Sustiva 600 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Approved v1.0
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules
SUSTIVA 100 mg harde capsules
SUSTIVA 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 50 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 28,5 mg lactose (als monohydraat).
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 100 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 57,0 mg lactose (als monohydraat).
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 200 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 114 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Donkergeel en wit, met de opdruk “SUSTIVA” op het donkergele kapje en “50 mg” gedrukt op de
witte capsule.
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Wit, met de opdruk “SUSTIVA” op de capsule en “100 mg” gedrukt op het kapje.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Donkergeel, met de opdruk “SUSTIVA” op de capsule en “200 mg” gedrukt op het kapje.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van
3 maanden en ouder die 3,5 kg of meer wegen.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij
patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm
3
, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende
behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PIs is vastgesteld, zijn er momenteel
2
Approved v1.0
onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt
ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-
infecties.
Dosering
Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor
het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen
De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside analoge reverse
transcriptaseremmers (NRTIs) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal, eenmaal daags.
Dosisaanpassing
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol
verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz
verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt
stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan
verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Kinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar)
De aanbevolen dosis efavirenz in combinatie met een PI en/of NRTI's voor patiënten tussen 3
maanden en 17 jaar staat vermeld in tabel 1. Efavirenz intacte harde capsules mogen alleen worden
toegediend aan kinderen die goed in staat zijn de harde capsules door te slikken.
Tabel 1: Eenmaaldaagse dosering bij kinderen*
Lichaamsgewicht
kg
3,5 tot < 5
5 tot <
7,5
7,5 tot < 15
15 tot < 20
20 tot < 25
25 tot < 32,5
Efavirenz
Dosis (mg)
100
150
200
250
300
350
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
één 100 mg capsule
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
één 200 mg capsule
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
drie 100 mg capsules
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
3
Approved v1.0
Lichaamsgewicht
kg
32,5 tot < 40
≥
40
Efavirenz
Dosis (mg)
400
600
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
twee 200 mg capsules
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
*Zie rubriek 5.2 voor informatie over de biologische beschikbaarheid van de capsule-inhoud
gemengd met voedsel.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,
minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die
normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan
3,5 kg wegen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Het is aanbevolen om efavirenz in te nemen op een lege maag. De verhoogde efavirenz concentraties
die worden waargenomen na toediening van efavirenz met voedsel, kunnen leiden tot een toename van
de frequentie van bijwerkingen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Patiënten die niet kunnen slikken
Capsulesprenkeling: voor patiënten van 3 maanden en ouder die minstens 3,5 kg wegen die capsules
niet kunnen doorslikken kan de capsule-inhoud worden toegediend met een kleine hoeveelheid
voedsel, door middel van de capsulesprenkelingmethode voor toediening (zie rubriek 6.6 voor
instructies). Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel
meer te consumeren.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh classificatie C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdig gebruik met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of
ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine),
omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en
potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld
hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
4
Approved v1.0
Gelijktijdige toediening van elbasvir (EBR) en grazoprevir (GZR) vanwege de kans op significante
verlagingen van de plasmaconcentraties van EBR en GZR (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
gezien de kans op een verlaagde
plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
Patiënten met:
-
een familiegeschiedenis van plotselinge dood of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval in elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening die bekend staat
om verlenging van het QTc-interval,
-
een geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante
bradycardie of met congestief hartfalen samen met een gereduceerde
linkerventrikelejectiefractie,
-
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die het QTc-interval verlengen
(proaritmica).
Deze geneesmiddelen omvatten:
-
klasse IA- en III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis,
-
antipsychotica, antidepressiva,
-
bepaalde antibiotica waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden,
fluoroquinolonen, antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep,
-
bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
-
cisapride,
-
flecaïnide,
-
bepaalde antimalariamiddelen,
-
methadon.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een hiv-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als
enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Bij gebruik van efavirenz als monotherapie kan het virus snel resistent worden. Bij de keuze van
nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden
gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk is voor dosisaanpassing
(bijvoorbeeld met rifampicine).
Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz kan een significante verlaging
betekenen van de plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir, wat leidt tot verminderd
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van
ginkgo biloba-extracten
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met efavirenzworden ingenomen dient de
arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
5
Approved v1.0
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie vanwege vermoedelijke intolerantie
wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale
geneesmiddelen te stoppen. Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig
worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen. Een intermitterende monotherapie of
hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet
aanbevolen vanwege verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag
Lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt
gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen
de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,
vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten die met
efavirenz zijn behandeld. De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was
ongeveer 0,1 %. Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag
vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts. Bij onderbreking van de behandeling met
efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om te
vermijden dat het virus resistent wordt (zie rubriek 4.8).
Ervaring met efavirenz bij patiënten die stopten met andere antiretrovirale middelen uit de NNRTI-
klasse is beperkt (zie rubriek 4.8). Efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
levensbedreigende huidreactie (bijvoorbeeld syndroom van Stevens-Johnson) kregen bij gebruik van
een andere NNRTI.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige
psychische bijwerkingen. Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de
voorgeschiedenis vaker voor. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige
depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie,
psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of
deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de
risico’s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in
klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen
beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over
het algemeen na de eerste 2-4 weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze
veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en
dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later
stadium voorspellen.
Toevallen
Bij volwassen en pediatrische patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij
een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die
voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital,
6
Approved v1.0
kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een
geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz
de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Bijwerkingen op de lever
Er waren enkele meldingen van leverfalen sinds de introductie van het product bij patiënten zonder
eerder bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle
van leverenzymen moet worden overwogen bij patiënten zonder eerder bestaand leverfunctiestoornis
of andere risicofactoren.
QTc-verlenging
QTc-verlenging is waargenomen bij gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Overweeg alternatieven voor efavirenz wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met een
geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes of wanneer toegediend aan patiënten met
een verhoogd risico op torsade de pointes.
Effect van voedsel
De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2)
en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt
efavirenz op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii)
veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten
worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Gewicht en metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen
van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de
behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke
behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen
naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat
klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
7
Approved v1.0
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Speciale populaties
Leverziekte
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3
en 5.2) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige leverfunctiestoornis omdat er onvoldoende
gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is. Aangezien efavirenz in hoge mate
door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten
met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral neurologische symptomen. De leveraandoening moet
periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld
met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale
leverbijwerkingen. Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve
hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van
leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als er
aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de
serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van
voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s van
aanzienlijke levertoxiciteit. Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden,
wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis
B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficientie
De farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz waarschijnlijk minimaal is (zie
rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie
wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen
In klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun
respons anders is dan die van jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 maanden zijn.
Bij 59 van de 182 (32%) met efavirenz behandelde kinderen werd huiduitslag gemeld, en deze was bij
zes patiënten ernstig. Profylaxe met geschikte antihistaminica kan overwogen worden alvorens een
behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
8
Approved v1.0
Lactose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een
in vivo-inductor
van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen, kunnen verlaagd worden bij gelijktijdig gebruik
met efavirenz.
In vitro
is efavirenz ook een remmer van CYP3A4. Theoretisch kan efavirenz daarom
bij aanvang de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen en voorzichtigheid is gepast bij
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte (zie rubriek 4.3). Efavirenz kan een
inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; remming is echter ook waargenomen
in vitro
en het netto-
effect van gelijktijdig gebruik met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of
CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld
ginkgo biloba-extracten
of sint-
janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen leiden tot verminderde plasmaconcentraties van
efavirenz. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van
ginkgo biloba-extracten
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen (die mogelijk een
verlenging van het QTc-interval veroorzaken en torsade de pointes) zoals: klasse IA- en
III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis, antipsychotica en antidepressiva, bepaalde antibiotica
waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden, fluoroquinolonen,
antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep, bepaalde niet-sederenede antihistaminica
(terfenadine, astemizol), cisapride,flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie
rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik
Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot
ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir. Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir veroorzaakt door
inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is
gecontra-indiceerd. De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-
janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of
transporteiwitten door sint-janskruid. Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-
janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz. Na stopzetting van
9
Approved v1.0
het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden
aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de
behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties
Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en
andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven
met "↑", verlaging met "↓", geen verandering met "↔", en eenmalig om de 8 of 12 uur als "q8h"of
"q12h"). Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat dit tussen haakjes. Tenzij
anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Tabel 2: Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen bij volwassenen
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
ANTI-INFECTIVA
Anti-hiv-middelen
Proteaseremmers (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9 tot ↑
10)
C
max
: ↑
17
%* (↑ 8 tot ↑
27)
C
min
: ↓
42
%* (↓ 31 tot ↓
51)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10 tot ↑
26)
C
max
: ↔*/** (↓ 5 tot ↑
26)
C
min
: ↑ 12 %*/** (↓ 16 tot ↑
49)
(CYP3A4-inductie).
