Rukobia 600 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rukobia 600 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat fostemsavirtromethamine overeenkomend met 600 mg
fostemsavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
Beige, filmomhulde, biconvexe, ovale tabletten met een lengte van circa 19 mm, een breedte van circa
10 mm en een dikte van circa 8 mm die aan één zijde voorzien zijn van de inscriptie `SV 1V7'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Rukobia, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassenen met een, tegen meerdere geneesmiddelen resistente, hiv-1-infectie voor wie het anders
niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2
Dosering en wijze van toediening
Rukobia moet worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
Dosering
De aanbevolen dosis is 600 mg fostemsavir tweemaal daags.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis fostemsavir heeft gemist, moet de patiënt de gemiste dosis innemen zodra de
patiënt eraan denkt, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis. In dat geval moet de gemiste dosis
overgeslagen worden en moet de volgende dosis worden ingenomen volgens het gebruikelijke schema.
De patiënt mag geen dubbele dosis innemen om de vergeten dosis in te halen.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten die
hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van fostemsavir bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Fostemsavir kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tablet met verlengde
afgifte moet in zijn geheel met water worden doorgeslikt en mag niet gekauwd, fijngemaakt of
gebroken worden.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A-inductoren, waaronder, maar niet beperkt tot:
carbamazepine, fenytoïne, mitotaan, enzalutamide, rifampicine en sint-janskruid (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Immuunreactiveringssyndroom
Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment
dat de antiretrovirale therapie (ART) wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden tegen
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties, en ernstige klinische gevolgen hebben
of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of
maanden na het starten van ART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci
(voorheen P. carinii). Alle ontstekingssymptomen moeten onverwijld worden beoordeeld en indien
nodig moet een behandeling worden gestart. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves,
auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) is ook gemeld dat ze voorkomen
in een setting van immuunreconstitutie, maar de tijd tot eerste symptomen is variabeler. Symptomen
kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden en zich soms atypisch manifesteren.
QTc-verlenging
Een supratherapeutische fostemsavirdosis (met een Cmax die ongeveer 4,2 keer zo hoog was als bij de
therapeutische dosis) bleek het QTc-interval op het elektrocardiogram significant te verlengen (zie
rubriek 5.1). Voorzichtigheid is geboden wanneer fostemsavir gebruikt wordt bij patiënten met een
voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, wanneer het gelijktijdig toegediend wordt met een
geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes (bijv. amiodaron, disopyramide, ibutilide,
procaïnamide, kinidine of sotalol), of bij patiënten met relevante reeds bestaande hartziekte. Oudere
patiënten kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelgeïnduceerde QT-intervalverlenging.
Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus
Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten met een hepatitis B- en/of
hepatitis C-co-infectie. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie, hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale
hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C moet ook
de relevante productinformatie van die geneesmiddelen worden geraadpleegd.
Patiënten moeten erover geïnformeerd worden dat behandeling met fostemsavir of elk ander
antiretroviraal middel de hiv-infectie niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en
andere complicaties van een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder
nauwgezette klinische observatie blijven van artsen die ervaren zijn in de behandeling van deze met
hiv geassocieerde ziekten.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (inclusief corticosteroïdengebruik,
bisfosfonaten, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere body mass index), zijn er gevallen
van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (cART). Patiënten moet worden aangeraden om medisch advies in
te winnen als zij last hebben van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Beperkt bereik van antivirale werking
In vitro-gegevens wijzen erop dat de antivirale werking van temsavir (het actieve deel van de prodrug
fostemsavir) beperkt is tot hiv-1-groep M-stammen. Rukobia dient niet gebruikt te worden voor de
behandeling van infecties door andere hiv-1-stammen dan die van groep M (zie rubriek 5.1).
Binnen hiv-1-groep M werd een aanzienlijk verminderde antivirale werking gezien tegen het
CRF01_AE-virus. Beschikbare gegevens geven aan dat dit subtype een van nature voorkomende
resistentie heeft tegen temsavir (zie rubriek 5.1). Gebruik van Rukobia wordt niet aanbevolen voor de
behandeling van infecties door subtype CRF01_AE-stammen van hiv-1-groep M.
Interacties met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van fostemsavir en elbasvir/grazoprevir wordt niet aanbevolen, aangezien
verhoogde grazoprevirconcentraties het risico op ALAT-verhogingen kunnen vergroten (zie
rubriek 4.5).
Voor bepaalde statines die een substraat zijn voor OATP1B1/3 of BCRP (rosuvastatine, atorvastatine,
pitavastatine, simvastatine en fluvastatine), worden dosisaanpassingen en/of zorgvuldige dosistitratie
aanbevolen indien zij gelijktijdig met fostemsavir worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Wanneer fostemsavir gelijktijdig met orale anticonceptiva werd toegediend, verhoogde temsavir de
ethinylestradiolconcentraties. Bij patiënten die fostemsavir gebruiken, mogen doses van
oestrogeenhoudende behandelingen, met inbegrip van orale anticonceptiva, niet meer dan 30 µg
ethinylestradiol per dag bevatten (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden, in het bijzonder bij
patiënten met extra risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen.
Wanneer fostemsavir gelijktijdig met tenofoviralafenamide (TAF) wordt toegediend, wordt verwacht
dat temsavir de plasmaconcentraties van TAF verhoogt door remming van OATP1B1/3 en/of BCRP.
De aanbevolen dosis TAF is 10 mg wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met fostemsavir (zie
rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van temsavir
Temsavir is een substraat voor P-glycoproteïne (P-gp) en het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP),
maar niet voor de organische aniontransporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3. De biotransformatie
van temsavir tot twee circulerende metabolieten, BMS-646915 en BMS-930644, wordt respectievelijk
(CYP3A4) (21,2%).
Wanneer fostemsavir gelijktijdig met de krachtige CYP3A-inductor rifampicine werd toegediend,
werd een significante verlaging van de plasmaconcentraties van temsavir waargenomen. Significante
verlagingen van de plasmaconcentraties van temsavir kunnen zich ook voordoen wanneer fostemsavir
gelijktijdig wordt toegediend met andere krachtige CYP3A-inductoren en kunnen leiden tot verlies
van de virologische respons (zie rubriek 4.3).
Gebaseerd op de resultaten van klinische geneesmiddeleninteractieonderzoeken met cobicistat en
ritonavir kan fostemsavir gelijktijdig worden toegediend met krachtige CYP3A4-, BCRP- en/of
P-gp-remmers (bijv. claritromycine, itraconazol, posaconazol en voriconazol) zonder dat
dosisaanpassing nodig is.
Effect van temsavir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vitro remde temsavir OATP1B1 en OATP1B3 (IC50 = 32 en 16 µM, respectievelijk). Daarnaast
hadden temsavir en zijn twee metabolieten (BMS-646915 en BMS-930644) een remmende werking op
BCRP (IC50 = 12, 35 en 3,5-6,3 µM, respectievelijk). Op basis van deze gegevens wordt verwacht dat
temsavir invloed zal hebben op de farmacokinetiek van werkzame stoffen die een substraat zijn voor
OATP1B1/3 of BCRP (bijv. rosuvastatine, atorvastatine, simvastatine, pitavastatine en fluvastatine).
Daarom worden voor bepaalde statines dosisaanpassingen en/of zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Interactietabel
In tabel 1 worden geselecteerde geneesmiddeleninteracties getoond. De aanbevelingen zijn gebaseerd
op geneesmiddeleninteractieonderzoeken of op voorspelde interacties die gebaseerd zijn op de
verwachte omvang van de interactie en de mogelijkheid van ernstige ongewenste voorvallen of verlies
van werkzaamheid. (Afkortingen en symbolen: = verhoging; = verlaging; = geen significante
verandering; AUC = oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve; Cmax = maximale waargenomen
concentratie, C = concentratie aan het einde van het doseringsinterval; * = er zijn gegevens uit
verschillende onderzoeken vergeleken met historische farmacokinetische gegevens).

