Sprycel 10 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 27 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 67,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 108 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 135,0 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 189 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
2
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde filmomhulde tablet met “BMS” gegraveerd op de ene zijde
en “527” op de andere zijde.
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale filmomhulde tablet met “BMS” gegraveerd op de ene zijde
en “528” op de andere zijde.
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde filmomhulde tablet met “BMS” gegraveerd op de ene zijde
en “524” op de andere zijde.
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, driehoekig filmomhulde tablet met “BMS 80” gegraveerd op de
ene zijde en “855” op de andere zijde.
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale filmomhulde tablet met “BMS 100” gegraveerd op de ene
zijde en “852” op de andere zijde.
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde filmomhulde tablet met “BMS 140” gegraveerd op de ene
zijde en “857” op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie
(CML) in de chronische fase.
CML in de chronische, acceleratie- of blastaire fase, die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen inclusief imatinib.
Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn
voor eerder toegediende geneesmiddelen.
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Volwassen patiënten
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags.
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase
(gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (Ph+ CML-CP en Ph+ ALL)
Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt
eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van SPRYCEL filmomhulde tabletten of SPRYCEL
3
poeder voor orale suspensie (zie Samenvatting van Productkenmerken voor SPRYCEL poeder voor
orale suspensie). De dosis dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis van
veranderingen in lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor
patiënten die minder dan 10 kg wegen; de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te
worden gebruikt. Dosisverhoging of -verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en
verdraagbaarheid van de individuele patiënt. Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling bij
kinderen jonger dan 1 jaar.
SPRYCEL filmomhulde tabletten en SPRYCEL poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent.
Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overstappen van SPRYCEL poeder voor orale
suspensie op SPRYCEL tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en willen
overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen mits de juiste instructies voor de
toedieningsvorm worden gevolgd.
De aanbevolen dagelijkse startdosering van SPRYCEL tabletten bij pediatrische patiënten is
weergegeven in tabel 1.
Tabel 1:
Dosering van SPRYCEL tabletten voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP of
Ph+ ALL
Lichaamsgewicht (kg)
a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
a
Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot
eenmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of eenmaal daags 180 mg (gevorderde fase CML of
Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met
de aanbevolen startdosering.
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken
op de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling
verdragen.
4
Tabel 2:
Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Tabletten
40 mg
50 mg
60 mg
70 mg
70 mg
90 mg
100 mg
120 mg
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL omdat SPRYCEL bij
deze patiënten wordt toegediend in combinatie met chemotherapie.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij volwassenen zijn weergegeven in tabel 3 en voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP in tabel 4. Richtlijnen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld zijn in combinatie met chemotherapie zijn weergegeven in een aparte paragraaf na de
tabellen.
5
Tabel 3:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie bij volwassenen
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 10
9
/l
en trombocyten ≥ 50 x 10
9
/l.
2 Hervat de behandeling met de
oorspronkelijke startdosering.
3 Bij trombocyten < 25 x 10
9
/l en/of
heroptreden van ANC tot < 0,5 x 10
9
/l
gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en
hervat de behandeling met een lagere dosis
van 80 mg eenmaal daags, bij de tweede
episode. Bij de derde episode moet de
dosering verder worden verminderd tot
eenmaal daags 50 mg (bij nieuw
gediagnosticeerde patiënten) of moet de
toediening worden gestaakt (bij patiënten die
resistent of intolerant zijn voor een eerdere
therapie, inclusief imatinib).
1 Controleer of de cytopenie verband houdt
met de leukemie (beenmergaspiraat of -
biopsie).
Volwassenen met
chronische fase CML
(startdosering 100 mg
eenmaal daags)
ANC < 0,5 x 10
9
/l
en/of trombocyten
< 50 x 10
9
/l
Volwassenen met een
acceleratiefase en blastaire
crisis CML en Ph+ ALL
(startdosering 140 mg
eenmaal daags)
ANC < 0,5 x 10
9
/l
en/of trombocyten
< 10 x 10
9
/l
2 Als de cytopenie geen verband houdt met
de leukemie, stop dan de behandeling
totdat ANC ≥ 1,0 x 1099//l en
trombocyten ≥ 20 x 109//l en hervat met
de oorspronkelijke startdosering.
3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1
en hervat de behandeling met een lagere
dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede
episode) of 80 mg eenmaal daags (derde
episode).
4 Als de cytopenie wel verband houdt met de
leukemie, overweeg dan om de dosis te
verhogen tot 180 mg eenmaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
6
Tabel 4: Dosisaanpassingen voor neutropenie en trombocytopenie bij pediatrische patiënten
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
Oorspronkelijke Dosisverlaging
Dosisverlaging
controleer dan of de
startdosis
met één niveau met twee niveaus
cytopenie gerelateerd is aan
Tabletten
40 mg
20 mg
*
leukemie
60 mg
40 mg
20 mg
(beenmergaspiraat of
70 mg
60 mg
50 mg
biopsie).
100 mg
80 mg
70 mg
2. Als de cytopenie geen
verband houdt met de
leukemie, stop dan de
behandeling totdat ANC
≥ 1,0 x 10
9
/l en
trombocyten ≥ 75 x 10
9
/ en
hervat met de
oorspronkelijke startdosis
of in een verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt, herhaal
de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de behandeling
in een verlaagde dosering.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
*lagere dosis met tablet niet beschikbaar
Als graad ≥3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/μl (0,5
x 109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg > 10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, en in een
verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met
dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling
worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een
lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij
patiënten met CML in de chronische fase, die eenmaal daags 100 mg kregen, de dosering te verlagen
tot eenmaal daags 80 mg, en zo nodig tot eenmaal daags 50 mg. Aanbevolen wordt om bij patiënten
met CML in een gevorderd stadium of met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering
7
te verlagen tot eenmaal daags 100 mg, en zonodig tot eenmaal daags 50 mg. Bij pediatrische patiënten
met CML-CP met niet-hematologische bijwerkingen dienen de aanbevelingen voor dosisreductie te
worden gevolgd zoals hierboven beschreven voor hematologische bijwerkingen. Bij pediatrische
Ph+ ALL-patiënten met niet-hematologische bijwerkingen kan, indien nodig, een dosisverlaging van
één niveau worden gevolgd, volgens de aanbevelingen voor dosisverlaging in geval van
hematologische bijwerkingen zoals hierboven beschreven.
Pleurale effusie
De toediening van dasatinib moet onderbroken worden als een pleurale effusie wordt gediagnosticeerd
tot de patiënt is onderzocht, asymptomatisch is geworden of tot de uitgangssituatie is hersteld. Als de
toestand niet binnen ongeveer een week verbetert, moet een kuur diuretica of corticosteroïden
overwogen worden, of allebei samen, te geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als de eerste episode voorbij
is, moet het hervatten van dasatinib in de oorspronkelijke dosering overwogen worden. De toediening
van dasatinib moet hervat worden op een doseringsniveau lager nadat een volgende episode voorbij is.
Na afloop van een ernstige (graad 3 of 4) episode kan de behandeling naar behoefte worden hervat met
een verlaagde dosering, die afhankelijk is van de ernst van de bijwerking.
Dosisreductie bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers en grapefruitsap met SPRYCEL dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5). Indien mogelijk dient alternatieve gelijktijdig te gebruiken medicatie te
worden geselecteerd, die geen of een minimaal potentieel heeft voor enzymblokkade. Als SPRYCEL
toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, overweeg dan een dosisverlaging tot:
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg voor patiënten die dagelijks SPRYCEL 60 mg of 40 mg nemen, om de behandeling met
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestopt, of stap over op een lagere dosering
met de poeder voor orale suspensie (zie de samenvatting van de productkenmerken voor SPRYCEL
poeder voor orale suspensie). Neem een ‘wash out’-periode van ongeveer één week nadat de remmer
is gestopt vóór herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een ‘wash out'-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL-dosering wordt
verhoogd.
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
8
deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten
met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
SPRYCEL dient oraal ingenomen te worden.
De filmomhulde tabletten mogen niet fijngemaakt, gebroken of gekauwd worden om consistentie in
dosis te waarborgen en de kans op dermale blootstelling te minimaliseren; ze moeten in hun geheel
worden doorgeslikt. Filmomhulde tabletten dienen niet gedispergeerd te worden, omdat de
blootstelling bij patiënten die een gedispergeerde tablet nemen lager is dan in diegenen die een hele
tablet slikken. SPRYCEL poeder voor orale suspensie is ook beschikbaar voor pediatrische Ph+ CML-
CP- en Ph+ ALL-patiënten en volwassen CML-CP-patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
SPRYCEL kan met of zonder maaltijd worden ingenomen en dient consequent of ’s morgens of ’s
avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). SPRYCEL dient niet te worden genomen met
grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op
interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden
gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen
remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, claritromycine, ritonavir,
telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten
die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet
aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate
verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij
patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere
geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride,
pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H
2
) antagonist (zoals famotidine),
protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de
blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H
2
-antagonisten en protonpompremmers niet
aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor
of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiënten
met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie rubriek
5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van
dasatinib aan patiënten met leverfunctiestoornissen.
9
Belangrijke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
komen eerder en vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de
chronische fase van CML. Bij volwassen patiënten met CML of Ph+ ALL in de gevorderde fase die
behandeld zijn met dasatinib als monotherapie, dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden
wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij volwassen en
pediatrische CML-patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken
iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bij
pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld zijn met dasatinib in combinatie met
chemotherapie, dient het volledige bloedbeeld bepaald te worden voor aanvang van ieder blok van
chemotherapie en zoals klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken, dient
iedere twee dagen het volledige bloedbeeld bepaald te worden tot herstel (zie rubriek 4.2 en 4.8). De
beenmergsuppressie is meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de
behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering.
Bloedingen
Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een
graad 3 of 4 bloeding. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de vergevorderde fase
die de aanbevolen dosis SPRYCEL (n = 304) kregen, trad bij 1% van de patiënten een ernstige
bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er was één fataal geval dat in verband werd gebracht
met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 6% van de patiënten met CML in
de vergevorderde fase trad een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk
staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten met CML in de
vergevorderde fase traden andere graad 3 of 4 bloedingen op. De meeste bloeding-gerelateerde
bijwerkingen bij deze patiënten konden in verband gebracht worden met ernstige, graad 3 of 4,
trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren
in-vitro
en
in-vivo
bloedplaatjestellingen dat
behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel beïnvloedt.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of
geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens het fase III-klinische
onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd na een
follow-upduur van minimaal 60 maanden een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld bij 13 patiënten (5%)
uit de met dasatinib behandelde groep en bij 2 patiënten (1%) in de met imatinib behandelde groep
(zie rubriek 4.8). Bij alle met SPRYCEL behandelde patiënten met CML in de chronische fase vond
ernstige vochtretentie plaats bij 32 patiënten (6%) die de aanbevolen dosis SRYCEL kregen (n = 548).
Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML of Ph+ ALL in de vergevorderde fase die de
aanbevolen dosis SRYCEL kregen (n = 304) werd bij 8% van de patiënten een graad 3 of 4
vochtretentie gemeld, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie bij respectievelijk 7%
en 1% van de patiënten. Bij deze patiënten werd bij 1% graad 3 of 4 longoedeem gemeld en bij 1%
werd hypertensie in de longen gemeld.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspneu of droge hoest moet
ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij graad 3 of 4 pleurale effusie
kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie-gerelateerde
bijwerkingen werden behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende
behandeling met corticosteroïden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Patiënten van 65 jaar en ouder hebben
meer kans op pleurale effusie, dyspneu, hoest, pericardiale effusie en congestief hartfalen dan jongere
patiënten en dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij
patiënten die zich presenteren met pleurale effusie (zie rubriek 4.8).
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze
10
gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan
een jaar behandelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een onderliggende
cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een
echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiënt met
symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiënten met
risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. Patiënten die na aanvang van de behandeling last
krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken,
waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de
aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de
dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling.
Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van
de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De
diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd
wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens
standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters
waargenomen in met dasatinib behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met
dasatinib.
QT-verlenging
Gegevens uit
in vitro-onderzoek
wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale
ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische
onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiënten die werden
behandeld met dasatinib en 258 patiënten die werden behandeld met imatinib werd na een
follow-upduur van minimaal 60 maanden bij 1 patiënt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het
QTc-interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de
uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiënten, versus 8,2 msec bij de met
imatinib behandelde patiënten. Bij 1 patiënt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij
865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinische fase II-studie, was de
gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec,
gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle
gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en
die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking
gemeld. Eenentwintig van deze patiënten (1%) hadden een QTcF > 500 msec.
Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben
of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, patiënten
met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of
andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve
anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat
dasatinib wordt toegediend.
Cardiale bijwerkingen
Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde klinische studie met 519 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van
hartziekten. Bij de patiënten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief
hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie, palpitaties, QT-verlenging en
myocardinfarct (inclusief fataal) gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met
risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. Patiënten met risicofactoren (zoals
hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een
percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en
overmatig zweten.
11
Als deze klinische klachten of symptomen optreden, wordt artsen geadviseerd om de behandeling met
dasatinib te staken en de noodzaak voor een alternatieve CML-specifieke behandeling te overwegen.
Na het verdwijnen daarvan moet een functionele beoordeling plaatsvinden voordat de behandeling met
dasatinib wordt hervat. Dasatinib mag weer worden toegediend in de oorspronkelijke dosering in geval
van lichte tot matige bijwerkingen (≤ graad 2) en in een lagere dosering in geval van ernstige
bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). Patiënten die doorgaan met de behandeling moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische
onderzoeken.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen voor SPRYCEL (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met SPRYCEL, dient de behandeling met SPRYCEL te worden gestaakt. Er moet
een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-
activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen, in
combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met SPRYCEL niet opnieuw te
worden gestart.
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met SPRYCEL, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te
worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief
testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met
SPRYCEL noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een
actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de
behandeling (zie rubriek 4.8).
Effecten op groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten
In onderzoeken met SPRYCEL bij pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die resistent/intolerant waren
voor imatinib en pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die niet eerder waren behandeld, werden bij
6 (4,6%) van de patiënten, na minstens 2 jaar behandeling, aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen gemeld die zijn geassocieerd met de groei en ontwikkeling van bot. Eén daarvan werd
geclassificeerd als ernstig in intensiteit (groeiachterstand graad 3). Onder deze 6 gevallen waren
gevallen van vertraagde fusie van de epifyses, osteopenie, groeiachterstand en gynaecomastie (zie
rubriek 5.1). Deze resultaten zijn lastig te interpreteren in de context van chronische ziektes zoals
CML en behoeven opvolging over een langere termijn.
In pediatrische onderzoeken met SPRYCEL in combinatie met chemotherapie bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische Ph+ ALL-patiënten werd na een maximale behandeling van twee jaar
bij 1 (0,6%) aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd met
botgroei en ontwikkeling. Dit was een graad 1 osteopenie.
In klinische onderzoeken is groeiachterstand waargenomen bij pediatrische patiënten die met
SPRYCEL werden behandeld (zie rubriek 4.8). Na een maximum van 2 jaar behandeling wordt er een
neerwaartse trend in verwachte lengte gezien, in dezelfde mate als gezien met het gebruik van
chemotherapie alleen, zonder invloed op het verwachte gewicht en BMI, en zonder relatie met
hormonale afwijkingen of andere laboratoriumparameters. Bij pediatrische patiënten wordt monitoren
van de groei en ontwikkeling van de botten aanbevolen.
12
Hulpstoffen
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als
galactose-intolerantie, totale lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen
Gegevens uit
in vitro-onderzoeken
wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig
gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen
(bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, claritromycine, ritonavir, telitromycine,
grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld
worden met dasatinib, systemische toediening van een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie
rubriek 4.2).
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, gebaseerd op
in vitro
gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van
dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en de
klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen
Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van
CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
(ook bekend als sint-janskruid) bevatten,
kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden. Bij patiënten bij
wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere
geneesmiddelen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt. Gelijktijdig
gebruik van dexamethason, een zwakke CYP3A4-inductor, met dasatinib is toegestaan; verwacht
wordt dat de AUC van dasatinib afneemt met ongeveer 25% bij gelijktijdig gebruik met
dexamethason. Dit is waarschijnlijk niet klinisch betekenisvol.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H
2
-antagonisten of protonpompremmers
(zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een
onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor
een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. In een onderzoek
bij 14 gezonde proefpersonen bleek toediening van een enkele dosis van 100 mg SPRYCEL, 22 uur na
een 4-daagse dosis van 40 mg omeprazol op 'steady state', de AUC van dasatinib te verminderen met
43% en de C
max
met 42%. Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen
worden om antacida te gebruiken in plaats van H
2
-antagonisten of protonpompremmers (zie
rubriek 4.4).
Antacida
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH. Bij
gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de C
max
met 58%
gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en
SPRYCEL. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden
gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan
dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van
SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
13
Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg
dasatinib de AUC en C
max
van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20%
en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol,
terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden [ergotamine, dihydro-
ergotamine]) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met
dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro-gegevens
wijzen op een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptiemethodes gebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Afgaande op ervaring met mensen, kan worden verwacht dat dasatinib aangeboren afwijkingen,
waaronder neurale buisdefecten, en schadelijke farmacologische effecten op de foetus kan
veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek bij
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de
vrouw behandeling met dasatinib noodzakelijk maakt. Als SPRYCEL tijdens de zwangerschap wordt
gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of
dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische
gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan
niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Vruchtbaarheid
Uit dierstudies is gebleken dat de fertiliteit van mannelijke en vrouwelijke ratten niet werd beïnvloed
door de behandeling met dasatinib (zie rubriek 5.3). Artsen en andere medische zorgverleners dienen
mannelijke patiënten vanaf een bepaalde leeftijd te informeren over de mogelijke effecten van
SPRYCEL op de fertiliteit en in deze informatie kan ook worden gewezen op de mogelijkheid om
eventueel sperma op te slaan.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
SPRYCEL heeft weinig invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van
bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig
te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De gegevens die hieronder zijn weergegeven, geven de blootstelling aan SPRYCEL als enkelvoudig
middel bij alle doses die zijn getest in klinische onderzoeken (n=2.900), waaronder 324 volwassen
patiënten met nieuw gediagnostiseerde CML in chronische fase, 2.388 volwassen patiënten met
imatinib-resistente of -intolerante CML of Ph+ ALL in de chronische of gevorderde fase en
14
188 pediatrische patiënten.
Bij 2.712 patiënten met CML in de chronische fase, CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL was
de mediane duur van de behandeling 19,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden. In een
gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, was
de mediane duur van de behandeling ongeveer 60 maanden. De mediane duur van de behandeling bij
1.618 volwassen patiënten met CML in de chronische fase was 29 maanden (spreiding 0
92,9 maanden). De mediane duur van de behandeling bij 1.094 patiënten met CML in de gevorderde
fase of Ph+ ALL was 6,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). Bij de 188 patiënten in pediatrische
studies was de mediane duur van de behandeling 26,3 maanden (spreiding 0 tot 99,6 maanden). In de
subgroep van 130 pediatrische patiënten met CML in de chronische fase die met SPRYCEL behandeld
werden, was de mediane duur van behandeling 42,3 maanden (spreiding 0,1 tot 99,6 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment
last van bijwerkingen. Van de totale populatie van 2.712 met SPRYCEL behandelde patiënten
ondervonden 520 (19%) bijwerkingen die aanleiding gaven tot stopzetting van de behandeling.
Het algehele veiligheidsprofiel van SPRYCEL in de pediatrische Ph+ CML-CP-populatie was
vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie, ongeacht de toedieningsvorm, met uitzondering van
niet-gemelde pericardiale effusie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem of pulmonale hypertensie in de
pediatrische populatie. Van de 130 pediatrische patiënten met CML-CP die met SPRYCEL werden
behandeld, kregen 2 (1,5%) last van bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling.
Tabel met een lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij
patiënten die behandeld werden met SPRYCEL als enkelvoudige therapie in klinische studies en
tijdens postmarketing-ervaring (tabel 5). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per
orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissen
a
, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
15
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*
b
, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*
c
, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*
d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
e
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
16
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroom
f
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelsel
g
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifyses
h
groeiachterstand
h
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeem
j
, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeem
j
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*
k
, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemen
l
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a
Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c
Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d
Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan SPRYCEL of aan co-medicatie.
g
Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h
Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i
Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j
Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k
Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l
Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
b
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
17
Bloedingen
Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variërend van
petechiae tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiënten die SPRYCEL gebruiken
(zie rubriek 4.4).
Vochtretentie
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en
pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term
“vochtretentie”. Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase
werden na een follow-upduur van minimaal 60 aan werden dasatinib gerelateerde
vochtretentiebijwerkingen vastgesteld waaronder pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%),
pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%). Congestief
hartfalen/cardiale disfunctie en longoedeem werden gemeld bij < 2% van de patiënten.
Het cumulatieve percentage van dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) in de tijd was 10%
na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na
60 maanden. In totaal hadden 46 met dasatinib behandelde patiënten terugkerende pleurale effusies.
Zeventien patiënten ondervonden 2 afzonderlijke bijwerkingen, 6 hadden 3 bijwerkingen, 18 hadden
4 tot 8 bijwerkingen 5 hadden > 8 episodes van pleurale effusie.
De mediane duur tot de eerste aan dasatinib gerelateerde graad 1 of 2 pleurale effusie was 114 weken
(spreiding: 4 tot 299 weken). Minder dan 10% van de patiënten met pleurale effusie had ernstige
(graad 3 of 4) dasatinibgerelateerde pleurale effusies. De mediane duur tot het eerste voorval van
graad 3 of meer aan dasatinib-gerelateerde pleurale effusie was 175 weken (spreiding: 114 tot
274 weken). De mediane duur van de dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) was
283 dagen (ca. 40 weken).
Pleurale effusie was meestal reversibel en kon worden behandeld door het staken van de SPRYCEL
behandeling en het gebruik van diuretica of andere passende ondersteunende maatregelen (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Onder met dasatinib behandelde patiënten met geneesmiddelgerelateerde
pleurale effusie (n = 73), werd bij 45 (62%) de doses onderbroken en bij 30 (41%) de doses verlaagd.
Daarnaast kregen 34 (47%) diuretica, 23 (32%) corticosteroïden en 20 (27%) kregen zowel
corticosteroïden als diuretica. Negen patiënten (12%) ondergingen therapeutische thoracocentese.
Zes procent van de met dasatinib behandelde patiënten staakten de behandeling vanwege
geneesmiddelgerelateerde pleurale effusie.
Pleurale effusie had geen negatieve invloed op de respons van de patiënten. Van de met dasatinib
behandelde patiënten met pleurale effusie bereikte 96% een cCCyR, 82% bereikt een MMR en
50% bereikt een MR4.5 ondanks de dosisonderbrekingen of dosisaanpassing.
Zie rubriek 4.4 voor verdere informatie omtrent patiënten met chronische fase CML en CML in
vergevorderde fase of Ph+ ALL.
Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij patiënten die zich presenteren met pleurale effusie.
Sommige gevallen van chylothorax verdwenen bij stopzetting, onderbreking of een dosisvermindering
van dasatinib, maar in de meeste gevallen was aanvullende behandeling vereist.
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH
gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandeling.
Patiënten waarbij PAH gemeld werd tijdens de behandeling met dasatinib werden vaak tegelijkertijd
behandeld met andere geneesmiddelen, of hadden comorbiditeiten naast de onderliggende ziekte. Er
zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib
behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met dasatinib.
QT-verlenging
Tijden de fase III-studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase had
1 patiënt die met SPRYCEL werd behandeld (< 1%) een QTcF van > 500 msec na een follow-upduur
van minimaal 12 maanden (zie rubriek 4.4). Er werden geen nieuwe patiënten gemeld met QTcF > 500
msec na een follow-upduur van minimaal 60 maanden.
Tijdens 5 fase II-klinische onderzoeken bij 865 patiënten die resistent of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met imatinib en die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL
18
werden op vooraf vastgestelde tijdstippen (bij het begin van en tijdens het onderzoek) ECG’s gemaakt
en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd volgens de methode van Fridericia gecorrigeerd voor de
hartfrequentie. In alle gevallen was op dag 8 na de toediening de gemiddelde afwijking ten opzichte
van de uitgangswaarde in het QTcF-interval 4-6 msec, met een 95% bovenste
betrouwbaarheidsinterval van < 7 msec. Bij de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor
een eerdere behandeling met imatinib die tijdens klinische onderzoeken werden behandeld met
SPRYCEL werd in 15 gevallen (1%) melding gemaakt van QTc-verlenging als bijwerking. Bij
21 patiënten (1%) was het QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
Cardiale bijwerkingen
Patiënten met risicofactoren of hartziekten in de voorgeschiedenis moeten nauwkeurig worden
gecontroleerd op klachten en verschijnselen die kunnen passen bij hartfalen en zij moeten dan worden
onderzocht en gericht worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib (mediane behandelduur
30 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager
bij patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die
behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL. Beenmergsuppressie werd eveneens minder
frequent gerapporteerd bij behandelingsgroep met 100 mg eenmaal daags dosering (zie Afwijkende
laboratoriumwaarden hieronder). De mediane duur van de behandeling in de behandelingsgroep met
eenmaal daags 100 mg was 37 maanden (spreiding 1 - 91 maanden). Cumulatieve percentages van
geselecteerde bijwerkingen die gemeld werden bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags
worden weergegeven in Tabel 6a.
Tabel 6a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens een fase 33-
dosisoptimaliseringsonderzoek (imatinibintolerant of -resistent CML in de
chronische fase)
a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a
Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
19
Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 6b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg tweemaal
daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL
a
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Voorkeursterm
Diarree
Vochtretentie
Oppervlakkig oedeem
Pleurale effusie
Gegeneraliseerd oedeem
Congestief hartfalen/cardiale
disfunctie
b
Pericardiale effusie
Pulmonaal oedeem
Bloeding
Gastro-intestinale bloeding
a
b
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
28
33
15
20
2
1
2
1
23
8
3
7
<1
6
0
0
1
1
8
6
Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
chemotherapie in een discontinu doseerschema (twee weken van behandeling, gevolgd door één of
twee weken zonder) en 20 kregen SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu
doseerschema. Bij de 126 pediatrische Ph+ ALL-patiënten die behandeld waren met SPRYCEL in een
continu doseerschema, was de mediane duur van de behandeling 23,6 maanden (spreiding 1,4 tot
33 maanden).
Van de 126 pediatrische Ph+ ALL patiënten met een continu doseerschema, hadden er 2 (1,6%)
bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling. Bijwerkingen met een frequentie van
frequentie van
10%
gemeld in deze twee pediatrische studies bij patiënten die behandeld waren in
een continu doseerschema zijn weergegeven in tabel 7. NB: pleurale effusie werd gemeld bij 7 (5,6%)
patiënten in deze groep en is daarom niet opgenomen in de tabel.
20
Bijwerkingen gemeld bij >10% van de pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)
a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Tabel 7:
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatinib
a
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
b
c
c
(n= 165)
(n= 157)
(n= 74)
(n= 168)
c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a
Tabel 8:
Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c
CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 10
9
/l, Graad 4 < 0,5 × 10
9
/l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 25–< 50 × 10
9
/l,
Graad 4 < 25 × 10
9
/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65–< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
b
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
21
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met SPRYCEL behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij ≤ 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow- up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine
was 1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de
behandeling met SPRYCEL gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische
laboratoriumparameters.
