdedosis (mg)
mediaan in week 52
(tocilizumabgroepen versus
placebo+26
2
)
mediaan in week 52
(tocilizumabgroepen versus
placebo +52
2
)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
42%*
(18,00 ; 66,00)
26 (53,1%)
39,06%*
(12,46 ; 65,66)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
38,35%*
(17,89 ; 58,81)
26 (53,1%)
35,41%**
(10,41 ; 60,41)
N/A
N/A
0.23*
(0,11 ; 0,46)
0,39**
(0,18 ; 0,82)
0.23***
(0,09 ; 0,61)
0.28**
(0.12,;0.66)
0,48
(0,20 ; 1,16)
0,42
(0,14 ; 1,28)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
0.36
(0,13 ; 1.00)
0,67
(0,21 ; 2,10)
N/A
N/A
0,25***
(0,09 ; 0,70)
0,44
(0,14 ; 1,32)
0,20***
(0,05 ; 0,76)
0,35
(0,09 ; 1,42)
N/A
N/A
3296,00
N/A
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
1862,00*
1862,00*
63
Placebo +
26 weken
afbouwend
prednison
N = 50
Placebo +
52 weken
afbouwend
prednison
N = 51
RoActemra
wekelijks
162 mg s.c. +
26 weken
afbouwend
prednison
N = 100
RoActemra om
de week 162 mg
s.c. + 26 weken
afbouwend
prednison
N = 49
Verkennende eindpunten
Jaarlijkse voorkomen relapse, week 52
§
Gemiddelde (SD)
1,74 (2,18)
1,30 (1,84)
0,41 (0,78)
0,67 (1,10)
* p< 0,0001
** p< 0,005 (drempelwaarde voor significantie van primaire en belangrijke secundaire testen van superioriteit)
*** Beschrijvende p-waarde < 0,005
****‘Flare’: terugkeren van GCA-klachten of verschijnselen en/of ESR >30 mm/uur - Verhoging van prednisondosis
benodigd. Remissie: afwezigheid van ‘flare’ en normalisering van CRP. Aanhoudende remissie: remissie van week 12 tot
week 52 - Patiënten moeten zich houden aan de in het protocol gedefinieerde afbouwende prednisonbehandeling
1
analyse van de tijd (in dagen) tussen klinische remissie en eerste ‘flare’ van de ziekte
2
p-waarden zijn vastgesteld met behulp van een Van Elteren-analyse voor non-parametrische gegevens
§
statistische analysen niet uitgevoerd
N/A = Niet van toepassing (‘not applicable’)
HR = Hazard Ratio
BI = Betrouwbaarheidsinterval
Resultaten gerelateerd aan kwaliteit van leven
In onderzoek WA28119 waren de SF-36 resultaten verdeeld in fysieke en mentale component
samenvattende scores (respectievelijk PCS en MCS). De gemiddelde verandering in PCS vanaf
baseline tot week 52 was hoger (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om de
week behandeling met RoActemra subcutaan [respectievelijk 4,10 en 2,76] dan in de twee
placebogroepen [placebo plus in 26 weken afbouwend: -0,28; placebo plus in 52 weken
afbouwend: -1,49], hoewel alleen de vergelijking tussen de groep met wekelijks RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling (5,59; 99%-BI: 8,6; 10,32) een statistisch significant verschil liet zien
(p=0,0024). Voor MCS was de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 52 voor de groepen
met wekelijkse en om de week behandeling met RoActemra [respectievelijk 7,28 en 6,12] hoger dan
in de placebogroep plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling [2,84] (hoewel de verschillen
niet statistisch significant waren [wekelijks p=0,0252; om de week p=0,1465]) en was vergelijkbaar
met de placebogroep plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling [6,67].
De algemene waardering door de patiënt van de ziekteactiviteit werd beoordeeld op een 0-100 mm
‘Visual Analogue Scale’ (VAS). De gemiddelde verandering in algemene patiënten-VAS-waardering
vanaf baseline tot week 52 was lager (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om
de week behandeling met RoActemra [respectievelijk -19,0 en -25,3] dan in beide placebogroepen
[placebo plus in 26 weken afbouwend -3,4; placebo plus in 52 weken afbouwend -7,2], hoewel alleen
de groep met om de week RoActemra plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken
met placebo [placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0059; placebo plus in
52 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0081] een statistisch significant verschil liet zien.
De verandering in de waarden voor de FACIT-Fatigue-schaal van baseline tot week 52 werd berekend
voor alle groepen. De gemiddelde [SD] veranderingswaarden waren als volgt: wekelijks RoActemra
plus 26 weken 5,61 [10,115], om de week RoActemra plus 26 weken 1,18 [8,836], placebo plus
26 weken 0,26 [10,702], en placebo plus 52 weken -1,63 [6,753].
Verandering in EQ5D-waarden vanaf baseline tot week 52 waren: wekelijks RoActemra plus
26 weken 0,10 [0,198], om de week RoActemra plus 26 weken 0,05 [0,215], placebo plus 26 weken
0,07 [0,293], en placebo plus 52 weken -0,02 [0,159].
Hogere waarden betekenen verbetering voor zowel FACIT-Fatigue als EQ5D.
64
Intraveneus gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van RoActemra in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
≥
18 jaar met actieve RA die volgens de
American College of Rheumatology
(ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd RoActemra elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II, III
en V werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo en
MTX. In studie IV werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met andere
DMARD’s vs placebo en andere DMARD’s. Het primaire eindpunt van alle vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van RoActemra werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyses op week 24, week 52 en week 104,
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van RoActemra of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende
52 weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10 -25 mg wekelijks). Na week 52 konden alle
patiënten een open-label-behandeling krijgen met RoActemra 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
RoActemra 8 mg/kg in het 2
e
jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
een ACR20-respons had bereikt. Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD’s. RoActemra 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 5). In studie I werd superioriteit van RoActemra 8 mg/kg ten opzichte van de
actieve vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame respons
waargenomen in de open-label-extensiestudies I-V.
65
Bij de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale evaluatie van de patiënt en de arts,
disability index-score;
pijnscore
en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD’s kregen in alle studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten behandeld met RoActemra ten opzichte van de controlegroep
(1,3-2,1). Het percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant
hoger bij de RoActemra-patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II
bereikte 65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en
33% op week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs de met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD behandelde
groep (p< 0,03). Zo ook was het percentage de patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6)
bereikte significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met RoActemra 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
Tabel 5. ACR-respons bij placebo-/MTX-/DMARD’s-gecontroleerde studies (% patiënten)
Studie I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/k
g
N=
N=
286
284
70%**
*
52%
Studie II
LITHE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
N=
398
393
56%***
56%***
44%**
33%
32%***
36%***
13%***
20%***
27%
25%
10%
10%
2%
4%
ACR50
44%***
ACR70
22%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
Studie III
OPTION
TCZ
PBO
8 mg/kg
+ MTX
+ MTX
N=
N=
205
204
ACR20
59%***
26%
Studie IV
TOWARD
TCZ
PBO +
8 mg/kg + DMARD
DMARD
N=
N=
803
413
61%***
24%
Studie V
RADIATE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
N=
170
158
50%***
10%
Week
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
28%**
15%
2%
21%***
3%
12%**
1%
- Tocilizumab
- Methotrexaat
- Placebo
- Disease modifying anti-rheumatic drug
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met RoActemra plus MTX bereikte 14% van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Sharp
Score
en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en
Joint Space Narrowing Score.
Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met RoActemra vergeleken met de controlegroep (tabel 6).
66
Tijdens de open-label-extensie van studie II bleef de remming van de progressie van structurele
gewrichtsschade bij patiënten die met RoActemra en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score
was significant lager bij patiënten die naar RoActemra 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 6. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Total Sharp-Genant-
score
Erosiescore
JSN-score
PBO
MTX
TCZ
JSN
*
**
- Placebo
- Methotrexaat
- Tocilizumab
- Joint space narrowing
- p≤ 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29*
0,17*
0,12**
Na 1 jaar behandeling met RoActemra plus MTX vertoonde 85% van de patiënten (n = 348) geen
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de
Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p≤ 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met RoActemra werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health
Assessment Questionnaire Disability Index
– HAQ-DI,
Short
Form-36
en
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst).
Een statistisch significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten
behandeld met RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD’s. Gedurende de open-
label-periode van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar
gehandhaafd. Op week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met
RoActemra 8 mg/kg plus MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde
verandering van HAQ-DI bleef op week 104 bij de groep met RoActemra 8 mg/kg plus MTX (-0,61)
gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de RoActemra-groep vergeleken met de groep die met DMARD’s is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
RoActemra versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die RoActemra monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzetting van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de RoActemra-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met RoActemra (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
67
Er werd een statistisch significant superieur effect van de behandeling gezien, ten gunste van
RoActemra boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 7).
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten voor studie VI (WA19924)
ADA + placebo
(i.v.)
N = 162
TCZ + placebo
(s.c.)
N = 163
p-waarde
(a)
Primair eindpunt – gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
Verschil in aangepast
gemiddelde (95%-BI)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
< 0,000
1
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
ACR20-respons, n (%)
ACR50-respons, n (%)
a
p-waarde
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
< 0,000
1
< 0,000
1
0,0038
0,0002
ACR70-respons, n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle
continue eindpunten
b
‘Non-responder Imputation’ gebruikt voor ontbrekende gegevens. ‘Multiplicity’-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-
Holm-procedure
Het totale klinische bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen RoActemra en adalimumab. Het
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de RoActemra-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de RoActemra-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij RoActemra vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
RoActemra-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de RoActemra-arm en vijf (3,1%) patiënten
in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De gemiddelde
toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in de
RoActemra-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de tocilizumab-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
68
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van RoActemra wordt gekenmerkt door non-lineaire eliminatie, die een
combinatie van lineaire klaring en Michaelis-Menten-eliminatie is. Het non-lineaire deel van de
RoActemra-eliminatie leidt tot een verhoging van de blootstelling die meer dan dosisproportioneel is.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderen niet in de tijd. Omdat de totale klaring
afhankelijk is van de serumconcentraties van RoActemra, is de halfwaardetijd van RoActemra ook
concentratieafhankelijk en varieert deze afhankelijk van de serumconcentratiewaarden. De
farmacokinetische populatieanalyse van alle tot nu toe geteste patiëntenpopulaties gaf aan dat er geen
relatie is tussen schijnbare klaring en aanwezigheid van anti-geneesmiddelantilichamen.
RA
Intraveneus gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken tocilizumab 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg RoActemra subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
RoActemra elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ±
13000 mcg•uur/ml, dalconcentratie (C
min
) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (C
max
) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en C
max
waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de C
min
was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor C
max
en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en C
min
. De AUC, C
min
en C
max
voor RoActemra namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van ≥
100 kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, C
min
en C
max
bij steady-state voor RoActemra
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg•uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstellingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.z.w. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstelling,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de RoActemra-
concentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd bewezen bij
patiënten die met > 800 mg RoActemra werden behandeld. Daarom worden doses RoActemra hoger
dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening ondergaat RoActemra een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van RoActemra was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 9,5 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
belangrijke rol bij lagere RoActemra-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is,
bij hogere concentraties RoActemra, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
De t
1/2
van RoActemra was concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering van 8 mg/kg elke
4 weken nam de effectieve t
1/2
bij afnemende concentraties binnen het doseringsinterval af van
18 dagen naar 6 dagen.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en C
min
werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De C
max
nam dosisproportioneel toe in verhouding met de dosering. In steady-state
69
waren de voorspelde AUC en C
min
respectievelijk 3,2 en 30 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met
4 mg/kg.
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 3552 RA-patiënten die gedurende 24 weken
behandeld werden met een wekelijkse subcutane injectie van 162 mg, om de week een subcutane
injectie van 162 mg of elke 4 weken een intraveneuze infusie van 4 of 8 mg/kg.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet in de tijd. Voor de wekelijkse
162 mg dosering waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state AUC
1week
, C
min
en C
max
van
RoActemra respectievelijk 7970 ± 3432
μg•uur/ml,
43,0 ± 19,8
μg/ml
en 49,8 ± 21,0
μg/ml.
De
accumulatieratio’s voor de AUC, C
min
en C
max
waren respectievelijk 6,32, 6,30 en 5,27. Steady-state
werd bereikt na 12 weken voor de AUC, C
min
en C
max
.
Voor de 162 mg dosering om de week waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state
AUC
2week
, C
min
en C
max
van RoActemra respectievelijk 3430 ± 2660
μg•uur/ml,
5,7 ± 6,8
μg/ml
en
13,2 ± 8,8
μg/ml.
De accumulatieratio’s voor de AUC, C
min
en C
max
waren respectievelijk 2,67, 6,02 en
2,12. Steady-state werd bereikt na 12 weken voor de AUC en C
min
, en na 10 weken voor C
max
.
Absorptie
Na subcutane toediening bij RA-patiënten was de tijd tot piek-serumconcentraties van RoActemra t
max
2,8 dagen. De biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering was 79%.
Eliminatie
Voor de subcutane toediening is de effectieve t
1/2
tot 13 dagen voor de wekelijkse 162 mg en 5 dagen
voor de 162 mg om de week voor patiënten met RA in steady-state.
sJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij sJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 140 patiënten, die werden behandeld met elke 2 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 2 weken 12 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke week 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 10 dagen of
elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de blootstelling na subcutane toediening bij sJIA-patiënten
onder de 2 jaar die minder dan 10 kg wegen.
Patiënten met sJIA moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen (zie
rubriek 4.2).
Tabel
8.
Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
162 mg QW
≥
30 kg
C
max
(µg/ml)
C
min
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
min
Accumulatie C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*
τ
= 1 of 2 weken voor de 2 subcutane regimes
162 mg Q2W
Minder dan 30 kg
134 ± 58,6
65,9 ± 31,3
101 ± 43,2
1,88
3,21
2,27
99,8 ± 46,2
79,2 ± 35,6
91,3 ± 40,4
3,66
4,39
4,28
70
Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor zowel het
QW als het Q2W 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij sJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij sJIA-patiënten was 95%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met sJIA was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere
verdelingsvolume 2,14 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l.
Eliminatie
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 5,7 ml/uur bij pediatrische patiënten met sJIA. Bij sJIA-patiënten is na
subcutane toediening de effectieve t
1/2
van RoActemra maximaal 14 dagen voor zowel het QW als het
Q2W subcutane 162 mg-regime gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
pJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij pJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 237 patiënten die werden behandeld met elke 4 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 4 weken 10 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 3 weken
162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Tabel 9. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij pJIA
RoActemra PK-
parameter
C
max
(µg/ml)
C
min
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
min
Accumulatie
C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*
τ
= 2 of 3 weken voor de 2 subcutane regimes
162 mg Q2W
≥ 30 kg
29,4 ± 13,5
11,8 ± 7,08
21,7 ± 10,4
1,72
3,58
2,04
162 mg Q3W
< 30 kg
75,5 ± 24,1
18,4 ± 12,9
45,5 ± 19,8
1,32
2,08
1,46
Na intraveneuze toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor de
dosering van 10 mg/kg (gewicht minder dan 30 kg) en na 16 weken voor de dosering van 8 mg/kg
(gewicht 30 kg of meer). Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na
12 weken voor zowel het Q2W als het Q3W subcutane 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij pJIA-patiënten was 96%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met pJIA was het centrale verdelingsvolume 1,97 l en het perifere
verdelingsvolume 2,03 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,0 l.
71
Eliminatie
Bij pJIA-patiënten liet farmacokinetische populatieanalyse zien dat lichaamsgrootte impact heeft op de
lineaire klaring, daarom moet rekening worden gehouden met de dosering op basis van
lichaamsgewicht (zie tabel 9).
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten is de effectieve t
1/2
van RoActemra tot 10 dagen voor
patiënten die minder dan 30 kg wegen (162 mg Q3W regime) en tot 7 dagen voor patiënten die 30 kg
of meer wegen (162 mg Q2W regime) gedurende een doseringsinterval in steady-state. Na
intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een bifasische eliminatie vanuit de circulatie. De totale
klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en de niet-
lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische populatieanalyse
en was 6,25 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een belangrijke rol bij
lagere tocilizumab-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is, bij hogere
concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
GCA
Subcutaan gebruik
De PK van RoActemra bij GCA-patiënten werd bepaald met behulp van een PK-populatiemodel van
een analysedataset bestaande uit 149 GCA-patiënten die wekelijks met 162 mg subcutaan RoActemra
of om de week met 162 mg subcutaan RoActemra behandeld werden. Het ontwikkelingsmodel had
dezelfde structuur als het PK-populatiemodel dat eerder gemaakt was gebaseerd op de data van RA-
patiënten (zie tabel 10).
Tabel 10. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na subcutane toediening bij
GCA
Subcutaan
Tocilizumab PK-parameter
C
max
(µg/ml)
C
min
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
min
Accumulatie C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*τ
= 2 weken of 1 week voor de twee subcutane doseringsregimes
162 mg om de
week
19,3 ± 12,8
11,1 ± 10,3
16,2 ± 11,8
2,18
5,61
2,81
162 mg wekelijks
73 ± 30,4
68,1± 29,5
71,3 ± 30,1
8,88
9,59
10,91
Het steady-state profiel na de wekelijkse dosis RoActemra was vrijwel vlak, met erg kleine
schommelingen tussen de dal- en piekwaarden, terwijl er substantiële schommelingen waren voor de
om de week toegediende dosis RoActemra. Ongeveer 90% van de steady-state (
AUC
τ
) was in week 14
bereikt voor de groep met toediening om de week en in week 17 voor de groep met een wekelijkse
dosis.
Gebaseerd op de huidige PK-karakterisatie waren de RoActemra dal-concentraties bij steady-state
50% hoger in deze populatie ten opzichte van de gemiddelde concentraties in een grote dataset van de
RA-populatie. Deze verschillen treden op om onbekende redenen. PK-verschillen gingen niet gepaard
met duidelijke verschillen in PD-parameters waardoor de klinische relevantie niet bekend is.
Bij GCA-patiënten werd een hogere blootstelling waargenomen bij patiënten met een lager
lichaamsgewicht. Voor het wekelijkse 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg 51% hoger
bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die tussen de
60 kg en 100 kg wogen. Voor het om de week 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg
129% hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die
72
tussen de 60 kg en 100 kg wogen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten die meer dan
100 kg wegen (n = 7).
Absorptie
Na subcutane toediening bij GCA-patiënten was de absorptie t
1/2
ongeveer 4 dagen. De biologische
beschikbaarheid van de subcutane formulering was 0,8. De mediane waarden van T
max
waren 3 dagen
na de wekelijkse RoActemra-dosis en 4,5 dagen na de om de week tocilizumab-dosis.
Distributie
Bij GCA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 4,09 l, het perifere verdelingsvolume 3,37 l,
resulterend in een distributievolume bij steady-state van 7,46 l.
Eliminatie
De totale klaring van RoActemra was concentratie-afhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de non-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,7 ml/uur bij GCA-patiënten.
De effectieve t
1/2
van RoActemra bij GCA-patiënten bij steady-state varieerde tussen 18,3 en
18,9 dagen voor het schema met wekelijkse toediening van 162 mg en tussen 4,2 en 7,9 dagen voor
het schema met om de week toediening van 162 mg. Bij de hoge serumconcentraties, waarbij de totale
klaring van RoActemra voornamelijk lineair is, werd een effectieve t
1/2
geschat van ongeveer 32 dagen
afgeleid van de geschatte populatieparameters.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
nierfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra. De meeste patiënten in de RA- en GCA-
onderzoeken farmacokinetische populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht
verminderde nierfunctie. Een licht verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring op basis van
Cockcroft-Gault formule) had geen invloed op de farmacokinetiek van RoActemra.
Ongeveer één derde van de patiënten in het GCA-onderzoek had een matig verminderde nierfunctie bij
baseline (geschatte creatinineklaring van 30-59 ml/min). Er werd geen effect op RoActemra-
blootstelling waargenomen voor deze patiënten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Farmacokinetische populatieanalyses bij RA- en GCA-patiënten
hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van RoActemra niet wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht
of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij sJIA- en pJIA-patiënten hebben bevestigd
dat lichaamsgrootte de enige covariant is met een waarneembare invloed op de farmacokinetiek van
RoActemra waaronder eliminatie en absorptie, daarom moet rekening worden gehouden met de
dosering op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 8 en 9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
73
Beschikbare niet-klinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en
apoptoseresistentie van verschillende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met RoActemra.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van RoActemra op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. RoActemra toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryo-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50 mg/kg/dag hoge-dosisgroep
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, kan de rol van
RoActemra hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van RoActemra bij cynomolgusapen lijkt niet te wijzen op een
verschil tussen intraveneuze en subcutane toedieningswegen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidine monohydrochloride monohydraat
L-arginine/L-arginine hydrochloride
L-methionine
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
24 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
Bewaar de voorgevulde spuiten in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,9 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type I-glas) met een afgeschermde naald. De spuit wordt
afgesloten door een beschermdop (elastomeer-afsluiting met een polypropyleen-omhulsel) en een
zuigerstopper (butylrubber met een fluorhars-coating).
74
Verpakkingsgrootte van 4 voorgevulde spuiten en multi-packs met 12 (3 verpakkingen van 4)
voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald
met veiligheidsmechanisme. Nadat de voorgevulde spuit uit de koelkast is gehaald, moet deze op
kamertemperatuur (18°C tot 28°C) komen door gedurende 25 tot 30 minuten te wachten voordat
RoActemra wordt geïnjecteerd. De voorgevulde spuit mag niet geschud worden. Na het verwijderen
van de dop moet de injectie binnen 5 minuten worden gestart om te voorkomen dat het geneesmiddel
uitdroogt waardoor de naald blokkeert. Als de voorgevulde spuit niet binnen 5 minuten na het
verwijderen van de dop wordt gebruikt, dan moet deze worden weggegooid in een naaldencontainer en
moet er een nieuwe voorgevulde spuit worden gebruikt.
Als het niet lukt, na het inbrengen van de naald, om de zuiger naar beneden te drukken, dan moet de
voorgevulde spuit worden weggegooid in een naaldencontainer en moet er een nieuwe voorgevulde
spuit worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze ondoorzichtig is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur
heeft dan kleurloos tot lichtgeel of als enig onderdeel van de voorgevulde spuit beschadigd lijkt.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra in een voorgevulde spuit worden gegeven
in de bijsluiter.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
75
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
RoActemra is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de oplosbare en membraangebonden
interleukine-6-receptoren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (ACTPen).
De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor
•
•
de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij
volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX.
de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende
respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere
disease-
modifying anti-rheumatic drugs
(DMARD’s) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 12 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden (zie rubriek 4.2).
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer
behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.
RoActemra in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 12 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX (zie rubriek 4.2).
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of
wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van
Giant Cell Arteritis
(reuscelarteritis, GCA) bij
volwassenen.
76
4.2
Dosering en wijze van toediening
De subcutane formulering van tocilizumab wordt toegediend door middel van een voorgevulde pen.
Behandeling met RoActemra moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar vanwege het potentiele risico van intramusculaire injectie doordat het weefsel van de
onderhuid dunner is.
De eerste injectie moet toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg. Een patiënt of ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met RoActemra als de
arts beslist dat dit kan en als de patiënt of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle,
indien nodig, en getraind is in de juiste injectietechniek.
Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening
moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze
dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden
en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg te informeren als zij symptomen van een allergische reactie hebben ervaren voordat
de volgende dosis wordt toegediend. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken als zij
symptomen van ernstige allergische reacties ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Dosering
RA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de RoActemra intraveneuze
formulering naar de RoActemra subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van
eenmaal per week moet worden aangehouden.
Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste
subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van
een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
GCA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende
glucocorticoïdenbehandeling. RoActemra kan als monotherapie gegeven worden na het staken van
glucocorticoïden.
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie
rubriek 4.4).
Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden
aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt.
77
RA en GCA
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4).
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x
Upper Limit of
Normal
(ULN)
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD’s (RA) of
immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
doseringsfrequentie naar een injectie om de week of onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat de alanineaminotransferase (ALAT)
of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met een injectie elke week of om de week,
indien klinisch verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3
x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor
de waarde > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN (bevestigd middels
herhaald testen, zie rubriek 4.4); staak de behandeling met RoActemra.
> 5 x ULN
•
Staak de behandeling met RoActemra.
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10
9
/l heeft.
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
Actie
78
•
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
3
/μl)
50 tot 100
Actie
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/μl is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
RA en GCA
Gemiste dosis
Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande
dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van RoActemra mist, binnen
7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten
≥
65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie
rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de RoActemra subcutane formulering bij kinderen vanaf de
geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het
lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. RoActemra kan alleen of in combinatie met MTX worden
gegeven.
sJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar.
Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen.
79
pJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar.
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (sJIA en pJIA)
Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen
worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab
worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel
comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen
met tocilizumab bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
•
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
waarde
> 1 tot 3 x ULN
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Bij aanhoudende stijgingen binnen dit bereik, onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat ALAT/ASAT zijn
genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
5 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van
< 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven
aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
80
•
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
9
/l)
ANC > 1
ANC 0,5 tot 1
Handhaaf de dosering.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10
9
/l; hervat de behandeling met
RoActemra
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of pJIA te
staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op
de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Actie
•
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
waarde
(cellen x 10
3
/µl)
50 tot 100
Actie
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10
3
/μl is; hervat de
behandeling met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek
is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen met andere
aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld.
Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt
gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met RoActemra. Het voortzetten van de
behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn
geen verbetering wordt gezien.
Gemiste dosis
Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het
volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van RoActemra mist
81
binnen 7 dagen na de geplande dosis, moet hij/zij geïnstrueerd worden om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip.
Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande
dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend
worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist
meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet
worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden.
Wijze van toediening
RoActemra is voor subcutaan gebruik.
Patiënten mogen zichzelf injecteren met RoActemra na adequate training in de injectietechniek en
wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde pen moet worden
toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, dijbeen en bovenarm)
moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, littekens of
gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is.
De voorgevulde pen mag niet worden geschud.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra met een voorgevulde pen staan vermeld in
de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten
met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de
behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer
wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
immunosuppressiva, zoals RoActemra, worden behandeld omdat klachten en symptomen van een
acute ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten.
Er moet rekening worden gehouden met de invloed van RoActemra op C-reactieve proteïne (CRP),
neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een
potentiële infectie. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten worden
geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het
optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van
een snelle evaluatie en passende behandeling.
82
Tuberculose
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten alle patiënten worden
gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met
RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële
therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden herinnerd aan het
risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch
advies te vragen als gedurende of na de behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden
(bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-
infectie.
Virale reactivatie
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met RoActemra werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten
behandeld met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of
diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde
diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met
koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die
geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten
die tijdens eerdere behandeling met RoActemra overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of
andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van RoActemra onmiddellijk
worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met RoActemra
permanent gestaakt worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Levertoxiciteit
Voorbijgaande of intermitterende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht,
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
83
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met RoActemra te starten bij
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of
ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken
worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor
de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de
behandeling met RoActemra onderbroken worden.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
RoActemra 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met RoActemra, wordt het starten van de behandeling bij
patiënten met een ANC lager dan 2 x 10
9
/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met RoActemra wordt overwogen bij patiënten
met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 10
3
/μl). Bij patiënten die een ANC van
< 0,5 x 10
9
/l of een aantal trombocyten van < 50 x 10
3
/μl ontwikkelen, wordt het voortzetten van de
behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met RoActemra werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij RA- en GCA-patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met
RoActemra worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische
richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie.
Neurologische aandoeningen
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden, omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
84
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die alleen MTX kregen. Het
wordt voor alle patiënten, met name voor oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen aan alle
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met
RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met RoActemra moet
in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
Combinatie met TNF-antagonisten
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met andere
biologicals wordt niet aanbevolen.
GCA
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien
de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend
volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen.
sJIA
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg RoActemra met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX-blootstelling.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) of corticosteroïden op de RoActemra-klaring bij RA-
patiënten. Bij GCA-patiënten werd geen effect van cumulatieve corticosteroïdedoses op de
RoActemra-blootstelling waargenomen.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals RoActemra, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken
met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. RoActemra normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met RoActemra wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
85
eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
), kan de invloed van RoActemra op de CYP450-enzymactiviteit na het
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van RoActemra bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De excretie van RoActemra
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
RoActemra-behandeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
(zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met RoActemra in klinische
onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken (n = 4009), terwijl de
rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het
veiligheidsprofiel van RoActemra tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis,
hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma’s zijn
weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van
elke bijwerking is gebaseerd op
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100, < 1/10),
soms (≥
1/1.000, <
1/100) zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
86
Tabel 1. Bijwerkingen die optraden bij patiënten behandeld met RoActemra
MedDRA
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bovenste-
luchtweg-
infecties
Cellulitis,
Pneumonie, Orale
herpes simplex,
Herpes zoster
Leukopenie,
Neutropenie,
Hypofibrinogene
mie
Diverticulitis
Zelden
Bloed- en
lymfestelselaandoeninge
n
Immuunsysteem-
aandoeningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornisse
n
Zenuwstelselaandoening
en
Oogaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoening
en
Maagdarmstelselaandoe
ningen
Lever- en
galaandoeningen
Anafylaxie
(fataal)
1,2,3
Hypothyreoïdie
Hyper-
cholesterolemi
e*
Hoofdpijn,
Duizeligheid
Conjunctivitis
Hypertensie
Hoesten, Dyspneu
Hyper-
triglyceridemie
Buikpijn,
Ulceraties in de
mond, Gastritis
Stomatitis,
Maagulcus
Geneesmiddel-
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Stevens-
Johnson-syndro
om
Nefrolithiase
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen
en
toedieningsplaatsstoorni
ssen
Huiduitslag,
Pruritus, Urticaria
Reacties op de
injectieplaats
Perifeer oedeem,
Overgevoeligheid
s-reactie
87
MedDRA
Systeem/orgaanklasse
Onderzoeken
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Levertransaminas
en-stijging,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
Zelden
* inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1
Zie rubriek 4.3
2 Zie rubriek 4.4
3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
Subcutaan gebruik
RA
De veiligheid van subcutane RoActemra in RA is onderzocht in een dubbelblinde, gecontroleerde,
multicenterstudie, SC-I. SC-I was een non-inferioriteitsstudie waarbij de werkzaamheid en veiligheid
van subcutane RoActemra 162 mg, wekelijks toegediend, werd vergeleken met 8 mg/kg intraveneuze
toediening bij 1262 patiënten met RA. Alle patiënten kregen als achtergrondbehandeling
non-biologic
DMARD(’s). De veiligheid en immunogeniciteit, waargenomen voor subcutaan toegediende
RoActemra, was gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende RoActemra en
er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen (zie tabel 1). Een hogere
frequentie van reacties op de injectieplaats werd waargenomen in de subcutaan-armen vergeleken met
de placebo subcutane injecties in de intraveneus-armen.
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode in SC-I was de frequentie van reacties op de
injectieplaats 10,1% (64/631) en 2,4% (15/631) voor respectievelijk de wekelijkse subcutane
RoActemra-injecties en de wekelijkse subcutane placebo-injecties (intraveneus-groep). Deze reacties
op de injectieplaats (waaronder erytheem, pruritus, pijn en hematoom) waren licht tot matig in ernst.
Het merendeel verdween zonder enige behandeling en er was geen noodzaak om het geneesmiddel te
staken.
Immunogeniciteit
In SC-I werd een totaal van 625 patiënten, behandeld met wekelijks 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde in de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Vijf
patiënten (0,8%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden allen
neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Eén patiënt had een positief testresultaat voor IgE-
isotype (0,2%).
In SC-II werd een totaal van 434 patiënten, behandeld met om de week 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode.
Zeven patiënten (1,6%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan
ontwikkelden zes patiënten (1,4%) neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Vier patiënten
hadden een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,9%).
Er werd geen correlatie gezien tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of het
optreden van bijwerkingen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 2,9% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling van het aantal neutrofielen gezien tot minder dan 1 × 10
9
/l.
88
Er was geen duidelijke relatie tussen de dalingen in het aantal neutrofielen onder 1 × 10
9
/l en het
optreden van ernstige infecties.
Trombocyten
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij geen van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling gezien van het aantal trombocyten tot ≤ 50
× 10
3
/μl.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 6,5% en 1,4% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, respectievelijk een ALAT- of ASAT-verhoging
gezien van ≥
3 xULN.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 19% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, aanhoudend een verhoogd totaalcholesterol gezien van > 6,2 mmol/l
(240 mg/dl), waarvan 9% een blijvende toename van LDL had tot
≥
4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Subcutaan gebruik
sJIA
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht bij 51 pediatrische
patiënten (leeftijd 1 - 17 jaar) met sJIA. Over het algemeen kwamen de bijwerkingen bij patiënten met
sJIA overeen met het soort bijwerkingen dat bij patiënten met RA werd waargenomen (zie
bijwerkingen hierboven).
Infecties
Het aantal infecties bij sJIA-patiënten die behandeld werden met subcutaan RoActemra was
vergelijkbaar met sJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In het subcutaan onderzoek (WA28118) kregen in totaal 41,2% (21/51) van de sJIA-patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan reacties op de injectieplaats. De meest gemelde reacties
waren erytheem, pruritus, pijn en zwelling op de injectieplaats. Het merendeel van de gemelde reacties
op de injectieplaats waren graad 1-voorvallen; geen van allen was ernstig of vereiste het staken of
onderbreken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) hadden 46 van de 51 (90,2%) patiënten die op
baseline getest werden op anti-tocilizumabantilichamen, ten minste één screeningstest-resultaat post-
baseline. Geen enkele patiënt ontwikkelde anti-tocilizumabantilichamen post-baseline.
Laboratoriumafwijkingen
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan onderzoek (WA28118) trad een verlaging van het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 23,5% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra subcutaan. Een verlaging van het aantal trombocyten tot onder de 100 x 10
3
/μl trad op bij
2% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of
ASAT tot ≥3
x ULN trad op bij respectievelijk 9,8% en 4,0% van de patiënten die werden behandeld
met RoActemra subcutaan.
Lipideparameters
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) had 23,4% en
35,4% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-
cholesterolwaarde tot ≥
130
mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot ≥
200 mg/dl op enig moment
gedurende de onderzoeksbehandeling.
89
Subcutaan gebruik
pJIA
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is ook onderzocht bij
52 pediatrische patiënten met pJIA. De totale blootstelling bij patiënten in de pJIA-populatie die
werden behandeld met RoActemra was 184,4 patiëntjaren voor intraveneus en 50,4 patiëntjaren voor
subcutaan tocilizumab. Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten
met pJIA overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra, met uitzondering van reacties
op de injectieplaats (zie tabel 1). Een hoger percentage van de pJIA-patiënten kreeg reacties op de
injectieplaats na subcutane injecties van RoActemra vergeleken met volwassen RA-patiënten.
Infecties
Bij het onderzoek met subcutaan RoActemra was het aantal infecties bij pJIA-patiënten die behandeld
werden met subcutaan RoActemra vergelijkbaar met pJIA-patiënten die behandeld werden met
intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In totaal 28,8% (15/52) van de pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan kreeg
een reactie op de injectieplaats. Deze reacties op de injectieplaats traden op bij 44% van de patiënten
≥
30 kg vergeleken met 14,8% van de patiënten < 30 kg. De meest gemelde reacties op de
injectieplaats waren erytheem, zwelling, hematoom, pijn en pruritus. Alle gemelde reacties op de
injectieplaats waren niet-ernstige graad 1-voorvallen, die bij geen enkele patiënt het staken of
onderbreken van de behandeling vereisten.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek ontwikkelde 5,8% (3/52) positieve neutraliserende anti-
tocilizumabantilichamen zonder dat een ernstige of klinisch significante overgevoeligheidsreactie
optrad. Een van de 3 patiënten trok zich vervolgens terug uit het onderzoek. Er werd geen correlatie
gezien tussen het ontwikkelen van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra
trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 10
9
/l op bij 15,4% van de patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan.
Een verhoging van ALAT of ASAT van ≥ 3
x ULN trad
op bij respectievelijk 9,6% en 3,8% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan.
Geen van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan had een verlaging van het
aantal trombocyten tot
≤
50 x 10
3
/μl.
Lipideparameters
In het subcutaan RoActemra-onderzoek had 14,3% en 12,8% van de patiënten een verhoging ten
opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde
tot ≥
130 mg/dl en totaal
cholesterolwaarde tot ≥
200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
Subcutaan gebruik
GCA
De veiligheid van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht in één fase III-onderzoek
(WA28119) met 251 GCA-patiënten. Het totale aantal patiëntjaren in de totale populatie die werd
behandeld met RoActemra was 138,5 patiëntjaren gedurende de 12 maanden van de dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase van het onderzoek. Het algehele veiligheidsprofiel waargenomen in de
RoActemra-behandelarmen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra (zie
tabel 1).
Infecties
Het aantal infecties/ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de groep wekelijks behandeld met
RoActemra (200,2/9,7 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 26 weken
afbouwende prednisonbehandeling (156,0/4,2 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met
placebo plus de in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling (210,2/12,5 voorvallen per
100 patiëntjaren).
90
Reacties op de injectieplaats
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan werd bij in totaal 6% (6/100) van de patiënten een
reactie waargenomen op de plaats van de subcutane injectie. Geen van de reacties op de injectieplaats
werd gemeld als ernstige bijwerking of vereiste het staken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan ontwikkelde één patiënt (1,1%, 1/95) positieve
neutraliserende anti-RoActemra antilichamen, echter niet van het IgE-isotype. Deze patiënt
ontwikkelde geen overgevoeligheidsreactie of reactie op de injectieplaats.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had 4% van de patiënten in de wekelijks met RoActemra subcutaan
behandelde groep een verlaagd aantal neutrofielen van onder de 1 x 10
9
/l. Dit werd in geen van de
groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Trombocyten
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had één patiënt (1%, 1/100) in de groep met wekelijks RoActemra
subcutaan eenmalig een tijdelijk verlaagd aantal trombocyten van < 100x10
3
/µl zonder geassocieerde
bloedingen. Een verlaagd aantal trombocyten van onder de 100x10
3
/µl werd in geen van de groepen
met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Stijging van levertransaminasen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 3% van de patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld met
RoActemra subcutaan een verhoging van ALAT
≥3x
ULN, vergeleken met 2% in de groep met
placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling en geen patiënten in de groep met
placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling. Bij 1% van de patiënten in de groep met
wekelijks RoActemra subcutaan vond een verhoging van ASAT >3x ULN plaats vergeleken met geen
patiënten in beide groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling.
Lipideparameters
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 34% van de patiënten een blijvend verhoogd cholesterol >6,2 mmol/l
(240 mg/dl), waarvan 15% een blijvend verhoogd
LDL had tot ≥ 4,1
mmol/l (160 mg/dl) in de groep
wekelijks behandeld met RoActemra subcutaan.
Intraveneus gebruik
RA
De veiligheid van RoActemra is onderzocht in 4 placebogecontroleerde studies (studies II, III, IV en
V), 1 MTX-gecontroleerde studie (studie I) en hun extensieperiodes (zie rubriek 5.1).
De dubbelblinde gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier studies (studies I, III, IV en V) en was
maximaal 2 jaar bij één studie (studie II). In de dubbelblinde gecontroleerde studies kregen
774 patiënten RoActemra 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen RoActemra
8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen RoActemra 8 mg/kg
als monotherapie.
De populatie met langdurige blootstelling omvatte alle patiënten die ten minste één dosis RoActemra
hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-extensiefase van
de studies. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling voor ten
minste 6 maanden, 3296 voor ten minste één jaar, 2806 voor ten minste 2 jaar en 1222 voor 3 jaar.
91
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD’s. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling in de RoActemra-groep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-
groep.
Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal
en schimmel) 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale
afloop, waren o.a. actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of
extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis, aspergillose,
coccidioïdomycose en pneumocystis jiroveci, pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis,
diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met RoActemra. Bij de populatie met
langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per
100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van RoActemra werden voornamelijk
gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage
gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9% van de patiënten in de
RoActemra 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 8 van de 4009 patiënten, 0,2%) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met RoActemra waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 56 van de 4009 (1,4%) patiënten gemeld die tijdens de
gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met RoActemra. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2
e
tot aan de 5
e
infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met RoActemra intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
RoActemra-antilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-RoActemra-antilichamen
ontwikkelden, hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie,
92
wat leidde tot het permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%)
ontwikkelden neutraliserende antilichamen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 10
9
/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD’s vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD’s. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 10
9
/l
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 10
9
/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 10
3
/μl bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met
< 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden gevallen van pancytopenie voorgekomen..
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van
ALAT/ASAT >3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij
6,5% van de patiënten met 8 mg/kg RoActemra plus DMARD’s vergeleken met 1,5% van de patiënten
die behandeld werden met placebo plus DMARD’s.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan RoActemra monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van
ALAT/ASAT >5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra
monotherapie en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra plus DMARD. Het
merendeel van hen staakte de behandeling met RoActemra definitief. Gedurende de dubbelblinde
gecontroleerde periode was de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld
als routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL cholesterol en/of HDL cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
≥6,2
mmol/l had, waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol
tot ≥4,1
mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
93
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstelling aan RoActemra te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg intraveneus
toegediend kreeg. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
Werkingsmechanisme
RoActemra bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor RoActemra is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cellen, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobuline secretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische RA studies met RoActemra, zijn snelle afnames van C-reactieve proteïne (CRP),
erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen waargenomen.
Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met RoActemra
geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden. Een
stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat RoActemra de IL-6-gestuurde effecten
op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij patiënten die
behandeld zijn met RoActemra zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels gezien tot
binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
In het klinische GCA-onderzoek WA28119 werd een vergelijkbare snelle afname van CRP en ESR
waargenomen, tezamen met lichte verhogingen van de gemiddelde concentratie van hemoglobine per
rode bloedcel (mean
corpuscular haemoglobin concentration,
MCHC). Bij gezonde vrijwilligers aan
94
wie doses RoActemra van 2 tot 28 mg/kg intraveneus en 81 tot 162 mg subcutaan werden toegediend,
bereikte het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 2 tot 5 na toediening. Daarna
herstelden de neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk. RA- en GCA-patiënten
met reumatoïde artritis lieten na toediening van RoActemra een vergelijkbare verlaging van het
absolute aantal neutrofielen zien, ten opzichte van gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.8).
Subcutaan-gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van subcutaan toegediende RoActemra in het verlichten van de klachten en
symptomen van RA en de radiografische respons is onderzocht in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studies. Voor studie I (SC-I) moesten de patiënten
≥
18 jaar zijn met een
matige tot ernstig actieve RA, die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en die op baseline ten
minste 4 gevoelige en 4 gezwollen gewrichten hadden. Alle patiënten kregen als
achtergrondbehandeling
non-biologic
DMARD(’s). Voor studie II (SC-II) moesten de patiënten
≥
18
jaar zijn met een matige tot ernstige actieve RA die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en
die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
Overschakelen van 8 mg/kg intraveneus eenmaal per 4 weken naar 162 mg subcutaan eenmaal per
week zal de blootstelling bij de patiënt veranderen. De mate van verandering is afhankelijk van het
lichaamsgewicht van de patiënt (meer bij lichte patiënten en minder bij zware patiënten) maar het
klinische resultaat komt overeen met het resultaat dat werd waargenomen bij intraveneus behandelde
patiënten.
Klinische respons
Tijdens studie SC-I werden patiënten met een matige tot ernstige actieve RA geëvalueerd die een
onvoldoende klinische respons hadden op hun bestaande anti-reumatische behandeling, waaronder één
of meerdere DMARD(’s). Van deze patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van
onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer. In SC-I werden 1262 patiënten 1:1
gerandomiseerd naar RoActemra subcutaan 162 mg per week of RoActemra intraveneus 8 mg/kg een
maal per 4 weken, in combinatie met
non-biologic
DMARD(’s). Het primaire eindpunt van de studie
was het verschil in het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24. De
resultaten van studie SC-I zijn weergegeven in tabel 2.
Tabel 2. ACR-respons in studie SC-I (% patiënten) op week 24
SC-I
a
TCZ s.c. 162 mg elke week
TCZ i.v. 8 mg/kg
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
69,4%
73,4%
-4,0 (-9,2 - 1,2)
47,0%
48,6%
-1,8 (-7,5 - 4,0)
24,0%
27,9%
-3,8 (-9,0 - 1,3)
ACR20 – week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
ACR50 – week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
ACR70- week 24
Gewogen verschil (95%-BI)
TCZ = tocilizumab
a = per protocol populatie
Patiënten in studie SC-I hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28) op baseline van
respectievelijk 6,6 en 6,7 in de subcutane en intraveneuze arm. Op week 24 werd een significante
vermindering van de DAS28 (gemiddelde verbetering) van 3,5 ten opzichte van baseline
waargenomen in beide behandelingsgroepen. Een vergelijkbaar percentage patiënten bereikte een
DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) in de subcutane (38,4%) en intraveneuze (36,9%) armen.
95
Radiografische respons
De radiografische respons van subcutaan toegediend RoActemra werd beoordeeld in een dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studie bij patiënten met actieve RA (SC-II). Tijdens studie SC-II werden
patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige actieve RA die een onvoldoende klinische respons
hadden op hun bestaande anti-reumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD(’s). Van deze
patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van onvoldoende respons op ten minste één TNF-
remmer. De patiënten moesten > 18 jaar zijn, met actieve RA gediagnosticeerd volgens de ACR-
criteria en met ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten op baseline. In SC-II werden
656 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar het krijgen van RoActemra subcutaan 162 mg om de week of
placebo, in combinatie met
non-biologic
DMARD(’s).
Tijdens studie SC-II werd de remming van de structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en
uitgedrukt als een verandering in de van der Heijde
modified mean total Sharp-score
(mTSS) ten
opzichte van baseline. Op week 24 werd de remming van structurele schade aangetoond, met
significant minder radiografische progressie bij patiënten die met subcutane RoActemra werden
behandeld, vergeleken met placebo (gemiddelde mTSS van 0,62 versus 1,23; p = 0,0149 (van
Elteren)). Deze resultaten zijn consistent met die waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met intraveneuze RoActemra.
Tijdens studie SC-II was er op week 24 een ACR20 van 60,9%, ACR50 van 39,8% en ACR70 van
19,7% voor patiënten behandeld met om de week RoActemra subcutaan. Voor de placebo-arm was dit
een ACR20 van 31,5%, ACR50 van 12,3% en ACR70 van 5,0%. Patiënten hadden een gemiddelde
DAS28 op baseline van 6,7 in de subcutaan-arm en 6,6 in de placebo-arm. Er werd op week 24 een
significante vermindering waargenomen in DAS28, ten opzichte van baseline, van 3,1 in de
subcutaan-arm en 1,7 in de placebo-arm, en een DAS28 < 2,6 werd waargenomen bij 32,0% in de
subcutaan-arm en 4,0% in de placebo-arm.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Tijdens studie SC-I was de gemiddelde daling van de HAQ-DI, van baseline tot week 24, 0,6 in zowel
de subcutane als de intraveneuze arm. Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering
in HAQ-DI op week
24 (verandering ten opzichte van baseline van ≥
0,3 eenheden) was ook
vergelijkbaar tussen de subcutane (65,2%) en intraveneuze (67,4%) armen, met een gewogen verschil
in percentages van 2,3% (95%-BI, -8,1-3,4). Voor de SF-36 was de gemiddelde verandering in de
mentale componentscore ten opzichte van baseline op week 24, 6,22 voor de subcutane arm en 6,54
voor de intraveneuze arm, en was ook vergelijkbaar in de fysieke componentscores, met 9,49 voor de
subcutane arm en 9,65 voor de intraveneuze arm.