Tabel 1: Interacties
Gelijktijdig toegediend
Effect op de concentratie
geneesmiddel, per
temsavir of het
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
gelijktijdig toegediende
gelijktijdige toediening
geneesmiddel
Antivirale middelen tegen hiv-1
Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI)
Efavirenz (EFV)
Temsavir
Er is geen onderzoek gedaan naar
(inductie van
deze interactie.
CYP3A-enzymen)1
Naar verwachting zal efavirenz de
plasmaconcentraties van temsavir
verlagen. Er is geen dosisaanpassing
nodig.
Etravirine (ETR) zonder
Temsavir
Etravirine verlaagde de
gebooste proteaseremmers
AUC 50%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Voor beide geneesmiddelen geldt
max 48%
C 52%
dat er geen dosisaanpassing nodig is.
(inductie van
CYP3A-enzymen)1
ETR
Temsavir
Er is geen onderzoek gedaan naar
(inductie van
deze interactie.
CYP3A-enzymen)1
Naar verwachting zal nevirapine de
plasmaconcentraties van temsavir
verlagen. Er is geen dosisaanpassing
nodig.
Nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI)
Tenofovirdisoproxil (TDF)
Temsavir
Voor beide geneesmiddelen geldt
AUC
dat er geen dosisaanpassing nodig is.
Cmax 1%
C 13%
Tenofovir
AUC 19%
Cmax 18%
C 28%
Tenofoviralafenamide (TAF)
TAF
Er is geen onderzoek gedaan naar
(remming van
deze interactie. Naar verwachting
OATP1B1/3 en/of BCRP) zal temsavir de plasmaconcentraties
van tenofoviralafenamide verhogen.
Bij gelijktijdige toediening met
fostemsavir is de aanbevolen dosis
TAF 10 mg.
Proteaseremmer (PI)
Atazanavir (ATV)/ritonavir
Temsavir
Atazanavir/ritonavir verhoogde de
(RTV)
AUC 54%
temsavirconcentraties. Voor beide
C
geneesmiddelen geldt dat er geen
max 68%
C 57%
dosisaanpassing nodig is.
(remming van
CYP3A-enzymen en
P-gp)1
ATV
RTV
Darunavir (DRV)/cobicistat
Temsavir
Darunavir/cobicistat verhoogde de
AUC 97%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Er is geen dosisaanpassing nodig.
max 79%
C 124%
(remming van
CYP3A-enzymen, P-gp
en/of BCRP)1
Darunavir (DRV)/ritonavir
Temsavir
Darunavir/ritonavir verhoogde de
AUC 63%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Voor beide geneesmiddelen geldt
max 52%
C 88%
dat er bij gelijktijdige toediening
(remming van
geen dosisaanpassing nodig is.
CYP3A-enzymen en
P-gp)1
DRV
AUC 6%
Cmax 2%
C 5%
RTV
Cmax
C 19%
Darunavir (DRV)/ritonavir +
Temsavir
Gelijktijdige toediening van
etravirine
AUC 34%
darunavir/ritonavir en etravirine
C
verhoogde de plasmaconcentraties
max 53%
C 33%
van temsavir. Voor beide
geneesmiddelen geldt dat er bij
Darunavir (DRV)
gelijktijdige toediening geen
AUC 6%
dosisaanpassing nodig is.
Cmax 5%
C 12%
Ritonavir (RTV)
AUC 9%
Cmax 14%
C 7%
Etravirine (ETR)
AUC 28%
Cmax 18%
C 28%
Farmacokinetische booster
Cobicistat (COBI)
Temsavir
Cobicistat verhoogde de
AUC 93%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Er is geen dosisaanpassing nodig.
max 71%
C 136%
(remming van
CYP3A-enzymen, P-gp
en/of BCRP)1
Ritonavir
Temsavir
Ritonavir verhoogde de
AUC 45%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Voor beide geneesmiddelen geldt
max 53%
C 44%
dat er geen dosisaanpassing nodig is.
(remming van CYP3A en
P-gp)1
RTV
Overige
Maraviroc (MVC)
Temsavir
Voor beide geneesmiddelen geldt
Cmax 13%
dat er geen dosisaanpassing nodig is.
AUC 10%
C 10%
MVC
AUC 25%
Cmax 1%
C 37%
Raltegravir (RAL)
Temsavir *
Voor beide geneesmiddelen geldt
dat er geen dosisaanpassing nodig is.
RAL *
Andere geneesmiddelen
Buprenorfine/naloxon
Buprenorfine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 30%
Norbuprenorfine
AUC 39%
Cmax 24%
Methadon
Methadon
Er is geen dosisaanpassing nodig.
R-methadon
AUC 13%
Cmax 15%
S-methadon
AUC 15%
Cmax 15%
H2-receptorantagonisten:
Temsavir
Er is geen dosisaanpassing nodig bij
Famotidine
AUC 4%
gebruik in combinatie met
C
geneesmiddelen die de pH in de
max 1%
C 10%
maag verhogen.
Orale anticonceptiva:
EE
EE-dosis mag niet hoger zijn dan
Ethinylestradiol (EE)
AUC 39%
30 µg per dag. Voorzichtigheid is
Cmax 40%
geboden, in het bijzonder bij
(remming van
patiënten met extra risicofactoren
CYP-enzymen en/of
voor trombo-embolische voorvallen
BCRP)1
(zie rubriek 4.4).
Norethisteronacetaat (NE)
NE
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 8%
Cmax 8%
Rifabutine
Temsavir
Rifabutine verlaagde de
AUC 30%
plasmaconcentraties van temsavir.
C
Er is geen dosisaanpassing nodig.
max 27%
C 41%
(inductie van
CYP3A-enzymen)1
Rifabutine + ritonavir
Temsavir
Gelijktijdige toediening van
AUC 66%
rifabutine en ritonavir verhoogde de
C
plasmaconcentraties van temsavir.
max 50%
C 158%
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Rifampicine
Temsavir
Gelijktijdige toediening van
AUC 82%
rifampicine kan tot verlies van de
C
virologische respons op fostemsavir
max 76%
(inductie van
leiden, als gevolg van door krachtige
CYP3A-enzymen)
CYP3A4-inductie veroorzaakte
significante verlagingen van de
plasmaconcentraties van temsavir.
Daarom is gelijktijdig gebruik van
fostemsavir en rifampicine
gecontra-indiceerd.

Hoewel dit niet is onderzocht, is
gelijktijdig gebruik van fostemsavir
en andere krachtige inductoren van
CYP3A4 gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
Rosuvastatine
AUC 69%
fostemsavir verhoogt de
Atorvastatine
C
plasmaconcentraties van
max 78%
Pitavastatine
(remming van
rosuvastatine als gevolg van
Fluvastatine
OATP1B1/3 en/of BCRP) OATP1B1/3- en/of BCRP-remming
Simvastatine
door temsavir. Gebruik daarom de

laagst mogelijke aanvangsdosis van

rosuvastatine, met zorgvuldige

monitoring.


Hoewel dit niet is onderzocht, moet

van andere statines die een substraat

zijn voor OATP1B1/3 en/of BCRP

de laagst mogelijke aanvangsdosis

worden gebruikt, met zorgvuldige

controle op met

HMG-CoA-reductaseremmers

geassocieerde ongewenste reacties.

Pravastatine
Pravastatine
Hoewel dit niet is onderzocht,
worden er geen klinisch relevante
verhogingen van de
plasmaconcentraties van
pravastatine verwacht, aangezien
pravastatine geen substraat is voor
BCRP. Er is geen dosisaanpassing
nodig.
Direct werkende antivirale
Grazoprevir
Er is geen onderzoek gedaan naar
middelen tegen het
(remming van
deze interactie.
hepatitis C-virus
OATP1B1/3)
Mogelijk kan temsavir de
(HCV-DAA's):
plasmaconcentraties van grazoprevir
Elbasvir/grazoprevir
in klinisch relevante mate verhogen

als gevolg van

OATP1B1/3-remming door

temsavir. Gelijktijdige toediening

van fostemsavir en

elbasvir/grazoprevir wordt niet

aanbevolen, aangezien verhoogde

grazoprevirconcentraties het risico

op ALAT-verhogingen kunnen

verhogen.

Sofosbuvir
HCV-DAA
Hoewel dit niet is onderzocht, is het
Ledipasvir
mogelijk dat temsavir de
Velpatasvir
plasmaconcentraties van andere
Voxilaprevir
HCV-DAA's verhoogt. Er is geen
Ombitasvir
dosisaanpassing nodig.
Paritaprevir
Dasabuvir
Glecaprevir
Pibrentasvir
Daclatasvir
1Mogelijke mechanisme(s) van geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen die QT-verlenging veroorzaken
fostemsavir en geneesmiddelen die het QTc-interval op het ecg verlengen. Afgaande op een onderzoek
met gezonde proefpersonen, waarbij een supratherapeutische dosis fostemsavir het QTc-interval
verlengde, moet fostemsavir echter met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer het gelijktijdig
toegediend wordt met een geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van
fostemsavir bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit bij temsavirblootstellingsniveaus die zich binnen het bereik van de aanbevolen
dosis voor mensen (recommended human dose, RHD) bevinden (zie rubriek 5.3). Bij drachtige ratten
passeren fostemsavir en/of de metabolieten de placenta en komen ze in alle foetale weefsels terecht.
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Rukobia te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Het is niet bekend of fostemsavir/temsavir in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare
toxicokinetische gegevens bij lacterende ratten blijkt dat fostemsavir/temsavir in melk worden
uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van fostemsavir op de mannelijke of vrouwelijke
vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden bij klinisch relevante doses niet op
effecten van fostemsavir op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fostemsavir heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat hoofdpijn, duizeligheid en somnolentie zijn gemeld tijdens
behandeling met fostemsavir (zie rubriek 4.8). Er moet rekening gehouden worden met de klinische
toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van fostemsavir wanneer de rijvaardigheid van de
patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste bijwerking was het immuunreactiveringssyndroom (zie rubriek 4.4). De vaakst
waargenomen bijwerkingen tijdens de behandeling waren diarree (24%), hoofdpijn (17%), nausea
(15%), rash (12%), abdominale pijn (12%) en braken (11%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bij klinisch onderzoek vastgestelde bijwerkingen staan in tabel 2, onderverdeeld naar
lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie1
Bijwerkingen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Immuunreactiveringssyndroom2 (zie
rubriek 4.4)

Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia

Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid, somnolentie, dysgeusie

Hartaandoeningen
Vaak
Elektrocardiogram QT verlengd (zie
rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Diarree, nausea, abdominale pijn3, braken
Vaak
Dyspepsie, flatulentie

Lever- en galaandoeningen
Vaak
Transaminasen verhoogd4
Huid- en
Zeer vaak
Rash5
onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus6

Skeletspierstelsel- en
Vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen

Algemene aandoeningen en
Vaak
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Bloed creatinine en creatinefosfokinase
verhoogd
1 Berekend op basis van veiligheidsgegevens van 570 proefpersonen (n = 370 uit fase III-onderzoek
[BRIGHTE] met beoordeling in week 144 en n = 200 uit fase IIb-onderzoek met een gemiddelde duur
van 174 weken).
2 Omvat inflammatoire respons van het centrale zenuwstelsel bij immuunreconstitutie en
immuunreactiveringssyndroom.
3 Omvat abdominaal ongemak, abdominale pijn en bovenbuikpijn.
4 Omvat verhogingen van ALAT, ASAT, leverenzymen en transaminasen.
5 Omvat rash (exantheem), en de volgende soorten van exantheem: erythemateus, gegeneraliseerd,
vlekkerig, maculair, maculopapulair, papulair, pruritisch en vesiculair.
6 Omvat pruritus en gegeneraliseerde pruritus.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in laboratoriumwaarden