Follow-up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met SPRYCEL,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van SPRYCEL toegediend als enkelvoudig middel bij pediatrische patiënten
met Ph+ CML-CP, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij volwassenen. Het
veiligheidsprofiel van SPRYCEL toegediend in combinatie met chemotherapie bij pediatrische
patiënten met Ph+ ALL was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij
volwassenen en het verwachte effect van chemotherapie, met uitzondering van een lager percentage
pleurale effusie vergeleken met volwassen patiënten.
In pediatrische CMLstudies was het percentage laboratoriumafwijkingen consistent met het bekende
profiel voor laboratoriumparameters bij volwassenen.
In de pediatrische ALL-studies waren de percentages van laboratoriumafwijkingen consistent met het
bekende profiel voor laboratoriumparameters bij volwassenen, binnen de context van een acute-
leukemiepatiënt die behandeld wordt met een background-chemotherapie-regime.
Speciale populatie
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij ouderen vergelijkbaar is met dat bij de jongere
populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vaak gemelde bijwerkingen zoals
vermoeidheid, pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage gastro-intestinale bloedingen en
eetluststoornissen en meer kans op minder vaak gemelde bijwerkingen zoals een opgeblazen buik,
22
duizeligheid, pericardiale effusie, congestief hartfalen en gewichtsverlies en dienen zij zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele
gevallen. De hoogste overdosering van 280 mg per dag gedurende één week is beschreven bij twee
patiënten en in beide gevallen trad een significante daling van het aantal trombocyten op. Aangezien
dasatinib geassocieerd wordt met een graad 3 of 4 beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen
patiënten die meer dan de aanbevolen dosis innemen zorgvuldig te worden gecontroleerd op
beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro
is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van
BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes
via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML
in vivo,
voorkwam dasatinib
de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen
waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale
zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle
fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden
werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om
de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase,
acceleratiefase of myeloïde blastaire fase, die resistent waren tegen imatinib of dit niet konden
verdragen. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de
chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De
startdosering van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het
verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
23
Twee gerandomiseerde, open-label fase III-onderzoeken zijn uitgevoerd om de werkzaamheid te
vergelijken van eenmaal daags toegediend dasatinib en tweemaal daags toegediend dasatinib.
Daarnaast werd een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd bij
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van de frequentie waarmee een
hematologische en cytogenetische respons optrad.
De duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsfrequentie leveren aanvullend bewijs voor
het klinisch voordeel van dasatinib.
In totaal werden tijdens klinische studies 2712 patiënten geëvalueerd; 23% van deze patiënten was
65 jaar of ouder en 5% 75 jaar of ouder.
CML in de chronische fase - nieuw gediagnosticeerd
Bij volwassen patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd een
internationaal open-label, multicenter, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd. De
patiënten werden gerandomiseerd voor het krijgen van eenmaal daags 100 mg SPRYCEL of eenmaal
daags 400 mg imatinib. Het primaire eindpunt was de frequentie van bevestigde, complete
cytogenetische responses (cCCyR) binnen 12 maanden. Secundaire eindpunten omvatten de duur van
de cCCyR (maat voor de duurzaamheid van de respons), de tijd tot het optreden van de cCCyR, de
frequentie van Major Molecular Response (MMR), de tijd tot het optreden van een MMR, de
progressie-vrije overleving (progression free survival, PFS) en de totale overleving (overall survival,
OS). Andere relevante resultaten wat betreft de werkzaamheid omvatten de CCyR en de frequentie
van de complete moleculaire respons (CMR). Het onderzoek is gaande.
In totaal werden 519 patiënten gerandomiseerd voor een behandeling: 259 voor SPRYCEL en
260 voor imatinib. De uitgangskenmerken in de twee behandelgroepen waren goed vergelijkbaar,
zowel wat betreft de leeftijd (de mediane leeftijd in de SPRYCEL groep was 46 jaar en in de
imatinibgroep 49 jaar, terwijl respectievelijk 10% en 11% van de patiënten ouder was dan 65 jaar), het
geslacht (respectievelijk 44% en 37% vrouwen) als het ras (respectievelijk 51% en 55% blank en 42%
en 37% Aziatisch). Bij het begin van het onderzoek was de verdeling van de Hasfordscores in de met
SPRYCEL en imatinib behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk laag risico: 33% en 34%;
middelmatig risico: 48% en 47%; hoog risico: 19% en 19%).
Na een follow-upduur van minimaal 12 maanden kreeg 85% van de patiënten die waren
gerandomiseerd voor SPRYCEL en 81% van de patiënten die waren gerandomiseerd voor imatinib
nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 3% van de met SPRYCEL behandelde patiënten en bij 5%
van de met imatinib behandelde patiënten werd de behandeling binnen 12 maanden gestaakt wegens
progressie van de ziekte.
Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden kreeg 60% van de patiënten die waren
gerandomiseerd voor SPRYCEL en 63% van de patiënten die waren gerandomiseerd voor imatinib
nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 11% van de SPRYCEL behandelde patiënten en bij 14% van
de met imatinib behandelde patiënten werd de behandeling binnen 60 maanden gestaakt wegens
progressie van de ziekte.
De resultaten wat betreft de werkzaamheid zijn vermeld in Tabel 9. Een statistisch significant groter
deel van de patiënten uit de SPRYCEL groep bereikte gedurende de eerste 12 maanden van de
behandeling een cCCyR, vergeleken met de patiënten uit de imatinibgroep. De werkzaamheid van
SPRYCEL werd steeds aangetoond in verschillende subgroepen (uitgesplitst naar leeftijd, geslacht en
Hasfordscore bij het begin van het onderzoek).
24
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten van een fase 3-onderzoek bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
76,8% (71,2–81,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
cCCyR
a
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
CCyR
b
binnen 24 maanden
80,3%
74,2%
cCCyR
a
87,3%
82,3%
CCyR
b
binnen 36 maanden
82,6%
77,3%
cCCyR
a
88,0%
83,5%
CCyR
b
binnen 48 maanden
82,6%
78,5%
cCCyR
a
87,6%
83,8%
CCyR
b
binnen 60 maanden
83,0%
78,5%
cCCyR
a
88,0%
83,8%
CCyR
b
Major moleculaire respons
c
12 maanden
24 maanden
36 maanden
48 maanden
60 maanden
Tijd tot cCCyR
Tijd tot MMR
Duurzaamheid van cCCyR
Tijd tot cCCyR
Tijd tot MMR
Duurzaamheid van cCCyR
Tijd tot cCCyR
Tijd tot MMR
Duurzaamheid van de cCCyR
Tijd tot cCCyR
Tijd tot MMR
Duurzaamheid van de cCCyR
Tijd tot cCCyR
Tijd tot MMR
Duurzaamheid van cCCyR
a
b
c
52,1% (45,9-58,3)
64,5% (58,3-70,3)
69,1% (63,1-74,7)
75,7% (70,0-80,8)
33,8% (28,1-39,9)
50% (43,8-56,2)
56,2% (49,9-62,3)
62,7% (56,5-68,6)
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
1,55 (1,0-2,3)
2,01 (1,2-3,4)
0,7 (0,4-1,4)
binnen 24 maanden (95% BI)
1,49 (1,22-1,82)
1,69 (1,34-2,12)
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
1,48 (1,22-1,80)
1,59 (1,28-1,99)
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
1,45 (1,20-1,77)
1,55 (1,26-1,91)
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
1,46 (1,20-1,77)
1,54 (1,25-1,89)
0,79 (0,55-1,13)
p< 0,00003*
p = 0,0021
p< 0,0001*
p< 0,0001*
p< 0,035
p = 0,0001
p < 0,0001
p = 0,1983
Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van ≤ 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
25
*
Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
PROPORTIE RESPONDERS
MAANDEN
___
Dasatinib
Gecensureerd
GROEP
BI)
Dasatinib
Imatinib
Dasatinib t.o.v. imatinib
------ imatinib
Gecensureerd
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
198/259
167/260
1,54 (1,25 - 1,89)
HAZARD RATIO (95%
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
26
Figuur 2: MMR-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 4 jaar
Tot 2 jaar
Tot 3 jaar
67%, p<.0055
73%, p<.0021
Tot 5 jaar
76%, p<.0022
% met MMR
64%, p<.0001
Tot 1 jaar
46%, p<.0001
Maanden sinds randomisatie
n
______
Dasatinib 100 mg eenmaal daags
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
259
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van ≤0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van ≤0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
27
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
% met MR4.5
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
Tot 3 jaar
Tot 2 jaar
Tot 1 jaar
5%, p<0,2394
19%,
p<0,0008
24%,
p<0,0013
34%,
p<0,0055
42%,
p<0,0251
Maanden sinds randomisatie
n
______
Dasatinib 100 mg eenmaal daags
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
259
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels ≤ 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Dasatinib-patiënten met BCR-ABL ≤ 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
≤ 10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau ≤ 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Tabel 10:
28
Figuur 4:
Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (≤
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
PROPORTIE IN LEVEN
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
>10%
198
37
198
37
197
37
196
35
195
34
193
34
193
34
191
33
191
33
190
31
188
30
187
29
187
29
184
29
182
28
181
28
180
28
179
27
179
27
177
27
171
26
96
15
54
10
29
6
3
0
0
0
___≤
10%
Gecensureerd
GROEP # STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
BI)
≤ 10%
14/198
> 10%
8/37
(0,12 – 0,69)
MEDIAAN (95% BI)
------ > 10%
Gecensureerd
HAZARD RATIO (95%
.(. - .)
.(. - .)
0,29
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88,9% (BI: 84%-92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van
in-vitrogegevens
lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase - resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met
imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
29
imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de
patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met
aanpassing van de dosering. Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken. Van 150 patiënten zijn
resultaten beschikbaar: 101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle
imatinib-resistent). De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib-
groep en 52 maanden in de imatinib-groep. Alle patiënten werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de
totale patiëntenpopulatie. Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28%
en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al
meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe
al meer dan 24 maanden behandeld). Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en
82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons
(CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm. Met een langere behandeling en follow-up (mediaan
van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib
(CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%)
voorafgaand aan de crossover. Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib
hadden gekregen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de
imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar
behielden 92% (95% BI: [85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% BI: [92%-100%]) en 74%
(95% BI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%). Het deel van de patiënten die MCyR gedurende
18 maanden behield was 90% (95% BI: [82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% BI:
[87%-100%]) en 74% (95% BI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving
(PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% BI: [85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% BI: [54%-91%]) voor
imatinib. Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% BI: [78%-93%]) voor dasatinib
en 65% (95% BI: [43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de
behandeling. Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere
behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De frequentie van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR
in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor
imatinib.
Studie 2
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of
intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de
behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant). De
mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden. Het merendeel van de
patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib. De meeste
resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg. 35% van de patiënten had
naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie ondergaan, 65% was eerder behandeld met
interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan. Achtendertig procent van
de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen
veroorzaken. De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten
tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de
werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11. MCyR werd bereikt bij 55% van de
imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten. In een follow-up van
30
minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt progressie van het
ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting behield 95% (95% BI: [92%-98%]) van de patiënten MCyR
gedurende 1 jaar en 88% (95% BI: [83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar. Het deel van de
patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% BI: [94%-99%]) en gedurende 2 jaar was
het deel 90% (95% BI: [86%-95%]). Tweeënveertig procent van de imatinib-resistente patiënten
zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 188) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek
begonnen. Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een
verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met
uitzondering van T315I. De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke
BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk
63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% BI: [84%-92%]) na 1 jaar en
75% (95% BI: [69%-81%]) na 2 jaar. Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS
98% (95% BI: [95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% BI: [88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74%
voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of
resistent waren voor imatinib. In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161
resistent en 13 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling
was 82 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de
patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire
respons (beoordeeld bij 41 patiënten met CCyR) was 46% na 24 maanden. Verdere resultaten op het
gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11.
Myeloïde blastaire crisis CML
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of
resistent waren voor imatinib. In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99
resistent en 10 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling
was 48 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de
patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire
respons (beoordeeld bij 19 patiënten met CCyR) was 68% na 24 maanden. Verdere resultaten op het
gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11.
CML in de lymfoïde blastaire fase en Ph+ ALL
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde
blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent
en 6 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was
28 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot
nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle
22 behandelde patiënten met CCyR) was 50% na 24 maanden. Bovendien kregen in totaal 46 patiënten
met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De
mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden. De mediane
behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan
24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde
patiënten met CCyR) was 52% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid
worden samengevat in Tabel 11. Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons
(MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij
patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
31
Tabel 11: Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCEL
a
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
b
Hematologische respons (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (88-94)
50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28)
24% (2-47)
Cytogenetische respons
c
(%)
MCyR (95% BI)
62% (57-67)
40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% BI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan-Meier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm
3
, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, trombocyten
≥ 100.000/mm
3
, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
en/of trombocyten ≥ 20.000/mm
3
en
≤ 100.000/mm
3
.
c
Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 - 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 - 92,9 maanden).
32
Werkzaamheid met het eenmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een
vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire
eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 1,9%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-6,8% - 10,6%]); de dosering aan 100 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie. Werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 12 en 13.
Tabel 12:
Werkzaamheid van SPRYCEL in fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)
a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentage
b
(%) (95% BI)
CHR
92% (86-95)
Cytogenetische respons
c
(%) (95% BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyR
d
(%) bereiken (95% BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a
b
c
d
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm
3
, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% – 35%). MCyR (0% – 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts ≤ 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
Tabel 13:
Werkzaamheid op lange termijn van SPRYCEL fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fase
a
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overleving
b
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
33
b
Progressie werd gedefinieerd als een toename in aantal WB, verlies van CHR of MCyR, een ≥30% toename in Ph+
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe
en patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03 - 31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
Tabel 14: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie:
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)
a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
b
MaR
66%
28%
42%
38%
(95% BI)
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
b
CHR
47%
17%
21%
33%
(95% BI)
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
b
NEL
19%
11%
21%
5%
(95% BI)
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
c
MCyR
39%
28%
52%
70%
(95% BI)
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
CCyR
32%
17%
39%
50%
(95% BI)
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
a
b
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institutioneel ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, plaatjes 100.000/mm
3
, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
of plaatjes ≥ 20.000/mm
3
en
≤ 100.000/mm
3
.
c
MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
34
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met CML
Van de 130 patiënten met chronische fase CML (CML-CP) die behandeld werden in twee pediatrische
studies, een open label niet-gerandomiseerd fase-I-onderzoek met verschillende doses en een open-
label, niet-gerandomiseerd fase-II-onderzoek waren 84 patiënten (uitsluitend uit het fase-II-onderzoek)
nieuw gediagnosticeerd met CML-CP en 46 patiënten (17 uit het fase-I-onderzoek en 29 uit het fase-
II-onderzoek) resistent of intolerant voor eerdere behandeling met imatinib. Zevenennegentig van de
130 pediatrische patiënten met CML-CP werden behandeld met SPRYCEL tabletten 60 mg/m
2
éénmaal per dag (maximale dosis van 100 mg eenmaal daags voor patiënten met hoge BSA). Patiënten
werden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Belangrijke eindpunten voor het meten van werkzaamheid waren: 'complete cytogenetic response'
(CCyR), 'major cytogenetic response' (MCyR) en 'major molecular response' (MMR). De resultaten
zijn weergegeven in Tabel 15.
Tabel 15: Werkzaamheid van SPRYCEL bij pediatrische patiënten met CML-CP
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
gediagnosticeerd
29,3 57,8
52,1 79,2
86,5 99,5
86,5 99,5
a
(N = 51)
Na imatinib
(N = 46)b
MCyR
(95% BI)
Nieuw
gediagnosticeerd
(N = 51)
a
Na imatinib
(N = 46)
b
MMR
(95%-BI)
Nieuw
gediagnosticeerd
(N = 51)
a
Na imatinib
(N = 46)
b
a
45,7%
30,9 61,0
71,7%
56,5 84,0
78,3%
63,6 89,1
82,6%
68,6 92,2
60,8%
(46,1 74,2)
60,9%
(45,4 74,9)
90,2%
(78,6 96,7)
82,6%
(68,6 92,2)
98,0%
(89,6 100)
89,1%
(76,4 96,4)
98,0%
(89,6 100)
89,1%
(76,4 96,4)
7,8%
(2,2 18,9)
15,2%
(6,3 28,9)
31,4%
(19,1 45,9)
26,1%
(14,3 41,1)
56,9%
(42,2 70,7)
39,1%
(25,1 54,6)
74,5%
(60,4 85,7)
52,2%
(36,9 67,1)
Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
b
Patiënten uit fase-I- en fase-II-onderzoeken bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die de
orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
35
In het fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten die de tablet ontvingen, was het geschatte 24-
maanden PFS percentage onder de 51 patiënten met nieuwe gediagnosticeerde CML-CP 94,0% (82,6,
98,0) en 81,7% (61,4, 92,0) bij de 29 patiënten met CML-CP die imatinib-resistent/intolerant waren.
Na 24 maanden van follow-up was de OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten 100%, en 96,6% bij
imatinib-resistente of intolerante patiënten.
In het fase-II-pediatrische onderzoek, vertoonden 1 nieuw gediagnosticeerde en 2 imatinib-resistente
of intolerante patiënten progressie naar CML in blastaire fase.
Er waren 33 nieuw gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML-CP die SPRYCEL poeder voor
orale suspensie kregen in een dosis van 72 mg/m
2
. Deze dosis geeft 30% lagere blootstelling
vergeleken met de aanbevolen dosis (zie rubriek 5.2. van de Samenvatting van productkenmerken
voor SPRYCEL poeder voor orale suspensie). Bij deze patiënten waren CCyR en MMR CCyR: 87.9%
[95%-BI: (71,8-96,6)] en MMR: 45,5% [95%-BI: (28,1-63,6)] na 12 maanden.
Van de met dasatinib-behandelde pediatrische patiënten met CML-CP die eerder waren blootgesteld
aan imatinib, waren de mutaties die aan het einde van de behandeling werden gedetecteerd: T315A,
E255K en F317L. E255K en F317L werden echter ook voor de behandeling gevonden. Er werden
geen mutaties gedetecteerd bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP patiënten aan het einde van de
behandeling.
Pediatrische patiënten met ALL
De werkzaamheid van SPRYCEL in combinatie met chemotherapie werd beoordeeld in een
registratiestudie bij pediatrische patiënten boven de 1 jaar met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL.
In deze multicenter, historisch gecontroleerde fase-III-studie met dasatinib toegevoegd aan standaard
chemotherapie, kregen 106 patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL, waarvan 104 patiënten
bevestigde Ph+ALL hadden, dasatinib in een dagelijkse dosis van 60 mg/m
2
in een continu
doseerschema gedurende 24 maanden, in combinatie met chemotherapie. 82 patiënten kregen alleen
dasatinib-tabletten en 24 patiënten kregen minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de poeder voor orale suspensie. Het backbone-chemotherapie-regime was hetzelfde
als wat gebruikt werd in de AIEOP-BFM ALL 2000 studie (chemotherapeutisch standaard
chemotherapieprotocol voor meerdere middelen). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was een
incidentvrije overleving (event-free-survival - EFS) van 3-jaar, deze was 65,5% (55,5-73,7).
Het negatieve percentage voor ‘minimal residual disease’ (MRD) zoals bepaald met Ig/TcR
herrangschikking was 71,7% tegen het einde van de consolidatie bij alle patiënten. Wanneer dit
percentage werd gebaseerd op de 85 patiënten met beoordeelbare Ig/TcR bepaling, was de schatting
89,4%. De MRD-negatieve percentages aan het einde van de inductie en consolidatie, zoals berekend
met behulp van flowcytometrie, waren respectievelijk 66,0% en 84,0%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84
patiënten.
Absorptie
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen
0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUC
τ
) na orale toediening is ongeveer
evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De
totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van
100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib
van 14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename
van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen
klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg. De variabiliteit in blootstelling aan
36
dasatinib is hoger in nuchtere condities (47% CV) dan bij inname na een vetarme maaltijd (39% CV)
of vetrijke maaltijd (32% CV).
Op basis van de PK-analyse van de patiëntenpopulatie werd geschat dat de variabiliteit in blootstelling
aan dasatinib vooral werd veroorzaakt door de variabiliteit in biologische beschikbaarheid tussen
waarnemingen (44% CV) en in mindere mate door variabiliteit in biologische beschikbaarheid of
klaring tussen individuen (respectievelijk 30% en 32% CV). Er wordt niet verwacht dat de
willekeurige variabiliteit in blootstelling tussen waarnemingen een invloed heeft op de cumulatieve
blootstelling en effectiviteit of veiligheid.
Distributie
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), variatiecoëfficiënt
(CV%) 93%, wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire
ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, vastgesteld bij
in vitro-experimenten.
Biotransformatie
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij
gezonde proefpersonen die 100 mg [
14
C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd
dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de
gemeten
in vitro-activiteit
wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol
spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk
enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie
De mediane terminale halfwaardetijd van dasatinib is 3 tot 5 uur. De mediane aantoonbare orale
klaring is 363,8 l/uur (CV% 81,3%).
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na
een enkele orale dosis van [
14
C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen
geëlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de
feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de
rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen
Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dasatinib bij een enkele dosis werd
onderzocht bij 8 patiënten met matig verminderde leverfunctie, die een dosis van 50 mg kregen, en bij
5 patiënten met ernstig verminderde leverfunctie, die een dosis van 20 mg kregen; deze patiënten
werden vergeleken met gezonde patiënten die 70 mg dasatinib kregen. De gemiddelde C
max
en AUC
van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, daalde met respectievelijk 47% en 8% bij patiënten
met een matig verminderde leverfunctie, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Bij
patiënten met ernstig verminderde leverfunctie was de gemiddelde C
max
en AUC van dasatinib,
aangepast voor de dosis van 70 mg, gedaald met respectievelijk 43% en 28%, vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dasatinib is onderzocht bij 104 pediatrische patiënten met leukemie of solide
tumoren (72 die de orale tablet kregen en 32 die de poeder voor orale suspensie kregen).
In een pediatrische farmacokinetische studie, lijkt de naar dosering genormaliseerde blootstelling
(C
avg
, C
min
en C
max
) vergelijkbaar tussen 21 patiënten met CP-CML en 16 patiënten met Ph+ ALL.
De farmacokinetiek van dasatinib in tabletvorm werd onderzocht bij 72 pediatrische patiënten met
terugkerende of refractaire leukemie of solide tumoren bij orale doses variërend van 60 tot 120 mg/m
2
éénmaal daags en 50 tot 110 mg/m
2
tweemaal daags. De gegevens van twee studies werden gepoold en
37
toonden aan dat dasatinib snel werd geabsorbeerd. Gemiddelde T
max
werd waargenomen tussen 0,5 en
6 uur en de gemiddelde halfwaardetijd varieerde van 2 tot 5 uur bij alle dosisniveaus en
leeftijdsgroepen. De PK voor dasatinib was dosis-proportioneel met een aan de dosis gerelateerde
stijging in blootstelling bij pediatrische patiënten. Er was geen significant verschil in de PK van
dasatinib tussen kinderen en adolescenten. De geometrische gemiddelden van dosisgenormaliseerde
C
max
, AUC (0-T) en AUC (INF) van dasatinib bleken vergelijkbaar tussen kinderen en adolescenten bij
verschillende dosisniveaus. Een op PPK-model gebaseerde simulatie voorspelde dat de
doseringsaanbeveling op basis van lichaamsgewicht zoals beschreven voor de tablet in rubriek 4.2,
naar verwachting een vergelijkbare blootstelling oplevert als een tabletdosering van 60 mg/m
2
. Met
deze gegevens moet rekening worden gehouden als patiënten overstappen van tabletten op poeder
voor orale suspensie of vice versa.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks
in vitro-
en
in vivo-
onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en
lymfoïde systemen. De gastro-intestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de
darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal
erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij
apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie
van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen. De
veranderingen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na
beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een
toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met
toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die
werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd
in vitro
de
trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en
in vivo
de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd;
het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De
in vitro-werking
van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor
verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een
in vivo-onderzoek
met
enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter
geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij
in vitro-onderzoek
met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een
in
vivo-micronucleusonderzoek
bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was
in vitro
clastogeen
voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel
onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van
embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens. In
embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’s die
gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij
ratten en konijnen. Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de
organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld
kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een
in vitro-
experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische
eigenschappen te hebben. Dasatinib wordt
in vivo
niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan
haarloze vrouwelijke muizen. Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de
38
humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis
(gebaseerd op de AUC).
In een twee jaar durende carcinogeniteitstudie werden orale dasatinibdoseringen van 0,3, 1, en 3
mg/kg/dag toegediend aan ratten. De hoogste dosis resulteerde in een blootstelling aan een
plasmaconcentratie (AUC) die vergelijkbaar is met de humane blootstelling bij de aanbevolen
startdosering die variëren van 100 mg tot 140 mg per dag. Een statistisch significante toename in de
gecombineerde incidentie van plaveiselcelcarcinomen en papillomen in de baarmoeder en
baarmoederhals werd waargenomen bij een met hoge dosis behandelde vrouwelijke ratten en van
prostaat adenoom bij met een lage dosis behandelde mannetjes. De relevantie voor de mens van de
bevindingen uit de carcinogeniteitsstudie bij ratten is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat
Filmlaagje
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 400
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg en SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (kalenderblisters of geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
Doosje met 56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosje met 60 x 1 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosje met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL100 mg en SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
39
Doosje met 30 x 1 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosje met één flesje met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De filmomhulde tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling
van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen. Het gebruik van latex of
nitrielhandschoenen wordt aanbevolen om tabletten die per ongeluk fijngemaakt of gebroken zijn, op
de juiste manier weg te gooien om het risico van blootstelling van de huid te minimaliseren.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/004
EU/1/06/363/007
EU/1/06/363/001
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/005
EU/1/06/363/008
EU/1/06/363/002
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/006
EU/1/06/363/009
EU/1/06/363/003
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/013
EU/1/06/363/012
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/011
EU/1/06/363/010
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/015
EU/1/06/363/014
40
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
41
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Iedere ml orale suspensie bevat ongeveer 291 mg sacharose, 2,1 mg natrium, 0,25 mg
natriumbenzoaat, 0,25 mg benzoëzuur, 0,017 mg benzylalcohol en <10 ppm zwaveldioxide (E220).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de
chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) in combinatie met chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Dosering is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt eenmaal daags oraal
toegediend in de vorm van SPRYCEL poeder voor orale suspensie of SPRYCEL filmomhulde
tabletten (zie Samenvatting van Productkenmerken voor SPRYCEL filmomhulde tabletten). De dosis
dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis van veranderingen in lichaamsgewicht,
of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan 10 kg wegen;
de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te worden gebruikt. Dosisverhoging of -
verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling bij kinderen jonger dan 1 jaar.
SPRYCEL filmomhulde tabletten en SPRYCEL poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent.
Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overtappen van SPRYCEL poeder voor orale
suspensie op SPRYCEL tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en willen
overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen, mits de juiste instructies voor de
toedieningsvorm worden gevolgd.
42
De aanbevolen dagelijkse startdosering van SPRYCEL poeder voor orale suspensie voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP of Ph+ ALL en volwassen patiënten met Ph+ CML-CP die geen tabletten
kunnen slikken is weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Dosering van SPRYCEL poeder voor orale suspensie voor patiënten met Ph+ CML-CP en
pediatrische patiënten met Ph+ ALL (10 mg/ml suspensie na constitutie)
Lichaamsgewicht (kg)
Dagelijkse dosis, ml (mg)
5 tot minder dan 10 kg
4 ml (40 mg)
10 tot minder dan 20 kg
6 ml (60 mg)
20 tot minder dan 30 kg
9 ml (90 mg)
30 tot minder dan 45 kg
10,5 ml (105 mg)
minstens 45 kg
12 ml (120 mg)
De dosis voor het gebruik van poeder voor orale suspensie bij volwassen patiënten met CML in
acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase) of Ph+ ALL is niet vastgesteld.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
Ph+ CML-CP-patiënten die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken op
de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling verdragen.
