Sivextro 200 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sivextro 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg tedizolidfosfaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ovale (13,8 mm lang en 7,4 mm breed), gele filmomhulde tablet met `TZD' aan de voorzijde en `200'
aan de achterzijde ingeslagen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Sivextro is geïndiceerd voor de behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
(Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections, ABSSSI) bij volwassenen en adolescenten van
12 jaar en ouder (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van
antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Tedizolidfosfaat filmomhulde tabletten of poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kunnen
gebruikt worden als initiële behandeling. Patiënten die de behandeling starten met de parenterale
formulering kunnen op de orale formulering overschakelen wanneer dit klinisch aangewezen is.
Aanbevolen dosering en duur
De aanbevolen dosering is 200 mg eenmaal daags gedurende 6 dagen voor volwassenen en
adolescenten van 12 jaar en ouder.
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat toegediend gedurende een periode langer dan
6 dagen zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Vergeten dosis
Als een dosis wordt vergeten, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen, tot 8 uur vóór de
geplande volgende dosis. In geval van een tijdsspanne van minder dan 8 uur vóór de volgende dosis,
moet de patiënt wachten tot de volgende geplande dosis. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen
om een vergeten dosis in te halen.
Ouderen ( 65 jaar)
De dosering hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). De klinische ervaring bij patiënten
75 jaar is beperkt.
Verminderde nierfunctie
De dosering hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven voor kinderen jonger dan 12 jaar.
Wijze van toediening
Bestemd voor oraal gebruik. De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen. De piekconcentratie van tedizolid treedt 6 uur sneller op na orale toediening in nuchtere
toestand dan na toediening met een vetrijke, calorierijke maaltijd (zie rubriek 5.2). Indien een snel
antibiotisch effect vereist is, dient intraveneuze toediening te worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met neutropenie
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat bij patiënten met neutropenie (aantal neutrofielen
< 1000 cellen/mm3) zijn niet onderzocht. In een diermodel voor infectie was de antibacteriële werking
van tedizolid verminderd bij afwezigheid van granulocyten. De klinische relevantie van deze
bevinding is niet bekend. Alternatieve therapieën dienen overwogen te worden bij behandeling van
patiënten met neutropenie en ABSSSI (zie rubriek 5.1).
Mitochondriale disfunctie
Tedizolid remt de mitochondriale eiwitsynthese. Bijwerkingen zoals lactaatacidose, anemie en
neuropathie (optisch en perifeer) kunnen als gevolg van deze remming optreden. Deze gebeurtenissen
zijn waargenomen met een ander lid van de oxazolidinonklasse waarbij de toedieningsduur langer was
dan die aanbevolen voor tedizolidfosfaat.
Myelosuppressie
Tijdens de behandeling met tedizolidfosfaat werden trombocytopenie, een daling van hemoglobine en
een daling van neutrofielen waargenomen. Anemie, leukopenie en pancytopenie zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met een ander lid van de oxazolidinonklasse en het risico van deze
bijwerkingen bleek verband te houden met de duur van de behandeling.
De meeste gevallen van trombocytopenie traden op bij een behandeling die langer duurde dan de
aanbevolen duur. Patiënten met nierfalen kunnen een risico lopen op trombocytopenie. Patiënten die
myelosuppressie ontwikkelen moeten worden gecontroleerd en de voordelen en risico's moeten
opnieuw worden afgewogen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet het bloedbeeld nauwkeurig
gecontroleerd worden en moeten passende manieren van aanpak worden uitgevoerd.
Perifere neuropathie en stoornissen van de nervus opticus
Perifere neuropathie alsook opticusneuropathie, die soms tot gezichtsverlies leidde, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met een ander lid van de oxazolidinonenklasse met een duur van de
behandeling die de aanbevolen behandelingsduur voor tedizolidfosfaat overschreed. Neuropathie
Lactaatacidose
Lactaatacidose is gemeld bij het gebruik van een ander lid van de oxazolidinonklasse. Lactaatacidose
is niet gemeld bij patiënten die gedurende de aanbevolen behandelingsduur van 6 dagen met
tedizolidfosfaat werden behandeld.
Overgevoeligheidsreacties
Tedizolidfosfaat dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten van wie bekend is dat ze
overgevoelig zijn voor andere oxazolidinonen, aangezien kruisovergevoeligheid kan optreden.
Aan Clostridioides difficile geassocieerde diarree
Aan Clostridioides difficile geassocieerde diarree (Clostridioides difficile associated diarrhoea,
CDAD) is gemeld met tedizolidfosfaat (zie rubriek 4.8). CDAD kan in ernst variëren van lichte diarree
tot fatale colitis. De behandeling met antibacteriële middelen verandert de normale flora in de dikke
darm en kan tot overgroei van C. difficile leiden.
Met CDAD moet rekening worden gehouden bij alle patiënten die zich aandienen met ernstige diarree
na het gebruik van antibiotica. Het afnemen van een nauwkeurige medische voorgeschiedenis is
noodzakelijk aangezien er meldingen zijn waarbij CDAD meer dan twee maanden na de toediening
van antibacteriële middelen optrad.
Bij vermoedelijke of bevestigde CDAD moeten tedizolidfosfaat en, indien mogelijk, andere
antibacteriële middelen die niet tegen C. difficile gericht zijn, worden stopgezet en moeten er
onmiddellijk gepaste therapeutische maatregelen worden genomen. Gepaste ondersteunende
maatregelen, behandeling van C. difficile met antibiotica en chirurgische evaluatie dienen te worden
overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, zijn in deze situatie gecontra-indiceerd.
Monoamineoxidaseremming
Tedizolid is in vitro een reversibele, niet-selectieve remmer van monoamineoxidase (MAO) (zie
rubriek 4.5).
Serotoninesyndroom
Er zijn spontane meldingen gerapporteerd van serotoninesyndroom dat in verband werd gebracht met
de gelijktijdige toediening van een ander lid van de oxazolidinonklasse met serotonerge middelen (zie
rubriek 4.5).
Er is geen fase III klinische ervaring bij patiënten met de gelijktijdige toediening van tedizolidfosfaat
met serotonerge middelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's),
serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI's), tricyclische antidepressiva, MAO-remmers,
triptanen en andere geneesmiddelen met potentiële adrenerge of serotonerge activiteit.
Niet-gevoelige micro-organismen
Wanneer tedizolidfosfaat wordt voorgeschreven zonder dat er een bewijs of sterk vermoeden is van
een bacteriële infectie, verhoogt dit het risico op de ontwikkeling van geneesmiddelresistente
bacteriën.
Beperkingen van de klinische gegevens
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat toegediend gedurende een periode langer dan
6 dagen zijn niet vastgesteld.
Bij ABSSSI waren de soorten infecties die behandeld werden, beperkt tot enkel cellulitis/erysipelas of
grote huidabcessen en wondinfecties. Andere soorten huidinfecties zijn niet onderzocht.
Er is beperkte ervaring met tedizolidfosfaat bij de behandeling van patiënten met gelijktijdige acute
bacteriële infecties van de huid en huidstructuur en secundaire bacteriëmie en er is geen ervaring met
de behandeling van ABSSSI met ernstige sepsis of septische shock.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden geen patiënten met neutropenie (aantal neutrofielen
< 1000 cellen/mm3) of ernstig immuungecompromitteerde patiënten opgenomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische interacties
In een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (10 mg) rosuvastatine
(Breast Cancer Resistant Protein [BCRP]-substraat) alleen of in combinatie met tedizolidfosfaat
(eenmaal daags 200 mg orale dosis) te vergelijken waren de AUC en Cmax van rosuvastatine verhoogd
met respectievelijk ongeveer 70 % en 55 %, wanneer gelijktijdig toegediend met tedizolidfosfaat.
Daarom kan oraal toegediend tedizolidfosfaat leiden tot remming van BCRP in de darmen. Indien
mogelijk zou een onderbreking van het gelijktijdig toegediend BCRP-substraat-geneesmiddel (zoals
imatinib, lapatinib, methotrexaat, pitavastatine, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan) moeten
worden overwogen gedurende de 6-daagse behandeling met oraal tedizolidfosfaat.
In een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (2 mg) midazolam
(CYP3A4-substraat) alleen of in combinatie met tedizolidfosfaat (eenmaal daags 200 mg orale dosis
gedurende 10 dagen) te vergelijken waren de AUC en Cmax van midazolam respectievelijk 81 %
wanneer gelijktijdig toegediend met tedizolidfosfaat en 83 % wanneer alleen toegediend. Dit effect is
klinisch niet van betekenis, en er is geen dosisaanpassing nodig voor gelijktijdig toegediende
CYP3A4-substraten gedurende de behandeling met tedilozidfosfaat.
Farmacodynamische interacties
Monoamineoxidaseremming
Tedizolid is in vitro een reversibele remmer van monoamineoxidase (MAO). Er wordt echter geen
interactie verwacht wanneer men de IC50 voor MAO-A-remming vergelijkt met de verwachte
plasmablootstellingen bij de mens. Onderzoek naar geneesmiddelinteracties ter bepaling van de
effecten van 200 mg oraal tedizolidfosfaat bij steady-state op de bloeddrukverhogende effecten van
pseudo-efedrine en tyramine werd uitgevoerd met gezonde vrijwilligers. Met pseudo-efedrine werden
bij gezonde vrijwilligers geen betekenisvolle veranderingen in de bloeddruk of hartslag waargenomen
en er werd geen klinisch relevante toename van de gevoeligheid voor tyramine waargenomen.
Mogelijke serotonerge interacties
De kans op serotonerge interacties is niet onderzocht bij patiënten of gezonde vrijwilligers (zie
rubriek 5.2).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van tedizolidfosfaat bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij
muizen en ratten toonde effecten aan op de ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van tedizolidfosfaat te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tedizolidfosfaat of de metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Tedizolid wordt uitgescheiden in de melk van ratten (zie rubriek 5.3). Risico voor met
moedermelk gevoede zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met tedizolidfosfaat moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel
van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
De effecten van tedizolidfosfaat op de vruchtbaarheid bij mensen zijn niet onderzocht. De resultaten
van dieronderzoek met tedizolidfosfaat duiden niet op schadelijke effecten wat betreft de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sivextro kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen aangezien het duizeligheid, vermoeidheid of, in sommige gevallen, slaperigheid kan
veroorzaken (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De vaakst gerapporteerde bijwerkingen die optraden bij patiënten die tedizolidfosfaat toegediend
kregen in de gepoolde gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (tedizolidfosfaat 200 mg eenmaal
daags gedurende 6 dagen) waren misselijkheid (6,9 %), hoofdpijn (3,5 %), diarree (3,2 %) en braken
(2,3 %). Deze bijwerkingen waren over het algemeen van lichte tot matige ernst.
Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar bij patiënten die alleen intraveneus tedizolidfosfaat
toegediend kregen ten opzichte van patiënten die alleen oraal tedizolidfosfaattoegediend kregen, met
uitzondering van een groter aantal gemelde maag-darmaandoeningen bij orale toediening.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van tedizolidfosfaat werd onderzocht in een klinisch fase III-onderzoek, waarbij
91 pediatrische patiënten (12 tot < 18 jaar) met ABSSSI werden behandeld met tedizolidfosfaat
200 mg intraveneus en/of oraal toegediend gedurende 6 dagen en 29 patiënten met vergelijkende
middelen gedurende 10 dagen.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in twee vergelijkende fase III-hoofdonderzoeken bij
volwassenen die met Sivextro (tabel 1) werden behandeld. Verhoogde ALAT, verhoogde ASAT en
afwijkende leverfunctietesten waren de enige bijwerkingen die werden gemeld in een vergelijkend
fase III-onderzoek bij patiënten van 12 tot < 18 jaar. De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens
voorkeursterm en systeem/orgaanklasse en volgens frequentie. De frequenties zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden
Tabel 1
Bijwerkingen volgens systeem/orgaanklasse en frequentie gemeld in klinisch
onderzoek en/of postmarketinggebruik
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Soms:
Vulvovaginale mycotische infectie,
aandoeningen
schimmelinfectie, vulvovaginale candidiasis, abces,
Clostridioides difficile-colitis, dermatofytose, orale
candidiasis, luchtweginfectie
Bloed- en
Soms:
Lymfadenopathie
lymfestelselaandoeningen
Niet bekend*:
Trombocytopenie*
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Geneesmiddelovergevoeligheid
Voedings- en
Soms:
Dehydratie, diabetes mellitus onvoldoende onder
stofwisselingsstoornissen
controle, hyperkaliëmie
Psychische stoornissen
Soms:
Insomnia, slaapstoornis, angst, nachtmerries
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Soms:
Somnolentie, dysgeusie, tremor, paresthesie, hypo-
esthesie
Oogaandoeningen
Soms:
Wazig zien, glasvochttroebeling
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Bloedvataandoeningen
Soms:
Overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms:
Hoesten, nasale droogheid, pulmonale congestie
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken
Soms:
Abdominale pijn, obstipatie, abdominaal ongemak,
droge mond, dyspepsie, bovenbuikpijn, flatulentie,
gastro-oesofageale refluxziekte, hematochezie,
kokhalzen
Huid- en
Vaak:
Gegeneraliseerde pruritus
onderhuidaandoeningen
Soms:
Hyperhidrose, pruritus, rash, urticaria, alopecia,
erythemateuze rash, gegeneraliseerde rash, acne,
allergische pruritus, maculo-papulaire rash,
papulaire rash, pruritische rash
Skeletspierstelsel- en
Soms:
Artralgie, spierspasmes, rugpijn, ongemak in de
bindweefselaandoeningen
ledematen, nekpijn
Nier- en
Soms:
Abnormale urinegeur
urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
Vulvovaginale pruritus
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koude rillingen, prikkelbaarheid, pyrexie, perifeer
oedeem
Onderzoeken
Soms:
Verminderde grijpkracht, verhoogde transaminasen,
verminderd aantal witte bloedcellen
*
Gebaseerd op postmarketingmeldingen. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig gemeld zijn in een
populatie van onbekende grootte, is het niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te
schatten. Daarom wordt deze gecategoriseerd als `niet bekend'.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
In geval van overdosering moet de toediening van Sivextro worden stopgezet en moet een algemeen
ondersteunende behandeling worden ingesteld. Hemodialyse resulteert niet in een betekenisvolle
verwijdering van tedizolid uit de systemische circulatie. De hoogste enkelvoudige dosis die in klinisch
onderzoek werd toegediend, bedroeg 1200 mg. Alle bijwerkingen bij dit dosisniveau waren van lichte
of matige ernst.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, overige
antibacteriële middelen, ATC-code: J01XX11
Werkingsmechanisme
Tedizolidfosfaat is een prodrug van oxazolidinonfosfaat. De antibacteriële werking van tedizolid
wordt gemedieerd door binding aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom, wat tot remming
van de eiwitsynthese leidt.
Tedizolid is hoofdzakelijk werkzaam tegen grampositieve bacteriën.
Tedizolid is in vitro bacteriostatisch tegen enterokokken, stafylokokken en streptokokken.
Resistentie
De vaakst waargenomen mutaties bij stafylokokken en enterokokken die tot resistentie tegen
oxazolidinon resulteren, vinden plaats in één of meer kopieën van de 23S rRNA-genen (G2576U en
T2500A). Organismen die resistent zijn tegen oxazolidinonen door mutaties in de voor 23S rRNA
coderende chromosomale genen of ribosomale eiwitten (L3 en L4) zijn doorgaans kruisresistent tegen
tedizolid.
Een tweede resistentiemechanisme wordt gecodeerd door een door plasmiden overgedragen en met
een transposon geassocieerd chlooramfenicol-florfenicol resistentiegen (cfr-gen) dat in stafylokokken
en enterokokken resistentie verleent tegen oxazolidinonen, fenicolen, lincosamiden, pleuromutilines,
streptogramine-A en macroliden met 16 atomen. Ten gevolge van een hydroxymethylgroep op C5
behoudt tedizolid zijn werking tegen Staphylococcus aureus stammen die het cfr-gen tot expressie
brengen in de afwezigheid van chromosomale mutaties.
Het werkingsmechanisme verschilt van dat van antibacteriële geneesmiddelen die niet tot de
oxazolidinonklasse behoren. Bijgevolg is kruisresistentie tussen tedizolid en andere klassen
antibacteriële geneesmiddelen onwaarschijnlijk.
Antibacteriële werking in combinatie met andere antibacteriële en antifungale middelen
Uit in vitro-onderzoek naar geneesmiddelcombinaties met tedizolid en amfotericine B, aztreonam,
ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacine, clindamycine, colistine, daptomycine, gentamicine, imipenem,
ketoconazol, minocycline, piperacilline, rifampicine, terbinafine, trimethoprim/sulfamethoxazol en
vancomycine blijkt dat noch synergie noch antagonisme zijn aangetoond.
Breekpunten voor de gevoeligheidsbepaling
De breekpunten voor de minimaal remmende concentratie (MIC), vastgesteld door de Europese
Commissie voor Antimicrobiële Gevoeligheidstesten (European Committee on Antimicrobial
Minimaal remmende concentraties
Organismen
(mg/l)
Gevoelig ( G)
Resistent (R >)
Staphylococcus spp.
0,5
0,5
Bèta-hemolytische streptokokken van groep A, B, C, G
0,5
0,5
Streptokokken van de viridansgroep (enkel de groep
0,25
0,25
Streptococcus anginosus)
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De AUC/MIC-ratio was de farmacodynamische parameter die het best correleerde met de
werkzaamheid in infectiemodellen met S. aureus in de dijen en longen van muizen.
In een infectiemodel met S. aureus in de dijen van muizen was de antibacteriële werking van tedizolid
verminderd bij afwezigheid van granulocyten. De AUC/MIC-ratio voor het bereiken van bacteriostase
bij muizen met neutropenie was minstens 16 maal de AUC/MIC-ratio bij immuuncompetente dieren
(zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen
In klinisch onderzoek is de werkzaamheid aangetoond tegen de pathogenen vermeld onder elke
indicatie die in vitro gevoelig waren voor tedizolid.
Acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
·
Staphylococcus aureus
·
Streptococcus pyogenes
·
Streptococcus agalactiae
·
Streptococcus anginosus-groep (waaronder S. anginosus, S. intermedius en S. constellatus)
Antibacteriële werking tegen andere relevante pathogenen
Klinische werkzaamheid is niet aangetoond tegen de volgende pathogenen, hoewel in vitro-onderzoek
aangeeft dat ze gevoelig zouden zijn voor tedizolid bij afwezigheid van verworven
resistentiemechanismen:
·
Staphylococcus lugdunensis
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sivextro in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Oraal en intraveneus tedizolidfosfaat is een prodrug die snel door fosfatasen wordt omgezet in
tedizolid, de microbiologisch werkzame stof. In deze rubriek wordt enkel het farmacokinetische
profiel van tedizolid besproken. Farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd met gezonde
vrijwilligers en populatiefarmacokinetische analyses werden uitgevoerd bij patiënten die deelnamen
aan fase III-onderzoek.
Bij steady-state waren de gemiddelde (SD) Cmax-waarden van tedizolid van 2,2 (0,6) en
3,0 (0,7) mcg/ml en de AUC-waarden van tedizolid van 25,6 (8,5) en 29,2 (6,2) mcg·u/ml
vergelijkbaar bij respectievelijk orale en intraveneuze toediening van tedizolidfosfaat. De absolute
biologische beschikbaarheid van tedizolid is meer dan 90 %. De piekplasmaconcentraties van tedizolid
worden bereikt ongeveer 3 uur na toediening van oraal toegediend tedizolidfosfaat in nuchtere
toestand.
De piekconcentraties (Cmax) van tedizolid dalen met ongeveer 26 % en worden met 6 uur vertraagd
wanneer tedizolidfosfaat wordt toegediend na een vetrijke maaltijd vergeleken met nuchtere toestand,
terwijl de totale blootstelling (AUC0-) onveranderd blijft tussen nuchtere en niet-nuchtere toestand.
Distributie
De gemiddelde binding van tedizolid aan humane plasmaeiwitten bedraagt ongeveer 70-90 %.
Het gemiddelde verdelingsvolume van tedizolid in steady-state bij gezonde volwassenen (n = 8) na
een enkelvoudige intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg varieerde van 67 tot 80 l.
Biotransformatie
Tedizolidfosfaat wordt door endogene fosfatasen in plasma en weefsel omgezet in de microbiologisch
werkzame stof, tedizolid. Naast tedizolid, dat verantwoordelijk is voor ongeveer 95 % van de totale
AUC van radioactieve koolstof in het plasma, zijn er geen andere belangrijke circulerende
metabolieten. Wanneer tedizolid werd geïncubeerd met gepoolde humane levermicrosomen, bleef het
stabiel. Dit suggereert dat tedizolid geen substraat van CYP450-leverenzymen is. Bij de
biotransformatie van tedizolid zijn verschillende sulfotransferase (SULT)-enzymen (SULT1A1,
SULT1A2 en SULT2A1) betrokken. Zij vormen een inactief en niet-circulerend sulfaatconjugaat dat
in de excreta wordt teruggevonden.
Eliminatie
Tedizolid wordt in excreta geëlimineerd, hoofdzakelijk als een niet-circulerend sulfaatconjugaat. Na
een enkelvoudige orale toediening van 14C-gemerkt tedizolidfosfaat in nuchtere toestand, vond de
eliminatie hoofdzakelijk via de lever plaats, waarbij 81,5 % van de radioactieve dosis in de feces en
18 % in de urine werd teruggevonden. Het grootste deel van de eliminatie (> 85 %) vond plaats in de
eerste 96 uur. Minder dan 3 % van de toegediende dosis tedizolidfosfaat wordt uitgescheiden als
werkzaam tedizolid. De eliminatiehalfwaardetijd van tedizolid bedraagt ongeveer 12 uur en de
intraveneuze klaring is 6-7 l/u.