Er werden verhogingen van creatinefosfokinase (CPK) waargenomen na behandeling met fostemsavir
en deze betroffen hoofdzakelijk lichte of matige verhogingen. Deze veranderingen gingen zelden
gepaard met musculoskeletale klachten en worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Klinisch relevante verhogingen van serumcreatinine deden zich voornamelijk voor bij patiënten met
identificeerbare risicofactoren voor een verminderde nierfunctie, waaronder een reeds bestaande
medische voorgeschiedenis van nierziekte en/of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze creatinineverhogingen veroorzaken. Er is geen causaal verband tussen fostemsavir en
verhoging van serumcreatinine vastgesteld.
Asymptomatische verhogingen van creatinine, creatinefosfokinase en leverenzymen waren
hoofdzakelijk van graad 1 of 2 en het was niet nodig de behandeling te onderbreken.
fostemsavir. Soms betrof het klinisch significante gevallen; deze werden vertekend door de
aanwezigheid van intercurrente ernstige comorbide gebeurtenissen die niet gerelateerd waren aan de
toediening van onderzoeksmedicatie (bijv. sepsis, cholangiocarcinoom of andere complicaties van een
virale co-infectie met hepatitis). Bij de resterende meldingen waren verhogingen van directe bilirubine
(zonder klinische geelzucht) doorgaans van voorbijgaande aard, deden ze zich voor zonder
verhogingen van levertransaminasen en gingen ze over bij voortgezet gebruik van fostemsavir.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van fostemsavir. In geval van overdosering
wordt aangeraden dat de patiënt op eventuele klachten of symptomen van bijwerkingen wordt
gecontroleerd en passende symptomatische behandeling krijgt. Zo nodig moeten standaard
ondersteunende maatregelen worden toegepast, waaronder controle van de vitale functies en
observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien temsavir een hoge plasma-eiwitbinding
heeft, is het niet waarschijnlijk dat het significant verwijderd zal worden door dialyse.
De verdere behandeling moet plaatsvinden zoals klinisch geïndiceerd of zoals, indien van toepassing,
geadviseerd door het nationale vergiftigingencentrum.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale
middelen, ATC-code: J05AX29.

Werkingsmechanisme
Fostemsavir is een prodrug zonder significante antivirale activiteit, die na splitsing van een
fosfono-oxymethylgroep in vivo gehydrolyseerd wordt tot het actieve deel, temsavir (zie rubriek 5.2).
Temsavir bindt zich rechtstreeks aan de gp120-subeenheid binnen het hiv-1-envelopglycoproteïne
gp160 en remt selectief de interactie tussen het virus en de cellulaire CD4-receptor en voorkomt zo dat
het virus gastheercellen binnendringt en infecteert.
Farmacodynamische effecten
Antivirale activiteit in celkweek
Temsavir vertoonde variabele activiteit tegen hiv-1-subtypen. De IC50-waarde van temsavir tegen
klinische isolaten van de subtypen A, B, B', C, D, F, G en CRF01_AE in PBMC's (mononucleaire
cellen in perifeer bloed) liep uiteen van 0,01 tot > 2000 nM. Temsavir was niet actief tegen hiv-2.
Vanwege hoge frequenties van polymorfisme S375H (98%) en S375M/M426L/M434I (100%) is
temsavir niet werkzaam tegen groep O en groep N (zie rubriek 4.4).
Bij een groep van 1337 klinische isolaten die getest werden met het PhenoSense Entry-assay was de
gemiddelde IC50-waarde 1,73 nM (bereik: 0,018 tot > 5000 nM). De geteste isolaten omvatten
subtype B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) en
CRF01_AE (n = 5). Subtype CRF01_AE ging gepaard met hogere IC50-waarden (5/5 isolaten met
nature resistent beschouwd tegen temsavir door de aanwezigheid van polymorfismen op posities
S375H en M475I (zie hieronder).

Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Bij in-vitro-tests met temsavir werd geen antagonisme gezien met abacavir, didanosine, emtricitabine,
lamivudine, stavudine, tenofovirdisoproxil, zidovudine, efavirenz, nevirapine, atazanavir, indinavir,
lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine, rilpivirine, darunavir,
dolutegravir of raltegravir. Daarnaast hebben antivirale middelen zonder inherente activiteit tegen hiv
(entecavir, ribavirine) geen zichtbaar effect op de activiteit van temsavir.
Resistentie in vitro
Seriële passage van de laboratoriumstammen LAI, NL4-3 of Bal in steeds hogere temsavir
(TMR)-concentraties gedurende 14 tot 49 dagen resulteerde in gp120-substituties op positie L116,
A204, M426, M434 en M475. De fenotypen van recombinante LAI-virussen die een TMR-
geselecteerde substitutie bevatten, werden onderzocht. Daarnaast werden fenotypen van virussen met
substituties op positie S375 onderzocht, die gevonden waren in samples van klinische studies
voorafgaand aan de behandeling met fostemsavir. De fenotypen van als klinisch relevant aangemerkte
substituties staan in de onderstaande tabel (tabel 3).

Tabel 3: Fenotypen van recombinante LAI-virussen met klinisch relevante gp120-substituties
Substituties
Factor waarmee de EC50
Frequentie in LANL-database in
verschilt van die voor het
2018
wildtype
%
Wildtype
1
-
S375H
48
10,71
S375I
17
1,32
S375M
47
1,17
S375N
1
1,96
S375T
1
8,86
S375V
5,5
-
S375Y
> 10.000
0,04
M426L
81
5,33
M426V
3,3
0,31
M434I
11
10,19
M434T
15
0,55
M475I
4,8
8,84
M475L
17
0,09
M475V
9,5
0,12
EC50 = de concentratie waarbij de helft van het maximale effect bereikt wordt.
NB: de fenotypen van substituties op positie L116 en A204 zijn niet opgenomen in de tabel, aangezien
deze niet als klinisch relevant worden beschouwd.
Temsavir bleef actief tegen uit het laboratorium afkomstige CD4-onafhankelijke virussen.
Kruisresistentie
Er was geen bewijs voor kruisresistentie met andere antiretrovirale middelen (ARV's). Temsavir bleef
werkzaam tegen virussen die resistent zijn tegen de INSTI (integrase strand transfer inhibitor)
raltegravir, de NNRTI rilpivirine, de NRTI's abacavir, lamivudine, tenofovir, zidovudine, de PI's
atazanavir en darunavir en de gp41-fusieremmer enfuvirtide.
Sommige CCR5-trope, maraviroc-resistente virussen vertoonden een verminderde gevoeligheid voor
temsavir. Zowel de CD4-gerichte post-aanhechtingsremmer ibalizumab en de gp120-gerichte
pre-aanhechtingsremmer fostemsavir ontwikkelen resistentie-geassocieerde mutaties in het
gp120-domein. In klinische isolaten behielden vijf van de zeven virussen die resistent zijn tegen
hadden voor zowel temsavir (> 1400-voudig verminderde gevoeligheid) en ibalizumab.
Daarnaast behielden maraviroc, ibalizumab en enfuvirtide hun werkzaamheid tegen door middel van
plaatsgerichte mutagenese verkregen mutanten met een verminderde gevoeligheid voor temsavir, of
tegen klinische virusenveloppen die een verminderde baselinegevoeligheid voor temsavir hadden en
S375H, M426L of M426L plus M475I substituties bevatten.
Virologische respons op dag 8 per genotype en fenotype in BRIGHTE
Het effect van de gp120-resistentie-geassocieerde polymorfismen (RAP's) op de respons bij
functionele monotherapie met fostemsavir op dag 8 werd onderzocht in het fase III-onderzoek
(BRIGHTE [205888]) met zeer behandelingservaren volwassen proefpersonen. De aanwezigheid van
gp120-RAP's op de belangrijke locaties S375, M426, M434 of M475 ging gepaard met een lagere
algehele afname in hiv-1-RNA en minder proefpersonen behaalden een > 0,5 log10-afname in
hiv-1-RNA in vergelijking met proefpersonen zonder veranderingen op deze locaties (tabel 4).
De fold change (FC) in gevoeligheid voor temsavir voor isolaten van proefpersonen op het moment
van screening was zeer variabel en ging van 0,06 tot 6,651. Het effect van het fostemsavir-fenotype bij
screening op de respons van > 0,5 log10-afname op dag 8 werd beoordeeld in de blootgestelde
intention-to-treatpopulatie (ITT-E-populatie, tabel 5). Hoewel er sprake lijkt te zijn van een tendens in
de richting van een verminderde klinische respons bij hogere IC50-waarden voor TMR, kan met deze
baselinevariabele niet op betrouwbare wijze werkzaamheidsuitkomsten worden voorspeld in de
beoogde gebruikerspopulatie.

aanwezigheid van gp120-resistentie-geassocieerde polymorfismen (RAP's) op baseline,
ITT-E-populatie

Gerandomiseerde cohort met fostemsavir (FTR)
600 mg 2 dd
(N = 203)
n (%)
Responscategoriea
0,5 log10 Ontbrekendb
> 1,0 log10
> 0,5 tot
n
1,0 log10
n
203
93
38
64
8
Sequentieanalyse verricht
194


Geen gp120-RAP's (op
vooraf gedefinieerde
106
54 (51)
25 (24)
24 (23)
3 (3)
plaatsen)
Vooraf gedefinieerde
gp120-RAP's
(S375H/I/M/N/T,
88
36 (41)
12 (14)
37 (42)
3 (3)
M426L, M434I, M475I)
S375