Tijdens studie SC-II was de gemiddelde daling in HAQ-DI van baseline tot week 24 significant hoger
bij patiënten die werden behandeld met om de week RoActemra subcutaan (0,4) versus placebo (0,3).
Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI op week 24 (verandering
ten opzichte van
baseline van ≥ 0,3 eenheden) was hoger voor om de week RoActemra subcutaan
(58%) versus placebo (46,8%). SF-36 (gemiddelde verandering in de mentale en fysieke
componentscores) was significant hoger in de RoActemra subcutaan-arm (6,5 en 5,3) versus placebo
(3,8 en 2,9).
Subcutaan gebruik
sJIA
Klinische werkzaamheid
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek (WA28118) werd
uitgevoerd bij pediatrische patiënten met sJIA in de leeftijd van 1 - 17 jaar, om de juiste subcutane
dosering van RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd
behaald als bij het intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen RoActemra gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 26) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per week
(QW) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
10 dagen (Q10D, n = 8) of eenmaal per 2 weken (Q2W, n = 17) gedurende 52 weken. Van deze
96
51 patiënten waren 26 (51%) niet eerder behandeld met RoActemra en 25 (49%) waren behandeld met
intraveneus RoActemra en werden op baseline overgezet op RoActemra subcutaan.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan alle exploratieve
werkzaamheidsparameters, waaronder de juveniele artritis activiteitsscore (JADAS)-71, verbeterde bij
patiënten die niet eerder waren behandeld met tocilizumab en alle exploratieve
werkzaamheidsparameters handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren op
behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in beide
gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
Subcutaan gebruik
pJIA
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek werd uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met pJIA in de leeftijd van 1 tot 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van
RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het
intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen tocilizumab gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per 2 weken
(Q2W) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 27) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
3 weken (Q3W) gedurende 52 weken. Van deze 52 patiënten waren 37 (71%) niet eerder behandeld
met RoActemra en 15 (29%) waren behandeld met intraveneus RoActemra en werden op baseline
overgezet op RoActemra subcutaan.
De RoActemra subcutane regimes van respectievelijk 162 mg Q3W bij patiënten die minder dan 30 kg
wegen en 162 mg Q2W bij patiënten die 30 kg of meer wegen resulteren in PK-blootstelling en PD-
responsen die werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten ondersteunen, die vergelijkbaar zijn met die
van de goedgekeurde intraveneuze RoActemra regimes bij pJIA.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan de mediane juveniele
artritis activiteitsscore (JADAS)-71 verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met
RoActemra en de mediane JADAS-71 handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren
op behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in
beide gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
Subcutaan gebruik
GCA
Klinische werkzaamheid
Onderzoek WA28119 was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind placebogecontroleerd fase
III-superioriteitsonderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van RoActemra bij
patiënten met GCA te onderzoeken.
Er werden 251 patiënten met beginnende of recidiverende GCA geïncludeerd en ingedeeld bij één van
vier behandelarmen. Het onderzoek bestond uit een 52 weken durende geblindeerde periode (deel 1),
gevolgd door een open-label extensie van 104 weken (deel 2). Het doel van deel 2 was om de
veiligheid op lange termijn en om het voortduren van de werkzaamheid na 52 weken RoActemra-
behandeling te beschrijven, om de tijd tot relapse en benodigde RoActemra-behandeling na 52 weken
te onderzoeken en om inzicht te krijgen in het mogelijke steroïdebesparende effect van RoActemra op
de lange termijn.
Twee subcutane doses van RoActemra (elke week 162 mg en om de week 162 mg) werden vergeleken
met twee verschillende placebogecontroleerde groepen, gerandomiseerd in een verhouding van
2:1:1:1.
Alle patiënten kregen een glucocorticoïden (prednison)-behandeling. Elke RoActemra-behandelgroep
en één van de placebogroepen kregen een vooraf vastgestelde afbouwende prednisonbehandeling
gedurende 26 weken, terwijl de tweede placebogroep een vooraf vastgestelde afbouwende
97
prednisonbehandeling gedurende 52 weken kreeg, opgezet als meer in lijn met de
standaardbehandeling.
De duur van de glucocorticoïdenbehandeling gedurende screening en voordat RoActemra (of placebo)
werd gestart, was vergelijkbaar voor alle 4 de behandelgroepen (zie tabel 3).
Tabel 3. Duur van corticosteroïdebehandeling gedurende screening in onderzoek WA28119
Placebo + 26 weken
afbouwend prednison
N = 50
Placebo + 52 weken
afbouwend prednison
N = 51
RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg
s.c. wekelijks +
s.c om de week +
26 weken afbouwend 26 weken afbouwend
prednison
prednison
N = 100
Duur (dagen)
Gemiddelde (SD)
Mediaan
Min - Max
35,7 (11,5)
42,0
6 - 63
36,3 (12,5)
41,0
12 – 82
35,6 (13,2)
41,0
1 - 87
37,4 (14,4)
42,0
9 - 87
N = 49
Het primaire werkzaamheidseindpunt beoordeeld aan de hand van het deel van de patiënten dat een
blijvende remissie zonder steroïden in week 52 bereikte met RoActemra plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling,
werd behaald (zie tabel 4).
Het belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunt, ook gebaseerd op het deel van de patiënten dat
een blijvende remissie in week 52 bereikte, waarbij tocilizumab plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling werd vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, werd ook behaald (zie tabel 4).
Een statistisch significant superioriteitseffect werd waargenomen voor RoActemra ten opzichte van
placebo door het bereiken van blijvende remissie zonder steroïden in week 52 met RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling en placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling.
Het percentage van de patiënten dat blijvende remissie in week 52 bereikte, is weergegeven in tabel 4.
Secundaire eindpunten
De beoordeling van tijd tot eerste GCA ‘flare’ liet een significant lager risico op een ‘flare’ zien voor
de wekelijks met RoActemra subcutaan behandelde groep vergeleken met de groepen met placebo
plus in 26 of 52 weken afbouwende prednisonbehandeling, en voor de om de week met RoActemra
subcutaan behandelde groep vergeleken met de placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandelgroep (bij vergelijking met 0,01 significantieniveau). Bij patiënten die het
onderzoek begonnen met terugkerende GCA alsmede bij patiënten met beginnende ziekte liet de groep
met wekelijks RoActemra subcutane behandeling ook een klinisch relevante daling van het risico op
‘flares’ zien vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling (zie tabel 4).
Cumulatieve glucocorticoïdendosis
De cumulatieve prednisondosis op week 52 was significant lager in de twee RoActemra-dosisgroepen
vergeleken met de twee placebogroepen (zie tabel 4). In een losstaande analyse bij patiënten die
‘escape’ prednison ontvingen om GCA ‘flares’ te behandelen gedurende de eerste 52 weken, varieerde
de cumulatieve prednisondosis sterk. De mediane doses voor ‘escape’ patiënten in de groep met
wekelijks en om de week RoActemra waren respectievelijk 3129,75 mg en 3847 mg. Beide aanzienlijk
lager dan in de placebogroep plus in 26 weken en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, respectievelijk 4023,5 mg en 5389,5 mg.
98
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van onderzoek WA28119
Placebo +
26 weken
afbouwend
prednison
N = 50
Primair eindpunt
****Blijvende remissie (tocilizumabgroepen
versus placebo+26)
Responders in week 52, n (%)
Ongecorrigeerd verschil in proporties
(99,5%-BI)
Belangrijk secundair eindpunt
Blijvende remissie (tocilizumabgroepen versus
placebo+52)
Responders in week 52, n (%)
Ongecorrigeerd verschil in proporties
(99,5%-BI)
Overige secundaire eindpunten
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (tocilizumabgroepen
versus placebo+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (tocilizumabgroepen
versus placebo +52) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (recidiverende
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (recidiverende
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
+52) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (beginnende
patiënten; tocilizumabgroepen versus
placebo+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA ‘flare¹’ (beginnende
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
+52) HR (99%-BI)
Cumulatieve glucocorticoïdedosis (mg)
mediaan in week 52 (tocilizumabgroepen
versus placebo+26
2
)
mediaan in week 52 (tocilizumabgroepen
versus placebo +52
2
)
Verkennende eindpunten
Placebo +
52 weken
afbouwend
prednison
N = 51
RoActemra wekelijks
162 mg s.c. + 26 weken
afbouwend prednison
N = 100
RoActemra om de
week 162 mg s.c. +
26 weken afbouwend
prednison
N = 49
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
42%*
(18,00 ; 66,00)
26 (53,1%)
39,06%*
(12,46 ; 65,66)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
38,35%*
(17,89 ; 58,81)
0.23*
(0,11 ; 0,46)
0,39**
(0,18 ; 0,82)
0.23***
(0,09 ; 0,61)
0.36
(0,13 ; 1.00)
0,25***
(0,09 ; 0,70)
0,44
(0,14 ; 1,32)
26 (53,1%)
35,41%**
(10,41 ; 60,41)
0.28**
(0.12,;0.66)
0,48
(0,20 ; 1,16)
0,42
(0,14 ; 1,28)
0,67
(0,21 ; 2,10)
0,20***
(0,05 ; 0,76)
0,35
(0,09 ; 1,42)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3296,00
N/A
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
1862,00*
1862,00*
Jaarlijkse voorkomen relapse, week 52
§
Gemiddelde (SD)
1,74 (2,18)
1,30 (1,84)
0,41 (0,78)
0,67 (1,10)
* p< 0,0001
** p< 0,005 (drempelwaarde voor significantie van primaire en belangrijke secundaire testen van superioriteit)
*** Beschrijvende p-waarde < 0,005
****‘Flare’: terugkeren van GCA-klachten of verschijnselen en/of ESR >30 mm/uur - Verhoging van prednisondosis
benodigd. Remissie: afwezigheid van ‘flare’ en normalisering van CRP. Aanhoudende remissie: remissie van week 12 tot
week 52 - Patiënten moeten zich houden aan de in het protocol gedefinieerde afbouwende prednisonbehandeling
1
analyse van de tijd (in dagen) tussen klinische remissie en eerste ‘flare’ van de ziekte
2
p-waarden zijn vastgesteld met behulp van een Van Elteren-analyse voor non-parametrische gegevens
§
statistische analysen niet uitgevoerd
N/A = Niet van toepassing (‘not applicable’)
HR = Hazard Ratio
BI = Betrouwbaarheidsinterval
99
Resultaten gerelateerd aan kwaliteit van leven
In onderzoek WA28119 waren de SF-36 resultaten verdeeld in fysieke en mentale component
samenvattende scores (respectievelijk PCS en MCS). De gemiddelde verandering in PCS vanaf
baseline tot week 52 was hoger (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om de
week behandeling met RoActemra subcutaan [respectievelijk 4,10 en 2,76] dan in de twee
placebogroepen [placebo plus in 26 weken afbouwend: -0,28; placebo plus in 52 weken
afbouwend: -1,49], hoewel alleen de vergelijking tussen de groep met wekelijks RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling (5,59; 99%-BI: 8,6; 10,32) een statistisch significant verschil liet zien
(p=0,0024). Voor MCS was de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 52 voor de groepen
met wekelijkse en om de week behandeling met RoActemra [respectievelijk 7,28 en 6,12] hoger dan in
de placebogroep plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling [2,84] (hoewel de verschillen
niet statistisch significant waren [wekelijks p=0,0252; om de week p=0,1465]) en was vergelijkbaar
met de placebogroep plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling [6,67].
De algemene waardering door de patiënt van de ziekteactiviteit werd beoordeeld op een 0-100 mm
‘Visual Analogue Scale’ (VAS). De gemiddelde verandering in algemene patiënten-VAS-waardering
vanaf baseline tot week 52 was lager (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om
de week behandeling met RoActemra [respectievelijk -19,0 en -25,3] dan in beide placebogroepen
[placebo plus in 26 weken afbouwend -3,4; placebo plus in 52 weken afbouwend -7,2], hoewel alleen
de groep met om de week RoActemra plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken
met placebo [placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0059; placebo plus in
52 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0081] een statistisch significant verschil liet zien.
De verandering in de waarden voor de FACIT-Fatigue-schaal van baseline tot week 52 werd berekend
voor alle groepen. De gemiddelde [SD] veranderingswaarden waren als volgt: wekelijks RoActemra
plus 26 weken 5,61 [10,115], om de week RoActemra plus 26 weken 1,18 [8,836], placebo plus
26 weken 0,26 [10,702], en placebo plus 52 weken -1,63 [6,753].
Verandering in EQ5D-waarden vanaf baseline tot week 52 waren: wekelijks RoActemra plus
26 weken 0,10 [0,198], om de week RoActemra plus 26 weken 0,05 [0,215], placebo plus 26 weken
0,07 [0,293], en placebo plus 52 weken -0,02 [0,159].
Hogere waarden betekenen verbetering voor zowel FACIT-Fatigue als EQ5D.
Intraveneus gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
≥
18 jaar met actieve RA die volgens de
American College of Rheumatology
(ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd RoActemra elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II, III
en V werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo en
MTX. In studie IV werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met andere
DMARD’s vs placebo en andere DMARD’s. Het primaire eindpunt van alle vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van RoActemra werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
100
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyses op week 24, week 52 en week 104,
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van RoActemra of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende
52 weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10 -25 mg wekelijks). Na week 52 konden alle
patiënten een open-label-behandeling krijgen met RoActemra 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
RoActemra 8 mg/kg in het 2
e
jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
een ACR20-respons had bereikt. Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD’s. RoActemra 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 5). In studie I werd superioriteit van RoActemra 8 mg/kg ten opzichte van de
actieve vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame respons
waargenomen in de lopende open-label-extensiestudies I-V.
Bij de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale evaluatie van de patiënt en de arts,
disability index-score;
pijnscore
en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD’s kregen in alle studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten behandeld met RoActemra ten opzichte van de controlegroep
(1,3-2,1). Het percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant
hoger bij de RoActemra patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II
bereikte 65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en
33% op week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de RoActemra 8 mg/kg plus DMARD vs de RoActemra 4 mg/kg plus DMARD behandelde groep
(p< 0,03). Zo ook was het percentage de patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) bereikte
significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met RoActemra 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
101
Tabel 5. ACR-respons bij placebo-/MTX-/DMARD’s-gecontroleerde studies (% patiënten)
Studie I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/k
g
N=
N=
286
284
70%**
*
52%
Studie II
LITHE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
N=
398
393
56%***
56%***
44%**
33%
32%***
36%***
13%***
20%***
27%
25%
10%
10%
2%
4%
ACR50
44%***
ACR70
22%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
Studie III
OPTION
TCZ
PBO
8 mg/kg
+ MTX
+ MTX
N=
N=
205
204
ACR20
59%***
26%
Studie IV
TOWARD
TCZ
PBO +
8 mg/kg + DMARD
DMARD
N=
N=
803
413
61%***
24%
Studie V
RADIATE
TCZ
PBO +
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
N=
170
158
50%***
10%
Week
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
28%**
15%
2%
21%***
3%
12%**
1%
- Tocilizumab
- Methotrexaat
- Placebo
- Disease modifying anti-rheumatic drug
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met RoActemra plus MTX bereikte 14% van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Sharp
Score
en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en
Joint Space Narrowing Score.
Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met RoActemra vergeleken met de controlegroep (tabel 6).
Tijdens de open-label-extensie van studie II bleef de remming van de progressie van structurele
gewrichtsschade bij patiënten die met tocilizumab en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score
was significant lager bij patiënten die naar RoActemra 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 6. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Total Sharp-Genant-
score
Erosiescore
JSN-score
PBO
MTX
TCZ
JSN
*
**
- Placebo
- Methotrexaat
- Tocilizumab
- Joint space narrowing
- p≤ 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29*
0,17*
0,12**
102
Na 1 jaar behandeling met tocilizumab plus MTX vertoonde 85% van de patiënten (n = 348) geen
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de
Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p≤ 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met RoActemra werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health
Assessment Questionnaire Disability Index
– HAQ-DI,
Short
Form-36
en
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst).
Een statistisch
significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met
RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD’s. Gedurende de open-label-periode
van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar gehandhaafd. Op
week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met RoActemra 8 mg/kg plus
MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde verandering van HAQ-DI bleef
op week 104 bij de groep met RoActemra 8 mg/kg plus MTX (-0,61) gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de RoActemra-groep vergeleken met de groep die met DMARD’s is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
Tocilizumab versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die RoActemra monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzetting van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de RoActemra-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met RoActemra (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
Er werd een statistisch significant superieur effect van de behandeling gezien, ten gunste van
RoActemra boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 7).
103
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten voor studie VI (WA19924)
ADA + placebo
(i.v.)
N = 162
TCZ + placebo
(s.c.)
N = 163
p-waarde
(a)
Primair eindpunt – gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
Verschil in aangepast
gemiddelde (95%-BI)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
< 0,000
1
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
ACR20-respons, n (%)
ACR50-respons, n (%)
ACR70-respons, n (%)
a
p-waarde
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
29 (17,9)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
53 (32,5)
< 0,000
1
< 0,000
1
0,0038
0,0002
0,0023
is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle
continue eindpunten
b
‘Non-responder Imputation’ gebruikt voor ontbrekende gegevens. ‘Multiplicity’-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-
Holm-procedure
Het totale klinische bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen tocilizumab en adalimumab. Het
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de RoActemra-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de RoActemra-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij RoActemra vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
RoActemra-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de RoActemra-arm en vijf (3,1%) patiënten
in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De gemiddelde
toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in de
RoActemra-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de RoActemra-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van RoActemra wordt gekenmerkt door non-lineaire eliminatie, die een
combinatie van lineaire klaring en Michaelis-Menten-eliminatie is. Het non-lineaire deel van de
RoActemra-eliminatie leidt tot een verhoging van de blootstelling die meer dan dosisproportioneel is.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderen niet in de tijd. Omdat de totale klaring
afhankelijk is van de serumconcentraties van RoActemra, is de halfwaardetijd van RoActemra ook
concentratieafhankelijk en varieert deze afhankelijk van de serumconcentratiewaarden. De
farmacokinetische populatieanalyse van alle tot nu toe geteste patiëntenpopulaties gaf aan dat er geen
relatie is tussen schijnbare klaring en aanwezigheid van anti-geneesmiddelantilichamen.
104
RA
Intraveneus gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken RoActemra 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg RoActemra subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
RoActemra elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ±
13000 mcg•uur/ml, dalconcentratie (C
min
) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (C
max
) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en C
max
waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de C
min
was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor C
max
en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en C
min
. De AUC, C
min
en C
max
voor RoActemra namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van ≥ 100
kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, C
min
en C
max
bij steady-state voor RoActemra
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg•uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstellingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.z.w. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstelling,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de RoActemra-
concentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd bewezen bij
patiënten die met > 800 mg RoActemra werden behandeld. Daarom worden doses RoActemra hoger
dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening ondergaat RoActemra een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van RoActemra was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 9,5 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
belangrijke rol bij lagere RoActemra-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is,
bij hogere concentraties RoActemra, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
De t
1/2
van RoActemra was concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering van 8 mg/kg elke
4 weken nam de effectieve t
1/2
bij afnemende concentraties binnen het doseringsinterval af van
18 dagen naar 6 dagen.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en C
min
werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De C
max
nam dosisproportioneel toe in verhouding met de dosering. In steady-state
waren de voorspelde AUC en C
min
respectievelijk 3,2 en 30 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met
4 mg/kg.
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 3552 RA-patiënten die gedurende 24 weken
behandeld werden met een wekelijkse subcutane injectie van 162 mg, om de week een subcutane
injectie van 162 mg of elke 4 weken een intraveneuze infusie van 4 of 8 mg/kg.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet in de tijd. Voor de wekelijkse
162 mg dosering waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state AUC
1week
, C
min
en C
max
van
RoActemra respectievelijk 7970 ± 3432 μg•uur/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml en 49,8 ± 21,0 μg/ml. De
105
accumulatieratio’s voor de AUC, C
min
en C
max
waren respectievelijk 6,32, 6,30 en 5,27. Steady-state
werd bereikt na 12 weken voor de AUC, C
min
en C
max
.
Voor de 162 mg dosering om de week waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state
AUC
2week
, C
min
en C
max
van RoActemra respectievelijk 3430 ± 2660 μg•uur/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml en
13,2 ± 8,8 μg/ml. De accumulatieratio’s voor de
AUC, C
min
en C
max
waren respectievelijk 2,67, 6,02 en
2,12. Steady-state werd bereikt na 12 weken voor de AUC en C
min
, en na 10 weken voor C
max
.
Absorptie
Na subcutane toediening bij RA-patiënten was de tijd tot piek-serumconcentraties van RoActemra t
max
2,8 dagen. De biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering was 79%.
Eliminatie
Voor de subcutane toediening is de concentratieafhankelijke schijnbare t
1/2
tot 12 dagen voor de
wekelijkse 162 mg en 5 dagen voor de 162 mg om de week voor patiënten met RA in steady-state.
sJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij sJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 140 patiënten, die werden behandeld met elke 2 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 2 weken 12 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke week 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 10 dagen of
elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de blootstelling na subcutane toediening bij sJIA-patiënten
onder de 2 jaar die minder dan 10 kg wegen.
Patiënten met sJIA moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen (zie
rubriek 4.2).
Tabel
8.
Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
162 mg QW
≥
30 kg
C
max
(µg/ml)
C
min
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
min
Accumulatie C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*
τ
= 1 of 2 weken voor de 2 subcutane regimes
162 mg Q2W
Minder dan 30 kg
134 ± 58,6
65,9 ± 31,3
101 ± 43,2
1,88
3,21
2,27
99,8 ± 46,2
79,2 ± 35,6
91,3 ± 40,4
3,66
4,39
4,28
Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor zowel het
QW als het Q2W 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij sJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij sJIA-patiënten was 95%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met sJIA was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere
verdelingsvolume 2,14 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l.
106
Eliminatie
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 5,7 ml/uur bij pediatrische patiënten met sJIA. Bij sJIA-patiënten is na
subcutane toediening de effectieve t
1/2
van RoActemra maximaal 14 dagen voor zowel het QW als het
Q2W subcutane 162 mg-regime gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
pJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij pJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 237 patiënten die werden behandeld met elke 4 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 4 weken 10 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 3 weken
162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Tabel 9. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij pJIA
RoActemra PK-
parameter
C
max
(µg/ml)
C
min
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
min
Accumulatie
C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*
τ
= 2 of 3 weken voor de 2 subcutane regimes
162 mg Q2W
≥ 30 kg
29,4 ± 13,5
11,8 ± 7,08
21,7 ± 10,4
1,72
3,58
2,04
162 mg Q3W
< 30 kg
75,5 ± 24,1
18,4 ± 12,9
45,5 ± 19,8
1,32
2,08
1,46
Na intraveneuze toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor de
dosering van 10 mg/kg (gewicht minder dan 30 kg) en na 16 weken voor de dosering van 8 mg/kg
(gewicht 30 kg of meer). Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na
12 weken voor zowel het Q2W als het Q3W subcutane 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij pJIA-patiënten was 96%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met pJIA was het centrale verdelingsvolume 1,97 l en het perifere
verdelingsvolume 2,03 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,0 l.
Eliminatie
Bij pJIA-patiënten liet farmacokinetische populatieanalyse zien dat lichaamsgrootte impact heeft op de
lineaire klaring, daarom moet rekening worden gehouden met de dosering op basis van
lichaamsgewicht (zie tabel 9).
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten is de effectieve t
1/2
van RoActemra tot 10 dagen voor
patiënten die minder dan 30 kg wegen (162 mg subcutaan Q3W regime) en tot 7 dagen voor patiënten
die 30 kg of meer wegen (162 mg subcutaan Q2W regime) gedurende een doseringsinterval in steady-
state. Na intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,25 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
107
belangrijke rol bij lagere tocilizumab-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is,
bij hogere concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
GCA
Subcutaan gebruik
De PK van RoActemra bij GCA-patiënten werd bepaald met behulp van een PK-populatiemodel van
een analysedataset bestaande uit 149 GCA-patiënten die wekelijks met 162 mg subcutaan RoActemra
of om de week met 162 mg subcutaan RoActemra behandeld werden. Het ontwikkelingsmodel had
dezelfde structuur als het PK-populatiemodel dat eerder gemaakt was gebaseerd op de data van RA-
patiënten (zie tabel 10).
Tabel 10. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na subcutane toediening bij
GCA
Subcutaan
Tocilizumab PK-Parameter
C
max
(µg/ml)
C
dal
(µg/ml)
C
gemiddelde
(µg/ml)
Accumulatie C
max
Accumulatie C
dal
Accumulatie C
gemiddelde
of AUC
τ
*
*
τ
= 1 of 2 weken voor de twee subcutane doseringsregimes
162 mg om de
week
19,3 ± 12,8
11,1 ± 10,3
16,2 ± 11,8
2,18
5,61
2,81
162 mg wekelijks
73 ± 30,4
68,1± 29,5
71,3 ± 30,1
8,88
9,59
10,91
Het steady-state profiel na de wekelijkse dosis RoActemra was vrijwel vlak, met erg kleine
schommelingen tussen de dal- en piekwaarden, terwijl er substantiële schommelingen waren voor de
om de week toegediende dosis RoActemra. Ongeveer 90% van de steady-state (
AUC
τ
) was in week 14
bereikt voor de groep met toediening om de week en in week 17 voor de groep met een wekelijkse
dosis.
Gebaseerd op de huidige PK-karakterisatie waren de RoActemra dal-concentraties bij steady-state
50% hoger in deze populatie ten opzichte van de gemiddelde concentraties in een grote dataset van de
RA-populatie. Deze verschillen treden op om onbekende redenen. PK-verschillen gingen niet gepaard
met duidelijke verschillen in PD-parameters waardoor de klinische relevantie niet bekend is.
Bij GCA-patiënten werd een hogere blootstelling waargenomen bij patiënten met een lager
lichaamsgewicht. Voor het wekelijkse 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg 51% hoger
bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die tussen de
60 kg en 100 kg wogen. Voor het om de week 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg
129% hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die
tussen de 60 kg en 100 kg wogen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten die meer dan
100 kg wegen (n = 7).
Absorptie
Na subcutane toediening bij GCA-patiënten was de absorptie t
1/2
ongeveer 4 dagen. De biologische
beschikbaarheid van de subcutane formulering was 0,8. De mediane waarden van T
max
waren 3 dagen
na de wekelijkse RoActemra-dosis en 4,5 dagen na de om de week tocilizumab-dosis.
Distributie
Bij GCA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 4,09 l, het perifere verdelingsvolume 3,37 l,
resulterend in een distributievolume bij steady-state van 7,46 l.
108
Eliminatie
De totale klaring van RoActemra was concentratie-afhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de non-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,7 ml/uur bij GCA-patiënten.
De effectieve t
1/2
van RoActemra bij GCA-patiënten bij steady-state varieerde tussen 18,3 en
18,9 dagen voor het schema met wekelijkse toediening van 162 mg en tussen 4,2 en 7,9 dagen voor
het schema met om de week toediening van 162 mg. Bij de hoge serumconcentraties, waarbij de totale
klaring van RoActemra voornamelijk lineair is, werd een effectieve t
1/2
geschat van ongeveer 32 dagen
afgeleid van de geschatte populatieparameters.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
nierfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra. De meeste patiënten in de RA- en GCA-
onderzoeken farmacokinetische populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht
verminderde nierfunctie. Een licht verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring op basis van
Cockcroft-Gault formule) had geen invloed op de farmacokinetiek van RoActemra.
Ongeveer één derde van de patiënten in het GCA-onderzoek had een matig verminderde nierfunctie bij
baseline (geschatte creatinineklaring van 30-59 ml/min). Er werd geen effect op RoActemra-
blootstelling waargenomen voor deze patiënten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Farmacokinetische populatieanalyses bij RA- en GCA-patiënten
hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van RoActemra niet wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht
of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij sJIA- en pJIA-patiënten hebben bevestigd
dat lichaamsgrootte de enige covariant is met een waarneembare invloed op de farmacokinetiek van
RoActemra waaronder eliminatie en absorptie, daarom moet rekening worden gehouden met de
dosering op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 8 en 9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
Beschikbare niet-klinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en
apoptoseresistentie van verschillende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met RoActemra.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van tocilizumab op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. RoActemra toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryo-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
109
systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50 mg/kg/dag hoge-dosisgroep
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, kan de rol van
RoActemra hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van RoActemra bij cynomolgusapen lijkt niet te wijzen op een
verschil tussen intraveneuze en subcutane toedieningswegen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidine monohydrochloride monohydraat
L-arginine/L-arginine hydrochloride
L-methionine
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
24 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,9 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type I-glas) met een afgeschermde naald, bevattende
162 mg RoActemra in een voorgevulde pen. De spuit wordt afgesloten door een naaldkap (elastomeer-
afsluiting met een polypropyleen-omhulsel) en een zuigerstopper (butylrubber met een fluorhars-
coating).
Verpakkingsgrootte van 4 voorgevulde pennen en multiverpakking met 12 (3 verpakkingen van 4)
voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. Nadat de voorgevulde pen
uit de koelkast is gehaald, moet deze op kamertemperatuur (18°C tot 28°C) komen door gedurende
45 minuten te wachten voordat RoActemra wordt geïnjecteerd. De pen mag niet geschud worden. Na
het verwijderen van de dop moet de injectie binnen 3 minuten worden gestart om te voorkomen dat het
geneesmiddel uitdroogt waardoor de naald blokkeert. Als de voorgevulde pen niet binnen 3 minuten
110
na het verwijderen van de dop wordt gebruikt, dan moet deze worden weggegooid in een niet-
doorprikbare bak en moet er een nieuwe voorgevulde pen worden gebruikt.
Als de paarse indicator niet beweegt nadat de activeerknop is ingedrukt, dan moet de voorgevulde pen
weggegooid worden in een niet-doorprikbare bak. Probeer de voorgevulde pen
niet
nogmaals te
gebruiken. Injecteer niet opnieuw met een andere voorgevulde pen. Neem contact op met uw
zorgverlener voor hulp.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze ondoorzichtig is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur
heeft dan kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde pen beschadigd lijkt.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra in een voorgevulde pen worden gegeven in
de bijsluiter.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/009
EU/1/08/492/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
111
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
112
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA
95688
VS
Genentech Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA
92056
VS
Samsung Biologics Co Ltd
300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu
Incheon, 21987
Republiek Korea
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
16‑3 Kiyohara‑Kogyodanchi
Utsunomiya City, Tochigi Pref., 321-3231
Japan
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
113
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De houder van de vergunning zal voorlichtingsmateriaal verstrekken dat de therapeutische indicaties
RA, sJIA, pJIA en GCA dekt, met als doelgroep alle artsen waarvan wordt verwacht dat zij
RoActemra zullen gaan voorschrijven/gebruiken. Het voorlichtingsmateriaal zal de volgende
informatie bevatten:
•
•
•
Artseninformatiepakket
Verpleegkundigeninformatiepakket
Patiënteninformatiepakket
De houder van de vergunning moet met de nationale bevoegde instantie de inhoud en de opzet van het
voorlichtingsmateriaal en een communicatieplan (inclusief distributieplan) overeenkomen, voordat het
voorlichtingsmateriaal wordt gedistribueerd.
Het artseninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
•
Verwijzing naar de Samenvatting van de Productkenmerken (zoals de link naar de EMA
website)
•
Doseringsberekening (RA-, sJIA- en pJIA-patiënten), bereiding van de infusie en
infusiesnelheid
•
Risico van ernstige infecties
•
Het product mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve of verdachte
infecties
•
Het product kan klachten en symptomen van acute infecties verminderen, en
daarmee de diagnose vertragen
•
Risico van levertoxiciteit
•
Voorzichtigheid is geboden wanneer wordt overwogen de behandeling met
tocilizumab te starten bij patiënten met verhoogde ALAT- en ASAT-waarden
>1,5x ULN. Behandeling wordt afgeraden bij patiënten met verhoogde ALAT- of
ASAT-waarden >5x ULN.
•
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4
tot 8 weken worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling
en daarna elke 12 weken. De aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de
behandeling met tocilizumab, op basis van levertransaminasenspiegels volgens
SmPC rubriek 4.2
•
Risico op gastro-intestinale perforaties, in het bijzonder bij patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis of intestinale ulcera.
114
•
•
•
•
Informatie over hoe ernstige bijwerkingen gerapporteerd moeten worden
Het patiënteninformatiepakket (dient door de behandelaar aan de patiënt te worden gegeven)
Instructies over het diagnosticeren van het macrofaagactivatiesyndroom bij sJIA-patiënten
Aanbevelingen voor onderbrekingen van de behandeling bij sJIA- en pJIA-patiënten
Het verpleegkundigeninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
•
Preventie van medische fouten en injectie-/infusiegerelateerde reacties
•
Bereiding van de injectie/infusie
•
Infusiesnelheid
•
Controle van de patiënten op injectie-/infusiegerelateerde reacties
•
Informatie over hoe ernstige bijwerkingen gerapporteerd moeten worden
Het patiënteninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
•
Bijsluiter (met instructies voor s.c. gebruik) (bijvoorbeeld een link naar de EMA-website)
•
Patiëntenwaarschuwingskaart
•
om het risico aan de orde te stellen op het krijgen van infecties die ernstig kunnen
worden indien niet behandeld. Daarnaast kunnen sommige voorgaande infecties
terugkeren.
•
om het risico aan de orde te stellen dat patiënten die RoActemra gebruiken complicaties
van divertikelontsteking kunnen ontwikkelen die ernstig kunnen worden indien niet
behandeld.
•
om het risico aan de orde te stellen dat patiënten die RoActemra gebruiken ernstige
leverschade kunnen ontwikkelen. Patiënten worden gecontroleerd met behulp van
leverfunctietesten. Patiënten moeten onmiddellijk contact met hun arts opnemen bij
verschijnselen van levertoxiciteit waaronder vermoeidheid, buikpijn en geelzucht.
115
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
116
A. ETIKETTERING
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
80 mg/4 ml
1 injectieflacon van 4 ml
4 injectieflacons van 4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
118
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
119
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
120
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
200 mg /10 ml
1 injectieflacon van 10 ml
4 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
121
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
122
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
123
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
400 mg/20 ml
1 injectieflacon van 20 ml
4 injectieflacons van 20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
124
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
125
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
126
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
127
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/007
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
128
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
129
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT (MET BLUE BOX) - Multi-pack
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Multi-pack: 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde spuiten
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
130
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/008
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
131
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
132
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT (ZONDER BLUE BOX) – Multi-pack
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten. Componenten van een multi-pack kunnen niet afzonderlijk verkocht worden.
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
133
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/008
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
134
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
135
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen
®
4 voorgevulde pennen
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
136
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
137
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
138
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN (MET BLUE BOX) - Multiverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen
®
Multiverpakking: 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde pennen
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
139
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
140
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
141
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN (ZONDER BLUE BOX) – Multiverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen
®
4 voorgevulde pennen. Componenten van een multiverpakking kunnen niet afzonderlijk verkocht
worden.
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
142
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
143
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
144
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 mg/4 ml
6.
OVERIGE
145
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg/10 ml
6.
OVERIGE
146
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
147
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
RoActemra 162 mg injectie
tocilizumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
162 mg/0,9 ml
6.
OVERIGE
148
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
RoActemra 162 mg injectie
tocilizumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
162 mg/0,9 ml
6.
OVERIGE
149
B. BIJSLUITER
150
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart.
Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit dat gemaakt wordt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit
(cytokine), genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het
lichaam en het blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra helpt
om de symptomen zoals pijn en zwelling in uw gewrichten te verminderen en kan het uitvoeren van
dagelijkse taken verbeteren. Van RoActemra is aangetoond dat het de beschadiging van het kraakbeen
en het bot van de gewrichten, veroorzaakt door de aandoening, vertraagt en uw vermogen om de
normale dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert.
•
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen
met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis (RA), een auto-immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet
voldoende hebben gewerkt. RoActemra wordt meestal in combinatie met methotrexaat gegeven.
RoActemra kan ook alleen worden gegeven, als uw arts bepaalt dat methotrexaat niet geschikt
is.
RoActemra kan ook worden gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van ernstige, actieve
en progressieve RA zonder voorafgaande behandeling met methotrexaat.
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van kinderen met sJIA.
RoActemra wordt
gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder met
actieve systemische juveniele idiopathische
artritis (sJIA),
een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt. RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van sJIA te
verbeteren en kan gegeven worden samen met methotrexaat of op zichzelf.
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van kinderen met pJIA.
RoActemra wordt
gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder met
actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (pJIA),
een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten
veroorzaakt. RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van pJIA te verbeteren en kan
worden gegeven samen met methotrexaat of op zichzelf.
151
•
•
•
•
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen en kinderen
van 2 jaar en
ouder met ernstige of levensbedreigende ‘cytokine-release
syndrome’
(CRS),
een bijwerking bij
patiënten die behandeld worden met chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cel therapieën die
gebruikt worden om bepaalde kankersoorten te behandelen.
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen
met coronavirusziekte 2019
(COVID-19) die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of
mechanische beademing nodig hebben.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
•
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft een actieve, ernstige infectie.
Als één van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts of
verpleegkundige die u de infusie geeft.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt.
•
Als u
allergische reacties
ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen of
huiduitslag tijdens of na de infusie,
meld dit direct aan uw arts.
Als u een
infectie
heeft, wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld ook direct aan uw arts
als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm
of
diverticulitis,
meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
Als u een
leveraandoening
heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad
(zowel volwassene als kind)
of gevaccineerd gaat
worden,
meld dit dan aan uw arts. Het wordt voor alle patiënten, met name kinderen,
aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat gestart wordt met de RoActemra-
behandeling, tenzij het nodig is de behandeling met spoed te geven. Bepaalde typen vaccins
mogen niet gegeven worden tijdens de behandeling met RoActemra.
Als u
kanker
heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
•
•
•
•
•
•
152
•
Als u
cardiovasculaire risicofactoren
heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen
heeft, zal uw arts u kritisch volgen.
Als u
aanhoudende hoofdpijn
heeft.
•
•
Voordat u RoActemra krijgt en tijdens uw behandeling, zal uw arts bloedonderzoeken doen om te
bepalen of u een verlaagd aantal witte bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde
leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom
heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcellen), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind, als deze de patiënt is) naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u
dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder een recept zijn
verkregen. RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor
aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u
geneesmiddelen gebruikt die één van de volgende werkzame stoffen bevatten:
•
methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
•
simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van
cholesterolspiegels
•
calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van
verhoogde bloeddruk
•
theofylline, voor de behandeling van
astma
•
warfarine of fenprocoumon,
bloedverdunners
•
fenytoïne, voor de behandeling van
stuipen
•
ciclosporine, gebruikt voor
onderdrukking van het immuunsysteem
bij orgaantransplantatie
•
benzodiazepines (bijv. temazepam), voor
verlichting van angst.
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA of pJIA.
Zwangerschap en borstvoeding
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap
tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
dienen gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken
en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste RoActemra-infusie ten minste 3 maanden geleden
zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De data die op dit moment beschikbaar zijn wijzen niet op een effect op de vruchtbaarheid door deze
behandeling.
153
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
RoActemra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 26,55 mg natrium bij een maximale dosis van 1200 mg. Houd hier rekening
mee als u een natriumarm dieet volgt. Echter, doseringen lager dan 1025 mg van dit geneesmiddel
bevatten minder dan 23 mg natrium, dit wil zeggen dat het wezenlijk "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u RoActemra?
Voor dit geneesmiddel geldt een beperkt medisch voorschrift door uw arts.
RoActemra zal
door een arts of verpleegkundige aan u gegeven worden als een infuus in een
bloedvat.
Zij zullen de oplossing verdunnen, het intraveneuze infuus aanbrengen en u controleren
tijdens en na afloop van de behandeling.
Volwassen patiënten met RA
De gebruikelijke dosering van RoActemra is 8 mg per kg lichaamsgewicht. Afhankelijk van uw
respons kan uw arts de dosering verlagen naar 4 mg/kg en dan weer verhogen naar 8 mg/kg.
Volwassenen krijgen RoActemra eenmaal per 4 weken toegediend, via een infuus van een uur, in één
van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met sJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht.
•
Als uw kind minder dan 30 kg weegt, is de dosering
12 mg voor elke kilogram
lichaamsgewicht.
•
Als uw kind 30 kg of meer weegt, is de dosering
8 mg voor elke kg lichaamsgewicht.
De dosis wordt bij elke toediening berekend op basis van het lichaamsgewicht.
Kinderen met sJIA krijgen RoActemra eenmaal per 2 weken toegediend via een infuus van een uur in
één van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met pJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht.
•
Als uw kind minder dan 30 kg weegt, is de dosering
10 mg voor elke kilogram
lichaamsgewicht.
•
Als uw kind 30 kg of meer weegt, is de dosering
8 mg voor elke kg lichaamsgewicht.
De dosis wordt bij elke toediening berekend op basis van het lichaamsgewicht.
Kinderen met pJIA krijgen RoActemra eenmaal per 4 weken toegediend via een infuus van een uur in
één van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met CRS
De gebruikelijke dosering van RoActemra is
8 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht als uw kind
30 kg of meer weegt.
De dosering van RoActemra is
12 mg voor elke kg lichaamsgewicht als uw kind minder dan 30 kg
weegt.
RoActemra kan alleen of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven.
Patiënten met COVID-19
De gebruikelijke dosering van RoActemra is
8 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht.
Misschien
is een tweede dosis nodig.
154
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat
u te veel krijgt. Echter als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat
u een dosis mist. Echter als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Allergische reacties
tijdens of na injectie:
•
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
•
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct
aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
•
koorts en rillingen
•
blaren in de mond of op de huid
•
buikpijn
Tekenen van levertoxiciteit:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
•
vermoeidheid
•
buikpijn
•
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk
aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
•
infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
•
hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
•
longinfectie (pneumonie)
•
gordelroos (herpes zoster)
•
koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
•
huidontsteking (cellulitis), soms met koorts en rillingen
•
huiduitslag en jeuk, netelroos
•
allergische (overgevoeligheids)reacties
155
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ooginfectie (conjunctivitis)
hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
zweren in de mond, maagpijn
het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
hoesten, kortademigheid
verlaagd aantal witte bloedcellen bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
•
infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping,
buikpijn)
•
rode opgezwollen plekken in de mond
•
hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
•
maagzweer
•
nierstenen
•
traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
•
stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervelling
van de huid)
•
fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
•
leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
•
verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
•
leverfalen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Kinderen met sJIA
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij sJIA-patiënten vergelijkbaar met de bijwerkingen die
gezien werden bij volwassenen met RA. Sommige bijwerkingen werden vaker gezien: ontsteking van
de neus en keel, diarree, een lager aantal witte bloedcellen en verhoogde leverenzymen.
Kinderen met pJIA
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij pJIA-patiënten vergelijkbaar met de bijwerkingen die
gezien werden bij volwassenen met RA. Sommige bijwerkingen werden vaker gezien: ontsteking van
de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal witte bloedcellen.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
156
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet invriezen.
Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke 4 ml injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 10 ml injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 20 ml injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml).
•
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn sucrose, polysorbaat 80, dinatriumfosfaat
dodecahydraat, natrium diwaterstoffosfaat dihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een concentraat voor oplossing voor infusie. Het concentraat is een heldere tot bijna
doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
RoActemra wordt geleverd in injectieflacons met 4 ml, 10 ml en 20 ml concentraat voor oplossing
voor infusie. Verpakkingsgroottes van 1 en 4 injectieflacons. Het is mogelijk dat niet alle
verpakkingsgroottes op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
България
Рош България ЕООД
Тел:
+359 2 818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
157
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης
&
Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
158
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
159
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor verdunning voorafgaand aan toediening
Parenterale geneesmiddelen dienen voor gebruik geïnspecteerd te worden op aanwezigheid van
deeltjes of verkleuring. Alleen oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos of lichtgeel en
vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden verdund. Gebruik een steriele naald en spuit om
RoActemra te bereiden.
Volwassen RA-, COVID-19- en CRS-patiënten
(≥
30 kg)
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume van
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,4
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een eindvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik bij pediatrische patiënten
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten
≥
30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,4
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
sJIA- en CRS-patiënten
<
30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,6
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
pJIA-patiënten
<
30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,5
ml/kg)
moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
RoActemra is voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
160
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart.
Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit, gemaakt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit (cytokine)
genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam en het
blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra wordt gebruikt bij de
behandeling van:
•
•
volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA),
een auto-
immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet voldoende hebben gewerkt.
volwassenen met ernstige, actieve en progressieve RA
die niet eerder methotrexaatbehandeling
hebben ontvangen.
RoActemra helpt om de symptomen van RA, zoals pijn en zwelling in uw gewrichten, te
verminderen en kan het uitvoeren van dagelijkse taken doen verbeteren. Van RoActemra is
aangetoond dat het de beschadiging van het kraakbeen en het bot van de gewrichten, veroorzaakt
door de aandoening, vertraagt en uw vermogen om de normale dagelijkse activiteiten uit te
voeren verbetert.
RoActemra wordt meestal in combinatie met een ander geneesmiddel voor RA gegeven dat
methotrexaat wordt genoemd. RoActemra kan echter ook alleen worden gegeven, als uw arts
bepaalt dat methotrexaat niet geschikt is.
161
•
volwassenen met een aandoening van de slagaderen, die
Giant Cell Arteritis
(GCA) of
reuscelarteritis wordt genoemd,
veroorzaakt door ontsteking van de grootste slagaderen van het
lichaam, met name de slagaderen die zorgen voor de bloedtoevoer naar het hoofd en de hals. De
symptomen zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid en pijn aan de kaak. De gevolgen kunnen
onder andere beroertes en blindheid zijn.
RoActemra kan de pijn en zwelling van de slagaderen en aders in uw hoofd, hals en armen
verminderen.
GCA wordt meestal behandeld met geneesmiddelen die steroïden worden genoemd. Deze
middelen zijn meestal effectief, maar kunnen bijwerkingen veroorzaken als ze voor lange tijd in
hoge doses gebruikt worden. Het verminderen van de dosering van steroïden kan er ook toe
leiden dat er een ‘flare-up’ (opvlamming) van GCA optreedt. Door RoActemra aan de
behandeling toe te voegen kunnen steroïden voor een kortere tijd gebruikt worden, terwijl de
GCA toch onder controle blijft.
•
kinderen en jongeren van 1 jaar en ouder met actieve
systemische juveniele idiopathische
artritis
(sJIA),
een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van sJIA te verbeteren en kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
•
kinderen en jongeren van 2 jaar en ouder met actieve
polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis
(pJIA).
Dit is een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten
veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van pJIA te verbeteren. Het kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U of uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
•
U of uw kind heeft een actieve, ernstige infectie.
Als één van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts. Gebruik
RoActemra niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
Als u
allergische reacties
ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen, tong
of het gezicht of jeukende huid, netelroos of huiduitslag tijdens of na de injectie,
meld dit
direct aan uw arts.
Neem de volgende dosis niet als u symptomen heeft gehad van een allergische reactie na
toediening van RoActemra, totdat u uw arts heeft geïnformeerd EN uw arts u heeft verteld om
de volgende dosis te nemen.
•
162
•
Als u een
infectie
heeft, wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld ook direct aan uw arts
als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm
of
diverticulitis,
meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
Als u een
leveraandoening
heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad of gevaccineerd gaat worden,
meld dit dan aan uw
arts. Het wordt voor alle patiënten aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat
gestart wordt met de RoActemra-behandeling. Bepaalde typen vaccins mogen niet gegeven
worden tijdens de behandeling met RoActemra.