Lineariteit/non-lineariteit
Tedizolid vertoonde een lineaire farmacokinetiek wat dosis en tijd betreft. De Cmax en AUC van
tedizolid namen ongeveer dosisproportioneel toe binnen het enkelvoudige orale dosisbereik van
200 mg tot 1200 mg en binnen het intraveneuze dosisbereik van 100 mg tot 400 mg. Steady-state-
concentraties worden binnen 3 dagen bereikt en wijzen op een bescheiden accumulatie van de
werkzame stof van ongeveer 30 % na meerdere orale of intraveneuze eenmaal daagse toedieningen,
zoals voorspeld door een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
Na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg bij
8 proefpersonen met ernstig verminderde nierfunctie gedefinieerd als een eGFR <30 ml/min, was de
Cmax nagenoeg onveranderd en de AUC0- was met minder dan 10 % veranderd ten opzichte van
8 vergelijkbare gezonde proefpersonen in de controlegroep. Hemodialyse resulteert niet in een
Verminderde leverfunctie
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis tedizolidfosfaat van 200 mg wordt de farmacokinetiek
van tedizolid niet gewijzigd bij patiënten met een matig (n = 8) of ernstig (n = 8) verminderde
leverfunctie (Child-Pugh klasse B en C).
Ouderen ( 65 jaar)
De farmacokinetiek van tedizolid bij oudere, gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder, waarvan ten
minste 5 proefpersonen van minstens 75 jaar; n = 14) was vergelijkbaar met jongere proefpersonen in
de controlegroep (25 tot 45 jaar; n = 14) na toediening van een enkelvoudige orale dosis
tedizolidfosfaat van 200 mg.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van tedizolid werd onderzocht bij adolescenten (12 tot 17 jaar; n = 20) na
toediening van een enkelvoudige orale of intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg en bij
adolescenten (12 tot < 18 jaar; n = 91) die oraal of intraveneus tedizolidfosfaat 200 mg iedere 24 uur
gedurende 6 dagen kregen. De gemiddelde Cmax en AUC0-24 u bij steady state voor tedizolid bij
adolescenten werden geschat op 3,37 µg/ml en 30,8 µg·uur/ml, deze waren vergelijkbaar bij
volwassenen.
Geslacht
De impact van het geslacht op de farmacokinetiek van tedizolidfosfaat werd onderzocht bij gezonde
mannen en vrouwen in klinisch onderzoek en in een populatiefarmacokinetische analyse. De
farmacokinetiek van tedizolid was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Onderzoek naar geneesmiddelinteracties
Effecten van andere geneesmiddelen op Sivextro
In­vitro-onderzoek heeft aangetoond dat geneesmiddelinteracties tussen tedizolid en remmers of
inductoren van cytochroom-P450 (CYP) iso-enzymen niet verwacht worden.
Er werden in vitro meerdere sulfotransferase (SULT)-isovormen (SULT1A1, SULT1A2 en
SULT2A1) geïdentificeerd die in staat zijn tedizolid te conjugeren. Dit suggereert dat geen enkel
iso-enzym een cruciale rol speelt bij de klaring van tedizolid.
Effecten van Sivextro op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelmetaboliserende enzymen
In vitro-onderzoek met menselijke levermicrosomen duidt erop dat tedizolidfosfaat en tedizolid geen
significant remmende werking hebben op metabolismen die gemedieerd worden door een van de
volgende CYP iso-enzymen (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en
CYP3A4). Tedizolid wijzigde de activiteit van geselecteerde CYP iso-enzymen niet, maar inductie
van CYP3A4-mRNA werd in vitro in levercellen waargenomen.
Een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (2 mg) midazolam
(CYP3A4-substraat) alleen of in combinatie met tedizolidfosfaat (eenmaal daagse orale dosis van
200 mg gedurende 10 dagen) te vergelijken toonde geen klinisch betekenisvol verschil aan in de Cmax
of AUC van midazolam. Er is geen dosisaanpassing nodig voor gelijktijdig toegediende CYP3A4-
substraten gedurende de behandeling met Sivextro.
Membraantransporters
Het vermogen van tedizolid of tedizolidfosfaat om het transport van testsubstraten van belangrijke
geneesmiddelopname (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2) en effluxtransporters
In een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (10 mg) rosuvastatine
(BCRP-substraat) alleen of in combinatie met de orale toediening van tedizolidfosfaat 200 mg te
vergelijken, waren de AUC en Cmax van rosuvastatine verhoogd met respectievelijk ongeveer 70 % en
55 %, wanneer gelijktijdig toegediend met Sivextro. Daarom kan oraal toegediend Sivextro leiden tot
remming van BCRP in de darmen.
Monoamineoxidaseremming
Tedizolid is in vitro een reversibele remmer van MAO. Er wordt echter geen interactie verwacht
wanneer men de IC50 vergelijkt met de verwachte plasmablootstellingen bij de mens. Er werden geen
aanwijzingen van MAO-A-remming waargenomen in fase I-onderzoek dat specifiek werd opgezet om
de kans op deze interactie te onderzoeken.
Adrenerge middelen
Twee placebogecontroleerde cross-overonderzoeken werden uitgevoerd om na te gaan in welke mate
200 mg oraal tedizolidfosfaat bij steady-state de bloeddrukverhogende responsen op pseudo-efedrine
en tyramine zou versterken bij gezonde individuen. Er werden geen betekenisvolle veranderingen in
de bloeddruk of hartslag waargenomen met pseudo-efedrine. De mediane dosis tyramine die
noodzakelijk was om een verhoging in de systolische bloeddruk van 30 mm Hg te veroorzaken ten
opzichte van de uitgangswaarde vóór toediening was 325 mg bij tedizolidfosfaat vergeleken met
425 mg bij placebo. Verwacht wordt dat de toediening van Sivextro met tyraminerijk voedsel (d.w.z.
met een tyraminegehalte van ongeveer 100 mg) geen bloeddrukverhogende reactie zal uitlokken.
Serotonerge middelen
De serotonerge effecten bij doseringen van tedizolidfosfaat die tot 30 maal hoger waren dan de
equivalente dosis bij de mens, verschilden niet van vehiculum-controles in een muizenmodel dat de
serotonerge werking in de hersenen voorspelt. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten over de
interactie tussen serotonerge middelen en tedizolidfosfaat. Proefpersonen die serotonerge middelen,
waaronder antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tricyclische
antidepressiva en serotonine-5-hydroxytryptamine (5-HT1-)-receptoragonisten (triptanen), meperidine
of buspiron innamen, werden uitgesloten van deelname aan de fase III-onderzoeken.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen onderzoek naar carcinogeniteit op lange termijn uitgevoerd met tedizolidfosfaat.
Herhaalde orale en intraveneuze toediening van tedizolidfosfaat bij ratten in 1 en 3 maanden durende
onderzoeken naar toxicologie veroorzaakte dosis- en tijdsafhankelijke (myeloïde, erytroïde en
megakaryocytaire) hypocellulariteit van het beenmerg die gepaard ging met een daling van het aantal
circulerende rode bloedcellen, witte bloedcellen en trombocyten. Deze effecten vertoonden tekenen
van reversibiliteit en traden op bij blootstellingsniveaus van tedizolid in het plasma (AUC) die
6 maal hoger waren dan de plasmablootstelling bij de therapeutische dosis bij de mens. In een
1 maand durend onderzoek naar immunotoxicologie bij ratten bleek de herhaalde toediening van orale
doses tedizolidfosfaat een significante daling van het aantal B-cellen en T-cellen in de milt en een
daling van IgG-gehaltes in het plasma te veroorzaken. Deze effecten traden op bij
blootstellingsniveaus van tedizolid in het plasma (AUC) die 3 maal hoger waren dan de verwachte
plasmablootstelling bij de mens na toediening van de therapeutische dosis.
Er werd een speciaal onderzoek naar neuropathologie uitgevoerd met gepigmenteerde Long Evans-
ratten die gedurende maximaal 9 maanden dagelijks tedizolidfosfaat toegediend kregen. Dit onderzoek
maakte gebruik van gevoelige morfologische beoordeling van door perfusie gefixeerd weefsel uit het
perifere en centrale zenuwstelsel. Er werd geen aanwijzing van neurotoxiciteit, met inbegrip van
neurologische gedragsveranderingen of optische of perifere neuropathie, in verband gebracht met
tedizolid na 1, 3, 6 of 9 maanden orale toediening van doses met blootstellingsniveaus in het plasma
(AUC) die tot 8 maal hoger waren dan de verwachte plasmablootstelling bij de mens na toediening
Tedizolidfosfaat was negatief voor genotoxiciteit in alle in vitro-testen (bacteriële omgekeerde mutatie
[Ames-test], chromosomale aberratie met longcellen van Chinese hamsters) en in alle in-vivo-testen
(micronucleustest in beenmerg van muizen, niet-geplande DNA-synthese in de lever van ratten).
Tedizolid, dat na metabole activatie (in vitro en in vivo) uit tedizolidfosfaat ontstaat, werd ook getest
op genotoxiciteit. Tedizolid was positief in een in vitro chromosomale aberratietest met longcellen van
Chinese hamsters, maar negatief voor genotoxiciteit in andere in vitro-testen (Ames-test,
mutageniteitstest met lymfoomcellen van muizen) en in vivo in een micronucleustest in beenmerg van
muizen.
Tedizolidfosfaat had geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen van
mannelijke ratten, waaronder spermatogenese, bij orale doseringen tot de maximaal geteste dosering
van 50 mg/kg/dag, of van volwassen vrouwelijke ratten bij orale doseringen tot de maximaal geteste
dosering van 15 mg/kg/dag. Deze doseringsniveaus komen overeen met blootstellingsmarges van
5,3 maal bij mannen en 4,2 maal bij vrouwen vergeleken met de AUC0-24-concentraties van
tedizolid in het plasma na toediening van de orale therapeutische dosis bij de mens.
Onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij muizen en ratten gaf geen bewijs voor een
teratogeen effect bij blootstellingsniveaus die respectievelijk 4 maal en 6 maal zo hoog waren als die
welke verwacht worden bij de mens. In embryo-foetaal onderzoek werd aangetoond dat
tedizolidfosfaat foetale ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakte bij muizen en ratten. Effecten op de
foetale ontwikkeling die in de afwezigheid van maternale toxiciteit bij muizen optraden, waren onder
meer een verminderd foetaal gewicht en een verhoogde incidentie van fusie van het ribkraakbeen (een
verergering van de normale genetische predispositie voor sternale afwijkingen in de CD-1-stam van
muizen) bij de hoge dosering van 25 mg/kg/dag (4 maal het geschatte blootstellingsniveau bij de mens
op basis van AUC's). Bij ratten werd bij de hoge dosering van 15 mg/kg/dag (6 maal de geschatte
blootstelling bij de mens op basis van AUC's) een verminderd foetaal gewicht en een toename in
skeletafwijkingen waargenomen, waaronder een verminderde ossificatie van de sternebrae, wervels en
schedel. Deze afwijkingen gingen gepaard met maternale toxiciteit (verminderd maternaal
lichaamsgewicht). De `no observed-adverse-effect levels' (NOAEL's) voor foetale toxiciteit bij
muizen (5 mg/kg/dag) alsook de maternale en foetale toxiciteit bij ratten (2,5 mg/kg/dag) gingen
gepaard met AUC-plasmawaarden voor tedizolid die ongeveer overeenkwamen met de AUC-waarde
van tedizolid bij de orale therapeutische dosis voor mensen.
Tedizolid wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en de concentraties die werden
waargenomen, waren vergelijkbaar met die welke werden waargenomen in maternaal plasma.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Povidon
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
6 x 1 tabletten in geperforeerde blisterverpakkingen (eenheidsafleververpakkingen) vervaardigd uit
aluminium/polyethyleentereftalaat (PET)/papier-folie en een heldere laag bestaande uit
polyvinylchloride (PVC)/polyvinylideenchoride (PVdC). De blisterverpakkingen zijn moeilijk te
openen door kinderen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/991/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 maart 2015
Datum van laatste verlenging: 9 januari 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sivextro 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat dinatriumtedizolidfosfaat overeenkomend met 200 mg tedizolidfosfaat.
Na reconstitutie bevat elke ml 50 mg tedizolidfosfaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Sivextro is geïndiceerd voor de behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
(Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections, ABSSSI) bij volwassenen en adolescenten van
12 jaar en ouder (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van
antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Tedizolidfosfaat filmomhulde tabletten of poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kunnen
gebruikt worden als initiële behandeling. Patiënten die de behandeling starten met de parenterale
formulering kunnen op de orale formulering overschakelen wanneer dit klinisch aangewezen is.
Aanbevolen dosering en duur
De aanbevolen dosering is 200 mg eenmaal daags gedurende 6 dagen voor volwassenen en
adolescenten van 12 jaar en ouder.
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat toegediend gedurende een periode langer dan
6 dagen zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Vergeten dosis
Als een dosis wordt vergeten, moet deze zo snel mogelijk aan de patiënt worden toegediend, tot 8 uur
vóór de geplande volgende dosis. In geval van een tijdsspanne van minder dan 8 uur vóór de volgende
dosis, moet de arts wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis gegeven
worden om een vergeten dosis in te halen.
Ouderen ( 65 jaar)
De dosering hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). De klinische ervaring bij patiënten
75 jaar is beperkt.
Verminderde nierfunctie
De dosering hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven voor kinderen jonger dan 12 jaar.
Wijze van toediening
Sivextro moet via intraveneuze infusie gedurende 60 minuten worden toegediend.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met neutropenie
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat bij patiënten met neutropenie (aantal neutrofielen
<1000 cellen/mm3) zijn niet onderzocht. In een diermodel voor infectie was de antibacteriële werking
van tedizolid verminderd bij afwezigheid van granulocyten. De klinische relevantie van deze
bevinding is niet bekend. Alternatieve therapieën dienen overwogen te worden bij behandeling van
patiënten met neutropenie en ABSSSI (zie rubriek 5.1).
Mitochondriale disfunctie
Tedizolid remt de mitochondriale eiwitsynthese. Bijwerkingen zoals lactaatacidose, anemie en
neuropathie (optisch en perifeer) kunnen als gevolg van deze remming optreden. Deze gebeurtenissen
zijn waargenomen met een ander lid van de oxazolidinonklasse waarbij de toedieningsduur langer was
dan die aanbevolen voor tedizolidfosfaat.
Myelosuppressie
Tijdens de behandeling met tedizolidfosfaat werden trombocytopenie, een daling van hemoglobine en
een daling van neutrofielen waargenomen. Anemie, leukopenie en pancytopenie zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met een ander lid van de oxazolidinonklasse en het risico van deze
bijwerkingen bleek verband te houden met de duur van de behandeling.
De meeste gevallen van trombocytopenie traden op bij een behandeling die langer duurde dan de
aanbevolen duur. Patiënten met nierfalen kunnen een risico lopen op trombocytopenie. Patiënten die
myelosuppressie ontwikkelen moeten worden gecontroleerd en de voordelen en risico's moeten
opnieuw worden afgewogen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet het bloedbeeld nauwkeurig
gecontroleerd worden en moeten passende manieren van aanpak worden uitgevoerd.
Perifere neuropathie en stoornissen van de nervus opticus
Perifere neuropathie alsook opticusneuropathie, die soms tot gezichtsverlies leidde, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met een ander lid van de oxazolidinonklasse met een duur van de
behandeling die de aanbevolen behandelingsduur voor tedizolidfosfaat overschreed. Neuropathie
Lactaatacidose
Lactaatacidose is gemeld bij het gebruik van een ander lid van de oxazolidinonklasse. Lactaatacidose
is niet gemeld bij patiënten die gedurende de aanbevolen behandelingsduur van 6 dagen met
tedizolidfosfaat werden behandeld.
Overgevoeligheidsreacties
Tedizolidfosfaat dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten van wie bekend is dat ze
overgevoelig zijn voor andere oxazolidinonen, aangezien kruisovergevoeligheid kan optreden.
Aan Clostridioides difficile geassocieerde diarree
Aan Clostridioides difficile geassocieerde diarree (Clostridioides difficile associated diarrhoea,
CDAD) is gemeld met tedizolidfosfaat (zie rubriek 4.8). CDAD kan in ernst variëren van lichte diarree
tot fatale colitis. De behandeling met antibacteriële middelen verandert de normale flora in de dikke
darm en kan tot overgroei van C. difficile leiden.
Met CDAD moet rekening worden gehouden bij alle patiënten die zich aandienen met ernstige diarree
na het gebruik van antibiotica. Het afnemen van een nauwkeurige medische voorgeschiedenis is
noodzakelijk aangezien er meldingen zijn waarbij CDAD meer dan twee maanden na de toediening
van antibacteriële middelen optrad.
Bij vermoedelijke of bevestigde CDAD moeten tedizolidfosfaat en, indien mogelijk, andere
antibacteriële middelen die niet tegen C. difficile gericht zijn, worden stopgezet en moeten er
onmiddellijk gepaste therapeutische maatregelen worden genomen. Gepaste ondersteunende
maatregelen, behandeling van C. difficile met antibiotica en chirurgische evaluatie dienen te worden
overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, zijn in deze situatie gecontra-indiceerd.
Monoamineoxidaseremming
Tedizolid is in vitro een reversibele, niet-selectieve remmer van monoamineoxidase (MAO) (zie
rubriek 4.5).
Serotoninesyndroom
Er zijn spontane meldingen gerapporteerd van serotoninesyndroom dat in verband werd gebracht met
de gelijktijdige toediening van een ander lid van de oxazolidinonklasse met serotonerge middelen (zie
rubriek 4.5).
Er is geen fase III klinische ervaring bij patiënten met de gelijktijdige toediening van tedizolidfosfaat
met serotonerge middelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's),
serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI's), tricyclische antidepressiva, MAO-remmers,
triptanen en andere geneesmiddelen met potentiële adrenerge of serotonerge activiteit.
Niet-gevoelige micro-organismen
Wanneer tedizolidfosfaat wordt voorgeschreven zonder dat er een bewijs of sterk vermoeden is van
een bacteriële infectie, verhoogt dit het risico op de ontwikkeling van geneesmiddelresistente
bacteriën.
Beperkingen van de klinische gegevens
De veiligheid en werkzaamheid van tedizolidfosfaat toegediend gedurende een periode langer dan
6 dagen zijn niet vastgesteld.
Bij ABSSSI waren de soorten infecties die behandeld werden, beperkt tot enkel cellulitis/erysipelas of
grote huidabcessen en wondinfecties. Andere soorten huidinfecties zijn niet onderzocht.
Er is beperkte ervaring met tedizolidfosfaat bij de behandeling van patiënten met gelijktijdige acute
bacteriële infecties van de huid en huidstructuur en secundaire bacteriëmie en er is geen ervaring met
de behandeling van ABSSSI met ernstige sepsis of septische shock.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden geen patiënten met neutropenie (aantal neutrofielen
<1000 cellen/mm3) of ernstig immuungecompromitteerde patiënten opgenomen.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische interacties
In een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (10 mg) rosuvastatine
(Breast Cancer Resistant Protein [BCRP]-substraat) alleen of in combinatie met tedizolidfosfaat
(eenmaal daags 200 mg orale dosis) te vergelijken waren de AUC en Cmax van rosuvastatine verhoogd
met respectievelijk ongeveer 70 % en 55 %, wanneer gelijktijdig toegediend met tedizolidfosfaat.
Daarom kan oraal toegediend tedizolidfosfaat leiden tot remming van BCRP in de darmen. Indien
mogelijk zou een onderbreking van het gelijktijdig toegediend BCRP-substraat geneesmiddel (zoals
imatinib, lapatinib, methotrexaat, pitavastatine, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan) moeten
worden overwogen gedurende de 6-daagse behandeling met oraal tedizolidfosfaat.
Farmacodynamische interacties
Monoamineoxidaseremmers
Tedizolid is in vitro een reversibele remmer van monoamineoxidase (MAO). Er wordt echter geen
interactie verwacht wanneer men de IC50 voor MAO-A-remming vergelijkt met de verwachte
plasmablootstellingen bij de mens. Onderzoek naar geneesmiddelinteracties ter bepaling van de
effecten van 200 mg oraal tedizolidfosfaat bij steady-state op de bloeddrukverhogende effecten van
pseudo-efedrine en tyramine werd uitgevoerd met gezonde vrijwilligers. Met pseudo-efedrine werden
bij gezonde vrijwilligers geen betekenisvolle veranderingen in de bloeddruk of hartslag waargenomen
en er werd geen klinisch relevante toename van de gevoeligheid voor tyramine waargenomen.
Mogelijke serotonerge interacties
De kans op serotonerge interacties is niet onderzocht bij patiënten of gezonde vrijwilligers (zie
rubriek 5.2).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van tedizolidfosfaat bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij
muizen en ratten toonde effecten op de ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van tedizolidfosfaat te vermijden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of tedizolidfosfaat of de metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Tedizolid wordt uitgescheiden in de melk van ratten (zie rubriek 5.3). Risico voor met
moedermelk gevoede zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met tedizolidfosfaat moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel
van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
De effecten van tedizolidfosfaat op de vruchtbaarheid bij mensen zijn niet onderzocht. De resultaten
van dieronderzoek met tedizolidfosfaat duiden niet op schadelijke effecten wat betreft de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sivextro kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen aangezien het duizeligheid, vermoeidheid of, in sommige gevallen, slaperigheid kan
veroorzaken (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De vaakst gerapporteerde bijwerkingen die optraden bij patiënten die tedizolidfosfaat toegediend
kregen in de gepoolde gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (tedizolidfosfaat 200 mg eenmaal
daags gedurende 6 dagen) waren misselijkheid (6,9 %), hoofdpijn (3,5 %), diarree (3,2 %) en braken
(2,3 %). Deze bijwerkingen waren over het algemeen van lichte tot matige ernst.
Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar bij patiënten die alleen intraveneus tedizolidfosfaattoegediend
kregen ten opzichte van patiënten die alleen oraal tedizolidfosfaat toegediend kregen, met uitzondering
van een groter aantal gemelde maagdarmaandoeningen bij orale toediening.
De veiligheid werd aanvullend beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek
uitgevoerd in China, de Filipijnen, Taiwan en de VS, met daarin in totaal 292 volwassen patiënten die
behandeld werden met tedizolidfosfaat 200 mg intraveneus en/of oraal toegediend eenmaal daags
gedurende 6 dagen en 297 patiënten die behandeld werden met linezolid 600 mg intraveneus en/of
oraal toegediend elke 12 uur gedurende 10 dagen voor ABSSSI. Het veiligheidsprofiel in dit
onderzoek was vergelijkbaar met het klinische fase 3-onderzoek; infusieplaatsreacties (flebitis) werden
echter vaker gemeld (2,7 %) bij patiënten die behandeld werden met tedizolidfosfaat dan in de
controlegroep met linezolid (0 %), in het bijzonder bij Aziatische patiënten. Deze bevindingen
suggereren een hogere frequentie van infusiegerelateerde reacties (flebitis) dan waargenomen werd in
eerdere klinische studies met tedizolidfosfaat.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van tedizolidfosfaat werd onderzocht in een klinisch fase III-onderzoek, waarbij
91 pediatrische patiënten (12 tot < 18 jaar) met ABSSSI werden behandeld met tedizolidfosfaat
200 mg intraveneus en/of oraal toegediend gedurende 6 dagen en 29 patiënten met vergelijkende
middelen gedurende 10 dagen.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in twee vergelijkende fase III-hoofdonderzoeken en een
post-autorisatieonderzoek bij volwassenen die met Sivextro (tabel 1) werden behandeld. Verhoogde
Tabel 1
Bijwerkingen volgens systeem/orgaanklasse en frequentie gemeld in klinisch
onderzoek en/of postmarketinggebruik
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Soms:
Vulvovaginale mycotische infectie,
aandoeningen
schimmelinfectie, vulvovaginale candidiasis, abces,
Clostridioides difficile colitis, dermatofytose, orale
candidiasis, luchtweginfectie
Bloed- en
Soms:
Lymfadenopathie
lymfestelselaandoeningen
Niet bekend*:
Trombocytopenie*
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Geneesmiddelovergevoeligheid
Voedings- en
Soms:
Dehydratie, diabetes mellitus onvoldoende onder
stofwisselingsstoornissen
controle, hyperkaliëmie
Psychische stoornissen
Soms:
Insomnia, slaapstoornis, angst, nachtmerries
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Soms:
Somnolentie, dysgeusie, tremor, paresthesie, hypo-
esthesie
Oogaandoeningen
Soms:
Wazig zien, glasvochttroebeling
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Bloedvataandoeningen
Soms:
Overmatig blozen, opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms:
Hoesten, nasale droogheid, pulmonale congestie
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken
Soms:
Abdominale pijn, obstipatie, abdominaal ongemak,
droge mond, dyspepsie, bovenbuikpijn, flatulentie,
gastro-oesofageale refluxziekte, hematochezie,
kokhalzen
Huid- en
Vaak:
Gegeneraliseerde pruritus
onderhuidaandoeningen
Soms:
Hyperhidrose, pruritus, rash, urticaria, alopecia,
erythemateuze rash, gegeneraliseerde rash, acne,
allergische pruritus, maculo-papulaire rash,
papulaire rash, pruritische rash
Skeletspierstelsel- en
Soms:
Artralgie, spierspasmes, rugpijn, ongemak in de
bindweefselaandoeningen
ledematen, nekpijn
Nier- en
Soms:
Abnormale urinegeur
urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
Vulvovaginale pruritus
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
Vermoeidheid, infusieplaatsreacties (flebitis)
toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koude rillingen, pijn op de infusieplaats,
prikkelbaarheid, pyrexie, infusiegerelateerde
bijwerking, perifeer oedeem
Onderzoeken
Soms:
Verminderde grijpkracht, verhoogde transaminasen,
verminderd aantal witte bloedcellen
*
Gebaseerd op post-marketingmeldingen. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig gemeld zijn in een
populatie met onbekende grootte, is het niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te
schatten. Daarom wordt deze gecategoriseerd als `niet bekend'.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering moet de toediening van Sivextro worden stopgezet en moet een algemeen
ondersteunende behandeling worden ingesteld. Hemodialyse resulteert niet in een betekenisvolle
verwijdering van tedizolid uit de systemische circulatie. De hoogste enkelvoudige dosis die in klinisch
onderzoek werd toegediend, bedroeg 1200 mg. Alle bijwerkingen bij dit dosisniveau waren van lichte
of matige ernst.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, overige
antibacteriële middelen, ATC-code: J01XX11
Werkingsmechanisme
Tedizolidfosfaat is een prodrug van oxazolidinonfosfaat. De antibacteriële werking van tedizolid
wordt gemedieerd door binding aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom, wat tot remming
van de eiwitsynthese leidt.
Tedizolid is hoofdzakelijk werkzaam tegen grampositieve bacteriën.
Tedizolid is in vitro bacteriostatisch tegen enterokokken, stafylokokken en streptokokken.
Resistentie
De vaakst waargenomen mutaties bij stafylokokken en enterokokken die tot resistentie tegen
oxazolidinon resulteren, vinden plaats in één of meer kopieën van de 23S rRNA-genen (G2576U en
T2500A). Organismen die resistent zijn tegen oxazolidinonen door mutaties in de voor 23S rRNA
coderende chromosomale genen of ribosomale eiwitten (L3 en L4) zijn doorgaans kruisresistent tegen
tedizolid.
Een tweede resistentiemechanisme wordt gecodeerd door een door plasmiden overgedragen en met
transposon geassocieerd chlooramfenicol-florfenicol resistentiegen (cfr-gen) dat in stafylokokken en
enterokokken resistentie verleent tegen oxazolidinonen, fenicolen, lincosamiden, pleuromutilines,
streptogramine-A en macroliden met 16 atomen. Ten gevolge van een hydroxymethylgroep op C5
behoudt tedizolid zijn werking tegen Staphylococcus aureus stammen die het cfr-gen tot expressie
brengen in de afwezigheid van chromosomale mutaties.
Het werkingsmechanisme verschilt van dat van antibacteriële geneesmiddelen die niet tot de
oxazolidinonklasse behoren. Bijgevolg is kruisresistentie tussen tedizolid en andere klassen
antibacteriële geneesmiddelen onwaarschijnlijk.
Antibacteriële werking in combinatie met andere antibacteriële en antifungale middelen
Uit in vitro-onderzoek naar geneesmiddelcombinaties met tedizolid en amfotericine B, aztreonam,
ceftazidim, ceftriaxone, ciprofloxacine, clindamycine, colistine, daptomycine, gentamicine, imipenem,
ketoconazol, minocycline, piperacilline, rifampicine, terbinafine, trimethoprim/sulfamethoxazol en
Breekpunten voor de gevoeligheidsbepaling
De breekpunten voor de minimaal remmende concentratie (MIC), vastgesteld door de Europese
Commissie voor Antimicrobiële Gevoeligheidstesten (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST), zijn:
Minimaal remmende concentraties
Organismen
(mg/l)
Gevoelig ( G)
Resistent (R >)
Staphylococcus spp.
0,5
0,5
Bèta-hemolytische streptokokken van groep A, B, C, G
0,5
0,5
Streptokokken van de viridansgroep (enkel de groep
0,25
0,25
Streptococcus anginosus)
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De AUC/MIC-ratio was de farmacodynamische parameter die het best correleerde met de
werkzaamheid in infectiemodellen met S. aureus in de dijen en longen van muizen.
In een infectiemodel met S. aureus in de dijen van muizen was de antibacteriële werking van tedizolid
verminderd bij afwezigheid van granulocyten. De AUC/MIC-ratio voor het bereiken van bacteriostase
bij muizen met neutropenie was minstens 16 maal de AUC/MIC-ratio bij immuuncompetente dieren
(zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen
In klinisch onderzoek is de werkzaamheid aangetoond tegen de pathogenen vermeld onder elke
indicatie die in vitro gevoelig waren voor tedizolid.
Acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
·
Staphylococcus aureus
·
Streptococcus pyogenes
·
Streptococcus agalactiae
·
Streptococcus anginosus-groep (waaronder S. anginosus, S. intermedius en S. constellatus)
Antibacteriële werking tegen andere relevante pathogenen
Klinische werkzaamheid is niet aangetoond tegen de volgende pathogenen, hoewel in vitro-onderzoek
aangeeft dat ze gevoelig zouden zijn voor tedizolid bij afwezigheid van verworven
resistentiemechanismen:
·
Staphylococcus lugdunensis
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sivextro in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Oraal en intraveneus tedizolidfosfaat is een prodrug die snel door fosfatasen wordt omgezet in
tedizolid, de microbiologisch werkzame stof. In deze rubriek wordt enkel het farmacokinetische
profiel van tedizolid besproken. Farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd met gezonde
vrijwilligers en populatiefarmacokinetische analyses werden uitgevoerd bij patiënten die deelnamen
aan fase III-onderzoek.
Absorptie
Bij steady-state waren de gemiddelde (SD) Cmax-waarden van tedizolid van 2,2 (0,6) en
3,0 (0,7) mcg/ml en de AUC-waarden van tedizolid van 25,6 (8,5) en 29,2 (6,2) mcg·u/ml
vergelijkbaar bij respectievelijk orale en intraveneuze toediening van tedizolidfosfaat. De absolute
biologische beschikbaarheid van tedizolid is meer dan 90 %. De piekplasmaconcentraties van tedizolid
worden bereikt ongeveer 3 uur na toediening van oraal toegediend tedizolidfosfaat in nuchtere
toestand.
De piekconcentraties (Cmax) van tedizolid dalen met ongeveer 26 % en worden met 6 uur vertraagd
wanneer tedizolidfosfaat wordt toegediend na een vetrijke maaltijd vergeleken met nuchtere toestand,
terwijl de totale blootstelling (AUC0-) onveranderd blijft tussen nuchtere en niet-nuchtere toestand.
Distributie
De gemiddelde binding van tedizolid aan humane plasmaeiwitten bedraagt ongeveer 70-90 %.