S375H/I/M/N/T
64
29 (45)
9 (14)
23 (36)
3 (5)
S375H
1
0
0
1 (100)
0
S375M
5
1 (20)
0
4 (80)
0
S375N
22
10 (45)
3 (14)
8 (36)
1 (5)
M426L
22
7 (32)
3 (14)
12 (55)
0
M434I
9
5 (56)
0
4 (44)
0
M475I
1
0
0
1 (100)
0
1 gp120-RAP
80
31 (39)
12 (15)
34 (43)
3 (4)
2 gp120-RAP's
8
5 (63)
0
3 (38)
0
a. Verandering in hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml) ten opzichte van dag 1 op dag 8, n (%)
b. Proefpersonen voor wie de virologische-responscategorie op dag 8 niet beoordeeld kon worden vanwege het
ontbreken van hiv-1-RNA-gegevens voor dag 1 of dag 8, n (%)
NB: S375Y was niet opgenomen in de lijst van vooraf gedefinieerde substituties voor analyse bij het fase III-onderzoek, al
werd deze later als een nieuw polymorfisme aangemerkt en bleek deze in een LAI-envelop in vitro de gevoeligheid voor
TMR aanzienlijk te verminderen.
RAP's = resistentie-geassocieerde polymorfismen



baseline ­ ITT-E-populatie
IC50-fold-change-categorie van temsavir op
Virologische respons op dag 8
baseline
(> 0,5 log10-afname in hiv-1-RNA vanaf dag 1
tot dag 8)
n = 203
IC50-FC-waarde niet gemeld
5/9 (56%)
0-3
96/138 (70%)
> 3-10
11/13 (85%)
> 10-200
12/23 (52%)
> 200
7/20 (35%)

Antivirale werking tegen het AE-subtype
Binnen hiv-1-groep M, liet temsavir een beduidend lagere antivirale activiteit zien tegen subtype AE-
isolaten. Rukobia wordt niet aanbevolen voor de behandeling van infecties door subtype
CRF01_AE-stammen uit hiv-1-groep M. Bij genotypering van subtype AE-virussen werden
polymorfismen vastgesteld op aminozuurposities S375H en M475I in het gp120-domein. Deze zijn in
verband gebracht met verminderde gevoeligheid voor fostemsavir. Subtype AE is een dominant
subtype in Zuidoost-Azië, maar komt elders niet vaak voor.
In de gerandomiseerde cohort hadden twee proefpersonen bij de screening subtype AE-virus. Eén
proefpersoon (EC50-fold change > 4747 en gp120-substituties in S375H en M475I op baseline)
reageerde niet op fostemsavir op dag 8. De tweede proefpersoon (EC50-fold change > 298 en
gp120-substituties in S375N op baseline) kreeg placebo tijdens functionele monotherapie. Beide
proefpersonen hadden hiv-RNA < 40 kopieën/ml in week 96 terwijl ze fostemsavir plus
geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (optimised background therapy, OBT), inclusief
dolutegravir, kregen.
Optreden van resistentie in vivo
Het percentage proefpersonen waarbij virologisch falen optrad, tot en met de analyse in week 96, was
25% (69/272) in de gerandomiseerde cohort (tabel 6). Over het algemeen had 50% (26/52) van de
virussen van de beoordeelbare proefpersonen met virologisch falen, in de gerandomiseerde cohort,
tijdens de behandeling opgetreden genotypische substituties in het gp120-domein op 4 belangrijke
locaties (S375, M426, M434 en M475).
De mediane EC50-fold change van temsavir bij falen, in isolaten van gerandomiseerde beoordeelbare
proefpersonen waarbij gp120-substituties waren opgetreden op posities 375, 426, 434 of 475 (n = 26),
was 1775 in vergelijking met 3 voor isolaten waarbij geen van belang geachte gp120-substituties
waren opgetreden op deze posities (n = 26).
Van de 25 beoordeelbare proefpersonen in de gerandomiseerde cohort met virologisch falen, en bij
wie substituties S375N en M426L en (minder vaak) S375H/M, M434I en M475I waren opgetreden,
had 88% (22/25) een IC50-FC-ratio van > 3 (FC-ratio is de IC50-FC van temsavir tijdens de
behandeling ten opzichte van baseline).
Over het algemeen was bij 21/69 (30%) van de virusisolaten van patiënten met virologisch falen in de
gerandomiseerde cohort sprake van genotypische of fenotypische resistentie tegen ten minste één
geneesmiddel in de OBT bij screening. In 48% (31/64) van de gevallen van virologisch falen met
post-baselinegegevens was er sprake van optredende resistentie van de virusisolaten tegen ten minste
één geneesmiddel in de OBT.
In de niet-gerandomiseerde cohort werden gevallen van virologisch falen gezien bij 51% (50/99) tot en
met week 96 (tabel 6). Hoewel het aandeel virussen met gp120-resistentie-geassocieerde substituties
bij screening vergelijkbaar was bij patiënten in de gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde cohorten,
was het aandeel virusisolaten met optredende gp120-resistentie-geassocieerde substituties op het
change van temsavir op het moment van falen bij niet-gerandomiseerde beoordeelbare isolaten van
proefpersonen met optredende substituties op posities 375, 426, 434 of 475 (n = 33), was 4216 in
vergelijking met 402 voor isolaten zonder substituties op die posities (n = 11).
Van de 32 beoordeelbare gevallen van virologisch falen in de niet-gerandomiseerde cohort bij wie
substituties S375N en M426L en (minder vaak) S375H/M, M434I en M475I zijn opgetreden, had 91%
(29/32) een IC50-FC-ratio van > 3.
Over het algemeen was bij 45/50 (90%) van de virussen van patiënten met virologisch falen in de
niet-gerandomiseerde cohort sprake van genotypische, of fenotypische, resistentie tegen ten minste
één geneesmiddel in de OBT bij screening. In 55% (27/49) van de gevallen van virologisch falen met
post-baselinegegevens was bij virusisolaten sprake van optredende resistentie tegen ten minste één
geneesmiddel in de OBT.

Tabel 6: Virologisch falen in het BRIGHTE-onderzoek

Totaal van
Totaal van
gerandomiseerde
niet-gerandomiseerde
cohort
cohort
Aantal gevallen van virologisch falen
69/272 (25%)
50/99 (51%)
Gevallen van virologisch falen met beschikbare
68/272 (25%)
48/99 (48%)
gp120-gegevens op baseline
Met EN RAP's op baseline
42/68 (62%)
26/48 (54%)
Gevallen van virologisch falen met
52
44
gp120-gegevens na baseline
Met alle optredende EN RASa
26/52 (50%)
33/44 (75%)
Met optredende EN RASb
25/52 (48%)
32/44 (73%)
S375H
1/52 (2%)
2/44 (5%)
S375M
1/52 (2%)
3/44 (7%)
S375N
13/52 (25%)
17/44 (39%)
M426L
17/52 (33%)
21/44 (48%)
M434I
5/52 (10%)
4/44 (9%)
M475I
6/52 (12%)
5/44 (11%)
Met EN RAS en met IC50-fold-change-ratio
22/52 (42%)
29/44 (66%)
van temsavir > 3b,c
Zonder EN RAS en met IC50-fold-change-ratio
3/52 (6%)
2/44 (5%)
van temsavir > 3c
EN RAP's = Resistentie-geassocieerde polymorfismen van virusenvelop; EN RAS =
Resistentie-geassocieerde substituties van virusenvelop.
a. Substituties op posities: S375, M426, M434, M475.
b. Substituties: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c. Temsavir IC50-fold-change-ratio > 3 ligt buiten de gebruikelijke variabiliteit die wordt
waargenomen bij het PhenoSense Entry-assay.
Effecten op het elektrocardiogram
Bij een grondig QT-onderzoek (gerandomiseerd, placebo- en actief gecontroleerd, dubbelblind, cross-
over) kregen 60 gezonde proefpersonen ofwel placebo, fostemsavir 1200 mg eenmaal daags,
fostemsavir 2400 mg tweemaal daags of moxifloxacine 400 mg (actieve-controlemiddel), die in
willekeurige volgorde oraal werden toegediend. Fostemsavir had bij een eenmaaldaagse toediening
van 1200 mg geen klinisch relevant effect op het QTc-interval, aangezien de maximale gemiddelde
tijdgematchte placebogecorrigeerde QTc-verandering ten opzichte van baseline volgens de
correctiemethode van Fridericia (QTcF) 4,3 (bovengrens van het tweezijdige
90%-betrouwbaarheidsinterval: 6,3) milliseconden was (lager dan de drempel voor klinische
relevantie, van 10 milliseconden). Fostemsavirtoediening van 2400 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen ging echter wel gepaard met een klinisch relevante verlenging van het QTc-interval,
het QTcF-interval 11,2 (bovengrens van het tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsinterval: 13,3)
milliseconden was. Steady-statetoediening van fostemsavir 600 mg tweemaal daags resulteerde in een
gemiddelde Cmax van temsavir die ongeveer 4,2 keer lager was dan de temsavirconcentratie waarvan
voorspeld werd dat deze het QTcF-interval met 10 milliseconden verlengt (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van fostemsavir bij met hiv geïnfecteerde, zeer behandelingservaren volwassen
proefpersonen is gebaseerd op gegevens uit een gedeeltelijk gerandomiseerd, internationaal,
dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek, BRIGHTE (205888), uitgevoerd met 371 zeer
behandelingservaren met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen die resistent waren tegen meerdere
klassen antiretrovirale middelen. Op baseline moesten alle proefpersonen een viral load van ten minste
400 kopieën/ml hebben en 2 resterende klassen antiretrovirale middelen (ARV-klassen), vanwege
resistentie, onverdraagbaarheid, contra-indicatie of andere veiligheidsoverwegingen.
Ten tijde van de screening hadden proefpersonen uit de gerandomiseerde cohort nog minimaal één
maar maximaal twee volledig actieve en beschikbare ARV's die gecombineerd konden worden als
onderdeel van een werkzaam achtergrondregime. 272 proefpersonen kregen geblindeerde fostemsavir
600 mg tweemaal daags (n = 203) of placebo (n = 69), als aanvulling op hun huidige falende regime
als functionele monotherapie gedurende een periode van 8 dagen. Na dag 8 kregen gerandomiseerde
proefpersonen open-label fostemsavir, 600 mg tweemaal daags plus een geoptimaliseerde
achtergrondbehandeling (optimised background therapy, OBT). De gerandomiseerde cohort leverde
het primaire bewijs voor de werkzaamheid van fostemsavir.
In de niet-gerandomiseerde cohort werden 99 proefpersonen voor wie er geen volledig actieve,
goedgekeurde ARV's beschikbaar waren ten tijde van de screening, vanaf dag 1 behandeld met
open-label fostemsavir, 600 mg tweemaal daags, plus OBT. Het gebruik van een of meerdere andere
experimentele middelen als onderdeel van de OBT was toegestaan.