Als u
kanker
heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
Als u
cardiovasculaire risicofactoren
heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen
heeft, zal uw arts u nauwlettend controleren.
Als u
aanhoudende hoofdpijn
heeft.
•
•
•
•
•
•
•
•
Voordat u RoActemra krijgt, zal uw arts een bloedonderzoek doen om te bepalen of u een verlaagd
aantal witte bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra subcutane injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar.
RoActemra mag niet worden gegeven aan kinderen met sJIA die minder dan 10 kg wegen.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom
heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcellen), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor aanpassing van de
dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt
die één van de volgende werkzame stoffen bevatten:
•
methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
•
simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van cholesterolspiegels
•
calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van verhoogde bloeddruk
•
theofylline, voor de behandeling van astma
163
•
•
•
•
warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners
fenytoïne, voor de behandeling van stuipen
ciclosporine, gebruikt voor onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie
benzodiazepines (bijv. temazepam), voor verlichting van angst
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap
tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken
en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste behandeling met RoActemra ten minste 3 maanden
geleden zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
De behandeling zal voorgeschreven en gestart worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
De aanbevolen dosering
De dosering voor volwassenen met RA of GCA is eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
Kinderen en jongeren met sJIA (1 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
•
Als de patiënt
minder dan 30 kg
weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken
162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde spuit).
•
Als de patiënt
30 kg of meer
weegt, is de dosering
eenmaal per week
162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
Kinderen en jongeren met pJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
•
Als de patiënt
minder dan 30 kg
weegt, is de dosering
eenmaal per 3 weken
162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde spuit).
•
Als de patiënt
30 kg of meer
weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken
162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
RoActemra wordt gegeven door een injectie onder de huid (subcutaan). Bij de start van de
behandeling zal waarschijnlijk uw arts of verpleegkundige RoActemra bij u injecteren. Uw arts kan
echter ook besluiten dat u RoActemra zelf mag injecteren. In dit geval zult u getraind worden om
164
RoActemra zelf te injecteren. Ouders en voogden zullen getraind worden om RoActemra te injecteren
bij patiënten die dit niet zelf kunnen, zoals kinderen.
Overleg met uw arts als u vragen heeft over het zelf toedienen van een injectie. U vindt gedetailleerde
‘instructies voor toediening’ aan het eind van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat RoActemra wordt gegeven in een voorgevulde spuit, is het niet waarschijnlijk dat u te veel zult
gebruiken. Als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als volwassenen met RA of GCA of kinderen of jongeren met sJIA vergeten dit middel te
gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd uw
volgende dosis in de gaten.
•
Als u uw wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
neem uw dosis dan op de volgende geplande dag.
•
Als u uw 2-wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
injecteer dan een dosis zodra u eraan denkt en neem uw volgende dosis op de volgende
geplande dag.
•
Als u er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter komt dat u uw dosis heeft gemist, of
wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
Als kinderen of jongeren met pJIA vergeten dit middel te gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd de
volgende dosis in de gaten.
•
Als een dosis is gemist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter, injecteer
dan een dosis zodra u eraan denkt en neem de volgende dosis op de volgende geplande dag.
•
Als er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis een dosis is gemist, of wanneer u niet zeker
bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Allergische reacties
tijdens of na injectie:
•
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
•
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct
aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
•
koorts en rillingen
•
blaren in de mond of op de huid
•
buikpijn.
165
Tekenen van levertoxiciteit:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
•
vermoeidheid
•
buikpijn
•
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk
aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
•
infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
•
hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed
•
reacties op de injectieplaats.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
•
longinfectie (pneumonie)
•
gordelroos (herpes zoster)
•
koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
•
huidinfectie (cellulitis), soms met koorts en rillingen
•
huiduitslag en jeuk, netelroos
•
allergische (overgevoeligheids)reacties
•
ooginfectie (conjunctivitis)
•
hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
•
zweren in de mond, maagpijn
•
het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
•
hoesten, kortademigheid
•
verlaagd aantal witte bloedcellen, vastgesteld bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
•
afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
•
verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
•
verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
•
infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping
(obstipatie), buikpijn)
•
rode opgezwollen plekken in de mond
•
hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
•
maagzweer
•
nierstenen
•
traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
•
stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervelling van
de huid)
•
fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
•
leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
•
verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
•
leverfalen.
166
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA vergelijkbaar met
de bijwerkingen bij volwassenen. Sommige bijwerkingen worden vaker gezien bij kinderen en
jongeren: ontsteking van de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal witte
bloedcellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de voorgevulde spuit en de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur heeft dan
kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde spuit beschadigd lijkt te zijn.
De voorgevulde spuit mag niet geschud worden. Na het verwijderen van de dop moet de injectie
binnen 5 minuten gegeven worden om te voorkomen dat het middel uitdroogt waardoor de naald
blokkeert. Als de voorgevulde spuit niet binnen 5 minuten na het verwijderen van de dop wordt
gebruikt, dan moet u deze weggooien in een naaldencontainer en moet u een nieuwe voorgevulde spuit
gebruiken.
Als u na het inbrengen van de naald de zuiger niet naar beneden kunt drukken, dan moet u de
voorgevulde spuit weggooien in een naaldencontainer en een nieuwe voorgevulde spuit gebruiken.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
•
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn L-histidine, L-histidine monohydrochloride
monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-methionine, polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een oplossing voor injectie. De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde spuit van 0,9 ml met daarin 162 mg tocilizumab-
oplossing voor injectie.
167
Elke verpakking bevat 4 voorgevulde spuiten en multi-packs bevatten 12 (3 verpakkingen van 4)
voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
България
Рош България ЕООД
Тел:
+359 2 818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
168
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης
&
Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
169
Wat moet ik weten om mijn voorgevulde spuit met RoActemra veilig te gebruiken?
Het is belangrijk om deze instructies te lezen, te begrijpen en op te volgen, zodat de voorgevulde spuit
met RoActemra op de juiste manier gebruikt wordt door uzelf of uw verzorger. Deze instructies
vervangen niet de training die u krijgt van uw zorgverlener.
Uw zorgverlener zal u laten zien hoe u op de juiste manier voorbereidingen treft en injecteert, voordat
u de voorgevulde spuit met RoActemra voor de eerste keer zelf gebruikt. Stel uw zorgverlener alle
vragen die u heeft. Probeer niet zelf een injectie toe te dienen totdat u zeker weet dat u begrijpt hoe u
de voorgevulde spuit met RoActemra moet gebruiken.
Lees ook de bijsluiter die u vindt bij de voorgevulde spuit met RoActemra voor de meest belangrijke
informatie over het geneesmiddel. Het is belangrijk dat u onder controle van uw zorgverlener blijft
tijdens het gebruik van RoActemra.
Belangrijke informatie:
•
Gebruik de voorgevulde spuit niet als deze beschadigd lijkt te zijn.
•
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel, wazig of verkleurd is of deeltjes bevat.
•
Probeer nooit om de voorgevulde spuit te openen of uit elkaar te halen.
•
De beschermdop niet verwijderen voordat u klaar bent om te injecteren.
•
Niet injecteren door kleding die over de huid zit.
•
Nooit dezelfde voorgevulde spuit hergebruiken.
•
De trekhaakjes niet aanraken aangezien daarmee de spuit kan beschadigen.
Bewaren
Houd de voorgevulde spuit met RoActemra en alle geneesmiddelen buiten het zicht en bereik
van kinderen.
Bewaar de voorgevulde spuit altijd in de koelkast bij een temperatuur van 2°C–8 °C.
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden
bewaard. De voorgevulde spuit moet altijd in de buitenverpakking worden bewaard. Bescherm de
voorgevulde spuit tegen bevriezing en tegen licht. De spuiten droog bewaren.
Onderdelen van de voorgevulde spuit
Trekhaakjes
(raak deze niet aan,
dit kan de naaldkap te
vroeg laten uitschuiven)
U heeft het volgende nodig om uzelf een injectie te geven:
Aanwezig in de verpakking:
• Voorgevulde spuit
Niet aanwezig in de verpakking:
• Alcoholdoekje
170
• Steriel watje of gaasje
• Niet-doorprikbare bak of naaldencontainer voor het veilig weggooien van de beschermdop en de
gebruikte voorgevulde spuit
Een plek om de benodigdheden voor te bereiden:
• Vind hiervoor een goed verlicht, schoon en plat oppervlak, zoals een tafel.
Stap 1. Visuele controle van de spuit
• Neem de verpakking, met daarin de spuit, uit de koelkast en open de verpakking. Raak de
trekhaakjes op de spuit niet aan, aangezien de spuit hierdoor kan beschadigen.
• Neem de spuit uit de verpakking en bekijk de spuit en het geneesmiddel in de spuit. Dit is belangrijk
om er zeker van te zijn dat de spuit en het geneesmiddel veilig gebruikt kunnen worden.
• Controleer de vervaldatum op de verpakking en op de voorgevulde spuit
(zie figuur A) om te
bevestigen dat deze niet voorbij/verlopen is. Gebruik de voorgevulde spuit niet als de vervaldatum
verlopen is.
Dit is belangrijk om er zeker van te zijn dat de spuit en het geneesmiddel veilig gebruikt
kunnen worden.
•
Gooi de spuit weg en gebruik deze niet als:
•
het geneesmiddel troebel is
•
het geneesmiddel deeltjes bevat
•
het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel
•
een onderdeel van de spuit beschadigd lijkt
Stap 2. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen
• Niet de beschermdop op uw spuit verwijderen, totdat u bij stap 5 bent. Het vroegtijdig verwijderen
van de beschermdop kan het middel doen uitdrogen waardoor de naald kan blokkeren.
• Leg de voorgevulde
spuit op een schone, vlakke ondergrond. Laat de voorgevulde spuit op
kamertemperatuur (18°C–28°C) komen gedurende ongeveer 25-30 minuten. Het niet op
kamertemperatuur laten komen van de spuit kan een onprettige injectie tot gevolg hebben en het kan
lastig zijn om de zuiger in te drukken.
• Warm de voorgevulde spuit niet op een andere manier op.
Stap 3. Was uw handen
•
Was uw handen met water en zeep.
171
Stap 4. Kies een injectieplaats en bereid deze voor
• De aanbevolen injectieplaatsen zijn de voorkant en het midden van uw dijbenen
en het lagere
gedeelte van uw buik onder de navel, behalve de 5 centimeter direct rondom de navel (zie figuur B).
• Als een verzorger de injectie geeft,
mag ook de buitenzijde van de bovenarmen gebruikt worden (zie
figuur B).
• U moet elke keer als u uzelf een injectie geeft een andere injectieplaats gebruiken, ten minste drie
centimeter van de plaats die u gebruikt heeft voor uw vorige injectie.
• Injecteer niet op plaatsen die geïrriteerd kunnen worden door een riem
of heupband. Injecteer niet in
moedervlekken, littekens, blauwe plekken of op plaatsen waar de huid gevoelig, rood, hard of
beschadigd is.
• Maak de gekozen injectieplaats schoon met behulp van een alcoholdoekje (zie figuur C) om het
risico op infecties te beperken.
.
•
Laat de huid drogen gedurende ongeveer 10 seconden.
•
Zorg ervoor dat u de schoongemaakte plaats niet aanraakt voorafgaand aan de injectie. Niet
wapperen of blazen op de schoongemaakte plaats.
172
Stap 5. Verwijder de beschermdop
•
Houd de spuit niet vast bij de zuiger terwijl u de beschermdop verwijdert.
•
Houd de spuit met één hand stevig vast en verwijder met uw andere hand de beschermdop (zie
figuur D). Als het niet lukt om de beschermdop te verwijderen, moet u hulp vragen van een
verzorger of contact opnemen met uw zorgverlener.
•
•
•
Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in contact komen.
Het kan zijn dat u een druppeltje vloeistof aan het uiteinde van de naald ziet. Dit is normaal.
Gooi de beschermdop in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer.
LET OP: na het verwijderen van de beschermdop, moet de spuit meteen worden gebruikt.
•
Als de spuit niet binnen 5 minuten na het verwijderen van de beschermdop wordt gebruikt,
moet deze weggegooid worden in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer en moet een
nieuwe spuit worden gebruikt. Als de beschermdop langer dan 5 minuten van de spuit is, kan
het moeilijker zijn om de injectie toe te dienen aangezien het middel kan uitdrogen waardoor
de naald kan blokkeren.
•
Plaats nooit na verwijderen de beschermdop terug.
Stap 6. Geef de injectie
•
•
Houd de spuit op een gemakkelijke manier in uw hand.
Neem met uw andere hand een huidplooi op, op de injectieplaats die u heeft schoongemaakt,
zodat de naald op de juiste manier onder de huid kan worden gestoken. Het nemen van een
huidplooi is belangrijk om ervoor te zorgen dat u onder de huid injecteert (in het vetweefsel)
maar niet dieper (in de spier). Een injectie in de spier kan pijnlijk zijn.
Trek of duw niet aan de zuiger terwijl u de naald in uw huid duwt.
Duw de gehele naald in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° met een snelle, krachtige
beweging (zie figuur E).
•
•
173
Het is belangrijk om de juiste hoek te kiezen om er zeker van te zijn dat het medicijn onder de huid
wordt afgegeven (in het vetweefsel), omdat anders de injectie pijnlijk kan zijn en het medicijn
mogelijk niet werkt.
•
•
Houd nu de spuit in de juiste positie en laat de huidplooi los.
Injecteer langzaam al het medicijn door voorzichtig de zuiger volledig in te duwen (zie figuur
F). U moet de zuiger helemaal naar beneden duwen om ervoor te zorgen dat u de volledige
dosis van het medicijn krijgt en om ervoor te zorgen dat de trekhaakjes helemaal opzij worden
geduwd. Als de zuiger niet volledig in de spuit wordt gedrukt, kan de naaldkap niet
uitschuiven en de naald beschermen bij het verwijderen. Als de naald niet beschermd wordt,
ga dan voorzichtig verder en doe de spuit in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer om
verwonding door de naald te voorkomen.
•
Wanneer de zuiger helemaal naar beneden is geduwd, houd de zuiger dan ingedrukt om er
zeker van te zijn dat al het medicijn geïnjecteerd is, voordat u de naald uit de huid trekt.
•
Houd de zuiger naar beneden gedrukt terwijl u de naald uit de huid trekt onder dezelfde hoek
als waarin u de naald heeft ingestoken (zie figuur G).
•
Als u na het inbrengen van de naald de zuiger niet naar beneden kunt drukken, dan moet u de
voorgevulde spuit weggooien in een naaldencontainer en een nieuwe voorgevulde spuit
gebruiken (begin opnieuw bij stap 2). Als u nog steeds problemen ondervindt, neem dan
contact op met uw zorgverlener.
•
Wanneer de naald volledig uit de huid is verwijderd, laat dan de zuiger los zodat de naaldkap
de naald kan afsluiten (zie figuur H).
174
•
Als u bloeddruppels ziet op de injectieplaats, dan kunt u een steriel watje of gaasje op de
injectieplaats drukken gedurende 10 seconden.
•
Niet over de injectieplaats wrijven.
Stap 7. Weggooien van de spuit
•
•
Probeer de dop niet terug te plaatsen op de spuit.
Gooi gebruikte spuiten weg in een niet-doorprikbare bak of naaldencontainer. Als u geen
naaldencontainer heeft, vraag dan uw zorgverlener of apotheker om informatie over het
verkrijgen van een naaldencontainer of welk ander type niet-doorprikbare bakken geschikt
zijn voor het veilig weggooien van uw gebruikte spuiten (zie figuur I).
Bespreek met uw zorgverlener of er verdere instructies zijn voor het op de juiste manier afvoeren van
gebruikte spuiten. Er kunnen mogelijk lokale richtlijnen zijn over het weggooien van gebruikte
spuiten.
Gebruikte spuiten, niet-doorprikbare bakken of naaldencontainers niet weggooien met het restafval of
recycleafval.
•
De volle containers afvoeren zoals aangegeven door uw zorgverlener of apotheker.
•
Houd de niet-doorprikbare bakken of naaldencontainers altijd buiten het zicht en bereik van
kinderen.
Advies voor patiënten over overgevoeligheidsreacties (indien ernstig ook bekend als anafylaxie)
Als u op enig moment na een injectie klachten krijgt, zoals huiduitslag, jeuk, rillingen, zwelling van
gezicht, lippen, tong of keel, pijn op de borst, piepende ademhaling, problemen met ademhalen of
slikken, of als u zich duizelig of flauw voelt, moet u direct naar de spoedeisende hulp, indien u op dat
moment niet in het ziekenhuis bent voor de RoActemra-injectie.
175
Advies voor patiënten over vroegtijdige herkenning en behandeling van infecties, om het risico
op een ernstige infectie te beperken.
Wees alert op de eerste verschijnselen van een infectie, zoals:
•
•
•
•
lichaamspijn, koorts, rillingen
hoest, onprettig gevoel of beklemmend gevoel op de borst, kortademigheid
roodheid, warmte, ongebruikelijke zwelling van huid of gewricht
gevoelige of pijnlijke buik en/of veranderingen in het functioneren van de darmen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en zoek medische hulp als u denkt dat u een infectie heeft.
Als u zich ergens zorgen over maakt of als u vragen heeft over uw spuit, neem dan contact op
met uw zorgverlener of apotheker voor advies.
176
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (ACTPen
®
)
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart.
Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit, gemaakt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit (cytokine)
genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam en het
blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra wordt gebruikt bij de
behandeling van:
•
•
volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA),
een auto-
immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet voldoende hebben gewerkt.
volwassenen met ernstige, actieve en progressieve RA
die niet eerder methotrexaatbehandeling
hebben ontvangen.
RoActemra helpt om de symptomen van RA, zoals pijn en zwelling in uw gewrichten, te verminderen
en kan het uitvoeren van dagelijkse taken doen verbeteren. Van RoActemra is aangetoond dat het de
beschadiging van het kraakbeen en het bot van de gewrichten, veroorzaakt door de aandoening,
vertraagt en uw vermogen om de normale dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert.
RoActemra wordt meestal in combinatie met een ander geneesmiddel voor RA gegeven dat
methotrexaat wordt genoemd. RoActemra kan echter ook alleen worden gegeven, als uw arts bepaalt
dat methotrexaat niet geschikt is.
•
volwassenen met een aandoening van de slagaderen, die
Giant Cell Arteritis
(GCA) of
reuscelarteritis wordt genoemd,
veroorzaakt door ontsteking van de grootste slagaderen van het
lichaam, met name de slagaderen die zorgen voor de bloedtoevoer naar het hoofd en de hals. De
symptomen zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid en pijn aan de kaak. De gevolgen kunnen
onder andere beroertes en blindheid zijn.
177
RoActemra kan de pijn en zwelling van de slagaderen en aders in uw hoofd, hals en armen
verminderen.
GCA wordt meestal behandeld met geneesmiddelen die steroïden worden genoemd. Deze
middelen zijn meestal effectief, maar kunnen bijwerkingen veroorzaken als ze voor lange tijd in
hoge doses gebruikt worden. Het verminderen van de dosering van steroïden kan er ook toe
leiden dat er een ‘flare-up’ (opvlamming) van GCA optreedt. Door RoActemra aan de
behandeling toe te voegen kunnen steroïden voor een kortere tijd gebruikt worden, terwijl de
GCA toch onder controle blijft.
•
kinderen en jongeren van 12 jaar en ouder met actieve
systemische juveniele idiopathische
artritis
(sJIA),
een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van een of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de klachten van sJIA te verbeteren en kan gegeven worden samen
met methotrexaat of op zichzelf.
•
kinderen en jongeren van 12 jaar en ouder met actieve
polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis
(pJIA).
Dit is een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van een of meer gewrichten
veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de klachten van pJIA te verbeteren. Het kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent of het kind waar u voor zorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
U of het kind waar u voor zorgt heeft een actieve, ernstige infectie.
Als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts. Gebruik
RoActemra niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
Als u
allergische reacties
ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen, tong
of het gezicht of jeukende huid, netelroos of huiduitslag tijdens of na de injectie,
meld dit
direct aan uw arts.
Neem de volgende dosis niet als u symptomen heeft gehad van een allergische reactie na
toediening van RoActemra, totdat u uw arts heeft geïnformeerd EN uw arts u heeft verteld om
de volgende dosis te nemen.
Als u een
infectie
heeft, wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld het ook direct aan uw arts
als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
•
•
178
•
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm
of
diverticulitis,
meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
Als u een
leveraandoening
heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad of gevaccineerd gaat worden,
meld dit dan aan uw
arts. Het wordt voor alle patiënten aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat
gestart wordt met de RoActemra-behandeling. Bepaalde typen vaccins mogen niet gegeven
worden tijdens de behandeling met RoActemra.
Als u
kanker
heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
Als u
cardiovasculaire risicofactoren
heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen
heeft, zal uw arts u nauwlettend controleren.
Als u
aanhoudende hoofdpijn
heeft.
•
•
•
•
•
•
•
Voordat u RoActemra krijgt, zal uw arts een bloedonderzoek doen om te bepalen of u een verlaagd
aantal witte bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra voorgevulde pen (ACTPen) wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan
12 jaar. RoActemra mag niet worden gegeven aan kinderen met sJIA die minder dan 10 kg wegen.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom
heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcellen), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor aanpassing van de
dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
•
methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
•
simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van cholesterolspiegels
•
calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van verhoogde bloeddruk
•
theofylline, voor de behandeling van astma
•
warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners
•
fenytoïne, voor de behandeling van stuipen
•
ciclosporine, gebruikt voor onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie
•
benzodiazepines (bijv. temazepam), voor verlichting van angst
179
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap
tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken
en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste behandeling met RoActemra ten minste 3 maanden
geleden zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
De behandeling zal voorgeschreven en gestart worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
De aanbevolen dosering
De dosering voor RA of GCA voor alle volwassenen is eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
Kinderen en jongeren met sJIA (12 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
•
Als de patiënt
minder dan 30 kg
weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken
162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde pen).
•
Als de patiënt
30 kg of meer
weegt, is de dosering
eenmaal per week
162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar.
Kinderen en jongeren met pJIA (12 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
•
Als de patiënt
minder dan 30 kg
weegt, is de dosering
eenmaal per 3 weken
162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde pen).
•
Als de patiënt
30 kg of meer
weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken
162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar.
RoActemra wordt gegeven door een injectie onder de huid (subcutaan). Bij de start van de
behandeling zal waarschijnlijk uw arts of verpleegkundige RoActemra (ACTPen) bij u injecteren. Uw
arts kan echter ook besluiten dat u RoActemra zelf mag injecteren. In dit geval zult u getraind worden
om RoActemra zelf te injecteren. Ouders en voogden zullen getraind worden om RoActemra te
injecteren bij patiënten die dit niet zelf kunnen.
180
Overleg met uw arts als u vragen heeft over het zelf toedienen van een injectie bij uzelf of bij een kind.
U vindt gedetailleerde ‘instructies voor toediening’ aan het eind van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat RoActemra wordt gegeven in een voorgevulde pen, is het niet waarschijnlijk dat u te veel zult
gebruiken. Als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als volwassenen met RA of GCA of kinderen of jongeren met sJIA vergeten dit middel te
gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd uw
volgende dosis in de gaten.
•
Als u uw wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
neem uw dosis dan op de volgende geplande dag.
•
Als u uw om-de-week dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
injecteer dan een dosis zodra u er aan denkt en neem uw volgende dosis op de volgende
geplande dag.
•
Als u er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter komt dat u uw wekelijkse dosis of uw
om-de-week dosis heeft gemist, of wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet
injecteren, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als kinderen of jongeren met pJIA vergeten dit middel te gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd de
volgende dosis in de gaten.
•
Als een dosis is gemist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter, injecteer
dan een dosis zodra u eraan denkt en geef de volgende dosis op de volgende geplande dag.
•
Als een dosis is gemist en u komt hier na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter, of
wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Allergische reacties
tijdens of na injectie:
•
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
•
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u een van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct
aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
•
koorts en rillingen
•
blaren in de mond of op de huid
•
buikpijn.
181
Tekenen van levertoxiciteit:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
•
vermoeidheid
•
buikpijn
•
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u een van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk
aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
•
infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
•
hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed.
•
reacties op de injectieplaats.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
•
longinfectie (pneumonie)
•
gordelroos (herpes zoster)
•
koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
•
huidinfectie (cellulitis), soms met koorts en rillingen
•
huiduitslag en jeuk, netelroos
•
allergische (overgevoeligheids)reacties
•
ooginfectie (conjunctivitis)
•
hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
•
zweren in de mond, maagpijn
•
het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
•
hoesten, kortademigheid
•
verlaagd aantal witte bloedcellen, vastgesteld bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
•
afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
•
verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
•
verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
•
infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping
(obstipatie), buikpijn)
•
rode opgezwollen plekken in de mond
•
hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
•
maagzweer
•
nierstenen
•
traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
•
stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervelling van
de huid)
•
fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
•
leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
•
verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
182
•
leverfalen.
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA vergelijkbaar met
de bijwerkingen bij volwassenen. Sommige bijwerkingen worden vaker gezien bij kinderen en
jongeren: ontsteking van de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal witte
bloedcellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de voorgevulde pen en de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C–8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde pennen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur heeft dan
kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde pen beschadigd lijkt te zijn.
De voorgevulde pen mag niet geschud worden. Na het verwijderen van de dop moet de injectie binnen
3 minuten gegeven worden om te voorkomen dat het middel uitdroogt waardoor de naald blokkeert.
Als de voorgevulde pen niet binnen 3 minuten na het verwijderen van de dop wordt gebruikt, dan moet
u deze weggooien in een niet-doorprikbare bak en moet u een nieuwe voorgevulde pen gebruiken.
Als de paarse indicator niet beweegt nadat de activeerknop is ingedrukt, dan moet de voorgevulde pen
weggegooid worden in een niet-doorprikbare bak. Probeer de voorgevulde pen
niet
nogmaals te
gebruiken. Injecteer niet opnieuw met een andere voorgevulde pen. Neem contact op met uw
zorgverlener voor hulp.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
•
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn L-histidine, L-histidine monohydrochloride
monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-methionine, polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een oplossing voor injectie. De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde pen van 0,9 ml met daarin 162 mg tocilizumab-
oplossing voor injectie.
183
Elke verpakking bevat 4 voorgevulde pennen en multiverpakkingen bevatten 12 (3 verpakkingen van
4) voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
България
Рош България ЕООД
Тел:
+359 2 818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ:
+30 210 61 66 100
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
184
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης
&
Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
185
Wat moet ik weten om mijn voorgevulde pen met RoActemra (ACTPen) veilig te gebruiken?
Lees de instructies die u vindt in de verpakking van de voorgevulde pen met RoActemra, en volg deze
op voordat u uw voorgevulde pen begint te gebruiken en ook iedere keer als u een herhaalrecept krijgt.
Wees er zeker van dat uw zorgverlener u heeft laten zien hoe u de voorgevulde pen op de juiste manier
moet gebruiken, voordat u de voorgevulde pen met RoActemra voor de eerste keer zelf gebruikt.
Belangrijk: Bewaar uw ongebruikte voorgevulde pennen in de oorspronkelijke verpakking in de
koelkast bij een temperatuur van 2°C tot 8°C.
Niet
in de vriezer bewaren.
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde pennen moeten altijd in de buitenverpakking worden bewaard ter bescherming tegen
licht en vocht.
•
•
•
•
•
•
De dop van de voorgevulde pen niet verwijderen voordat u klaar bent om RoActemra te
injecteren.
Probeer nooit om de voorgevulde pen uit elkaar te halen.
Nooit dezelfde voorgevulde pen hergebruiken.
De voorgevulde pen niet injecteren door kleding.
De voorgevulde pen niet onbewaakt achter laten.
Buiten het bereik van kinderen houden.
Onderdelen van uw voorgevulde pen met RoActemra (zie
figuur A).
Figuur A
U heeft het volgende nodig voor een injectie met uw voorgevulde pen met RoActemra (zie
figuur B):
•
•
•
•
1 voorgevulde pen met RoActemra
1 alcoholdoekje
1 steriel watje of gaasje
1 niet-doorprikbare bak of naaldencontainer voor het veilig weggooien van de dop van de
voorgevulde pen en de gebruikte voorgevulde pen (zie
stap 4 “weggooien van de
voorgevulde pen”).
186
Figuur B
Stap 1. Voorbereiden van de injectie met RoActemra
Vind een comfortabele ruimte met een schoon en vlak werkoppervlak.
•
•
•
•
Neem de verpakking, met daarin de voorgevulde pen, uit de koelkast.
Als u de verpakking voor de eerste keer opent, controleer of de verpakking goed gesloten was.
De voorgevulde pen
niet
gebruiken als het erop lijkt dat de verpakking al open geweest is.
Controleer of de verpakking van de voorgevulde pen niet beschadigd is. Gebruik de
voorgevulde pen met RoActemra
niet
als de verpakking beschadigd lijkt te zijn.
Controleer de vervaldatum op de verpakking van de voorgevulde pen.
Gebruik de
voorgevulde pen
niet
als de vervaldatum
verlopen is, aangezien het gebruik dan mogelijk niet
veilig is.
Open de verpakking, en neem 1 voorgevulde pen met RoActemra voor eenmalig gebruik uit
de verpakking.
Plaats de verpakking met overgebleven voorgevulde pennen terug in de koelkast.
Controleer de vervaldatum op de voorgevulde pen met RoActemra
(zie figuur A).
Gebruik de voorgevulde pen
niet
als de vervaldatum verlopen is aangezien het gebruik dan
mogelijk niet veilig is. Als de vervaldatum verlopen is gooi de voorgevulde pen dan veilig
weg in een naaldencontainer, en neem een nieuwe voorgevulde pen.
Controleer of de voorgevulde pen niet beschadigd is.
Gebruik de voorgevulde pen niet als
deze beschadigd lijkt te zijn of wanneer u per ongeluk de voorgevulde pen heeft laten vallen.
Leg de voorgevulde
pen op een schone en vlakke ondergrond, en laat de voorgevulde pen op
kamertemperatuur komen gedurende ongeveer 45 minuten. Het niet op kamertemperatuur
laten komen van de voorgevulde pen kan een onprettige injectie tot gevolg hebben en het kan
langer duren om de injectie toe te dienen.
•
Het opwarmingsproces
niet
op een andere manier versnellen, zoals bijvoorbeeld door de
magnetron hiervoor te gebruiken of door de voorgevulde pen in warm water te plaatsen.
•
Laat de voorgevulde pen
niet
in direct zonlicht opwarmen.
187
•
•
•
•
•
Verwijder de groene dop niet wanneer uw voorgevulde pen met RoActemra nog niet op
kamertemperatuur is.
•
Houd uw voorgevulde pen met RoActemra zo vast dat de groene dop naar beneden wijst
(zie
figuur C).
Figuur C
•
Kijk in het doorkijkvenster. Controleer de vloeistof in de voorgevulde pen met RoActemra
(zie
figuur C).
Deze hoort helder en kleurloos tot lichtgeel van kleur te zijn. Injecteer
RoActemra
niet
als de vloeistof troebel is, verkleurd is, of als er brokken of deeltjes in zitten
aangezien
het gebruik dan mogelijk niet veilig is. Gooi de voorgevulde pen dan veilig weg in
een naaldencontainer, en neem een nieuwe voorgevulde pen.
Was uw handen goed met zeep en water.
•
Stap 2. Kies een injectieplaats en bereid deze voor
Kies een injectieplaats
•
•
De aanbevolen injectieplaatsen zijn de voorkant van uw dijbeen of
uw buik, behalve de
5 centimeter direct rondom de navel (zie
figuur D).
Als een verzorger de injectie geeft,
mag ook de buitenzijde van de bovenarmen gebruikt
worden. Probeer niet zelf in de bovenarm te injecteren (zie
figuur D).
Wissel van injectieplaats
•
•
Kies elke keer een andere injectieplaats voor elke volgende injectie, ten minste 2,5 centimeter
van de plaats die u gebruikt heeft voor uw vorige injectie.
Injecteer niet in moedervlekken, littekens, blauwe plekken of op plaatsen waar de huid
gevoelig, rood, hard of beschadigd is.
188
Figuur D
Bereid de injectieplaats voor
•
Maak de gekozen injectieplaats schoon door een draaiende beweging te maken met een
alcoholdoekje en laat
de huid aan de lucht drogen om het risico op een infectie te beperken.
Raak de injectieplaats
niet
opnieuw aan voordat de injectie wordt toegediend.
Niet
wapperen of blazen op de schoongemaakte plaats.
•
•
Stap 3. Injecteer RoActemra
Houd de voorgevulde pen met RoActemra met één hand stevig vast. Draai met de andere hand
aan de groene dop en trek deze los (zie
figuur E).
De groene dop bevat een loszittend metalen
buisje.
Als het niet lukt om de groene dop te verwijderen, moet u hulp vragen van een verzorger of
contact opnemen met uw zorgverlener.
•
Figuur E
Belangrijk: Raak de naaldkap niet aan, om verwonding door de naald te voorkomen. De
naaldkap bevindt zich aan de punt van de voorgevulde pen, onder het doorkijkvenster
(zie figuur A).
•
Gooi de groene dop weg in de naaldencontainer.
189
•
Nadat u de groene dop verwijderd heeft is de voorgevulde pen klaar voor gebruik. Indien de
voorgevulde pen niet wordt gebruikt binnen 3 minuten nadat de dop verwijderd is, moet de
voorgevulde pen worden weggegooid in de naaldencontainer en moet er een nieuwe
voorgevulde pen worden gebruikt.
Plaats de groene dop nooit terug na het verwijderen.
Houd het bovenste deel van de voorgevulde pen met RoActemra op een gemakkelijke manier
in één hand zodat u het doorkijkvenster van de voorgevulde pen kunt zien (zie
figuur F).
•
•
Figuur F
•
Neem met uw andere hand zachtjes een huidplooi op, op de injectieplaats die u heeft
schoongemaakt om een stevige injectieplaats te maken (zie
figuur G).
De voorgevulde pen
heeft een stevige injectieplaats nodig om goed te kunnen werken.
Het nemen van een huidplooi is belangrijk om ervoor te zorgen dat u onder de huid injecteert
(in het vetweefsel) maar niet dieper (in de spier). Een injectie in de spier kan pijnlijk zijn.
•
Figuur G
•
•
Nog
niet
op de groene activeerknop drukken.
Plaats de beschermkap van de voorgevulde pen tegen de huidplooi onder een hoek van
90 graden (zie
figuur H).
190
•
Het is belangrijk om de juiste hoek te kiezen om er zeker van te zijn dat het medicijn onder de
huid wordt afgegeven (in het vetweefsel), omdat anders de injectie pijnlijk kan zijn en het
medicijn mogelijk niet werkt.
Figuur H
•
•
Om de voorgevulde pen te kunnen gebruiken moet u eerst de groene activeerknop
ontgrendelen.
Om te ontgrendelen, druk de voorgevulde pen stevig tegen de huidplooi totdat de naaldkap
helemaal is ingedrukt (zie
figuur I).
Figuur I
•
•
•
•
Blijf de naaldkap ingedrukt houden.
Als u de naaldkap niet volledig ingedrukt tegen de huid houdt, werkt de groene activeerknop
niet.
Blijf de huidplooi vasthouden terwijl u de voorgevulde pen op zijn plaats houdt.
Druk de groene activeerknop in om de injectie te beginnen. Als u een “klik” hoort, is de
injectie begonnen. Blijf de groene knop ingedrukt houden en blijf de voorgevulde pen stevig
tegen uw huid gedrukt houden (zie
figuur J).
Indien het niet lukt om de injectie toe te dienen
moet u hulp vragen van een verzorger of contact opnemen met uw zorgverlener.
191
Figuur J
•
•
De paarse indicator in het doorkijkvenster gaat tijdens de injectie omlaag (zie
figuur K).
Kijk naar de paarse indicator totdat deze niet meer beweegt om er zeker van te zijn dat de
volledige dosis van het geneesmiddel geïnjecteerd is.
Figuur K
•
•
•
•
De injectie kan tot
10 seconden
duren.
U hoort mogelijk een tweede “klik” tijdens de injectie, maar u moet de voorgevulde pen stevig
tegen de huid gedrukt blijven houden totdat de paarse indicator niet meer beweegt.
Laat de groene knop los wanneer de paarse indicator niet meer beweegt.
Trek de voorgevulde pen recht omhoog uit de injectieplaats (onder een hoek van 90 graden)
om de naald uit de huid te verwijderen. De naaldkap komt dan vanzelf naar buiten en gaat op
slot waardoor de naald afgeschermd wordt (zie
figuur L).
192
Figuur L
•
Controleer of de paarse indicator het doorkijkvenster volledig vult (zie
figuur L).
•
Als de paarse indicator het doorkijkvenster niet volledig vult, dan:
•
is de naaldkap mogelijk niet op slot. Raak de naaldkap van de voorgevulde pen
niet
aan,
aangezien u zich aan de naald kunt prikken. Als de naald niet bedekt is, gooi de voorgevulde
pen dan veilig weg in een naaldencontainer om verwondingen met de naald te voorkomen.
Mogelijk heeft u uw volledige dosis RoActemra nog niet gekregen. Probeer de voorgevulde
pen
niet
nogmaals te gebruiken. Injecteer niet nogmaals met een andere voorgevulde pen.
Neem voor hulp contact op met uw zorgverlener.
•
Na de injectie
•
•
•
Er zijn mogelijk wat bloeddruppels op de injectieplaats. U kunt dan een watje of gaasje op de
injectieplaats drukken.
Niet
over de injectieplaats wrijven.
Indien nodig kunt u de injectieplaats afdekken met een kleine pleister.
Stap 4. Weggooien van de voorgevulde pen
•
•
•
•
De voorgevulde pen met RoActemra mag niet nogmaals gebruikt worden.
Gooi de gebruikte voorgevulde pennen weg in uw naaldencontainer (zie “Hoe
gooi ik de
gebruikte voorgevulde pennen weg?”)
Plaats de dop
niet
terug op de voorgevulde pen.
Wanneer een andere persoon de injectie toedient, moet deze persoon ook voorzichtig zijn
bij het verwijderen van de voorgevulde pen en bij het weggooien hiervan om te
voorkomen dat de naald verwondingen veroorzaakt en infecties verspreidt.
Hoe gooi ik gebruikte voorgevulde pennen weg?
•
•
Plaats de gebruikte voorgevulde pennen met RoActemra en de groene dop onmiddellijk na
gebruik in een naaldencontainer (zie
figuur M).
Gooi de voorgevulde pen en de groene dop niet weg met het restafval of recycleafval.
193
Figuur M
•
•
Gooi de volle container weg volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener of apotheker.
Houd de niet-doorprikbare bak altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
Houd de voorgevulde pen met RoActemra en de afvalcontainer buiten het bereik van kinderen.
Noteer uw injectie
•
Schrijf de dag, tijd en het lichaamsdeel op waar u uzelf geïnjecteerd heeft. Het kan ook nuttig
zijn om uw vragen of bezorgdheid over de injectie op te schrijven zodat u dit aan uw
zorgverlener kunt vragen.
Als u zich ergens zorgen over maakt of als u vragen heeft over uw voorgevulde pen met
RoActemra, neem dan contact op met uw zorgverlener die bekend is
met RoActemra.
194
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg tocilizumab
Elke 4 ml injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 10 ml injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 20 ml injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de humane interleukine-6 (IL-6) receptor
geproduceerd in Chinese hamsterovariumcellen (CHO) door recombinant DNA technologie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 80 mg injectieflacon bevat 0,10 mmol (2,21 mg) natrium.
Elke 200 mg injectieflacon bevat 0,20 mmol (4,43 mg) natrium.
Elke 400 mg injectieflacon bevat 0,39 mmol (8,85 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder tot bijna doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor:
· de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die
niet eerder werden behandeld met MTX;
· de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons
op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease-modifying anti-
rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzet en van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij
volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische
beademing nodig hebben.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval
MTX.
RoActemra is, in combinatie met MTX, geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of
wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release
syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en
kinderen van 2 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met RoActemra moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, COVID-19, sJIA, pJIA
of CRS.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
Dosering
RA-patiënten
De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 4 weken.
Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen
(zie rubriek 5.2).
Doses hoger dan 1,2 gram zijn niet onderzocht in klinische studies (zie rubriek 5.1).
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)
·
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
Actie
waarde
> 1 tot 3 x
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Upper Limit of
Normal (ULN)
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
dosering naar 4 mg/kg of onderbreek de behandeling met RoActemra
totdat de alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase
(ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg, indien klinisch
verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3 x
ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de
(bevestigd
waarde > 1 tot 3 x ULN.
middels
herhaald testen, Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN; staak de behandeling met
zie rubriek 4.4) RoActemra.
Actie
waarde
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
·
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 109/l heeft.
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 109/ l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/ l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg,
indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
·
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x
103/ l)
50 tot 100
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/ l is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg,
indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
COVID-19-patiënten
De aanbevolen dosering voor de behandeling van COVID-19 is 8 mg/kg gegeven als één intraveneuze
infusie gedurende 60 minuten, bij patiënten die systemische corticosteroïden krijgen en die
aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben (zie rubriek 5.1). Als de klinische
klachten of verschijnselen erger worden of niet verbeteren na de eerste dosis, mag één extra infusie
RoActemra 8 mg/kg worden toegediend. Het interval tussen de twee infusies moet ten minste 8 uur
zijn.
Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen
(zie rubriek 5.2).
een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
Type laboratoriumonderzoek Laboratoriumwaarde
Actie
Leverenzymen
> 10 x ULN
Toediening van RoActemra
Absoluut aantal neutrofielen
< 1 x 109/l
wordt niet aanbevolen
Aantal trombocyten
< 50 x 103/l
Cytokine-release syndrome (CRS) (volwassenen en pediatrische patiënten)
De aanbevolen dosering voor de behandeling van CRS is 8 mg/kg gegeven als intraveneuze infusie
gedurende 60 minuten bij patiënten die 30 kg of meer wegen of 12 mg/kg bij patiënten die minder dan
30 kg wegen. RoActemra kan al een of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven.
Indien er geen klinische verbetering van de klachten en verschijnselen van CRS optreedt na de eerste
dosis, mogen er maximaal 3 additionele doseringen van RoActemra worden toegediend. Het interval
tussen de opeenvolgende doseringen moet ten minste 8 uur zijn. Doses boven de 800 mg per infusie
worden niet aanbevolen bij patiënten met CRS.
Patiënten met ernstige of levensbedreigende CRS hebben vaak cytopenie of een verhoogde ALAT of
ASAT vanwege de onderliggende maligniteit, de voorafgaande lymfocytenafbrekende chemotherapie
of CRS.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten:
sJIA-patiënten
De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten
die 30 kg of meer wegen, of 12 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke
toediening. Een wijziging in de dosis dient al een gebaseerd te zijn op een consistente verandering in
het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd.
De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus RoActemra bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab
aanbevolen bij sJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis
van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere geneesmiddelen aangepast te worden of dient
toediening hiervan te worden gestaakt, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden
totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA veel comorbiditeit is die invloed kan
hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met tocilizumab bij een afwijking
in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
Actie
waarde
> 1 tot 3 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, onderbreek de behandeling
met RoActemra totdat de ALAT/ASAT zijn genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
5 x ULN
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot < 3 x ULN en volg de
aanbevelingen hierboven voor >1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
·
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/ l; hervat de behandeling met
RoActemra.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 103/µ
l)
50 tot 100
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer trombocytenaantal > 100 x 103/µl is; hervat de behandeling met
RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij sJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om het effect te bepalen van verlaging van de
dosis tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek bij sJIA-patiënten.
De beschikbare gegevens suggereren dat klinische verbetering wordt gezien binnen 6 weken na het
starten van de behandeling met RoActemra. Voortzet en van de therapie moet zorgvuldig worden
overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien.
pJIA-patiënten
De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten
die 30 kg of meer wegen, of 10 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke
toediening. Een wijziging in de dosis dient al een gebaseerd te zijn op een consistente verandering in
het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd.
De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus RoActemra bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet
vastgesteld.
Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab
aanbevolen bij pJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis
van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere geneesmiddelen aangepast te worden of dient
toediening hiervan gestaakt te worden, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden
totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij pJIA veel comorbiditeit is die invloed kan
hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met tocilizumab bij een afwijking
in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Laboratoriumwaarde
Actie
> 1 tot 3 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik; onderbreek de behandeling
met RoActemra tot ALAT/ASAT zijn genormaliseerd.
> 3 x ULN tot 5 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot < 3 x ULN en volg de
aanbevelingen hierboven voor > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
· Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratoriumwaarde
Actie
(cellen x 109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer ANC toeneemt tot > 1 x 109/ l; hervat RoActemra.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
· Laag aantal trombocyten
Laboratoriumwaarde
Actie
(cellen x 103/µ
l)
50 tot 100
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/µl is; hervat de behandeling
met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
De beslissing om te stoppen met RoActemra bij pJIA vanwege een
afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de
medische beoordeling van de individuele patiënt.
starten van de behandeling met RoActemra. Voortzet en van de therapie moet zorgvuldig worden
overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig verminderde nierfunctie
(zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Wijze van toediening
Na verdunning dient RoActemra voor RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten als
intraveneuze infusie te worden toegediend gedurende 1 uur.
RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten 30 kg
RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 100 ml, met steriele,
pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten < 30 kg
RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 50 ml, met steriele,
pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Wanneer klachten en symptomen van een infusiegerelateerde reactie optreden, vertraag of stop dan de
infusie en dien onmiddel ijk passende medicatie/ondersteunende zorg toe, zie rubriek 4.4.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties met uitzondering van COVID-19 (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
RA, pJIA en sJIA patiënten
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8, Bijwerkingen). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart
bij patiënten met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt,
moet de behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie
rubriek 4.8). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten
wanneer wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplet endheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
biologicals worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute ontsteking kunnen
afnemen in associatie met de onderdrukking van de acutefase-reactie. Er moet rekening worden
gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP), neutrofielen en klachten en
symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een potentiële infectie. Patiënten
(waaronder jonge kinderen met sJIA of pJIA die misschien minder goed in staat zijn om hun
symptomen aan te geven) en ouders/voogden van sJIA- en pJIA-patiënten, moeten worden
geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het
optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van
een snelle evaluatie en passende behandeling.
Tuberculose
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten RA-, sJIA- en pJIA-
patiënten worden gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de
behandeling met RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard
antimycobacteriële therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden
herinnerd aan het risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden om medisch advies te vragen als gedurende of na de
behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden (bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies,
lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-infectie.
Virale reactivatie
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met tocilizumab werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij de
behandeling van RA-patiënten met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden
betracht wanneer RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale
ulcera of diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor
gecompliceerde diverticulitis zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de
stoelgang met koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van
diverticulitis, die geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
de infusie van RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal
zijn bij patiënten die tijdens eerdere infusies overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
premedicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Voor het geval van een
anafylactische reactie tijdens de behandeling met RoActemra, moet adequate behandeling voor direct
gebruik beschikbaar te zijn. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige
overgevoeligheidsreactie/ ernstige infusiegerelateerde reactie optreedt, moet de toediening van
RoActemra onmiddel ijk worden gestopt en moet de behandeling met RoActemra permanent gestaakt
worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Voorbijgaande of intermit erende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht,
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met RoActemra te starten bij
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met RA, pJIA en
sJIA met een ALAT of ASAT van > 5 x ULN op baseline, wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken worden
gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor de
aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels, zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging van > 3-5 x ULN, die
bevestigd is middels herhaald onderzoek, moet de behandeling met RoActemra worden onderbroken.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met RoActemra, wordt het starten van de behandeling bij
patiënten met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 109/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer RoActemra wordt overwogen bij patiënten met een laag aantal
trombocyten (d.w.z. trombocyten < 100 x 103/l). Bij patiënten met RA, pJIA en sJIA die een ANC
van < 0,5 x 109/l of een aantal trombocyten van < 50 x 103/l ontwikkelen, wordt het voortzet en van
de behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4 tot 8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede infusie worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk, zie rubriek 4.2.