Tabel 2:
Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Poeder voor orale suspensie.
4 ml (40 mg)
5 ml (50 mg)
6 ml (60 mg)
8 ml (80 mg)
9 ml (90 mg)
12 ml (120 mg)
10,5 ml (105 mg)
14 ml (140 mg)
12 ml (120 mg)
16 ml (120 mg)
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, omdat SPRYCEL bij
die patiënten toegediend wordt in combinatie met chemotherapie.
43
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij pediatrische patiënten met CML-CP zijn samengevat in tabel 3.
Richtlijnen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden in combinatie met
chemotherapie staan in een aparte paragraaf na de tabel.
Tabel 3: Dosisaanpassingen voor neutropenie en trombocytopenie bij pediatrische patiënten
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
controleer dan of de
Oorspronkelijke Dosisverlaging
Dosisverlaging
cytopenie gerelateerd is
startdosis
met één niveau
met twee
aan leukemie
niveaus
(beenmergaspiraat of
Poeder voor
4 ml (40 mg)
3 ml (30 mg)
2 ml (20 mg)
biopsie).
orale
6 ml (60 mg)
5 ml (50 mg)
4 ml (40 mg)
suspensie.
2. Als de cytopenie geen
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
6 ml (60 mg)
verband houdt met de
10,5 ml (105 mg)
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
leukemie, stop dan de
12 ml (120 mg)
10 ml (100 mg)
8 ml (80 mg)
behandeling totdat ANC
≥ 1,0 x 10
9
/l en
trombocyten ≥ 75 x 10
9
/
en hervat met de
oorspronkelijke
startdosis of met een
verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt,
herhaal de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de
behandeling in een
verlaagde dosis.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
Als graad ≥3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/μl (0,5
x 10
9
/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg >10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
44
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosis als dit de eerste bijwerking is, en in een verlaagde
dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met dasatinib een
ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt
totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis,
afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Bij pediatrische CML-CP-patiënten met
niet-hematologische bijwerkingen dienen de aanbevelingen voor dosisreductie te worden gevolgd
zoals hierboven beschreven voor hematologische bijwerkingen. Bij Ph+ ALL pediatrische patiënten
met niet-hematologische bijwerkingen kan, indien nodig, een dosisverlaging van één niveau worden
gevolgd, volgens de aanbevelingen voor dosisverlaging in geval van hematologische bijwerkingen
zoals hierboven beschreven.
Pleurale effusie
De toediening van dasatinib moet onderbroken worden als een pleurale effusie wordt gediagnosticeerd
tot de patiënt is onderzocht, asymptomatisch is geworden of tot de uitgangssituatie is hersteld. Als de
toestand niet binnen ongeveer een week verbetert, moet een kuur diuretica of corticosteroïden
overwogen worden, of allebei samen, te geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als de eerste episode voorbij
is, moet het hervatten van dasatinib in de oorspronkelijke dosering overwogen worden. De toediening
van dasatinib moet hervat worden op een doseringsniveau lager nadat een volgende episode voorbij is.
Na afloop van een ernstige (graad 3 of 4) episode kan de behandeling naar behoefte worden hervat met
een verlaagde dosering, die afhankelijk is van de ernst van de bijwerking.
Dosisreductie bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers en grapefruitsap met SPRYCEL dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5). Indien mogelijk dient alternatieve gelijktijdig te gebruiken medicatie te
worden geselecteerd, die geen of een minimaal potentieel heeft voor enzymblokkade. Als SPRYCEL
toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, overweeg dan een dosisverlaging tot:
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg bij patiënten die dagelijks 60 mg of 40 mg SPRYCEL nemen, om de dosering van
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestaakt, of over te stappen op een lagere
dosering met de poeder voor orale suspensie. Neem een washout-periode van ongeveer één week
nadat de remmer is gestopt voor herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4- remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een washout-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL dosering wordt
verhoogd.
Richtlijnen voor dosisverlaging bij pediatrische patiënten waarbij SPRYCEL poeder voor orale
suspensie toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, zijn weergegeven in tabel 4.
Tabel 4: Dosisverlaging voor gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4-remmer bij
pediatrische patiënten.
Dosis
Lichaamsgewicht (kg)
Oorspronkelijke dosis
Dosisverlaging
Poeder voor orale suspensie.
5 tot minder dan 10
4 ml (40 mg)
1 ml (10 mg)
10 tot minder dan 20
6 ml (60 mg)
1 ml (10 mg)
45
20 tot minder dan 30
30 tot minder dan 45
minstens 45
9 ml (90 mg)
10,5 ml (105 mg)
12 ml (120 mg)
2 ml (20 mg)
2 ml (20 mg)
2,5 ml (25 mg)
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten
met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
SPRYCEL dient oraal ingenomen te worden. Het kan met of zonder maaltijd worden ingenomen en
dient consequent of ’s morgens of ’s avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De orale
suspensie dient niet te worden genomen met grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5). De orale
suspensie kan na bereiding verder worden gemengd met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.
Voor meer informatie over de bereiding en toediening van dit geneesmiddel en instructies voor
gebruikt, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op
interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden
gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen
remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir,
telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten
die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet
aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate
verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij
patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere
geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
46
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride,
pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H
2
) antagonist (zoals famotidine),
protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de
blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H
2
-antagonisten en protonpompremmers niet
aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor
of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiënten
met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie
rubriek 5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening
van dasatinib aan patiënten met leverfunctiestoornissen.
Belangrijke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
komen eerder en vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de
chronische fase van CML. Bij volwassen patiënten met CML of Ph+ ALL in de gevorderde fase die
behandeld zijn met dasatinib als monotherapie, dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden
wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij volwassen en
pediatrische CML-patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken
iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bij
pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld zijn met dasatinib in combinatie met
chemotherapie, dient het volledige bloedbeeld bepaald te worden voor aanvang van ieder blok van
chemotherapie en zoals klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken, dient
iedere twee dagen het volledige bloedbeeld bepaald te worden tot herstel (zie rubriek 4.2 en 4.8). De
beenmergsuppressie is meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de
behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering.
Bloedingen
Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een
graad 3 of 4 bloeding. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de vergevorderde fase
die de aanbevolen dosis SPRYCEL (n = 304) kregen, trad bij 1% van de patiënten een ernstige
bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er was één fataal geval dat in verband werd gebracht
met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 6% van de patiënten met CML in
de vergevorderde fase trad een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk
staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten met CML in de
vergevorderde fase traden andere graad 3 of 4 bloedingen op. De meeste bloeding-gerelateerde
bijwerkingen bij deze patiënten konden in verband gebracht worden met ernstige, graad 3 of 4,
trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren
in-vitro
en
in-vivo
bloedplaatjestellingen dat
behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel beïnvloedt.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of
geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens het fase III-klinische
onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd na een
follow-upduur van minimaal 60 maanden een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld bij 13 patiënten (5%)
uit de met dasatinib behandelde groep en bij 2 patiënten (1%) in de met imatinib behandelde groep
(zie rubriek 4.8). Bij alle met SPRYCEL behandelde patiënten met CML in de chronische fase vond
ernstige vochtretentie plaats bij 32 patiënten (6%) die de aanbevolen dosis SRYCEL kregen (n = 548).
Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML of Ph+ ALL in de vergevorderde fase die de
47
aanbevolen dosis SRYCEL kregen (n = 304) werd bij 8% van de patiënten een graad 3 of 4
vochtretentie gemeld, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie bij respectievelijk 7%
en 1% van de patiënten. Bij deze patiënten werd bij 1% graad 3 of 4 longoedeem gemeld en bij 1%
werd hypertensie in de longen gemeld.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspneu of droge hoest moet
ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij graad 3 of 4 pleurale effusie
kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie-gerelateerde
bijwerkingen werden behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende
behandeling met corticosteroïden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Patiënten van 65 jaar en ouder hebben
meer kans op pleurale effusie, dyspneu, hoest, pericardiale effusie en congestief hartfalen dan jongere
patiënten en dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij
patiënten die zich presenteren met pleurale effusie (zie rubriek 4.8).
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze
gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan
een jaar behandelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een onderliggende
cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een
echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiënt met
symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiënten met
risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. Patiënten die na aanvang van de behandeling last
krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken,
waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de
aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de
dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling.
Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van
de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De
diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd
wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens
standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters
waargenomen in met dasatinib behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met
dasatinib.
QT-verlenging
Gegevens uit
in vitro-onderzoek
wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale
ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische
onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiënten die werden
behandeld met dasatinib en 258 patiënten die werden behandeld met imatinib werd na een
follow-upduur van minimaal 60 maanden bij 1 patiënt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het
QTc-interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de
uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiënten, versus 8,2 msec bij de met
imatinib behandelde patiënten. Bij 1 patiënt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij
865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinische fase II-studie, was de
gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec,
gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle
gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en
die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking
gemeld. Eenentwintig van deze patiënten (1%) hadden een QTcF > 500 msec.
Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben
of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, patiënten
met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of
48
andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve
anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat
dasatinib wordt toegediend.
Cardiale bijwerkingen
Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde klinische studie met 519 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van
hartziekten. Bij de patiënten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief
hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie, palpitaties, QT-verlenging en
myocardinfarct (inclusief fataal) gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met
risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. Patiënten met risicofactoren (zoals
hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een
percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en
overmatig zweten.
Als deze klinische klachten of symptomen optreden, wordt artsen geadviseerd om de behandeling met
dasatinib te staken en de noodzaak voor een alternatieve CML-specifieke behandeling te overwegen.
Na herstel dient een functionele beoordeling te worden uitgevoerd voordat de behandeling met
dasatinib kan worden hervat. Dasatinib kan worden hervat in de oorspronkelijke dosis voor
milde/matige bijwerkingen (≤ graad 2) en hervat op een verlaagd dosisniveau voor ernstige
bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). Patiënten die de behandeling voortzetten dienen periodiek
te worden gecontroleerd.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische
onderzoeken.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen voor SPRYCEL (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
behandeld wordt met SPRYCEL, dient de behandeling met SPRYCEL te worden gestaakt. Er moet
een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-
activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen, in
combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met SPRYCEL niet opnieuw te
worden gestart.
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met SPRYCEL, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te
worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief
testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met
SPRYCEL noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een
actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de
behandeling (zie rubriek 4.8).
Effecten op groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten
In onderzoeken met SPRYCEL bij pediatrische pPh+ CML-CP-patiënten die resistent/intolerant waren
voor imatinib en pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die niet eerder waren behandeld, werden bij
6 (4,6%) van de patiënten, na minstens 2 jaar behandeling, aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen gemeld die zijn geassocieerd met de groei en ontwikkeling van bot. Eén daarvan werd
geclassificeerd als ernstig in intensiteit (groeiachterstand graad 3). Onder deze 6 gevallen waren
49
gevallen van vertraagde fusie van de epifyses, osteopenie, groeiachterstand en gynaecomastie (zie
rubriek 5.1). Deze resultaten zijn lastig te interpreteren in de context van chronische ziektes zoals
CML en behoeven opvolging over een langere termijn.
In pediatrische onderzoeken met SPRYCEL in combinatie met chemotherapie bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische Ph+ ALL-patiënten werd na een maximale behandeling van twee jaar
bij 1 (0,6%) patiënt aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd
met botgroei en ontwikkeling. Dit was een graad 1 osteopenie.
In klinische onderzoeken is groeiachterstand waargenomen bij pediatrische patiënten die met
SPRYCEL werden behandeld (zie rubriek 4.8). Na een maximum van 2 jaar behandeling wordt er een
neerwaartse trend in verwachte lengte gezien, in dezelfde mate als gezien met het gebruik van
chemotherapie alleen, zonder invloed op het verwachte gewicht en BMI, en zonder relatie met
hormonale afwijkingen of andere laboratoriumparameters. Bij pediatrische patiënten wordt monitoren
van de groei en ontwikkeling van de botten aanbevolen.
Hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 2,1 mg natrium per ml van SPRYCEL orale suspensie. Bij de maximale
dagelijkse dosis van 16 ml orale suspensie, kwam dit overeen met 1,7% van de door de WHO
vastgestelde maximale dagelijkse inname van 2 g natrium.
Sacharose
SPRYCEL poeder voor orale suspensie bevat ongeveer 0,29 g/ml sacharose na bereiding in water.
Voor de aanbevolen pediatrische dosering, bevat SPRYCEL orale suspensie 1,17 gram sacharose per
40 mg dasatinib en 4,37 gram sacharose per 150 mg dasatinib. Hiermee dient rekening te worden
gehouden in de afweging bij patiënten met diabetes mellitus.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie, glucose-galactose-malabsorptie of
sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit middel niet te gebruiken.
Kan mogelijk schadelijk zijn voor de tanden.
Benzoëzuur en benzoaten
SPRYCEL bevat 0,25 mg benzoëzuur in iedere ml orale suspensie en 0,25 mg natriumbenzoaat in
iedere ml orale suspensie.
Benzoëzuur/benzoaatzout kan geelzucht doen toenemen (geel verkleuren van de huid en ogen ) bij
pasgeboren baby's (tot 4 weken oud).
Benzylalcohol
SPRYCEL bevat 0,017 mg benzylalcohol in iedere ml orale suspensie.
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Controleer patiënten jonger dan 3 jaar op ademhalingsproblemen.
SPRYCEL dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap behalve als de klinische conditie van de
vrouw behandeling met dasatinib vereist (zie rubriek 4.6). Adviseer patiënten die zwanger zijn, of dat
kunnen worden over het mogelijke risico voor de foetus door dasatinib en de hulpstof benzylalcohol,
die kan accumuleren in de tijd en metabole acidose kan veroorzaken.
Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met verminderde lever- of nierfunctie, omdat
benzylalcohol kan accumuleren in de tijd en metabole acidose kan veroorzaken.
Zwaveldioxide (E220)
Kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en bronchospasmen veroorzaken.
50
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen
Gegevens uit
in vitro-onderzoeken
wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig
gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen
(bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine,
grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld
worden met dasatinib, systemische toediening van een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie
rubriek 4.2).
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, gebaseerd op
in vitro
gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van
dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en de
klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen
Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van
CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4-induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
(ook bekend als sint-janskruid) bevatten,
kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden. Bij patiënten bij
wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere
geneesmiddelen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt. Gelijktijdig
gebruik van dexamethason, een zwakke CYP3A4-inductor, met dasatinib is toegestaan; verwacht
wordt dat de AUC van dasatinib afneemt met ongeveer 25% bij gelijktijdig gebruik met
dexamethason. Dit is waarschijnlijk niet klinisch betekenisvol.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H
2
-antagonisten of protonpompremmers
(zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een
onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor
een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. In een onderzoek
bij 14 gezonde proefpersonen bleek toediening van een enkele dosis van 100 mg SPRYCEL, 22 uur na
een 4-daagse dosis van 40 mg omeprazol op 'steady state', de AUC van dasatinib te verminderen met
43% en de C
max
met 42%. Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen
worden om antacida te gebruiken in plaats van H
2
-antagonisten of protonpompremmers (zie
rubriek 4.4).
Antacida
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH. Bij
gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de C
max
met 58%
gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en
SPRYCEL. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden
gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan
dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van
SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
51
Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg
dasatinib de AUC en C
max
van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20%
en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol,
terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden [ergotamine,
dihydroergotamine]) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met
dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro-gegevens
wijzen op een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptiemethodesgebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Afgaande op ervaring met mensen, kan worden verwacht dat dasatinib aangeboren afwijkingen,
waaronder neurale buisdefecten, en schadelijke farmacologische effecten op de foetus kan
veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek bij
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de
vrouw behandeling met dasatinib noodzakelijk maakt. Als SPRYCEL tijdens de zwangerschap wordt
gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of
dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische
gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan
niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, dienen blootstelling aan SPRYCEL poeder
voor orale suspensie te vermijden.
Vruchtbaarheid
Uit dierstudies is gebleken dat de fertiliteit van mannelijke en vrouwelijke ratten niet werd beïnvloed
door de behandeling met dasatinib (zie rubriek 5.3). Artsen en andere medische zorgverleners dienen
mannelijke patiënten vanaf een bepaalde leeftijd te informeren over de mogelijke effecten van
SPRYCEL op de fertiliteit en in deze informatie kan ook worden gewezen op de mogelijkheid om
eventueel sperma op te slaan.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
SPRYCEL heeft weinig invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van
bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig
te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
52
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De gegevens die hieronder zijn weergegeven, geven de blootstelling aan SPRYCEL als enkelvoudig
middel bij alle doseringen die zijn getest in klinische onderzoeken (n=2.900), waaronder
324 volwassen patiënten met nieuw gediagnostiseerde CML in chronische fase, 2.388 volwassen
patiënten met imatinib-resistente of -intolerante CML of Ph+ ALL in de chronische of gevorderde fase
en 188 pediatrische patiënten.
Bij 2.712 volwassen patiënten met CML in de chronische fase, CML in de gevorderde fase, of Ph+
ALL was de mediane duur van de behandeling 19,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). In een
gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, was
de mediane duur van de behandeling ongeveer 60 maanden. De mediane duur van de behandeling bij
1.618 volwassen patiënten met CML in de chronische fase was 29 maanden (spreiding 0
92,9 maanden). De mediane duur van de behandeling bij 1.094 patiënten met CML in de chronische
fase of Ph+ ALL was 6,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). Onder 188 patiënten in
pediatrische studies, was de mediane duur van de therapie 26,3 maanden (spreiding: 0 tot 99,6
maanden). In de subgroep van 130 pediatrische CML patiënten in de chronische fase die met
SPRYCEL behandeld werden, was de mediane duur van de behandeling 42,3 maanden (spreiding 0,1
tot 99,6 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment
last van bijwerkingen. Van de totale populatie van 2.712 met SPRYCEL behandelde volwassen
patiënten ondervonden 520 (19%) bijwerkingen die aanleiding gaven tot stopzetting van de
behandeling.
Het algehele veiligheidsprofiel van SPRYCEL in de pediatrische Ph+ CML-CP-populatie was
vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie, ongeacht de toedieningsvorm, met uitzondering van
niet-gemelde pericardiale effusie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem of pulmonale hypertensie in de
pediatrische populatie. Van de 130 pediatrische patiënten met CML-CP die met SPRYCEL werden
behandeld, kregen 2 (1,5%) last van bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling.
Tabel met een lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij
patiënten die behandeld werden met SPRYCEL als enkelvoudige therapie in klinische studies en en
tijdens postmarketing-ervaring (tabel 5). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per
orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
53
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissen
a
, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*
b
, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*
c
, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronair ziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*
d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
54
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
e
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroom
f
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelsel
g
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifyses
h
groeiachterstand
h
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeem
i
, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeem
j
, rillingen
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*
k
, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemen
l
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a
Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c
Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d
Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan Sprycel of aan co-medicatie.
g
Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h
Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i
Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j
Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k
Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l
Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
b
55
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Bloedingen
Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variërend van
petechiae tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiënten die SPRYCEL gebruiken
(zie rubriek 4.4).
Vochtretentie
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en
pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term
“vochtretentie”. Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase
werden na een follow-upduur van minimaal 60 aan werden dasatinib gerelateerde
vochtretentiebijwerkingen vastgesteld waaronder pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%),
pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%). Congestief
hartfalen/cardiale disfunctie en longoedeem werden gemeld bij < 2% van de patiënten.
Het cumulatieve percentage van aan dasatinib gerelateerde pleurale effusie (alle graden) in de tijd was
10% na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na
60 maanden. In totaal hadden 46 met dasatinib behandelde patiënten terugkerende pleurale effusies.
Zeventien patiënten ondervonden 2 afzonderlijke bijwerkingen, 6 hadden 3 bijwerkingen, 18 hadden
4 tot 8 bijwerkingen 5 hadden > 8 episodes van pleurale effusie.
De mediane duur tot de eerste aan dasatinib gerelateerde graad 1 of 2 pleurale effusie was 114 weken
(spreiding: 4 tot 299 weken). Minder dan 10% van de patiënten met pleurale effusie had ernstige
(graad 3 of 4) aan dasatinibgerelateerde pleurale effusies. De mediane duur tot het eerste voorval van
graad 3 of meer aan dasatinib ¦gerelateerde pleurale effusie was 175 weken (spreiding: 114 tot
274 weken). De mediane duur van de aan dasatinib gerelateerde pleurale effusie (alle graden) was
283 dagen (ca. 40 weken).
Pleurale effusie was meestal reversibel en kon worden behandeld door het staken van de SPRYCEL
behandeling en het gebruik van diuretica of andere passende ondersteunende maatregelen (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Onder met dasatinib behandelde patiënten met geneesmiddelgerelateerde
pleurale effusie (n = 73), werd bij 45 (62%) de doses onderbroken en bij 30 (41%) de doses verlaagd.
Daarnaast kregen 34 (47%) diuretica, 23 (32%) corticosteroïden en 20 (27%) kregen zowel
corticosteroïden als diuretica. Negen patiënten (12%) ondergingen therapeutische thoracentese.
Zes procent van de met dasatinib behandelde patiënten staakten de behandeling vanwege
geneesmiddelgerelateerde pleurale effusie.
Pleurale effusie had geen negatieve invloed op de respons van de patiënten. Van de met dasatinib
behandelde patiënten met pleurale effusie bereikte 96% een cCCyR, 82% bereikt een MMR en 50%
bereikt een MR4.5 ondanks de dosisonderbrekingen of dosisaanpassing.
Zie rubriek 4.4 voor verdere informatie omtrent patiënten met chronische fase CML en CML in
vergevorderde fase of Ph+ ALL.
Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij patiënten die zich presenteren met pleurale effusie.
Sommige gevallen van chylothorax verdwenen bij stopzetting, onderbreking of een dosisvermindering
van dasatinib, maar in de meeste gevallen was aanvullende behandeling vereist.
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van catheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH
gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandeling.
Patiënten waarbij PAH gemeld werd tijdens de behandeling met dasatinib werden vaak tegelijkertijd
behandeld met andere geneesmiddelen, of hadden comorbiditeiten naast de onderliggende ziekte. Er
zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib
behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met dasatinib.
56
QT-verlenging
Tijden de fase III-studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase had
1 patiënt die met SPRYCEL werd behandeld (< 1%) een QTcF van > 500 msec na een follow-upduur
van minimaal 12 maanden (zie rubriek 4.4). Er werden geen nieuwe patiënten gemeld met QTcF > 500
msec na een follow-upduur van minimaal 60 maanden.
Tijdens 5 fase II-klinische onderzoeken bij 865 patiënten die resistent of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met imatinib en die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL
werden op vooraf vastgestelde tijdstippen (bij het begin van en tijdens het onderzoek) ECG’s gemaakt
en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd volgens de methode van Fridericia gecorrigeerd voor de
hartfrequentie. In alle gevallen was op dag 8 na de toediening de gemiddelde afwijking ten opzichte
van de uitgangswaarde in het QTcF-interval 4-6 msec, met een 95% bovenste
betrouwbaarheidsinterval van < 7 msec. Bij de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor
een eerdere behandeling met imatinib die tijdens klinische onderzoeken werden behandeld met
SPRYCEL werd in 15 gevallen (1%) melding gemaakt van QTc-verlenging als bijwerking. Bij
21 patiënten (1%) was het QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
Cardiale bijwerkingen
Patiënten met risicofactoren of hartziekten in de voorgeschiedenis moeten nauwkeurig worden
gecontroleerd op klachten en verschijnselen die kunnen passen bij hartfalen en zij moeten dan worden
onderzocht en gericht worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib (mediane behandelduur
30 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager
bij patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die
behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL. Beenmergsuppressie werd eveneens minder
frequent gerapporteerd bij behandelingsgroep met 100 mg eenmaal daags dosering (zie Afwijkende
laboratoriumwaarden hieronder). De mediane duur van de behandeling in de behandelingsgroep met
eenmaal daags 100 mg was 37 maanden (spreiding 1 91 maanden). Cumulatieve percentages van
geselecteerde bijwerkingen die gemeld werden bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags
worden weergegeven in Tabel 6a.
57
Tabel 6a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens een fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoek
(imatinibintolerant of -resistent CML in de chronische fase)
a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a
Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 6b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg tweemaal
daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL
a
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
28
33
15
20
2
1
2
1
23
8
3
7
<1
6
0
0
1
1
8
6
Voorkeursterm
Diarree
Vochtretentie
Oppervlakkig oedeem
Pleurale effusie
Gegeneraliseerd oedeem
Congestief hartfalen
/cardiale disfunctie
b
Pericardiale effusie
Pulmonaal oedeem
Bloeding
Gastro-intestinale bloeding
a
b
Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL, waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
58
chemotherapie in een discontinu doseerschema (twee weken op behandeling, gevolgd door één of twee
weken zonder) en 20 kregen SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu
doseerschema. Bij de 126 pediatrische Ph+ ALL-patiënten die behandeld waren met SPRYCEL in een
continu doseerschema, was de mediane duur van de behandeling 23,6 maanden (spreiding 1,4 tot
33 maanden).
Van de 126 pediatrische Ph+ ALL patiënten met een continu doseerschema, hadden er 2 (1,6%)
bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling. Bijwerkingen met een frequentie van
10%
gemeld in deze twee pediatrische studies bij patiënten die behandeld waren in een continu
doseerschema zijn weergegeven in tabel 7. NB, pleurale effusie werd gemeld bij 7 (5,6%) patiënten in
deze groep en is daarom niet opgenomen in de tabel.
Tabel 7:
Bijwerkingen gemeld bij >10% van de pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)
a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Afwijkende laboratoriumwaarden
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
59
Tabel 8:
CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatinib
a
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
b
c
c
(n= 165)
(n= 157)
(n= 74)
(n= 168)
c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a
Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c
CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 10
9
/l, Graad 4 < 0,5 × 10
9
/l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 25–< 50 × 10
9
/l,
Graad 4 < 25 × 10
9
/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65–< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
b
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met SPRYCEL behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij ≤ 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow- up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine
was 1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de
behandeling met SPRYCEL gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische
laboratoriumparameters.
Follow- up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met SPRYCEL,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
60
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van SPRYCEL toegediend als enkelvoudig middel bij pediatrische patiënten
met Ph+ CML-CP was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij volwassenen.
Het veiligheidsprofiel van Sprycel toegediend in combinatie met chemotherapie bij pediatrische
patiënten met Ph+ ALL was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van Sprycel bij
volwassenen en het verwachte effect van chemotherapie, met uitzondering van een lager percentage
pleurale effusie vergeleken met volwassen patiënten.
In pediatrische CML studies was het percentage laboratoriumafwijkingen consistent met het bekende
profiel voor laboratorium parameters bij volwassenen.
In de pediatrische ALL-studies, waren de percentages van laboratoriumafwijkingen consistent met het
bekende profiel voor laboratoriumparameters bij volwassenen, binnen de context van een acute
leukemiepatiënt die behandeld wordt met een background-chemotherapie-regime.