Het gemiddelde verdelingsvolume van tedizolid in steady-state bij gezonde volwassenen (n = 8) na
een enkelvoudige intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg varieerde van 67 tot 80 l.
Biotransformatie
Tedizolidfosfaat wordt door endogene fosfatasen in plasma en weefsel omgezet in de microbiologisch
werkzame stof, tedizolid. Naast tedizolid, dat verantwoordelijk is voor ongeveer 95 % van de totale
AUC van radioactieve koolstof in het plasma, zijn er geen andere belangrijke circulerende
metabolieten. Wanneer tedizolid werd geïncubeerd met gepoolde humane levermicrosomen, bleef het
stabiel. Dit suggereert dat tedizolid geen substraat van CYP450-leverenzymen is. Bij de
biotransformatie van tedizolid zijn verschillende sulfotransferase (SULT)-enzymen (SULT1A1,
SULT1A2 en SULT2A1) betrokken. Zij vormen een inactief en niet-circulerend sulfaatconjugaat dat
in de excreta wordt teruggevonden.
Eliminatie
Tedizolid wordt in excreta geëlimineerd, hoofdzakelijk als een niet-circulerend sulfaatconjugaat. Na
een enkelvoudige orale toediening van 14C-gemerkt tedizolidfosfaat in nuchtere toestand, vond de
eliminatie hoofdzakelijk via de lever plaats, waarbij 81,5 % van de radioactieve dosis in de feces en
18% in de urine werd teruggevonden. Het grootste deel van de eliminatie (> 85 %) vond plaats in de
eerste 96 uur. Minder dan 3 % van de toegediende dosis tedizolidfosfaat wordt uitgescheiden als
werkzaam tedizolid. De eliminatiehalfwaardetijd van tedizolid bedraagt ongeveer 12 uur en de
intraveneuze klaring is 6-7 l/u.
Lineariteit/non-lineariteit
Tedizolid vertoonde een lineaire farmacokinetiek wat dosis en tijd betreft. De Cmax en AUC van
tedizolid namen ongeveer dosisproportioneel toe binnen het enkelvoudige orale dosisbereik van
200 mg tot 1200 mg en binnen het intraveneuze dosisbereik van 100 mg tot 400 mg. Steady-state-
concentraties worden binnen 3 dagen bereikt en wijzen op een bescheiden accumulatie van de
werkzame stof van ongeveer 30 % na meerdere orale of intraveneuze eenmaal daagse toedieningen,
zoals voorspeld door een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
Verminderde nierfunctie
Na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg bij
8 proefpersonen met ernstig verminderde nierfunctie gedefinieerd als een eGFR < 30 ml/min, was de
Cmax nagenoeg onveranderd en de AUC0- was met minder dan 10 % veranderd ten opzichte van 8
vergelijkbare gezonde proefpersonen in de controlegroep. Hemodialyse resulteert niet in een
betekenisvolle verwijdering van tedizolid uit de systemische circulatie zoals bleek bij proefpersonen
met terminale nierziekte (eGFR < 15 ml/min). De eGFR werd berekend met behulp van de MDRD4-
formule.
Verminderde leverfunctie
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis tedizolidfosfaat van 200 mg wordt de farmacokinetiek
van tedizolid niet gewijzigd bij patiënten met een matig (n = 8) of ernstig (n = 8) verminderde
leverfunctie (Child-Pugh klasse B en C).
Ouderen ( 65 jaar)
De farmacokinetiek van tedizolid bij oudere, gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder, waarvan
minstens 5 proefpersonen van minstens 75 jaar; n = 14) was vergelijkbaar met jongere proefpersonen
in de controlegroep (25 tot 45 jaar; n = 14) na toediening van een enkelvoudige orale dosis
tediozolidfosfaat van 200 mg.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van tedizolid werd onderzocht bij adolescenten (12 tot 17 jaar; n = 20) na
toediening van een enkelvoudige orale of intraveneuze dosis tedizolidfosfaat van 200 mg en bij
adolescenten (12 tot < 18 jaar; n = 91) die oraal of intraveneus tedizolidfosfaat 200 mg iedere 24 uur
gedurende 6 dagen kregen. De gemiddelde Cmax en AUC0-24 u bij steady state voor tedizolid bij
adolescenten werden geschat op 3,37 µg/ml en 30,8 µg·uur/ml, deze waren vergelijkbaar bij
volwassenen.
Geslacht
De impact van het geslacht op de farmacokinetiek van tedizolidfosfaat werd onderzocht bij gezonde
mannen en vrouwen in klinisch onderzoek en in een populatie-farmacokinetische analyse. De
farmacokinetiek van tedizolid was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Onderzoek naar geneesmiddelinteracties
Effecten van andere geneesmiddelen op Sivextro
In-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat geneesmiddelinteracties tussen tedizolid en remmers of
inductoren van cytochroom-P450 (CYP) iso-enzymen niet verwacht worden.
Er werden in vitro verschillende sulfotransferase (SULT)-isovormen (SULT1A1, SULT1A2 en
SULT2A1) geïdentificeerd die in staat zijn tedizolid te conjugeren. Dit wijst erop dat geen enkel iso-
enzym een cruciale rol speelt bij de klaring van tedizolid.
Effecten van Sivextro op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelmetaboliserende enzymen
In vitro-onderzoek met menselijke levermicrosomen duidt erop dat tedizolidfosfaat en tedizolid geen
significant remmende werking hebben op metabolismen die gemedieerd worden door een van de
volgende CYP iso-enzymen (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en
CYP3A4). Tedizolid wijzigde de activiteit van geselecteerde CYP iso-enzymen niet, maar inductie
van CYP3A4-mRNA werd in vitro in levercellen waargenomen.
Een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (2 mg) midazolam
(CYP3A4-substraat) alleen of in combinatie met tedizolidfosfaat (eenmaal daagse orale dosis van
Membraantransporters
Het vermogen van tedizolid of tedizolidfosfaat om het transport van testsubstraten van belangrijke
geneesmiddelopname (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2) en effluxtransporters
(P-gp en BCRP) te remmen, werd in vitro onderzocht. Het wordt niet verwacht dat er klinisch
relevante interacties optreden bij deze transporters bij toediening van de parenterale formulering.
In een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis (10 mg) rosuvastatine
(BCRP-substraat) alleen of in combinatie met de orale toediening van tedizolidfosfaat 200 mg te
vergelijken, waren de AUC en Cmax van rosuvastatine verhoogd met respectievelijk ongeveer 70 % en
55 %, wanneer gelijktijdig toegediend met Sivextro. Daarom kan de orale toediening van Sivextro
leiden tot remming van BCRP in de darmen.
Monoamineoxidaseremming
Tedizolid is in vitro een reversibele remmer van MAO. Er wordt echter geen interactie verwacht
wanneer men de IC50 vergelijkt met de verwachte plasmablootstellingen bij de mens. Er werden geen
aanwijzingen van MAO-A-remming waargenomen in fase I-onderzoek dat specifiek werd opgezet om
de kans op deze interactie te onderzoeken.
Adrenerge middelen
Twee placebogecontroleerde cross-over onderzoeken werden uitgevoerd om na te gaan in welke mate
200 mg oraal tedizolidfosfaat bij steady-state de bloeddrukverhogende responsen op pseudo-efedrine
en tyramine zou versterken bij gezonde individuen. Er werden geen betekenisvolle veranderingen in
de bloeddruk of hartslag waargenomen met pseudo-efedrine. De mediane dosis tyramine die
noodzakelijk was om een verhoging in de systolische bloeddruk van 30 mm Hg te veroorzaken ten
opzichte van de uitgangswaarde vóór toediening was 325 mg bij tedizolidfosfaat vergeleken met
425 mg bij placebo. Verwacht wordt dat de toediening van Sivextro met tyraminerijk voedsel (d.w.z.
met een tyraminegehalte van ongeveer 100 mg) geen bloeddrukverhogende reactie zal uitlokken.
Serotonerge middelen
De serotonerge effecten bij doseringen van tedizolidfosfaat die tot 30 maal hoger waren dan de
equivalente dosis bij de mens verschilden niet van vehiculum-controles in een muizenmodel dat de
serotonerge werking in de hersenen voorspelt. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten over de
interactie tussen serotonerge middelen en tedizolidfosfaat. Proefpersonen die serotonerge middelen,
waaronder antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tricyclische
antidepressiva en serotonine-5-hydroxytryptamine (5-HT1-)-receptoragonisten (triptanen), meperidine
of buspiron innamen, werden uitgesloten van deelname aan de fase III-onderzoeken.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen onderzoek naar carcinogeniteit op lange termijn uitgevoerd met tedizolidfosfaat.
Herhaalde orale en intraveneuze toediening van tedizolidfosfaat bij ratten in 1 en 3-maanden durende
onderzoeken naar toxicologie veroorzaakte dosis- en tijdsafhankelijke (myeloïde, erytroïde en
megakaryocytaire) hypocellulariteit van het beenmerg die gepaard ging met een daling van het aantal
circulerende rode bloedcellen, witte bloedcellen en trombocyten. Deze effecten vertoonden tekenen
van reversibiliteit en traden op bij blootstellingsniveaus van tedizolid in het plasma (AUC) die
6-maal hoger waren dan de plasmablootstelling bij de therapeutische dosis bij de mens. In een
1 maand durend onderzoek naar immunotoxicologie bij ratten bleek de herhaalde toediening van orale
doses tedizolidfosfaat een significante daling van het aantal B-cellen en T-cellen in de milt en een
daling van het IgG-gehalte in het plasma te veroorzaken. Deze effecten traden op bij
blootstellingsniveaus van tedizolid in het plasma (AUC) die 3-maal hoger waren dan de verwachte
plasmablootstelling bij de mens na toediening van de therapeutische dosis.
Tedizolidfosfaat was negatief voor genotoxiciteit in alle in-vitro-testen (bacteriële omgekeerde mutatie
[Ames-test], chromosomale aberratie met longcellen van Chinese hamsters) en in alle in-vivo-testen
(micronucleustest in beenmerg van muizen, niet-geplande DNA-synthese in de lever van ratten).
Tedizolid, dat na metabole activatie (in vitro en in vivo) uit tedizolidfosfaat ontstaat, werd ook getest
op genotoxiciteit. Tedizolid was positief in een in vitro chromosomale aberratietest met longcellen van
Chinese hamsters, maar negatief voor genotoxiciteit in andere in-vitro-testen (Ames-test,
mutageniteitstest met lymfoomcellen van muizen) en in vivo in een micronucleustest in beenmerg van
muizen.
Tedizolidfosfaat had geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen van
mannelijke ratten, waaronder spermatogenese, bij orale doseringen tot de maximaal geteste dosering
van 50 mg/kg/dag, of van volwassen vrouwelijke ratten bij orale doseringen tot de maximaal geteste
dosering van 15 mg/kg/dag. Deze doseringsniveaus komen overeen met blootstellingsmarges van
5,3-maal bij mannen en 4,2-maal bij vrouwen vergeleken met de AUC0-24-concentraties van
tedizolid in het plasma na toediening van de orale therapeutische dosis bij de mens.
Onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij muizen en ratten gaf geen bewijs voor een
teratogeen effect bij blootstellingsniveaus die respectievelijk 4-maal en 6-maal zo hoog waren als die
welke verwacht worden bij de mens. In embryo-foetaal onderzoek werd aangetoond dat
tedizolidfosfaat foetale ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakte bij muizen en ratten. Effecten op de
foetale ontwikkeling die in de afwezigheid van maternale toxiciteit bij muizen optraden, waren onder
meer een verminderd foetaal gewicht en een verhoogde incidentie van fusie van het ribkraakbeen (een
verergering van de normale genetische predispositie voor sternale afwijkingen in de CD-1-stam van
muizen) bij de hoge dosering van 25 mg/kg/dag (4-maal het geschatte blootstellingsniveau bij de mens
op basis van AUC's). Bij ratten werd bij de hoge dossering van 15 mg/kg/dag (6 maal de geschatte
blootstelling bij de mens op basis van AUC's) een verminderd foetaal gewicht en een toename in
skeletafwijkingen waargenomen, waaronder een verminderde ossificatie van de sternebrae, wervels en
schedel. Deze afwijkingen gingen gepaard met maternale toxiciteit (verminderd maternaal
lichaamsgewicht). De `no observed-adverse-effect levels' (NOAEL's) voor foetale toxiciteit bij
muizen (5 mg/kg/dag) alsook de maternale en foetale toxiciteit bij ratten (2,5 mg/kg/dag) gingen
gepaard met AUC-plasmawaarden voor tedizolid die ongeveer overeenkwamen met de AUC-waarde
van tedizolid bij de orale therapeutische dosis voor mensen.
Tedizolid wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en de concentraties die werden
waargenomen, waren vergelijkbaar met die welke werden waargenomen in maternaal plasma.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumhydroxide
(voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De gecombineerde bewaartijd (van reconstitutie tot verdunning tot toediening) mag niet langer zijn
dan 24 uur wanneer bewaard bij kamertemperatuur of in een koelkast (2 °C - 8 °C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Voor de bewaarcondities van het
geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (10 ml) van helder borosilicaatglas type I met een gesiliconiseerde, grijze
chloorbutylrubberen stop. Beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en 6 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Sivextro injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Het geneesmiddel mag uitsluitend als een intravenveuze infusie worden toegediend. Het mag niet als
een intraveneuze bolus worden toegediend.
Bij de bereiding van de oplossing voor infusie moeten aseptische technieken gebruikt worden. De
inhoud van de injectieflacon moet gereconstitueerd worden met 4 ml water voor injecties en
voorzichtig gezwenkt worden totdat het poeder volledig is opgelost. Schudden of snelle bewegingen
dienen vermeden te worden aangezien dit tot schuimvorming kan leiden.
Voor de toediening moet de gereconstitueerde oplossing verder verdund worden in 250 ml
natriumchloride 0,9 % oplossing voor injectie. De infuuszak mag niet geschud worden. De
resulterende oplossing is een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing en moet gedurende een
tijdspanne van ongeveer 1 uur worden toegediend.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de verenigbaarheid van Sivextro met andere
intraveneuze stoffen en daarom mogen additieven of andere geneesmiddelen niet toegevoegd worden
aan Sivextro injectieflacons voor eenmalig gebruik of gelijktijdig worden geïnfundeerd. Indien
dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor opeenvolgende infusie van verschillende
geneesmiddelen, moet de lijn voor en na de infusie met 0,9 % natriumchloride worden gespoeld.
De gereconstitueerde oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel gecontroleerd worden op
de aanwezigheid van deeltjes. Gereconstitueerde oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten, moeten
worden weggegooid.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/991/002
EU/1/15/991/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 maart 2015
Datum van laatste verlenging: 9 januari 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Patheon Italia S.p.A.
2° Trav. SX Via Morolense, 5
03013 Ferentino
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sivextro 200 mg filmomhulde tabletten
tedizolidfosfaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg tedizolidfosfaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
6 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VOOR DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/991/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
sivextro
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sivextro 200 mg tabletten
tedizolidfosfaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Verwijder de folie en druk de tablet omhoog
OMDOOS (INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sivextro 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
tedizolidfosfaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat dinatriumtedizolidfosfaat overeenkomend met 200 mg tedizolidfosfaat.
Na reconstitutie bevat elke ml 50 mg tedizolidfosfaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumhydroxide, zoutzuur
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
6 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VOOR DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/991/002 1 injectieflacon
EU/1/15/991/003 6 injectieflacons
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Sivextro 200 mg poeder voor concentraat
tedizolidfosfaat
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg
6.
OVERIGE
Sivextro 200 mg filmomhulde tabletten
tedizolidfosfaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sivextro en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sivextro en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Sivextro is een antibioticum dat tedizolidfosfaat als werkzame stof bevat. Het behoort tot een klasse
geneesmiddelen die `oxazolidinonen' worden genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met infecties van
de huid en de weefsels onder de huid.
Het werkt door de groei te stoppen van bepaalde bacteriën die ernstige infecties kunnen veroorzaken.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts heeft beslist of Sivextro geschikt is voor de behandeling van uw infectie.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als een van de
volgende aandoeningen op u van toepassing is:
-
U heeft last van diarree of u heeft in het verleden last gehad van diarree tijdens (of tot
2 maanden na) het gebruik van antibiotica.
-
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen die tot de klasse van `oxazolidinonen' behoren
(bijv. linezolid, cycloserine).
-
U heeft in het verleden bloedingen gehad of u krijgt makkelijk blauwe plekken (dit kan een
teken zijn van een laag aantal bloedplaatjes; dit zijn de kleine cellen die te maken hebben met
het stollen van uw bloed).
-
U heeft nierproblemen.
-
U gebruikt bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van depressie die bekend zijn als
tricyclische antidepressiva, SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers) of MAOI's
(monoamine-oxidaseremmers). Voorbeelden van deze geneesmiddelen vindt u onder `Gebruikt
-
U gebruikt bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van migraine, die `triptanen' heten.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen vindt u onder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u twijfelt of u een van deze geneesmiddelen inneemt.
Diarree
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens of na uw behandeling last krijgt van diarree.
Neem geen geneesmiddelen in om uw diarree te behandelen zonder eerst met uw arts te overleggen.
Resistentie tegen antibiotica
Bacteriën kunnen na verloop van tijd resistent worden tegen behandeling met antibiotica. Dat betekent
dat antibiotica niet in staat zijn om de groei van bacteriën te stoppen en uw infectie te behandelen. Uw
arts zal beslissen of u Sivextro moet innemen om uw infectie te behandelen.
Mogelijke bijwerkingen
Er zijn bepaalde bijwerkingen waargenomen met Sivextro of een ander geneesmiddel uit de
oxazolidinonklasse dat langer werd toegediend dan de aanbevolen toedieningsduur voor Sivextro.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u tijdens de inname van Sivextro last krijgt van een van de
volgende aandoeningen:
laag aantal witte bloedcellen
bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
gemakkelijk bloeden of blauwe plekken krijgen
verlies van gevoel in uw handen of voeten (zoals een doof gevoel, prikkeling/tinteling of
scherpe pijnscheuten)
problemen met uw gezichtsvermogen zoals wazig zien, veranderingen in het zien van kleuren,
problemen met het zien van details of als uw gezichtsveld kleiner wordt.
Kinderen
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen tot 12 jaar aangezien het bij deze groep niet
voldoende is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Sivextro nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het is vooral belangrijk dat u uw arts inlicht indien u ook een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulepine, doxepine, fluoxetine, fluvoxamine,
imipramine, isocarboxazide, lofepramine, moclobemide, paroxetine, fenelzine, selegiline en
sertraline (gebruikt voor de behandeling van depressie)
sumatriptan, zolmitriptan (gebruikt voor de behandeling van migraine)
imatinib of lapatinib (gebruikt voor de behandeling van kanker)
methotrexaat (gebruikt voor de behandeling van kanker, reumatoïde artritis of psoriasis)
sulfasalazine (gebruikt voor de behandeling van darmontstekingen)
topotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker)
statines zoals pitavastatine of rosuvastatine (gebruikt voor het verlagen van het
cholesterolgehalte in het bloed)
Sivextro kan de effecten van deze geneesmiddelen beïnvloeden. Uw arts zal u hier meer informatie
over geven.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Sivextro bij mensen in de moedermelk terechtkomt. Vraag uw arts om advies
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines als u zich duizelig of vermoeid voelt nadat u dit
geneesmiddel heeft ingenomen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet van 200 mg eenmaal per dag gedurende 6 dagen. De tabletten
worden in hun geheel doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel of drank worden ingenomen.
Neem contact op met een arts als u zich na 6 dagen niet beter of juist slechter voelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp van het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u meer tabletten heeft ingenomen dan volgens uw arts moest en neem
uw geneesmiddel met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u uw geneesmiddel bent vergeten in te nemen, neem de vergeten dosis dan zo snel mogelijk in, tot
8 uur vóór de geplande volgende dosis. Wanneer u uw volgende dosis binnen minder dan 8 uur moet
innemen, wacht dan tot die volgende geplande dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis
in te halen. Neem bij twijfel contact op met uw apotheker voor advies.
U moet alle 6 tabletten innemen om uw behandelingskuur te voltooien, zelfs wanneer u een dosis bent
vergeten.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u met de inname van dit middel stopt zonder uw arts te raadplegen, kunnen uw verschijnselen
verergeren. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u met de inname van uw geneesmiddel
stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens of na uw behandeling last krijgt van diarree.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen
(kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Misselijkheid
Braken
Hoofdpijn
Jeuk over het hele lichaam
Vermoeidheid
Duizeligheid.
Bijwerkingen die soms voorkomen
(kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Schimmelinfecties van de huid, mond en vagina (orale/vaginale spruw)
Jeuk (waaronder jeuk veroorzaakt door een allergische reactie), haaruitval, acne, rode en/of
jeukende huiduitslag of netelroos (galbulten), overmatig zweten
Afname of verlies van gevoeligheid van de huid, tintelend/prikkelend gevoel in de huid
Opvliegers of overmatig blozen/roodheid in het gezicht, de nek of het bovenste deel van de
borst
Abces (gezwollen verdikking gevuld met pus)
Vaginale infectie, ontsteking of jeuk
Angst, prikkelbaarheid, beven of trillen
Infectie van de luchtwegen (voorhoofdsholtes, keel en borst)
Droge neus, borstcongestie (ophoping van slijm en vocht in de longen), hoesten
Slaperigheid, abnormaal slaappatroon, slaapproblemen, nachtmerries
(onaangename/verwarrende dromen)
Droge mond, obstipatie (verstopping), stoornis in de spijsvertering, pijn/ongemak in de buik,
kokhalzen, droog braken, helderrood bloed in de ontlasting
Refluxziekte (zuurbranden, pijn of problemen bij het slikken), flatulentie/winderigheid
Gewrichtspijn, spierspasmen, rugpijn, nekpijn, pijn/ongemak in armen of benen, verminderde
grijpkracht
Wazig zien, glasvochttroebeling (kleine vlekjes die voor uw ogen lijken te zweven)
Gezwollen of vergrote lymfeklieren
Allergische reactie
Uitdroging
Suikerziekte die onvoldoende onder controle is
Abnormale smaakzin
Trage hartslag
Koorts
Zwelling van de enkels en/of voeten
Abnormaal geurende urine, abnormale bloedtesten.