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij RA-, sJIA- en pJIA-patiënten 4 tot 8 weken na de start van de therapie
met RoActemra worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische
richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie.
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die al een MTX kregen. Het
wordt voor alle patiënten, met name sJIA- en pJIA-patiënten, aanbevolen om te voldoen aan alle
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met
RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met RoActemra moet
in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
Combinatie met TNF-antagonisten
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-, sJIA- of pJIA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met
andere biologicals wordt niet aanbevolen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 1,17 mmol (of 26,55 mg) natrium bij een maximale dosering van 1200 mg.
Dit is van belang bij patiënten die een natriumgecontroleerd dieet volgen. Een dosering van 1025 mg
van dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het wezenlijk
"natriumvrij" is.
COVID-19-patiënten
· De werkzaamheid van RoActemra is niet vastgesteld voor de behandeling van COVID-19-
patiënten die geen verhoogde CRP-waarden hebben, zie rubriek 5.1.
· RoActemra mag niet worden toegediend aan COVID-19-patiënten die geen systemische
corticosteroïden krijgen, omdat een toename van overlijden in deze subgroep niet kan worden
uitgesloten, zie rubriek 5.1.
Infecties
Aan patiënten met COVID-19 mag RoActemra niet worden toegediend als patiënten een andere
gelijktijdige actieve, ernstige infectie hebben. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de
nodige voorzichtigheid betrachten wanneer wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij
patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met
onderliggende aandoeningen die predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis,
diabetes en interstitiële longziekte).
Levertoxiciteit
Patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, hebben mogelijk verhoogde ALAT-
of ASAT-waarden. Multiorgaanfalen, met betrokkenheid van de lever, is een bekende complicatie van
ernstige COVID-19. Bij de beslissing om tocilizumab toe te dienen moet het mogelijke voordeel van
de behandeling van COVID-19 worden afgewogen tegen de mogelijke risico's van een acute
boven 10 x ULN, wordt de toediening van RoActemra niet aanbevolen. De ALAT-/ASAT-waarden
van COVID-19-patiënten moeten worden gecontroleerd conform de huidige reguliere klinische
praktijk.
Hematologische afwijkingen
Het wordt niet aanbevolen de behandeling toe te dienen aan patiënten met COVID-19 die een ANC
< 1 x 109/l of een aantal trombocyten van < 50 x 103/l ontwikkelen. Neutrofielen en trombocyten
moeten worden gecontroleerd conform de huidige reguliere medische zorg, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
sJIA-patiënten
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische studies is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg tocilizumab met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de tocilizumabklaring.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals tocilizumab, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. Tocilizumab normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
eliminatiehalfwaardetijd (t1/2), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tocilizumab bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden
. De excretie van tocilizumab
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
tocilizumab-behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend bij 5 % van de patiënten behandeld met
tocilizumab-monotherapie of in combinatie met DMARD's bij RA, sJIA, pJIA en CRS) waren
infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-
spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
De meest gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend bij 5% van de patiënten behandeld met
tocilizumab voor COVID-19) waren een stijging van de levertransaminasen, constipatie en een
urineweginfectie.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma's zijn
weergegeven in tabel 1 en tabel 2 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende
frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden
(< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
RA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van tocilizumab is onderzocht in 4 placebogecontroleerde studies (studies II, III,
IV en V), 1 MTX-gecontroleerde studie (studie I) en hun extensieperiodes (zie rubriek 5.1).
De dubbelblinde gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier studies (studies I, III, IV en V) en was
maximaal 2 jaar bij één studie (studie II). In de dubbelblinde gecontroleerde studies kregen 774
patiënten tocilizumab 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg in
combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg als
monotherapie.
hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-extensiefase van
de studies. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling voor ten
minste 6 maanden, 3296 voor ten minste één jaar, 2806 voor ten minste 2 jaar en 1222 voor 3 jaar.
monotherapie of in combinatie met MTX of een andere DMARD in de dubbelblinde gecontroleerde
periode of na het op de markt brengen
MedDRA
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire
Bovenste-
Cellulitis,
Diverticulitis
aandoeningen
luchtweginfecties Pneumonie, Orale
herpes simplex,
Herpes zoster
Bloed- en lymfestelsel-
Leukopenie,
aandoeningen
Neutropenie,
Hypofibrinogenemie
Immuunsysteemaandoeninge
Anafylaxie
n
(fataal)1, 2,3
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie
Voedings- en stofwisselings- Hypercholeste-
Hyper-
stoornissen
rolemie*
triglyceridemie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn,
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten, Dyspneu
borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Buikpijn, Ulceraties Stomatitis,
aandoeningen
van de mond,
Maagulcus
Gastritis
Lever- en galaandoeningen
Geneesmiddel-
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Huid- en
Huiduitslag, Pruritus,
Stevens-
onderhuidaandoeningen
Urticaria
Johnson-
syndroom3
Nier- en urineweg-
Nefrolithiase
aandoeningen
Algemene aandoeningen en
Perifeer oedeem,
toedieningsplaatsstoornissen
Overgevoeligheids-
reactie
Onderzoeken
Stijging
levertransaminasen,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
* Omvat verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1 Zie rubriek 4.3
2 Zie rubriek 4.4
3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD's 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD's. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD's 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstel ing bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapieonderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling in de tocilizumabgroep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-
groep.
Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal
en schimmel) 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale
afloop, waren o.a. actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of
extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis, aspergillose,
coccidioïdomycose en pneumocystis jiroveci, pneumonie, cel ulitis, herpes zoster, gastro-enteritis,
diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met tocilizumab. Bij de populatie met
langdurige blootstel ing was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per 100
patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van tocilizumab werden voornamelijk gemeld
als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage gastro-
intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9 % van de patiënten in de
tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1 % van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 8 van de 4009 patiënten, 0,2 %) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 56 van de 4009 (1,4 %) patiënten gemeld die tijdens
de gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met tocilizumab. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met tocilizumab intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
tocilizumabantilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-tocilizumabantilichamen ontwikkelden,
hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie, wat leidde tot het
permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%) ontwikkelden
neutraliserende antilichamen.
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 109/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD's vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD's. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 109/l,
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 109/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD's kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 103/l bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD's vergeleken met
< 1% bij de patiënten di behandeld werden met placebo plus DMARD's. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden geval en van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT >
3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg
vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten
met 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden
met placebo plus DMARD.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan tocilizumab monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT >
5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab monotherapie
en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab plus DMARD. Het merendeel van
hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde
periode is de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als routinematige
laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD werden behandeld. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
6,2 mmol/l had, waarvan 15 % een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot 4,1 mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6
maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstel ing aan tocilizumab te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Patiënten met COVID-19
De veiligheidsevaluatie van RoActemra bij COVID-19 was gebaseerd op 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoeken ML42528, WA42380 en WA42511).
Tijdens deze onderzoeken werden in totaal 974 patiënten blootgesteld aan RoActemra. De
verzameling van veiligheidsgegevens uit RECOVERY was beperkt en wordt hier niet weergegeven.
De volgende bijwerkingen naar MedDRA-systeem/orgaanklasse in tabel 2 zijn toegekend op basis van
bijwerkingen die voorkwamen bij ten minste 3% van de patiënten die zijn behandeld met RoActemra
en die vaker voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen in de gepoolde, op veiligheid
evalueerbare populatie uit de klinische onderzoeken ML42528, WA42380 en WA42511.
Tabel 2: Lijst van bijwerkingen1 die zijn vastgesteld op basis van de gepoolde, op veiligheid
evalueerbare populatie van de klinische onderzoeken naar RoActemra bij patiënten met COVID-192
MedDRA systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypokaliëmie
Psychische stoornissen
Angst, Insomnia
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie, Diarree,
Misselijkheid
Lever- en galaandoeningen
Stijging van de
levertransaminasen
1 Patiënten tellen één keer voor elke categorie, onafhankelijk van het aantal bijwerkingen
2 Inclusief toegekende bijwerkingen die zijn gemeld in onderzoeken WA42511, WA42380 en ML42528
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de gepoolde, op veiligheid evalueerbare populatie van de onderzoeken ML42528, WA42380 en
WA42511 waren de aantallen infecties/ernstige infecties in evenwicht tussen de COVID-19-patiënten
die tocilizumab kregen (30,3%/18,6%, n = 974) en de placebogroep (32,1%/22,8%, n = 483).
Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de behandelgroep met systemische corticosteroïden op
baseline kwam overeen met het veiligheidsprofiel van tocilizumab voor de totale populatie, zoals
weergegeven in tabel 2. In deze subgroep traden infecties en ernstige infecties respectievelijk op bij
27,8% en 18,1% van de patiënten die werden behandeld met intraveneus tocilizumab en bij 30,5% en
22,9% van de patiënten die werden behandeld met placebo.
De incidentie van afwijkingen in laboratoriumonderzoek was over het algemeen, met een paar
uitzonderingen, vergelijkbaar tussen patiënten met COVID-19 die een of twee doses intraveneus
RoActemra kregen en patiënten die placebo kregen in de gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Dalingen van het aantal trombocyten en neutrofielen en
stijgingen van ALAT en ASAT kwamen vaker voor bij patiënten die intraveneus RoActemra kregen
dan bij patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
sJIA- en pJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van tocilizumab bij pediatrische patiënten wordt samengevat in de onderstaande
rubrieken over pJIA en sJIA. Over het algemeen was het soort bijwerkingen bij pJIA- en sJIA-
patiënten vergelijkbaar met bijwerkingen bij RA-patiënten, zie rubriek 4.8.
Bijwerkingen bij pJIA- en sJIA-patiënten die behandeld werden met tocilizumab worden weergegeven
in tabel 3 en zijn ingedeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie
is voor iedere bijwerking gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100,
< 1/10) of soms ( 1/1.000, < 1/100).
Tabel 3. Bijwerkingen die optraden in klinische onderzoeken bij patiënten met sJIA of pJIA tijdens het
gebruik van tocilizumab als monotherapie of in combinatie met MTX
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovensteluchtweg-
pJIA, sJIA
infecties
Nasofaryngitis
pJIA, sJIA
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
pJIA
sJIA
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
pJIA
Diarree
pJIA, sJIA
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Infusiegerelateerde
pJIA1, sJIA2
reacties
Onderzoeken
Verhoogde
pJIA
levertransaminasen
Verlaagd aantal
sJIA
pJIA
neutrofielen
Verlaagd aantal
sJIA
pJIA
trombocyten
Verhoogd cholesterol
sJIA
pJIA
1. Infusiegerelateerde reacties bij pJIA-patiënten omvatten (maar waren niet beperkt tot) hoofdpijn, misselijkheid en
hypotensie
2. Infusiegerelateerde reacties bij sJIA-patiënten omvatten (maar waren niet beperkt tot) huiduitslag, urticaria, diarree,
epigastrisch ongemak, artralgie en hoofdpijn.
pJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van intraveneus RoActemra bij pJIA is onderzocht bij 188 patiënten van 2 tot
17 jaar oud. De totale blootstel ing van de patiënt was 184,4 patiëntjaren. De frequentie van
bijwerkingen bij pJIA-patiënten wordt weergegeven in tabel 3. De bijwerkingen bij pJIA-patiënten
waren vergelijkbaar met die waargenomen bij RA- en sJIA-patiënten, zie rubriek 4.8. Voorval en van
nasofaryngitis, hoofdpijn, misselijkheid en verlaagd aantal neutrofielen werden vaker gemeld bij de
pJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie. Voorvallen van verhoogd cholesterol werden
minder vaak gemeld bij de pJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie.
Het aantal infecties in de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis tocilizumab
ontvingen) was 163,7 per 100 patiëntjaren. De meest waargenomen bijwerkingen waren nasofaryngitis
en bovensteluchtweginfecties. Het aantal ernstige infecties was numeriek hoger bij patiënten met een
lichaamsgewicht < 30 kg die werden behandeld met 10 mg/kg tocilizumab (12,2 per 100 patiëntjaren)
vergeleken met patiënten met een lichaamsgewicht 30 kg die werden behandeld met 8 mg/kg
tocilizumab (4,0 per 100 patiëntjaren). De incidentie van infecties waarbij dosisonderbrekingen
noodzakelijk waren, was ook numeriek hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg die
werden behandeld met 10 mg/kg tocilizumab (21,4%) vergeleken met patiënten met een
lichaamsgewicht 30 kg die werden behandeld met 8 mg/kg tocilizumab (7,6%).
Infusiegerelateerde reacties
Bij pJIA-patiënten zijn infusiegerelateerde reacties gedefinieerd als alle voorvallen die optreden
tijdens of binnen 24 uur na een infusie. In de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen) kregen 11 patiënten (5,9%) infusiegerelateerde reacties tijdens de infusie en
kregen 38 patiënten (20,2%) een voorval binnen 24 uur na de infusie. De meest voorkomende
voorvallen tijdens de infusie waren hoofdpijn, misselijkheid en hypotensie en binnen 24 uur na de
infusie duizeligheid en hypotensie. Over het algemeen waren de bijwerkingen die waargenomen
werden tijdens of binnen 24 uur na de infusie vergelijkbaar met die gezien bij RA- en sJIA-patiënten,
zie rubriek 4.8.
Er werden geen klinisch significante overgevoeligheidsreacties, geassocieerd met tocilizumab, gemeld
waarvoor staken van de behandeling nodig was.
Immunogeniciteit
Eén patiënt in de 10 mg/kg < 30 kg groep ontwikkelde positieve anti-tocilizumabantilichamen zonder
dat er een overgevoeligheidsreactie optrad. Deze patiënt heeft zich vervolgens uit de studie
teruggetrokken.
Neutrofielen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen) trad een daling in het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 3,7% van
de patiënten.
Trombocyten
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen) had 1% van de patiënten een daling in het aantal trombocyten tot 50 x 103/µl
zonder geassocieerde bloedingen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de tocilizumab-populatie (patiënten die ten minste één dosis
tocilizumab ontvingen) trad een stijging in ALAT of ASAT van 3 x ULN op bij respectievelijk 3,7%
en < 1% van de patiënten.
Lipideparameters
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in het intraveneus RoActemra-onderzoek WA19977 trad bij
respectievelijk 3,4% en 10,4% van de patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-cholesterol
tot 130 mg/dl en totaal cholesterol tot 200 mg/dl op enig moment gedurende de behandeling.
sJIA-patiënten
Het veiligheidsprofiel van intraveneus RoActemra bij sJIA is onderzocht bij 112 patiënten van 2 tot 17
jaar oud. Tijdens de 12-weekse dubbelblinde gecontroleerde fase kregen 75 patiënten een behandeling
met tocilizumab (8 mg/kg of 12 mg/kg op basis van lichaamsgewicht). Na 12 weken of bij het
overgaan op RoActemra vanwege verergering van de ziekte, werden patiënten behandeld in de open-
label-extensiefase.
patiënten, zie rubriek 4.8. De frequentie van bijwerkingen bij sJIA-patiënten wordt weergegeven in
tabel 3. Patiënten met sJIA hadden vaker nasofaryngitis, een verlaagd aantal neutrofielen, verhoogde
levertransaminasen en diarree vergeleken met de volwassen RA-populatie. Voorvallen van verhoogd
cholesterol werden minder vaak gemeld bij de sJIA-populatie dan bij de volwassen RA-populatie.
Infecties
In de 12-weekse gecontroleerde fase was het aantal infecties in de intraveneus RoActemra-groep 344,7
per 100 patiëntjaren en 287,0 per 100 patiëntjaren in de placebogroep. In de open-label-extensiefase
(deel II) bleef het aantal infecties in totaal vergelijkbaar, met 306,6 per 100 patiëntjaren.
In de 12-weekse gecontroleerde fase was het aantal ernstige infecties in de intraveneus RoActemra-
groep 11,5 per 100 patiëntjaren. Na één jaar in de open-label-extensiefase bleef het totale aantal
ernstige infecties stabiel op 11,3 per 100 patiëntjaren. Gemelde ernstige infecties waren vergelijkbaar
met die gezien bij RA-patiënten met toevoeging van varicel a en otitis media.
Infusiegerelateerde reacties
Infusiegerelateerde reacties zijn gedefinieerd als alle voorvallen die optreden tijdens of binnen 24 uur
na een infusie. In de 12-weekse gecontroleerde fase kreeg 4% van de patiënten uit de
tocilizumabgroep een voorval dat optrad tijdens de infusie. Eén voorval (angio-oedeem) werd als
ernstig en levensbedreigend beschouwd en de patiënt kreeg geen verdere studiebehandeling.
In de 12-weekse gecontroleerde fase kreeg 16% van de patiënten in de tocilizumabgroep en 5,4% van
de patiënten in de placebogroep een voorval binnen 24 uur na de infusie. In de tocilizumabgroep
omvatten de voorvallen (maar waren deze niet beperkt tot) huiduitslag, urticaria, diarree, epigastrisch
ongemak, artralgie en hoofdpijn. Eén van deze voorvallen, urticaria, werd als ernstig beschouwd.
Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab, waarvoor staken van de
behandeling nodig was, werden gemeld bij 1 van de 112 patiënten (< 1%) die met tocilizumab waren
behandeld tijdens de gecontroleerde en tot en met de open-label klinische studie.
Immunogeniciteit
Alle 112 patiënten werden getest op anti-tocilizumabantilichamen op baseline. Twee patiënten
ontwikkelden positieve anti-tocilizumabantilichamen en één van deze patiënten had een
overgevoeligheidsreactie die leidde tot terugtrekking uit de studies. Het is mogelijk dat de incidentie
van het vormen van anti-tocilizumabantilichamen onderschat wordt, door interferentie van tocilizumab
met de assay en doordat bij kinderen hogere geneesmiddelconcentraties zijn waargenomen dan bij
volwassenen.
Neutrofielen
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase trad een daling in het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 7% van de patiënten in de tocilizumabgroep en geen
daling bij de placebogroep.
In de open-label-extensiefase trad een daling in het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij
15% van de tocilizumabgroep.
Trombocyten
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase had 3% van de patiënten
in de placebogroep en 1% in de tocilizumabgroep een daling in het aantal trombocyten tot
100 x 103/µl.
In de open-label-extensiefase trad een daling in het aantal trombocyten tot onder de 100 x 103/µl op bij
3% van de patiënten in de tocilizumabgroep, zonder geassocieerde bloedingen.
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase trad een stijging in ALAT
of ASAT van 3 x ULN op bij resp. 5% en 3% van de patiënten in de tocilizumabgroep en 0% in de
placebogroep.
In de open-label-extensiefase trad een stijging in ALAT of ASAT van 3 x ULN op bij resp. 12% en
4% van de patiënten in de tocilizumabgroep.
Immunoglobuline-G
Het gehalte IgG daalde tijdens de behandeling. Een afname tot de ondergrens van normaal trad
gedurende enig moment van de studie op bij 15 patiënten.
Lipideparameters
Tijdens routinelaboratoriumonderzoek in de 12-weekse gecontroleerde fase (onderzoek WA18221)
trad bij respectievelijk 13,4% en 33,3% van de patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-
cholesterol tot 130 mg/dl en totaal cholesterol tot 200 mg/dl op enig moment gedurende de
behandeling.
In de open-label-extensiefase (onderzoek WA18221) trad bij respectievelijk 13,2% en 27,7% van de
patiënten een post-baseline stijging op van hun LDL-cholesterol tot 130 mg/dl en totaal cholesterol
tot 200 mg/dl op enig moment gedurende de behandeling.
CRS-patiënten
De veiligheid van tocilizumab bij CRS is beoordeeld in een retrospectieve analyse van gegevens uit
klinische onderzoeken, waarbij 51 patiënten werden behandeld met 8 mg/kg intraveneus tocilizumab
(12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wogen) met of zonder additionele hoge doseringen van
corticosteroïden voor ernstige of levensbedreigende CAR-T-cel-geïnduceerde CRS. Een mediaan van
1 dosis tocilizumab (bereik: 1-4 doses) werd toegediend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg kreeg. Er
zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gevallen van een overdosis waargenomen bij kinderen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
Tocilizumab bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor tocilizumab is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cel en, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobulinesecretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische studies bij RA-patiënten behandeld met tocilizumab, zijn snelle afnames van C-reactieve
proteïne (CRP), erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen
waargenomen. Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met
tocilizumab geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden.
Een stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat tocilizumab de IL-6-gestuurde
effecten op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij
patiënten die behandeld zijn met tocilizumab zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels
gezien tot binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
Bij gezonde vrijwil igers aan wie doses tocilizumab van 2 tot 28 mg/kg werden toegediend, bereikte
het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 3 tot 5 na toediening. Daarna herstelden de
neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk. Patiënten met reumatoïde artritis
lieten na toediening van tocilizumab een vergelijkbare verlaging van het absolute aantal neutrofielen
zien (zie rubriek 4.8).
Bij COVID-19-patiënten aan wie intraveneus één dosis tocilizumab 8 mg/kg werd toegediend, werden
al op dag 7 afnames van CRP tot binnen de normaalwaarden gezien.
RA-patiënten
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van tocilizumab in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
18 jaar met actieve RA die volgens de American College of Rheumatology (ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd tocilizumab elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II,
III en V werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo
en MTX. In studie IV werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met
andere DMARD's vs placebo en andere DMARD's. Het primaire eindpunt van alle vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van tocilizumab werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyses op week 24, week 52 en week 104,
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van tocilizumab of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende 52
weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks). Na week 52 konden alle
patiënten een open-label-behandeling krijgen met tocilizumab 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
tocilizumab 8 mg/kg in het 2e jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD's. Tocilizumab 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 4). In studie I werd superioriteit van tocilizumab ten opzichte van de actieve
vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame
responsverbetering waargenomen in de open-label-extensiestudies I-V.
Bij de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale waardering door de patiënt en de arts, disability index-score;
pijnscore en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD's kregen in alle
studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten met tocilizumab ten opzichte van de controlegroep (1,3-2,1). Het
percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant hoger bij de
tocilizumab patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II bereikte
65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en 33% op
week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs de met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD behandelde
groep (p< 0,03). Zo ook was het percentage patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) bereikte
significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
Studie I
Studie II
Studie III
Studie IV
Studie V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Week
TCZ
MTX
TCZ
PBO +
TCZ
PBO
TCZ
PBO +
TCZ
PBO +
8 mg/k
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg
+ MTX 8 mg/kg + DMARD 8 mg/kg
MTX
g
+ MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR20
24
70 %**
52 %
56 %***
27 %
59 %***
26 %
61 %***
24 %
50 %***
10 %
*
52
56 %***
25 %
ACR50
24
44 %** 33 %
32 %***
10 %
44 %***
11 %
38 %***
9 %
29 %***
4 %
52
36 %***
10 %
ACR70
24
28 %**
15 %
13 %***
2 %
22 %***
2 %
21 %***
3 %
12 %**
1 %
52
20 %***
4 %
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Methotrexaat
PBO
- Placebo
DMARD
- Disease modifying anti-rheumatic drug
**
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
***
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met tocilizumab plus MTX bereikte 14 % van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Sharp
Score en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en Joint Space Narrowing Score. Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met tocilizumab vergeleken met de controlegroep (tabel 5).
Tijdens de open-label-extensie van studie II bleef de remming van de progressie van structurele
gewrichtsschade bij patiënten die met tocilizumab en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score was significant lager bij patiënten die naar tocilizumab 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 5. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 398
N = 393
Totale Sharp-Genant-
1,13
0,29*
score
Erosiescore
0,71
0,17*
JSN-score
0,42
0,12**
PBO - Placebo
MTX - Methotrexaat
TCZ - Tocilizumab
JSN - Joint space narrowing
*
- p 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
**
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld, werd een verbetering gemeld van al e door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), Short
Form-36 en Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst.
Een statistisch significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten met
behandeld met RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD's. Gedurende de open-
label-periode van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar
gehandhaafd. Op week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met
tocilizumab 8 mg/kg plus MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde
verandering van HAQ-DI bleef op week 104 bij de groep met tocilizumab 8 mg/kg plus MTX (-0,61)
gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de tocilizumabgroep vergeleken met de groep die met DMARD's is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
Tocilizumab versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die tocilizumab monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzet ing van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de tocilizumab-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met tocilizumab (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
Er werd een statistisch significant superieur effect van de behandeling gezien, ten gunste van
tocilizumab boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 6).
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten voor studie VI (WA19924)
ADA + placebo (i.v.)
TCZ + placebo (s.c.)
N = 162
N = 163
p-waarde
(a)
Primair eindpunt gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
-1,8
-3,3
Verschil in aangepast gemiddelde (95%-BI)
-1,5 (-1,8, -1,1)
< 0,0001
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
< 0,0001
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
< 0,0001
ACR20-respons, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
ACR50-respons, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
ACR70-respons, n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a p-waarde is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle continue
eindpunten
b `Non-responder Imputation' gebruikt voor ontbrekende gegevens. `Multiplicity'-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-Holm-
procedure
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de tocilizumab-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van tocilizumab en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de tocilizumab-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij tocilizumab vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
tocilizumab-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de tocilizumab-arm en vijf (3,1%)
patiënten in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De
gemiddelde toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in
de tocilizumab-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de tocilizumab-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van tocilizumab
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
MTX-naïeve, vroege RA
Tijdens studie VII (WA 19926), een 2 jaar durende studie met de geplande primaire analyse in week
52, werden 1162 MTX-naïeve volwassen patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige, actieve
vroege RA (gemiddelde ziekteduur 6 maanden). Ongeveer 20% van de patiënten werd voorafgaand
behandeld met DMARD's anders dan MTX. Deze studie evalueerde gedurende 104 weken de
werkzaamheid van intraveneuze tocilizumab van 4 of 8 mg/kg elke 4 weken/MTX-combinatietherapie,
8 mg/kg intraveneus tocilizumab als monotherapie en MTX-monotherapie in het verminderen van de
klachten en symptomen en de progressiesnelheid van gewrichtsschade. Het primaire eindpunt was het
percentage patiënten dat DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) behaalde in week 24. Een significant groter
percentage van de patiënten in de groepen die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg + MTX en
tocilizumab-monotherapie bereikte het primaire eindpunt, in vergelijking met MTX-monotherapie.
Voor de belangrijkste secundaire eindpunten liet de groep die behandeld werd met tocilizumab
8 mg/kg + MTX ook statistisch significante resultaten zien. In vergelijking met MTX-monotherapie
werden numeriek hogere responsen waargenomen bij de groep die behandeld werd met tocilizumab
8 mg/kg monotherapie bij alle secundaire eindpunten, waaronder radiografische eindpunten. In deze
studie werden de ACR-/EULAR-remissie (Boolean en Index) ook geanalyseerd als vooraf
gespecificeerde verkennende eindpunten, waarbij hogere responsen werden waargenomen in de
groepen die behandeld werden met tocilizumab. De resultaten van onderzoek VII zijn weergegeven in
tabel 7.
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 4 mg/kg +
Placebo +
MTX
placebo
MTX
MTX
N = 290
N =
292
N = 288
N = 287
Primair eindpunt
DAS28-remissie
Week 24 n (%)
130 (44,8)***
113 (38,7)***
92 (31,9)
43 (15,0)
Belangrijke secondaire eindpunten
DAS28-remissie
Week 52 ACR, n (%)
142 (49,0)***
115 (39,4)
98 (34,0)
56 (19,5)
Week 24 ACR20, n (%)
216 (74,5)*
205 (70,2)
212 (73,6)
187 (65,2)
ACR50, n (%)
165 (56,9)**
139 (47,6)
138 (47,9)
124 (43,2)
ACR70, n (%)
112 (38,6)**
88 (30,1)
100 (34,7)
73 (25,4)
Week 52 ACR20, n (%)
195 (67,2)*
184 (63,0)
181 (62,8)
164 (57,1)
ACR50, n (%)
162 (55,9)**
144 (49,3)
151 (52,4)
117 (40,8)
ACR70, n (%)
125 (43,1)**
105 (36,0)
107 (37,2)
83 (28,9)
HAQ-DI (gecorrigeerde gemiddelde verandering t.o.v. baseline)
Week 52
-0,81*
-0,67
-0,75
-0,64
Radiografische eindpunten (gemiddelde verandering t.o.v. baseline)
Week 52 mTSS
0,08***
0,26
0,42
1,14
Erosion Score
0,05**
0,15
0,25
0,63
JSN
0,03
0,11
0,17
0,51
Radiografische Non-Progressie n (%) (verandering
226 (83)
226 (82)
211 (79)
194 (73)
t.o.v. baseline in mTSS of 0)
Verkennende eindpunten
Week 24:
ACR-/EULAR-Boolean-remissie, n (%)
47 (18,4)
38 (14,2)
43 (16,7)
25 (10,0)
ACR-/EULAR-Index-remissie, n (%)
73 (28,5)
60 (22,6)
58 (22,6)
41 (16,4)
Week 52:
ACR-/EULAR-Boolean-remissie, n (%)
59 (25,7)
43 (18,7)
48 (21,1)
34 (15,5)
ACR-/EULAR-Index-remissie, n (%)
83 (36,1)
69 (30,0)
66 (29,3)
49 (22,4)
mTSS
- modified Total Sharp Score
JSN
- Joint space narrowing
Alle werkzaamheidsvergelijkingen vs. Placebo + MTX. ***p0,0001; **p< 0,001; *p< 0,05;
p-waarde < 0,05 vs. Placebo + MTX, maar eindpunt was verkennend (niet opgenomen in de hiërarchie van statistische testen
en werd daarom niet gecontroleerd op multipliciteit)
COVID-19
Klinische werkzaamheid
RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) onderzoeksconsortium bij in het
ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met de diagnose COVID-19
RECOVERY was een groot, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, multicenter
platformonderzoek dat is uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk ter beoordeling van de werkzaamheid
en veiligheid van mogelijke behandelingen bij in het ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met
ernstige COVID-19. Al e geschikte patiënten kregen reguliere zorg en ondergingen een eerste
het laboratorium bevestigde SARS-CoV-2-infectie en er waren geen medische contra-indicaties voor
een van de behandelingen. Patiënten met klinisch bewijs van progressieve COVID-19 (gedefinieerd
als een zuurstofsaturatie van < 92% bij kamerlucht of het krijgen van zuurstofbehandeling en een CRP
75 mg/l) kwamen in aanmerking voor een tweede randomisatie voor het krijgen van intraveneus
tocilizumab of alleen reguliere zorg.
Werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij de intention-to-treat (ITT)-populatie die bestond uit
4116 patiënten die werden gerandomiseerd: 2022 patiënten werden ingedeeld in de groep met
tocilizumab + reguliere zorg en 2094 patiënten in de groep met alleen reguliere zorg. De
demografische gegevens en ziektekenmerken op baseline van de ITT-populatie waren goed in
evenwicht tussen de behandelgroepen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 63,6 jaar
(standaarddeviatie [SD] 13,6 jaar). De meerderheid van de patiënten was man (67%) en blank (76%).
De mediane (variatiebreedte) CRP-spiegel was 143 mg/l (75-982).
Op baseline gebruikte 0,2% (n = 9) van de patiënten geen aanvullende zuurstof, had 45% van de
patiënten low-flow-zuurstof nodig, had 41% van de patiënten niet-invasieve beademing of high-flow-
zuurstof nodig en had 14% van de patiënten invasieve mechanische beademing nodig; van 82% werd
gemeld dat ze systemische corticosteroïden kregen (gedefinieerd als patiënten die behandeling met
systemische corticosteroïden of voor of tijdens randomisatie begonnen). De meest voorkomende
comorbiditeiten waren diabetes (28,4%), hartziekte (22,6%) en chronische longziekte (23,3%).
Het primaire eindpunt was tijd tot overlijden tot en met dag 28. De hazardratio waarmee de groep met
tocilizumab + reguliere zorg werd vergeleken met de groep met alleen reguliere zorg was 0,85 (95%-
BI: 0,76 tot 0,94), een statistisch significant resultaat (p = 0,0028). De waarschijnlijkheid van
overlijden tot dag 28 was naar schatting 30,7% en 34,9% voor respectievelijk de groep met
tocilizumab en die met reguliere zorg. Het verschil in risico was naar schatting -4,1% (95%-BI: -7,0%
tot -1,3%). Dit komt overeen met de primaire analyse. De hazardratio was in de vooraf gespecificeerde
subgroep patiënten die op baseline systemische corticosteroïden kreeg 0,79 (95%-BI: 0,70 tot 0,89) en
in de vooraf gespecificeerde subgroep die op baseline geen systemische corticosteroïden kreeg 1,16
(95%-BI: 0,91 tot 1,48).
De mediane tijd tot ontslag uit het ziekenhuis was 19 dagen in de groep met tocilizumab + reguliere
zorg en > 28 dagen in de groep met reguliere zorg (hazardratio [95%-BI] = 1,22 [1,12 tot 1,33]).
Van de patiënten die geen invasieve mechanische beademing nodig hadden, was het percentage
patiënten dat mechanische beademing nodig had of was overleden tot dag 28 35% (619/1754) in de
groep met tocilizumab + reguliere zorg en 42% (754/1800) in de groep met al een reguliere zorg
(relatief risico [95%-BI] = 0,84 [0,77 tot 0,92], p < 0,0001).
Pediatrische patiënten
sJIA-patiënten
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab voor de behandeling van actieve sJIA is onderzocht in een 12-
weekse gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde twee-armige studie met parallelle
groepen. In de studie opgenomen patiënten hadden een totale ziekteduur van ten minste 6 maanden en
actieve ziekte, maar ondervonden geen acute `flare' waarvoor corticosteroïden nodig waren in een
dosis equivalent aan meer dan 0,5 mg/kg prednison. De werkzaamheid voor de behandeling van het
macrofaagactivatiesyndroom is niet onderzocht.
Patiënten (behandeld met of zonder MTX) werden gerandomiseerd (tocilizumab:placebo = 2:1) naar
één van twee behandelingsgroepen, 75 patiënten kregen elke twee weken een infusie met tocilizumab,
van 8 mg/kg voor patiënten 30 kg of van 12 mg/kg voor patiënten < 30 kg, en 37 patiënten waren
aangewezen om elke twee weken een infusie met placebo te krijgen. Minderen van corticosteroïden
was vanaf week zes toegestaan voor patiënten die een JIA ACR70-respons hadden bereikt. Na
open label fase met een dosering passend bij het gewicht.
Klinische respons
Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met ten minste 30% verbetering in de JIA ACR
kernvariabelen (JIA ACR30-respons) op week 12 en afwezigheid van koorts (geen temperatuurmeting
37,5°C in de voorafgaande 7 dagen). Vijfentachtig procent (64/75) van de met tocilizumab
behandelde patiënten en 24,3% (9/37) van de met placebo behandelde patiënten bereikte dit eindpunt.
Deze proporties waren zeer significant verschil end (p< 0,0001).
In tabel 8 wordt het percentage patiënten getoond dat JIA ACR30, -50, -70 en -90-respons bereikte.
Tabel 8. JIA ACR-respons op week 12 (% patiënten)
Responspercentage
Tocilizumab
Placebo
N = 75
N = 37
JIA ACR30
90,7%1
24,3%
JIA ACR50
85,3%1
10,8%
JIA ACR70
70,7%1
8,1%
JIA ACR90
37,3%1
5,4%
1p< 0,0001, tocilizumab vs. placebo
Systemische effecten
Van de met tocilizumab behandelde patiënten had 85% koorts vanwege sJIA op baseline en was vrij
van koorts (geen temperatuurmeting 37,5°C in de voorafgaande 14 dagen) op week 12 tegen 21%
van de placebopatiënten (p< 0,0001).
De gecorrigeerde gemiddelde verandering in pijn (VAS) na 12 weken behandeling met tocilizumab
was een vermindering van 41 punten op een schaal van 0-100 vergeleken met een vermindering van 1
voor placebopatiënten (p< 0,0001).
Minderen van corticosteroïden
Patiënten die een JIA ACR70-respons bereikten mochten de dosis corticosteroïden verminderen.
Zeventien (24%) van de met tocilizumab behandelde patiënten tegen 1 (3%) van de met placebo
behandelde patiënten konden hun dosis corticosteroïden met ten minste 20% verminderen zonder
vervolgens tot week 12 een JIA ACR30-`flare' of systemische symptomen te krijgen (p=0,028). Het
minderen van corticosteroïden duurde voort, waarbij 44 patiënten geen orale corticosteroïden meer
namen op week 44 met handhaving van de JIA ACR-respons.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Op week 12 was het aandeel met tocilizumab behandelde patiënten dat een minimale klinisch
belangrijke verbetering liet zien op de Childhood Health Assessment Questionnaire Disability Index
(gedefinieerd als een vermindering van de individuele totaalscore van 0,13) significant hoger dan dat
bij met placebo behandelde patiënten, 77% versus 19% (p< 0,0001).
Laboratoriumparameters
Vijftig van de vijfenzeventig (67%) met tocilizumab behandelde patiënten had een hemoglobine
< LLN op baseline. Veertig (80%) van deze patiënten had een stijging van hemoglobine tot binnen het
normale bereik op week 12, vergeleken met 2 van de 29 (7%) van de met placebo behandelde
patiënten met hemoglobine < LLN op baseline (p< 0,0001).
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab werd beoordeeld in de driedelige WA19977-studie, inclusief een
open-label-extensie bij kinderen met actieve pJIA. Deel I bestond uit een 16 weken durende actieve
tocilizumab voorbehandeling (n = 188) gevolgd door deel II, een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde stopperiode (n = 163), gevolgd door deel III, een 64 weken
durende open-label-periode. In aanmerking komende patiënten van 30 kg kregen in deel I elke 4
weken 8 mg/kg tocilizumab i.v. (totaal 4 doseringen). Patiënten van < 30 kg werden 1:1
gerandomiseerd om elke 4 weken ofwel 8 mg/kg of 10 mg/kg tocilizumab i.v. te ontvangen (totaal 4
doseringen). Patiënten die deel I van de studie afrondden en, vergeleken met de baselinewaarde, op
zijn minst een JIA ACR30-respons behaalden op week 16, kwamen in aanmerking voor de
geblindeerde stopperiode (deel II) van het onderzoek. In deel II werden patiënten gerandomiseerd naar
tocilizumab (met dezelfde dosis die ze kregen in deel I) of placebo in een verhouding van 1:1,
gestratificeerd naar gelijktijdig MTX-gebruik en gelijktijdig gebruik van corticosteroïden. Elke patiënt
bleef in deel II van de studie tot week 40 of tot de patiënt voldeed aan de JIA ACR30-criteria voor
`flare' (ten opzichte van week 16) en in aanmerking kwam om te stoppen met de tocilizumab-
behandeling (zelfde dosis als ontvangen in deel I).
Klinische respons
Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met een JIA ACR30-`flare' op week 40, vergeleken
met week 16. Achtenveertig procent (48,1%, 39/81) van de met placebo behandelde patiënten kreeg
een `flare' vergeleken met 25,6% (21/82) van de met tocilizumab behandelde patiënten. Deze
proporties waren statistisch significant verschillend (p=0,0024).
Aan het eind van deel I waren de JIA ACR30, -50, -70 en -90-responses respectievelijk 89,4%, 83,0%,
62,2% en 26,1%.
Het percentage patiënten dat tijdens de stopfase (deel II) een JIA ACR30, -50 en -70-respons bereikten
op week 40 ten opzichte van de baselinewaarde wordt weergegeven in tabel 9. In deze statistische
analyse werden patiënten die een `flare' hadden (en overstapten op TCZ) tijdens deel II of die stopten
geclassificeerd als non-responders. Een additionele analyse van de JIA ACR-respons, de gegevens op
week 40 in beschouwing nemend, ongeacht de `flare'-status, toonde aan dat 95,1% van de patiënten
die continue TCZ-behandeling hadden gekregen, een JIA ACR30 of hoger bereikten op week 40.
Tabel 9. JIA ACR-responspercentages op week 40 ten opzichte van baseline (percentage patiënten)
Responspercentage
Tocilizumab
Placebo
N = 82
N = 81
ACR30
74,4%*
54,3%*
ACR50
73,2%*
51,9%*
ACR70
64,6%*
42,0%*
* p< 0,01; tocilizumab vs. placebo
Het aantal actieve gewrichten was significant verminderd ten opzichte van de baselinewaarde bij
patiënten die tocilizumab kregen vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde verandering van -
14,3 versus -11,4; p=0,0435). De algehele beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts, zoals
gemeten op een schaal van 0-100 mm, toonde een grotere afname van ziekteactiviteit voor tocilizumab
vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde verandering van -45,2 mm versus -35,2 mm;
p=0,0031).
32,4 mm op een schaal van 0-100 mm vergeleken met een vermindering van 22,3 mm voor
placebopatiënten (statistisch zeer significant; p=0,0076).
De ACR-responspercentages waren numeriek lager voor patiënten die eerder met een biologisch
geneesmiddel waren behandeld, zoals weergegeven in onderstaande tabel 10.
Tabel 10. Aantal en percentage patiënten met een JIA ACR30-`flare' en percentage patiënten met JIA
ACR30, -50, -70 en -90-respons op week 40, ingedeeld naar eerder gebruik van een biologisch
geneesmiddel (ITT-populatie studie deel II)
Placebo
Alle TCZ
Gebruik biologisch geneesmiddel
Ja (N =
23)
Nee (N =
58)
Ja (N =
27)
Nee (N =
55)
JIA ACR30-`flare'
18 (78,3)
21 (36,2)
12 (44,4)
9 (16,4)
JIA ACR30-respons
6 (26,1)
38 (65,5)
15 (55,6)
46 (83,6)
JIA ACR50-respons
5 (21,7)
37 (63,8)
14 (51,9)
46 (83,6)
JIA ACR70-respons
2 (8,7)
32 (55,2)
13 (48,1)
40 (72,7)
JIA ACR90-respons
2 (8,7)
17 (29,3)
5 (18,5)
32 (58,2)
Patiënten gerandomiseerd naar tocilizumab hadden minder ACR30-`flares' en over alle categorieën
een hogere ACR-respons vergeleken met patiënten die placebo kregen, ongeacht of zij een
voorgeschiedenis hadden van eerder gebruik van een biologisch geneesmiddel.
CRS
De werkzaamheid van RoActemra bij de behandeling van CRS is beoordeeld in een retrospectieve
analyse van gegevens uit klinische onderzoeken met CAR-T-cel therapieën (tisagenlecleucel en
axicabtagene ciloleucel) voor hematologische maligniteiten. Patiënten die evalueerbaar waren werden
behandeld met 8 mg/kg tocilizumab (12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wogen) met of
zonder additionele hoge doseringen van corticosteroïden voor ernstige of levensbedreigende CRS.
Alleen de eerste episode van CRS werd meegenomen in de analyse. De werkzaamheidspopulatie voor
de cohort met tisagenlecleucel bevatte 28 mannen en 23 vrouwen (in totaal 51 patiënten) met een
mediane leeftijd van 17 jaar (bereik: 3-68 jaar). De mediane tijd tussen start van CRS tot de eerste
dosis tocilizumab was 3 dagen (bereik: 0-18 dagen). Herstel van CRS werd gedefinieerd als het
afwezig zijn van koorts en geen gebruik van bloeddrukverhogende middelen voor ten minste 24 uur.
Patiënten werden gezien als responders als de CRS herstelde binnen 14 dagen na de eerste dosis
tocilizumab, indien niet meer dan 2 doses RoActemra nodig waren en er geen andere middelen dan
RoActemra en corticosteroïden werden gebruikt voor de behandeling. Negenendertig patiënten
(76,5%, BI: 62,5%-87,2%) bereikten een respons. In een onafhankelijke cohort van 15 patiënten
(bereik: 9-75 jaar oud) met door axicabtagene ciloleucel-geïnduceerde CRS reageerden 53%.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RoActemra in al e subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van CRS geïnduceerd door CAR-T-cel therapie.
COVID-19
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met RoActemra in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met COVID-19.
Intraveneus gebruik
RA-patiënten
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken tocilizumab 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur, kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg tocilizumab subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
tocilizumab elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ± 13000 uur
mcg·uur/ml, dalconcentratie (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (Cmax) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en Cmax waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de Cmin was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor Cmax en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en Cmin. De AUC, Cmin en Cmax voor tocilizumab namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van 100 kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, Cmin en Cmax bij steady-state voor tocilizumab
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg·uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstel ingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.w.z. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstel ing,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de
tocilizumabconcentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd
bewezen bij patiënten die met > 800 mg tocilizumab werden behandeld. Daarom worden doses
tocilizumab hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
COVID-19-patiënten
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 380 volwassen COVID-19patiënten in onderzoek
WA42380 (COVACTA) en onderzoek CA42481 (MARIPOSA) die behandeld werden met één infusie
tocilizumab 8 mg/kg of twee infusies met een interval van ten minste 8 uur. De volgende parameters
(voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis tocilizumab 8 mg/kg: oppervlakte onder de
curve gedurende 28 dagen (AUC0-28) = 18.312 (5184) uur·µg/ml, concentratie op dag 28 (Cdag28) =
0,934 (1,93) µg/ml en maximale concentratie (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. De AUC0-28, Cdag28 en Cmax na
twee doses tocilizumab 8 mg/kg met een interval van 8 uur zijn ook geschat (voorspelde gemiddelde ±
SD): respectievelijk 42.240 (11.520) uur·µg/ml en 8,94 (8,5) µg/ml en 296 (64,7) µg/ml.
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Bij volwassen patiënten met COVID-19 was het centrale verdelingsvolume 4,52 l, het perifere
verdelingsvolume was 4,23 l, resulterend in een verdelingsvolume van 8,75 l.
Na intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een duale eliminatie vanuit de circulatie, één na een
lineaire klaring en één na een concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring. Bij RA-patiënten was de
lineaire klaring 9,5 ml/uur. Bij volwassen patiënten met COVID-19 was de lineaire klaring
17,6 ml/uur bij patiënten die volgens de schaalverdeling in categorie 3 vallen (OS 3, patiënten die
aanvullende zuurstof nodig hebben), 22,5 ml/uur bij patiënten met op baseline OS 4 (patiënten die
high-flow-zuurstof of niet-invasieve beademing nodig hebben), 29 ml/uur bij patiënten met op baseline
OS 5 (patiënten die mechanische beademing nodig hebben) en 35,4 ml/uur bij patiënten met op
baseline OS 6 (patiënten die extracorporele membraanoxygenatie [ECMO] of mechanische beademing
en aanvullende orgaanondersteuning nodig hebben). De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring
speelt een belangrijke rol bij lagere tocilizumabconcentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute
verzadigd is, bij hogere concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
Bij RA-patiënten was de t1/2 van tocilizumab concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering
van 8 mg/kg elke 4 weken nam de effectieve t1/2 bij afnemende concentraties binnen het
doseringsinterval af van 18 dagen naar 6 dagen.