Speciale populaties
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij ouderen vergelijkbaar is met dat bij de jongere
populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vaak gemelde bijwerkingen zoals
vermoeidheid, pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage gastro-intestinale bloedingen en
eetluststoornissen en meer kans op minder vaak gemelde bijwerkingen zoals een opgeblazen buik,
duizeligheid, pericardiale effusie, congestief hartfalen en gewichtsverlies en dienen zij zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele
gevallen. De hoogste overdosering van 280 mg per dag gedurende één week is beschreven bij twee
patiënten en in beide gevallen trad een significante daling van het aantal trombocyten op. Aangezien
dasatinib geassocieerd wordt met een graad 3 of 4 beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen
patiënten die meer dan de aanbevolen dosis innemen zorgvuldig te worden gecontroleerd op
beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro
is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
61
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van
BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes
via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML
in vivo,
voorkwam dasatinib
de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen
waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale
zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle
fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden
werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om
de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase,
acceleratiefase of myeloïde blastaire fase, die resistent waren tegen imatinib of dit niet konden
verdragen. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de
chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De
startdosering van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het
verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
Twee gerandomiseerde, open-label fase III-onderzoeken zijn uitgevoerd om de werkzaamheid te
vergelijken van eenmaal daags toegediend dasatinib en tweemaal daags toegediend dasatinib.
Daarnaast werd een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd bij
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van de frequentie waarmee een
hematologische en cytogenetische respons optrad.
De duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsfrequentie leveren aanvullend bewijs voor
het klinisch voordeel van dasatinib.
In totaal werden tijdens klinische studies 2712 patiënten geëvalueerd; 23% van deze patiënten was
65 jaar of ouder en 5% 75 jaar of ouder.
CML in de chronische fase nieuw gediagnosticeerd
Bij volwassen patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd een
internationaal open-label, multicenter, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd. De
patiënten werden gerandomiseerd voor het krijgen van eenmaal daags 100 mg SPRYCEL of eenmaal
daags 400 mg imatinib. Het primaire eindpunt was de frequentie van bevestigde, complete
cytogenetische responses (cCCyR) binnen 12 maanden. Secundaire eindpunten omvatten de duur van
de cCCyR (maat voor de duurzaamheid van de respons), de tijd tot het optreden van de cCCyR, de
frequentie van Major Molecular Response (MMR), de tijd tot het optreden van een MMR, de
progressie-vrije overleving (progression free survival, PFS) en de totale overleving (overall survival,
OS). Andere relevante resultaten wat betreft de werkzaamheid omvatten de CCyR en de frequentie
van de complete moleculaire respons (CMR). Het onderzoek is gaande.
In totaal werden 519 patiënten gerandomiseerd voor een behandeling: 259 voor SPRYCEL en 260
voor imatinib. De uitgangskenmerken in de twee behandelgroepen waren goed vergelijkbaar, zowel
wat betreft de leeftijd (de mediane leeftijd in de SPRYCEL groep was 46 jaar en in de imatinibgroep
49 jaar, terwijl respectievelijk 10% en 11% van de patiënten ouder was dan 65 jaar), het geslacht
(respectievelijk 44% en 37% vrouwen) als het ras (respectievelijk 51% en 55% blank en 42% en 37%
Aziatisch). Bij het begin van het onderzoek was de verdeling van de Hasfordscores in de met
SPRYCEL en imatinib behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk laag risico: 33% en 34%;
middelmatig risico: 48% en 47%; hoog risico: 19% en 19%).
Na een follow-upduur van minimaal 12 maanden kreeg 85% van de patiënten die waren
gerandomiseerd voor SPRYCEL en 81% van de patiënten die waren gerandomiseerd voor imatinib
62
nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 3% van de met SPRYCEL behandelde patiënten en bij 5%
van de met imatinib behandelde patiënten werd de behandeling binnen 12 maanden gestaakt wegens
progressie van de ziekte.
Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden kreeg 60% van de patiënten die waren
gerandomiseerd voor SPRYCEL en 63% van de patiënten die waren gerandomiseerd voor imatinib
nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 11% van de SPRYCEL behandelde patiënten en bij 14% van
de met imatinib behandelde patiënten werd de behandeling binnen 60 maanden gestaakt wegens
progressie van de ziekte.
De resultaten wat betreft de werkzaamheid zijn vermeld in Tabel 9. Een statistisch significant groter
deel van de patiënten uit de SPRYCEL groep bereikte gedurende de eerste 12 maanden van de
behandeling een cCCyR, vergeleken met de patiënten uit de imatinibgroep. De werkzaamheid van
SPRYCEL werd steeds aangetoond in verschillende subgroepen (uitgesplitst naar leeftijd, geslacht en
Hasfordscore bij het begin van het onderzoek).
63
Tabel 9:
Werkzaamheidsresultaten van een fase 3-onderzoek bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
cCCyR
a
76,8% (71,2–81,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
b
CCyR
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
binnen 24 maanden
cCCyR
a
80,3%
74,2%
b
CCyR
87,3%
82,3%
binnen 36 maanden
cCCyR
a
82,6%
77,3%
b
88,0%
83,5%
CCyR
binnen 48 maanden
cCCyR
a
82,6%
78,5%
b
CCyR
87,6%
83,8%
binnen 60 maanden
cCCyR
a
83,0%
78,5%
88,0%
83,8%
CCyR
b
c
Major moleculaire respons
12 maanden
52,1% (45,9-58,3)
33,8% (28,1-39,9)
p< 0,00003*
24 maanden
64,5% (58,3-70,3)
50% (43,8-56,2)
36 maanden
69,1% (63,1-74,7)
56,2% (49,9-62,3)
48 maanden
75,7% (70,0-80,8)
62,7% (56,5-68,6)
60 maanden
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
p = 0,0021
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
Tijd tot cCCyR
1,55 (1,0-2,3)
p< 0,0001*
Tijd tot MMR
2,01 (1,2-3,4)
p< 0,0001*
Duurzaamheid van de cCCyR
0,7 (0,4-1,4)
p< 0,035
binnen 24 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,49 (1,22-1,82)
Tijd tot MMR
1,69 (1,34-2,12)
Duurzaamheid van cCCyR
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,48 (1,22-1,80)
Tijd tot MMR
1,59 (1,28-1,99)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,45 (1,20-1,77)
Tijd tot MMR
1,55 (1,26-1,91)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,46 (1,20-1,77)
p = 0,0001
Tijd tot MMR
1,54 (1,25-1,89)
p < 0,0001
Duurzaamheid van de cCCyR
0,79 (0,55-1,13)
p = 0,1983
a
Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
b
Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
c
Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van ≤ 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
*
Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
64
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
PROPORTIE RESPONDERS
MAANDEN
___
Dasatinib
Gecensureerd
GROEP
BI)
Dasatinib
Imatinib
Dasatinib t.o.v. imatinib
------ imatinib
Gecensureerd
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
198/259
167/260
1,54 (1,25 - 1,89)
HAZARD RATIO (95%
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
65
Figuur 2: MMR percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 4 jaar
Tot 2 jaar
Tot 3 jaar
67%,
p<0,0055
73%,
p<0,0021
Tot 5 jaar
76%,
p<0,0022
% met MMR
64%, p<.0001
Tot 1 jaar
46%,
p<0,0001
Maanden sinds randomisatie
n
______
Dasatinib 100 mg eenmaal daags
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
259
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van ≤0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van ≤0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
66
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
% met MR4.5
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
Tot 3 jaar
Tot 2 jaar
Tot 1 jaar
5%, p<0,2394
19%,
p<0,0008
24%,
p<0,0013
34%,
p<.0,055
42%,
p<0,0251
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
259
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels ≤ 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Dasatinib-patiënten met BCR-ABL ≤ 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
≤ 10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau ≤ 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Tabel 10:
67
Figuur 4:
Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (≤
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
PROPORTIE IN LEVEN
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
>10%
198
37
198
37
197
37
196
35
195
34
193
34
193
34
191
33
191
33
190
31
188
30
187
29
187
29
184
29
182
28
181
28
180
28
179
27
179
27
177
27
171
26
96
15
54
10
29
6
3
0
0
0
___≤ 10%
Gecensureerd
GROEP
# STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
RATIO (95%-BI)
≤10%
14/198
>10%
8/37
(0,12 – 0,69)
------ > 10%
Gecensureerd
MEDIAAN (95%-BI)
.(. - .)
.(. - .)
0,29
HAZARD
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88.9% (BI: 84% - 92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van
in-vitrogegevens
lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de
68
patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met
aanpassing van de dosering. Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken. Van 150 patiënten zijn
resultaten beschikbaar: 101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle
imatinib-resistent). De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib-
groep en 52 maanden in de imatinib-groep. Alle patiënten werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de
totale patiëntenpopulatie. Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28%
en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al
meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe
al meer dan 24 maanden behandeld). Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en
82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons
(CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm. Met een langere behandeling en follow-up (mediaan
van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib
(CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%)
voorafgaand aan de crossover. Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib
hadden gekregen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de
imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar
behielden 92% (95% BI: [85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% BI: [92%-100%]) en 74%
(95% BI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%). Het deel van de patiënten die MCyR gedurende
18 maanden behield was 90% (95% BI: [82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% BI:
[87%-100%]) en 74% (95% BI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving
(PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% BI: [85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% BI: [54%-91%]) voor
imatinib. Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% BI: [78%-93%]) voor dasatinib
en 65% (95% BI: [43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de
behandeling. Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere
behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De frequentie van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR
in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor
imatinib.
Studie 2
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of
intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de
behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant). De
mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden. Het merendeel van de
patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib. De meeste
resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg. 35% van de patiënten had
naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie ondergaan, 65% was eerder behandeld met
interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan. Achtendertig procent van
de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen
veroorzaken. De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten
tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de
werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11. MCyR werd bereikt bij 55% van de
imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten. In een follow-up van
minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt progressie van het
ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
69
Gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting behield 95% (95% BI: [92%-98%]) van de patiënten MCyR
gedurende 1 jaar en 88% (95% BI: [83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar. Het deel van de
patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% BI: [94%-99%]) en gedurende 2 jaar was
het deel 90% (95% BI: [86%-95%]). Tweeënveertig procent van de imatinib-resistente patiënten
zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 188) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek
begonnen. Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een
verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met
uitzondering van T315I. De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke
BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk
63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% BI: [84%-92%]) na 1 jaar en
75% (95% BI: [69%-81%]) na 2 jaar. Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS
98% (95% BI: [95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% BI: [88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74%
voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of
resistent waren voor imatinib. In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161
resistent en 13 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling
was 82 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de
patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire
respons (beoordeeld bij 41 patiënten met CCyR) was 46% na 24 maanden. Verdere resultaten op het
gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11.
Myeloïde blastaire crisis CML
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of
resistent waren voor imatinib. In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99
resistent en 10 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling
was 48 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de
patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire
respons (beoordeeld bij 19 patiënten met CCyR) was 68% na 24 maanden. Verdere resultaten op het
gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 11.
CML in de lymfoïde blastaire fase en Ph+ ALL
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde
blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent
en 6 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was
28 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot
nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle
22 behandelde patiënten met CCyR) was 50% na 24 maanden. Bovendien kregen in totaal 46 patiënten
met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De
mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden. De mediane
behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe al langer dan
24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde
patiënten met CCyR) was 52% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid
worden samengevat in Tabel 11. Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons
(MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij
patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
70
Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCEL
a
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
b
Hematologische respons (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (8894)
50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87) 71% (55-87)
29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70) 41% (21-60)
10% (0-28)
24% (2-47)
c
Cytogenetische respons (%)
MCyR (95% BI)
62% (5767)
40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% BI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan‑Meier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894)
64% (57-72) 35% (25-45)
14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
Tabel 11:
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten.
b
Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm
3
, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, trombocyten
≥ 100.000/mm
3
, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
of trombocyten ≥ 20.000/mm
3
en
≤ 100.000/mm
3
.
c
Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 92,9 maanden).
71
Werkzaamheid met het eenmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een
vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire
eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 1,9%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-6,8%-10,6%]); de dosering aan 100 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie. De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 12 en 13.
Tabel 12:
Werkzaamheid van SPRYCEL in fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)
a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentage
b
(%) (95%-BI)
CHR
92% (86–95)
c
Cytogenetische respons (%) (95%-BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyR bereiken
d
(%) (95%-BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a
b
c
d
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm
3
, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% – 35%). MCyR (0% – 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts ≤ 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
72
Tabel 13:
Werkzaamheid op lange termijn van SPRYCEL fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fase
a
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overleving
b
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a
b
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
Progressie werd gedefinieerd als een toename in aantal WB, verlies van CHR of MCyR, een ≥30% toename in Ph+
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe en
patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03-31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1%-8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
73
Tabel 14:
MaHR
b
(95%-BI)
CHR
b
(95%-BI)
NEL
b
(95%-BI)
MCyR
c
(95% BI)
CCyR
(95%-BI)
a
b
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie:
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)
a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
66%
28%
42%
38%
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
47%
17%
21%
33%
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
19%
11%
21%
5%
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
39%
28%
52%
70%
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
32%
17%
39%
50%
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institutioneel ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, plaatjes 100.000/mm
3
, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals voor CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
of plaatjes ≥ 20.000/mm
3
en
≤ 100.000/mm
3
.
c
MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met CML
Van de 130 patiënten met chronische fase CML (CML-CP) die behandeld werden in twee pediatrische
studies, een open label, niet-gerandomiseerd, fase-I-onderzoek met verschillende doses en een open-
label, niet-gerandomiseerd fase-II-onderzoek waren 84 patiënten (uitsluitend uit het fase-II-onderzoek)
nieuw gediagnosticeerd met CML-CP en 46 patiënten (17 uit het fase-I-onderzoek en 29 uit het fase-
II-onderzoek) resistent of intolerant voor eerdere behandeling met imatinib. Zevenennegentig van de
130 pediatrische patiënten met CML-CP werden behandeld met SPRYCEL tabletten 60 mg/m
2
éénmaal per dag (maximale dosis van 100 mg eenmaal daags voor patiënten met hoge BSA). Patiënten
werden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Belangrijke eindpunten voor het meten van werkzaamheid waren: 'complete cytogenetic response'
(CCyR), 'major cytogenetic response' (MCyR) en 'major molecular response' (MMR). De resultaten
zijn weergegeven in Tabel 15.
74
Tabel 15:
Werkzaamheid van SPRYCEL bij pediatrische patiënten met CML-CP
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
43,1%
(29,3, 57,8)
45,7%
(30,9, 61,0)
66,7%
(52,1, 79,2)
71,7%
(56,5, 84,0)
96,1%
(86,5, 99,5)
78,3%
(63,6, 89,1)
96,1%
(86,5, 99,5)
82,6%
(68,6, 92,2)
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
gediagnosticeerd
(N = 51)
a
Na imatinib
(N = 46)b
MCyR
(95%-BI)
Nieuw
gediagnosticeerd
(N = 51)
a
Na imatinib
(N = 46)b
MMR
(95%-BI)
Nieuw
gediagnosticeerd
(N = 51)
a
Na imatinib
(N = 46)b
a
b
60,8%
(46,1, 74,2)
60,9%
(45,4, 74,9)
90,2%
(78,6, 96,7)
82,6%
(68,6, 92,2)
98,0%
(89,6, 100)
89,1%
(76,4, 96,4)
98,0%
(89,6, 100)
89,1%
(76,4, 96,4)
7,8%
(2,2, 18,9)
15,2%
(6,3, 28,9)
31,4%
(19,1, 45,9)
26,1%
(14,3, 41,1)
56,9%
(42,2, 70,7)
39,1%
(25,1, 54,6)
74,5%
(60,4, 85,7)
52,2%
(36,9, 67,1)
Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
Patiënten uit een fase-I- en fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die
de orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
In het fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten die de tablet ontvingen, was het geschatte 24-
maanden PFS percentage onder de 51 patiënten met nieuwe gediagnosticeerde CML-CP 94,0% (82,6,
98,0) en 81,7% (61,4, 92,0) bij de 29 patiënten met CML-CP die imatinib-resistent/intolerant waren.
Na 24 maanden van follow-up, was de OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten 100%, en 96,6% bij
imatinib-resistente of intolerante patiënten.
In het fase-II-pediatrische onderzoek, vertoonden 1 nieuw gediagnosticeerde en 2 imatinib-resistente
of intolerante patiënten progressie naar CML in blastaire fase.
Er waren 33 nieuw gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML-CP die SPRYCEL poeder voor
orale suspensie kregen in een dosis van 72 mg/m
2
. De dosis geeft 30% lagere blootstelling vergeleken
met de aanbevolen dosis (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten waren CCyR en MMR CCyR: 87.9%
[95%-BI. (71,8-96,6)] en MMR: 45,5% [95%-BI: (28,1-63,6)] na 12 maanden.
Van de met dasatinib-behandelde pediatrische patiënten met CML-CP die eerder waren blootgesteld
aan imatinib, waren de mutaties die aan het einde van de behandeling werden gedetecteerd: T315A,
E255K en F317L. E255K en F317L werden echter ook voor de behandeling gevonden. Er werden
geen mutaties gedetecteerd bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP patiënten aan het einde van de
behandeling.
75
Pediatrische patiënten met ALL
De werkzaamheid van SPRYCEL in combinatie met chemotherapie werd beoordeeld in een
registratiestudie bij pediatrische patiënten boven de 1 jaar met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL.
In deze multicenter, historisch gecontroleerde fase-III-studie met dasatinib toegevoegd aan standaard
chemotherapie, kregen 106 patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL, waarvan 104 patiënten
bevestigde Ph+ALL hadden, dasatinib in een dagelijkse dosis van 60 mg/m
2
in een continu
doseerschema gedurende 24 maanden, in combinatie met chemotherapie. 82 patiënten kregen alleen
dasatinib-tabletten en 24 patiënten kregen minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de poeder voor orale suspensie. Het backbone-chemotherapie-regime was dezelfde
als wat gebruikt werd in de AIEOP-BFM ALL 2000-studie (chemotherapeutisch standaard
chemotherapieprotocol voor meerdere middelen). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was een
incidentvrije overleving (event-free-survival - EFS) van 3-jaar, deze was 65,5% (55,5-73,7).
Het negatieve percentage voor ‘minimal residual disease’ (MRD) zoals bepaald met Ig/TcR
herrangschikking was 71,7% tegen het einde van de consolidatie bij alle patiënten. Wanneer dit
percentage werd gebaseerd op de 85 patiënten met beoordeelbare Ig/TcR bepaling, was de schatting
89,4%. De MRD-negatieve percentages aan het einde van de inductie en consolidatie, zoals berekend
met behulp van flowcytometrie, waren respectievelijk 66,0% en 84,0%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84
patiënten.
Absorptie
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen
0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUC
τ
) na orale toediening is ongeveer
evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De
totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van
100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib
van 14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename
van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen
klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg. De variabiliteit in blootstelling aan
dasatinib is hoger in nuchtere condities (47% CV) dan bij inname na een vetarme maaltijd (39% CV)
of vetrijke maaltijd (32% CV).
Op basis van de PK-analyse van de patiëntenpopulatie werd geschat dat de variabiliteit in blootstelling
aan dasatinib vooral werd veroorzaakt door de variabiliteit in biologische beschikbaarheid tussen
waarnemingen (44% CV) en in mindere mate door variabiliteit in biologische beschikbaarheid of
klaring tussen individuen (respectievelijk 30% CV en 32% CV). Er wordt niet verwacht dat de
willekeurige variabiliteit in blootstelling tussen waarnemingen een invloed heeft op de cumulatieve
blootstelling en effectiviteit of veiligheid.
Distributie
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), variatiecoëfficiënt
(CV%) 93%, wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire
ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, vastgesteld bij
in vitro-experimenten.
Biotransformatie
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij
gezonde proefpersonen die 100 mg [
14
C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd
dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de
gemeten
in vitro-activiteit
wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol
76
spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk
enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie
De mediane terminale halfwaardetijd van dasatinib is 3 tot 5 uur. De mediane aantoonbare orale
klaring is 363,8 l/uur (CV% 81,3%).
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na
een enkele orale dosis van [
14
C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen
geëlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de
feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de
rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen
Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dasatinib bij een enkele dosis werd
onderzocht bij 8 patiënten met matig verminderde leverfunctie, die een dosis van 50 mg kregen, en bij
5 patiënten met ernstig verminderde leverfunctie, die een dosis van 20 mg kregen; deze patiënten
werden vergeleken met gezonde patiënten die 70 mg dasatinib kregen. De gemiddelde C
max
en AUC
van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, daalde met respectievelijk 47% en 8% bij patiënten
met een matig verminderde leverfunctie, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Bij
patiënten met ernstig verminderde leverfunctie was de gemiddelde C
max
en AUC van dasatinib,
aangepast voor de dosis van 70 mg, gedaald met respectievelijk 43% en 28%, vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dasatinib is onderzocht bij 104 pediatrische patiënten met leukemie of solide
tumoren (72 kregen de orale tablet en 32 kregen de poeder voor orale suspensie).
In een pediatrische farmacokinetische studie, lijkt de naar dosering genormaliseerde blootstelling
(C
avg
, C
min
en C
max
) vergelijkbaar tussen 21 patiënten met CP-CML en 16 patiënten met Ph+ ALL.
Een bioequivalentie-studie waarbij de poeder voor orale suspensie werd beoordeeld met als referentie
de tabletformulering bij 77 volwassen patiënten liet zien dat de blootstelling voor de poeder voor orale
suspensie 19% minder was dan dat voor de referentietabletten. Gegevens over de concentratie bij
32 pediatrische patiënten die behandeld werden met de poeder voor orale suspensie in een dosis van
72 mg/m
2
werd gepooled met data van de tablet voor een PPK-analyse. Deze liet zien dat de
blootstelling van de poeder voor orale suspensie (zoals gemeten door concentratiegemiddelde over tijd
bij steady state [Cavgss]) bij 72 mg/m
2
ongeveer 30% lager was dan van de tablet bij 60 mg/m
2
. Een
op een PPK-model gebaseerde simulatie voorspelde dat de doseringsaanbevelingen op basis van het
lichaamsgewicht zoals beschreven voor de poeder voor orale suspensie in rubriek 4.2 van de
Samenvatting van de Productkenmerken, naar verwachting een vergelijkbare blootstelling oplevert als
een tabletdosering van 60 mg/m
2
. Met deze gegevens moet rekening worden gehouden als patiënten
overstappen van tabletten op poeder voor orale suspensie of vice versa.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks
in vitro-
en
in vivo-
onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en
lymfoïde systemen. De gastro-intestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de
darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal
erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij
apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie
van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen. De
77
veranderingen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na
beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een
toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met
toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die
werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd
in vitro
de
trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en
in vivo
de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd;
het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De
in vitro-werking
van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor
verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een
in vivo-onderzoek
met
enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter
geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij
in vitro-onderzoek
met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een
in
vivo-micronucleusonderzoek
bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was
in vitro
clastogeen
voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel
onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van
embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens. In
embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’s die
gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij
ratten en konijnen. Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de
organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld
kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een
in vitro-
experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische
eigenschappen te hebben. Dasatinib wordt
in vivo
niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan
haarloze vrouwelijke muizen. Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de
humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis
(gebaseerd op de AUC).
In een twee jaar durende carcinogeniteitstudie werden orale dasatinibdoseringen van 0,3, 1, en 3
mg/kg/dag toegediend aan ratten. De hoogste dosis resulteerde in een blootstelling aan een
plasmaconcentratie (AUC) die vergelijkbaar is met de humane blootstelling bij de aanbevolen
startdosering die variëren van 100 mg tot 140 mg per dag. Een statistisch significante toename in de
gecombineerde incidentie van plaveiselcelcarcinomen en papillomen in de baarmoeder en
baarmoederhals werd waargenomen bij een met hoge dosis behandelde vrouwelijke ratten en van
prostaat adenoom bij met een lage dosis behandelde mannetjes. De relevantie voor de mens van de
bevindingen uit de carcinogeniteitsstudie bij ratten is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sacharose
Natriumcarmellose
Simeticon-emulsie
bestaande uit:
simeticon,
polyethyleenglycol sorbitaantristearaat,
polyethoxylaat stearaat,
78
glyceriden,
methylcellulose,
xanthaangom,
benzoëzuur,
sorbinezuur,
zwavelzuur.
Wijnsteenzuur
Watervrij trinatriumcitraat
Natriumbenzoaat (E211)
Silica, colloïdaal hydrofoob
Gemengde bessensmaak [bevat benzylalcohol, zwaveldioxide (E220)]
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende fles
3 jaar.
Na bereiding
De orale suspensie is 60 dagen stabiel. In koelkast bewaren (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor bewaarcondities na bereiding van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen fles van 120-ml met polypropyleen kindveilige sluiting die 33 g poeder
voor orale suspensie bevat.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
Iedere verpakking bevat ook indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) van lage dichtheid
polyethyleen en een 12-ml-spuit voor orale toediening (polypropyleen spuitcilinder met zuigerstaaf
van hoge dichtheid polyethyleen) in een verzegelde plastic zak.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
SPRYCEL poeder voor orale suspensie moet worden bereid door een apotheker of een
gekwalificeerde medisch beroepsbeoefenaar voordat het aan de patiënt mag worden meegegeven. De
poeder voor orale suspensie bestaat uit een poedermengsel met de werkzame stof plus hulpstoffen. Dit
zit in een fles voor bereiding. Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld
is voor dosering en toediening.
Het gebruik van latex of nitrielhandschoenen wordt aanbevolen om poeder dat per ongeluk is gemorst
, op de juiste manier weg te gooien om het risico van blootstelling van de huid te minimaliseren.
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
79
SPRYCEL poeder orale suspensie moet als volgt worden bereid:
Noot: Als u meer dan één fles moet bereiden, rond dan per keer één fles af.
Was uw handen vóór aanvang van de bereiding. Deze procedure dient te worden uitgevoerd op een
schoon oppervlak.
Stap 1:
Tik voorzichtig op de bodem van iedere fles (die 33 g SPRYCEL poeder voor orale suspensie
bevat) om de poeder los te maken. Verwijder de kindveilige sluiting en folieverzegeling. Voeg 77,0 ml
gezuiverd water ineens toe aan de fles en sluit stevig.
Stap 2:
Draai het flesje onmiddelijk om en schud goed gedurende niet minder dan 60 seconden om een
gelijkmatige suspensie te krijgen. Als er nog klontjes zichtbaar zijn, ga dan door met schudden tot er
geen klontjes meer zichtbaar zijn. Bereiden op deze manier geeft 90 ml (af te geven volume) van
10 mg/ml SPRYCEL orale suspensie.
Stap 3:
Verwijder de sluiting, breng de indruk-fles-adapter (PIBA) in de flessenhals en sluit de fles
stevig met de kindveilige sluiting.
Stap 4:
Schrijf de vervaldatum van de bereide orale suspensie op het etiket op de fles (de vervaldatum
van de bereide orale suspensie is 60 dagen vanaf datum van bereiden).
Stap 5:
Geef de fles met ingebrachte PIBA, bijsluiter en orale doseerspuit in het originele doosje aan
de patiënt of zorgverlener. Herinner de patiënt of zorgverlener eraan om de fles krachtig te schudden
voor ieder gebruik.
Instructies voor toediening aan de patiënt
Neem SPRYCEL orale suspensie in op een lege of volle maag.
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient het over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
aangegeven in tabel 16.
Tabel 16:
Hoe een dosis orale suspensie te splitsen die groter is dan 11 ml
Eerste dosis (ml)
6
7
7
8
8
Tweede dosis (ml)
6
6
7
7
8
Totale voorgeschreven dosis
(ml)
12
13
14
15
16
80
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorg er dan
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
opaalachtige
suspensie bevat.