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Makkelijk bloeden of blauwe plekken krijgen (dit komt door een laag aantal bloedplaatjes; dit
zijn de kleine cellen die te maken hebben met het stollen van uw bloed).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos of op
de blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is tedizolidfosfaat. Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg
tedizolidfosfaat.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, mannitol, povidon, crospovidon
en magnesiumstearaat in de tabletkern. De filmomhulling van de tablet bevat polyvinylalcohol,
titaandioxide (E171), macrogol, talk en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Sivextro eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Sivextro is een ovale, gele filmomhulde tablet met `TZD' op de ene zijde en `200' op de andere zijde
ingeslagen.
Het geneesmiddel is beschikbaar in geperforeerde blisterverpakkingen (eenheidsafleververpakkingen)
met eenheidsdoses die 6 x 1 tablet bevatten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 299 8700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com.
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}
.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Sivextro 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
tedizolidfosfaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sivextro en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sivextro en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Sivextro is een antibioticum dat tedizolidfosfaat als werkzame stof bevat. Het behoort tot een klasse
geneesmiddelen die `oxazolidinonen' worden genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met infecties van
de huid en de weefsels onder de huid.
Het werkt door de groei te stoppen van bepaalde bacteriën die ernstige infecties kunnen veroorzaken.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts heeft beslist of Sivextro geschikt is voor de behandeling van uw infectie.
Vertel het uw arts of verpleegkundige voordat u Sivextro toegediend krijgt, als een van de volgende
aandoeningen op u van toepassing is:
-
U heeft last van diarree of u heeft in het verleden last gehad van diarree tijdens (of tot
2 maanden na) het gebruik van antibiotica.
-
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen die tot de klasse van `oxazolidinonen' behoren
(bijv. linezolid, cycloserine).
-
U heeft in het verleden bloedingen gehad of u krijgt makkelijk blauwe plekken (dit kan een
teken zijn van een laag aantal bloedplaatjes; dit zijn de kleine cellen die te maken hebben met
het stollen van uw bloed).
-
U heeft nierproblemen.
-
U gebruikt bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van depressie die bekend zijn als
tricyclische antidepressiva, SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers) of MAOI's
(monoamine-oxidaseremmers). Voorbeelden van deze geneesmiddelen vindt u onder `Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?'.
U gebruikt bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van migraine, die `triptanen' heten.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen vindt u onder `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u twijfelt of u een van deze geneesmiddelen inneemt.
Diarree
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens of na uw behandeling last krijgt van diarree.
Neem geen geneesmiddelen in om uw diarree te behandelen zonder eerst met uw arts te overleggen.
Resistentie tegen antibiotica
Bacteriën kunnen na verloop van tijd resistent worden tegen behandeling met antibiotica. Dat betekent
dat antibiotica niet in staat zijn om de groei van bacteriën te stoppen en uw infectie te behandelen. Uw
arts zal beslissen of u Sivextro toegediend moet krijgen om uw infectie te behandelen.
Mogelijke bijwerkingen
Er zijn bepaalde bijwerkingen waargenomen met Sivextro of een ander geneesmiddel uit de
oxazolidinonklasse dat langer werd toegediend dan de aanbevolen toedieningsduur voor Sivextro.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u tijdens de inname van Sivextro last krijgt van een van de
volgende aandoeningen:
laag aantal witte bloedcellen
bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
gemakkelijk bloeden of blauwe plekken krijgen
verlies van gevoel in uw handen of voeten (zoals een doof gevoel, prikkeling/tinteling of
scherpe pijnscheuten)
problemen met uw gezichtsvermogen zoals wazig zien, veranderingen in het zien van kleuren,
problemen met het zien van details of als uw gezichtsveld kleiner wordt.
Kinderen
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen tot 12 jaar aangezien het bij deze groep niet
voldoende is onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Sivextro nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Het is vooral belangrijk dat u uw arts inlicht indien u ook een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulepine, doxepine, fluoxetine, fluvoxamine,
imipramine, isocarboxazide, lofepramine, moclobemide, paroxetine, fenelzine, selegiline en
sertraline (gebruikt voor de behandeling van depressie)
sumatriptan, zolmitriptan (gebruikt voor de behandeling van migraine)
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.
Het is niet bekend of Sivextro bij mensen in de moedermelk terechtkomt. Vraag uw arts om advies
voordat u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines als u zich duizelig of vermoeid voelt nadat u dit
geneesmiddel toegediend heeft gekregen.
Sivextro bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Sivextro wordt u toegediend door een verpleegkundige of arts.
Het wordt toegediend via een druppelinfuus rechtstreeks in een ader (intraveneus) gedurende ongeveer
1 uur.
Gedurende een periode van 6 dagen krijgt u eenmaal per dag een infuus van 200 mg Sivextro.
Neem contact op met een arts als u zich na 6 dagen niet beter of juist slechter voelt.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u denkt dat u te veel van dit middel toegediend
heeft gekregen.
Heeft u een dosis gemist?
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u denkt dat u een dosis heeft gemist.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens of na uw behandeling last krijgt van diarree.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen
(kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Misselijkheid
Braken
Hoofdpijn
Jeuk over het hele lichaam
Vermoeidheid
Duizeligheid
Pijn of zwelling op de infusieplaats.
Bijwerkingen die soms voorkomen
(kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Schimmelinfecties van de huid, mond en vagina (orale/vaginale spruw)
Jeuk (waaronder jeuk veroorzaakt door een allergische reactie), haaruitval, acne, rode en/of
jeukende huiduitslag of netelroos (galbulten), overmatig zweten
Afname of verlies van gevoeligheid van de huid, tintelend/prikkelend gevoel in de huid
Opvliegers of overmatig blozen/roodheid in het gezicht, de nek of het bovenste deel van de
borst
Abces (gezwollen verdikking gevuld met pus)
Vaginale infectie, ontsteking of jeuk
Angst, prikkelbaarheid, beven of trillen
Infectie van de luchtwegen (voorhoofdholtes, keel en borst)
Droge neus, borstcongestie (ophoping van slijm en vocht in de longen), hoesten
Slaperigheid, abnormaal slaappatroon, slaapproblemen, nachtmerries
(onaangename/verwarrende dromen)
Droge mond, obstipatie (verstopping), stoornis in de spijsvertering, pijn/ongemak in de buik,
kokhalzen, droog braken, helderrood bloed in de ontlasting
Refluxziekte (zuurbranden, pijn of problemen bij het slikken), flatulentie/winderigheid
Gewrichtspijn, spierspasmen, rugpijn, nekpijn, pijn/ongemak in de armen of benen,
Wazig zien, glasvochttroebeling (kleine vlekjes die voor uw ogen lijken te zweven)
Gezwollen of vergrote lymfeklieren
Allergische reactie
Uitdroging
Suikerziekte die onvoldoende onder controle is
Abnormale smaakzin
Trage hartslag
Koorts
Zwelling van de enkels en/of voeten
Abnormaal geurende urine, abnormale bloedtesten
Reacties ten gevolge van de infusie (koude rillingen, beven of rillen met koorts, spierpijn,
zwelling van het gezicht, zwakte, flauwvallen, kortademigheid, beklemd gevoel in de borst en
beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris).
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Makkelijk bloeden of blauwe plekken krijgen (dit komt door een laag aantal bloedplaatjes; dit
zijn de kleine cellen die te maken hebben met het stollen van uw bloed).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de injectieflacon na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Na opening moet dit geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden. Als dit niet het geval is, moet de
gereconstitueerde en verdunde oplossing bij kamertemperatuur of in de koelkast bij 2 °C tot 8 °C
bewaard worden, en binnen 24 uur na reconstitutie toegediend worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal, waaronder materiaal dat gebruikt wordt voor de
reconstitutie, verdunning en toediening, dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is tedizolidfosfaat. Elke injectieflacon met poeder bevat
dinatriumtedizolidfosfaat overeenkomend met 200 mg tedizolidfosfaat.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en
zoutzuur (voor pH-aanpassing).
Het geneesmiddel is beschikbaar in verpakkingen die 1 of 6 injectieflacons bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Patheon Italia S.p.A.
2° Trav. SX Via Morolense, 5
03013 Ferentino
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 299 8700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com.
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}
.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Belangrijk: raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) voordat u dit geneesmiddel
Patiënten die de behandeling starten met de parenterale formulering kunnen op de orale formulering
overschakelen wanneer dit klinisch aangewezen is.
Sivextro moet gereconstitueerd worden met water voor injecties en vervolgens verdund worden in
250 ml 0,9 % natriumchloride voor infusie.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de verenigbaarheid van Sivextro met andere
intraveneuze stoffen en daarom mogen additieven of andere geneesmiddelen niet toegevoegd worden
aan Sivextro injectieflacons voor eenmalig gebruik of gelijktijdig worden geïnfundeerd. Indien
dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor opeenvolgende infusie van verschillende
geneesmiddelen, moet de lijn voor en na de infusie met 0,9 % natriumchloride worden gespoeld.
Gebruik geen Ringer-lactaat oplossing voor injectie of Hartmann-oplossing.
Reconstitutie
Bij de bereiding van de oplossing voor infusie moeten aseptische technieken gebruikt worden. De
inhoud van de injectieflacon moet gereconstitueerd worden met 4 ml water voor injecties en
voorzichtig gezwenkt worden totdat het poeder volledig is opgelost. Schudden of snelle bewegingen
dienen vermeden te worden aangezien dit tot schuimvorming kan leiden.
Verdunning
Voor de toediening moet de gereconstitueerde oplossing verder verdund worden in 250 ml
natriumchloride 0,9 % oplossing voor injectie. De infuuszak mag niet geschud worden. De
resulterende oplossing is een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing.
Infusie
De gereconstitueerde oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel gecontroleerd worden op
de aanwezigheid van deeltjes. Gereconstitueerde oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten, moeten
worden weggegooid.
Sivextro wordt intraveneus toegediend gedurende een tijdspanne van ongeveer 1 uur.
De gereconstitueerde oplossing mag uitsluitend toegediend worden als een intravenveuze infusie. Ze
mag niet als een intraveneuze bolus toegediend worden. Sivextro mag niet gemengd worden met
andere geneesmiddelen.
Elke injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.