Bij COVID-19-patiënten lagen de serumconcentraties na gemiddeld 35 dagen onder de limit of
quantification na één intraveneuze infusie van tocilizumab 8 mg/kg.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van tocilizumab veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en Cmin werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De Cmax nam dosisproportioneel toe. In steady-state waren de voorspelde AUC en Cmin
respectievelijk 3,2 en 30 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met 4 mg/kg.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van
nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tocilizumab. De meeste patiënten in de farmacokinetische
populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht verminderde nierfunctie. Een licht
verminderde nierfunctie (creatinineklaring op basis van Cockroft-Gault < 80 ml/min en 50 ml/min)
had geen invloed op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Verminderde leverfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Leeftijd, geslacht en etniciteit: Farmacokinetische populatieanalyses bij RA-patiënten en COVID-19
patiënten hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van tocilizumab niet wordt beïnvloed door
leeftijd, geslacht of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse voor COVID-19-patiënten bevestigden dat
lichaamsgewicht en ziekte-ernst beide covarianten zijn met een waarneembare invloed op de lineaire
klaring van tocilizumab.
sJIA-patiënten:
De farmacokinetiek van tocilizumab is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 140 sJIA-patiënten behandeld met 8 mg/kg
intraveneus elke 2 weken (patiënten met een lichaamsgewicht 30 kg), 12 mg/kg intraveneus elke
2 weken (patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg), 162 mg subcutaan elke week (patiënten met
een lichaamsgewicht 30 kg), of 162 mg subcutaan elke 10 dagen of elke 2 weken (patiënten met een
lichaamsgewicht < 30 kg).
toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
8
mg/kg Q2W
30
kg
12
mg/kg Q2W < 30
kg
Cmax (µg/ml)
256 ± 60,8
274 ± 63,8
Cdal (µg/ml)
69,7 ± 29,1
68,4 ± 30,0
Cgemiddelde (µg/ml)
119 ± 36,0
123 ± 36,0
Accumulatie Cmax
1,42
1,37
Accumulatie Cdal
3,20
3,41
Accumulatie Cgemiddelde of
2,01
1,95
AUC*
* = 2 weken voor i.v. regimes
Na intraveneuze toediening werd bij week 8 ongeveer 90% steady-state bereikt voor zowel het
12 mg/kg (patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg) als het 8 mg/kg Q2W (patiënten met een
lichaamsgewicht 30 kg) regime.
Bij sJIA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere verdelingsvolume 2,14 l,
wat resulteerde in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l. De lineaire klaring, geschat als
parameter bij de farmacokinetische populatieanalyse, was 5,7 ml/uur.
De halfwaardetijd van tocilizumab bij sJIA-patiënten is tot 16 dagen voor de twee lichaamsgewicht-
categorieën (8 mg/kg voor lichaamsgewicht 30 kg of 12 mg/kg voor lichaamsgewicht < 30 kg) op
week 12.
pJIA-patiënten:
De farmacokinetiek van tocilizumab bij pJIA-patiënten werd bepaald met behulp van een
farmacokinetische populatieanalyse die bestond uit 237 patiënten behandeld met 8 mg/kg intraveneus
elke 4 weken (patiënten met een lichaamsgewicht 30 kg), 10 mg/kg intraveneus elke 4 weken
(patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg), 162 mg subcutaan elke 2 weken (patiënten met een
lichaamsgewicht 30 kg), of 162 mg subcutaan elke 3 weken (patiënten met een lichaamsgewicht
< 30 kg).
Tabel 12 Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na i.v. toediening bij pJIA
RoActemra PK-parameter
8
mg/kg Q4W
30
kg
10
mg/kg Q4W < 30
kg
Cmax (µg/ml)
183 ± 42,3
168 ± 24,8
Cdal (µg/ml)
6,55 ± 7,93
1,47 ± 2,44
Cgemiddelde (µg/ml)
42,2 ± 13,4
31,6 ± 7,84
Accumulatie Cmax
1,04
1,01
Accumulatie Cdal
2,22
1,43
Accumulatie Cgemiddelde of
1,16
1,05
AUC*
* = 4 weken voor i.v. regimes
Na intraveneuze toediening werd bij week 12 ongeveer 90% steady-state bereikt voor de10 mg/kg
(patiënten met een lichaamsgewicht < 30 kg) en bij week 16 voor de 8 mg/kg (patiënten met een
lichaamsgewicht 30 kg).
lichaamsgewichtcategorieën (8 mg/kg voor een lichaamsgewicht 30 kg of 10 mg/kg voor een
lichaamsgewicht < 30 kg) gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
Beschikbare niet-klinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en
apoptoseresistentie van verschil ende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met tocilizumab.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van tocilizumab op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. Tocilizumab toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryonale-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50mg/kg/dag hoge-dosis groep
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, toch kan de rol
van tocilizumab hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Polysorbaat 80
Dinatriumfosfaat dodecahydraat
Natrium diwaterstoffosfaat dihydraat
Water voor injecties
6.2 Geval en van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon: 30 maanden
Verdund product: Na verdunning is de bereide oplossing voor infusie fysisch en chemisch stabiel in
natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie bij 30ºC gedurende 24 uur.
gebruikt. Wanneer dat niet onmiddel ijk gebeurt, zijn de bewaartijd en condities tot aan gebruik de
verantwoordelijkheid van de bereider en dit zou niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2°C
8°C moeten zijn, tenzij de verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Injectieflacons bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet invriezen.
Houd de injectieflacon(s) in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
RoActemra wordt geleverd in een injectieflacon (type I glas) met een stop (butylrubber) met 4 ml,
10 ml of 20 ml concentraat. Verpakkingsgrootte van 1 en 4 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor verdunning vóór de toediening
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op aanwezigheid
van deeltjes of verkleuring. Alleen oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos tot licht
geel en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden toegediend. Gebruik een steriele naald en spuit
om RoActemra te bereiden.
RA-,CRS-patiënten ( 30 kg) en COVID-19
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (0,4 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik bij pediatrische patiënten
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,4 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
sJIA- en CRS-patiënten < 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,6 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,5 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
RoActemra injectieflacons zijn voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http:/ www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de oplosbare en membraangebonden
interleukine-6-receptoren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor
· de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij
volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX.
· de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende
respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease-
modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzet en van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 1 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval
van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met
MTX.
RoActemra, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. RoActemra kan als
monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering
van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van Giant Cell Arteritis (reuscelarteritis, GCA) bij
volwassenen.
De subcutane formulering van tocilizumab wordt toegediend door middel van een voorgevulde spuit
voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald met veiligheidsmechanisme. De behandeling moet
worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de
diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA. De eerste injectie moet toegediend worden
onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Een patiënt of
ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met RoActemra als de arts beslist dat dit kan en als de patiënt
of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle, indien nodig, en getraind is in de juiste
injectietechniek.
Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening
moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze
dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden
en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg te informeren voordat de volgende dosis wordt toegediend, als zij symptomen van
een allergische reactie hebben ervaren. Patiënten moeten onmiddel ijk medische hulp zoeken bij het
ontwikkelen van symptomen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).
Dosering
RA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de RoActemra intraveneuze
formulering naar de RoActemra subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van
eenmaal per week moet worden aangehouden.
Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste
subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van
een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
GCA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende
glucocorticoïdenbehandeling. RoActemra kan als monotherapie gegeven worden na het staken van
glucocorticoïden.
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie
rubriek 4.4).
Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden
aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt.
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)
·
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium- Actie
waarde
> 1 tot 3 x
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD's (RA) of
Upper Limit of
immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen.
Normal (ULN)
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
doseringsfrequentie naar een injectie om de week of onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat de alanineaminotransferase (ALAT)
of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met een injectie elke week of om de week,
indien klinisch verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3 x
ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de
waarde > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN (bevestigd middels
herhaald testen, zie rubriek 4.4); staak de behandeling met RoActemra.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
·
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 109/l heeft.
Laboratorium-
Actie
waarde
(cel en x 109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
Actie
waarde
(cel en x 103/l)
50 tot 100
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/l is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
RA en GCA
Gemiste dosis
Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande
dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van RoActemra mist, binnen
7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie
rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen vanaf de
geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het
lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. RoActemra kan alleen of in combinatie met MTX worden
gegeven.
sJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 1 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen.
pJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 2 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen
worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab
worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel
comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen
met tocilizumab bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
· Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
Actie
waarde
> 1 tot 3 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Bij aanhoudende stijgingen binnen dit bereik, onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat ALAT/ASAT zijn
genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
5 x ULN
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van
< 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven
aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
· Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x
109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/l, hervat de behandeling met
RoActemra
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of pJIA te
staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op
de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 103/µ
l)
50 tot 100
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/l is, hervat de
behandeling met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek
is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen met andere
aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld.
Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt
gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met RoActemra. Het voortzet en van de
behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn
geen verbetering wordt gezien.
Gemiste dosis
Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het
volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van RoActemra mist
binnen 7 dagen na de geplande dosis, moet hij/zij geïnstrueerd worden om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip.
Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande
dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend
worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist
meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet
worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden.
Wijze van toediening
RoActemra is voor subcutaan gebruik.
Patiënten mogen zichzelf injecteren met RoActemra na adequate training in de injectietechniek en
wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde spuit moet worden
toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, dijbeen en bovenarm)
moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, lit ekens of
gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen met sJIA die
minder dan 10 kg wegen.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten
met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de
behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer
wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
immunosuppressiva zoals RoActemra worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute
ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten. Er
moet rekening worden gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP),
neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een
potentiële infectie. Patiënten (waaronder jonge kinderen met sJIA of pJIA die mogelijk minder goed in
staat zijn om hun symptomen aan te geven) en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten
worden geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddel ijk te waarschuwen
bij het optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd
is van een snelle evaluatie en passende behandeling.
Tuberculose
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten al e patiënten worden
gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met
RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële
therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden herinnerd aan het
risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch
advies te vragen als gedurende of na de behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden
(bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-
infectie.
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met RoActemra werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten
behandeld met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of
diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde
diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met
koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die
geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten
die tijdens eerdere behandeling met RoActemra overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of
andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van RoActemra onmiddel ijk
worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met tocilizumab
permanent gestaakt worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Levertoxiciteit
Voorbijgaande of intermit erende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met RoActemra te starten bij
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of
ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken
worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor
de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de
behandeling met RoActemra onderbroken worden.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
patiënten met een ANC lager dan 2 x 109/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met RoActemra wordt overwogen bij patiënten
met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 103/l). Bij patiënten die een ANC van
< 0,5 x 109/l of een aantal trombocyten van < 50 x 103/l ontwikkelen, wordt het voortzet en van de
behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met RoActemra werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij alle patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met RoActemra
worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie.
Neurologische aandoeningen
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die al een MTX kregen. Het
wordt voor al e patiënten, met name voor pediatrische of oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen
aan alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de
behandeling met RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met
RoActemra moet in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor
immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met andere
biologicals wordt niet aanbevolen.
GCA
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien
de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend
volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen.
sJIA
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg RoActemra met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de RoActemra-klaring bij RA-
patiënten. Bij GCA-patiënten werd geen effect van cumulatieve corticosteroïdedoses op de
RoActemra-blootstelling waargenomen.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals RoActemra, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. RoActemra normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
eliminatiehalfwaardetijd (t1/2), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van RoActemra bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden
. De excretie van RoActemra
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
RoActemra-behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met RoActemra in klinische
onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken bij volwassenen
(n = 4009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken
(n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van RoActemra tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en
ongedifferentieerd.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis,
hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma's zijn
weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van
elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10),
soms ( 1/1.000, < 1/100) zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen die optreden bij patiënten behandeld met RoActemra
MedDRA
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire
Bovenste-
Cellulitis,
Diverticulitis
aandoeningen
luchtweginfecties Pneumonie, Orale
herpes simplex,
Herpes zoster
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en lymfestelsel-
Leukopenie,
aandoeningen
Neutropenie,
Hypofibrinogenemie
Immuunsysteemaandoeni
Anafylaxie
ngen
(fataal)1,2,3
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie
Voedings- en
Hypercholesterole
Hyper-
stofwisselingsstoornissen mie*
triglyceridemie
Zenuwstelselaandoeninge
Hoofdpijn,
n
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten, Dyspneu
borstkas- en
mediastinumaandoeninge
n
Maagdarmstelsel-
Buikpijn, Ulceraties Stomatitis,
aandoeningen
in de mond, Gastritis Maagulcus
Lever- en
Geneesmiddel-
galaandoeningen
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Huid- en
Huiduitslag,
Stevens-
onderhuidaandoeningen
Pruritus, Urticaria
Johnson-syndro
om3
Nier- en
Nefrolithiase
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen Reacties op de
Perifeer oedeem,
en toedieningsplaats-
injectieplaats
Overgevoeligheids-
stoornissen
reactie
Onderzoeken
Levertransaminasen-
stijging,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
* inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1 Zie rubriek 4.3
2 Zie rubriek 4.4
3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
Subcutaan gebruik
RA
De veiligheid van subcutane RoActemra in RA is onderzocht in een dubbelblinde, gecontroleerde,
multicenterstudie, SC-I. SC-I was een non-inferioriteitsstudie waarbij de werkzaamheid en veiligheid
van subcutane RoActemra 162 mg, wekelijks toegediend, werd vergeleken met 8 mg/kg intraveneuze
DMARD('s). De veiligheid en immunogeniciteit, waargenomen voor subcutaan toegediende
RoActemra, was gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende RoActemra en
er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen (zie tabel 1). Een hogere
frequentie van reacties op de injectieplaats werd waargenomen in de subcutaan-armen vergeleken met
de placebo subcutane injecties in de intraveneus-armen.
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode in SC-I was de frequentie van reacties op de
injectieplaats 10,1% (64/631) en 2,4% (15/631) voor respectievelijk de wekelijkse subcutane
RoActemra-injecties en de wekelijkse subcutane placebo-injecties (intraveneus-groep). Deze reacties
op de injectieplaats (waaronder erytheem, pruritus, pijn en hematoom) waren licht tot matig in ernst.
Het merendeel verdween zonder enige behandeling en er was geen noodzaak om het geneesmiddel te
staken.
Immunogeniciteit
In SC-I werd een totaal van 625 patiënten, behandeld met wekelijks 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde in de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Vijf
patiënten (0,8%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden al en
neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Eén patiënt had een positief testresultaat voor IgE-
isotype (0,2%).
In SC-II werd een totaal van 434 patiënten, behandeld met om de week 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode.
Zeven patiënten (1,6%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan
ontwikkelden zes patiënten (1,4%) neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Vier patiënten
hadden een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,9%).
Er werd geen correlatie gezien tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of het
optreden van bijwerkingen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 2,9% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling van het aantal neutrofielen gezien tot minder dan 1 × 109/l.
Er was geen duidelijke relatie tussen de dalingen in het aantal neutrofielen onder 1 × 109/l en het
optreden van ernstige infecties.
Trombocyten
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij geen van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling gezien van het aantal trombocyten tot 50 × 103/l.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 6,5% en 1,4% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, respectievelijk een ALAT- of ASAT-verhoging gezien van 3 x ULN.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 19% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, aanhoudend een verhoogd totaalcholesterol gezien van > 6,2 mmol/l (240
mg/dl), waarvan 9% een blijvende toename van LDL had tot 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht bij 51 pediatrische
patiënten (leeftijd 1 - 17 jaar) met sJIA. Over het algemeen kwamen de bijwerkingen bij patiënten met
sJIA overeen met het soort bijwerkingen dat bij patiënten met RA werd waargenomen (zie
bijwerkingen hierboven).
Infecties
Het aantal infecties bij sJIA-patiënten die behandeld werden met subcutaan RoActemra was
vergelijkbaar met sJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In het subcutaan onderzoek (WA28118) kregen in totaal 41,2% (21/51) van de sJIA-patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan reacties op de injectieplaats. De meest gemelde reacties
waren erytheem, pruritus, pijn en zwelling op de injectieplaats. Het merendeel van de gemelde reacties
op de injectieplaats waren graad 1-voorvallen; geen van al en was ernstig of vereiste het staken of
onderbreken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) hadden 46 van de 51 (90,2%) patiënten die op
baseline getest werden op anti-tocilizumabantilichamen, ten minste één screeningstest-resultaat post-
baseline. Geen enkele patiënt ontwikkelde anti-tocilizumabantilichamen post-baseline.
Laboratoriumafwijkingen
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan onderzoek (WA28118) trad een verlaging van het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 23,5% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra subcutaan. Een verlaging van het aantal trombocyten tot onder de 100 x 103/l trad op bij
2% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of
ASAT tot 3 x ULN trad op bij respectievelijk 9,8% en 4,0% van de patiënten die werden behandeld
met RoActemra subcutaan.
Lipideparameters
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) had 23,4% en
35,4% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-
cholesterolwaarde tot 130 mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot 200 mg/dl op enig moment
gedurende de onderzoeksbehandeling.
pJIA (SC)
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is ook onderzocht bij
52 pediatrische patiënten met pJIA. De totale blootstelling bij patiënten in de pJIA-populatie die
werden behandeld met RoActemra was 184,4 patiëntjaren voor intraveneus en 50,4 patiëntjaren voor
subcutaan tocilizumab. Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten
met pJIA overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra, met uitzondering van reacties
op de injectieplaats (zie tabel 1). Een hoger percentage van de pJIA-patiënten kreeg reacties op de
injectieplaats na subcutane injecties van RoActemra vergeleken met volwassen RA-patiënten.
Infecties
Bij het onderzoek met RoActemra subcutaan was het aantal infecties bij pJIA-patiënten die behandeld
werden met RoActemra subcutaan vergelijkbaar met pJIA-patiënten die behandeld werden met
intraveneus RoActemra.
In totaal 28,8% (15/52) van de pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan kreeg
een reactie op de injectieplaats. Deze reacties op de injectieplaats traden op bij 44% van de patiënten
30 kg vergeleken met 14,8% van de patiënten < 30 kg. De meest gemelde reacties op de
injectieplaats waren erytheem, zwelling, hematoom, pijn en pruritus. Alle gemelde reacties op de
injectieplaats waren niet-ernstige graad 1-voorvallen, die bij geen enkele patiënt het staken of
onderbreken van de behandeling vereisten.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek ontwikkelde 5,8% (3/52) positieve neutraliserende anti-
tocilizumabantilichamen zonder dat een ernstige of klinisch significante overgevoeligheidsreactie
optrad. Een van de 3 patiënten trok zich vervolgens terug uit het onderzoek. Er werd geen correlatie
gezien tussen het ontwikkelen van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra
trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 15,4% van de patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of ASAT van 3 x ULN
trad op bij respectievelijk 9,6% en 3,8% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra
subcutaan. Geen van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan had een verlaging
van het aantal trombocyten tot 50 x 103/l.
Lipideparameters
In het subcutaan RoActemra-onderzoek had 14,3% en 12,8% van de patiënten een verhoging ten
opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde tot 130 mg/dl en totaal
cholesterolwaarde tot 200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
GCA (SC)
De veiligheid van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht in één fase III-onderzoek
(WA28119) met 251 GCA-patiënten. Het totale aantal patiëntjaren in de totale populatie die werd
behandeld met RoActemra was 138,5 patiëntjaren gedurende de 12 maanden van de dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase van het onderzoek. Het algehele veiligheidsprofiel waargenomen in de
RoActemra-behandelarmen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra (zie
tabel 1).
Infecties
Het aantal infecties/ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de groep wekelijks behandeld met
RoActemra (200,2/9,7 voorval en per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 26 weken
afbouwende prednisonbehandeling (156,0/4,2 voorval en per 100 patiëntjaren) en de groep met
placebo plus de in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling (210,2/12,5 voorvallen per
100 patiëntjaren).
Reacties op de injectieplaats
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan werd bij in totaal 6% (6/100) van de patiënten een
reactie waargenomen op de plaats van de subcutane injectie. Geen van de reacties op de injectieplaats
werd gemeld als ernstige bijwerking of vereiste het staken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan ontwikkelde één patiënt (1,1%, 1/95) positieve
neutraliserende anti-RoActemra antilichamen, echter niet van het IgE-isotype. Deze patiënt
ontwikkelde geen overgevoeligheidsreactie of reactie op de injectieplaats.
Hematologische afwijkingen:
Neutrofielen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had 4% van de patiënten in de wekelijks met RoActemra subcutaan
groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Trombocyten
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had één patiënt (1%, 1/100) in de groep met wekelijks RoActemra
subcutaan eenmalig een tijdelijk verlaagd aantal trombocyten van < 100 x 103/µl zonder geassocieerde
bloedingen. Een verlaagd aantal trombocyten van onder de 100 x 103/µl werd in geen van de groepen
met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Stijging van levertransaminasen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 3% van de patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld met
RoActemra subcutaan een verhoging van ALAT 3x ULN, vergeleken met 2% in de groep met
placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling en geen patiënten in de groep met
placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling. Bij 1% van de patiënten in de groep met
wekelijks RoActemra subcutaan vond een verhoging van ASAT > 3x ULN plaats vergeleken met geen
patiënten in beide groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling.
Lipideparameters
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 34% van de patiënten een blijvend verhoogd cholesterol > 6,2 mmol/l
(240 mg/dl), waarvan 15% een blijvend verhoogd LDL had tot 4,1 mmol/l (160 mg/dl) in de groep
wekelijks behandeld met RoActemra subcutaan.
Intraveneus gebruik
RA
De veiligheid van RoActemra is onderzocht in 5 dubbelblind gecontroleerde fase III-onderzoeken en
hun extensieperiodes.
De totale populatie die werd gecontroleerd omvatte alle patiënten uit de dubbelblind gecontroleerde
fases van ieder hoofdonderzoek vanaf randomisatie tot, ofwel de eerste verandering in
behandelregime, of tot 2 jaar werd bereikt. De gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier
onderzoeken en was maximaal 2 jaar bij één onderzoek. In de dubbelblind gecontroleerde
onderzoeken kregen 774 patiënten RoActemra 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten
kregen RoActemra 8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen
RoActemra 8 mg/kg als monotherapie.
De totale populatie die werd behandeld met RoActemra omvatte alle patiënten die ten minste één dosis
RoActemra hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-
extensiefase van de onderzoeken. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een
behandeling gedurende ten minste 6 maanden, 3296 gedurende ten minste één jaar, 2806 gedurende
ten minste 2 jaar en 1222 gedurende 3 jaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD's. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstel ing vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstel ing bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorval en per 100 patiëntjaren
groep.
Bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra was het totale aantal ernstige infecties
4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale afloop, waren o.a.
pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis.
Geval en van opportunistische infecties zijn ook gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met RoActemra. Bij de populatie met
langdurige blootstel ing was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per
100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van RoActemra werden voornamelijk
gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage
gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9% van de patiënten in de
tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 6 van de 3778 patiënten) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met RoActemra waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 13 van de 3778 (0,3%) patiënten gemeld die tijdens de
gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met RoActemra. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met RoActemra intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
RoActemra-antilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-RoActemra-antilichamen
ontwikkelden, hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie,
wat leidde tot het permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%)
ontwikkelden neutraliserende antilichamen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 109/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD's vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD's. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 109/l
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 109/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 103/l bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's vergeleken met
< 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD's. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden geval en van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT >
3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg
vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten
met 8 mg/kg RoActemra plus DMARD's vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden
met placebo plus DMARD's.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan RoActemra monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT >
5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra monotherapie
en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra plus DMARD. Het merendeel van
hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde
periode was de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als
routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
6,2 mmol/l had, waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot 4,1 mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstel ing aan RoActemra te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht al e vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg intraveneus
toegediend kreeg. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
Werkingsmechanisme
Tocilizumab bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor tocilizumab is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cel en, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobuline secretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische onderzoeken met RoActemra, zijn snelle afnames van C-reactieve proteïne (CRP),
erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen waargenomen.
Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met RoActemra
geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden. Een
stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat RoActemra de IL-6-gestuurde effecten
op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij patiënten die
behandeld zijn met RoActemra zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels gezien tot
binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
In het klinische GCA-onderzoek WA28119 werd een vergelijkbare snelle afname van CRP en ESR
waargenomen, tezamen met lichte verhogingen van de
gemiddelde concentratie van hemoglobine per
rode bloedcel (mean corpuscular haemoglobin concentration, MCHC). Bij gezonde vrijwil igers aan
wie doses RoActemra van 2 tot 28 mg/kg intraveneus en 81 tot 162 mg subcutaan werden toegediend,
bereikte het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 2 tot 5 na toediening. Daarna
herstelden de neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk.
Patiënten lieten na toediening van RoActemra een vergelijkbare verlaging van het absolute aantal
neutrofielen zien, ten opzichte van gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.8).
Subcutaan-gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van subcutaan toegediende RoActemra in het verlichten van de klachten en
symptomen van RA en de radiografische respons is onderzocht in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studies. Voor studie I (SC-I) moesten de patiënten 18 jaar zijn met een
minste 4 gevoelige en 4 gezwollen gewrichten hadden. Alle patiënten kregen als
achtergrondbehandeling non-biologic DMARD('s). Voor studie II (SC-II) moesten de patiënten 18
jaar zijn met een matige tot ernstige actieve RA die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en
die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
Overschakelen van 8 mg/kg intraveneus eenmaal per 4 weken naar 162 mg subcutaan eenmaal per
week zal de blootstelling bij de patiënt veranderen. De mate van verandering is afhankelijk van het
lichaamsgewicht van de patiënt (meer bij lichte patiënten en minder bij zware patiënten) maar het
klinische resultaat komt overeen met het resultaat dat werd waargenomen bij intraveneus behandelde
patiënten.
Klinische respons
Tijdens studie SC-I werden patiënten met een matige tot ernstige actieve RA geëvalueerd die een
onvoldoende klinische respons hadden op hun bestaande anti-reumatische behandeling, waaronder één
of meerdere DMARD('s). Van deze patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van
onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer. In SC-I werden 1262 patiënten 1:1
gerandomiseerd naar RoActemra subcutaan 162 mg per week of RoActemra intraveneus 8 mg/kg een
maal per 4 weken, in combinatie met non-biologic DMARD('s). Het primaire eindpunt van de studie
was het verschil in het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24. De
resultaten van studie SC-I zijn weergegeven in tabel 2.
Tabel 2. ACR-respons in studie SC-I (% patiënten) op week 24
SC-Ia
TCZ s.c. 162 mg elke week
TCZ i.v. 8 mg/kg
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
ACR20 week 24
69,4%
73,4%
Gewogen verschil (95%-BI)
-4,0 (-9,2 - 1,2)
ACR50 week 24
47,0%
48,6%
Gewogen verschil (95%-BI)
-1,8 (-7,5 - 4,0)
ACR70 week 24
24,0%
27,9%
Gewogen verschil (95%-BI)
-3,8 (-9,0 - 1,3)
TCZ = tocilizumab
a = per protocol populatie
Patiënten in studie SC-I hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) op baseline van
respectievelijk 6,6 en 6,7 in de subcutane en intraveneuze arm. Op week 24 werd een significante
vermindering van de DAS28 (gemiddelde verbetering) van 3,5 ten opzichte van baseline
waargenomen in beide behandelingsgroepen. Een vergelijkbaar percentage patiënten bereikte een
DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) in de subcutane (38,4%) en intraveneuze (36,9%) armen.
Radiografische respons
De radiografische respons van subcutaan toegediend RoActemra werd beoordeeld in een dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studie bij patiënten met actieve RA (SC-II). Tijdens studie SC-II werden
patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige actieve RA die een onvoldoende klinische respons
hadden op hun bestaande anti-reumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD('s). Van deze
patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van onvoldoende respons op ten minste één TNF-
remmer. De patiënten moesten > 18 jaar zijn, met actieve RA gediagnosticeerd volgens de ACR-
criteria en met ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten op baseline. In SC-II werden
656 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar het krijgen van RoActemra subcutaan 162 mg om de week of
placebo, in combinatie met non-biologic DMARD('s).
uitgedrukt als een verandering in de van der Heijde modified mean total Sharp-score (mTSS) ten
opzichte van baseline. Op week 24 werd de remming van structurele schade aangetoond, met
significant minder radiografische progressie bij patiënten die met subcutane RoActemra werden
behandeld, vergeleken met placebo (gemiddelde mTSS van 0,62 versus 1,23; p = 0,0149 (van
Elteren)). Deze resultaten zijn consistent met die waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met intraveneuze RoActemra.
Tijdens studie SC-II was er op week 24 een ACR20 van 60,9%, ACR50 van 39,8% en ACR70 van
19,7% voor patiënten behandeld met om de week RoActemra subcutaan. Voor de placebo-arm was dit
een ACR20 van 31,5%, ACR50 van 12,3% en ACR70 van 5,0%. Patiënten hadden een gemiddelde
DAS28 op baseline van 6,7 in de subcutaan-arm en 6,6 in de placebo-arm. Er werd op week 24 een
significante vermindering waargenomen in DAS28, ten opzichte van baseline, van 3,1 in de
subcutaan-arm en 1,7 in de placebo-arm, en een DAS28 < 2,6 werd waargenomen bij 32,0% in de
subcutaan-arm en 4,0% in de placebo-arm.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Tijdens studie SC-I was de gemiddelde daling van de HAQ-DI, van baseline tot week 24, 0,6 in zowel
de subcutane als de intraveneuze arm. Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering
in HAQ-DI op week 24 (verandering ten opzichte van baseline van 0,3 eenheden) was ook
vergelijkbaar tussen de subcutane (65,2%) en intraveneuze (67,4%) armen, met een gewogen verschil
in percentages van 2,3% (95%-BI, -8,1-3,4). Voor de SF-36 was de gemiddelde verandering in de
mentale componentscore ten opzichte van baseline op week 24, 6,22 voor de subcutane arm en 6,54
voor de intraveneuze arm, en was ook vergelijkbaar in de fysieke componentscores, met 9,49 voor de
subcutane arm en 9,65 voor de intraveneuze arm.
Tijdens studie SC-II was de gemiddelde daling in HAQ-DI van baseline tot week 24 significant hoger
bij patiënten die werden behandeld met om de week RoActemra subcutaan (0,4) versus placebo (0,3).
Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI op week 24 (verandering
ten opzichte van baseline van 0,3 eenheden) was hoger voor om de week RoActemra subcutaan
(58%) versus placebo (46,8%). SF-36 (gemiddelde verandering in de mentale en fysieke
componentscores) was significant hoger in de RoActemra subcutaan-arm (6,5 en 5,3) versus placebo
(3,8 en 2,9).
sJIA (SC)
Klinische werkzaamheid
Een 52 weken durend, open-label, multicenter onderzoek naar farmacokinetische/farmacodynamische
(PK/PD) effecten en veiligheid (WA28118) werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten met sJIA in de
leeftijd van 1 - 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van RoActemra te bepalen waarbij een
vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen RoActemra gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 26) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per week
(QW) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
10 dagen (Q10D, n = 8) of eenmaal per 2 weken (Q2W, n = 17) gedurende 52 weken. Van deze
51 patiënten waren 26 (51%) niet eerder behandeld met RoActemra en 25 (49%) waren behandeld met
intraveneus RoActemra en werden op baseline overgezet op RoActemra subcutaan.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan alle exploratieve
werkzaamheidsparameters, waaronder de mediane juveniele artritis activiteitsscore (JADAS)-71,
verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met RoActemra en alle exploratieve
werkzaamheidsparameters handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren op
behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in beide
gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek werd uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met pJIA in de leeftijd van 1 tot 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van
RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het
intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen tocilizumab gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per 2 weken
(Q2W) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 27) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
3 weken (Q3W) gedurende 52 weken. Van deze 52 patiënten waren 37 (71%) niet eerder behandeld
met RoActemra en 15 (29%) waren behandeld met intraveneus RoActemra en werden op baseline
overgezet op RoActemra subcutaan.
De RoActemra subcutane regimes van respectievelijk 162 mg Q3W bij patiënten die minder dan 30 kg
wegen en 162 mg Q2W bij patiënten die 30 kg of meer wegen resulteren in PK-blootstelling en PD-
responsen die werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten ondersteunen, die vergelijkbaar zijn met die
van de goedgekeurde intraveneuze RoActemra regimes bij pJIA.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan de mediane juveniele
artritis activiteitsscore (JADAS)-71 verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met
RoActemra en de mediane JADAS-71 handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren
op behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in
beide gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
GCA (SC)
Klinische werkzaamheid
Onderzoek WA28119 was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind placebogecontroleerd fase
III-superioriteitsonderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van RoActemra bij
patiënten met GCA te onderzoeken.
Er werden 251 patiënten met beginnende of recidiverende GCA geïncludeerd en ingedeeld bij één van
vier behandelarmen. Het onderzoek bestond uit een 52 weken durende geblindeerde periode (deel 1),
gevolgd door een open-label extensie van 104 weken (deel 2). Het doel van deel 2 was om de
veiligheid op lange termijn en om het voortduren van de werkzaamheid na 52 weken RoActemra-
behandeling te beschrijven, om de tijd tot relapse en benodigde RoActemra-behandeling na 52 weken
te onderzoeken en om inzicht te krijgen in het mogelijke steroïdebesparende effect van RoActemra op
de lange termijn.
Twee subcutane doses van RoActemra (elke week 162 mg en om de week 162 mg) werden vergeleken
met twee verschillende placebogecontroleerde groepen, gerandomiseerd in een verhouding van
2:1:1:1.
Alle patiënten kregen een glucocorticoïden (prednison)-behandeling. Elke RoActemra-behandelgroep
en één van de placebogroepen kregen een vooraf vastgestelde afbouwende prednisonbehandeling
gedurende 26 weken, terwijl de tweede placebogroep een vooraf vastgestelde afbouwende
prednisonbehandeling gedurende 52 weken kreeg, opgezet als meer in lijn met de
standaardbehandeling.
De duur van de glucocorticoïdenbehandeling gedurende screening en voordat RoActemra (of placebo)
werd gestart, was vergelijkbaar voor alle 4 de behandelgroepen (zie tabel 3).
Placebo + 26 weken
Placebo + 52 weken RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg
afbouwend prednison afbouwend prednison
s.c. wekelijks +
s.c. om de week +
N = 50
N = 51
26 weken afbouwend 26 weken afbouwend
prednison
prednison
N = 100
N = 49
Duur (dagen)
Gemiddelde (SD)
35,7 (11,5)
36,3 (12,5)
35,6 (13,2)
37,4 (14,4)
Mediaan
42,0
41,0
41,0
42,0
Min - Max
6 - 63
12 82
1 - 87
9 - 87
Het primaire werkzaamheidseindpunt beoordeeld aan de hand van het deel van de patiënten dat een
blijvende remissie zonder steroïden in week 52 bereikte met RoActemra plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling,
werd behaald (zie tabel 4).
Het belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunt, ook gebaseerd op het deel van de patiënten dat
een blijvende remissie in week 52 bereikte, waarbij tocilizumab plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling werd vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, werd ook behaald (zie tabel 4).
Een statistisch significant superioriteitseffect werd waargenomen voor RoActemra ten opzichte van
placebo door het bereiken van blijvende remissie zonder steroïden in week 52 met RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling en placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling.
Het percentage van de patiënten dat blijvende remissie in week 52 bereikte, is weergegeven in tabel 4.
Secundaire eindpunten
De beoordeling van tijd tot eerste GCA `flare' liet een significant lager risico op een `flare' zien voor
de wekelijks met RoActemra subcutaan behandelde groep vergeleken met de groepen met placebo
plus in 26 of 52 weken afbouwende prednisonbehandeling, en voor de om de week met RoActemra
subcutaan behandelde groep vergeleken met de placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandelgroep (bij vergelijking met 0,01 significantieniveau). Bij patiënten die het
onderzoek begonnen met terugkerende GCA alsmede bij patiënten met beginnende ziekte liet de groep
met wekelijks RoActemra subcutane behandeling ook een klinisch relevante daling van het risico op
`flares' zien vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling (zie tabel 4).
Cumulatieve glucocorticoïdendosis
De cumulatieve prednisondosis op week 52 was significant lager in de twee RoActemra-dosisgroepen
vergeleken met de twee placebogroepen (zie tabel 4). In een losstaande analyse bij patiënten die
`escape' prednison ontvingen om GCA `flares' te behandelen gedurende de eerste 52 weken, varieerde
de cumulatieve prednisondosis sterk. De mediane doses voor `escape' patiënten in de groep met
wekelijks en om de week RoActemra waren respectievelijk 3129,75 mg en 3847 mg. Beide aanzienlijk
lager dan in de placebogroep plus in 26 weken en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, respectievelijk 4023,5 mg en 5389,5 mg.
Placebo +
Placebo +
RoActemra
RoActemra om
26 weken
52 weken
wekelijks
de week 162 mg
afbouwend
afbouwend
162 mg s.c. +
s.c. + 26 weken
prednison
prednison
26 weken
afbouwend
N = 50
N = 51
afbouwend
prednison
prednison
N = 49
N = 100
Primair eindpunt
****Blijvende remissie
(tocilizumabgroepen versus placebo+26)
Responders in week 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Ongecorrigeerd verschil in
N/A
N/A
42%*
39,06%*
proporties
(18,00 ; 66,00)
(12,46 ; 65,66)
(99,5%-BI)
Belangrijk secundair eindpunt
Blijvende remissie (tocilizumabgroepen
versus placebo+52)
Responders in week 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Ongecorrigeerd verschil in
N/A
N/A
38,35%*
35,41%**
proporties
(17,89 ; 58,81)
(10,41 ; 60,41)
(99,5%-BI)
Overige secundaire eindpunten
Tijd tot eerste GCA `flare¹'
N/A
N/A
0.23*
0.28**
(tocilizumabgroepen versus placebo+26)
(0,11 ; 0,46)
(0.12,;0.66)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹'
N/A
N/A
0,39**
0,48
(tocilizumabgroepen versus placebo
(0,18 ; 0,82)
(0,20 ; 1,16)
+52) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹'
N/A
N/A
0.23***
0,42
(recidiverende patiënten;
(0,09 ; 0,61)
(0,14 ; 1,28)
tocilizumabgroepen versus placebo +26)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹'
N/A
N/A
0.36
0,67
(recidiverende patiënten;
(0,13 ; 1.00)
(0,21 ; 2,10)
tocilizumabgroepen versus placebo +52)
HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (beginnende
N/A
N/A
0,25***
0,20***
patiënten; tocilizumabgroepen versus
(0,09 ; 0,70)
(0,05 ; 0,76)
placebo+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (beginnende
N/A
N/A
0,44
0,35
patiënten; tocilizumabgroepen versus
(0,14 ; 1,32)
(0,09 ; 1,42)
placebo +52) HR (99%-BI)
Cumulatieve glucocorticoïdedosis (mg)
mediaan in week 52
3296,00
N/A
1862,00*
1862,00*
(tocilizumabgroepen versus
placebo+262)
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
mediaan in week 52
(tocilizumabgroepen versus
placebo +522)
Placebo +
Placebo +
RoActemra
RoActemra om
26 weken
52 weken
wekelijks
de week 162 mg
afbouwend
afbouwend
162 mg s.c. +
s.c. + 26 weken
prednison
prednison
26 weken
afbouwend
N = 50
N = 51
afbouwend
prednison
prednison
N = 49
N = 100
Verkennende eindpunten
Jaarlijkse voorkomen relapse, week 52§
Gemiddelde (SD)
1,74 (2,18)
1,30 (1,84)
0,41 (0,78)
0,67 (1,10)
* p< 0,0001
** p< 0,005 (drempelwaarde voor significantie van primaire en belangrijke secundaire testen van superioriteit)
*** Beschrijvende p-waarde < 0,005
****
`Flare': terugkeren van GCA-klachten of verschijnselen en/of ESR >30 mm/uur - Verhoging van prednisondosis
benodigd. Remissie: afwezigheid van `flare' en normalisering van CRP. Aanhoudende remissie: remissie van week 12 tot
week 52 - Patiënten moeten zich houden aan de in het protocol gedefinieerde afbouwende prednisonbehandeling
1 analyse van de tijd (in dagen) tussen klinische remissie en eerste `flare' van de ziekte
2 p-waarden zijn vastgesteld met behulp van een Van Elteren-analyse voor non-parametrische gegevens
§ statistische analysen niet uitgevoerd
N/A = Niet van toepassing (`not applicable')
HR = Hazard Ratio
BI = Betrouwbaarheidsinterval
Resultaten gerelateerd aan kwaliteit van leven
In onderzoek WA28119 waren de SF-36 resultaten verdeeld in fysieke en mentale component
samenvattende scores (respectievelijk PCS en MCS). De gemiddelde verandering in PCS vanaf
baseline tot week 52 was hoger (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om de
week behandeling met RoActemra subcutaan [respectievelijk 4,10 en 2,76] dan in de twee
placebogroepen [placebo plus in 26 weken afbouwend: -0,28; placebo plus in 52 weken
afbouwend: -1,49], hoewel al een de vergelijking tussen de groep met wekelijks RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling (5,59; 99%-BI: 8,6; 10,32) een statistisch significant verschil liet zien
(p=0,0024). Voor MCS was de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 52 voor de groepen
met wekelijkse en om de week behandeling met RoActemra [respectievelijk 7,28 en 6,12] hoger dan
in de placebogroep plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling [2,84] (hoewel de verschillen
niet statistisch significant waren [wekelijks p=0,0252; om de week p=0,1465]) en was vergelijkbaar
met de placebogroep plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling [6,67].
De algemene waardering door de patiënt van de ziekteactiviteit werd beoordeeld op een 0-100 mm
`Visual Analogue Scale' (VAS). De gemiddelde verandering in algemene patiënten-VAS-waardering
vanaf baseline tot week 52 was lager (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om
de week behandeling met RoActemra [respectievelijk -19,0 en -25,3] dan in beide placebogroepen
[placebo plus in 26 weken afbouwend -3,4; placebo plus in 52 weken afbouwend -7,2], hoewel alleen
de groep met om de week RoActemra plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken
met placebo [placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0059; placebo plus in
52 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0081] een statistisch significant verschil liet zien.
De verandering in de waarden voor de FACIT-Fatigue-schaal van baseline tot week 52 werd berekend
voor alle groepen. De gemiddelde [SD] veranderingswaarden waren als volgt: wekelijks RoActemra
plus 26 weken 5,61 [10,115], om de week RoActemra plus 26 weken 1,18 [8,836], placebo plus
26 weken 0,26 [10,702], en placebo plus 52 weken -1,63 [6,753].
Verandering in EQ5D-waarden vanaf baseline tot week 52 waren: wekelijks RoActemra plus
26 weken 0,10 [0,198], om de week RoActemra plus 26 weken 0,05 [0,215], placebo plus 26 weken
0,07 [0,293], en placebo plus 52 weken -0,02 [0,159].
Hogere waarden betekenen verbetering voor zowel FACIT-Fatigue als EQ5D.
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van RoActemra in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
18 jaar met actieve RA die volgens de American College of Rheumatology (ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd RoActemra elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II, III
en V werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo en
MTX. In studie IV werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met andere
DMARD's vs placebo en andere DMARD's. Het primaire eindpunt van al e vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van RoActemra werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyses op week 24, week 52 en week 104,
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van RoActemra of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende
52 weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10 -25 mg wekelijks). Na week 52 konden al e
patiënten een open-label-behandeling krijgen met RoActemra 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
RoActemra 8 mg/kg in het 2e jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
een ACR20-respons had bereikt. Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD's. RoActemra 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 5). In studie I werd superioriteit van RoActemra 8 mg/kg ten opzichte van de
actieve vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame respons
waargenomen in de open-label-extensiestudies I-V.
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale evaluatie van de patiënt en de arts, disability index-score; pijnscore
en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD's kregen in al e studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten behandeld met RoActemra ten opzichte van de controlegroep
(1,3-2,1). Het percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant
hoger bij de RoActemra-patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II
bereikte 65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en
33% op week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs de met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD behandelde
groep (p< 0,03). Zo ook was het percentage de patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6)
bereikte significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met RoActemra 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
Tabel 5. ACR-respons bij placebo-/MTX-/DMARD's-gecontroleerde studies (% patiënten)
Studie I
Studie II
Studie III
Studie IV
Studie V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Week
TCZ
MTX
TCZ
PBO +
TCZ
PBO
TCZ
PBO +
TCZ
PBO +
8 mg/k
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg
+ MTX 8 mg/kg + DMARD
8 mg/kg
MTX
g
+ MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR20
24
70%**
52%
56%***
27%
59%***
26%
61%***
24%
50%***
10%
*
52
56%***
25%
ACR50
24
44%**
33%
32%***
10%
44%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
52
36%***
10%
ACR70
24
28%**
15%
13%***
2%
22%***
2%
21%***
3%
12%**
1%
52
20%***
4%
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Methotrexaat
PBO
- Placebo
DMARD
- Disease modifying anti-rheumatic drug
**
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
***
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met RoActemra plus MTX bereikte 14% van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Sharp
Score en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en Joint Space Narrowing Score. Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met RoActemra vergeleken met de controlegroep (tabel 6).
gewrichtsschade bij patiënten die met RoActemra en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score was significant lager bij patiënten die naar RoActemra 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 6. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 398
N = 393
Total Sharp-Genant-
1,13
0,29*
score
Erosiescore
0,71
0,17*
JSN-score
0,42
0,12**
PBO - Placebo
MTX - Methotrexaat
TCZ - Tocilizumab
JSN - Joint space narrowing
*
- p 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
**
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
Na 1 jaar behandeling met RoActemra plus MTX vertoonde 85% van de patiënten (n = 348) geen
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met RoActemra werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health Assessment Questionnaire Disability Index HAQ-DI, Short
Form-36 en Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst).
Een statistisch significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten
behandeld met RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD's. Gedurende de open-
label-periode van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar
gehandhaafd. Op week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met
RoActemra 8 mg/kg plus MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde
verandering van HAQ-DI bleef op week 104 bij de groep met RoActemra 8 mg/kg plus MTX (-0,61)
gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de RoActemra-groep vergeleken met de groep die met DMARD's is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
RoActemra versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die RoActemra monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzet ing van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de RoActemra-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met RoActemra (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
RoActemra boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 7).
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten voor studie VI (WA19924)
ADA + placebo
TCZ + placebo
p-waarde
(a)
(i.v.)
(s.c.)
N = 162
N = 163
Primair eindpunt gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
-1,8
-3,3
Verschil in aangepast
-1,5 (-1,8, -1,1)
< 0,000
gemiddelde (95%-BI)
1
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
< 0,000
1
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
< 0,000
1
ACR20-respons, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
ACR50-respons, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
ACR70-respons, n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a p-waarde is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle
continue eindpunten
b `Non-responder Imputation' gebruikt voor ontbrekende gegevens. `Multiplicity'-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-
Holm-procedure
Het totale klinische bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen RoActemra en adalimumab. Het
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de RoActemra-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de RoActemra-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij RoActemra vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
RoActemra-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de RoActemra-arm en vijf (3,1%) patiënten
in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De gemiddelde
toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in de
RoActemra-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de tocilizumab-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
De farmacokinetiek van RoActemra wordt gekenmerkt door non-lineaire eliminatie, die een
combinatie van lineaire klaring en Michaelis-Menten-eliminatie is. Het non-lineaire deel van de
RoActemra-eliminatie leidt tot een verhoging van de blootstel ing die meer dan dosisproportioneel is.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderen niet in de tijd. Omdat de totale klaring
afhankelijk is van de serumconcentraties van RoActemra, is de halfwaardetijd van RoActemra ook
concentratieafhankelijk en varieert deze afhankelijk van de serumconcentratiewaarden. De
farmacokinetische populatieanalyse van alle tot nu toe geteste patiëntenpopulaties gaf aan dat er geen
relatie is tussen schijnbare klaring en aanwezigheid van anti-geneesmiddelantilichamen.