12-ml-spuit voor
orale toediening
die is meegeleverd
met de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
om de spuit te
reinigen.
orale spuit
fles
Bereid de SPRYCEL orale suspensie voorzichtig voordat het wordt toegediend, meet de dosis en vul de
spuit als volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
door de fles gedurende
30 seconden te schudden.
Schud goed voor ieder
gebruik.
Schud
fles
herhaalde
lijk
gedurende
30
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
81
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoeveel u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Vind de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg er voor ieder gebruik
voor dat de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
82
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
83
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer om er zeker
van de zijn dat de patiënt
de dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
niet uit elkaar
om te
voorkomen dat
deze beschadigt.
Gebruik geen vaatwasser
Laat
aan de lucht drogen
na ieder gebruik
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
Niet
de spuit losmaken
Na bereiding mag de orale suspensie alleen worden toegediend met gebruikmaking van de spuit voor
orale toediening, die is meegeleverd in iedere verpakking. Lees de bijsluiter voor meer gedetailleerde
instructies voor gebruik.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
84
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
85
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
86
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
87
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
88
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
89
A. ETIKETTERING
90
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
91
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/001 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
92
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
93
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
94
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
95
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/002 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
96
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
97
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
98
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
99
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/003 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 70 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
100
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
101
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
102
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
103
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/013 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/012 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 80 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
104
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
105
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
106
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
107
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/011 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/010 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
108
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
109
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
110
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
BUITENVERPAKKING VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
111
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/015 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/014 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
112
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
113
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
114
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat een fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sacharose, natrium, natriumbenzoaat, benzoëzuur, benzylalcohol en zwaveldioxide.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
Buitenverpakking:
1 fles van 33 g poeder
1 flesadapter
1 orale spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik na bereiding.
Na bereiding bij ieder gebruik de fles goed schudden.
Gebruik de orale spuit die meegeleverd is in de verpakking.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
115
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: bewaren beneden 25°C.
Na bereiding: bewaren in een koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60
dagen na bereiding weg.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
116
PC
SN
NN
117
B. BIJSLUITER
118
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van
minstens 1 jaar. Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen
het lichaam bij het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde
witte cellen, ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
SPRYCEL wordt ook gebruikt voor behandeling van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) bij volwassenen, jongeren en kinderen van minimaal 1 jaar, en van
volwassenen met lymfoïde blasten CML die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling.
Bij mensen met ALL vermenigvuldigen lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven
te lang. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
119
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen
of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten
tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie
(TMA) wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar. Er is nog weinig ervaring met het
gebruik van SPRYCEL in deze leeftijdsgroep. De groei en ontwikkeling van de botten wordt
nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn
geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, clarithromycine, telithromycine - dit zijn
antibiotica
ritonavir - dit is een
antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor
epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor
tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het
maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij
depressie
en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met
Hypericum perforatum)
Neem geen
geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde
antacida,
zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf
2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts
als u geneesmiddelen gebruikt
om het bloed te verdunnen
of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger
of denkt u zwanger te zijn?
Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt,
tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico’s van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
120
Zowel mannen als vrouwen die SPRYCEL gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
U moet stoppen met het geven van
borstvoeding als u SPRYCEL gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig met autorijden of het gebruik van machines als u last hebt van bijwerkingen zoals
duizeligheid en wazig zien.
SPRYCEL bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. SPRYCEL wordt
voorgeschreven aan volwassenen en kinderen die minstens 1 jaar zijn.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de chronische fase is
éénmaal per dag 100 mg.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de acceleratiefase of
blastaire crisis of Ph+ ALL is eenmaal per dag 140 mg.
Dosering bij kinderen met CML in de chronische fase of Ph+ ALL is op basis van
lichaamsgewicht.
SPRYCEL wordt éénmaal per dag oraal toegediend in de vorm van ofwel
SPRYCEL tabletten of SPRYCEL poeder voor orale suspensie. SPYRCEL tabletten worden niet
aanbevolen voor patiënten die minder dan10 kg wegen. De poeder voor orale suspensie dient te
worden gebruikt bij patiënten die minder dan 10 kg wegen en patiënten die geen tabletten kunnen
slikken. Een verandering van dosis kan optreden wanneer tussen de verschillende vormen veranderd
wordt (tabletten en poeder voor orale suspensie), dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de
andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling. De startdosis van SPRYCEL bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht
zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)
a
10 tot minder dan 20 kg
20 tot minder dan 30 kg
30 tot minder dan 45 kg
minstens 45 kg
a
Dagelijkse dosis (mg)
40 mg
60 mg
70 mg
100 mg
Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen. Voor hogere of lagere doseringen
kan het mogelijk zijn dat u verschillende tabletsterkten moet gebruiken.
De tabletten worden soms geleverd in verpakkingen met kalenderblisters.
Dit zijn
blisterverpakkingen met daarop de dagen van de week aangegeven. Er staan pijlen op die aangeven
welke tablet u de volgende keer in moet nemen afhankelijk van uw behandelschema.
121
Hoe neemt u dit middel in?
Neem uw tabletten iedere dag op het zelfde moment.
Slik de tabletten in hun geheel door. De
tabletten niet fijnmaken, snijden of kauwen. Neem geen uiteengevallen tabletten in. U kunt er niet
zeker van zijn dat u de juiste dosis binnenkrijgt als u de tabletten fijnmaakt, snijdt, kauwt of als ze
uiteen zijn gevallen. SPRYCEL tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Speciale aanwijzingen voor het hanteren van SPRYCEL
In het onwaarschijnlijke geval dat de SPRYCEL tabletten gebroken zijn, wordt men aangeraden om
handschoenen te gebruiken bij het hanteren ervan, voor de patiënt is dit niet nodig..
Hoe lang moet u SPRYCEL gebruiken
Neem SPRYCEL dagelijks totdat uw arts u zegt dat u moet stoppen. Zorg ervoor dat u SPRYCEL net
zo lang gebruikt als het is voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem
direct
contact op met uw arts als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen. Misschien
heeft u dan medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het gewone
tijdstip in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt
onverwachts een bloeding of blauwe plekken
zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt
tekenen op van een infectie,
zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties
(waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen:
kortademigheid
Spijsverteringsproblemen:
diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn:
spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen:
te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties:
longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen:
hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
122
Spijsverteringsproblemen:
eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen:
tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn:
gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen:
vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen:
hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen:
ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen:
allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn:
ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen:
geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden:
abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen:
groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
123
Spijsverteringsproblemen:
verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen:
toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem:
ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel en bindweefsel:
vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die gewrichten
vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn (met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten. wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en het ontstaan
van bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen,
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg,
70 mg, 80 mg, 100 mg of 140 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
124
Tabletkern:
lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "SPRYCEL bevat lactose");
microkristallijne cellulose; natriumcroscarmellose; hydroxypropylcellulose;
magnesiumstearaat
Filmomhulling:
hypromellose; titaniumdioxide (E171); macrogol 400
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met “BMS”
gegraveerd op de ene zijde en “527” op de andere zijde.
SPRYCEL 50 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met “BMS”
gegraveerd op de ene zijde en “528” op de andere zijde.
SPRYCEL 70 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met “BMS”
gegraveerd op de ene zijde en “524” op de andere zijde.
SPRYCEL 80 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, driehoekig met
“BMS 80” gegraveerd op de ene zijde en “855” op de andere zijde.
SPRYCEL 100 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met
“BMS 100” gegraveerd op de ene zijde en “852” op de andere zijde.
SPRYCEL 140 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met “BMS
140” gegraveerd op de ene zijde en “857” op de andere zijde.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters van elk 14 filmomhulde tabletten, en in doosjes met
60 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 60 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg of 140 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
30 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 30 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
125
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.emea.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame
ziektes en behandelingen.
126
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel word gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) en Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire
leukemie (ALL) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van minstens 1 jaar.
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen het lichaam bij
het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde witte cellen,
ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u, of aan uw kind, is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u, of uw kind, allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen
of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten
tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
127
fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts
zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL, of de behandeling van uw kind, worden er regelmatig
bloedonderzoeken uitgevoerd.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar.
De groei en ontwikkeling van de botten wordt nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL
nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn
geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, claritromycine, telitromycine - dit zijn
antibiotica
ritonavir - dit is een
antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor
epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor
tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het
maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij
depressie
en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met
Hypericum perforatum)
Neem geen
geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde
antacida,
zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf
2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts
als u geneesmiddelen gebruikt
om het bloed te verdunnen
of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger
of denkt u zwanger te zijn?
Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt,
tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico’s van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die SPRYCEL gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
U moet stoppen met het geven van
borstvoeding als u SPRYCEL gebruikt.
128
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig met autorijden of het gebruik van machines als u last hebt van bijwerkingen zoals
duizeligheid en wazig zien.
SPRYCEL bevat sacharose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bevat 0,29 g sacharose per ml orale suspensie. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij
patiënten met diabetes mellitus. Kan schadelijk zijn voor de tanden.
SPRYCEL bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 2,1 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken/tafelzout) per ml SPRYCEL
orale suspensie. Bij de dosering van 16 ml orale suspensie, komt dit overeen met 1,7% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname via de voeding van 2 g natrium voor een volwassene.
SPRYCEL bevat benzoëzuur en natriumbenzoaat
SPRYCEL bevat 0,25 mg benzoëzuur in iedere ml orale suspensie en 0,25 mg natriumbenzoaat in
iedere ml orale suspensie.
Benzoëzuur/benzoaatzout kan geelzucht doen toenemen (geel verkleuren van de huid en ogen ) bij
pasgeboren baby's (tot 4 weken oud).
SPRYCEL bevat benzylalcohol
SPRYCEL bevat 0,017 mg benzylalcohol in iedere ml orale suspensie.
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Het gebruik van SPRYCEL wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Vraag uw arts of
apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Dat is omdat grote hoeveelheden
benzylalcohol kunnen ophopen in uw lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (dit wordt
"metabole acidose" genoemd).
Vraag uw arts of apotheker om advies als u een lever- of nierziekte heeft. Dat is omdat grote
hoeveelheden benzylalcohol kunnen ophopen in uw lichaam en bijwerkingen kunnen veroorzaken (dit
wordt "metabole acidose" genoemd).
SPRYCEL bevat zwaveldioxide (E220)
Kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en krampen in de spierwand van de
luchtwegen (bronchospasmen) veroorzaken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
SPRYCEL orale suspensie wordt éénmaal daags ingenomen.
Uw arts zal bepalen wat de juiste
dosis is op basis van uw lichaamsgewicht. De startdosering van SPRYCEL wordt berekend op basis
van lichaamsgewicht zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)
5 tot minder dan 10 kg
10 tot minder dan 20 kg
20 tot minder dan 30 kg
30 tot minder dan 45 kg
minstens 45 kg
Dagelijkse dosis, ml (mg)
4 ml (40 mg)
6 ml (60 mg)
9 ml (90 mg)
10,5 ml (105 mg)
12 ml (120 mg)
129
SPRYCEL is ook beschikbaar in tabletvorm voor gebruik bij volwassenen en kinderen vanaf één jaar
en een lichaamsgewicht van meer dan 10 kg. De poeder voor orale suspensie dient te worden gebruikt
bij patiënten die minder dan 10 kg wegen en patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Een
verandering van dosis kan optreden wanneer tussen de verschillende vormen veranderd wordt
(tabletten en poeder voor orale suspensie), dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw apotheker of gekwalificeerd medisch beroepsbeoefenaar zal SPRYCEL poeder voor orale
suspensie oplossen (mengen om er een vloeistof van te maken) om de SPRYCEL orale suspensie
te maken voordat het aan u wordt meegegeven.
Neem SPRYCEL iedere dag op het zelfde moment.
SPRYCEL kan met of zonder voedsel worden
ingenomen. SPRYCEL orale suspensie kan na bereiding verder worden gemengd met melk, yoghurt,
appelsap of appelmoes.
Zie de “Instructies voor toedienen aan de patiënt” aan het einde van de bijsluiter om te zien hoe een
dosis van SPRYCEL orale suspensie moet bereiden en geven.
Speciale aanwijzingen voor het hanteren van SPRYCEL
Personen, anders dan de patiënt zelf, wordt aangeraden om handschoenen te gebruiken bij het hanteren
van SPRYCEL.
Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, dienen blootstelling aan SPRYCEL poeder
voor orale suspensie te vermijden.
Hoe lang moet u SPRYCEL gebruiken
Neem SPRYCEL dagelijks totdat uw arts u zegt dat u moet stoppen. Zorg ervoor dat u SPRYCEL net
zo lang gebruikt als het is voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem
direct
contact op met uw arts als u per ongeluk te veel SPRYCEL heeft ingenomen. Misschien
heeft u dan medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het gewone
tijdstip in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt
onverwachts een bloeding of blauwe plekken
zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt
tekenen op van een infectie,
zoals koorts en koude rillingen
130
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties
(waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen:
kortademigheid
Spijsverteringsproblemen:
diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn:
spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen:
te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties:
longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen:
hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen:
eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen:
tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn:
gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen:
vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen:
hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen:
ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen:
allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
131
Pijn:
ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen:
geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden:
abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen:
groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen:
verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen:
toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem:
ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel- en bindweefsel:
vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die
gewrichten vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten, wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en ontstaan van
bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen,
neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
132
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Poeder
Bewaren beneden 25°C.
Na bereiding
In koelkast bewaren (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60 dagen
na bereiding weg.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Een fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg
dasatinib (als monohydraat). Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van
orale suspensie bevat 10 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere ingrediënten zijn: sacharose, natriumcarmellose, simeticon emulsie (bestaande uit
simeticon, polyethyleenglycol, sorbitaantristearaat, polyethoxylaatstearaat, glyceriden,
methylcellulose, xanthaangom, benzoëzuur, sorbinezuur, zwavelzuur), wijnsteenzuur, watervrij
trinatriumcitraat, natriumbenzoaat (E211), silica, colloïdaal hydrofoob, gemengde bessensmaak
(bevat: benzylalcohol, zwaveldioxide) (zie rubriek 2. "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken
of moet u er extra voorzichtig mee zijn?").
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder voor orale suspensie dat een witte tot
gele opaalachtige suspensie vormt na bereiden met water.
Eén plastic fles van 120-ml (met kindveilige sluiting) bevat 33 g poeder voor orale suspensie.
Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld is voor dosering en
toediening.
Iedere verpakking bevat ook een indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) en een spuit van
12 ml voor toediening in de mond een verzegelde plastic zak.
Iedere verpakking bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
133
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.emea.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame
ziektes en behandelingen.
Instructies voor toediening aan de patiënt
Deze instructies laten u zien hoe u een dosis SPRYCEL orale suspensie aan de patiënt moet geven. Na
bereiding door uw apotheker of medisch zorgverlener, mag de orale suspensie alleen worden
toegediend met gebruikmaking van de spuit voor orale toediening, die is meegeleverd in iedere
verpakking. Uw arts zal bepalen wat de juiste dosis is op basis van uw leeftijd en lichaamsgewicht.
Zorg ervoor dat u deze instructies heeft gelezen en begrijpt voordat u de orale suspensie gebruikt.
Wat moet u weten voordat u dit geneesmiddel gebruikt?
Neem SPRYCEL orale suspense op een lege of volle maag.
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient deze over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
hieronder aangegeven:
Hoe een dosis te splitsen die groter is dan 11 ml
Totale voorgeschreven dosis
(ml)
12
13
14
15
16
Eerste dosis (ml)
6
7
7
8
8
Tweede dosis (ml)
6
6
7
7
8
134
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorgt u er
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
ondoorzichtige
suspensie bevat.
Spuit van 12 ml
voor toediening in
de mond die is
meegeleverd met
de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
om de spuit te
reinigen.
orale spuit
fles
Bereid vóór de toediening de SPRYCEL orale suspensie zorgvuldig, meet de dosis en vul de spuit als
volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
door de fles gedurende
30 seconden te schudden.
Schud goed voor ieder
gebruik.
Schud
fles
herhaalde
lijk
gedurende
30
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
135
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoever u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Zoek de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg ervoor dat voor ieder
gebruik de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
136
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
137
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer of de patiënt de
dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
niet uit elkaar
om
beschadigingen
te voorkomen.
Gebruik geen vaatwasser
aan de lucht drogen
na ieder gebruik
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
de spuit niet uit
elkaar halen
Als u vragen heeft over hoe u een dosis SPRYCEL orale suspensie moet bereiden of toe moet dienen,
bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bedoeld voor medische beroepsbeoefenaars:
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
138
SPRYCEL poeder orale suspensie moet als volgt worden bereid:
Opmerking: als u meer dan één fles moet oplossen, rond dan per keer één fles af.
Was uw handen vóór aanvang van de bereiding. Deze procedure dient te worden uitgevoerd op een
schoon oppervlak.
Stap 1:
Tik voorzichtig op de bodem van iedere fles (die 33 g SPRYCEL poeder voor orale suspensie
bevat) om de poeder los te maken. Verwijder de kindveilige sluiting en folieverzegeling. Voeg 77,0 ml
gezuiverd water ineens toe aan de fles en sluit stevig.
Stap 2:
Draai de fles onmiddellijk om en schud goed gedurende niet minder dan 60 seconden om een
gelijkmatige suspensie te krijgen. Als er nog klontjes zichtbaar zijn, ga dan door met schudden tot er
geen klontjes meer zichtbaar zijn. Oplossen op deze manier geeft 90 ml (af te geven volume) van
10 mg/ml SPRYCEL orale suspensie.
Stap 3:
Verwijder de sluiting, breng de indruk-fles-adapter (PIBA) in de flessenhals en sluit de fles
stevig met de kindveilige sluiting.
Stap 4:
Schrijf de vervaldatum van de bereide orale suspensie op het etiket op de fles (de vervaldatum
van de bereide orale suspensie is 60 dagen vanaf datum van bereiden).
Stap 5:
Geef de fles met ingebrachte PIBA, bijsluiter en orale doseerspuit in het originele doosje aan
de patiënt of zorgverlener. Herinner de patiënt of zorgverlener eraan om de fles krachtig te schudden
voor ieder gebruik.
139
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 27 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 67,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 108 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 135,0 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 189 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie
(CML) in de chronische fase.
CML in de chronische, acceleratie- of blastaire fase, die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen inclusief imatinib.
Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn
voor eerder toegediende geneesmiddelen.
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Volwassen patiënten
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags.
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase
(gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (Ph+ CML-CP en Ph+ ALL)
Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt
eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van SPRYCEL filmomhulde tabletten of SPRYCEL
Ph+ ALL
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
aTabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot
eenmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of eenmaal daags 180 mg (gevorderde fase CML of
Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met
de aanbevolen startdosering.
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken
op de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling
verdragen.
Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Tabletten
40 mg
50 mg
60 mg
70 mg
70 mg
90 mg
100 mg
120 mg
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL omdat SPRYCEL bij
deze patiënten wordt toegediend in combinatie met chemotherapie.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij volwassenen zijn weergegeven in tabel 3 en voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP in tabel 4. Richtlijnen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld zijn in combinatie met chemotherapie zijn weergegeven in een aparte paragraaf na de
tabellen.
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie bij volwassenen
1 Stop de behandeling tot ANC 1,0 x 109/l
en trombocyten 50 x 109/l.
2 Hervat de behandeling met de
oorspronkelijke startdosering.
3 Bij trombocyten < 25 x 109/l en/of
heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l
Volwassenen met
ANC < 0,5 x 109/l
gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en
chronische fase CML
en/of trombocyten
hervat de behandeling met een lagere dosis
(startdosering 100 mg
< 50 x 109/l
van 80 mg eenmaal daags, bij de tweede
eenmaal daags)
episode. Bij de derde episode moet de
dosering verder worden verminderd tot
eenmaal daags 50 mg (bij nieuw
gediagnosticeerde patiënten) of moet de
toediening worden gestaakt (bij patiënten die
resistent of intolerant zijn voor een eerdere
therapie, inclusief imatinib).
1 Controleer of de cytopenie verband houdt
met de leukemie (beenmergaspiraat of -
biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met
de leukemie, stop dan de behandeling
totdat ANC 1,0 x 1099//l en
Volwassenen met een
trombocyten 20 x 109//l en hervat met
acceleratiefase en blastaire
ANC < 0,5 x 109/l
de oorspronkelijke startdosering.
crisis CML en Ph+ ALL
en/of trombocyten
(startdosering 140 mg
< 10 x 109/l
3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1
eenmaal daags)
en hervat de behandeling met een lagere
dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede
episode) of 80 mg eenmaal daags (derde
episode).
4 Als de cytopenie wel verband houdt met de
leukemie, overweeg dan om de dosis te
verhogen tot 180 mg eenmaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
Oorspronkelijke Dosisverlaging
Dosisverlaging
controleer dan of de
startdosis
met één niveau met twee niveaus
cytopenie gerelateerd is aan Tabletten
40 mg
20 mg
*
leukemie
60 mg
40 mg
20 mg
(beenmergaspiraat of
70 mg
60 mg
50 mg
biopsie).
100 mg
80 mg
70 mg
2. Als de cytopenie geen
verband houdt met de
leukemie, stop dan de
behandeling totdat ANC
1,0 x 109/l en
trombocyten 75 x 109/ en
hervat met de
oorspronkelijke startdosis
of in een verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt, herhaal
de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de behandeling
in een verlaagde dosering.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
*lagere dosis met tablet niet beschikbaar
Als graad 3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/l (0,5
x 109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg > 10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, en in een
verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met
dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling
worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een
lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij
patiënten met CML in de chronische fase, die eenmaal daags 100 mg kregen, de dosering te verlagen
tot eenmaal daags 80 mg, en zo nodig tot eenmaal daags 50 mg. Aanbevolen wordt om bij patiënten
met CML in een gevorderd stadium of met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg voor patiënten die dagelijks SPRYCEL 60 mg of 40 mg nemen, om de behandeling met
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestopt, of stap over op een lagere dosering
met de poeder voor orale suspensie (zie de samenvatting van de productkenmerken voor SPRYCEL
poeder voor orale suspensie). Neem een `wash out'-periode van ongeveer één week nadat de remmer
is gestopt vóór herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een `wash out'-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL-dosering wordt
verhoogd.
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissena, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*b, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*c, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroomf
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelselg
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifysesh groeiachterstandh
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeemj, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeemj
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*k, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemenl
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
b Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan SPRYCEL of aan co-medicatie.
g Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
dosisoptimaliseringsonderzoek (imatinibintolerant of -resistent CML in de
chronische fase)a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALLa
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
Voorkeursterm
Diarree
28
3
Vochtretentie
33
7
Oppervlakkig oedeem
15
< 1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen/cardiale
1
0
disfunctieb
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonaal oedeem
1
1
Bloeding
23
8
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
chemotherapie in een discontinu doseerschema (twee weken van behandeling, gevolgd door één of
twee weken zonder) en 20 kregen SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu
doseerschema. Bij de 126 pediatrische Ph+ ALL-patiënten die behandeld waren met SPRYCEL in een
continu doseerschema, was de mediane duur van de behandeling 23,6 maanden (spreiding 1,4 tot
33 maanden).
Van de 126 pediatrische Ph+ ALL patiënten met een continu doseerschema, hadden er 2 (1,6%)
bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling. Bijwerkingen met een frequentie van
frequentie van 10% gemeld in deze twee pediatrische studies bij patiënten die behandeld waren in
een continu doseerschema zijn weergegeven in tabel 7. NB: pleurale effusie werd gemeld bij 7 (5,6%)
patiënten in deze groep en is daarom niet opgenomen in de tabel.
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatiniba
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
(n= 165)b
(n= 157)c
(n= 74)c
(n= 168)c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 0,5 < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (Graad 3 25< 50 × 109/l,
Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 65< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGF-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van
BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes
via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib
de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen
waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale
zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle
fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden
werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om
de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase,
acceleratiefase of myeloïde blastaire fase, die resistent waren tegen imatinib of dit niet konden
verdragen. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de
chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De
startdosering van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het
verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
cCCyRa
76,8% (71,281,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
CCyRb
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
binnen 24 maanden
cCCyRa
80,3%
74,2%
CCyRb
87,3%
82,3%
binnen 36 maanden
cCCyRa
82,6%
77,3%
CCyRb
88,0%
83,5%
binnen 48 maanden
cCCyRa
82,6%
78,5%
CCyRb
87,6%
83,8%
binnen 60 maanden
cCCyRa
83,0%
78,5%
CCyRb
88,0%
83,8%
Major moleculaire responsc
12 maanden
52,1% (45,9-58,3)
33,8% (28,1-39,9)
p< 0,00003*
24 maanden
64,5% (58,3-70,3)
50% (43,8-56,2)
36 maanden
69,1% (63,1-74,7)
56,2% (49,9-62,3)
48 maanden
75,7% (70,0-80,8)
62,7% (56,5-68,6)
60 maanden
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
p = 0,0021
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
Tijd tot cCCyR
1,55 (1,0-2,3)
p< 0,0001*
Tijd tot MMR
2,01 (1,2-3,4)
p< 0,0001*
Duurzaamheid van cCCyR
0,7 (0,4-1,4)
p< 0,035
binnen 24 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,49 (1,22-1,82)
Tijd tot MMR
1,69 (1,34-2,12)
Duurzaamheid van cCCyR
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,48 (1,22-1,80)
Tijd tot MMR
1,59 (1,28-1,99)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,45 (1,20-1,77)
Tijd tot MMR
1,55 (1,26-1,91)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,46 (1,20-1,77)
p = 0,0001
Tijd tot MMR
1,54 (1,25-1,89)
p < 0,0001
Duurzaamheid van cCCyR
0,79 (0,55-1,13)
p = 0,1983
a Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
b Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
c Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
*
Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
S
R
E
D
N
O
S
P
E
R
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
___ Dasatinib
------ imatinib
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
HAZARD RATIO (95%
BI)
Dasatinib
198/259
Imatinib
167/260
Dasatinib t.o.v. imatinib
1,54 (1,25 - 1,89)
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 2: MMR-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
76%, p<.0022
Tot 3 jaar
73%, p<.0021
Tot 2 jaar
67%, p<.0055
R
64%, p<.0001
M
e
t
M
Tot 1 jaar
m
46%, p<.0001
%
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van 0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van 0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
4
.
5
R
Tot 5 jaar
42%,
e
t
M
p<0,0251
Tot 4 jaar
m
%
34%,
Tot 3 jaar
p<0,0055
24%,
Tot 2 jaar
p<0,0013
Tot 1 jaar
19%,
5%, p<0,2394
p<0,0008
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Tabel 10: Dasatinib-patiënten met BCR-ABL 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Figuur 4: Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
N
E
V
E
L
I
N
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
198
198
197
196
195
193
193
191
191
190
188
187
187
184
182
181
180
179
179
177
171
96
54
29
3
0
>10%
37
37
37
35
34
34
34
33
33
31
30
29
29
29
28
28
28
27
27
27
26
15
10
6
0
0
___ 10%
------ > 10%
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP # STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
MEDIAAN (95% BI)
HAZARD RATIO (95%
BI)
10%
14/198
.(. - .)
> 10%
8/37
.(. - .)
0,29
(0,12 0,69)
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88,9% (BI: 84%-92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van in-vitrogegevens lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase - resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met
imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
Hematologische responsb (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87) 71% (55-87)
29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70) 41% (21-60)
10% (0-28)
24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%)
MCyR (95% BI)
62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% BI)
54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan-Meier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894)
64% (57-72) 35% (25-45)
14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm3, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1000/mm3, trombocyten
100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 en/of trombocyten 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 - 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 - 92,9 maanden).