ITT-E-populatie van het BRIGHTE-onderzoek

Gerandomiseerde cohort
Niet-gerandomiseerde
FTR

Totaal
cohort
TOTAAL
Placeboa
600 mg
(N =
FTR 600 mg 2 dd
(N = 371)
(N = 69)
2 dd
272)
(N = 99)
(N = 203)
Geslacht, n (%)
Man
57 (83)
143 (70)
200 (74)
89 (90)
289 (78)
Leeftijd (jarenb)
Mediaan
45,0
48,0
48,0
50,0
49,0
65, n (%)
1 (1)
9 (4)
10 (4)
2 (2)
12 (3)
Ras, n (%)
Blank
48 (70)
137 (67)
185 (68)
74 (75)
259 (70)
Hiv-1-RNA op baseline (log10 kopieën/ml)
Mediaan
4,6
4,7
4,7
4,3
4,6
CD4+ op baseline (cellen/mm3)
Mediaan
100,0
99,0
99,5
41,0
80,0
CD4+ op baseline (cellen/mm3), n (%)
< 20
17 (25)
55 (27)
72 (26)
40 (40)
112 (30)
< 200
49 (71)
150 (73)
199 (72)
79 (79)
278 (75)
Voorgeschiedenis



van AIDS, n (%)c
Ja
61 (88)
170 (84)
231 (85)
89 (90)
320 (86)
Aantal jaren behandeld voor hiv-infectie, n (%)
> 15
40 (58)
142 (69)
182 (67)
80 (81)
262 (70)
Aantal voorgaande ART-regimes (inclusief huidig falend regime), n (%)
5 of meer
57 (83)
169 (83)
226 (83)
90 (91)
316 (85)
Aantal nog volledig actieve middelen in hun oorspronkelijke OBT, n (%)
0
1 (1)
15 (7)
16 (6)
80 (81)
96 (26)
1
34 (49)
108 (53)
142 (52)
19 (19)d
161 (43)
2
34 (49)
80 (39)
114 (42)
0
114 (31)
Aantal met voorgeschiedenis van hepatitis B- en/of hepatitis C-co-infectie
n (%)
6 (9)
15 (7)
21 (8)
8 (9)
29 (8)
a. Gerandomiseerde proefpersonen die bij de placebogroep waren ingedeeld, kregen fostemsavir 600 mg tweemaal
daags tijdens de open-label fase.
b. Leeftijd werd geïmputeerd wanneer er geen volledige geboortedatum was verstrekt.
c. Voorgeschiedenis van AIDS = Ja, indien de proefpersoon een nadir-CD4+-telling < 200 cellen/mm3 had of als op het
CRF voor ziektegeschiedenis de vraag 'Heeft de proefpersoon AIDS?' beantwoord was met Ja.
d. N = 15 (15%) kregen ibalizumab, dat bij aanvang van BRIGHTE een experimenteel middel was.
De analyse van het primaire eindpunt, die betrekking had op de gecorrigeerde gemiddelde
hiv-1-RNA-daling ten opzichte van dag 1 op dag 8 in de gerandomiseerde cohort, liet superioriteit zien
van fostemsavir ten opzichte van placebo (daling van respectievelijk 0,79 en 0,17 log10; p < 0,0001,
blootgestelde intention-to-treatpopulatie [ITT-E-populatie]) (tabel 8).

van dag 1 (gerandomiseerde cohort) in het BRIGHTE-onderzoek, ITT-E-populatie
n
Gecorrigeerd
Verschilb
p-waardec
Gerandomiseerde
gemiddeldea
(95%-BI)
behandeling
(95%-BI)
Placebo
69
-0,166
-
-
(-0,326, -0,007)
Fostemsavir 600 mg
201d
-0,791
-0,625
< 0,0001
tweemaal daags
(-0,885, -0,698)
(-0,810, -0,441)
a. Gemiddelde gecorrigeerd voor de log10 hiv-1-RNA-waarde op dag 1.
b. Verschil: fostemsavir - placebo.
c. Gemiddelde waarde voor de verandering in viral load ten opzichte van baseline (fostemsavir = placebo).
NB: de p-waarde uit de toets van Levene, voor het toetsen van de homogeniteit van variantie, is 0,2082.
d. Twee proefpersonen (beiden uit de fostemsavirgroep) bij wie de hiv-1-RNA-waarden voor dag 1 ontbraken, werden niet
in de analyse opgenomen.
Op dag 8 was in de fostemsavirgroep bij 65% (131/203) en 46% (93/203) van de proefpersonen sprake
van een verlaging van de viral load ten opzichte van baseline van
respectievelijk > 0,5 log10 kopieën/ml en > 1 log10 kopieën/ml, terwijl dit in de placebogroep bij
respectievelijk 19% (13/69) en 10% (7/69) van de proefpersonen het geval was.
Volgens de subgroepanalyse bereikten de met fostemsavir behandelde gerandomiseerde proefpersonen
met een baseline-hiv-1-RNA > 1000 kopieën/ml een mediane verlaging van de viral load van
1,02 log10 kopieën/ml op dag 8, ten opzichte van een verlaging van 0,00 log10 kopieën/ml voor
proefpersonen die de geblindeerde behandeling met placebo hadden gekregen.
De mediane verandering in de log10 kopieën/ml van hiv-1-RNA van dag 1 tot dag 8 van de functionele
monotherapie met FTR was vergelijkbaar bij proefpersonen met subtype B- en niet-subtype B-virus
(F1, BF1 en C). Er werd een verminderde mediane respons op dag 8 waargenomen bij subtypen A1 (n
= 2) en AE (n = 1), maar de steekproefgrootte was beperkt (tabel 9).

Tabel 9: Verandering in hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml) op dag 8 ten opzichte van dag 1 per
hiv-subtype op baseline

Gerandomiseerde cohort met FTR 600 mg tweemaal daags (n = 203)

Verandering in plasma-hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml) op dag 8 ten opzichte van
dag 1
Hiv-subtype
op baseline
n
Gemiddeld
SD
Mediaan
Q1
Q3
Min. Max.
n
199a
-0,815
0,7164
-0,877
-1,324 -0,317 -2,70
1,25
B
159a
-0,836
0,7173
-0,923
-1,360 -0,321 -2,70
1,25
F1
14
-0,770
0,6478
-0,760
-1,287 -0,417 -1,61
0,28
BF1
10
-0,780
0,5515
-0,873
-1,074 -0,284 -1,75
-0,01
C
6
-0,888
0,6861
-0,823
-1,155 -0,558 -2,02
0,05
A1
2
-0,095
0,3155
-0,095
-0,318
0,128
-0,32
0,13
AE
1
0,473
0,473
0,473
0,473
0,47
0,47
Overigb
7
-0,787
1,0674
-1,082
-1,529 -0,034 -2,11
1,16
NB: monotherapie met FTR heeft betrekking op functionele monotherapie waarbij FTR wordt gegeven als toevoeging aan
een falende ARV-behandeling.
a. Aantal proefpersonen van wie zowel gegevens van dag 1 als dag 8 beschikbaar waren.
b. Onder overig valt (n): niet te analyseren/niet gemeld (1), G (2); recombinant virus/mengvormen (4).
In tabel 10 en tabel 11 zijn voor respectievelijk de gerandomiseerde cohort en de niet-gerandomiseerde
cohort de virologische uitkomsten voor week 24, 48 en 96, op basis van snapshotanalyse van de
ITT-E-populatie, weergegeven.
fostemsavir (600 mg tweemaal daags)
plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling
(gerandomiseerde cohort) bij het BRIGHTE-onderzoek (ITT-E-populatie,
snapshotalgoritme)

Fostemsavir 600 mg tweemaal daags
Week 24
Week 48
Week 96
(N = 272)
(N = 272)
(N = 272)
Hiv-1-RNA < 40 kopieën/ml
53%
54%
60%
Hiv-1-RNA 40 kopieën/ml
40%
38%
30%
Gegevens binnen venster niet
32%
26%
12%
< 40 kopieën/ml
Gestopt vanwege gebrek aan werkzaamheid
< 1%
2%
4%
Gestopt vanwege andere redenen, terwijl er
1%
3%
6%
geen sprake was van virologische suppressie
Verandering in ART-regime
6%
7%
8%
Geen virologische gegevens
7%
8%
10%
Redenen


Gestopt met het onderzoek/onderzoeks-
4%
5%
6%
geneesmiddel wegens bijwerking of
overlijden
Gestopt met het onderzoek/onderzoeks-
2%
3%
3%
geneesmiddel wegens andere redenen
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar
1%
< 1%
2%
wel in het onderzoek gebleven
Hiv-1-RNA < 40 kopieën/ml per baselinecovariabele, n / N (%)
Viral load in plasma op baseline

(kopieën/ml)

< 100.000
116 / 192 (60%) 118 / 192 (61%) 124 / 192 (65%)
100.000
28 / 80 (35%) 28 / 80 (35%) 39 / 80 (49%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)



< 20
23 / 72 (32%) 25 / 72 (35%) 33 / 72 (46%)
20 tot < 50
12 / 25 (48%) 12 / 25 (48%) 14 / 25 (56%)
50 tot < 200
59 / 102 (58%) 59 / 102 (58%) 62 / 102 (61%)
200
50 / 73 (68%) 50 / 73 (68%) 54 / 73 (74%)
Aantal nog volledig actieve en beschikbare



klassen van antiretrovirale middelen
(ARV-klassen) in aanvankelijke OBT
0*
5 / 16 (31%)
5 / 16 (31%)
3 / 16 (19%)
1
80 / 142 (56%) 82 / 142 (58%) 92 / 142 (65%)
2
59 / 114 (52%) 59 / 114 (52%) 68 / 114 (60%)
Respons voor DTG als onderdeel van OBT