RA
Intraveneus gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken tocilizumab 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg RoActemra subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
RoActemra elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ±
13000 mcg·uur/ml, dalconcentratie (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (Cmax) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en Cmax waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de Cmin was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor Cmax en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en Cmin. De AUC, Cmin en Cmax voor RoActemra namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van 100 kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, Cmin en Cmax bij steady-state voor RoActemra
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg·uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstel ingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.z.w. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstel ing,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de RoActemra-
concentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd bewezen bij
patiënten die met > 800 mg RoActemra werden behandeld. Daarom worden doses RoActemra hoger
dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening ondergaat RoActemra een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van RoActemra was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 9,5 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
belangrijke rol bij lagere RoActemra-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is,
bij hogere concentraties RoActemra, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
De t1/2 van RoActemra was concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering van 8 mg/kg elke
4 weken nam de effectieve t1/2 bij afnemende concentraties binnen het doseringsinterval af van
18 dagen naar 6 dagen.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en Cmin werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De Cmax nam dosisproportioneel toe in verhouding met de dosering. In steady-state
4 mg/kg.
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 3552 RA-patiënten die gedurende 24 weken
behandeld werden met een wekelijkse subcutane injectie van 162 mg, om de week een subcutane
injectie van 162 mg of elke 4 weken een intraveneuze infusie van 4 of 8 mg/kg.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet in de tijd. Voor de wekelijkse
162 mg dosering waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state AUC1week, Cmin en Cmax van
RoActemra respectievelijk 7970 ± 3432 g·uur/ml, 43,0 ± 19,8 g/ml en 49,8 ± 21,0 g/ml. De
accumulatieratio's voor de AUC, Cmin en Cmax waren respectievelijk 6,32, 6,30 en 5,27. Steady-state
werd bereikt na 12 weken voor de AUC, Cmin en Cmax.
Voor de 162 mg dosering om de week waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state
AUC2week, Cmin en Cmax van RoActemra respectievelijk 3430 ± 2660 g·uur/ml, 5,7 ± 6,8 g/ml en
13,2 ± 8,8 g/ml. De accumulatieratio's voor de AUC, Cmin en Cmax waren respectievelijk 2,67, 6,02 en
2,12. Steady-state werd bereikt na 12 weken voor de AUC en Cmin, en na 10 weken voor Cmax.
Absorptie
Na subcutane toediening bij RA-patiënten was de tijd tot piek-serumconcentraties van RoActemra tmax
2,8 dagen. De biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering was 79%.
Eliminatie
Voor de subcutane toediening is de effectieve t1/2 tot 13 dagen voor de wekelijkse 162 mg en 5 dagen
voor de 162 mg om de week voor patiënten met RA in steady-state.
sJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij sJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 140 patiënten, die werden behandeld met elke 2 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 2 weken 12 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke week 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 10 dagen of
elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de blootstel ing na subcutane toediening bij sJIA-patiënten
onder de 2 jaar die minder dan 10 kg wegen.
Patiënten met sJIA moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen (zie
rubriek 4.2).
Tabel 8. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
162 mg QW
162 mg Q2W
30 kg
Minder dan 30 kg
Cmax (µg/ml)
99,8 ± 46,2
134 ± 58,6
Cmin (µg/ml)
79,2 ± 35,6
65,9 ± 31,3
Cgemiddelde (µg/ml)
91,3 ± 40,4
101 ± 43,2
Accumulatie Cmax
3,66
1,88
Accumulatie Cmin
4,39
3,21
Accumulatie Cgemiddelde of AUC*
4,28
2,27
* = 1 of 2 weken voor de 2 subcutane regimes
QW als het Q2W 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij sJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij sJIA-patiënten was 95%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met sJIA was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere
verdelingsvolume 2,14 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l.
Eliminatie
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 5,7 ml/uur bij pediatrische patiënten met sJIA. Bij sJIA-patiënten is na
subcutane toediening de effectieve t1/2 van RoActemra maximaal 14 dagen voor zowel het QW als het
Q2W subcutane 162 mg-regime gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
pJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij pJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 237 patiënten die werden behandeld met elke 4 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 4 weken 10 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 3 weken
162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Tabel 9. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij pJIA
RoActemra PK-
162 mg Q2W
162 mg Q3W
parameter
30 kg
< 30 kg
Cmax (µg/ml)
29,4 ± 13,5
75,5 ± 24,1
Cmin (µg/ml)
11,8 ± 7,08
18,4 ± 12,9
Cgemiddelde (µg/ml)
21,7 ± 10,4
45,5 ± 19,8
Accumulatie Cmax
1,72
1,32
Accumulatie Cmin
3,58
2,08
Accumulatie
2,04
1,46
Cgemiddelde of AUC*
* = 2 of 3 weken voor de 2 subcutane regimes
Na intraveneuze toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor de
dosering van 10 mg/kg (gewicht minder dan 30 kg) en na 16 weken voor de dosering van 8 mg/kg
(gewicht 30 kg of meer). Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na
12 weken voor zowel het Q2W als het Q3W subcutane 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij pJIA-patiënten was 96%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met pJIA was het centrale verdelingsvolume 1,97 l en het perifere
verdelingsvolume 2,03 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,0 l.
Bij pJIA-patiënten liet farmacokinetische populatieanalyse zien dat lichaamsgrootte impact heeft op de
lineaire klaring, daarom moet rekening worden gehouden met de dosering op basis van
lichaamsgewicht (zie tabel 9).
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten is de effectieve t1/2 van RoActemra tot 10 dagen voor
patiënten die minder dan 30 kg wegen (162 mg Q3W regime) en tot 7 dagen voor patiënten die 30 kg
of meer wegen (162 mg Q2W regime) gedurende een doseringsinterval in steady-state. Na
intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een bifasische eliminatie vanuit de circulatie. De totale
klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en de niet-
lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische populatieanalyse
en was 6,25 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een belangrijke rol bij
lagere tocilizumab-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is, bij hogere
concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
GCA
Subcutaan gebruik
De PK van RoActemra bij GCA-patiënten werd bepaald met behulp van een PK-populatiemodel van
een analysedataset bestaande uit 149 GCA-patiënten die wekelijks met 162 mg subcutaan RoActemra
of om de week met 162 mg subcutaan RoActemra behandeld werden. Het ontwikkelingsmodel had
dezelfde structuur als het PK-populatiemodel dat eerder gemaakt was gebaseerd op de data van RA-
patiënten (zie tabel 10).
Tabel 10. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na subcutane toediening bij
GCA
Subcutaan
Tocilizumab PK-parameter
162 mg om de
162 mg wekelijks
week
Cmax (µg/ml)
19,3 ± 12,8
73 ± 30,4
Cmin (µg/ml)
11,1 ± 10,3
68,1± 29,5
Cgemiddelde (µg/ml)
16,2 ± 11,8
71,3 ± 30,1
Accumulatie Cmax
2,18
8,88
Accumulatie Cmin
5,61
9,59
Accumulatie Cgemiddelde of AUC*
2,81
10,91
* = 2 weken of 1 week voor de twee subcutane doseringsregimes
Het steady-state profiel na de wekelijkse dosis RoActemra was vrijwel vlak, met erg kleine
schommelingen tussen de dal- en piekwaarden, terwijl er substantiële schommelingen waren voor de
om de week toegediende dosis RoActemra. Ongeveer 90% van de steady-state (AUC) was in week 14
bereikt voor de groep met toediening om de week en in week 17 voor de groep met een wekelijkse
dosis.
Gebaseerd op de huidige PK-karakterisatie waren de RoActemra dal-concentraties bij steady-state
50% hoger in deze populatie ten opzichte van de gemiddelde concentraties in een grote dataset van de
RA-populatie. Deze verschil en treden op om onbekende redenen. PK-verschillen gingen niet gepaard
met duidelijke verschil en in PD-parameters waardoor de klinische relevantie niet bekend is.
Bij GCA-patiënten werd een hogere blootstel ing waargenomen bij patiënten met een lager
lichaamsgewicht. Voor het wekelijkse 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg 51% hoger
bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die tussen de
60 kg en 100 kg wogen. Voor het om de week 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg
129% hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die
100 kg wegen (n = 7).
Absorptie
Na subcutane toediening bij GCA-patiënten was de absorptie t1/2 ongeveer 4 dagen. De biologische
beschikbaarheid van de subcutane formulering was 0,8. De mediane waarden van Tmax waren 3 dagen
na de wekelijkse RoActemra-dosis en 4,5 dagen na de om de week tocilizumab-dosis.
Distributie
Bij GCA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 4,09 l, het perifere verdelingsvolume 3,37 l,
resulterend in een distributievolume bij steady-state van 7,46 l.
Eliminatie
De totale klaring van RoActemra was concentratie-afhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de non-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,7 ml/uur bij GCA-patiënten.
De effectieve t1/2 van RoActemra bij GCA-patiënten bij steady-state varieerde tussen 18,3 en
18,9 dagen voor het schema met wekelijkse toediening van 162 mg en tussen 4,2 en 7,9 dagen voor
het schema met om de week toediening van 162 mg. Bij de hoge serumconcentraties, waarbij de totale
klaring van RoActemra voornamelijk lineair is, werd een effectieve t1/2 geschat van ongeveer 32 dagen
afgeleid van de geschatte populatieparameters.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
nierfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra. De meeste patiënten in de RA- en GCA-
onderzoeken farmacokinetische populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht
verminderde nierfunctie. Een licht verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring op basis van
Cockcroft-Gault formule) had geen invloed op de farmacokinetiek van RoActemra.
Ongeveer één derde van de patiënten in het GCA-onderzoek had een matig verminderde nierfunctie bij
baseline (geschat e creatinineklaring van 30-59 ml/min). Er werd geen effect op RoActemra-
blootstelling waargenomen voor deze patiënten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra.
Leeftijd, geslacht en etniciteit: Farmacokinetische populatieanalyses bij RA- en GCA-patiënten
hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van RoActemra niet wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht
of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij sJIA- en pJIA-patiënten hebben bevestigd
dat lichaamsgrootte de enige covariant is met een waarneembare invloed op de farmacokinetiek van
RoActemra waaronder eliminatie en absorptie, daarom moet rekening worden gehouden met de
dosering op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 8 en 9).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
apoptoseresistentie van verschil ende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met RoActemra.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van RoActemra op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. RoActemra toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryo-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50 mg/kg/dag hoge-dosisgroep
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, kan de rol van
RoActemra hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van RoActemra bij cynomolgusapen lijkt niet te wijzen op een
verschil tussen intraveneuze en subcutane toedieningswegen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidine monohydrochloride monohydraat
L-arginine/L-arginine hydrochloride
L-methionine
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
Bewaar de voorgevulde spuiten in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,9 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type I-glas) met een afgeschermde naald. De spuit wordt
afgesloten door een beschermdop (elastomeer-afsluiting met een polypropyleen-omhulsel) en een
zuigerstopper (butylrubber met een fluorhars-coating).
voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald
met veiligheidsmechanisme. Nadat de voorgevulde spuit uit de koelkast is gehaald, moet deze op
kamertemperatuur (18°C tot 28°C) komen door gedurende 25 tot 30 minuten te wachten voordat
RoActemra wordt geïnjecteerd. De voorgevulde spuit mag niet geschud worden. Na het verwijderen
van de dop moet de injectie binnen 5 minuten worden gestart om te voorkomen dat het geneesmiddel
uitdroogt waardoor de naald blokkeert. Als de voorgevulde spuit niet binnen 5 minuten na het
verwijderen van de dop wordt gebruikt, dan moet deze worden weggegooid in een naaldencontainer en
moet er een nieuwe voorgevulde spuit worden gebruikt.
Als het niet lukt, na het inbrengen van de naald, om de zuiger naar beneden te drukken, dan moet de
voorgevulde spuit worden weggegooid in een naaldencontainer en moet er een nieuwe voorgevulde
spuit worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze ondoorzichtig is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur
heeft dan kleurloos tot lichtgeel of als enig onderdeel van de voorgevulde spuit beschadigd lijkt.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra in een voorgevulde spuit worden gegeven
in de bijsluiter.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http:/ www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
RoActemra is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de
immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de oplosbare en membraangebonden
interleukine-6-receptoren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (ACTPen).
De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor
· de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij
volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX.
· de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende
respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease-
modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor
MTX of wanneer voortzet en van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade,
aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis
(sJIA) bij patiënten van 12 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met
NSAID's en systemische corticosteroïden (zie rubriek 4.2).
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer
behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.
RoActemra in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische
polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 12 jaar
en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX (zie rubriek 4.2).
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of
wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van Giant Cell Arteritis (reuscelarteritis, GCA) bij
volwassenen.
De subcutane formulering van tocilizumab wordt toegediend door middel van een voorgevulde pen.
Behandeling met RoActemra moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar vanwege het potentiele risico van intramusculaire injectie doordat het weefsel van de
onderhuid dunner is.
De eerste injectie moet toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg. Een patiënt of ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met RoActemra als de
arts beslist dat dit kan en als de patiënt of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle,
indien nodig, en getraind is in de juiste injectietechniek.
Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening
moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze
dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden
behandeld.
De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden
en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg te informeren als zij symptomen van een allergische reactie hebben ervaren voordat
de volgende dosis wordt toegediend. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken als zij
symptomen van ernstige allergische reacties ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Dosering
RA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de RoActemra intraveneuze
formulering naar de RoActemra subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van
eenmaal per week moet worden aangehouden.
Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste
subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van
een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
GCA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende
glucocorticoïdenbehandeling. RoActemra kan als monotherapie gegeven worden na het staken van
glucocorticoïden.
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie
rubriek 4.4).
Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden
aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt.
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4).
·
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
Actie
waarde
> 1 tot 3 x
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD's (RA) of
Upper Limit of
immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen.
Normal (ULN)
Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de RoActemra
doseringsfrequentie naar een injectie om de week of onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat de alanineaminotransferase (ALAT)
of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met een injectie elke week of om de week,
indien klinisch verantwoord.
> 3 tot 5 x ULN Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3
x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor
de waarde > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN (bevestigd middels
herhaald testen, zie rubriek 4.4); staak de behandeling met RoActemra.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
·
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet
aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 109/l heeft.
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/l; hervat de behandeling met
RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra.
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 103/l)
50 tot 100
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/l is; hervat de behandeling
met RoActemra met een dosering om de week en verhoog tot een injectie
elke week, indien klinisch verantwoord.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
RA en GCA
Gemiste dosis
Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande
dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van RoActemra mist, binnen
7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe
te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie
rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen
aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de RoActemra subcutane formulering bij kinderen vanaf de
geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het
lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. RoActemra kan alleen of in combinatie met MTX worden
gegeven.
sJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar.
Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen.
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij
patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder
dan 30 kg wegen.
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger
dan 12 jaar.
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (sJIA en pJIA)
Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen
worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab
worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel
comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen
met tocilizumab bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
· Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-
Actie
waarde
> 1 tot 3 x ULN
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Bij aanhoudende stijgingen binnen dit bereik, onderbreek de
behandeling met RoActemra totdat ALAT/ASAT zijn
genormaliseerd.
> 3 x ULN tot
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
5 x ULN
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van
< 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven
aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN.
> 5 x ULN
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 109/l)
ANC > 1
Handhaaf de dosering.
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek de behandeling met RoActemra.
Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 109/l; hervat de behandeling met
RoActemra
ANC < 0,5
Staak de behandeling met RoActemra
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of pJIA te
staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op
de medische beoordeling van de individuele patiënt.
· Laag aantal trombocyten
Laboratorium-
Actie
waarde
(cellen x 103/µ
l)
50 tot 100
Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien
aangewezen.
Onderbreek de behandeling met RoActemra
Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 103/l is; hervat de
behandeling met RoActemra.
< 50
Staak de behandeling met RoActemra.
Een beslissing om de behandeling met RoActemra bij sJIA of
pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet
gebaseerd worden op de medische beoordeling van de
individuele patiënt.
Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek
is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen met andere
aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld.
Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt
gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met RoActemra. Het voortzet en van de
behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn
geen verbetering wordt gezien.
Gemiste dosis
Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de
geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het
volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van RoActemra mist
te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip.
Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande
dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend
worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist
meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet
worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden.
Wijze van toediening
RoActemra is voor subcutaan gebruik.
Patiënten mogen zichzelf injecteren met RoActemra na adequate training in de injectietechniek en
wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde pen moet worden
toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, dijbeen en bovenarm)
moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, lit ekens of
gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is.
De voorgevulde pen mag niet worden geschud.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra met een voorgevulde pen staan vermeld in
de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De subcutane formulering van RoActemra is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder
RoActemra (zie rubriek 4.8). Een behandeling met RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten
met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de
behandeling met RoActemra worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer
wordt overwogen om RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van
terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die
predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met
immunosuppressiva, zoals RoActemra, worden behandeld omdat klachten en symptomen van een
acute ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten.
Er moet rekening worden gehouden met de invloed van RoActemra op C-reactieve proteïne (CRP),
neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een
potentiële infectie. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten worden
geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het
optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van
een snelle evaluatie en passende behandeling.
Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten al e patiënten worden
gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met
RoActemra. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële
therapie voor aanvang van de behandeling met RoActemra. Voorschrijvers worden herinnerd aan het
risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma
tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt
immuunsysteem hebben.
Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch
advies te vragen als gedurende of na de behandeling met RoActemra klachten/symptomen optreden
(bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-
infectie.
Virale reactivatie
Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij
klinische studies met RoActemra werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis,
geëxcludeerd.
Complicaties van diverticulitis
Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten
behandeld met RoActemra (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of
diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde
diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met
koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die
geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met
RoActemra (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten
die tijdens eerdere behandeling met RoActemra overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze
pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of
andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van RoActemra onmiddel ijk
worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met RoActemra
permanent gestaakt worden.
Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie
Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden
geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid
betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve
leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Levertoxiciteit
Voorbijgaande of intermit erende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld
bij behandeling met RoActemra (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd
waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met
RoActemra werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden
overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Ernstige geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht,
zijn waargenomen bij RoActemra (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot
meer dan 5 jaar na het starten van RoActemra. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een
levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij
verschijnselen van leverschade.
patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of
ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen.
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken
worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor
de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met RoActemra, op basis van
levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de
behandeling met RoActemra onderbroken worden.
Hematologische afwijkingen
Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met
RoActemra 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op
neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met RoActemra, wordt het starten van de behandeling bij
patiënten met een ANC lager dan 2 x 109/l niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met RoActemra wordt overwogen bij patiënten
met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 103/l). Bij patiënten die een ANC van
< 0,5 x 109/l of een aantal trombocyten van < 50 x 103/l ontwikkelen, wordt het voortzet en van de
behandeling niet aanbevolen.
Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot
op heden uit klinische studies met RoActemra geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering
van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties.
Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie
worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen
wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden
gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2).
Lipideparameters
Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn
waargenomen bij patiënten die met RoActemra werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de
meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal
cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen.
De lipideparameters moeten bij RA- en GCA-patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met
RoActemra worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische
richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie.
Neurologische aandoeningen
Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende
demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of
RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten
Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen
kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties
Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden, omdat
de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie
vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met RoActemra en MTX, een effectieve respons op
zowel de 23-valente pneumokokken-polysaccharide vaccins als de tetanustoxoïde vaccins. De respons
wordt voor al e patiënten, met name voor oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen aan al e
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met
RoActemra. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met RoActemra moet
in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva.
Cardiovasculair risico
RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze
patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene
richtlijnen.
Combinatie met TNF-antagonisten
Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere
biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van RoActemra met andere
biologicals wordt niet aanbevolen.
GCA
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien
de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend
volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen.
sJIA
Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij
sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is RoActemra niet bestudeerd bij patiënten
tijdens een episode van actief MAS.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg RoActemra met 10-25 mg MTX eenmaal
per week had geen klinisch significante invloed op de MTX-blootstel ing.
Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de RoActemra-klaring bij RA-
patiënten. Bij GCA-patiënten werd geen effect van cumulatieve corticosteroïdedoses op de
RoActemra-blootstelling waargenomen.
De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die
chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden
wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals RoActemra, wordt gestart.
In-vitro-onderzoeken met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van
CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. RoActemra normaliseert
de expressie van deze enzymen.
In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57%
waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger
dan, waargenomen bij gezonde mensen.
Wanneer de behandeling met RoActemra wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die
geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9
(o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom),
atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en
benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses
mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange
staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van RoActemra bij zwangere vrouwen. Uit een
dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
RoActemra mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden
. De excretie van RoActemra
in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met RoActemra moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens
RoActemra-behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
RoActemra heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
(zie rubriek 4.8, duizeligheid).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met RoActemra in klinische
onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken (n = 4009), terwijl de
rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het
veiligheidsprofiel van RoActemra tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis,
hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en
overgevoeligheidsreacties.
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van
RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma's zijn
weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van
elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10),
soms ( 1/1.000, < 1/100) zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
MedDRA
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire
Bovenste-
Cellulitis,
Diverticulitis
aandoeningen
luchtweg-
Pneumonie, Orale
infecties
herpes simplex,
Herpes zoster
Bloed- en
Leukopenie,
lymfestelselaandoeninge
Neutropenie,
n
Hypofibrinogene
mie
Immuunsysteem-
Anafylaxie
aandoeningen
(fataal) 1,2,3
Endocriene
Hypothyreoïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyper-
Hyper-
stofwisselingsstoornisse cholesterolemi
triglyceridemie
n
e*
Zenuwstelselaandoening
Hoofdpijn,
en
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten, Dyspneu
borstkas- en
mediastinumaandoening
en
Maagdarmstelselaandoe
Buikpijn,
Stomatitis,
ningen
Ulceraties in de
Maagulcus
mond, Gastritis
Lever- en
Geneesmiddel-
galaandoeningen
geïnduceerde
leverschade,
Hepatitis,
Geelzucht.
Zeer zelden:
Leverfalen
Huid- en
Huiduitslag,
Stevens-
onderhuidaandoeningen
Pruritus, Urticaria
Johnson-syndro
om
Nier- en
Nefrolithiase
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen Reacties op de Perifeer oedeem,
en
injectieplaats Overgevoeligheid
toedieningsplaatsstoorni
s-reactie
ssen
Frequentiegroepen en voorkeurstermen
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onderzoeken
Levertransaminas
en-stijging,
Gewichtstoename,
Stijging totaal
bilirubine*
* inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1 Zie rubriek 4.3
2 Zie rubriek 4.4
3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische
onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis
van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
Subcutaan gebruik
RA
De veiligheid van subcutane RoActemra in RA is onderzocht in een dubbelblinde, gecontroleerde,
multicenterstudie, SC-I. SC-I was een non-inferioriteitsstudie waarbij de werkzaamheid en veiligheid
van subcutane RoActemra 162 mg, wekelijks toegediend, werd vergeleken met 8 mg/kg intraveneuze
toediening bij 1262 patiënten met RA. Al e patiënten kregen als achtergrondbehandeling non-biologic
DMARD('s). De veiligheid en immunogeniciteit, waargenomen voor subcutaan toegediende
RoActemra, was gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende RoActemra en
er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen (zie tabel 1). Een hogere
frequentie van reacties op de injectieplaats werd waargenomen in de subcutaan-armen vergeleken met
de placebo subcutane injecties in de intraveneus-armen.
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode in SC-I was de frequentie van reacties op de
injectieplaats 10,1% (64/631) en 2,4% (15/631) voor respectievelijk de wekelijkse subcutane
RoActemra-injecties en de wekelijkse subcutane placebo-injecties (intraveneus-groep). Deze reacties
op de injectieplaats (waaronder erytheem, pruritus, pijn en hematoom) waren licht tot matig in ernst.
Het merendeel verdween zonder enige behandeling en er was geen noodzaak om het geneesmiddel te
staken.
Immunogeniciteit
In SC-I werd een totaal van 625 patiënten, behandeld met wekelijks 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde in de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Vijf
patiënten (0,8%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden allen
neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Eén patiënt had een positief testresultaat voor IgE-
isotype (0,2%).
In SC-II werd een totaal van 434 patiënten, behandeld met om de week 162 mg RoActemra, getest op
anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode.
Zeven patiënten (1,6%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan
ontwikkelden zes patiënten (1,4%) neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Vier patiënten
hadden een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,9%).
Er werd geen correlatie gezien tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of het
optreden van bijwerkingen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 2,9% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling van het aantal neutrofielen gezien tot minder dan 1 × 109/l.
optreden van ernstige infecties.
Trombocyten
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij geen van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, een daling gezien van het aantal trombocyten tot 50 × 103/l.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 6,5% en 1,4% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, respectievelijk een ALAT- of ASAT-verhoging gezien van 3 xULN.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij
routinematig laboratoriumonderzoek bij 19% van de patiënten, die werden behandeld met de
wekelijkse subcutane dosis, aanhoudend een verhoogd totaalcholesterol gezien van > 6,2 mmol/l
(240 mg/dl), waarvan 9% een blijvende toename van LDL had tot 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Subcutaan gebruik
sJIA
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht bij 51 pediatrische
patiënten (leeftijd 1 - 17 jaar) met sJIA. Over het algemeen kwamen de bijwerkingen bij patiënten met
sJIA overeen met het soort bijwerkingen dat bij patiënten met RA werd waargenomen (zie
bijwerkingen hierboven).
Infecties
Het aantal infecties bij sJIA-patiënten die behandeld werden met subcutaan RoActemra was
vergelijkbaar met sJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In het subcutaan onderzoek (WA28118) kregen in totaal 41,2% (21/51) van de sJIA-patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan reacties op de injectieplaats. De meest gemelde reacties
waren erytheem, pruritus, pijn en zwelling op de injectieplaats. Het merendeel van de gemelde reacties
op de injectieplaats waren graad 1-voorvallen; geen van al en was ernstig of vereiste het staken of
onderbreken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) hadden 46 van de 51 (90,2%) patiënten die op
baseline getest werden op anti-tocilizumabantilichamen, ten minste één screeningstest-resultaat post-
baseline. Geen enkele patiënt ontwikkelde anti-tocilizumabantilichamen post-baseline.
Laboratoriumafwijkingen
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan onderzoek (WA28118) trad een verlaging van het
aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 23,5% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra subcutaan. Een verlaging van het aantal trombocyten tot onder de 100 x 103/l trad op bij
2% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of
ASAT tot 3 x ULN trad op bij respectievelijk 9,8% en 4,0% van de patiënten die werden behandeld
met RoActemra subcutaan.
Lipideparameters
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) had 23,4% en
35,4% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-
cholesterolwaarde tot 130 mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot 200 mg/dl op enig moment
gedurende de onderzoeksbehandeling.
pJIA
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is ook onderzocht bij
52 pediatrische patiënten met pJIA. De totale blootstelling bij patiënten in de pJIA-populatie die
werden behandeld met RoActemra was 184,4 patiëntjaren voor intraveneus en 50,4 patiëntjaren voor
subcutaan tocilizumab. Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten
met pJIA overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra, met uitzondering van reacties
op de injectieplaats (zie tabel 1). Een hoger percentage van de pJIA-patiënten kreeg reacties op de
injectieplaats na subcutane injecties van RoActemra vergeleken met volwassen RA-patiënten.
Infecties
Bij het onderzoek met subcutaan RoActemra was het aantal infecties bij pJIA-patiënten die behandeld
werden met subcutaan RoActemra vergelijkbaar met pJIA-patiënten die behandeld werden met
intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In totaal 28,8% (15/52) van de pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan kreeg
een reactie op de injectieplaats. Deze reacties op de injectieplaats traden op bij 44% van de patiënten
30 kg vergeleken met 14,8% van de patiënten < 30 kg. De meest gemelde reacties op de
injectieplaats waren erytheem, zwelling, hematoom, pijn en pruritus. Alle gemelde reacties op de
injectieplaats waren niet-ernstige graad 1-voorvallen, die bij geen enkele patiënt het staken of
onderbreken van de behandeling vereisten.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek ontwikkelde 5,8% (3/52) positieve neutraliserende anti-
tocilizumabantilichamen zonder dat een ernstige of klinisch significante overgevoeligheidsreactie
optrad. Een van de 3 patiënten trok zich vervolgens terug uit het onderzoek. Er werd geen correlatie
gezien tussen het ontwikkelen van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra
trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 15,4% van de patiënten die
behandeld werden met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of ASAT van 3 x ULN trad
op bij respectievelijk 9,6% en 3,8% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan.
Geen van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan had een verlaging van het
aantal trombocyten tot 50 x 103/l.
Lipideparameters
In het subcutaan RoActemra-onderzoek had 14,3% en 12,8% van de patiënten een verhoging ten
opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde tot 130 mg/dl en totaal
cholesterolwaarde tot 200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
Subcutaan gebruik
GCA
De veiligheid van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht in één fase III-onderzoek
(WA28119) met 251 GCA-patiënten. Het totale aantal patiëntjaren in de totale populatie die werd
behandeld met RoActemra was 138,5 patiëntjaren gedurende de 12 maanden van de dubbelblinde,
placebogecontroleerde fase van het onderzoek. Het algehele veiligheidsprofiel waargenomen in de
RoActemra-behandelarmen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra (zie
tabel 1).
Infecties
Het aantal infecties/ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de groep wekelijks behandeld met
RoActemra (200,2/9,7 voorval en per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 26 weken
afbouwende prednisonbehandeling (156,0/4,2 voorval en per 100 patiëntjaren) en de groep met
placebo plus de in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling (210,2/12,5 voorvallen per
100 patiëntjaren).
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan werd bij in totaal 6% (6/100) van de patiënten een
reactie waargenomen op de plaats van de subcutane injectie. Geen van de reacties op de injectieplaats
werd gemeld als ernstige bijwerking of vereiste het staken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan ontwikkelde één patiënt (1,1%, 1/95) positieve
neutraliserende anti-RoActemra antilichamen, echter niet van het IgE-isotype. Deze patiënt
ontwikkelde geen overgevoeligheidsreactie of reactie op de injectieplaats.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had 4% van de patiënten in de wekelijks met RoActemra subcutaan
behandelde groep een verlaagd aantal neutrofielen van onder de 1 x 109/l. Dit werd in geen van de
groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Trombocyten
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra, had één patiënt (1%, 1/100) in de groep met wekelijks RoActemra
subcutaan eenmalig een tijdelijk verlaagd aantal trombocyten van < 100x103/µl zonder geassocieerde
bloedingen. Een verlaagd aantal trombocyten van onder de 100x103/µl werd in geen van de groepen
met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Stijging van levertransaminasen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 3% van de patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld met
RoActemra subcutaan een verhoging van ALAT 3x ULN, vergeleken met 2% in de groep met
placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling en geen patiënten in de groep met
placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling. Bij 1% van de patiënten in de groep met
wekelijks RoActemra subcutaan vond een verhoging van ASAT >3x ULN plaats vergeleken met geen
patiënten in beide groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling.
Lipideparameters
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische
onderzoek met RoActemra had 34% van de patiënten een blijvend verhoogd cholesterol >6,2 mmol/l
(240 mg/dl), waarvan 15% een blijvend verhoogd LDL had tot 4,1 mmol/l (160 mg/dl) in de groep
wekelijks behandeld met RoActemra subcutaan.
Intraveneus gebruik
RA
De veiligheid van RoActemra is onderzocht in 4 placebogecontroleerde studies (studies II, III, IV en
V), 1 MTX-gecontroleerde studie (studie I) en hun extensieperiodes (zie rubriek 5.1).
De dubbelblinde gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier studies (studies I, III, IV en V) en was
maximaal 2 jaar bij één studie (studie II). In de dubbelblinde gecontroleerde studies kregen
774 patiënten RoActemra 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen RoActemra
8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen RoActemra 8 mg/kg
als monotherapie.
De populatie met langdurige blootstel ing omvatte al e patiënten die ten minste één dosis RoActemra
hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-extensiefase van
de studies. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling voor ten
minste 6 maanden, 3296 voor ten minste één jaar, 2806 voor ten minste 2 jaar en 1222 voor 3 jaar.
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de
behandeling met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken
met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD's. In de populatie met langdurige
blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren
blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties
met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstel ing vergeleken
met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstel ing bij de placebo plus DMARD-groep. In het
monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorval en per 100 patiëntjaren
blootstelling in de RoActemra-groep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-
groep.
Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal
en schimmel) 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale
afloop, waren o.a. actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of
extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis, aspergillose,
coccidioïdomycose en pneumocystis jiroveci, pneumonie, cel ulitis, herpes zoster, gastro-enteritis,
diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn
postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose),
waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale
perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met RoActemra. Bij de populatie met
langdurige blootstel ing was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per
100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van RoActemra werden voornamelijk
gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage
gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke
gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9% van de patiënten in de
RoActemra 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD-
groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van
hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties
(uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 8 van de 4009 patiënten, 0,2%) was
verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch
significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met RoActemra waarbij staken van de
behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 56 van de 4009 (1,4%) patiënten gemeld die tijdens de
gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met RoActemra. Deze reacties
werden over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie
rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met RoActemra intraveneus
na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-
RoActemra-antilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-RoActemra-antilichamen
ontwikkelden, hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie,
ontwikkelden neutraliserende antilichamen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder
1 x 109/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD's vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus
DMARD's. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 109/l
ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 109/l
is gemeld bij 0,3% van de patiënten die RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's kregen. Infecties met
neutropenie zijn gemeld.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 103/l bij
1,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD's vergeleken met
< 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD's. Deze afname ging niet
gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden geval en van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van
ALAT/ASAT >3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met
RoActemra 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij
6,5% van de patiënten met 8 mg/kg RoActemra plus DMARD's vergeleken met 1,5% van de patiënten
die behandeld werden met placebo plus DMARD's.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan RoActemra monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van
ALAT/ASAT >5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra
monotherapie en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra plus DMARD. Het
merendeel van hen staakte de behandeling met RoActemra definitief. Gedurende de dubbelblinde
gecontroleerde periode was de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld
als routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect
bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en
de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters
zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL cholesterol en/of HDL cholesterol vaak gemeld. Met
routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol
6,2 mmol/l had, waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot 4,1 mmol/l
ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de
6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als
gevolg van blootstel ing aan RoActemra te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog
gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van overdosering met RoActemra. Eén geval van overdosering
is gemeld bij een patiënt met multipel myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg intraveneus
toegediend kreeg. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige
dosering tot 28 mg/kg kregen. Hierbij trad echter wel een dosisbeperkende neutropenie op.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers; ATC-code: L04AC07.
Werkingsmechanisme
RoActemra bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en
mIL-6R). Voor RoActemra is aangetoond dat het de sIL-6R- en de mIL-6R-gemedieerde signalering
remt. IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende typen cellen
waaronder T- en B-cel en, monocyten en fibroblasten. IL-6 is betrokken bij verschillende
fysiologische processen zoals T-cel-activatie, inductie van immunoglobuline secretie, inductie van
hepatische acutefase-eiwitsynthese en stimulering van hemopoëse. IL-6 is betrokken bij de
pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasie.
Farmacodynamische effecten
In klinische RA studies met RoActemra, zijn snelle afnames van C-reactieve proteïne (CRP),
erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), serum amyloïde A (SAA) en fibrinogeen waargenomen.
Analoog aan de effecten op de acutefase-reactiecomponenten, is behandeling met RoActemra
geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot binnen de normaalwaarden. Een
stijging van de hemoglobinespiegels is geconstateerd, doordat RoActemra de IL-6-gestuurde effecten
op de hepcidineproductie verlaagt en daarmee de beschikbaarheid van ijzer verhoogt. Bij patiënten die
behandeld zijn met RoActemra zijn al in de tweede week dalingen van de CRP-spiegels gezien tot
binnen het normale bereik en deze dalingen hielden tijdens de behandeling aan.
In het klinische GCA-onderzoek WA28119 werd een vergelijkbare snelle afname van CRP en ESR
waargenomen, tezamen met lichte verhogingen van de
gemiddelde concentratie van hemoglobine per
rode bloedcel (mean corpuscular haemoglobin concentration, MCHC). Bij gezonde vrijwil igers aan
bereikte het absolute aantal neutrofielen het laagste niveau op dag 2 tot 5 na toediening. Daarna
herstelden de neutrofielen zich tot de baselinewaarde; dit was dosisafhankelijk. RA- en GCA-patiënten
met reumatoïde artritis lieten na toediening van RoActemra een vergelijkbare verlaging van het
absolute aantal neutrofielen zien, ten opzichte van gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.8).
Subcutaan-gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van subcutaan toegediende RoActemra in het verlichten van de klachten en
symptomen van RA en de radiografische respons is onderzocht in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studies. Voor studie I (SC-I) moesten de patiënten 18 jaar zijn met een
matige tot ernstig actieve RA, die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en die op baseline ten
minste 4 gevoelige en 4 gezwollen gewrichten hadden. Alle patiënten kregen als
achtergrondbehandeling non-biologic DMARD('s). Voor studie II (SC-II) moesten de patiënten 18
jaar zijn met een matige tot ernstige actieve RA die volgens de ACR-criteria gediagnosticeerd was en
die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
Overschakelen van 8 mg/kg intraveneus eenmaal per 4 weken naar 162 mg subcutaan eenmaal per
week zal de blootstelling bij de patiënt veranderen. De mate van verandering is afhankelijk van het
lichaamsgewicht van de patiënt (meer bij lichte patiënten en minder bij zware patiënten) maar het
klinische resultaat komt overeen met het resultaat dat werd waargenomen bij intraveneus behandelde
patiënten.
Klinische respons
Tijdens studie SC-I werden patiënten met een matige tot ernstige actieve RA geëvalueerd die een
onvoldoende klinische respons hadden op hun bestaande anti-reumatische behandeling, waaronder één
of meerdere DMARD('s). Van deze patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van
onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer. In SC-I werden 1262 patiënten 1:1
gerandomiseerd naar RoActemra subcutaan 162 mg per week of RoActemra intraveneus 8 mg/kg een
maal per 4 weken, in combinatie met non-biologic DMARD('s). Het primaire eindpunt van de studie
was het verschil in het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24. De
resultaten van studie SC-I zijn weergegeven in tabel 2.
Tabel 2. ACR-respons in studie SC-I (% patiënten) op week 24
SC-Ia
TCZ s.c. 162 mg elke week
TCZ i.v. 8 mg/kg
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
ACR20 week 24
69,4%
73,4%
Gewogen verschil (95%-BI)
-4,0 (-9,2 - 1,2)
ACR50 week 24
47,0%
48,6%
Gewogen verschil (95%-BI)
-1,8 (-7,5 - 4,0)
ACR70- week 24
24,0%
27,9%
Gewogen verschil (95%-BI)
-3,8 (-9,0 - 1,3)
TCZ = tocilizumab
a = per protocol populatie
Patiënten in studie SC-I hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) op baseline van
respectievelijk 6,6 en 6,7 in de subcutane en intraveneuze arm. Op week 24 werd een significante
vermindering van de DAS28 (gemiddelde verbetering) van 3,5 ten opzichte van baseline
waargenomen in beide behandelingsgroepen. Een vergelijkbaar percentage patiënten bereikte een
DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) in de subcutane (38,4%) en intraveneuze (36,9%) armen.
De radiografische respons van subcutaan toegediend RoActemra werd beoordeeld in een dubbelblinde,
gecontroleerde, multicenter studie bij patiënten met actieve RA (SC-II). Tijdens studie SC-II werden
patiënten geëvalueerd met matige tot ernstige actieve RA die een onvoldoende klinische respons
hadden op hun bestaande anti-reumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD('s). Van deze
patiënten had ongeveer 20% een voorgeschiedenis van onvoldoende respons op ten minste één TNF-
remmer. De patiënten moesten > 18 jaar zijn, met actieve RA gediagnosticeerd volgens de ACR-
criteria en met ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten op baseline. In SC-II werden
656 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar het krijgen van RoActemra subcutaan 162 mg om de week of
placebo, in combinatie met non-biologic DMARD('s).
Tijdens studie SC-II werd de remming van de structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en
uitgedrukt als een verandering in de van der Heijde modified mean total Sharp-score (mTSS) ten
opzichte van baseline. Op week 24 werd de remming van structurele schade aangetoond, met
significant minder radiografische progressie bij patiënten die met subcutane RoActemra werden
behandeld, vergeleken met placebo (gemiddelde mTSS van 0,62 versus 1,23; p = 0,0149 (van
Elteren)). Deze resultaten zijn consistent met die waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met intraveneuze RoActemra.
Tijdens studie SC-II was er op week 24 een ACR20 van 60,9%, ACR50 van 39,8% en ACR70 van
19,7% voor patiënten behandeld met om de week RoActemra subcutaan. Voor de placebo-arm was dit
een ACR20 van 31,5%, ACR50 van 12,3% en ACR70 van 5,0%. Patiënten hadden een gemiddelde
DAS28 op baseline van 6,7 in de subcutaan-arm en 6,6 in de placebo-arm. Er werd op week 24 een
significante vermindering waargenomen in DAS28, ten opzichte van baseline, van 3,1 in de
subcutaan-arm en 1,7 in de placebo-arm, en een DAS28 < 2,6 werd waargenomen bij 32,0% in de
subcutaan-arm en 4,0% in de placebo-arm.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Tijdens studie SC-I was de gemiddelde daling van de HAQ-DI, van baseline tot week 24, 0,6 in zowel
de subcutane als de intraveneuze arm. Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering
in HAQ-DI op week 24 (verandering ten opzichte van baseline van 0,3 eenheden) was ook
vergelijkbaar tussen de subcutane (65,2%) en intraveneuze (67,4%) armen, met een gewogen verschil
in percentages van 2,3% (95%-BI, -8,1-3,4). Voor de SF-36 was de gemiddelde verandering in de
mentale componentscore ten opzichte van baseline op week 24, 6,22 voor de subcutane arm en 6,54
voor de intraveneuze arm, en was ook vergelijkbaar in de fysieke componentscores, met 9,49 voor de
subcutane arm en 9,65 voor de intraveneuze arm.
Tijdens studie SC-II was de gemiddelde daling in HAQ-DI van baseline tot week 24 significant hoger
bij patiënten die werden behandeld met om de week RoActemra subcutaan (0,4) versus placebo (0,3).
Het percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI op week 24 (verandering
ten opzichte van baseline van 0,3 eenheden) was hoger voor om de week RoActemra subcutaan
(58%) versus placebo (46,8%). SF-36 (gemiddelde verandering in de mentale en fysieke
componentscores) was significant hoger in de RoActemra subcutaan-arm (6,5 en 5,3) versus placebo
(3,8 en 2,9).
Subcutaan gebruik
sJIA
Klinische werkzaamheid
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek (WA28118) werd
uitgevoerd bij pediatrische patiënten met sJIA in de leeftijd van 1 - 17 jaar, om de juiste subcutane
dosering van RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd
behaald als bij het intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen RoActemra gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 26) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per week
(QW) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
10 dagen (Q10D, n = 8) of eenmaal per 2 weken (Q2W, n = 17) gedurende 52 weken. Van deze
intraveneus RoActemra en werden op baseline overgezet op RoActemra subcutaan.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan alle exploratieve
werkzaamheidsparameters, waaronder de juveniele artritis activiteitsscore (JADAS)-71, verbeterde bij
patiënten die niet eerder waren behandeld met tocilizumab en alle exploratieve
werkzaamheidsparameters handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren op
behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in beide
gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
Subcutaan gebruik
pJIA
Een 52 weken durend, open-label, multicenter, PK/PD- en veiligheidsonderzoek werd uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met pJIA in de leeftijd van 1 tot 17 jaar, om de juiste subcutane dosering van
RoActemra te bepalen waarbij een vergelijkbaar PK/PD- en veiligheidsprofiel werd behaald als bij het
intraveneuze regime.
Patiënten die in aanmerking kwamen kregen tocilizumab gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht,
waarbij patiënten die 30 kg of meer wogen (n = 25) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per 2 weken
(Q2W) en patiënten die minder dan 30 kg wogen (n = 27) 162 mg RoActemra kregen eenmaal per
3 weken (Q3W) gedurende 52 weken. Van deze 52 patiënten waren 37 (71%) niet eerder behandeld
met RoActemra en 15 (29%) waren behandeld met intraveneus RoActemra en werden op baseline
overgezet op RoActemra subcutaan.
De RoActemra subcutane regimes van respectievelijk 162 mg Q3W bij patiënten die minder dan 30 kg
wegen en 162 mg Q2W bij patiënten die 30 kg of meer wegen resulteren in PK-blootstelling en PD-
responsen die werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten ondersteunen, die vergelijkbaar zijn met die
van de goedgekeurde intraveneuze RoActemra regimes bij pJIA.
Exploratieve werkzaamheidsresultaten toonden aan dat RoActemra subcutaan de mediane juveniele
artritis activiteitsscore (JADAS)-71 verbeterde bij patiënten die niet eerder waren behandeld met
RoActemra en de mediane JADAS-71 handhaafde bij patiënten die van intraveneus overgezet waren
op behandeling met RoActemra subcutaan. Dit was gedurende het gehele onderzoek bij patiënten in
beide gewichtsgroepen (minder dan 30 kg en 30 kg of meer).
Subcutaan gebruik
GCA
Klinische werkzaamheid
Onderzoek WA28119 was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind placebogecontroleerd fase
III-superioriteitsonderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van RoActemra bij
patiënten met GCA te onderzoeken.
Er werden 251 patiënten met beginnende of recidiverende GCA geïncludeerd en ingedeeld bij één van
vier behandelarmen. Het onderzoek bestond uit een 52 weken durende geblindeerde periode (deel 1),
gevolgd door een open-label extensie van 104 weken (deel 2). Het doel van deel 2 was om de
veiligheid op lange termijn en om het voortduren van de werkzaamheid na 52 weken RoActemra-
behandeling te beschrijven, om de tijd tot relapse en benodigde RoActemra-behandeling na 52 weken
te onderzoeken en om inzicht te krijgen in het mogelijke steroïdebesparende effect van RoActemra op
de lange termijn.
Twee subcutane doses van RoActemra (elke week 162 mg en om de week 162 mg) werden vergeleken
met twee verschillende placebogecontroleerde groepen, gerandomiseerd in een verhouding van
2:1:1:1.
Alle patiënten kregen een glucocorticoïden (prednison)-behandeling. Elke RoActemra-behandelgroep
en één van de placebogroepen kregen een vooraf vastgestelde afbouwende prednisonbehandeling
gedurende 26 weken, terwijl de tweede placebogroep een vooraf vastgestelde afbouwende
standaardbehandeling.
De duur van de glucocorticoïdenbehandeling gedurende screening en voordat RoActemra (of placebo)
werd gestart, was vergelijkbaar voor alle 4 de behandelgroepen (zie tabel 3).
Tabel 3. Duur van corticosteroïdebehandeling gedurende screening in onderzoek WA28119
Placebo + 26 weken
Placebo + 52 weken RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg
afbouwend prednison afbouwend prednison
s.c. wekelijks +
s.c om de week +
N = 50
N = 51
26 weken afbouwend 26 weken afbouwend
prednison
prednison
N = 100
N = 49
Duur (dagen)
Gemiddelde (SD)
35,7 (11,5)
36,3 (12,5)
35,6 (13,2)
37,4 (14,4)
Mediaan
42,0
41,0
41,0
42,0
Min - Max
6 - 63
12 82
1 - 87
9 - 87
Het primaire werkzaamheidseindpunt beoordeeld aan de hand van het deel van de patiënten dat een
blijvende remissie zonder steroïden in week 52 bereikte met RoActemra plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling,
werd behaald (zie tabel 4).