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentageb (%) (95% BI)
CHR
92% (86-95)
Cytogenetische responsc (%) (95% BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyRd (%) bereiken (95% BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% 35%). MCyR (0% 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
d Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
Tabel 13: Werkzaamheid op lange termijn van SPRYCEL fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fasea
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overlevingb
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe
en patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03 - 31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
Tabel 14: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie:
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
MaRb
66%
28%
42%
38%
(95% BI)
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
CHRb
47%
17%
21%
33%
(95% BI)
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
NELb
19%
11%
21%
5%
(95% BI)
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
MCyRc
39%
28%
52%
70%
(95% BI)
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
CCyR
32%
17%
39%
50%
(95% BI)
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
b
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC institutioneel ULN, ANC 1000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 of plaatjes 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
gediagnosticeerd
29,3 57,8
52,1 79,2
86,5 99,5
86,5 99,5
(N = 51)a
Na imatinib
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
(N = 46)b
30,9 61,0
56,5 84,0
63,6 89,1
68,6 92,2
MCyR
(95% BI)
Nieuw
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
gediagnosticeerd
(46,1 74,2)
(78,6 96,7)
(89,6 100)
(89,6 100)
(N = 51)a
Na imatinib
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
(N = 46)b
(45,4 74,9)
(68,6 92,2)
(76,4 96,4)
(76,4 96,4)
MMR
(95%-BI)
Nieuw
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
gediagnosticeerd
(2,2 18,9)
(19,1 45,9)
(42,2 70,7)
(60,4 85,7)
(N = 51)a
Na imatinib
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
(N = 46)b
(6,3 28,9)
(14,3 41,1)
(25,1 54,6)
(36,9 67,1)
a Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
bPatiënten uit fase-I- en fase-II-onderzoeken bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die de
orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat
Filmlaagje
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 400
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg en SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (kalenderblisters of geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
Doosje met 56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosje met 60 x 1 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosje met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL100 mg en SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/004
EU/1/06/363/007
EU/1/06/363/001
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/005
EU/1/06/363/008
EU/1/06/363/002
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/006
EU/1/06/363/009
EU/1/06/363/003
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/013
EU/1/06/363/012
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/011
EU/1/06/363/010
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/015
EU/1/06/363/014
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Iedere ml orale suspensie bevat ongeveer 291 mg sacharose, 2,1 mg natrium, 0,25 mg
natriumbenzoaat, 0,25 mg benzoëzuur, 0,017 mg benzylalcohol en <10 ppm zwaveldioxide (E220).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de
chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) in combinatie met chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Dosering is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt eenmaal daags oraal
toegediend in de vorm van SPRYCEL poeder voor orale suspensie of SPRYCEL filmomhulde
tabletten (zie Samenvatting van Productkenmerken voor SPRYCEL filmomhulde tabletten). De dosis
dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis van veranderingen in lichaamsgewicht,
of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan 10 kg wegen;
de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te worden gebruikt. Dosisverhoging of -
verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling bij kinderen jonger dan 1 jaar.
SPRYCEL filmomhulde tabletten en SPRYCEL poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent.
Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overtappen van SPRYCEL poeder voor orale
suspensie op SPRYCEL tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en willen
overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen, mits de juiste instructies voor de
toedieningsvorm worden gevolgd.
pediatrische patiënten met Ph+ ALL (10 mg/ml suspensie na constitutie)
Lichaamsgewicht (kg)
Dagelijkse dosis, ml (mg)
5 tot minder dan 10 kg
4 ml (40 mg)
10 tot minder dan 20 kg
6 ml (60 mg)
20 tot minder dan 30 kg
9 ml (90 mg)
30 tot minder dan 45 kg
10,5 ml (105 mg)
minstens 45 kg
12 ml (120 mg)
De dosis voor het gebruik van poeder voor orale suspensie bij volwassen patiënten met CML in
acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase) of Ph+ ALL is niet vastgesteld.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
Ph+ CML-CP-patiënten die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken op
de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling verdragen.
Tabel 2: Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Poeder voor orale suspensie.
4 ml (40 mg)
5 ml (50 mg)
6 ml (60 mg)
8 ml (80 mg)
9 ml (90 mg)
12 ml (120 mg)
10,5 ml (105 mg)
14 ml (140 mg)
12 ml (120 mg)
16 ml (120 mg)
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, omdat SPRYCEL bij
die patiënten toegediend wordt in combinatie met chemotherapie.
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
controleer dan of de
Oorspronkelijke
Dosisverlaging
Dosisverlaging
cytopenie gerelateerd is
startdosis
met één niveau
met twee
aan leukemie
niveaus
(beenmergaspiraat of
Poeder voor
4 ml (40 mg)
3 ml (30 mg)
2 ml (20 mg)
biopsie).
orale
6 ml (60 mg)
5 ml (50 mg)
4 ml (40 mg)
suspensie.
2. Als de cytopenie geen
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
6 ml (60 mg)
verband houdt met de
10,5 ml (105 mg)
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
leukemie, stop dan de
12 ml (120 mg)
10 ml (100 mg)
8 ml (80 mg)
behandeling totdat ANC
1,0 x 109/l en
trombocyten 75 x 109/
en hervat met de
oorspronkelijke
startdosis of met een
verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt,
herhaal de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de
behandeling in een
verlaagde dosis.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
Als graad 3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/l (0,5
x 109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg >10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg bij patiënten die dagelijks 60 mg of 40 mg SPRYCEL nemen, om de dosering van
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestaakt, of over te stappen op een lagere
dosering met de poeder voor orale suspensie. Neem een washout-periode van ongeveer één week
nadat de remmer is gestopt voor herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4- remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een washout-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL dosering wordt
verhoogd.
Richtlijnen voor dosisverlaging bij pediatrische patiënten waarbij SPRYCEL poeder voor orale
suspensie toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, zijn weergegeven in tabel 4.
Tabel 4: Dosisverlaging voor gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4-remmer bij
pediatrische patiënten.
Dosis
Lichaamsgewicht (kg)
Oorspronkelijke dosis
Dosisverlaging
Poeder voor orale suspensie.
5 tot minder dan 10
4 ml (40 mg)
1 ml (10 mg)
10 tot minder dan 20
6 ml (60 mg)
1 ml (10 mg)
9 ml (90 mg)
2 ml (20 mg)
30 tot minder dan 45
10,5 ml (105 mg)
2 ml (20 mg)
minstens 45
12 ml (120 mg)
2,5 ml (25 mg)
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten
met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
SPRYCEL dient oraal ingenomen te worden. Het kan met of zonder maaltijd worden ingenomen en
dient consequent of 's morgens of 's avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De orale
suspensie dient niet te worden genomen met grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5). De orale
suspensie kan na bereiding verder worden gemengd met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.
Voor meer informatie over de bereiding en toediening van dit geneesmiddel en instructies voor
gebruikt, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op
interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden
gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen
remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir,
telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten
die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet
aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum
bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate
verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij
patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere
geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissena, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*b, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*c, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronair ziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroomf
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelselg
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifysesh groeiachterstandh
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeemi, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeemj, rillingen
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*k, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemenl
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
b Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan Sprycel of aan co-medicatie.
g Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
(imatinibintolerant of -resistent CML in de chronische fase)a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 6b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg tweemaal
daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALLa
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
Voorkeursterm
Diarree
28
3
Vochtretentie
33
7
Oppervlakkig oedeem
15
< 1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen
1
0
/cardiale disfunctieb
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonaal oedeem
1
1
Bloeding
23
8
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL, waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
Tabel 7: Bijwerkingen gemeld bij >10% van de pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Afwijkende laboratoriumwaarden
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatiniba
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
(n= 165)b
(n= 157)c
(n= 74)c
(n= 168)c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 0,5 < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (Graad 3 25< 50 × 109/l,
Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 65< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met SPRYCEL behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow- up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine
was 1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de
behandeling met SPRYCEL gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische
laboratoriumparameters.
Follow- up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met SPRYCEL,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGF-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
cCCyRa
76,8% (71,281,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
CCyRb
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
binnen 24 maanden
cCCyRa
80,3%
74,2%
CCyRb
87,3%
82,3%
binnen 36 maanden
cCCyRa
82,6%
77,3%
CCyRb
88,0%
83,5%
binnen 48 maanden
cCCyRa
82,6%
78,5%
CCyRb
87,6%
83,8%
binnen 60 maanden
cCCyRa
83,0%
78,5%
CCyRb
88,0%
83,8%
Major moleculaire responsc
12 maanden
52,1% (45,9-58,3)
33,8% (28,1-39,9)
p< 0,00003*
24 maanden
64,5% (58,3-70,3)
50% (43,8-56,2)
36 maanden
69,1% (63,1-74,7)
56,2% (49,9-62,3)
48 maanden
75,7% (70,0-80,8)
62,7% (56,5-68,6)
60 maanden
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
p = 0,0021
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
Tijd tot cCCyR
1,55 (1,0-2,3)
p< 0,0001*
Tijd tot MMR
2,01 (1,2-3,4)
p< 0,0001*
Duurzaamheid van de cCCyR
0,7 (0,4-1,4)
p< 0,035
binnen 24 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,49 (1,22-1,82)
Tijd tot MMR
1,69 (1,34-2,12)
Duurzaamheid van cCCyR
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,48 (1,22-1,80)
Tijd tot MMR
1,59 (1,28-1,99)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,45 (1,20-1,77)
Tijd tot MMR
1,55 (1,26-1,91)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,46 (1,20-1,77)
p = 0,0001
Tijd tot MMR
1,54 (1,25-1,89)
p < 0,0001
Duurzaamheid van de cCCyR
0,79 (0,55-1,13)
p = 0,1983
a Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
b Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
c Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
*Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
S
R
E
D
N
O
S
P
E
R
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
___ Dasatinib
------ imatinib
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
HAZARD RATIO (95%
BI)
Dasatinib
198/259
Imatinib
167/260
Dasatinib t.o.v. imatinib
1,54 (1,25 - 1,89)
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 2: MMR percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
76%,
Tot 3 jaar
73%,
p<0,0022
Tot 2 jaar
p<0,0021
67%,
R
64%, p<.0001
p<0,0055
M
e
t
M
Tot 1 jaar
m
46%,
%
p<0,0001
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van 0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van 0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
4
.
5
R
e
t
M
Tot 5 jaar
42%,
m
%
p<0,0251
Tot 4 jaar
34%,
Tot 3 jaar
p<.0,055
24%,
Tot 2 jaar
p<0,0013
Tot 1 jaar
19%,
5%, p<0,2394
p<0,0008
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Tabel 10: Dasatinib-patiënten met BCR-ABL 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Figuur 4: Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
N
E
V
E
L
I
N
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
198
198
197
196
195
193
193
191
191
190
188
187
187
184
182
181
180
179
179
177
171
96
54
29
3
0
>10%
37
37
37
35
34
34
34
33
33
31
30
29
29
29
28
28
28
27
27
27
26
15
10
6
0
0
___ 10%
------ > 10%
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
MEDIAAN (95%-BI)
HAZARD
RATIO (95%-BI)
10%
14/198
.(. - .)
>10%
8/37
.(. - .)
0,29
(0,12 0,69)
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88.9% (BI: 84% - 92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van in-vitrogegevens lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
Hematologische responsb (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (8894)
50% (42-58)
26% (18-35)
29% (17-44)
35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87)
71% (55-87)
29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70)
41% (21-60)
10% (0-28)
24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%)
MCyR (95% BI)
62% (5767)
40% (33-48)
34% (25-44)
52% (37-67)
57% (41-71)
CCyR (95% BI)
54% (48-59)
33% (26-41)
27% (19-36)
46% (31-61)
54% (39-69)
Overleving (%; KaplanMeier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894)
64% (57-72)
35% (25-45)
14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84)
46% (38-54)
20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99)
83% (77-89)
48% (38-59)
30% (14-47)
35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97)
72% (64-79)
38% (27-50)
26% (10-42)
31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm3, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1000/mm3, trombocyten
100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3of trombocyten 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 92,9 maanden).
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentageb (%) (95%-BI)
CHR
92% (8695)
Cytogenetische responsc (%) (95%-BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyR bereikend (%) (95%-BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% 35%). MCyR (0% 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
d Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fasea
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overlevingb
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Progressie werd gedefinieerd als een toename in aantal WB, verlies van CHR of MCyR, een 30% toename in Ph+
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe en
patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03-31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1%-8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
MaHRb
66%
28%
42%
38%
(95%-BI)
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
CHRb
47%
17%
21%
33%
(95%-BI)
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
NELb
19%
11%
21%
5%
(95%-BI)
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
MCyRc
39%
28%
52%
70%
(95% BI)
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
CCyR
32%
17%
39%
50%
(95%-BI)
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC institutioneel ULN, ANC 1000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3of plaatjes 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met CML
Van de 130 patiënten met chronische fase CML (CML-CP) die behandeld werden in twee pediatrische
studies, een open label, niet-gerandomiseerd, fase-I-onderzoek met verschillende doses en een open-
label, niet-gerandomiseerd fase-II-onderzoek waren 84 patiënten (uitsluitend uit het fase-II-onderzoek)
nieuw gediagnosticeerd met CML-CP en 46 patiënten (17 uit het fase-I-onderzoek en 29 uit het fase-
II-onderzoek) resistent of intolerant voor eerdere behandeling met imatinib. Zevenennegentig van de
130 pediatrische patiënten met CML-CP werden behandeld met SPRYCEL tabletten 60 mg/m2
éénmaal per dag (maximale dosis van 100 mg eenmaal daags voor patiënten met hoge BSA). Patiënten
werden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Belangrijke eindpunten voor het meten van werkzaamheid waren: 'complete cytogenetic response'
(CCyR), 'major cytogenetic response' (MCyR) en 'major molecular response' (MMR). De resultaten
zijn weergegeven in Tabel 15.
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
gediagnosticeerd
(29,3, 57,8)
(52,1, 79,2)
(86,5, 99,5)
(86,5, 99,5)
(N = 51)a
Na imatinib
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
(N = 46)b
(30,9, 61,0)
(56,5, 84,0)
(63,6, 89,1)
(68,6, 92,2)
MCyR
(95%-BI)
Nieuw
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
gediagnosticeerd
(46,1, 74,2)
(78,6, 96,7)
(89,6, 100)
(89,6, 100)
(N = 51)a
Na imatinib
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
(N = 46)b
(45,4, 74,9)
(68,6, 92,2)
(76,4, 96,4)
(76,4, 96,4)
MMR
(95%-BI)
Nieuw
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
gediagnosticeerd
(2,2, 18,9)
(19,1, 45,9)
(42,2, 70,7)
(60,4, 85,7)
(N = 51)a
Na imatinib
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
(N = 46)b
(6,3, 28,9)
(14,3, 41,1)
(25,1, 54,6)
(36,9, 67,1)
a Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
b Patiënten uit een fase-I- en fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die
de orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
In het fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten die de tablet ontvingen, was het geschatte 24-
maanden PFS percentage onder de 51 patiënten met nieuwe gediagnosticeerde CML-CP 94,0% (82,6,
98,0) en 81,7% (61,4, 92,0) bij de 29 patiënten met CML-CP die imatinib-resistent/intolerant waren.
Na 24 maanden van follow-up, was de OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten 100%, en 96,6% bij
imatinib-resistente of intolerante patiënten.
In het fase-II-pediatrische onderzoek, vertoonden 1 nieuw gediagnosticeerde en 2 imatinib-resistente
of intolerante patiënten progressie naar CML in blastaire fase.
Er waren 33 nieuw gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML-CP die SPRYCEL poeder voor
orale suspensie kregen in een dosis van 72 mg/m2. De dosis geeft 30% lagere blootstelling vergeleken
met de aanbevolen dosis (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten waren CCyR en MMR CCyR: 87.9%
[95%-BI. (71,8-96,6)] en MMR: 45,5% [95%-BI: (28,1-63,6)] na 12 maanden.
Van de met dasatinib-behandelde pediatrische patiënten met CML-CP die eerder waren blootgesteld
aan imatinib, waren de mutaties die aan het einde van de behandeling werden gedetecteerd: T315A,
E255K en F317L. E255K en F317L werden echter ook voor de behandeling gevonden. Er werden
geen mutaties gedetecteerd bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP patiënten aan het einde van de
behandeling.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose
Natriumcarmellose
Simeticon-emulsie
bestaande uit:
simeticon,
polyethyleenglycol sorbitaantristearaat,
polyethoxylaat stearaat,
Wijnsteenzuur
Watervrij trinatriumcitraat
Natriumbenzoaat (E211)
Silica, colloïdaal hydrofoob
Gemengde bessensmaak [bevat benzylalcohol, zwaveldioxide (E220)]
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles
3 jaar.
Na bereiding
De orale suspensie is 60 dagen stabiel. In koelkast bewaren (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor bewaarcondities na bereiding van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen fles van 120-ml met polypropyleen kindveilige sluiting die 33 g poeder
voor orale suspensie bevat.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
Iedere verpakking bevat ook indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) van lage dichtheid
polyethyleen en een 12-ml-spuit voor orale toediening (polypropyleen spuitcilinder met zuigerstaaf
van hoge dichtheid polyethyleen) in een verzegelde plastic zak.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
SPRYCEL poeder voor orale suspensie moet worden bereid door een apotheker of een
gekwalificeerde medisch beroepsbeoefenaar voordat het aan de patiënt mag worden meegegeven. De
poeder voor orale suspensie bestaat uit een poedermengsel met de werkzame stof plus hulpstoffen. Dit
zit in een fles voor bereiding. Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld
is voor dosering en toediening.
Het gebruik van latex of nitrielhandschoenen wordt aanbevolen om poeder dat per ongeluk is gemorst
, op de juiste manier weg te gooien om het risico van blootstelling van de huid te minimaliseren.
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
Neem SPRYCEL orale suspensie in op een lege of volle maag.
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient het over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
aangegeven in tabel 16.
Tabel 16:
Hoe een dosis orale suspensie te splitsen die groter is dan 11 ml
Totale voorgeschreven dosis
Eerste dosis (ml)
Tweede dosis (ml)
(ml)
12
6
6
13
7
6
14
7
7
15
8
7
16
8
8
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorg er dan
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
opaalachtige
suspensie bevat.
12-ml-spuit voor
orale toediening
die is meegeleverd
met de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
om de spuit te
orale spuit
fles
reinigen.
Bereid de SPRYCEL orale suspensie voorzichtig voordat het wordt toegediend, meet de dosis en vul de
spuit als volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
Schud
door de fles gedurende
fles
herhaalde
30 seconden te schudden.
lijk
gedurende
Schud goed voor ieder
30
gebruik.
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoeveel u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Vind de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg er voor ieder gebruik
voor dat de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer om er zeker
van de zijn dat de patiënt
de dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
Gebruik geen vaatwasser
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
Laat
niet uit elkaar
aan de lucht drogen
om te
na ieder gebruik
voorkomen dat
deze beschadigt.
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
Niet
de spuit losmaken
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
Na bereiding mag de orale suspensie alleen worden toegediend met gebruikmaking van de spuit voor
orale toediening, die is meegeleverd in iedere verpakking. Lees de bijsluiter voor meer gedetailleerde
instructies voor gebruik.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/001 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/002 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/003 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 70 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/013 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/012 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 80 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/011 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/010 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/015 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/014 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat een fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sacharose, natrium, natriumbenzoaat, benzoëzuur, benzylalcohol en zwaveldioxide.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
Buitenverpakking:
1 fles van 33 g poeder
1 flesadapter
1 orale spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik na bereiding.
Na bereiding bij ieder gebruik de fles goed schudden.
Gebruik de orale spuit die meegeleverd is in de verpakking.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: bewaren beneden 25°C.
Na bereiding: bewaren in een koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60
dagen na bereiding weg.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
B. BIJSLUITER
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van
minstens 1 jaar. Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen
het lichaam bij het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde
witte cellen, ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
SPRYCEL wordt ook gebruikt voor behandeling van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) bij volwassenen, jongeren en kinderen van minimaal 1 jaar, en van
volwassenen met lymfoïde blasten CML die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling.
Bij mensen met ALL vermenigvuldigen lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven
te lang. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie
(TMA) wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar. Er is nog weinig ervaring met het
gebruik van SPRYCEL in deze leeftijdsgroep. De groei en ontwikkeling van de botten wordt
nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, clarithromycine, telithromycine - dit zijn antibiotica
ritonavir - dit is een antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Neem geen geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde antacida, zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf 2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico's van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. SPRYCEL wordt
voorgeschreven aan volwassenen en kinderen die minstens 1 jaar zijn.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de chronische fase is
éénmaal per dag 100 mg.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de acceleratiefase of
blastaire crisis of Ph+ ALL is eenmaal per dag 140 mg.
Dosering bij kinderen met CML in de chronische fase of Ph+ ALL is op basis van
lichaamsgewicht. SPRYCEL wordt éénmaal per dag oraal toegediend in de vorm van ofwel
SPRYCEL tabletten of SPRYCEL poeder voor orale suspensie. SPYRCEL tabletten worden niet
aanbevolen voor patiënten die minder dan10 kg wegen. De poeder voor orale suspensie dient te
worden gebruikt bij patiënten die minder dan 10 kg wegen en patiënten die geen tabletten kunnen
slikken. Een verandering van dosis kan optreden wanneer tussen de verschillende vormen veranderd
wordt (tabletten en poeder voor orale suspensie), dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de
andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling. De startdosis van SPRYCEL bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht
zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
aTabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen. Voor hogere of lagere doseringen
kan het mogelijk zijn dat u verschillende tabletsterkten moet gebruiken.
De tabletten worden soms geleverd in verpakkingen met kalenderblisters. Dit zijn
blisterverpakkingen met daarop de dagen van de week aangegeven. Er staan pijlen op die aangeven
welke tablet u de volgende keer in moet nemen afhankelijk van uw behandelschema.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt onverwachts een bloeding of blauwe plekken zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt tekenen op van een infectie, zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties (waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen: kortademigheid
Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn: spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen: hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn: gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen: hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen: ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen: allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn: ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen: geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden: abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen: groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen: verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen: toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem: ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel en bindweefsel: vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die gewrichten
vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn (met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten. wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en het ontstaan
van bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg,
70 mg, 80 mg, 100 mg of 140 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "SPRYCEL bevat lactose");
microkristallijne cellulose; natriumcroscarmellose; hydroxypropylcellulose;
magnesiumstearaat
Filmomhulling: hypromellose; titaniumdioxide (E171); macrogol 400
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '527' op de andere zijde.
SPRYCEL 50 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '528' op de andere zijde.
SPRYCEL 70 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '524' op de andere zijde.
SPRYCEL 80 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, driehoekig met
'BMS 80' gegraveerd op de ene zijde en '855' op de andere zijde.
SPRYCEL 100 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met
'BMS 100' gegraveerd op de ene zijde en '852' op de andere zijde.
SPRYCEL 140 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS
140' gegraveerd op de ene zijde en '857' op de andere zijde.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters van elk 14 filmomhulde tabletten, en in doosjes met
60 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 60 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg of 140 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
30 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 30 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel word gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) en Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire
leukemie (ALL) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van minstens 1 jaar.
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen het lichaam bij
het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde witte cellen,
ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u, of aan uw kind, is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u, of uw kind, allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL, of de behandeling van uw kind, worden er regelmatig
bloedonderzoeken uitgevoerd.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar.
De groei en ontwikkeling van de botten wordt nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL
nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, claritromycine, telitromycine - dit zijn antibiotica
ritonavir - dit is een antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Neem geen geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde antacida, zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf 2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico's van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die SPRYCEL gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts. U moet stoppen met het geven van
borstvoeding als u SPRYCEL gebruikt.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
SPRYCEL orale suspensie wordt éénmaal daags ingenomen. Uw arts zal bepalen wat de juiste
dosis is op basis van uw lichaamsgewicht. De startdosering van SPRYCEL wordt berekend op basis
van lichaamsgewicht zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)
Dagelijkse dosis, ml (mg)
5 tot minder dan 10 kg
4 ml (40 mg)
10 tot minder dan 20 kg
6 ml (60 mg)
20 tot minder dan 30 kg
9 ml (90 mg)
30 tot minder dan 45 kg
10,5 ml (105 mg)
minstens 45 kg
12 ml (120 mg)
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt onverwachts een bloeding of blauwe plekken zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt tekenen op van een infectie, zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties (waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen: kortademigheid
Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn: spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen: hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn: gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen: hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen: ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen: allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn: ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen: geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden: abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen: groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen: verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen: toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem: ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel- en bindweefsel: vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die
gewrichten vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten, wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en ontstaan van
bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Poeder
Bewaren beneden 25°C.
Na bereiding
In koelkast bewaren (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60 dagen
na bereiding weg.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Een fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg
dasatinib (als monohydraat). Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van
orale suspensie bevat 10 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere ingrediënten zijn: sacharose, natriumcarmellose, simeticon emulsie (bestaande uit
simeticon, polyethyleenglycol, sorbitaantristearaat, polyethoxylaatstearaat, glyceriden,
methylcellulose, xanthaangom, benzoëzuur, sorbinezuur, zwavelzuur), wijnsteenzuur, watervrij
trinatriumcitraat, natriumbenzoaat (E211), silica, colloïdaal hydrofoob, gemengde bessensmaak
(bevat: benzylalcohol, zwaveldioxide) (zie rubriek 2. "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken
of moet u er extra voorzichtig mee zijn?").
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder voor orale suspensie dat een witte tot
gele opaalachtige suspensie vormt na bereiden met water.
Eén plastic fles van 120-ml (met kindveilige sluiting) bevat 33 g poeder voor orale suspensie.
Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld is voor dosering en
toediening.
Iedere verpakking bevat ook een indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) en een spuit van
12 ml voor toediening in de mond een verzegelde plastic zak.
Iedere verpakking bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient deze over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
hieronder aangegeven:
Hoe een dosis te splitsen die groter is dan 11 ml
Totale voorgeschreven dosis
Eerste dosis (ml)
Tweede dosis (ml)
(ml)
12
6
6
13
7
6
14
7
7
15
8
7
16
8
8
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorgt u er
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
ondoorzichtige
suspensie bevat.
Spuit van 12 ml
voor toediening in
de mond die is
meegeleverd met
de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
orale spuit
fles
om de spuit te
reinigen.
Bereid vóór de toediening de SPRYCEL orale suspensie zorgvuldig, meet de dosis en vul de spuit als
volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
Schud
door de fles gedurende
fles
herhaalde
30 seconden te schudden.
lijk
gedurende
Schud goed voor ieder
30
gebruik.
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoever u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Zoek de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg ervoor dat voor ieder
gebruik de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer of de patiënt de
dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
Gebruik geen vaatwasser
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
aan de lucht drogen
niet uit elkaar
na ieder gebruik
om
beschadigingen
te voorkomen.
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
de spuit niet uit
elkaar halen
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
Als u vragen heeft over hoe u een dosis SPRYCEL orale suspensie moet bereiden of toe moet dienen,
bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bedoeld voor medische beroepsbeoefenaars:
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 27 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 67,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 108 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 135,0 mg lactosemonohydraat.
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 189 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie
(CML) in de chronische fase.
CML in de chronische, acceleratie- of blastaire fase, die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen inclusief imatinib.
Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn
voor eerder toegediende geneesmiddelen.
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Volwassen patiënten
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags.
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase
(gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (Ph+ CML-CP en Ph+ ALL)
Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt
eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van SPRYCEL filmomhulde tabletten of SPRYCEL
Ph+ ALL
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
aTabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot
eenmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of eenmaal daags 180 mg (gevorderde fase CML of
Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met
de aanbevolen startdosering.