DTG
129 / 229 (56%) 127 / 229(55%)
146 / 229
(64%)
DTG (eenmaal daags)
35 / 58 (60%)
34 / 58 (59%) 40 / 58 (69%)
DTG (tweemaal daags)
94 / 171 (55%) 93 / 171 (54%)
106 / 171
(62%)
Geen DTG
15 / 43 (35%)
19 / 43 (44%) 17 / 43 (40%)
Respons voor DTG en DRV als onderdeel


van OBT
DTG en DRV
68 / 117 (58%) 60 / 117 (51%) 75 / 117 (64%)
Met DTG, zonder DRV
61 / 112 (54%) 67 / 112 (60%) 71 / 112 (63%)
Zonder DTG, met DRV
5 / 17 (29%)
8 / 17 (47%)
8 / 17 (47%)
Zonder DTG, zonder DRV
10 / 26 (38%)
11 / 26 (42%) 9 / 26 (35%)
Geslacht



Man
104 / 200 (52%) 102 / 200 (51%) 118 / 200 (59%)
40 / 72 (56%) 44 / 72 (61%) 45 / 72 (63%) N =
Ras

Blank
90 / 185 (49%) 92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%)
Zwart of Afro-Amerikaans/Overig
54 / 87 (62%)
54 / 87 (62%) 60 / 87 (69%)
Leeftijd (jaren)

< 50
81 / 162 (50%) 81 / 162 (50%) 96 / 162 (59%)
50
63 / 110 (57%) 65 / 110 (59%) 67 / 110 (61%)
aantal proefpersonen in de gerandomiseerde cohort.
OBT = geoptimaliseerde achtergrondbehandeling; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir.
* Inclusief proefpersonen die nooit met OBT begonnen, proefpersonen die onterecht waren toegewezen aan de
gerandomiseerde cohort of proefpersonen voor wie er ten tijde van de screening nog één of meer actieve ARV's beschikbaar
waren maar die deze niet als onderdeel van de aanvankelijke OBT gebruikten.
In de gerandomiseerde cohort werd in week 24, 48 en 96 door respectievelijk 68%, 69% en 64% van
de proefpersonen een viral load < 200 hiv-1-RNA-kopieën/ml bereikt. Het percentage proefpersonen
dat op deze meetmomenten een viral load < 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml had, was respectievelijk 75%,
70% en 64% (ITT-E-populatie, snapshotalgoritme). De gemiddelde veranderingen in
CD4+-T-celtelling ten opzichte van baseline bleven groter worden naarmate de tijd verstreek (d.w.z.
90 cellen/mm3 in week 24, 139 cellen/mm3 in week 48 en 205 cellen/mm3 in week 96). Volgens een
subanalyse van de gerandomiseerde cohort was de stijging van de CD4+-T-celtelling door de tijd heen
voor proefpersonen met de laagste baseline-CD4+-T-celtellingen (< 20 cellen/mm3) vergelijkbaar met
die voor proefpersonen met een hogere baseline-CD4+-T-celtelling (> 50, > 100, > 200 cellen/mm3).
Tabel 11: Virologische uitkomsten (hiv-1-RNA < 40 kopieën/ml)
in week 24, 48 en 96 met
fostemsavir (600 mg tweemaal daags)
plus geoptimaliseerde achtergrondbehandeling
(niet-gerandomiseerde cohort) in het BRIGHTE-onderzoek (ITT-E-populatie,
snapshotalgoritme)

Fostemsavir 600 mg tweemaal daags
Week 24
Week 48
Week 96
(N = 99)
(N = 99)
(N = 99)
Hiv-1-RNA < 40 kopieën/ml
37%
38%
37%
Hiv-1-RNA 40 kopieën/ml
55%
53%
43%
Gegevens binnen venster niet
44%
33%
15%
< 40 kopieën/ml
Gestopt vanwege gebrek aan werkzaamheid
0%
2%
3%
Gestopt vanwege andere redenen, terwijl er
2%
3%
6%
geen sprake was van virologische suppressie
Verandering in ART-regime
8%
14%
19%
Geen virologische gegevens
8%
9%
19%
Redenen


Gestopt met het
4%
7%
14%
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
vanwege bijwerking of overlijden
Gestopt met het
0%
2%
4%
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
vanwege andere redenen
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar
4%
0%
1%
wel in het onderzoek gebleven
In de niet-gerandomiseerde cohort (proefpersonen voor wie er ten tijde van de screening geen volledig
actieve en goedgekeurde ARV's beschikbaar waren) was in week 24, 48, en 96 het percentage
patiënten met hiv-1-RNA < 200 kopieën/ml respectievelijk 42%, 43% en 39% en het percentage
proefpersonen met hiv-1-RNA < 400 kopieën/ml respectievelijk 44%, 44% en 40% (ITT-E-populatie,
snapshotalgoritme). Gemiddelde veranderingen in CD4+-celtelling ten opzichte van baseline namen
door de tijd heen toe tot: 41 cellen/mm3 in week 24, 64 cellen/mm3 in week 48 en 119 cellen/mm3 in
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rukobia in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een hiv-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van temsavir na toediening van fostemsavir is voor gezonde proefpersonen en
proefpersonen met een hiv-1-infectie vergelijkbaar. Bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen liep de
variabiliteit tussen personen (variatiecoëfficiënt, %CV) in de Cmax en AUC van temsavir in plasma
uiteen van 20,5 tot 63% en die in C liep uiteen van 20 tot 165%. De variabiliteit tussen personen in
orale klaring en oraal centraal distributievolume, geschat op basis van analyse van de
populatiefarmacokinetiek van gezonde proefpersonen uit geselecteerde fase I-onderzoeken en met
hiv-1 geïnfecteerde patiënten, was respectievelijk 43% en 48%.
Absorptie
Fostemsavir is een prodrug die door alkalinefosfatase op het lumenoppervlak van de dunne darm
gemetaboliseerd wordt tot temsavir en doorgaans na orale toediening niet waarneembaar is in het
plasma. Het actieve deel, temsavir, wordt snel geabsorbeerd; de mediane tijd tot het bereiken van de
maximale plasmaconcentratie (Tmax) is 2 uur na toediening (in nuchtere toestand). Temsavir wordt in
de dunne darm en het caecum/proximale colon ascendens geabsorbeerd.
Tabel 12 toont de farmacokinetische parameters na meerdere orale doses fostemsavir 600 mg
tweemaal daags bij met hiv-1 geïnfecteerde, volwassen proefpersonen.

Tabel 12: Farmacokinetische parameters voor temsavir bij meerdere doses, na orale toediening
van fostemsavir 600 mg tweemaal daags
Farmacokinetische
Geometrisch gemiddelde (CV%)a
parameters
Cmax (µg/ml)
1,77 (39,9)
AUC (µguur/ml)
12,90 (46,4)
C12 (µg/ml)
0,478 (81,5)
a. Gebaseerd op analyses van de populatiefarmacokinetiek met of zonder voedsel, in combinatie met andere
antiretrovirale middelen.
CV = variatiecoëfficiënt.
De absolute biologische beschikbaarheid van temsavir was 26,9% na orale toediening van een
enkelvoudige fostemsavirdosis van 600 mg.
Effect van voedsel
De biologische beschikbaarheid (AUC) van temsavir werd niet beïnvloed door een standaardmaaltijd
(circa 423 kcal, 36% vet), maar steeg met 81% na een vetrijke maaltijd (circa 985 kcal, 60% vet); dit
wordt niet als klinisch significant beschouwd. Voedsel had, ongeacht het aantal calorieën en het
vetgehalte, geen invloed op de Cmax van temsavir in plasma.
Distributie
Afgaande op in-vivo-gegevens wordt temsavir voor ongeveer 88% aan humane plasma-eiwitten
gebonden. Humane serumalbumine levert de belangrijkste bijdrage tot de plasma-eiwitbinding van
temsavir bij mensen. Het distributievolume van temsavir bij steady state (Vss) na intraveneuze
bij Cmax was circa 0,74, wat duidt op minimale binding van temsavir of zijn metabolieten aan rode
bloedcellen. De vrije fractie van temsavir in plasma was circa 12 tot 18% bij gezonde proefpersonen,
23% bij proefpersonen met een ernstig verminderde leverfunctie, 19% bij proefpersonen met een
ernstig verminderde nierfunctie en 12% bij patiënten met een hiv-1-infectie.
Biotransformatie
In vivo verloopt de metabolisatie van temsavir primair via esterasehydrolyse (36,1% van de
toegediende dosis) en secundair via door CYP3A4 gemedieerde oxidatieve routes (21,2% van de
toegediende dosis). Andere, niet-CYP3A4-metabolieten vertegenwoordigen 7,2% van de toegediende
dosis. Glucuronidering is een minder belangrijke metabole route (< 1% van de toegediende dosis).
Temsavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd, wat verklaart waarom slechts 3% van de toegediende
dosis in humane urine en feces wordt teruggevonden. Temsavir wordt door biotransformatie omgezet
in zijn twee belangrijkste circulerende inactieve metabolieten, BMS-646915 (een hydrolyseproduct)
en BMS-930644 (een N-dealkyleringsproduct).
Interacties
Afgaande op klinische en in-vitro-gegevens over geneesmiddeleninteracties worden er geen
significante interacties verwacht wanneer fostemsavir gelijktijdig toegediend wordt met substraten
voor CYP's, uridinedifosfaatglucuronosyltransferasen (UGT's), P-gp, multidrugresistentie-eiwit 2
(MRP2), de galzoutexportpomp (BSEP), natrium-taurocholaat-cotransporterend polypeptide (NTCP),
OAT1, OAT3, organische kationtransporters 1 en 2 (OCT1 en OCT2). Afgaande op in-vitro-gegevens
remden temsavir en zijn twee metabolieten (BMS-646915 en BMS-930644) `multidrug and toxin
extrusion protein' 1/2K (MATE1/2K). Het is onwaarschijnlijk dat deze interactie klinisch significant
zal zijn.
Eliminatie
Temsavir heeft een terminale halfwaardetijd van circa 11 uur. De plasmaklaring van temsavir na
intraveneuze toediening was 17,9 l/uur en de schijnbare klaring (CL/F) na orale toediening was
66,4 l/uur. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 300 mg van met koolstof-14 gelabeld
fostemsavir bij een massabalansonderzoek met mensen, werd in de urine en de feces respectievelijk
51% en 33% van de radioactiviteit teruggevonden. Afgaande op beperkte galverzameling bij dit
onderzoek (3 tot 8 uur na de toediening) was klaring via de gal verantwoordelijk voor 5% van de
radioactieve dosis, wat suggereert dat een fractie van de fecale uitscheiding afkomstig is van
uitscheiding via de gal.
Lineariteit/non-lineariteit
Na enkelvoudige en herhaalde toediening van fostemsavirtabletten met verlengde afgifte leken
verhogingen van de blootstelling aan temsavir in plasma (Cmax en AUC) bij proefpersonen met een
hiv-1-infectie dosisproportioneel of enigszins groter dan dosisproportioneel te zijn.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van temsavir is bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar niet onderzocht.