Het belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunt, ook gebaseerd op het deel van de patiënten dat
een blijvende remissie in week 52 bereikte, waarbij tocilizumab plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling werd vergeleken met placebo plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, werd ook behaald (zie tabel 4).
Een statistisch significant superioriteitseffect werd waargenomen voor RoActemra ten opzichte van
placebo door het bereiken van blijvende remissie zonder steroïden in week 52 met RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandeling en placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling.
Het percentage van de patiënten dat blijvende remissie in week 52 bereikte, is weergegeven in tabel 4.
Secundaire eindpunten
De beoordeling van tijd tot eerste GCA `flare' liet een significant lager risico op een `flare' zien voor
de wekelijks met RoActemra subcutaan behandelde groep vergeleken met de groepen met placebo
plus in 26 of 52 weken afbouwende prednisonbehandeling, en voor de om de week met RoActemra
subcutaan behandelde groep vergeleken met de placebo plus in 26 weken afbouwende
prednisonbehandelgroep (bij vergelijking met 0,01 significantieniveau). Bij patiënten die het
onderzoek begonnen met terugkerende GCA alsmede bij patiënten met beginnende ziekte liet de groep
met wekelijks RoActemra subcutane behandeling ook een klinisch relevante daling van het risico op
`flares' zien vergeleken met placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling (zie tabel 4).
Cumulatieve glucocorticoïdendosis
De cumulatieve prednisondosis op week 52 was significant lager in de twee RoActemra-dosisgroepen
vergeleken met de twee placebogroepen (zie tabel 4). In een losstaande analyse bij patiënten die
`escape' prednison ontvingen om GCA `flares' te behandelen gedurende de eerste 52 weken, varieerde
de cumulatieve prednisondosis sterk. De mediane doses voor `escape' patiënten in de groep met
wekelijks en om de week RoActemra waren respectievelijk 3129,75 mg en 3847 mg. Beide aanzienlijk
lager dan in de placebogroep plus in 26 weken en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling, respectievelijk 4023,5 mg en 5389,5 mg.
Placebo +
Placebo +
RoActemra wekelijks
RoActemra om de
26 weken
52 weken
162 mg s.c. + 26 weken
week 162 mg s.c. +
afbouwend
afbouwend
afbouwend prednison
26 weken afbouwend
prednison
prednison
N = 100
prednison
N = 50
N = 51
N = 49
Primair eindpunt
****Blijvende remissie (tocilizumabgroepen
versus placebo+26)
Responders in week 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Ongecorrigeerd verschil in proporties
N/A
N/A
42%*
39,06%*
(99,5%-BI)
(18,00 ; 66,00)
(12,46 ; 65,66)
Belangrijk secundair eindpunt
Blijvende remissie (tocilizumabgroepen versus
placebo+52)
Responders in week 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Ongecorrigeerd verschil in proporties
N/A
N/A
38,35%*
35,41%**
(99,5%-BI)
(17,89 ; 58,81)
(10,41 ; 60,41)
Overige secundaire eindpunten
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (tocilizumabgroepen
N/A
N/A
0.23*
0.28**
versus placebo+26) HR (99%-BI)
(0,11 ; 0,46)
(0.12,;0.66)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (tocilizumabgroepen
N/A
N/A
0,39**
0,48
versus placebo +52) HR (99%-BI)
(0,18 ; 0,82)
(0,20 ; 1,16)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (recidiverende
N/A
N/A
0.23***
0,42
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
(0,09 ; 0,61)
(0,14 ; 1,28)
+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (recidiverende
N/A
N/A
0.36
0,67
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
(0,13 ; 1.00)
(0,21 ; 2,10)
+52) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (beginnende
N/A
N/A
0,25***
0,20***
patiënten; tocilizumabgroepen versus
(0,09 ; 0,70)
(0,05 ; 0,76)
placebo+26) HR (99%-BI)
Tijd tot eerste GCA `flare¹' (beginnende
N/A
N/A
0,44
0,35
patiënten; tocilizumabgroepen versus placebo
(0,14 ; 1,32)
(0,09 ; 1,42)
+52) HR (99%-BI)
Cumulatieve glucocorticoïdedosis (mg)
mediaan in week 52 (tocilizumabgroepen
3296,00
N/A
1862,00*
1862,00*
versus placebo+262)
mediaan in week 52 (tocilizumabgroepen
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
versus placebo +522)
Verkennende eindpunten
Jaarlijkse voorkomen relapse, week 52§
Gemiddelde (SD)
1,74 (2,18)
1,30 (1,84)
0,41 (0,78)
0,67 (1,10)
* p< 0,0001
** p< 0,005 (drempelwaarde voor significantie van primaire en belangrijke secundaire testen van superioriteit)
*** Beschrijvende p-waarde < 0,005
****`Flare': terugkeren van GCA-klachten of verschijnselen en/of ESR >30 mm/uur - Verhoging van prednisondosis
benodigd. Remissie: afwezigheid van `flare' en normalisering van CRP. Aanhoudende remissie: remissie van week 12 tot
week 52 - Patiënten moeten zich houden aan de in het protocol gedefinieerde afbouwende prednisonbehandeling
1 analyse van de tijd (in dagen) tussen klinische remissie en eerste `flare' van de ziekte
2 p-waarden zijn vastgesteld met behulp van een Van Elteren-analyse voor non-parametrische gegevens
§ statistische analysen niet uitgevoerd
N/A = Niet van toepassing (`not applicable')
HR = Hazard Ratio
BI = Betrouwbaarheidsinterval
In onderzoek WA28119 waren de SF-36 resultaten verdeeld in fysieke en mentale component
samenvattende scores (respectievelijk PCS en MCS). De gemiddelde verandering in PCS vanaf
baseline tot week 52 was hoger (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om de
week behandeling met RoActemra subcutaan [respectievelijk 4,10 en 2,76] dan in de twee
placebogroepen [placebo plus in 26 weken afbouwend: -0,28; placebo plus in 52 weken
afbouwend: -1,49], hoewel al een de vergelijking tussen de groep met wekelijks RoActemra plus in
26 weken afbouwende prednisonbehandeling en de placebogroep plus in 52 weken afbouwende
prednisonbehandeling (5,59; 99%-BI: 8,6; 10,32) een statistisch significant verschil liet zien
(p=0,0024). Voor MCS was de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 52 voor de groepen
met wekelijkse en om de week behandeling met RoActemra [respectievelijk 7,28 en 6,12] hoger dan in
de placebogroep plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling [2,84] (hoewel de verschil en
niet statistisch significant waren [wekelijks p=0,0252; om de week p=0,1465]) en was vergelijkbaar
met de placebogroep plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling [6,67].
De algemene waardering door de patiënt van de ziekteactiviteit werd beoordeeld op een 0-100 mm
`Visual Analogue Scale' (VAS). De gemiddelde verandering in algemene patiënten-VAS-waardering
vanaf baseline tot week 52 was lager (liet meer verbetering zien) in de groepen met wekelijkse en om
de week behandeling met RoActemra [respectievelijk -19,0 en -25,3] dan in beide placebogroepen
[placebo plus in 26 weken afbouwend -3,4; placebo plus in 52 weken afbouwend -7,2], hoewel alleen
de groep met om de week RoActemra plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling vergeleken
met placebo [placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0059; placebo plus in
52 weken afbouwende prednisonbehandeling p=0,0081] een statistisch significant verschil liet zien.
De verandering in de waarden voor de FACIT-Fatigue-schaal van baseline tot week 52 werd berekend
voor alle groepen. De gemiddelde [SD] veranderingswaarden waren als volgt: wekelijks RoActemra
plus 26 weken 5,61 [10,115], om de week RoActemra plus 26 weken 1,18 [8,836], placebo plus
26 weken 0,26 [10,702], en placebo plus 52 weken -1,63 [6,753].
Verandering in EQ5D-waarden vanaf baseline tot week 52 waren: wekelijks RoActemra plus
26 weken 0,10 [0,198], om de week RoActemra plus 26 weken 0,05 [0,215], placebo plus 26 weken
0,07 [0,293], en placebo plus 52 weken -0,02 [0,159].
Hogere waarden betekenen verbetering voor zowel FACIT-Fatigue als EQ5D.
Intraveneus gebruik
RA
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van tocilizumab in het verbeteren van de klachten en symptomen van RA is
onderzocht in 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies. In de studies I-V zaten patiënten
18 jaar met actieve RA die volgens de American College of Rheumatology (ACR)-criteria
gediagnosticeerd waren en die op baseline ten minste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
In studie I werd RoActemra elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend. Bij studie II, III
en V werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo en
MTX. In studie IV werd RoActemra elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met andere
DMARD's vs placebo en andere DMARD's. Het primaire eindpunt van al e vijf studies was het
percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte op week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die in de 6 maanden voor randomisatie niet met MTX
waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX-behandeling niet was gestaakt vanwege klinisch
belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons. De meerderheid (67%) van de patiënten
was MTX-naïef. Doseringen van 8 mg/kg van RoActemra werden elke 4 weken als monotherapie
toegediend. De controlegroep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een
maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken).
werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. Doseringen van 4 of
8 mg/kg van RoActemra of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende
52 weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10 -25 mg wekelijks). Na week 52 konden al e
patiënten een open-label-behandeling krijgen met RoActemra 8 mg/kg. Van de patiënten die de studie
afmaakten en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo + MTX, kreeg 86% open-label
RoActemra 8 mg/kg in het 2e jaar. Het primaire eindpunt op week 24 was het percentage patiënten dat
een ACR20-respons had bereikt. Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en
verbetering van lichamelijk functioneren op week 52 en week 104.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg RoActemra of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie
met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
In studie IV werden 1220 patiënten geëvalueerd die onvoldoende reageerden op hun bestaande
antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD's. RoActemra 8 mg/kg of placebo werd
elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 499 patiënten geëvalueerd die onvoldoende klinische respons hadden op of
intolerant waren voor één of meerdere TNF-antagonisten. De therapie met TNF-antagonisten werd
voor randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier
weken gegeven, in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks).
Klinische respons
In alle studies bereikten de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg werden behandeld een statistisch
significant hoger ACR20, -50 en -70-responspercentage na 6 maanden vergeleken met de
controlegroep (tabel 5). In studie I werd superioriteit van RoActemra 8 mg/kg ten opzichte van de
actieve vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect bij de patiënten was vergelijkbaar, onafhankelijk van de reumafactorstatus, leeftijd,
geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus. De tijd tot aanslaan van de behandeling
was snel (al binnen twee weken) en de respons bleef verbeteren naarmate de periode van de
behandeling voortduurde. Gedurende meer dan 3 jaar is een aanhoudende en duurzame respons
waargenomen in de lopende open-label-extensiestudies I-V.
Bij de patiënten die met RoActemra 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen
geconstateerd in alle individuele componenten van de ACR-respons, waaronder het aantal gevoelige
en gezwollen gewrichten; globale evaluatie van de patiënt en de arts, disability index-score; pijnscore
en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD's kregen in al e studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) van 6,5-6,8 op
baseline. Er is een significante daling in DAS28 ten opzichte van baseline (gemiddelde verbetering)
van 3,1-3,4 gezien bij de patiënten behandeld met RoActemra ten opzichte van de controlegroep
(1,3-2,1). Het percentage patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant
hoger bij de RoActemra patiënten (28-34%) dan bij de controlegroep (1-12%) op week 24. In studie II
bereikte 65% van de patiënten een DAS28 van < 2,6 op week 104 vergeleken met 48% op week 52 en
33% op week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR20-, -
50- en -70-respons bereikte significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%)
bij de RoActemra 8 mg/kg plus DMARD vs de RoActemra 4 mg/kg plus DMARD behandelde groep
(p< 0,03). Zo ook was het percentage de patiënten dat een DAS28-remissie (DAS28 < 2,6) bereikte
significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met RoActemra 4 mg/kg plus DMARD
waren behandeld (p< 0,0001).
Studie I
Studie II
Studie III
Studie IV
Studie V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Week
TCZ
MTX
TCZ
PBO +
TCZ
PBO
TCZ
PBO +
TCZ
PBO +
8 mg/k
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg
+ MTX 8 mg/kg + DMARD 8 mg/kg
MTX
g
+ MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR20
24
70%**
52%
56%***
27%
59%***
26%
61%***
24%
50%***
10%
*
52
56%***
25%
ACR50
24
44%**
33%
32%***
10%
44%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
52
36%***
10%
ACR70
24
28%**
15%
13%***
2%
22%***
2%
21%***
3%
12%**
1%
52
20%***
4%
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Methotrexaat
PBO
- Placebo
DMARD
- Disease modifying anti-rheumatic drug
**
- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
***
- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD
Belangrijke klinische respons
Na 2 jaar behandeling met RoActemra plus MTX bereikte 14% van de patiënten een belangrijke
klinische respons (handhaving van een ACR70-respons gedurende 24 weken of langer).
Radiografische respons
Tijdens studie II werd bij patiënten met onvoldoende respons op MTX de remming van de structurele
gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Sharp
Score en de bijbehorende componenten, de Erosiescore en Joint Space Narrowing Score. Remming
van de structurele gewrichtsschade is aangetoond met significant minder radiografische progressie bij
patiënten met RoActemra vergeleken met de controlegroep (tabel 6).
Tijdens de open-label-extensie van studie II bleef de remming van de progressie van structurele
gewrichtsschade bij patiënten die met tocilizumab en MTX werden behandeld in het tweede jaar van
behandeling gehandhaafd. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 104 van de
Total Sharp-Genant-score was significant lager bij patiënten die naar RoActemra 8 mg/kg plus MTX
waren gerandomiseerd (p< 0,0001) dan bij patiënten gerandomiseerd naar placebo plus MTX.
Tabel 6. Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ vanaf week 24)
N = 398
N = 393
Total Sharp-Genant-
1,13
0,29*
score
Erosiescore
0,71
0,17*
JSN-score
0,42
0,12**
PBO - Placebo
MTX - Methotrexaat
TCZ - Tocilizumab
JSN - Joint space narrowing
*
- p 0,0001, TCZ vs. Placebo + MTX
**
- p< 0,005, TCZ vs. Placebo + MTX
progressie van structurele gewrichtsschade, zoals gedefinieerd als een verandering van de Total Sharp-
score van nul of minder, vergeleken met 67% van de met placebo plus MTX behandelde patiënten
(n = 290) (p 0,001). Dit bleef gelijk na 2 jaar behandeling (83%; n = 353). Drieënnegentig procent
(93%; n = 271) van de patiënten vertoonde geen progressie tussen week 52 en week 104.
Resultaten gerelateerd aan gezondheid en kwaliteit van leven
Bij patiënten die met RoActemra werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de
patiënt gerapporteerde resultaten (Health Assessment Questionnaire Disability Index HAQ-DI, Short
Form-36 en Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-vragenlijst). Een statistisch
significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met
RoActemra vergeleken met patiënten behandeld met DMARD's. Gedurende de open-label-periode
van studie II bleef de verbetering van het lichamelijk functioneren tot wel 2 jaar gehandhaafd. Op
week 52 was de gemiddelde verandering in HAQ-DI -0,58 in de groep met RoActemra 8 mg/kg plus
MTX versus -0,39 in de groep met placebo plus MTX. De gemiddelde verandering van HAQ-DI bleef
op week 104 bij de groep met RoActemra 8 mg/kg plus MTX (-0,61) gehandhaafd.
Hemoglobinespiegels
Op week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobinespiegels waargenomen bij
de RoActemra-groep vergeleken met de groep die met DMARD's is behandeld (p< 0,0001). De
gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen het normale
bereik tot en met week 24.
Tocilizumab versus adalimumab als monotherapie
Tijdens studie VI (WA19924), een 24 weken dubbelblinde studie die RoActemra monotherapie
vergeleek met adalimumab monotherapie, werden 326 patiënten geëvalueerd met RA die MTX niet
verdroegen of voor wie voortzet ing van de behandeling met MTX niet geschikt werd geacht (inclusief
patiënten met een ontoereikende respons op MTX). Patiënten in de RoActemra-arm kregen elke 4
weken (q4w) een intraveneuze (i.v.) infusie met RoActemra (8 mg/kg) en elke 2 weken (q2w) een
subcutane (s.c.) placebo-injectie. Patiënten in de adalimumab-arm kregen q2w een adalimumab s.c.
injectie (40 mg) plus q4w een i.v. placebo-infusie.
Er werd een statistisch significant superieur effect van de behandeling gezien, ten gunste van
RoActemra boven adalimumab, in het onderdrukken van de ziekteactiviteit ten opzichte van baseline
tot week 24 voor zowel het primaire eindpunt van verandering in DAS28, als voor alle secundaire
eindpunten (tabel 7).
ADA + placebo
TCZ + placebo
p-waarde
(a)
(i.v.)
(s.c.)
N = 162
N = 163
Primair eindpunt gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op week 24
DAS28 (aangepast gemiddelde)
-1,8
-3,3
Verschil in aangepast
-1,5 (-1,8, -1,1)
< 0,000
gemiddelde (95%-BI)
1
Secundaire eindpunten - percentage responderende patiënten op week 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
< 0,000
1
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
< 0,000
1
ACR20-respons, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
ACR50-respons, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
ACR70-respons, n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a p-waarde is aangepast voor locatie en ziekteduur van RA voor alle eindpunten en daarnaast de baseline-waarde voor alle
continue eindpunten
b `Non-responder Imputation' gebruikt voor ontbrekende gegevens. `Multiplicity'-gecontroleerd met gebruik van Bonferroni-
Holm-procedure
Het totale klinische bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen tocilizumab en adalimumab. Het
percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in evenwicht tussen de behandelingsgroepen
(RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). De soort bijwerkingen in de RoActemra-arm kwam
overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra en bijwerkingen werden gemeld met een
vergelijkbare frequentie als in tabel 1. In de RoActemra-arm werd een hogere incidentie van infecties
en parasitaire aandoeningen gemeld (48% vs. 42%), met daarbij geen verschil in de incidentie van
ernstige infecties (3,1%). Beide studiebehandelingen leidden tot eenzelfde patroon van veranderingen
in de veiligheids-laboratoriumparameters (afname in aantal neutrofielen en trombocyten, toename in
ALAT, ASAT en lipiden). Echter, de omvang van de verandering en de frequentie van duidelijke
afwijkingen was hoger bij RoActemra vergeleken met adalimumab. Vier (2,5%) patiënten in de
RoActemra-arm en twee (1,2%) patiënten in de adalimumab-arm hadden een afname in het aantal
neutrofielen van CTC-graad 3 of 4. Elf (6,8%) patiënten in de RoActemra-arm en vijf (3,1%) patiënten
in de adalimumab-arm hadden verhoogde ALAT-waarden van CTC-graad 2 of hoger. De gemiddelde
toename in LDL ten opzichte van baseline was 0,64 mmol/l (25 mg/dl) voor patiënten in de
RoActemra-arm en 0,19 mmol/l (7 mg/dl) voor patiënten in de adalimumab-arm. De veiligheid die
gezien werd in de RoActemra-arm kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra
en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen gezien (zie tabel 1).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van RoActemra wordt gekenmerkt door non-lineaire eliminatie, die een
combinatie van lineaire klaring en Michaelis-Menten-eliminatie is. Het non-lineaire deel van de
RoActemra-eliminatie leidt tot een verhoging van de blootstel ing die meer dan dosisproportioneel is.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderen niet in de tijd. Omdat de totale klaring
afhankelijk is van de serumconcentraties van RoActemra, is de halfwaardetijd van RoActemra ook
concentratieafhankelijk en varieert deze afhankelijk van de serumconcentratiewaarden. De
farmacokinetische populatieanalyse van alle tot nu toe geteste patiëntenpopulaties gaf aan dat er geen
relatie is tussen schijnbare klaring en aanwezigheid van anti-geneesmiddelantilichamen.
Intraveneus gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald middels een farmacokinetische populatieanalyse van
een database met 3552 RA-patiënten die elke vier weken RoActemra 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende
1 uur kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken of RA-patiënten
die elke week of om de week 162 mg RoActemra subcutaan toegediend kregen gedurende een periode
van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8 mg/kg
RoActemra elke vier weken: steady-state oppervlakte onder de curve (AUC) = 38000 ±
13000 mcg·uur/ml, dalconcentratie (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mcg/ml en maximale concentratie (Cmax) =
182 ± 50,4 mcg/ml en de accumulatieratio's voor de AUC en Cmax waren klein, respectievelijk 1,32 en
1,09. De accumulatieratio voor de Cmin was groter (2,49). Dit werd verwacht op basis van de niet-
lineaire klaring bij lagere concentraties. Steady-state werd bereikt na de eerste toediening voor Cmax en
na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en Cmin. De AUC, Cmin en Cmax voor RoActemra namen
toe bij een toename in het lichaamsgewicht. Bij een lichaamsgewicht van 100 kg waren de
voorspelde gemiddelden (± SD) van AUC, Cmin en Cmax bij steady-state voor RoActemra
respectievelijk 50000 ± 16800 mcg·uur/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml, en 226 ± 50,3 mcg/ml, wat hoger is
dan de gemiddelde blootstel ingwaarden voor de hierboven vermelde patiëntenpopulatie (d.z.w. alle
lichaamsgewichten). De dosisresponscurve voor tocilizumab vlakt af bij een hogere blootstel ing,
resulterend in een kleinere toename in de werkzaamheid voor elke stijging van de RoActemra-
concentratie zodat een klinisch belangrijke toename in de werkzaamheid niet werd bewezen bij
patiënten die met > 800 mg RoActemra werden behandeld. Daarom worden doses RoActemra hoger
dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Bij RA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,72 l, het perifere verdelingsvolume was 3,35 l,
resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 7,07 l.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening ondergaat RoActemra een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van RoActemra was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 9,5 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
belangrijke rol bij lagere RoActemra-concentraties. Zodra de niet-lineaire klaringsroute verzadigd is,
bij hogere concentraties RoActemra, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
De t1/2 van RoActemra was concentratieafhankelijk. In steady-state na een dosering van 8 mg/kg elke
4 weken nam de effectieve t1/2 bij afnemende concentraties binnen het doseringsinterval af van
18 dagen naar 6 dagen.
Lineariteit
Farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet met de loop van tijd. Een meer dan
dosisproportionele stijging van de AUC en Cmin werd waargenomen bij doses van 4 mg/kg en 8 mg/kg
elke 4 weken. De Cmax nam dosisproportioneel toe in verhouding met de dosering. In steady-state
waren de voorspelde AUC en Cmin respectievelijk 3,2 en 30 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met
4 mg/kg.
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra is bepaald met behulp van een farmacokinetische
populatieanalyse van een database die bestond uit 3552 RA-patiënten die gedurende 24 weken
behandeld werden met een wekelijkse subcutane injectie van 162 mg, om de week een subcutane
injectie van 162 mg of elke 4 weken een intraveneuze infusie van 4 of 8 mg/kg.
De farmacokinetische parameters van RoActemra veranderden niet in de tijd. Voor de wekelijkse
162 mg dosering waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state AUC1week, Cmin en Cmax van
RoActemra respectievelijk 7970 ± 3432 g·uur/ml, 43,0 ± 19,8 g/ml en 49,8 ± 21,0 g/ml. De
werd bereikt na 12 weken voor de AUC, Cmin en Cmax.
Voor de 162 mg dosering om de week waren de voorspelde gemiddelden (± SD) steady-state
AUC2week, Cmin en Cmax van RoActemra respectievelijk 3430 ± 2660 g·uur/ml, 5,7 ± 6,8 g/ml en
13,2 ± 8,8 g/ml. De accumulatieratio's voor de AUC, Cmin en Cmax waren respectievelijk 2,67, 6,02 en
2,12. Steady-state werd bereikt na 12 weken voor de AUC en Cmin, en na 10 weken voor Cmax.
Absorptie
Na subcutane toediening bij RA-patiënten was de tijd tot piek-serumconcentraties van RoActemra tmax
2,8 dagen. De biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering was 79%.
Eliminatie
Voor de subcutane toediening is de concentratieafhankelijke schijnbare t1/2 tot 12 dagen voor de
wekelijkse 162 mg en 5 dagen voor de 162 mg om de week voor patiënten met RA in steady-state.
sJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij sJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 140 patiënten, die werden behandeld met elke 2 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 2 weken 12 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke week 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 10 dagen of
elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de blootstel ing na subcutane toediening bij sJIA-patiënten
onder de 2 jaar die minder dan 10 kg wegen.
Patiënten met sJIA moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen (zie
rubriek 4.2).
Tabel 8. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij sJIA
RoActemra PK-parameter
162 mg QW
162 mg Q2W
30 kg
Minder dan 30 kg
Cmax (µg/ml)
99,8 ± 46,2
134 ± 58,6
Cmin (µg/ml)
79,2 ± 35,6
65,9 ± 31,3
Cgemiddelde (µg/ml)
91,3 ± 40,4
101 ± 43,2
Accumulatie Cmax
3,66
1,88
Accumulatie Cmin
4,39
3,21
Accumulatie Cgemiddelde of AUC*
4,28
2,27
* = 1 of 2 weken voor de 2 subcutane regimes
Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor zowel het
QW als het Q2W 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij sJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij sJIA-patiënten was 95%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met sJIA was het centrale verdelingsvolume 1,87 l en het perifere
verdelingsvolume 2,14 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,01 l.
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 5,7 ml/uur bij pediatrische patiënten met sJIA. Bij sJIA-patiënten is na
subcutane toediening de effectieve t1/2 van RoActemra maximaal 14 dagen voor zowel het QW als het
Q2W subcutane 162 mg-regime gedurende een doseringsinterval bij steady-state.
pJIA
Subcutaan gebruik
De farmacokinetiek van RoActemra bij pJIA-patiënten is bepaald middels een farmacokinetische
populatieanalyse met 237 patiënten die werden behandeld met elke 4 weken 8 mg/kg intraveneus
(patiënten die 30 kg of meer wogen), elke 4 weken 10 mg/kg intraveneus (patiënten die minder dan
30 kg wogen), elke 2 weken 162 mg subcutaan (patiënten die 30 kg of meer wogen), of elke 3 weken
162 mg subcutaan (patiënten die minder dan 30 kg wogen).
Tabel 9. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na s.c. toediening bij pJIA
RoActemra PK-
162 mg Q2W
162 mg Q3W
parameter
30 kg
< 30 kg
Cmax (µg/ml)
29,4 ± 13,5
75,5 ± 24,1
Cmin (µg/ml)
11,8 ± 7,08
18,4 ± 12,9
Cgemiddelde (µg/ml)
21,7 ± 10,4
45,5 ± 19,8
Accumulatie Cmax
1,72
1,32
Accumulatie Cmin
3,58
2,08
Accumulatie
2,04
1,46
Cgemiddelde of AUC*
* = 2 of 3 weken voor de 2 subcutane regimes
Na intraveneuze toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na 12 weken voor de
dosering van 10 mg/kg (gewicht minder dan 30 kg) en na 16 weken voor de dosering van 8 mg/kg
(gewicht 30 kg of meer). Na subcutane toediening was ongeveer 90% van de steady-state bereikt na
12 weken voor zowel het Q2W als het Q3W subcutane 162 mg-regime.
Absorptie
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten was de absorptiehalfwaardetijd rond de 2 dagen en de
biologische beschikbaarheid van de subcutane formulering bij pJIA-patiënten was 96%.
Distributie
Bij pediatrische patiënten met pJIA was het centrale verdelingsvolume 1,97 l en het perifere
verdelingsvolume 2,03 l, resulterend in een steady-state verdelingsvolume van 4,0 l.
Eliminatie
Bij pJIA-patiënten liet farmacokinetische populatieanalyse zien dat lichaamsgrootte impact heeft op de
lineaire klaring, daarom moet rekening worden gehouden met de dosering op basis van
lichaamsgewicht (zie tabel 9).
Na subcutane toediening bij pJIA-patiënten is de effectieve t1/2 van RoActemra tot 10 dagen voor
patiënten die minder dan 30 kg wegen (162 mg subcutaan Q3W regime) en tot 7 dagen voor patiënten
die 30 kg of meer wegen (162 mg subcutaan Q2W regime) gedurende een doseringsinterval in steady-
state. Na intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de niet-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,25 ml/uur. De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een
bij hogere concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
GCA
Subcutaan gebruik
De PK van RoActemra bij GCA-patiënten werd bepaald met behulp van een PK-populatiemodel van
een analysedataset bestaande uit 149 GCA-patiënten die wekelijks met 162 mg subcutaan RoActemra
of om de week met 162 mg subcutaan RoActemra behandeld werden. Het ontwikkelingsmodel had
dezelfde structuur als het PK-populatiemodel dat eerder gemaakt was gebaseerd op de data van RA-
patiënten (zie tabel 10).
Tabel 10. Voorspelde gemiddelde ± SD PK-parameters bij steady-state na subcutane toediening bij
GCA
Subcutaan
Tocilizumab PK-Parameter
162 mg om de
162 mg wekelijks
week
Cmax (µg/ml)
19,3 ± 12,8
73 ± 30,4
Cdal (µg/ml)
11,1 ± 10,3
68,1± 29,5
Cgemiddelde (µg/ml)
16,2 ± 11,8
71,3 ± 30,1
Accumulatie Cmax
2,18
8,88
Accumulatie Cdal
5,61
9,59
Accumulatie Cgemiddelde of AUC*
2,81
10,91
* = 1 of 2 weken voor de twee subcutane doseringsregimes
Het steady-state profiel na de wekelijkse dosis RoActemra was vrijwel vlak, met erg kleine
schommelingen tussen de dal- en piekwaarden, terwijl er substantiële schommelingen waren voor de
om de week toegediende dosis RoActemra. Ongeveer 90% van de steady-state (AUC) was in week 14
bereikt voor de groep met toediening om de week en in week 17 voor de groep met een wekelijkse
dosis.
Gebaseerd op de huidige PK-karakterisatie waren de RoActemra dal-concentraties bij steady-state
50% hoger in deze populatie ten opzichte van de gemiddelde concentraties in een grote dataset van de
RA-populatie. Deze verschil en treden op om onbekende redenen. PK-verschillen gingen niet gepaard
met duidelijke verschil en in PD-parameters waardoor de klinische relevantie niet bekend is.
Bij GCA-patiënten werd een hogere blootstel ing waargenomen bij patiënten met een lager
lichaamsgewicht. Voor het wekelijkse 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg 51% hoger
bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die tussen de
60 kg en 100 kg wogen. Voor het om de week 162 mg doseringsregime was de steady-state Cavg
129% hoger bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg vergeleken met patiënten die
tussen de 60 kg en 100 kg wogen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten die meer dan
100 kg wegen (n = 7).
Absorptie
Na subcutane toediening bij GCA-patiënten was de absorptie t1/2 ongeveer 4 dagen. De biologische
beschikbaarheid van de subcutane formulering was 0,8. De mediane waarden van Tmax waren 3 dagen
na de wekelijkse RoActemra-dosis en 4,5 dagen na de om de week tocilizumab-dosis.
Distributie
Bij GCA-patiënten was het centrale verdelingsvolume 4,09 l, het perifere verdelingsvolume 3,37 l,
resulterend in een distributievolume bij steady-state van 7,46 l.
De totale klaring van RoActemra was concentratie-afhankelijk en is de som van de lineaire klaring en
de non-lineaire klaring. De lineaire klaring is geschat als parameter in de farmacokinetische
populatieanalyse en was 6,7 ml/uur bij GCA-patiënten.
De effectieve t1/2 van RoActemra bij GCA-patiënten bij steady-state varieerde tussen 18,3 en
18,9 dagen voor het schema met wekelijkse toediening van 162 mg en tussen 4,2 en 7,9 dagen voor
het schema met om de week toediening van 162 mg. Bij de hoge serumconcentraties, waarbij de totale
klaring van RoActemra voornamelijk lineair is, werd een effectieve t1/2 geschat van ongeveer 32 dagen
afgeleid van de geschatte populatieparameters.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
nierfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra. De meeste patiënten in de RA- en GCA-
onderzoeken farmacokinetische populatieanalyse hadden een normale nierfunctie of een licht
verminderde nierfunctie. Een licht verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring op basis van
Cockcroft-Gault formule) had geen invloed op de farmacokinetiek van RoActemra.
Ongeveer één derde van de patiënten in het GCA-onderzoek had een matig verminderde nierfunctie bij
baseline (geschat e creatinineklaring van 30-59 ml/min). Er werd geen effect op RoActemra-
blootstelling waargenomen voor deze patiënten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verminderde
leverfunctie op de farmacokinetiek van RoActemra.
Leeftijd, geslacht en etniciteit: Farmacokinetische populatieanalyses bij RA- en GCA-patiënten
hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van RoActemra niet wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht
of etnische achtergrond.
Resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij sJIA- en pJIA-patiënten hebben bevestigd
dat lichaamsgrootte de enige covariant is met een waarneembare invloed op de farmacokinetiek van
RoActemra waaronder eliminatie en absorptie, daarom moet rekening worden gehouden met de
dosering op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 8 en 9).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd omdat er vanuit gegaan wordt dat IgG1 monoklonale
antilichamen geen intrinsieke carcinogene potentie hebben.
Beschikbare niet-klinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en
apoptoseresistentie van verschil ende typen carcinomen. Deze gegevens duiden niet op een relevant
risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met RoActemra.
Bovendien zijn proliferatieve laesies niet waargenomen gedurende een 6 maanden chronische
toxiciteitsstudie in cynomolgus-apen of bij IL-6-deficiënte muizen.
Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect van tocilizumab op de fertiliteit.
Effecten op endocrien-actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met
cynomolgus-apen niet waargenomen en de reproductieve prestatie van IL-6-deficiënte muizen was
niet veranderd. RoActemra toegediend aan cynomolgus-apen tijdens de vroege fase van de dracht had
geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryo-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryo-foetale dood waargenomen bij een hoge
vergeleken met placebo en andere lage-dosisgroepen. Hoewel IL-6 geen kritisch cytokine voor de
foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière lijkt te zijn, kan de rol van
RoActemra hierin niet worden uitgesloten.
Behandeling met een murine-analoog liet geen toxiciteit zien bij juveniele muizen. In het bijzonder
was er geen verstoring van de skeletgroei, immuunfunctie en seksuele rijping.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van RoActemra bij cynomolgusapen lijkt niet te wijzen op een
verschil tussen intraveneuze en subcutane toedieningswegen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidine monohydrochloride monohydraat
L-arginine/L-arginine hydrochloride
L-methionine
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,9 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type I-glas) met een afgeschermde naald, bevattende
162 mg RoActemra in een voorgevulde pen. De spuit wordt afgesloten door een naaldkap (elastomeer-
afsluiting met een polypropyleen-omhulsel) en een zuigerstopper (butylrubber met een fluorhars-
coating).
Verpakkingsgrootte van 4 voorgevulde pennen en multiverpakking met 12 (3 verpakkingen van 4)
voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. Nadat de voorgevulde pen
uit de koelkast is gehaald, moet deze op kamertemperatuur (18°C tot 28°C) komen door gedurende
45 minuten te wachten voordat RoActemra wordt geïnjecteerd. De pen mag niet geschud worden. Na
het verwijderen van de dop moet de injectie binnen 3 minuten worden gestart om te voorkomen dat het
geneesmiddel uitdroogt waardoor de naald blokkeert. Als de voorgevulde pen niet binnen 3 minuten
doorprikbare bak en moet er een nieuwe voorgevulde pen worden gebruikt.
Als de paarse indicator niet beweegt nadat de activeerknop is ingedrukt, dan moet de voorgevulde pen
weggegooid worden in een niet-doorprikbare bak. Probeer
de voorgevulde pen
niet nogmaals te
gebruiken. Injecteer niet opnieuw met een andere voorgevulde pen. Neem contact op met uw
zorgverlener voor hulp.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze ondoorzichtig is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur
heeft dan kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde pen beschadigd lijkt.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra in een voorgevulde pen worden gegeven in
de bijsluiter.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/009
EU/1/08/492/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2009
Datum van laatste verlenging: 25 september 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http:/ www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacavil e, CA
95688
VS
Genentech Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA
92056
VS
Samsung Biologics Co Ltd
300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu
Incheon, 21987
Republiek Korea
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
163 KiyoharaKogyodanchi
Utsunomiya City, Tochigi Pref., 321-3231
Japan
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De houder van de vergunning zal voorlichtingsmateriaal verstrekken dat de therapeutische indicaties
RA, sJIA, pJIA en GCA dekt, met als doelgroep alle artsen waarvan wordt verwacht dat zij
RoActemra zullen gaan voorschrijven/gebruiken. Het voorlichtingsmateriaal zal de volgende
informatie bevatten:
· Artseninformatiepakket
·
Verpleegkundigeninformatiepakket
·
Patiënteninformatiepakket
De houder van de vergunning moet met de nationale bevoegde instantie de inhoud en de opzet van het
voorlichtingsmateriaal en een communicatieplan (inclusief distributieplan) overeenkomen, voordat het
voorlichtingsmateriaal wordt gedistribueerd.
Het artseninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
·
Verwijzing naar de Samenvatting van de Productkenmerken (zoals de link naar de EMA
website)
·
Doseringsberekening (RA-, sJIA- en pJIA-patiënten), bereiding van de infusie en
infusiesnelheid
·
Risico van ernstige infecties
·
Het product mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve of verdachte
infecties
·
Het product kan klachten en symptomen van acute infecties verminderen, en
daarmee de diagnose vertragen
·
Risico van levertoxiciteit
·
Voorzichtigheid is geboden wanneer wordt overwogen de behandeling met
tocilizumab te starten bij patiënten met verhoogde ALAT- en ASAT-waarden
>1,5x ULN. Behandeling wordt afgeraden bij patiënten met verhoogde ALAT- of
ASAT-waarden >5x ULN.
·
Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4
tot 8 weken worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling
en daarna elke 12 weken. De aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de
behandeling met tocilizumab, op basis van levertransaminasenspiegels volgens
SmPC rubriek 4.2
·
Risico op gastro-intestinale perforaties, in het bijzonder bij patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis of intestinale ulcera.
Informatie over hoe ernstige bijwerkingen gerapporteerd moeten worden
·
Het patiënteninformatiepakket (dient door de behandelaar aan de patiënt te worden gegeven)
·
Instructies over het diagnosticeren van het macrofaagactivatiesyndroom bij sJIA-patiënten
·
Aanbevelingen voor onderbrekingen van de behandeling bij sJIA- en pJIA-patiënten
Het verpleegkundigeninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
·
Preventie van medische fouten en injectie-/infusiegerelateerde reacties
·
Bereiding van de injectie/infusie
·
Infusiesnelheid
·
Controle van de patiënten op injectie-/infusiegerelateerde reacties
·
Informatie over hoe ernstige bijwerkingen gerapporteerd moeten worden
Het patiënteninformatiepakket dient de volgende hoofdelementen te bevatten:
·
Bijsluiter (met instructies voor s.c. gebruik) (bijvoorbeeld een link naar de EMA-website)
·
Patiëntenwaarschuwingskaart
· om het risico aan de orde te stel en op het krijgen van infecties die ernstig kunnen
worden indien niet behandeld. Daarnaast kunnen sommige voorgaande infecties
terugkeren.
· om het risico aan de orde te stellen dat patiënten die RoActemra gebruiken complicaties
van divertikelontsteking kunnen ontwikkelen die ernstig kunnen worden indien niet
behandeld.
· om het risico aan de orde te stellen dat patiënten die RoActemra gebruiken ernstige
leverschade kunnen ontwikkelen. Patiënten worden gecontroleerd met behulp van
leverfunctietesten. Patiënten moeten onmiddel ijk contact met hun arts opnemen bij
verschijnselen van levertoxiciteit waaronder vermoeidheid, buikpijn en geelzucht.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
80 mg/4 ml
1 injectieflacon van 4 ml
4 injectieflacons van 4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van brail e is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
200 mg /10 ml
1 injectieflacon van 10 ml
4 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van brail e is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water
voor injecties. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
400 mg/20 ml
1 injectieflacon van 20 ml
4 injectieflacons van 20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning
Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
Niet invriezen
Houd de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van brail e is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/007
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT (MET BLUE BOX) - Multi-pack
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Multi-pack: 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde spuiten
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/008
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT (ZONDER BLUE BOX) Multi-pack
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten. Componenten van een multi-pack kunnen niet afzonderlijk verkocht worden.
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De spuit buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 25-30 minuten voor
gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/008
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen®
4 voorgevulde pennen
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/009
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN (MET BLUE BOX) - Multiverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen®
Multiverpakking: 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde pennen
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/010
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
VERPAKKING VOOR DE VOORGEVULDE PEN (ZONDER BLUE BOX) Multiverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-
methionine, Polysorbaat 80, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, ACTPen®
4 voorgevulde pennen. Componenten van een multiverpakking kunnen niet afzonderlijk verkocht
worden.
162 mg/0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen buiten de verpakking op kamertemperatuur laten komen gedurende 45 minuten
voor gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C8°C)
Niet in de vriezer bewaren
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/010
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
roactemra 162 mg pen
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 mg/4 ml
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg/10 ml
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat
tocilizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
RoActemra 162 mg injectie
tocilizumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
162 mg/0,9 ml
6.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
RoActemra 162 mg injectie
tocilizumab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
162 mg/0,9 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart. Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit dat gemaakt wordt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit
(cytokine), genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het
lichaam en het blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra helpt
om de symptomen zoals pijn en zwelling in uw gewrichten te verminderen en kan het uitvoeren van
dagelijkse taken verbeteren. Van RoActemra is aangetoond dat het de beschadiging van het kraakbeen
en het bot van de gewrichten, veroorzaakt door de aandoening, vertraagt en uw vermogen om de
normale dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert.
·
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis (RA), een auto-immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet
voldoende hebben gewerkt. RoActemra wordt meestal in combinatie met methotrexaat gegeven.
RoActemra kan ook al een worden gegeven, als uw arts bepaalt dat methotrexaat niet geschikt
is.
· RoActemra kan ook worden gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van ernstige, actieve
en progressieve RA zonder voorafgaande behandeling met methotrexaat.
·
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van kinderen met sJIA. RoActemra wordt
gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder met
actieve systemische juveniele idiopathische
artritis (sJIA), een ontstekingsziekte die pijn en zwel ing van één of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt. RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van sJIA te
verbeteren en kan gegeven worden samen met methotrexaat of op zichzelf.
·
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van kinderen met pJIA. RoActemra wordt
gebruikt bij kinderen van
2 jaar en ouder met
actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (pJIA), een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten
veroorzaakt. RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van pJIA te verbeteren en kan
worden gegeven samen met methotrexaat of op zichzelf.
ouder met ernstige of levensbedreigende `
cytokine-release syndrome' (CRS), een bijwerking bij
patiënten die behandeld worden met chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cel therapieën die
gebruikt worden om bepaalde kankersoorten te behandelen.
·
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met
coronavirusziekte 2019
(COVID-19) die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of
mechanische beademing nodig hebben.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een actieve, ernstige infectie.
Als één van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts of
verpleegkundige die u de infusie geeft.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt.
·
Als u
allergische reacties ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen of
huiduitslag tijdens of na de infusie,
meld dit direct aan uw arts.
·
Als u een
infectie heeft,
wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld ook direct aan uw arts als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
·
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
·
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm of
diverticulitis, meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
·
Als u een
leveraandoening heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
·
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad (zowel volwassene als kind
) of gevaccineerd gaat
worden,
meld dit dan aan uw arts. Het wordt voor alle patiënten, met name kinderen,
aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat gestart wordt met de RoActemra-
behandeling, tenzij het nodig is de behandeling met spoed te geven. Bepaalde typen vaccins
mogen niet gegeven worden tijdens de behandeling met RoActemra.
·
Als u
kanker heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
Als u
cardiovasculaire risicofactoren heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
·
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen heeft, zal uw arts u kritisch volgen.
·
Als u
aanhoudende
hoofdpijn heeft.
Voordat u RoActemra krijgt en tijdens uw behandeling, zal uw arts bloedonderzoeken doen om te
bepalen of u een verlaagd aantal witte bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde
leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcel en), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind, als deze de patiënt is) naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u
dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder een recept zijn
verkregen. RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor
aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u
geneesmiddelen gebruikt die één van de volgende werkzame stoffen bevat en:
· methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
· simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van
cholesterolspiegels
· calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van
verhoogde bloeddruk
· theofylline, voor de behandeling van
astma
· warfarine of fenprocoumon,
bloedverdunners
· fenytoïne, voor de behandeling van
stuipen
· ciclosporine, gebruikt voor
onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie
· benzodiazepines (bijv. temazepam), voor
verlichting van angst.
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA of pJIA.
Zwangerschap en borstvoeding
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste RoActemra-infusie ten minste 3 maanden geleden
zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De data die op dit moment beschikbaar zijn wijzen niet op een effect op de vruchtbaarheid door deze
behandeling.
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
RoActemra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 26,55 mg natrium bij een maximale dosis van 1200 mg. Houd hier rekening
mee als u een natriumarm dieet volgt. Echter, doseringen lager dan 1025 mg van dit geneesmiddel
bevatten minder dan 23 mg natrium, dit wil zeggen dat het wezenlijk "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u RoActemra?
Voor dit geneesmiddel geldt een beperkt medisch voorschrift door uw arts.
RoActemra zal
door een arts of verpleegkundige aan u gegeven worden als een infuus in een
bloedvat. Zij zullen de oplossing verdunnen, het intraveneuze infuus aanbrengen en u controleren
tijdens en na afloop van de behandeling.
Volwassen patiënten met RA
De gebruikelijke dosering van RoActemra is 8 mg per kg lichaamsgewicht. Afhankelijk van uw
respons kan uw arts de dosering verlagen naar 4 mg/kg en dan weer verhogen naar 8 mg/kg.
Volwassenen krijgen RoActemra eenmaal per 4 weken toegediend, via een infuus van een uur, in één
van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met sJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht.
· Als uw kind minder dan 30 kg weegt, is de dosering
12 mg voor elke kilogram
lichaamsgewicht.
· Als uw kind 30 kg of meer weegt, is de dosering
8 mg voor elke kg lichaamsgewicht.
De dosis wordt bij elke toediening berekend op basis van het lichaamsgewicht.
Kinderen met sJIA krijgen RoActemra eenmaal per 2 weken toegediend via een infuus van een uur in
één van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met pJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht.
· Als uw kind minder dan 30 kg weegt, is de dosering
10 mg voor elke kilogram
lichaamsgewicht.
· Als uw kind 30 kg of meer weegt, is de dosering
8 mg voor elke kg lichaamsgewicht.
De dosis wordt bij elke toediening berekend op basis van het lichaamsgewicht.
Kinderen met pJIA krijgen RoActemra eenmaal per 4 weken toegediend via een infuus van een uur in
één van de bloedvaten (intraveneuze infusie).
Kinderen met CRS
De gebruikelijke dosering van RoActemra is
8 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht
als uw kind
30 kg of meer weegt.
De dosering van RoActemra is
12 mg voor elke kg lichaamsgewicht als uw kind minder dan 30 kg
weegt.
RoActemra kan alleen of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven.
Patiënten met COVID-19
De gebruikelijke dosering van RoActemra is
8 mg voor elke kilogram lichaamsgewicht. Misschien
is een tweede dosis nodig.
Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat
u te veel krijgt. Echter als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat
u een dosis mist. Echter als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Al ergische reacties tijdens of na injectie:
·
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
·
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
·
koorts en ril ingen
·
blaren in de mond of op de huid
·
buikpijn
Tekenen van levertoxiciteit:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
·
vermoeidheid
·
buikpijn
·
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
·
hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
longinfectie (pneumonie)
·
gordelroos (herpes zoster)
·
koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
·
huidontsteking (cellulitis), soms met koorts en ril ingen
·
huiduitslag en jeuk, netelroos
·
allergische (overgevoeligheids)reacties
ooginfectie (conjunctivitis)
·
hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
·
zweren in de mond, maagpijn
·
het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
·
hoesten, kortademigheid
·
verlaagd aantal witte bloedcel en bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
·
afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
·
verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
·
verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping,
buikpijn)
·
rode opgezwollen plekken in de mond
·
hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
·
maagzweer
·
nierstenen
·
traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
·
stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervel ing
van de huid)
·
fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
·
leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
·
verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
·
leverfalen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Kinderen met sJIA
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij sJIA-patiënten vergelijkbaar met de bijwerkingen die
gezien werden bij volwassenen met RA. Sommige bijwerkingen werden vaker gezien: ontsteking van
de neus en keel, diarree, een lager aantal witte bloedcellen en verhoogde leverenzymen.
Kinderen met pJIA
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij pJIA-patiënten vergelijkbaar met de bijwerkingen die
gezien werden bij volwassenen met RA. Sommige bijwerkingen werden vaker gezien: ontsteking van
de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal witte bloedcellen.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke 4 ml injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 10 ml injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 20 ml injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml).
·
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn sucrose, polysorbaat 80, dinatriumfosfaat
dodecahydraat, natrium diwaterstoffosfaat dihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een concentraat voor oplossing voor infusie. Het concentraat is een heldere tot bijna
doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
RoActemra wordt geleverd in injectieflacons met 4 ml, 10 ml en 20 ml concentraat voor oplossing
voor infusie. Verpakkingsgroottes van 1 en 4 injectieflacons. Het is mogelijk dat niet alle
verpakkingsgroottes op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: ht p:/ www.ema.europa.eu.
Instructies voor verdunning voorafgaand aan toediening
Parenterale geneesmiddelen dienen voor gebruik geïnspecteerd te worden op aanwezigheid van
deeltjes of verkleuring. Al een oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos of lichtgeel en
vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden verdund. Gebruik een steriele naald en spuit om
RoActemra te bereiden.
Volwassen RA-, COVID-19- en CRS-patiënten ( 30 kg)
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume van
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,4 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een eindvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik bij pediatrische patiënten
sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,4 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 100 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
sJIA- en CRS-patiënten < 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,6 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
pJIA-patiënten < 30 kg
Onttrek, onder aseptische omstandigheden, een volume steriele, pyrogeenvrije natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 50 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume
RoActemra-concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt. De benodigde hoeveelheid
RoActemra-concentraat (
0,5 ml/kg) moet uit de injectieflacon worden getrokken en in de infuuszak
van 50 ml worden gespoten. Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 50 ml. Voor het mengen
van de oplossing de infuuszak voorzichtig omkeren, om schuimvorming te voorkomen.
RoActemra is voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart. Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit, gemaakt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit (cytokine)
genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam en het
blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra wordt gebruikt bij de
behandeling van:
·
volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA), een auto-
immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet voldoende hebben gewerkt.
·
volwassenen met ernstige, actieve en progressieve RA die niet eerder methotrexaatbehandeling
hebben ontvangen.
RoActemra helpt om de symptomen van RA, zoals pijn en zwel ing in uw gewrichten, te
verminderen en kan het uitvoeren van dagelijkse taken doen verbeteren. Van RoActemra is
aangetoond dat het de beschadiging van het kraakbeen en het bot van de gewrichten, veroorzaakt
door de aandoening, vertraagt en uw vermogen om de normale dagelijkse activiteiten uit te
voeren verbetert.
RoActemra wordt meestal in combinatie met een ander geneesmiddel voor RA gegeven dat
methotrexaat wordt genoemd. RoActemra kan echter ook alleen worden gegeven, als uw arts
bepaalt dat methotrexaat niet geschikt is.
reuscelarteritis wordt genoemd, veroorzaakt door ontsteking van de grootste slagaderen van het
lichaam, met name de slagaderen die zorgen voor de bloedtoevoer naar het hoofd en de hals. De
symptomen zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid en pijn aan de kaak. De gevolgen kunnen
onder andere beroertes en blindheid zijn.
RoActemra kan de pijn en zwelling van de slagaderen en aders in uw hoofd, hals en armen
verminderen.
GCA wordt meestal behandeld met geneesmiddelen die steroïden worden genoemd. Deze
middelen zijn meestal effectief, maar kunnen bijwerkingen veroorzaken als ze voor lange tijd in
hoge doses gebruikt worden. Het verminderen van de dosering van steroïden kan er ook toe
leiden dat er een `flare-up' (opvlamming) van GCA optreedt. Door RoActemra aan de
behandeling toe te voegen kunnen steroïden voor een kortere tijd gebruikt worden, terwijl de
GCA toch onder controle blijft.
·
kinderen en jongeren van 1 jaar en ouder met actieve systemische juveniele idiopathische
artritis (sJIA), een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van sJIA te verbeteren en kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
·
kinderen en jongeren
van 2 jaar en ouder met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (pJIA). Dit is een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van één of meer gewrichten
veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de symptomen van pJIA te verbeteren. Het kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U of uw kind is al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
·
U of uw kind heeft een actieve, ernstige infectie.
Als één van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts. Gebruik
RoActemra niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Als u
allergische reacties ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen, tong
of het gezicht of jeukende huid, netelroos of huiduitslag tijdens of na de injectie,
meld dit
direct aan uw arts.
·
Neem de volgende dosis niet als u symptomen heeft gehad van een allergische reactie na
toediening van RoActemra, totdat u uw arts heeft geïnformeerd EN uw arts u heeft verteld om
de volgende dosis te nemen.
Als u een
infectie heeft, wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld ook direct aan uw arts als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
·
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
·
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm of
diverticulitis,
meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
·
Als u een
leveraandoening heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
·
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad of gevaccineerd gaat worden,
meld dit dan aan uw
arts. Het wordt voor al e patiënten aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat
gestart wordt met de RoActemra-behandeling. Bepaalde typen vaccins mogen niet gegeven
worden tijdens de behandeling met RoActemra.
·
Als u
kanker heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
·
Als u
cardiovasculaire risicofactoren heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
·
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen heeft, zal uw arts u nauwlet end controleren.
·
Als u
aanhoudende
hoofdpijn heeft.
Voordat u RoActemra krijgt, zal uw arts een bloedonderzoek doen om te bepalen of u een verlaagd
aantal wit e bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra subcutane injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar.
RoActemra mag niet worden gegeven aan kinderen met sJIA die minder dan 10 kg wegen.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcellen), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor aanpassing van de
dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt
die één van de volgende werkzame stoffen bevat en:
· methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
· simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van cholesterolspiegels
· calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van verhoogde bloeddruk
· theofylline, voor de behandeling van astma
· fenytoïne, voor de behandeling van stuipen
· ciclosporine, gebruikt voor onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie
· benzodiazepines (bijv. temazepam), voor verlichting van angst
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste behandeling met RoActemra ten minste 3 maanden
geleden zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
De behandeling zal voorgeschreven en gestart worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
De aanbevolen dosering
De dosering voor volwassenen met RA of GCA is eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
Kinderen en jongeren met sJIA (1 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
· Als de patiënt
minder dan 30 kg weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken 162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde spuit).
· Als de patiënt
30 kg of meer weegt, is de dosering
eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
Kinderen en jongeren met pJIA (2 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
· Als de patiënt
minder dan 30 kg weegt, is de dosering
eenmaal per 3 weken 162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde spuit).
· Als de patiënt
30 kg of meer weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde spuit).
RoActemra wordt gegeven door een injectie onder de huid (subcutaan). Bij de start van de
behandeling zal waarschijnlijk uw arts of verpleegkundige RoActemra bij u injecteren. Uw arts kan
echter ook besluiten dat u RoActemra zelf mag injecteren. In dit geval zult u getraind worden om
bij patiënten die dit niet zelf kunnen, zoals kinderen.
Overleg met uw arts als u vragen heeft over het zelf toedienen van een injectie. U vindt gedetail eerde
`instructies voor toediening' aan het eind van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat RoActemra wordt gegeven in een voorgevulde spuit, is het niet waarschijnlijk dat u te veel zult
gebruiken. Als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als volwassenen met RA of GCA of kinderen of jongeren met sJIA vergeten dit middel te
gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd uw
volgende dosis in de gaten.
·
Als u uw wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
neem uw dosis dan op de volgende geplande dag.
·
Als u uw 2-wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
injecteer dan een dosis zodra u eraan denkt en neem uw volgende dosis op de volgende
geplande dag.
·
Als u er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter komt dat u uw dosis heeft gemist, of
wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
Als kinderen of jongeren met pJIA vergeten dit middel te gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd de
volgende dosis in de gaten.
·
Als een dosis is gemist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter, injecteer
dan een dosis zodra u eraan denkt en neem de volgende dosis op de volgende geplande dag.
·
Als er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis een dosis is gemist, of wanneer u niet zeker
bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Al ergische reacties tijdens of na injectie:
·
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
·
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
· koorts en ril ingen
· blaren in de mond of op de huid
· buikpijn.
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
·
vermoeidheid
·
buikpijn
·
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u één van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
· infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
· hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed
· reacties op de injectieplaats.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
· longinfectie (pneumonie)
· gordelroos (herpes zoster)
· koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
· huidinfectie (cellulitis), soms met koorts en ril ingen
· huiduitslag en jeuk, netelroos
· allergische (overgevoeligheids)reacties
· ooginfectie (conjunctivitis)
· hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
· zweren in de mond, maagpijn
· het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
· hoesten, kortademigheid
· verlaagd aantal witte bloedcellen, vastgesteld bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
· afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
· verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
· verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
· infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping
(obstipatie), buikpijn)
· rode opgezwollen plekken in de mond
· hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
· maagzweer
· nierstenen
· traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
· stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervel ing van
de huid)
· fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
· leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
· verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
· leverfalen.
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA vergelijkbaar met
de bijwerkingen bij volwassenen. Sommige bijwerkingen worden vaker gezien bij kinderen en
jongeren: ontsteking van de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal wit e
bloedcellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de voorgevulde spuit en de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur heeft dan
kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde spuit beschadigd lijkt te zijn.
De voorgevulde spuit mag niet geschud worden. Na het verwijderen van de dop moet de injectie
binnen 5 minuten gegeven worden om te voorkomen dat het middel uitdroogt waardoor de naald
blokkeert. Als de voorgevulde spuit niet binnen 5 minuten na het verwijderen van de dop wordt
gebruikt, dan moet u deze weggooien in een naaldencontainer en moet u een nieuwe voorgevulde spuit
gebruiken.
Als u na het inbrengen van de naald de zuiger niet naar beneden kunt drukken, dan moet u de
voorgevulde spuit weggooien in een naaldencontainer en een nieuwe voorgevulde spuit gebruiken.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
·
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn L-histidine, L-histidine monohydrochloride
monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-methionine, polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een oplossing voor injectie. De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde spuit van 0,9 ml met daarin 162 mg tocilizumab-
oplossing voor injectie.
voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
Lietuva
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http:/ www.ema.europa.eu.
Wat moet ik weten om mijn voorgevulde spuit met RoActemra veilig te gebruiken?
Het is belangrijk om deze instructies te lezen, te begrijpen en op te volgen, zodat de voorgevulde spuit
met RoActemra op de juiste manier gebruikt wordt door uzelf of uw verzorger. Deze instructies
vervangen niet de training die u krijgt van uw zorgverlener.
Uw zorgverlener zal u laten zien hoe u op de juiste manier voorbereidingen treft en injecteert, voordat
u de voorgevulde spuit met RoActemra voor de eerste keer zelf gebruikt. Stel uw zorgverlener alle
vragen die u heeft. Probeer niet zelf een injectie toe te dienen totdat u zeker weet dat u begrijpt hoe u
de voorgevulde spuit met RoActemra moet gebruiken.
Lees ook de bijsluiter die u vindt bij de voorgevulde spuit met RoActemra voor de meest belangrijke
informatie over het geneesmiddel. Het is belangrijk dat u onder controle van uw zorgverlener blijft
tijdens het gebruik van RoActemra.
Belangrijke informatie:
·
Gebruik de voorgevulde spuit niet als deze beschadigd lijkt te zijn.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel, wazig of verkleurd is of deeltjes bevat.
·
Probeer nooit om de voorgevulde spuit te openen of uit elkaar te halen.
·
De beschermdop niet verwijderen voordat u klaar bent om te injecteren.
·
Niet injecteren door kleding die over de huid zit.
·
Nooit dezelfde voorgevulde spuit hergebruiken.
·
De trekhaakjes niet aanraken aangezien daarmee de spuit kan beschadigen.
Bewaren
Houd de voorgevulde spuit met RoActemra en al e geneesmiddelen buiten het zicht en bereik
van kinderen. Bewaar de voorgevulde spuit altijd in de koelkast bij een temperatuur van 2°C8 °C.
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde spuit tot 2 weken beneden 30°C worden
bewaard. De voorgevulde spuit moet altijd in de buitenverpakking worden bewaard. Bescherm de
voorgevulde spuit tegen bevriezing en tegen licht. De spuiten droog bewaren.
Onderdelen van de voorgevulde spuit
Trekhaakjes
(raak deze niet aan,
dit kan de naaldkap te
vroeg laten uitschuiven)
U heeft het volgende nodig om uzelf een injectie te geven:
Aanwezig in de verpakking:
· Voorgevulde spuit
Niet aanwezig in de verpakking:
· Alcoholdoekje
gebruikte voorgevulde spuit
Een plek om de benodigdheden voor te bereiden:
· Vind hiervoor een goed verlicht, schoon en plat oppervlak, zoals een tafel.
Stap 1. Visuele controle van de spuit
· Neem de verpakking, met daarin de spuit, uit de koelkast en open de verpakking. Raak de
trekhaakjes op de spuit niet aan, aangezien de spuit hierdoor kan beschadigen.
· Neem de spuit uit de verpakking en bekijk de spuit en het geneesmiddel in de spuit. Dit is belangrijk
om er zeker van te zijn dat de spuit en het geneesmiddel veilig gebruikt kunnen worden.
· Controleer de vervaldatum op de verpakking en op de voorgevulde spuit (zie figuur A) om te
bevestigen dat deze niet voorbij/verlopen is. Gebruik de voorgevulde spuit niet als de vervaldatum
verlopen is. Dit is belangrijk om er zeker van te zijn dat de spuit en het geneesmiddel veilig gebruikt
kunnen worden.
· Gooi de spuit weg en gebruik deze niet als:
· het geneesmiddel troebel is
· het geneesmiddel deeltjes bevat
· het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel
· een onderdeel van de spuit beschadigd lijkt
Stap 2. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen
· Niet de beschermdop op uw spuit verwijderen, totdat u bij stap 5 bent. Het vroegtijdig verwijderen
van de beschermdop kan het middel doen uitdrogen waardoor de naald kan blokkeren.
· Leg de voorgevulde spuit op een schone, vlakke ondergrond. Laat de voorgevulde spuit op
kamertemperatuur (18°C28°C) komen gedurende ongeveer 25-30 minuten. Het niet op
kamertemperatuur laten komen van de spuit kan een onprettige injectie tot gevolg hebben en het kan
lastig zijn om de zuiger in te drukken.
· Warm de voorgevulde spuit niet op een andere manier op.
Stap 3. Was uw handen
· Was uw handen met water en zeep.
gedeelte van uw buik onder de navel, behalve de 5 centimeter direct rondom de navel (zie figuur B).
· Als een verzorger de injectie geeft, mag ook de buitenzijde van de bovenarmen gebruikt worden (zie
figuur B).
· U moet elke keer als u uzelf een injectie geeft een andere injectieplaats gebruiken, ten minste drie
centimeter van de plaats die u gebruikt heeft voor uw vorige injectie.
· Injecteer niet op plaatsen die geïrriteerd kunnen worden door een riem of heupband. Injecteer niet in
moedervlekken, littekens, blauwe plekken of op plaatsen waar de huid gevoelig, rood, hard of
beschadigd is.
· Maak de gekozen injectieplaats schoon met behulp van een alcoholdoekje (zie figuur C) om het
risico op infecties te beperken.
.
· Laat de huid drogen gedurende ongeveer 10 seconden.
· Zorg ervoor dat u de schoongemaakte plaats niet aanraakt voorafgaand aan de injectie. Niet
wapperen of blazen op de schoongemaakte plaats.
· Houd de spuit niet vast bij de zuiger terwijl u de beschermdop verwijdert.
· Houd de spuit met één hand stevig vast en verwijder met uw andere hand de beschermdop (zie
figuur D). Als het niet lukt om de beschermdop te verwijderen, moet u hulp vragen van een
verzorger of contact opnemen met uw zorgverlener.
· Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in contact komen.
· Het kan zijn dat u een druppeltje vloeistof aan het uiteinde van de naald ziet. Dit is normaal.
· Gooi de beschermdop in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer.
LET OP: na het verwijderen van de beschermdop, moet de spuit meteen worden gebruikt.
· Als de spuit niet binnen 5 minuten na het verwijderen van de beschermdop wordt gebruikt,
moet deze weggegooid worden in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer en moet een
nieuwe spuit worden gebruikt. Als de beschermdop langer dan 5 minuten van de spuit is, kan
het moeilijker zijn om de injectie toe te dienen aangezien het middel kan uitdrogen waardoor
de naald kan blokkeren.
· Plaats nooit na verwijderen de beschermdop terug.
Stap 6. Geef de injectie
· Houd de spuit op een gemakkelijke manier in uw hand.
· Neem met uw andere hand een huidplooi op, op de injectieplaats die u heeft schoongemaakt,
zodat de naald op de juiste manier onder de huid kan worden gestoken. Het nemen van een
huidplooi is belangrijk om ervoor te zorgen dat u onder de huid injecteert (in het vetweefsel)
maar niet dieper (in de spier). Een injectie in de spier kan pijnlijk zijn.
· Trek of duw niet aan de zuiger terwijl u de naald in uw huid duwt.
· Duw de gehele naald in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° met een snelle, krachtige
beweging (zie figuur E).
wordt afgegeven (in het vetweefsel), omdat anders de injectie pijnlijk kan zijn en het medicijn
mogelijk niet werkt.
· Houd nu de spuit in de juiste positie en laat de huidplooi los.
· Injecteer langzaam al het medicijn door voorzichtig de zuiger volledig in te duwen (zie figuur
F). U moet de zuiger helemaal naar beneden duwen om ervoor te zorgen dat u de volledige
dosis van het medicijn krijgt en om ervoor te zorgen dat de trekhaakjes helemaal opzij worden
geduwd. Als de zuiger niet volledig in de spuit wordt gedrukt, kan de naaldkap niet
uitschuiven en de naald beschermen bij het verwijderen. Als de naald niet beschermd wordt,
ga dan voorzichtig verder en doe de spuit in de niet-doorprikbare bak of naaldencontainer om
verwonding door de naald te voorkomen.
· Wanneer de zuiger helemaal naar beneden is geduwd, houd de zuiger dan ingedrukt om er
zeker van te zijn dat al het medicijn geïnjecteerd is, voordat u de naald uit de huid trekt.
· Houd de zuiger naar beneden gedrukt terwijl u de naald uit de huid trekt onder dezelfde hoek
als waarin u de naald heeft ingestoken (zie figuur G).
· Als u na het inbrengen van de naald de zuiger niet naar beneden kunt drukken, dan moet u de
voorgevulde spuit weggooien in een naaldencontainer en een nieuwe voorgevulde spuit
gebruiken (begin opnieuw bij stap 2). Als u nog steeds problemen ondervindt, neem dan
contact op met uw zorgverlener.
· Wanneer de naald volledig uit de huid is verwijderd, laat dan de zuiger los zodat de naaldkap
de naald kan afsluiten (zie figuur H).
· Als u bloeddruppels ziet op de injectieplaats, dan kunt u een steriel watje of gaasje op de
injectieplaats drukken gedurende 10 seconden.
· Niet over de injectieplaats wrijven.
Stap 7. Weggooien van de spuit
· Probeer de dop niet terug te plaatsen op de spuit.
· Gooi gebruikte spuiten weg in een niet-doorprikbare bak of naaldencontainer. Als u geen
naaldencontainer heeft, vraag dan uw zorgverlener of apotheker om informatie over het
verkrijgen van een naaldencontainer of welk ander type niet-doorprikbare bakken geschikt
zijn voor het veilig weggooien van uw gebruikte spuiten (zie figuur I).
Bespreek met uw zorgverlener of er verdere instructies zijn voor het op de juiste manier afvoeren van
gebruikte spuiten. Er kunnen mogelijk lokale richtlijnen zijn over het weggooien van gebruikte
spuiten.
Gebruikte spuiten, niet-doorprikbare bakken of naaldencontainers niet weggooien met het restafval of
recycleafval.
· De volle containers afvoeren zoals aangegeven door uw zorgverlener of apotheker.
· Houd de niet-doorprikbare bakken of naaldencontainers altijd buiten het zicht en bereik van
kinderen.
Advies voor patiënten over overgevoeligheidsreacties (indien ernstig ook bekend als anafylaxie)
Als u op enig moment na een injectie klachten krijgt, zoals huiduitslag, jeuk, rillingen, zwel ing van
gezicht, lippen, tong of keel, pijn op de borst, piepende ademhaling, problemen met ademhalen of
slikken, of als u zich duizelig of flauw voelt, moet u direct naar de spoedeisende hulp, indien u op dat
moment niet in het ziekenhuis bent voor de RoActemra-injectie.
op een ernstige infectie te beperken.
Wees alert op de eerste verschijnselen van een infectie, zoals:
·
lichaamspijn, koorts, rillingen
·
hoest, onprettig gevoel of beklemmend gevoel op de borst, kortademigheid
·
roodheid, warmte, ongebruikelijke zwel ing van huid of gewricht
·
gevoelige of pijnlijke buik en/of veranderingen in het functioneren van de darmen
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts en zoek medische hulp als u denkt dat u een infectie heeft.
Als u zich ergens zorgen over maakt of als u vragen heeft over uw spuit, neem dan contact op
met uw zorgverlener of apotheker voor advies.
RoActemra 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (ACTPen®)
tocilizumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is al een aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een
patiëntenwaarschuwingskaart. Deze kaart bevat belangrijke
risicoinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab. Dit is een eiwit, gemaakt door specifieke
immuuncellen (monoklonaal antilichaam), dat de werking blokkeert van een specifiek eiwit (cytokine)
genaamd interleukine-6. Interleukine-6 is betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam en het
blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen. RoActemra wordt gebruikt bij de
behandeling van:
·
volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA), een auto-
immuunziekte, wanneer eerdere behandelingen niet voldoende hebben gewerkt.
·
volwassenen met ernstige, actieve en progressieve RA die niet eerder methotrexaatbehandeling
hebben ontvangen.
RoActemra helpt om de symptomen van RA, zoals pijn en zwel ing in uw gewrichten, te verminderen
en kan het uitvoeren van dagelijkse taken doen verbeteren. Van RoActemra is aangetoond dat het de
beschadiging van het kraakbeen en het bot van de gewrichten, veroorzaakt door de aandoening,
vertraagt en uw vermogen om de normale dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert.
RoActemra wordt meestal in combinatie met een ander geneesmiddel voor RA gegeven dat
methotrexaat wordt genoemd. RoActemra kan echter ook alleen worden gegeven, als uw arts bepaalt
dat methotrexaat niet geschikt is.
·
volwassenen met een aandoening van de slagaderen, die Giant Cell Arteritis (GCA) of
reuscelarteritis wordt genoemd, veroorzaakt door ontsteking van de grootste slagaderen van het
lichaam, met name de slagaderen die zorgen voor de bloedtoevoer naar het hoofd en de hals. De
symptomen zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid en pijn aan de kaak. De gevolgen kunnen
onder andere beroertes en blindheid zijn.
verminderen.
GCA wordt meestal behandeld met geneesmiddelen die steroïden worden genoemd. Deze
middelen zijn meestal effectief, maar kunnen bijwerkingen veroorzaken als ze voor lange tijd in
hoge doses gebruikt worden. Het verminderen van de dosering van steroïden kan er ook toe
leiden dat er een `flare-up' (opvlamming) van GCA optreedt. Door RoActemra aan de
behandeling toe te voegen kunnen steroïden voor een kortere tijd gebruikt worden, terwijl de
GCA toch onder controle blijft.
·
kinderen en jongeren van 12 jaar en ouder met actieve systemische juveniele idiopathische
artritis (sJIA), een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van een of meer gewrichten en koorts
en huiduitslag veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de klachten van sJIA te verbeteren en kan gegeven worden samen
met methotrexaat of op zichzelf.
·
kinderen en jongeren
van 12 jaar en ouder met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (pJIA). Dit is een ontstekingsziekte die pijn en zwelling van een of meer gewrichten
veroorzaakt.
RoActemra wordt gebruikt om de klachten van pJIA te verbeteren. Het kan gegeven worden
samen met methotrexaat of op zichzelf.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent of het kind waar u voor zorgt is al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U of het kind waar u voor zorgt heeft een actieve, ernstige infectie.
Als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is, vertel het dan aan een arts. Gebruik
RoActemra niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Als u
allergische reacties ervaart, zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende
ademhaling, ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen, tong
of het gezicht of jeukende huid, netelroos of huiduitslag tijdens of na de injectie,
meld dit
direct aan uw arts.
·
Neem de volgende dosis niet als u symptomen heeft gehad van een allergische reactie na
toediening van RoActemra, totdat u uw arts heeft geïnformeerd EN uw arts u heeft verteld om
de volgende dosis te nemen.
·
Als u een
infectie heeft, wat voor infectie dan ook, kort- of langdurend, of als u vaak infecties
krijgt, meld dit dan aan uw arts.
Meld het ook direct aan uw arts als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te
reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een
nieuwe infectie verhogen.
Als u een voorgeschiedenis heeft van
tuberculose,
meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal u
controleren op klachten of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra. Als u
tijdens of na de behandeling symptomen van tuberculose ervaart (aanhoudende hoest,
gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie krijgt, meld dit direct aan
uw arts.
·
Als u een voorgeschiedenis heeft van
zweren in de darm of
diverticulitis,
meld dit dan aan uw
arts. De symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en onverklaarbare veranderingen van de
stoelgang gepaard gaande met koorts.
·
Als u een
leveraandoening heeft, meld dit dan aan uw arts. Voordat u start met RoActemra kan
uw arts een bloedonderzoek doen om uw leverfunctie te controleren.
·
Als u
recent een vaccinatie heeft gehad of gevaccineerd gaat worden,
meld dit dan aan uw
arts. Het wordt voor al e patiënten aanbevolen om bij te zijn met al hun inentingen voordat
gestart wordt met de RoActemra-behandeling. Bepaalde typen vaccins mogen niet gegeven
worden tijdens de behandeling met RoActemra.
·
Als u
kanker heeft, meld dit dan aan uw arts. Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
·
Als u
cardiovasculaire risicofactoren heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterolspiegels, meld dit dan aan uw arts. Deze factoren dienen te worden gecontroleerd
gedurende de behandeling met RoActemra.
·
Als u matige tot ernstige
nierfunctieproblemen heeft, zal uw arts u nauwlet end controleren.
·
Als u
aanhoudende
hoofdpijn heeft.
Voordat u RoActemra krijgt, zal uw arts een bloedonderzoek doen om te bepalen of u een verlaagd
aantal wit e bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogde leverenzymwaarden heeft.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
RoActemra voorgevulde pen (ACTPen) wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan
12 jaar. RoActemra mag niet worden gegeven aan kinderen met sJIA die minder dan 10 kg wegen.
Als een kind het
macrofaagactivatiesyndroom heeft gehad (activatie en ongecontroleerde groei van
specifieke bloedcellen), vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal moeten besluiten of het kind nog wel
RoActemra kan krijgen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast RoActemra nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor aanpassing van de
dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn. Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevat en:
· methylprednisolon, dexamethason, gebruikt om ontsteking te verminderen
· simvastatine of atorvastatine, voor verlaging van cholesterolspiegels
· calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), voor de behandeling van verhoogde bloeddruk
· theofylline, voor de behandeling van astma
· warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners
· fenytoïne, voor de behandeling van stuipen
· ciclosporine, gebruikt voor onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie
· benzodiazepines (bijv. temazepam), voor verlichting van angst
andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna
effectieve anticonceptie gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding als u RoActemra gaat gebruiken en overleg met uw arts.
Voordat u borstvoeding gaat geven, moet de laatste behandeling met RoActemra ten minste 3 maanden
geleden zijn. Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt, rij dan niet en bedien geen
machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
De behandeling zal voorgeschreven en gestart worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA of GCA.
De aanbevolen dosering
De dosering voor RA of GCA voor al e volwassenen is eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
Kinderen en jongeren met sJIA (12 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
· Als de patiënt
minder dan 30 kg weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken 162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde pen).
· Als de patiënt
30 kg of meer weegt, is de dosering
eenmaal per week 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar.
Kinderen en jongeren met pJIA (12 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering van RoActemra is afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
· Als de patiënt
minder dan 30 kg weegt, is de dosering
eenmaal per 3 weken 162 mg (de inhoud
van 1 voorgevulde pen).
· Als de patiënt
30 kg of meer weegt, is de dosering
eenmaal per 2 weken 162 mg (de inhoud van
1 voorgevulde pen).
De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar.
RoActemra wordt gegeven door een injectie onder de huid (subcutaan). Bij de start van de
behandeling zal waarschijnlijk uw arts of verpleegkundige RoActemra (ACTPen) bij u injecteren. Uw
arts kan echter ook besluiten dat u RoActemra zelf mag injecteren. In dit geval zult u getraind worden
om RoActemra zelf te injecteren. Ouders en voogden zullen getraind worden om RoActemra te
injecteren bij patiënten die dit niet zelf kunnen.
U vindt gedetail eerde `instructies voor toediening' aan het eind van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Omdat RoActemra wordt gegeven in een voorgevulde pen, is het niet waarschijnlijk dat u te veel zult
gebruiken. Als u zich toch zorgen maakt, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als volwassenen met RA of GCA of kinderen of jongeren met sJIA vergeten dit middel te
gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd uw
volgende dosis in de gaten.
·
Als u uw wekelijkse dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
neem uw dosis dan op de volgende geplande dag.
·
Als u uw om-de-week dosis mist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter,
injecteer dan een dosis zodra u er aan denkt en neem uw volgende dosis op de volgende
geplande dag.
·
Als u er na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter komt dat u uw wekelijkse dosis of uw
om-de-week dosis heeft gemist, of wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet
injecteren, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als kinderen of jongeren met pJIA vergeten dit middel te gebruiken
Het is belangrijk dat u RoActemra precies gebruikt zoals voorgeschreven door uw arts. Houd de
volgende dosis in de gaten.
·
Als een dosis is gemist en u komt hier binnen 7 dagen van de geplande dosis achter, injecteer
dan een dosis zodra u eraan denkt en geef de volgende dosis op de volgende geplande dag.
·
Als een dosis is gemist en u komt hier na meer dan 7 dagen na de geplande dosis achter, of
wanneer u niet zeker bent wanneer u RoActemra moet injecteren, neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Bijwerkingen kunnen nog voorkomen tot 3 maanden of langer na de laatste toediening van
RoActemra.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: meld dit direct aan een arts.
Deze komen vaak voor: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Al ergische reacties tijdens of na injectie:
·
moeite met ademhalen, beklemmend gevoel op de borst of een licht gevoel in het hoofd
·
huiduitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen, tong of gezicht.
Als u een van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
direct aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties:
· koorts en ril ingen
· blaren in de mond of op de huid
· buikpijn.
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
·
vermoeidheid
·
buikpijn
·
geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen).
Als u een van deze reacties opmerkt, vertel dit dan
zo snel mogelijk aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
· infecties van de bovenste luchtwegen, met typische symptomen zoals hoesten, verstopte neus,
loopneus, keelpijn en hoofdpijn
· hoog vetgehalte (cholesterol) in het bloed.
· reacties op de injectieplaats.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
· longinfectie (pneumonie)
· gordelroos (herpes zoster)
· koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren
· huidinfectie (cellulitis), soms met koorts en ril ingen
· huiduitslag en jeuk, netelroos
· allergische (overgevoeligheids)reacties
· ooginfectie (conjunctivitis)
· hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk
· zweren in de mond, maagpijn
· het vasthouden van vocht (oedeem) in de onderbenen, gewichtstoename
· hoesten, kortademigheid
· verlaagd aantal witte bloedcel en, vastgesteld bij bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie)
· afwijkende leverfunctietesten (verhoogde transaminasen)
· verhoogd bilirubine, vastgesteld bij bloedonderzoek
· verlaagde hoeveelheid fibrinogeen (een eiwit dat bij de bloedstolling betrokken is) in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
· infectie van de darmuitstulpingen (diverticulitis; koorts, misselijkheid, diarree, verstopping
(obstipatie), buikpijn)
· rode opgezwollen plekken in de mond
· hoog vetgehalte in het bloed (triglyceridespiegels)
· maagzweer
· nierstenen
· traagwerkende schildklier.
Zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
· stevens-johnsonsyndroom (huiduitslag, wat kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervel ing van
de huid)
· fatale anafylaxie (fatale heftige reactie door uw lichaam door een erge allergie)
· leverontsteking (hepatitis), geelzucht.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
· verlaagde waarden van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes bij bloedonderzoek
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met sJIA of pJIA vergelijkbaar met
de bijwerkingen bij volwassenen. Sommige bijwerkingen worden vaker gezien bij kinderen en
jongeren: ontsteking van de neus en keel, hoofdpijn, misselijkheid en een lager aantal wit e
bloedcellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de voorgevulde pen en de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van
die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C8°C). Niet invriezen. Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de
voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde pennen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als deze troebel is of deeltjes bevat, als deze een andere kleur heeft dan
kleurloos tot lichtgeel, of als enig onderdeel van de voorgevulde pen beschadigd lijkt te zijn.
De voorgevulde pen mag niet geschud worden. Na het verwijderen van de dop moet de injectie binnen
3 minuten gegeven worden om te voorkomen dat het middel uitdroogt waardoor de naald blokkeert.
Als de voorgevulde pen niet binnen 3 minuten na het verwijderen van de dop wordt gebruikt, dan moet
u deze weggooien in een niet-doorprikbare bak en moet u een nieuwe voorgevulde pen gebruiken.
Als de paarse indicator niet beweegt nadat de activeerknop is ingedrukt, dan moet de voorgevulde pen
weggegooid worden in een niet-doorprikbare bak. Probeer
de voorgevulde pen
niet nogmaals te
gebruiken. Injecteer niet opnieuw met een andere voorgevulde pen. Neem contact op met uw
zorgverlener voor hulp.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is tocilizumab.
Elke voorgevulde pen bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
·
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn L-histidine, L-histidine monohydrochloride
monohydraat, L-arginine/L-arginine hydrochloride, L-methionine, polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet RoActemra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
RoActemra is een oplossing voor injectie. De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
RoActemra wordt geleverd in een voorgevulde pen van 0,9 ml met daarin 162 mg tocilizumab-
oplossing voor injectie.
4) voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Fabrikant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http:/ www.ema.europa.eu.
Lees de instructies die u vindt in de verpakking van de voorgevulde pen met RoActemra, en volg deze
op voordat u uw voorgevulde pen begint te gebruiken en ook iedere keer als u een herhaalrecept krijgt.
Wees er zeker van dat uw zorgverlener u heeft laten zien hoe u de voorgevulde pen op de juiste manier
moet gebruiken, voordat u de voorgevulde pen met RoActemra voor de eerste keer zelf gebruikt.
Belangrijk: Bewaar uw ongebruikte voorgevulde pennen in de oorspronkelijke verpakking in de
koelkast bij een temperatuur van 2°C tot 8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Eenmaal uit de koelkast gehaald, kan de voorgevulde pen tot 2 weken beneden 30°C worden bewaard.
De voorgevulde pennen moeten altijd in de buitenverpakking worden bewaard ter bescherming tegen
licht en vocht.
·
De dop van de voorgevulde pen niet verwijderen voordat u klaar bent om RoActemra te
injecteren.
·
Probeer nooit om de voorgevulde pen uit elkaar te halen.
·
Nooit dezelfde voorgevulde pen hergebruiken.
·
De voorgevulde pen niet injecteren door kleding.
·
De voorgevulde pen niet onbewaakt achter laten.
·
Buiten het bereik van kinderen houden.
Onderdelen van uw voorgevulde pen met RoActemra (
zie figuur A).
Figuur A
U heeft het volgende nodig voor een injectie met uw voorgevulde pen met RoActemra (zie
figuur B):
· 1 voorgevulde pen met RoActemra
· 1 alcoholdoekje
· 1 steriel watje of gaasje
· 1 niet-doorprikbare bak of naaldencontainer voor het veilig weggooien van de dop van de
voorgevulde pen en de gebruikte voorgevulde pen (zie
stap 4 'weggooien van de
voorgevulde pen').
Figuur B
Stap 1. Voorbereiden van de injectie met RoActemra
Vind een comfortabele ruimte met een schoon en vlak werkoppervlak.
· Neem de verpakking, met daarin de voorgevulde pen, uit de koelkast.
· Als u de verpakking voor de eerste keer opent, controleer of de verpakking goed gesloten was.
De voorgevulde pen
niet gebruiken als het erop lijkt dat de verpakking al open geweest is.
· Controleer of de verpakking van de voorgevulde pen niet beschadigd is. Gebruik de
voorgevulde pen met RoActemra
niet als de verpakking beschadigd lijkt te zijn.
·
Controleer de vervaldatum op de verpakking van de voorgevulde pen. Gebruik de
voorgevulde pen
niet als de vervaldatum verlopen is, aangezien het gebruik dan mogelijk niet
veilig is.
· Open de verpakking, en neem 1 voorgevulde pen met RoActemra voor eenmalig gebruik uit
de verpakking.
· Plaats de verpakking met overgebleven voorgevulde pennen terug in de koelkast.
·
Controleer de vervaldatum op de voorgevulde pen met RoActemra (zie figuur A).
Gebruik de voorgevulde pen
niet als de vervaldatum verlopen is aangezien het gebruik dan
mogelijk niet veilig is. Als de vervaldatum verlopen is gooi de voorgevulde pen dan veilig
weg in een naaldencontainer, en neem een nieuwe voorgevulde pen.
·
Controleer of de voorgevulde pen niet beschadigd is. Gebruik de voorgevulde pen niet als
deze beschadigd lijkt te zijn of wanneer u per ongeluk de voorgevulde pen heeft laten val en.
· Leg de voorgevulde pen op een schone en vlakke ondergrond, en laat de voorgevulde pen op
kamertemperatuur komen gedurende ongeveer 45 minuten. Het niet op kamertemperatuur
laten komen van de voorgevulde pen kan een onpret ige injectie tot gevolg hebben en het kan
langer duren om de injectie toe te dienen.
· Het opwarmingsproces
niet op een andere manier versnellen, zoals bijvoorbeeld door de
magnetron hiervoor te gebruiken of door de voorgevulde pen in warm water te plaatsen.
· Laat de voorgevulde pen
niet in direct zonlicht opwarmen.
Verwijder de groene dop niet wanneer uw voorgevulde pen met RoActemra nog niet op
kamertemperatuur is.
· Houd uw voorgevulde pen met RoActemra zo vast dat de groene dop naar beneden wijst
(zie
figuur C).
Figuur C
· Kijk in het doorkijkvenster. Controleer de vloeistof in de voorgevulde pen met RoActemra
(
zie figuur C). Deze hoort helder en kleurloos tot lichtgeel van kleur te zijn. Injecteer
RoActemra
niet als de vloeistof troebel is, verkleurd is, of als er brokken of deeltjes in zitten
aangezien het gebruik dan mogelijk niet veilig is. Gooi de voorgevulde pen dan veilig weg in
een naaldencontainer, en neem een nieuwe voorgevulde pen.
· Was uw handen goed met zeep en water.
Stap 2. Kies een injectieplaats en bereid deze voor
Kies een injectieplaats
· De aanbevolen injectieplaatsen zijn de voorkant van uw dijbeen of uw buik, behalve de
5 centimeter direct rondom de navel (
zie figuur D).
· Als een verzorger de injectie geeft, mag ook de buitenzijde van de bovenarmen gebruikt
worden. Probeer niet zelf in de bovenarm te injecteren (
zie figuur D).
Wissel van injectieplaats
· Kies elke keer een andere injectieplaats voor elke volgende injectie, ten minste 2,5 centimeter
van de plaats die u gebruikt heeft voor uw vorige injectie.
· Injecteer niet in moedervlekken, littekens, blauwe plekken of op plaatsen waar de huid
gevoelig, rood, hard of beschadigd is.
Figuur D
Bereid de injectieplaats voor
· Maak de gekozen injectieplaats schoon door een draaiende beweging te maken met een
alcoholdoekje en laat de huid aan de lucht drogen om het risico op een infectie te beperken.
Raak de injectieplaats
niet opnieuw aan voordat de injectie wordt toegediend.
·
Niet wapperen of blazen op de schoongemaakte plaats.
Stap 3. Injecteer RoActemra
· Houd de voorgevulde pen met RoActemra met één hand stevig vast. Draai met de andere hand
aan de groene dop en trek deze los (
zie figuur E). De groene dop bevat een loszittend metalen
buisje.
· Als het niet lukt om de groene dop te verwijderen, moet u hulp vragen van een verzorger of
contact opnemen met uw zorgverlener.
Figuur E
Belangrijk: Raak de naaldkap niet aan, om verwonding door de naald te voorkomen. De
naaldkap bevindt zich aan de punt van de voorgevulde pen, onder het doorkijkvenster
(zie figuur A).
· Gooi de groene dop weg in de naaldencontainer.
· Nadat u de groene dop verwijderd heeft is de voorgevulde pen klaar voor gebruik. Indien de
voorgevulde pen niet wordt gebruikt binnen 3 minuten nadat de dop verwijderd is, moet de
voorgevulde pen worden weggegooid in de naaldencontainer en moet er een nieuwe
voorgevulde pen worden gebruikt.
· Plaats de groene dop nooit terug na het verwijderen.
· Houd het bovenste deel van de voorgevulde pen met RoActemra op een gemakkelijke manier
in één hand zodat u het doorkijkvenster van de voorgevulde pen kunt zien (
zie figuur F).
Figuur F
· Neem met uw andere hand zachtjes een huidplooi op, op de injectieplaats die u heeft
schoongemaakt om een stevige injectieplaats te maken (
zie figuur G). De voorgevulde pen
heeft een stevige injectieplaats nodig om goed te kunnen werken.
· Het nemen van een huidplooi is belangrijk om ervoor te zorgen dat u onder de huid injecteert
(in het vetweefsel) maar niet dieper (in de spier). Een injectie in de spier kan pijnlijk zijn.
Figuur G
· Nog
niet op de groene activeerknop drukken.
· Plaats de beschermkap van de voorgevulde pen tegen de huidplooi onder een hoek van
90 graden (
zie figuur H).
· Het is belangrijk om de juiste hoek te kiezen om er zeker van te zijn dat het medicijn onder de
huid wordt afgegeven (in het vetweefsel), omdat anders de injectie pijnlijk kan zijn en het
medicijn mogelijk niet werkt.
Figuur H
· Om de voorgevulde pen te kunnen gebruiken moet u eerst de groene activeerknop
ontgrendelen.
· Om te ontgrendelen, druk de voorgevulde pen stevig tegen de huidplooi totdat de naaldkap
helemaal is ingedrukt (
zie figuur I).
Figuur I
· Blijf de naaldkap ingedrukt houden.
· Als u de naaldkap niet volledig ingedrukt tegen de huid houdt, werkt de groene activeerknop
niet.
· Blijf de huidplooi vasthouden terwijl u de voorgevulde pen op zijn plaats houdt.
· Druk de groene activeerknop in om de injectie te beginnen. Als u een 'klik' hoort, is de
injectie begonnen. Blijf de groene knop ingedrukt houden en blijf de voorgevulde pen stevig
tegen uw huid gedrukt houden (
zie figuur J). Indien het niet lukt om de injectie toe te dienen
moet u hulp vragen van een verzorger of contact opnemen met uw zorgverlener.
Figuur J
· De paarse indicator in het doorkijkvenster gaat tijdens de injectie omlaag (
zie figuur K).
· Kijk naar de paarse indicator totdat deze niet meer beweegt om er zeker van te zijn dat de
volledige dosis van het geneesmiddel geïnjecteerd is.
Figuur K
· De injectie kan tot
10 seconden duren.
· U hoort mogelijk een tweede 'klik' tijdens de injectie, maar u moet de voorgevulde pen stevig
tegen de huid gedrukt blijven houden totdat de paarse indicator niet meer beweegt.
· Laat de groene knop los wanneer de paarse indicator niet meer beweegt.
· Trek de voorgevulde pen recht omhoog uit de injectieplaats (onder een hoek van 90 graden)
om de naald uit de huid te verwijderen. De naaldkap komt dan vanzelf naar buiten en gaat op
slot waardoor de naald afgeschermd wordt (
zie figuur L).
Figuur L
· Controleer of de paarse indicator het doorkijkvenster volledig vult (
zie figuur L).
· Als de paarse indicator het doorkijkvenster niet volledig vult, dan:
· is de naaldkap mogelijk niet op slot. Raak de naaldkap van de voorgevulde pen
niet aan,
aangezien u zich aan de naald kunt prikken. Als de naald niet bedekt is, gooi de voorgevulde
pen dan veilig weg in een naaldencontainer om verwondingen met de naald te voorkomen.
· Mogelijk heeft u uw volledige dosis RoActemra nog niet gekregen. Probeer de voorgevulde
pen
niet nogmaals te gebruiken. Injecteer niet nogmaals met een andere voorgevulde pen.
Neem voor hulp contact op met uw zorgverlener.
Na de injectie
· Er zijn mogelijk wat bloeddruppels op de injectieplaats. U kunt dan een watje of gaasje op de
injectieplaats drukken.
·
Niet over de injectieplaats wrijven.
· Indien nodig kunt u de injectieplaats afdekken met een kleine pleister.
Stap 4. Weggooien van de voorgevulde pen
· De voorgevulde pen met RoActemra mag niet nogmaals gebruikt worden.
· Gooi de gebruikte voorgevulde pennen weg in uw naaldencontainer (zie '
Hoe gooi ik de
gebruikte voorgevulde pennen weg?')
· Plaats de dop
niet terug op de voorgevulde pen.
·
Wanneer een andere persoon de injectie toedient, moet deze persoon ook voorzichtig zijn
bij het verwijderen van de voorgevulde pen en bij het weggooien hiervan om te
voorkomen dat de naald verwondingen veroorzaakt en infecties verspreidt.
Hoe gooi ik gebruikte voorgevulde pennen weg?
· Plaats de gebruikte voorgevulde pennen met RoActemra en de groene dop onmiddellijk na
gebruik in een naaldencontainer (
zie figuur M).
·
Gooi de voorgevulde pen en de groene dop niet weg met het restafval of recycleafval.
Figuur M
· Gooi de volle container weg volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener of apotheker.
· Houd de niet-doorprikbare bak altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
Houd de voorgevulde pen met RoActemra en de afvalcontainer buiten het bereik van kinderen.
Noteer uw injectie
· Schrijf de dag, tijd en het lichaamsdeel op waar u uzelf geïnjecteerd heeft. Het kan ook nuttig
zijn om uw vragen of bezorgdheid over de injectie op te schrijven zodat u dit aan uw
zorgverlener kunt vragen.
Als u zich ergens zorgen over maakt of als u vragen heeft over uw voorgevulde pen met
RoActemra, neem dan contact op met uw zorgverlener die bekend is
met RoActemra.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