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken
op de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling
verdragen.
Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Tabletten
40 mg
50 mg
60 mg
70 mg
70 mg
90 mg
100 mg
120 mg
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL omdat SPRYCEL bij
deze patiënten wordt toegediend in combinatie met chemotherapie.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij volwassenen zijn weergegeven in tabel 3 en voor pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP in tabel 4. Richtlijnen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld zijn in combinatie met chemotherapie zijn weergegeven in een aparte paragraaf na de
tabellen.
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie bij volwassenen
1 Stop de behandeling tot ANC 1,0 x 109/l
en trombocyten 50 x 109/l.
2 Hervat de behandeling met de
oorspronkelijke startdosering.
3 Bij trombocyten < 25 x 109/l en/of
heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l
Volwassenen met
ANC < 0,5 x 109/l
gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en
chronische fase CML
en/of trombocyten
hervat de behandeling met een lagere dosis
(startdosering 100 mg
< 50 x 109/l
van 80 mg eenmaal daags, bij de tweede
eenmaal daags)
episode. Bij de derde episode moet de
dosering verder worden verminderd tot
eenmaal daags 50 mg (bij nieuw
gediagnosticeerde patiënten) of moet de
toediening worden gestaakt (bij patiënten die
resistent of intolerant zijn voor een eerdere
therapie, inclusief imatinib).
1 Controleer of de cytopenie verband houdt
met de leukemie (beenmergaspiraat of -
biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met
de leukemie, stop dan de behandeling
totdat ANC 1,0 x 1099//l en
Volwassenen met een
trombocyten 20 x 109//l en hervat met
acceleratiefase en blastaire
ANC < 0,5 x 109/l
de oorspronkelijke startdosering.
crisis CML en Ph+ ALL
en/of trombocyten
(startdosering 140 mg
< 10 x 109/l
3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1
eenmaal daags)
en hervat de behandeling met een lagere
dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede
episode) of 80 mg eenmaal daags (derde
episode).
4 Als de cytopenie wel verband houdt met de
leukemie, overweeg dan om de dosis te
verhogen tot 180 mg eenmaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
Oorspronkelijke Dosisverlaging
Dosisverlaging
controleer dan of de
startdosis
met één niveau met twee niveaus
cytopenie gerelateerd is aan Tabletten
40 mg
20 mg
*
leukemie
60 mg
40 mg
20 mg
(beenmergaspiraat of
70 mg
60 mg
50 mg
biopsie).
100 mg
80 mg
70 mg
2. Als de cytopenie geen
verband houdt met de
leukemie, stop dan de
behandeling totdat ANC
1,0 x 109/l en
trombocyten 75 x 109/ en
hervat met de
oorspronkelijke startdosis
of in een verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt, herhaal
de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de behandeling
in een verlaagde dosering.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
*lagere dosis met tablet niet beschikbaar
Als graad 3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/l (0,5
x 109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg > 10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, en in een
verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met
dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling
worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een
lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij
patiënten met CML in de chronische fase, die eenmaal daags 100 mg kregen, de dosering te verlagen
tot eenmaal daags 80 mg, en zo nodig tot eenmaal daags 50 mg. Aanbevolen wordt om bij patiënten
met CML in een gevorderd stadium of met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg voor patiënten die dagelijks SPRYCEL 60 mg of 40 mg nemen, om de behandeling met
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestopt, of stap over op een lagere dosering
met de poeder voor orale suspensie (zie de samenvatting van de productkenmerken voor SPRYCEL
poeder voor orale suspensie). Neem een `wash out'-periode van ongeveer één week nadat de remmer
is gestopt vóór herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een `wash out'-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL-dosering wordt
verhoogd.
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissena, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*b, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*c, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroomf
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelselg
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifysesh groeiachterstandh
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeemj, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeemj
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*k, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemenl
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
b Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan SPRYCEL of aan co-medicatie.
g Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
dosisoptimaliseringsonderzoek (imatinibintolerant of -resistent CML in de
chronische fase)a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALLa
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
Voorkeursterm
Diarree
28
3
Vochtretentie
33
7
Oppervlakkig oedeem
15
< 1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen/cardiale
1
0
disfunctieb
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonaal oedeem
1
1
Bloeding
23
8
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
chemotherapie in een discontinu doseerschema (twee weken van behandeling, gevolgd door één of
twee weken zonder) en 20 kregen SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu
doseerschema. Bij de 126 pediatrische Ph+ ALL-patiënten die behandeld waren met SPRYCEL in een
continu doseerschema, was de mediane duur van de behandeling 23,6 maanden (spreiding 1,4 tot
33 maanden).
Van de 126 pediatrische Ph+ ALL patiënten met een continu doseerschema, hadden er 2 (1,6%)
bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling. Bijwerkingen met een frequentie van
frequentie van 10% gemeld in deze twee pediatrische studies bij patiënten die behandeld waren in
een continu doseerschema zijn weergegeven in tabel 7. NB: pleurale effusie werd gemeld bij 7 (5,6%)
patiënten in deze groep en is daarom niet opgenomen in de tabel.
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatiniba
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
(n= 165)b
(n= 157)c
(n= 74)c
(n= 168)c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 0,5 < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (Graad 3 25< 50 × 109/l,
Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 65< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGF-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van
BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes
via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib
de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen
waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale
zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle
fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden
werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om
de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase,
acceleratiefase of myeloïde blastaire fase, die resistent waren tegen imatinib of dit niet konden
verdragen. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de
chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De
startdosering van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het
verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
cCCyRa
76,8% (71,281,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
CCyRb
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
binnen 24 maanden
cCCyRa
80,3%
74,2%
CCyRb
87,3%
82,3%
binnen 36 maanden
cCCyRa
82,6%
77,3%
CCyRb
88,0%
83,5%
binnen 48 maanden
cCCyRa
82,6%
78,5%
CCyRb
87,6%
83,8%
binnen 60 maanden
cCCyRa
83,0%
78,5%
CCyRb
88,0%
83,8%
Major moleculaire responsc
12 maanden
52,1% (45,9-58,3)
33,8% (28,1-39,9)
p< 0,00003*
24 maanden
64,5% (58,3-70,3)
50% (43,8-56,2)
36 maanden
69,1% (63,1-74,7)
56,2% (49,9-62,3)
48 maanden
75,7% (70,0-80,8)
62,7% (56,5-68,6)
60 maanden
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
p = 0,0021
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
Tijd tot cCCyR
1,55 (1,0-2,3)
p< 0,0001*
Tijd tot MMR
2,01 (1,2-3,4)
p< 0,0001*
Duurzaamheid van cCCyR
0,7 (0,4-1,4)
p< 0,035
binnen 24 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,49 (1,22-1,82)
Tijd tot MMR
1,69 (1,34-2,12)
Duurzaamheid van cCCyR
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,48 (1,22-1,80)
Tijd tot MMR
1,59 (1,28-1,99)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,45 (1,20-1,77)
Tijd tot MMR
1,55 (1,26-1,91)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,46 (1,20-1,77)
p = 0,0001
Tijd tot MMR
1,54 (1,25-1,89)
p < 0,0001
Duurzaamheid van cCCyR
0,79 (0,55-1,13)
p = 0,1983
a Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
b Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
c Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
*
Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
S
R
E
D
N
O
S
P
E
R
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
___ Dasatinib
------ imatinib
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
HAZARD RATIO (95%
BI)
Dasatinib
198/259
Imatinib
167/260
Dasatinib t.o.v. imatinib
1,54 (1,25 - 1,89)
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 2: MMR-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
76%, p<.0022
Tot 3 jaar
73%, p<.0021
Tot 2 jaar
67%, p<.0055
R
64%, p<.0001
M
e
t
M
Tot 1 jaar
m
46%, p<.0001
%
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van 0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van 0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
4
.
5
R
Tot 5 jaar
42%,
e
t
M
p<0,0251
Tot 4 jaar
m
%
34%,
Tot 3 jaar
p<0,0055
24%,
Tot 2 jaar
p<0,0013
Tot 1 jaar
19%,
5%, p<0,2394
p<0,0008
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Tabel 10: Dasatinib-patiënten met BCR-ABL 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Figuur 4: Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
N
E
V
E
L
I
N
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
198
198
197
196
195
193
193
191
191
190
188
187
187
184
182
181
180
179
179
177
171
96
54
29
3
0
>10%
37
37
37
35
34
34
34
33
33
31
30
29
29
29
28
28
28
27
27
27
26
15
10
6
0
0
___ 10%
------ > 10%
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP # STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
MEDIAAN (95% BI)
HAZARD RATIO (95%
BI)
10%
14/198
.(. - .)
> 10%
8/37
.(. - .)
0,29
(0,12 0,69)
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88,9% (BI: 84%-92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van in-vitrogegevens lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase - resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met
imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
Hematologische responsb (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87) 71% (55-87)
29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70) 41% (21-60)
10% (0-28)
24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%)
MCyR (95% BI)
62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% BI)
54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan-Meier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894)
64% (57-72) 35% (25-45)
14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm3, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1000/mm3, trombocyten
100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 en/of trombocyten 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 - 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 - 92,9 maanden).
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentageb (%) (95% BI)
CHR
92% (86-95)
Cytogenetische responsc (%) (95% BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyRd (%) bereiken (95% BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% 35%). MCyR (0% 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
d Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
Tabel 13: Werkzaamheid op lange termijn van SPRYCEL fase 3-dosisoptimaliseringsstudie:
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fasea
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overlevingb
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe
en patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03 - 31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
Tabel 14: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie:
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
MaRb
66%
28%
42%
38%
(95% BI)
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
CHRb
47%
17%
21%
33%
(95% BI)
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
NELb
19%
11%
21%
5%
(95% BI)
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
MCyRc
39%
28%
52%
70%
(95% BI)
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
CCyR
32%
17%
39%
50%
(95% BI)
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
b
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC institutioneel ULN, ANC 1000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 of plaatjes 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
gediagnosticeerd
29,3 57,8
52,1 79,2
86,5 99,5
86,5 99,5
(N = 51)a
Na imatinib
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
(N = 46)b
30,9 61,0
56,5 84,0
63,6 89,1
68,6 92,2
MCyR
(95% BI)
Nieuw
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
gediagnosticeerd
(46,1 74,2)
(78,6 96,7)
(89,6 100)
(89,6 100)
(N = 51)a
Na imatinib
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
(N = 46)b
(45,4 74,9)
(68,6 92,2)
(76,4 96,4)
(76,4 96,4)
MMR
(95%-BI)
Nieuw
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
gediagnosticeerd
(2,2 18,9)
(19,1 45,9)
(42,2 70,7)
(60,4 85,7)
(N = 51)a
Na imatinib
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
(N = 46)b
(6,3 28,9)
(14,3 41,1)
(25,1 54,6)
(36,9 67,1)
a Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
bPatiënten uit fase-I- en fase-II-onderzoeken bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die de
orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat
Filmlaagje
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 400
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg en SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (kalenderblisters of geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
Doosje met 56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosje met 60 x 1 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosje met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL100 mg en SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (geperforeerde eenheidsblisters).
HDPE-flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/004
EU/1/06/363/007
EU/1/06/363/001
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/005
EU/1/06/363/008
EU/1/06/363/002
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/006
EU/1/06/363/009
EU/1/06/363/003
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/013
EU/1/06/363/012
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/011
EU/1/06/363/010
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/06/363/015
EU/1/06/363/014
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Iedere ml orale suspensie bevat ongeveer 291 mg sacharose, 2,1 mg natrium, 0,25 mg
natriumbenzoaat, 0,25 mg benzoëzuur, 0,017 mg benzylalcohol en <10 ppm zwaveldioxide (E220).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de
chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die resistent of intolerant zijn voor eerder
toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
nieuw gediagnosticeerde Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) in combinatie met chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Dosering is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt eenmaal daags oraal
toegediend in de vorm van SPRYCEL poeder voor orale suspensie of SPRYCEL filmomhulde
tabletten (zie Samenvatting van Productkenmerken voor SPRYCEL filmomhulde tabletten). De dosis
dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis van veranderingen in lichaamsgewicht,
of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan 10 kg wegen;
de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te worden gebruikt. Dosisverhoging of -
verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling bij kinderen jonger dan 1 jaar.
SPRYCEL filmomhulde tabletten en SPRYCEL poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent.
Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overtappen van SPRYCEL poeder voor orale
suspensie op SPRYCEL tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en willen
overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen, mits de juiste instructies voor de
toedieningsvorm worden gevolgd.
pediatrische patiënten met Ph+ ALL (10 mg/ml suspensie na constitutie)
Lichaamsgewicht (kg)
Dagelijkse dosis, ml (mg)
5 tot minder dan 10 kg
4 ml (40 mg)
10 tot minder dan 20 kg
6 ml (60 mg)
20 tot minder dan 30 kg
9 ml (90 mg)
30 tot minder dan 45 kg
10,5 ml (105 mg)
minstens 45 kg
12 ml (120 mg)
De dosis voor het gebruik van poeder voor orale suspensie bij volwassen patiënten met CML in
acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase) of Ph+ ALL is niet vastgesteld.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij volwassenen met Ph+CML-CP, CML in
de acceleratie, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL en pediatrische
patiënten met Ph+ CML-CP voortgezet tot aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen
door de patiënt. Het effect van beëindiging van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn
na het bereiken van een cytogenetische of moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische
respons (CCyR), major molecular response (MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met SPRYCEL bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
SPRYCEL toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie (10 mg/ml suspensie
na oplossen). Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de
verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
De volgende dosisescalaties die zijn weergegeven in tabel 2 worden aanbevolen voor pediatrische
Ph+ CML-CP-patiënten die geen hematologische, cytogenetische en moleculaire respons bereiken op
de aanbevolen tijdstippen, volgens de huidige behandelrichtlijnen, en die de behandeling verdragen.
Tabel 2: Dosisescalatie voor pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
Startdosering
Escalatie
Poeder voor orale suspensie.
4 ml (40 mg)
5 ml (50 mg)
6 ml (60 mg)
8 ml (80 mg)
9 ml (90 mg)
12 ml (120 mg)
10,5 ml (105 mg)
14 ml (140 mg)
12 ml (120 mg)
16 ml (120 mg)
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, omdat SPRYCEL bij
die patiënten toegediend wordt in combinatie met chemotherapie.
met Ph+ CML-CP
1. Als de cytopenie meer
Dosis (maximale dagelijkse dosis)
dan 3 weken aanhoudt,
controleer dan of de
Oorspronkelijke
Dosisverlaging
Dosisverlaging
cytopenie gerelateerd is
startdosis
met één niveau
met twee
aan leukemie
niveaus
(beenmergaspiraat of
Poeder voor
4 ml (40 mg)
3 ml (30 mg)
2 ml (20 mg)
biopsie).
orale
6 ml (60 mg)
5 ml (50 mg)
4 ml (40 mg)
suspensie.
2. Als de cytopenie geen
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
6 ml (60 mg)
verband houdt met de
10,5 ml (105 mg)
9 ml (90 mg)
7 ml (70 mg)
leukemie, stop dan de
12 ml (120 mg)
10 ml (100 mg)
8 ml (80 mg)
behandeling totdat ANC
1,0 x 109/l en
trombocyten 75 x 109/
en hervat met de
oorspronkelijke
startdosis of met een
verlaagde dosis.
3. Als de cytopenie
opnieuw optreedt,
herhaal de
beenmergaspiraat/biopsie
en herstart de
behandeling in een
verlaagde dosis.
ANC: absoluut neutrofielenaantal
Als graad 3 neutropenie of trombocytopenie opnieuw optreedt tijdens complete hematologische
respons (CHR) bij pediatrische patiënten met Ph+ CML-CP, dient de behandeling met SPRYCEL
onderbroken te worden. De behandeling kan weer worden hervat in een lagere dosis. Tijdelijke
dosisreducties voor matig ernstige vormen van cytopenie en ziekterespons dienen naar behoefte te
worden geïmplementeerd.
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
SPRYCEL te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met SPRYCEL te worden onderbroken tot ANC >500/l (0,5
x 109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg >10% is, kan hervatten van de behandeling met SPRYCEL worden
overwogen.
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een SPRYCEL 70 mg tablet nemen.
Overweeg bij patiënten die dagelijks 60 mg of 40 mg SPRYCEL nemen, om de dosering van
SPRYCEL te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestaakt, of over te stappen op een lagere
dosering met de poeder voor orale suspensie. Neem een washout-periode van ongeveer één week
nadat de remmer is gestopt voor herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van SPRYCEL wordt verwacht dat deze de AUC (area under the
curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter niet
beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4- remmers krijgen. Als
SPRYCEL niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-remmer
of onderbreek de behandeling met SPRYCEL totdat de remmer wordt gestopt. Neem een washout-
periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de SPRYCEL dosering wordt
verhoogd.
Richtlijnen voor dosisverlaging bij pediatrische patiënten waarbij SPRYCEL poeder voor orale
suspensie toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, zijn weergegeven in tabel 4.
Tabel 4: Dosisverlaging voor gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4-remmer bij
pediatrische patiënten.
Dosis
Lichaamsgewicht (kg)
Oorspronkelijke dosis
Dosisverlaging
Poeder voor orale suspensie.
5 tot minder dan 10
4 ml (40 mg)
1 ml (10 mg)
10 tot minder dan 20
6 ml (60 mg)
1 ml (10 mg)
9 ml (90 mg)
2 ml (20 mg)
30 tot minder dan 45
10,5 ml (105 mg)
2 ml (20 mg)
minstens 45
12 ml (120 mg)
2,5 ml (25 mg)
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie
(bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werden
patiënten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding
uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiënten met een
creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van
deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten
met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
SPRYCEL dient oraal ingenomen te worden. Het kan met of zonder maaltijd worden ingenomen en
dient consequent of 's morgens of 's avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De orale
suspensie dient niet te worden genomen met grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5). De orale
suspensie kan na bereiding verder worden gemengd met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.
Voor meer informatie over de bereiding en toediening van dit geneesmiddel en instructies voor
gebruikt, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op
interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden
gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen
remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir,
telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten
die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet
aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum
bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate
verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij
patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere
geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Tabel 5:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder
cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissena, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*b, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*c, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronair ziekte, pleuroperocarditis
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroomf
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelselg
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifysesh groeiachterstandh
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeemi, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeemj, rillingen
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*k, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemenl
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
b Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig
CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep, disfunctie
rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker ventriculair falen, rechter
ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse
maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd
erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag,
folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie,
toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet bepaald worden
of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan Sprycel of aan co-medicatie.
g Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem, oedeem vanwege
hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
*
Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
(imatinibintolerant of -resistent CML in de chronische fase)a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Graad
Alle
Graad
Alle
Graad
graden
3/4
graden
3/4
graden
3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig
18
0
21
0
22
0
oedeem
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
0
0
0
0
2
1
hypertensie
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
2
1
2
1
2
1
bloeding
a Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal
daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden voor
Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 6b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg tweemaal
daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALLa
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Procent (%) patiënten
Voorkeursterm
Diarree
28
3
Vochtretentie
33
7
Oppervlakkig oedeem
15
< 1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen
1
0
/cardiale disfunctieb
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonaal oedeem
1
1
Bloeding
23
8
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140 mg
eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie,
diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL, waarbij
SPRYCEL toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen
106 pediatrische patiënten SPRYCEL in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema.
In een ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiëntenSPRYCEL in combinatie met
Tabel 7: Bijwerkingen gemeld bij >10% van de pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld waren met SPRYCEL in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Afwijkende laboratoriumwaarden
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met SPRYCEL behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een
cumulatief percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4
myelosuppressie permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 8.
bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatiniba
Myeloïde
blastaire
Lymfoïde blastaire
Chronische fase Acceleratiefase
crisis
crisis en Ph+ ALL
(n= 165)b
(n= 157)c
(n= 74)c
(n= 168)c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 0,5 < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (Graad 3 25< 50 × 109/l,
Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 65< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met SPRYCEL behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow- up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine
was 1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de
behandeling met SPRYCEL gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische
laboratoriumparameters.
Follow- up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met SPRYCEL,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGF-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
gediagnosticeerde CML in de chronische fase
SPRYCEL
imatinib
p-waarde
n= 259
n= 260
Responspercentage (95% BI)
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
cCCyRa
76,8% (71,281,8)
66,2% (60,1-71,9)
p< 0,007*
CCyRb
85,3% (80,4-89,4)
73,5% (67,7-78,7)
binnen 24 maanden
cCCyRa
80,3%
74,2%
CCyRb
87,3%
82,3%
binnen 36 maanden
cCCyRa
82,6%
77,3%
CCyRb
88,0%
83,5%
binnen 48 maanden
cCCyRa
82,6%
78,5%
CCyRb
87,6%
83,8%
binnen 60 maanden
cCCyRa
83,0%
78,5%
CCyRb
88,0%
83,8%
Major moleculaire responsc
12 maanden
52,1% (45,9-58,3)
33,8% (28,1-39,9)
p< 0,00003*
24 maanden
64,5% (58,3-70,3)
50% (43,8-56,2)
36 maanden
69,1% (63,1-74,7)
56,2% (49,9-62,3)
48 maanden
75,7% (70,0-80,8)
62,7% (56,5-68,6)
60 maanden
76,4% (70,8-81,5)
64,2% (58,1-70,1)
p = 0,0021
Hazard ratio (HR)
binnen 12 maanden (99.99% BI)
Tijd tot cCCyR
1,55 (1,0-2,3)
p< 0,0001*
Tijd tot MMR
2,01 (1,2-3,4)
p< 0,0001*
Duurzaamheid van de cCCyR
0,7 (0,4-1,4)
p< 0,035
binnen 24 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,49 (1,22-1,82)
Tijd tot MMR
1,69 (1,34-2,12)
Duurzaamheid van cCCyR
0,77 (0,55-1,10)
binnen 36 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,48 (1,22-1,80)
Tijd tot MMR
1,59 (1,28-1,99)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,77 (0,53-1,11)
binnen 48 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,45 (1,20-1,77)
Tijd tot MMR
1,55 (1,26-1,91)
Duurzaamheid van de cCCyR
0,81 (0,56-1,17)
binnen 60 maanden (95% BI)
Tijd tot cCCyR
1,46 (1,20-1,77)
p = 0,0001
Tijd tot MMR
1,54 (1,25-1,89)
p < 0,0001
Duurzaamheid van de cCCyR
0,79 (0,55-1,13)
p = 0,1983
a Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende
tijdstippen (met minimaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
b Complete cytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
c Major Moleculaire Respons (op elk moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van 0,1% in perifere
bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal. Dit zijn cumulatieve percentages die de minimale
follow-up weergeven van de gespecificeerde tijdsduur.
*Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd
significantieniveau.
BI = betrouwbaarheidsinterval
Na een follow-upduur van 60 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiënten met een
bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De
mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 60 maanden bij patiënten met een MMR was
9,3 maanden in de SPRYCEL groep en 15,0 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn
consistent met de resultaten gezien bij 12, 24 en 36 maanden.
De tijd tot MMR is grafisch weergegeven in Figuur 1. De tijd tot MMR was consistent korter bij met
dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die behandeld werden met imatinib.
Figuur 1: Kaplan-Meier schatting van de tijd tot Major Moleculaire Respons (MMR)
S
R
E
D
N
O
S
P
E
R
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
___ Dasatinib
------ imatinib
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# RESPONDERS / # GERANDOMISEERD
HAZARD RATIO (95%
BI)
Dasatinib
198/259
Imatinib
167/260
Dasatinib t.o.v. imatinib
1,54 (1,25 - 1,89)
De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden
(resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden
(80% en 74%), 36 maanden (83% en 77%), 48 maanden (83% en 79%) en 60 maanden (83% en 79%)
voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib
behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden
(resp.39% en 18%), 12 maanden (resp.
46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%), 36 maanden (67% en 55%), 48 maanden (73% en 60%) en
60 maanden (76% en 64%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.
MMR percentages per specifiek tijdpunt worden grafische weergegeven in Figuur 2. Percentages
MMR waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 2: MMR percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-studie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in een chronische fase
Tot 5 jaar
Tot 4 jaar
76%,
Tot 3 jaar
73%,
p<0,0022
Tot 2 jaar
p<0,0021
67%,
R
64%, p<.0001
p<0,0055
M
e
t
M
Tot 1 jaar
m
46%,
%
p<0,0001
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio van 0,01% (4 log afname) bereikte was op elk
moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (54,1%
versus 45%). Het gedeelte van de patiënten dat BCR-ABL ratio bereikte van 0,0032% (4,5 log
afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib
behandelde groep (44% versus 34%).
MR4.5-percentages in de tijd worden grafische weergegeven in Figuur 3. Percentages MR4.5 in de tijd
waren consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die
behandeld werden met imatinib.
Figuur 3:
MR4.5-percentages in de tijd - Alle gerandomiseerde patiënten in een fase 3-
studie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase
4
.
5
R
e
t
M
Tot 5 jaar
42%,
m
%
p<0,0251
Tot 4 jaar
34%,
Tot 3 jaar
p<.0,055
24%,
Tot 2 jaar
p<0,0013
Tot 1 jaar
19%,
5%, p<0,2394
p<0,0008
Maanden sinds randomisatie
n
______ Dasatinib 100 mg eenmaal daags
259
--------- Imatinib 400 mg eenmaal daags
260
Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore,
was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep
(respectievelijk: laag risico: 90% en 69%; middelmatig risico: 71% en 65%; hoog risico: 67% en
54%).
In een aanvullende analyse bereikten meer met dasatinib behandelde patiënten (84%) vroeg
moleculaire respons (gedefinieerd als BCR-ABL spiegels 10% na 3 maanden) dan met imatinib
behandelde patiënten (64%). Patiënten die vroeg moleculaire respons bereikten, hadden een lager
risico op transformatie, een hogere frequentie van progressievrije overleving (PFS) en een hogere
frequentie van algehele overleving (OS), zoals te zien is in tabel 10.
Tabel 10: Dasatinib-patiënten met BCR-ABL 10% en > 10% na 3 maanden
Patiënten met BCR-ABL
Patiënten met BCR-ABL >
Dasatinib N = 235
10% na 3 maanden
10% na 3 maanden
Aantal patiënten (%)
198 (84,3)
37 (15,7)
Transformatie bij patiënten met
6/198 (3,0)
5/37 (13,5)
mijlpaal na 60 maanden, n/N (%)
Frequentie van PFS na 60 maanden
92,0% (89,6, 95,2)
73,8% (52,0, 86,8)
(95% BI)
Frequentie van OS na 60 maanden
93,8% (89,3, 96,4)
80,6% (63,5, 90,2)
(95% BI)
Het OS-percentage per specifiek tijdpunt is grafische weergegeven in Figuur 4. Het OS-percentage
was consistent hoger bij met dasatinib behandelde patiënten die een BCR-ABL-niveau 10%
bereikten bij 3 maanden, dan bij patiënten voor wie dit niet het geval was.
Figuur 4: Landmark Plot voor totale overleving (OS) voor dasatinib bij BCR-ABL-niveau (
10% of > 10%) bij 3 maanden in een fase 3-studie bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten met CML in de chronische fase
N
E
V
E
L
I
N
I
E
T
R
O
P
O
R
P
MAANDEN
Patiënten met risico
<=10%
198
198
197
196
195
193
193
191
191
190
188
187
187
184
182
181
180
179
179
177
171
96
54
29
3
0
>10%
37
37
37
35
34
34
34
33
33
31
30
29
29
29
28
28
28
27
27
27
26
15
10
6
0
0
___ 10%
------ > 10%
Gecensureerd
Gecensureerd
GROEP
# STERFGEVALLEN/ # Land Patiënt
MEDIAAN (95%-BI)
HAZARD
RATIO (95%-BI)
10%
14/198
.(. - .)