Ouderen
Analyse van de populatiefarmacokinetiek van temsavir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan temsavir.
Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelgeïnduceerde QT-intervalverlenging (zie
rubriek 4.4).

Verminderde nierfunctie
Het effect van een verminderde nierfunctie op de blootstelling aan temsavir na een enkelvoudige
fostemsavirdosis van 600 mg werd onderzocht in een open-label onderzoek met 30 volwassen
proefpersonen met een normale, licht verminderde, matig verminderde en ernstig verminderde
nierfunctie en proefpersonen met een terminale nierziekte (end-stage renal disease, ESRD) die
hemodialyse ondergingen (n = 6 per groep). Gebaseerd op de creatinineklaring (CLcr) ­ als volgt: 60
CLcr 89 (licht verminderd), 30 CLcr < 60 (matig verminderd), CLcr < 30 (ernstig verminderd en
ESRD met hemodialyse) ml/min ­ had een verminderde nierfunctie geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetische blootstellingsparameters (Cmax en AUC's) van temsavir (totaal en ongebonden). De
gemiddelde ongebonden fractie TMR in het plasma voor de groep met een ernstig verminderde
nierfunctie was ongeveer 58% hoger in vergelijking met de groep met een normale nierfunctie. De aan
de hand van een regressiemodel voorspelde gemiddelde toenames van de Cmax en AUC van TMR in
plasma (ongebonden fractie) waren 15% en voor AUC 30% voor de groepen met een licht, matig
en ernstig verminderde nierfunctie. De (gebonden en ongebonden) Cmax was lager dan de Cmax-drempel
bij een ongeveer 4,2-voudige toename (7500 ng/ml), vastgesteld op basis van de dosis-responsrelatie
voor temsavir. Temsavir werd niet gemakkelijk geklaard door middel van hemodialyse; tijdens de
4 uur durende hemodialysesessie werd circa 12,3% van de toegediende dosis verwijderd. Hemodialyse
die 4 uur na de temsavirtoediening werd gestart, ging gepaard met een gemiddeld 46% hogere totale
Cmax van temsavir in plasma en een gemiddeld 11% lagere AUC dan werden waargenomen wanneer er
geen hemodialyse plaatsvond.
Verminderde leverfunctie
Het effect van een verminderde leverfunctie op de blootstelling aan temsavir na een enkelvoudige
fostemsavirdosis van 600 mg werd beoordeeld in een open-label onderzoek met 30 volwassen
proefpersonen met een normale (n = 12), licht verminderde (Child-Pugh-score A, n = 6), matig
verminderde (Child-Pugh-score B, n = 6) en ernstig verminderde (Child-Pugh-score C, n = 6)
leverfunctie. Bij patiënten met een licht tot ernstig verminderde leverfunctie lag de factor waarmee de
blootstelling verhoogd was voor zowel de ongebonden als de totale Cmax en de AUC binnen een bereik
van 1,2 tot 2,2. De bovengrenzen van het tweezijdige 90%-BI voor de invloed van een verminderde
leverfunctie op de totale en ongebonden Cmax van temsavir in plasma zijn echter lager dan de
Cmax-drempel bij een ongeveer 4,2-voudige toename (7500 ng/ml), die was vastgesteld op basis van de
dosis-responsrelatie voor temsavir (zie rubriek 5.1, Effecten op het elektrocardiogram).
Geslacht
Analyses van de populatiefarmacokinetiek duidden niet op een klinisch relevant effect van geslacht op
de blootstelling aan temsavir. Van de 764 proefpersonen die in de analyse waren opgenomen, waren er
216 (28%) vrouw.
Ras
Analyses van de populatiefarmacokinetiek duidden niet op een klinisch relevant effect van ras op de
blootstelling aan temsavir.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese en mutagenese
Noch fostemsavir, noch temsavir was mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en
gekweekte cellen van zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij ratten. Fostemsavir was bij
langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten niet carcinogeen na orale toediening via een sonde tot
respectievelijk 26 en 100 weken.
Reproductietoxiciteit
125 keer de menselijke blootstelling bij gebruik van de RHD, ondanks testiculaire en epididymale
toxiciteit. De vrouwelijke vruchtbaarheid en de vroege dracht werden ook niet nadelig beïnvloed bij
blootstellingsniveaus tot 186 keer de menselijke blootstelling bij gebruik van de RHD. Hoewel bij een
apart distributieonderzoek met orale toediening van 14C-FTR bij drachtige ratten embryofoetale
blootstelling werd aangetoond, werden er bij deze diersoort geen effecten op de embryofoetale
ontwikkeling opgemerkt bij blootstellingsniveaus tot 200 keer de menselijke blootstelling bij gebruik
van de RHD. Bij konijnen werd de embryofoetale ontwikkeling ook niet aangetast bij
blootstellingsniveaus tot 30 keer de menselijke blootstelling bij gebruik van de RHD. Bij ratten
werden de prenatale en postnatale ontwikkeling, inclusief het optreden van puberteit en het
leergeheugen, van nakomelingen niet beïnvloed bij blootstellingsniveaus tot 50 keer de menselijke
blootstelling bij gebruik van de RHD. Bij blootstelling van moederdieren aan niveaus die tot 130 keer
de AUC bij gebruik van de RHD bij mensen bedroegen, werd bij de nakomelingen verminderde
postnatale levensvatbaarheid opgemerkt, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde blootstelling
aan TMR tijdens de lactatie. TMR is aanwezig in de melk van lacterende ratten en in het bloed van via
de melk blootgestelde rattenpups.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Fostemsavir is beoordeeld bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten (tot 26 weken) en
honden (tot 39 weken). Cardiovasculaire onderzoeken met telemetrie duidden erop dat zowel FTR als
TMR bij honden het QT-interval minimaal verlengde (met circa 8 tot 18 msec) bij
TMR-plasmaconcentraties > 2x de Cmax van de RHD. De belangrijkste bevindingen waren testiculaire
toxiciteit (degeneratie van het epitheel van zaadbuisjes, verminderde motiliteit van het sperma en
veranderingen in de morfologie van het sperma), renale toxiciteit (daling van de pH van urine, dilatatie
van niertubuli, toename van het gewicht van de nieren en het urinevolume), adrenale toxiciteit
(angiëctasie, toegenomen omvang en gewicht van de bijnieren) en levertoxiciteit (canaliculaire
galpigmentafzettingen in de lever en lipofuscinepigmentafzettingen in kupffercellen). Deze
bevindingen werden alleen waargenomen bij ratten (bij systemische blootstellingsniveaus 30 keer de
humane klinische blootstelling bij gebruik van 600 mg tweemaal daags, gebaseerd op de AUC), met
uitzondering van levertoxiciteit, die bij honden werd gemeld (bij blootstellingsniveaus die 3 keer zo
hoog waren). De meeste van deze effecten waren duurafhankelijk en gingen over als de behandeling
werd gestaakt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern

Hydroxypropylcellulose
Hypromellose
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Poly(vinylalcohol)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van wit hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met voor kinderen moeilijker te openen doppen
van polypropyleen die voorzien zijn van een warmte-inductieverzegeling met een bekleding van
polyethyleen. Elke verpakking bevat één of drie flessen, die elk 60 tabletten met verlengde afgifte
bevat.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1518/001
EU/1/20/1518/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 februari 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.




BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rukobia 600 mg tabletten met verlengde afgifte
fostemsavir

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat fostemsavirtromethamine overeenkomend met 600 mg
fostemsavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet met verlengde afgifte
60 tabletten met verlengde afgifte
180 (3 flessen van 60) tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1518/001
EU/1/20/1518/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rukobia
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

ETIKET VAN FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rukobia 600 mg tabletten met verlengde afgifte
fostemsavir

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat fostemsavirtromethamine overeenkomend met 600 mg
fostemsavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1518/001
EU/1/20/1518/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


B. BIJSLUITER

Rukobia 600 mg tabletten met verlengde afgifte
fostemsavir
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Rukobia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rukobia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Rukobia bevat fostemsavir en is een geneesmiddel tegen hiv (een antiretroviraal middel) dat bekend
staat als een aanhechtingsremmer (of AI, vanwege de Engelse naam `attachment inhibitor'). Het
werkt door zich te hechten aan het virus en dat vervolgens te blokkeren, zodat het uw bloedcellen niet
binnen kan komen.
Rukobia wordt samen met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebruikt (combinatietherapie) voor
het behandelen van een hiv-infectie bij volwassenen met beperkte behandelmogelijkheden (andere
antiretrovirale middelen werken niet voldoende of zijn niet geschikt).
Rukobia geneest de hiv-infectie niet; het vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en houdt het
op een laag niveau. Hiv vermindert het aantal CD4-cellen in uw lichaam. Dus door het laag houden
van het hiv-niveau, nemen ook die CD4-cellen in uw bloed weer toe. CD4-cellen zijn een bepaald
soort witte bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent
allergisch voor fostemsavir of voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
· U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o
carbamazepine of
fenytoïne (gebruikt voor het behandelen van
epilepsie en het
voorkomen van insulten [toevallen])
depressie) bevatten

Denkt u dat een van deze situaties op u van toepassing is? Gebruik Rukobia
dan niet totdat u
met uw arts heeft overlegd.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Aandoeningen waar u bedacht op moet zijn
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie, ontwikkelen andere
aandoeningen. Deze kunnen ernstig zijn. Het gaat onder andere om:
· infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten tijdens uw gebruik van
Rukobia.
Zie rubriek 4 van deze bijsluiter.

Wat uw arts moet weten voordat u Rukobia gaat innemen
· Of u een
hartprobleem heeft of heeft gehad, of ongebruikelijke veranderingen in uw hartslag
opmerkt (zoals het te snel of te langzaam kloppen van uw hart). Rukobia kan het hartritme
beïnvloeden.
· Of u een
leverziekte heeft of heeft gehad, waaronder hepatitis B of hepatitis C.
Neem contact op met uw arts als dit op u van toepassing is. Het kan zijn dat u tijdens het gebruik
van uw geneesmiddelen extra controles krijgt, waaronder bloedonderzoek.

Uw bloed moet geregeld worden gecontroleerd
Zolang u Rukobia gebruikt, zorgt uw arts ervoor dat uw bloed geregeld wordt gecontroleerd. Bij
dergelijk bloedonderzoek wordt gemeten hoeveel hiv er in uw bloed zit en of er tekenen van
bijwerkingen zijn. Meer informatie over deze bijwerkingen vindt u in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Houd geregeld contact met uw arts
Rukobia helpt om uw aandoening onder controle te krijgen, maar het geneest de hiv-infectie niet. U
moet het elke dag blijven innemen, zodat uw ziekte niet verergert. Omdat Rukobia de hiv-infectie niet
geneest, kunt u nog steeds andere infecties en ziekten krijgen die met de hiv-infectie samenhangen.
Houd contact met uw arts, en stop niet met het innemen van Rukobia zonder dat uw arts dit
geadviseerd heeft.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Rukobia wordt niet geadviseerd voor mensen jonger dan 18 jaar, omdat het in deze leeftijdsgroep nog
niet is onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Rukobia nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of
apotheker.

Rukobia
mag niet samen met bepaalde andere geneesmiddelen ingenomen worden
Neem Rukobia niet in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
insulten
·
mitotaan,
voor het behandelen van verschillende vormen van
kanker
·
enzalutamide, voor het behandelen van
prostaatkanker
·
rifampicine, voor het behandelen van
bepaalde
bacteriële infecties, zoals
tuberculose
· producten die
sint-janskruid (Hypericum perforatum, een plantaardig middel tegen
depressie) bevatten
Gebruik van het volgende geneesmiddel samen met Rukobia wordt niet aanbevolen:
· elbasvir/grazoprevir, voor het behandelen van een
hepatitis C-infectie

Vertel het uw arts of apotheker als u met dit geneesmiddel behandeld wordt.


Bepaalde geneesmiddelen kunnen de werking van Rukobia beïnvloeden

Of ze kunnen de kans verhogen dat u bijwerkingen krijgt. Rukobia kan andersom ook de werking van
bepaalde andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Vertel het uw arts als u een van de geneesmiddelen uit de onderstaande lijst gebruikt:
· amiodaron, disopyramide, ibutilide, procaïnamide, kinidine of sotalol, gebruikt voor het
behandelen van
hartaandoeningen
·
statines (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine of simvastatine), gebruikt
voor het
verlagen van het cholesterolgehalte
· ethinylestradiol, gebruikt voor
anticonceptie
· tenofoviralafenamide, gebruikt als
antiviraal middel
Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze middelen gebruikt. Uw arts kan besluiten om
uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.

Zwangerschap
Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn of
wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Uw arts bespreekt met u het voordeel en het risico voor uw
baby bij gebruik van Rukobia tijdens uw zwangerschap.


Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.

Het is niet bekend of de stoffen in Rukobia in de moedermelk terecht kunnen komen en schadelijk
voor uw baby kunnen zijn.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit

mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rukobia kan u duizelig maken en kan andere bijwerkingen hebben waardoor u minder oplettend
wordt.
Rijd niet en gebruik geen machines, tenzij u zeker weet dat u geen last van deze bijwerkingen heeft.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
De aanbevolen dosering van Rukobia is 1 tablet van 600 mg, tweemaal daags.
·
Rukobia moet in zijn geheel worden doorgeslikt, met wat drinken.
U mag de tabletten niet
kauwen, fijnmaken of breken -- als u dat toch doet, komt het geneesmiddel mogelijk te snel vrij
in uw lichaam.
· U kunt Rukobia
met of zonder eten innemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Heeft u te veel Rukobia-tabletten ingenomen?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Laat,
indien mogelijk, de verpakking van Rukobia zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem het middel in zodra u eraan denkt. Maar is het tijd voor uw volgende dosis? Sla dan de vergeten
dosis over en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen,
vraag uw arts of apotheker.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met Rukobia zonder dit te overleggen met uw arts.
Om uw hiv-infectie onder controle te krijgen en om tegen te gaan dat uw ziekte verergert, moet u
Rukobia net zo lang gebruiken als door uw arts wordt geadviseerd. Stop niet tenzij uw arts u dit zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Daarom is het erg belangrijk om iedere verandering in uw
gezondheidstoestand met uw arts te bespreken.


Symptomen van infecties en ontstekingen komen vaak voor (komen voor bij minder dan 1 op de
10 personen)
Mensen met een gevorderde hiv-infectie (aids) hebben een zwak afweersysteem en een grotere kans
op ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer zij met de behandeling beginnen, wordt het
afweersysteem sterker, waardoor het lichaam infecties gaat bestrijden.
Er kunnen zich dan symptomen van infecties en ontstekingen ontwikkelen, die ontstaan doordat:
· oude, verborgen infecties weer opvlammen wanneer het lichaam ze bestrijdt
· het afweersysteem per ongeluk gezond lichaamsweefsel aanvalt (auto-immuunziekten)
De symptomen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele maanden nadat u begonnen bent met
het geneesmiddel voor de behandeling van uw hiv-infectie.
De symptomen kunnen bestaan uit:
·
pijn of
zwelling van de gewrichten
·
zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de
romp van het lichaam
·
hartkloppingen of
beven
·
erge rusteloosheid en
beweeglijkheid (hyperactiviteit)

Als u symptomen van een infectie en ontsteking krijgt of als u een van de bovenstaande symptomen
opmerkt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie
zonder dit na te vragen bij uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij
meer dan 1 op de 10 personen):
· misselijkheid
· diarree
· overgeven, braken
· maagpijn, buikpijn
· hoofdpijn
· huiduitslag
Praat met uw arts als u een bijwerking krijgt.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij
minder dan 1 op de 10 personen):
· het verteren van eten in uw lichaam gaat niet goed, klachten van de maag
· gebrek aan energie, vermoeidheid
· hartritmestoornissen gezien op een hartfilmpje (verlengd QT-interval op het ecg)
· spierpijn
· suf gevoel
· duizeligheid
· smaakstoornis
· winderigheid
· moeilijk slapen
· jeuk
Vertel het uw arts als u een bijwerking krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen alleen met bloedonderzoek ontdekt worden. Ze verschijnen mogelijk
niet meteen nadat u met het gebruik van Rukobia begonnen bent.
Vaak voorkomende bijwerkingen die gevonden kunnen worden bij bloedonderzoek zijn:
· verhoging van enzymen die in de spieren worden gemaakt (creatinefosfokinase, als een
aanwijzing voor spierschade)
aanwijzing voor leverschade)

Andere bijwerkingen die aangetoond kunnen worden in bloedonderzoek
Andere bijwerkingen zijn bij sommige mensen opgetreden, maar daarvan is de precieze frequentie
onbekend:
· verhoging van in het bloed aanwezige bilirubine (een stof die door de lever wordt
geproduceerd)

Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige mensen die combinatietherapie voor hiv krijgen, ontwikkelen een ziekte die osteonecrose
wordt genoemd. Hierbij sterven gedeelten van het botweefsel af door een verminderde bloedtoevoer
naar het bot. Mensen hebben meer kans om deze aandoening te krijgen:
· als ze al lang een combinatietherapie krijgen
· als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden
genoemd
· als ze alcohol drinken
· als hun immuunsysteem heel zwak is
· als ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:

Vertel het uw arts.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
­ De werkzame stof in dit middel is fostemsavir. Elke tablet bevat fostemsavirtromethamine
overeenkomend met 600 mg fostemsavir.
­ De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose, hypromellose, watervrij
colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, poly(vinylalcohol), titaandioxide (E171),
macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).

Hoe ziet Rukobia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rukobia 600 mg tabletten met verlengde afgifte zijn beige, ovale, aan beide zijden bolle tabletten met
een lengte van circa 19 mm, een breedte van circa 10 mm en een dikte van circa 8 mm, voorzien van
een filmomhulling en aan één zijde gemarkeerd met de code `SV 1V7'.
Elke verpakking bevat één of drie flessen, die elk 60 tabletten met verlengde afgifte bevat.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

Fabrikant
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parma, 43056
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00


Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com



Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00




Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com


España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com



France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40800672524



Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869



Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589



Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com



Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)

ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.