>10%
8/37
.(. - .)
0,29
(0,12 0,69)
Ziekteprogressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een
gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie
naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 60 maanden
was voor zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep 88.9% (BI: 84% - 92,4%).
Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 60 maanden vond plaats bij minder met
dasatinib behandelde patiënten (n = 8; 3%) dan met imatinib behandelde patiënten (n = 15; 5,8%). De
geschatte overlevingsfrequentie na 60 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde
patiënten respectievelijk 90,9% (BI: 86,6%-93,8%) en 89,6% (BI: 85,2%-92,8%). Er was geen
verschil in OS (HR 1,01, 95% BI: 0,58-1,73, p = 0,9800) en PFS (HR 1,00, 95% BI: 0,58-1,72,
p = 0,9998) tussen dasatinib en imatinib.
Bij patiënten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of
imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiënten
indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages
gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiënten waren T315I,
F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op
basis van in-vitrogegevens lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.
CML in de chronische fase resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met imatinib
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor
imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR).
Studie 1
Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij
patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden
gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of
imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de
Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch
Acceleratie
blastair
Blastair
Ph+ ALL
(n= 387)
(n= 174)
(n= 109)
(n= 48)
(n= 46)
Hematologische responsb (%)
MaHR (95% BI)
n.v.t.
64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% BI)
91% (8894)
50% (42-58)
26% (18-35)
29% (17-44)
35% (21-50)
NEL (95% BI)
n.v.t.
14% (10-21)
7% (3-14)
6% (1-17)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen)
1 jaar
n.v.t.
79% (71-87)
71% (55-87)
29% (3-56)
32% (8-56)
2 jaar
n.v.t.
60% (50-70)
41% (21-60)
10% (0-28)
24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%)
MCyR (95% BI)
62% (5767)
40% (33-48)
34% (25-44)
52% (37-67)
57% (41-71)
CCyR (95% BI)
54% (48-59)
33% (26-41)
27% (19-36)
46% (31-61)
54% (39-69)
Overleving (%; KaplanMeier raming)
Progressievrij
1 jaar
91% (8894)
64% (57-72)
35% (25-45)
14% (3-25)
21% (9-34)
2 jaar
80% (75-84)
46% (38-54)
20% (11-29)
5% (0-13)
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
97% (95-99)
83% (77-89)
48% (38-59)
30% (14-47)
35% (20-51)
2 jaar
94% (91-97)
72% (64-79)
38% (27-50)
26% (10-42)
31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg
tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) institutionele ULN, trombocyten < 450.000/mm3, geen blasten of
promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen
in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1000/mm3, trombocyten
100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3of trombocyten 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische
respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloïde
blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Studie 1
Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in
imatinib-resistente patiënten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale
dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten. Andere secundaire eindpunten waren de
duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiënten, van wie 497
imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib,
eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de
behandeling van alle patiënten die nog onder behandeling zijn met een minimum van 5 jaar follow-up
(n = 205) was 59 maanden (spreiding 28 66 maanden). De mediane behandelduur voor alle patiënten
na 7 jaar follow-up was 29,8 maanden (spreiding < 1 92,9 maanden).
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in de chronische fase
(resultaten na 2 jaar)a
Alle patiënten
n=167
Imatinib-resistente
n=124
patiënten
Hematologisch responspercentageb (%) (95%-BI)
CHR
92% (8695)
Cytogenetische responsc (%) (95%-BI)
MCyR
Alle patiënten
63% (56-71)
Imatinib-resistente patiënten
59% (50-68)
CCyR
Alle patiënten
50% (42-58)
Imatinib-resistente patiënten
44% (35-53)
Belangrijke moleculaire respons bij patiënten die CCyR bereikend (%) (95%-BI)
Alle patiënten
69% (58-79)
Imatinib-resistente patiënten
72% (58-83)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): complete hematologische respons (CHR)
(chronische CML): WBC institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed,
< 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire
betrokkenheid.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0% 35%). MCyR (0% 35%) combineert
zowel complete en partiële responsen.
d Major moleculaire responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts 0,1% door middel van RQ-PCR in
perifere bloedmonsters.
imatinibresistente of -intolerante patiënten met CML in chronische fasea
Minimale follow-upperiode
1 jaar
2 jaar
5 jaar
7 jaar
Major moleculaire respons
Alle patiënten
NA
37% (57/154)
44% (71/160)
46% (73/160)
Imatinib-resistente
NA
35% (41/117)
42% (50/120)
43% (51/120)
patiënten
Imatinib-intolerante
NA
43% (16/37)
53% (21/40)
55% (22/40)
patiënten
Progressievrije overlevingb
Alle patiënten
90% (86-95)
80% (73, 87)
51% (41, 60)
42% (33, 51)
Imatinib-resistente
88% (82, 94)
77% (68, 85)
49% (39, 59)
39% (29, 49)
patiënten
Imatinib-intolerante
97% (92, 100)
87% (76, 99)
56% (37, 76)
51% (32, 67)
patiënten
Totale overleving
Alle patiënten
96% (93, 99)
91% (86, 96)
78% (72, 85)
65% (56, 72)
Imatinib-resistente
94% (90, 98)
89% (84, 95)
77% (69, 85)
63% (53, 71)
patiënten
Imatinib-intolerante
100% (100, 100) 95% (88, 100)
82% (70, 94)
70% (52, 82)
patiënten
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
b Progressie werd gedefinieerd als een toename in aantal WB, verlies van CHR of MCyR, een 30% toename in Ph+
metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe en
patiënten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.
Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg
eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% BI: [88%-98%]).
Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze
patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in
67% CCyR.
Studie 2
Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt
MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg
dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer
6 maanden (bereik 0,03-31 maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1%-8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 14.
gevorderde fase CML en Ph+ ALL (resultaten na 2 jaar)a
Myeloïde Blastair
Lymfoïde Blastair
Ph+ALL
Versneld (n= 158)
(n= 75)
(n= 33)
(n= 40)
MaHRb
66%
28%
42%
38%
(95%-BI)
(59-74)
(18-40)
(26-61)
(23-54)
CHRb
47%
17%
21%
33%
(95%-BI)
(40-56)
(10-28)
(9-39)
(19-49)
NELb
19%
11%
21%
5%
(95%-BI)
(13-26)
(5-20)
(9-39)
(1-17)
MCyRc
39%
28%
52%
70%
(95% BI)
(31-47)
(18-40)
(34-69)
(54-83)
CCyR
32%
17%
39%
50%
(95%-BI)
(25-40)
(10-28)
(23-58)
(34-66)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC institutioneel ULN, ANC 1000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in
perifeer bloed, beenmerg blasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in
perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3of plaatjes 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen.
BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Bij patiënten met CML in een versnelde fase die behandeld worden met een dosis van 140 mg
eenmaal daags werd de mediaan voor de duur van MaHR en de mediaan van totale overleving niet
bereikt en was de mediaan voor PFS 25 maanden.
Voor patiënten in de myeloïde blastaire fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg
eenmaal daags was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden, de mediaan voor PFS was
4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden. Bij patiënten in de lymfoïde blastaire
fase CML die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de mediaan voor de
duur van de MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS was 5 maanden en de mediaan voor totale
overleving was 11 maanden.
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met CML
Van de 130 patiënten met chronische fase CML (CML-CP) die behandeld werden in twee pediatrische
studies, een open label, niet-gerandomiseerd, fase-I-onderzoek met verschillende doses en een open-
label, niet-gerandomiseerd fase-II-onderzoek waren 84 patiënten (uitsluitend uit het fase-II-onderzoek)
nieuw gediagnosticeerd met CML-CP en 46 patiënten (17 uit het fase-I-onderzoek en 29 uit het fase-
II-onderzoek) resistent of intolerant voor eerdere behandeling met imatinib. Zevenennegentig van de
130 pediatrische patiënten met CML-CP werden behandeld met SPRYCEL tabletten 60 mg/m2
éénmaal per dag (maximale dosis van 100 mg eenmaal daags voor patiënten met hoge BSA). Patiënten
werden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Belangrijke eindpunten voor het meten van werkzaamheid waren: 'complete cytogenetic response'
(CCyR), 'major cytogenetic response' (MCyR) en 'major molecular response' (MMR). De resultaten
zijn weergegeven in Tabel 15.
Cumulatieve respons in de tijd naar minimale follow-up periode
3 maanden
6 maanden
12 maanden
24 maanden
CCyR
(95%-BI)
Nieuw
43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
gediagnosticeerd
(29,3, 57,8)
(52,1, 79,2)
(86,5, 99,5)
(86,5, 99,5)
(N = 51)a
Na imatinib
45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
(N = 46)b
(30,9, 61,0)
(56,5, 84,0)
(63,6, 89,1)
(68,6, 92,2)
MCyR
(95%-BI)
Nieuw
60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
gediagnosticeerd
(46,1, 74,2)
(78,6, 96,7)
(89,6, 100)
(89,6, 100)
(N = 51)a
Na imatinib
60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
(N = 46)b
(45,4, 74,9)
(68,6, 92,2)
(76,4, 96,4)
(76,4, 96,4)
MMR
(95%-BI)
Nieuw
7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
gediagnosticeerd
(2,2, 18,9)
(19,1, 45,9)
(42,2, 70,7)
(60,4, 85,7)
(N = 51)a
Na imatinib
15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
(N = 46)b
(6,3, 28,9)
(14,3, 41,1)
(25,1, 54,6)
(36,9, 67,1)
a Patiënten uit een fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML-CP die de orale tablet als
toedieningsvorm kregen
b Patiënten uit een fase-I- en fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten bij imatinib-resistente of intolerante CML-CP die
de orale tablet toedieningsvorm kregen
In het fase-I-onderzoek bij pediatrische patiënten, na een minimale follow up van 7 jaar onder
17 CML-CP patiënten die imatinib-resistent of intolerant waren, was de mediane duur van PFS
53,6 maanden en het percentage van OS was 82,4%.
In het fase-II-onderzoek bij pediatrische patiënten die de tablet ontvingen, was het geschatte 24-
maanden PFS percentage onder de 51 patiënten met nieuwe gediagnosticeerde CML-CP 94,0% (82,6,
98,0) en 81,7% (61,4, 92,0) bij de 29 patiënten met CML-CP die imatinib-resistent/intolerant waren.
Na 24 maanden van follow-up, was de OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten 100%, en 96,6% bij
imatinib-resistente of intolerante patiënten.
In het fase-II-pediatrische onderzoek, vertoonden 1 nieuw gediagnosticeerde en 2 imatinib-resistente
of intolerante patiënten progressie naar CML in blastaire fase.
Er waren 33 nieuw gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML-CP die SPRYCEL poeder voor
orale suspensie kregen in een dosis van 72 mg/m2. De dosis geeft 30% lagere blootstelling vergeleken
met de aanbevolen dosis (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten waren CCyR en MMR CCyR: 87.9%
[95%-BI. (71,8-96,6)] en MMR: 45,5% [95%-BI: (28,1-63,6)] na 12 maanden.
Van de met dasatinib-behandelde pediatrische patiënten met CML-CP die eerder waren blootgesteld
aan imatinib, waren de mutaties die aan het einde van de behandeling werden gedetecteerd: T315A,
E255K en F317L. E255K en F317L werden echter ook voor de behandeling gevonden. Er werden
geen mutaties gedetecteerd bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP patiënten aan het einde van de
behandeling.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose
Natriumcarmellose
Simeticon-emulsie
bestaande uit:
simeticon,
polyethyleenglycol sorbitaantristearaat,
polyethoxylaat stearaat,
Wijnsteenzuur
Watervrij trinatriumcitraat
Natriumbenzoaat (E211)
Silica, colloïdaal hydrofoob
Gemengde bessensmaak [bevat benzylalcohol, zwaveldioxide (E220)]
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles
3 jaar.
Na bereiding
De orale suspensie is 60 dagen stabiel. In koelkast bewaren (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor bewaarcondities na bereiding van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen fles van 120-ml met polypropyleen kindveilige sluiting die 33 g poeder
voor orale suspensie bevat.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
Iedere verpakking bevat ook indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) van lage dichtheid
polyethyleen en een 12-ml-spuit voor orale toediening (polypropyleen spuitcilinder met zuigerstaaf
van hoge dichtheid polyethyleen) in een verzegelde plastic zak.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
SPRYCEL poeder voor orale suspensie moet worden bereid door een apotheker of een
gekwalificeerde medisch beroepsbeoefenaar voordat het aan de patiënt mag worden meegegeven. De
poeder voor orale suspensie bestaat uit een poedermengsel met de werkzame stof plus hulpstoffen. Dit
zit in een fles voor bereiding. Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld
is voor dosering en toediening.
Het gebruik van latex of nitrielhandschoenen wordt aanbevolen om poeder dat per ongeluk is gemorst
, op de juiste manier weg te gooien om het risico van blootstelling van de huid te minimaliseren.
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
Neem SPRYCEL orale suspensie in op een lege of volle maag.
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient het over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
aangegeven in tabel 16.
Tabel 16:
Hoe een dosis orale suspensie te splitsen die groter is dan 11 ml
Totale voorgeschreven dosis
Eerste dosis (ml)
Tweede dosis (ml)
(ml)
12
6
6
13
7
6
14
7
7
15
8
7
16
8
8
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorg er dan
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
opaalachtige
suspensie bevat.
12-ml-spuit voor
orale toediening
die is meegeleverd
met de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
om de spuit te
orale spuit
fles
reinigen.
Bereid de SPRYCEL orale suspensie voorzichtig voordat het wordt toegediend, meet de dosis en vul de
spuit als volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
Schud
door de fles gedurende
fles
herhaalde
30 seconden te schudden.
lijk
gedurende
Schud goed voor ieder
30
gebruik.
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoeveel u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Vind de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg er voor ieder gebruik
voor dat de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer om er zeker
van de zijn dat de patiënt
de dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
Gebruik geen vaatwasser
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
Laat
niet uit elkaar
aan de lucht drogen
om te
na ieder gebruik
voorkomen dat
deze beschadigt.
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
Niet
de spuit losmaken
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
Na bereiding mag de orale suspensie alleen worden toegediend met gebruikmaking van de spuit voor
orale toediening, die is meegeleverd in iedere verpakking. Lees de bijsluiter voor meer gedetailleerde
instructies voor gebruik.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15 Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/001 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/002 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/003 - 60 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 70 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking:
maandag
dinsdag
woensdag
donderdag
vrijdag
zaterdag
zondag
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/013 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/012 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 80 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 80 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/011 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/010 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Buitenverpakking:
EXP:
Etiket fles:
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/015 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisterverpakkingen)
EU/1/06/363/014 - 30 filmomhulde tabletten (fles)
13.
BATCHNUMMER
Buitenverpakking:
Lot:
Etiket fles:
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 140 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 140 mg tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg dasatinib (als monohydraat).
Na bereiding bevat een fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van orale suspensie bevat 10 mg dasatinib
(als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sacharose, natrium, natriumbenzoaat, benzoëzuur, benzylalcohol en zwaveldioxide.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
Buitenverpakking:
1 fles van 33 g poeder
1 flesadapter
1 orale spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik na bereiding.
Na bereiding bij ieder gebruik de fles goed schudden.
Gebruik de orale spuit die meegeleverd is in de verpakking.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: bewaren beneden 25°C.
Na bereiding: bewaren in een koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60
dagen na bereiding weg.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/363/016
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking
sprycel 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Buitenverpakking
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Buitenverpakking
B. BIJSLUITER
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 80 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
SPRYCEL 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van
minstens 1 jaar. Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen
het lichaam bij het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde
witte cellen, ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
SPRYCEL wordt ook gebruikt voor behandeling van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) bij volwassenen, jongeren en kinderen van minimaal 1 jaar, en van
volwassenen met lymfoïde blasten CML die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling.
Bij mensen met ALL vermenigvuldigen lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven
te lang. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie
(TMA) wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar. Er is nog weinig ervaring met het
gebruik van SPRYCEL in deze leeftijdsgroep. De groei en ontwikkeling van de botten wordt
nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, clarithromycine, telithromycine - dit zijn antibiotica
ritonavir - dit is een antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Neem geen geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde antacida, zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf 2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico's van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. SPRYCEL wordt
voorgeschreven aan volwassenen en kinderen die minstens 1 jaar zijn.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de chronische fase is
éénmaal per dag 100 mg.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met CML in de acceleratiefase of
blastaire crisis of Ph+ ALL is eenmaal per dag 140 mg.
Dosering bij kinderen met CML in de chronische fase of Ph+ ALL is op basis van
lichaamsgewicht. SPRYCEL wordt éénmaal per dag oraal toegediend in de vorm van ofwel
SPRYCEL tabletten of SPRYCEL poeder voor orale suspensie. SPYRCEL tabletten worden niet
aanbevolen voor patiënten die minder dan10 kg wegen. De poeder voor orale suspensie dient te
worden gebruikt bij patiënten die minder dan 10 kg wegen en patiënten die geen tabletten kunnen
slikken. Een verandering van dosis kan optreden wanneer tussen de verschillende vormen veranderd
wordt (tabletten en poeder voor orale suspensie), dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de
andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling. De startdosis van SPRYCEL bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht
zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
aTabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie dient bij deze
patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen. Voor hogere of lagere doseringen
kan het mogelijk zijn dat u verschillende tabletsterkten moet gebruiken.
De tabletten worden soms geleverd in verpakkingen met kalenderblisters. Dit zijn
blisterverpakkingen met daarop de dagen van de week aangegeven. Er staan pijlen op die aangeven
welke tablet u de volgende keer in moet nemen afhankelijk van uw behandelschema.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt onverwachts een bloeding of blauwe plekken zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt tekenen op van een infectie, zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties (waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen: kortademigheid
Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn: spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen: hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn: gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen: hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen: ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen: allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn: ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen: geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden: abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen: groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen: verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen: toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem: ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel en bindweefsel: vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die gewrichten
vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn (met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten. wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en het ontstaan
van bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg,
70 mg, 80 mg, 100 mg of 140 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "SPRYCEL bevat lactose");
microkristallijne cellulose; natriumcroscarmellose; hydroxypropylcellulose;
magnesiumstearaat
Filmomhulling: hypromellose; titaniumdioxide (E171); macrogol 400
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '527' op de andere zijde.
SPRYCEL 50 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '528' op de andere zijde.
SPRYCEL 70 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS'
gegraveerd op de ene zijde en '524' op de andere zijde.
SPRYCEL 80 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, driehoekig met
'BMS 80' gegraveerd op de ene zijde en '855' op de andere zijde.
SPRYCEL 100 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, ovaal met
'BMS 100' gegraveerd op de ene zijde en '852' op de andere zijde.
SPRYCEL 140 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, dubbelbol, rond met 'BMS
140' gegraveerd op de ene zijde en '857' op de andere zijde.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
56 filmomhulde tabletten in 4 kalenderblisters van elk 14 filmomhulde tabletten, en in doosjes met
60 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 60 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg of 140 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met
30 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters. Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes
met kindveilige sluiting, die 30 filmomhulde tabletten bevatten. Iedere verpakking bevat één fles.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
SPRYCEL 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SPRYCEL bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel word gebruikt om chronische
myeloïde leukemie (CML) en Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire
leukemie (ALL) te behandelen bij volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen van minstens 1 jaar.
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen. Doorgaans helpen deze witte cellen het lichaam bij
het bestrijden van infecties. Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde witte cellen,
ongecontroleerd te groeien. SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten
waarom dit middel aan u, of aan uw kind, is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u, of uw kind, allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens
het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat
SPRYCEL er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met SPRYCEL, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL, of de behandeling van uw kind, worden er regelmatig
bloedonderzoeken uitgevoerd.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar.
De groei en ontwikkeling van de botten wordt nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die SPRYCEL
nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast SPRYCEL nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben
op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, claritromycine, telitromycine - dit zijn antibiotica
ritonavir - dit is een antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Neem geen geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde antacida, zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf 2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
SPRYCEL.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem SPRYCEL niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of denkt u zwanger te zijn? Neem dan direct contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de risico's van het gebruik
van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die SPRYCEL gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts. U moet stoppen met het geven van
borstvoeding als u SPRYCEL gebruikt.
Hoe neemt u dit middel in?
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
SPRYCEL orale suspensie wordt éénmaal daags ingenomen. Uw arts zal bepalen wat de juiste
dosis is op basis van uw lichaamsgewicht. De startdosering van SPRYCEL wordt berekend op basis
van lichaamsgewicht zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)
Dagelijkse dosis, ml (mg)
5 tot minder dan 10 kg
4 ml (40 mg)
10 tot minder dan 20 kg
6 ml (60 mg)
20 tot minder dan 30 kg
9 ml (90 mg)
30 tot minder dan 45 kg
10,5 ml (105 mg)
minstens 45 kg
12 ml (120 mg)
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt onverwachts een bloeding of blauwe plekken zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt tekenen op van een infectie, zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties (waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen: kortademigheid
Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn: spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen: hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
Pijn: gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen: hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen: ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen: allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn: ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen: geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden: abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd
gamma-glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden),een
melk-achtig vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen: groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen: verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen: toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem: ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel- en bindweefsel: vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die
gewrichten vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten, wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en ontstaan van
bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de fles, de blister of het doosje, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Poeder
Bewaren beneden 25°C.
Na bereiding
In koelkast bewaren (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Gooi alle ongebruikte suspensie 60 dagen
na bereiding weg.
Bereide orale suspensie die gemengd is met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal één
uur worden bewaard bij of lager dan 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Een fles poeder voor orale suspensie bevat 990 mg
dasatinib (als monohydraat). Na bereiding bevat één fles 99 ml orale suspensie. Iedere ml van
orale suspensie bevat 10 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere ingrediënten zijn: sacharose, natriumcarmellose, simeticon emulsie (bestaande uit
simeticon, polyethyleenglycol, sorbitaantristearaat, polyethoxylaatstearaat, glyceriden,
methylcellulose, xanthaangom, benzoëzuur, sorbinezuur, zwavelzuur), wijnsteenzuur, watervrij
trinatriumcitraat, natriumbenzoaat (E211), silica, colloïdaal hydrofoob, gemengde bessensmaak
(bevat: benzylalcohol, zwaveldioxide) (zie rubriek 2. "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken
of moet u er extra voorzichtig mee zijn?").
Hoe ziet SPRYCEL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
SPRYCEL wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder voor orale suspensie dat een witte tot
gele opaalachtige suspensie vormt na bereiden met water.
Eén plastic fles van 120-ml (met kindveilige sluiting) bevat 33 g poeder voor orale suspensie.
Na bereiding bevat de fles 99 ml orale suspensie, waarvan 90 ml bedoeld is voor dosering en
toediening.
Iedere verpakking bevat ook een indruk-fles-adapter (PIBA, press-in-bottle adapter) en een spuit van
12 ml voor toediening in de mond een verzegelde plastic zak.
Iedere verpakking bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Was uw handen vóór en na ieder gebruik.
Bewaar de bereide orale suspensie in een koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Lees de totale voorgeschreven dosis en bepaal het aantal milliliters (ml) dat u nodig heeft.
Als de hoeveelheid meer is dan 11 ml, dient deze over 2 toedieningen te worden verdeeld, zoals
hieronder aangegeven:
Hoe een dosis te splitsen die groter is dan 11 ml
Totale voorgeschreven dosis
Eerste dosis (ml)
Tweede dosis (ml)
(ml)
12
6
6
13
7
6
14
7
7
15
8
7
16
8
8
Voordat u een dosis SPRYCEL orale suspensie bereidt voor toediening aan de patiënt, zorgt u er
voor dat u de volgende spullen klaar heeft staan:
Papieren doekje
1 flesje SPRYCEL
orale suspensie die
een witte tot gele
ondoorzichtige
suspensie bevat.
Spuit van 12 ml
voor toediening in
de mond die is
meegeleverd met
de fles.
Een klein bakje
gevuld met water
orale spuit
fles
om de spuit te
reinigen.
Bereid vóór de toediening de SPRYCEL orale suspensie zorgvuldig, meet de dosis en vul de spuit als
volgt:
1. Meng de SPRYCEL orale
suspensie in de gesloten fles
Schud
door de fles gedurende
fles
herhaalde
30 seconden te schudden.
lijk
gedurende
Schud goed voor ieder
30
gebruik.
seconden
2. Neem de sluiting van de
fles. Zorg ervoor dat de
adapter die is meegeleverd om
de spuit te bevestigen stevig in
de fles is gedrukt.
Zorg
ervoor
dat de
flesadapt
er stevig
in de fles
is
gedrukt.
3. Kijk naar de maatverdeling
aan de zijkant van de spuit
zodat u kunt zien hoever u
deze dient te vullen voordat u
begint. Let op dat de
markeringen op de spuit in ml
aangegeven zijn. Zoek de
markering die overeenkomt
met die welke door uw arts is
voorgeschreven.
Zorg ervoor dat voor ieder
gebruik de zuiger tot aan de
onderkant van de spuitcilinder
is geduwd.
4. Zet de fles rechtop en breng
de punt van de spuit stevig in
de flesadapter.
5. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit ondersteboven.
6. Zuig langzaam de
hoeveelheid SPRYCEL orale
suspensie op die is
voorgeschreven, door aan de
zuiger te trekken tot deze de
markering van de
voorgeschreven dosis bereikt.
Houd de zuiger vast om te
voorkomen dat deze
beweegt. Er kan een
vacuüm ontstaan die de
zuiger terug in de cilinder
trekt.
Indien het niet mogelijk is
om met één fles te vullen,
gebruik dan de tweede fles
om de volledige
voorgeschreven dosis te
verkrijgen. Zorg ervoor dat
de tweede fles goed
geschud is voor gebruik.
7. Houd de punt van de spuit
stevig in de fles, draai de fles
met de spuit weer rechtop.
8. Verwijder de spuit uit de
fles en let op dat de zuiger niet
omlaag wordt gedrukt.
9. Breng, met de patiënt
rechtop, de punt van de spuit
in de mond tussen de zijkant
van de mond en de tong. Duw
de zuiger langzaam in totdat de
volledige dosis is toegediend.
Controleer of de patiënt de
dosis volledig heeft
doorgeslikt.
Als er een tweede dosis
nodig is om de totale
voorgeschreven dosis te
geven, herhaal dan
stappen 3 tot en met 10.
Doe de sluiting weer op de
fles en sluit stevig.
Rechtop bewaren.
10. Was de
buitenkant en de
binnenkant van de
spuit met water en
laat aan de lucht
drogen na ieder
gebruik voor
hergebruik de
volgende dag.
Niet in een
Gebruik geen vaatwasser
vaatwasser
wassen.
Haal de spuit
aan de lucht drogen
niet uit elkaar
na ieder gebruik
om
beschadigingen
te voorkomen.
11. Zie de bijsluiter
(rubriek 5, 'Hoe
de spuit niet uit
elkaar halen
bewaart u dit middel')
voor instructies over
het weggooien van
ongebruikt
geneesmiddel, de
spuit en de fles.
Als u vragen heeft over hoe u een dosis SPRYCEL orale suspensie moet bereiden of toe moet dienen,
bespreek dit dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bedoeld voor medische beroepsbeoefenaars:
Instructies voor het bereiden van de poeder voor orale suspensie¦
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