* Bij vergelijking met atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's
avonds zonder efavirenz. Deze
verlaging van de C
min
van
atazanavir kan een negatief effect
hebben op de werkzaamheid van
atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Darunavir:
AUC
: ↓ 13
%
C
min
: ↓ 31
%
C
max
: ↓ 15
%
(CYP3A4-inductie)
Efavirenz:
AUC
: ↑21
%
C
min
: ↑17
%
C
max
: ↑15
%
(CYP3A4-remming)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met
atazanavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen. Als atazanavir
samen met een NNRTI moet
worden toegediend, kan
verhoging van de dosis van
zowel atazanavir als ritonavir
naar 400 mg resp. 200 mg in
combinatie met efavirenz
worden overwogen met
zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg 2 dd*/100 mg 2 dd/600 mg
1 dd)
*lager dan de aanbevolen doses,
soortgelijke bevindingen worden
verwacht met de aanbevolen doses.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
1 dd kan resulteren in
suboptimale darunavir C
min
. Als
efavirenz gebruikt moet worden
in combinatie met
darunavir/ritonavir, moet
darunavir/ritonavir 600/100 mg
2 dd worden gebruikt. Deze
combinatie moet voorzichtig
worden toegepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
10
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
1 dd)
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Niet aanbevolen, omdat de
blootstelling aan beide PI's naar
verwachting aanzienlijk verlaagd
zal zijn.
Hoewel het klinische belang van
een lagere indinavirconcentratie
niet is vastgesteld, moet de
omvang van de waargenomen
farmacokinetische interactie in
aanmerking worden genomen bij
de keuze van een behandeling
met zowel efavirenz als
indinavir.
Bij toediening met indinavir of
indinavir/ritonavir hoeft de
dosering efavirenz niet te
worden aangepast.
Interactie niet onderzocht
Interactie niet onderzocht
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC
: ↓
31
% (↓ 8 tot ↓
47)
C
min
: ↓
40 %
Een soortgelijke verlaging van de
blootstelling aan indinavir werd
gezien als indinavir 1000 mg q8h
met efavirenz 600 mg daags
werd gegeven (CYP3A4-
inductie)
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Indinavir:
AUC: ↓
25
% (↓ 16 tot ↓
32)
b
C
max
: ↓
17
% (↓ 6 tot ↓
26)
b
C
min
: ↓
50
% (↓ 40 tot ↓
59)
b
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
De geometrisch gemiddelde C
min
voor indinavir (0,33 mg/l) bij
toediening met ritonavir en
efavirenz was hoger dan de
gemiddelde bekende C
min
(0,15 mg/l) als alleen indinavir
800 mg q8h werd gegeven. Bij
met hiv-1 geïnfecteerde patiënten
(n = 6) was de farmacokinetiek
van indinavir en efavirenz over
het algemeen vergelijkbaar met
deze gegevens bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers.
Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
1 dd)
Zie ook bij ritonavir hieronder.
11
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of
orale oplossing/efavirenz
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Aanzienlijk lagere blootstelling
aan lopinavir.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Concentratie Lopinavir:
↓
30-
40 %
Concentraties Lopinavir:
vergelijkbaar met
lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg 2 dd zonder
efavirenz
Nelfinavir:
AUC: ↑
20
% (↑ 8 tot ↑
34)
C
max
: ↑
21
% (↑ 10 tot ↑
33)
De combinatie werd over het
algemeen goed verdragen.
Ritonavir:
Ochtend-AUC:
↑
18
% (↑
6 tot
↑
33)
Avond-AUC:
↔
Ochtend-C
max
: ↑
24
% (↑
12 tot
↑
38)
Avond-C
max
: ↔
Ochtend-C
min
: ↑
42
% (↑
9 tot
↑
86)
b
Avond-C
min
: ↑
24
% (↑
3 tot
↑
50)
b
Efavirenz:
AUC: ↑
21
% (↑ 10 tot ↑
34)
C
max
: ↑
14
% (↑ 4 tot ↑
26)
C
min
: ↑
25
% (↑ 7 tot ↑
46)
b
(remming van door CYP
gemedieerd oxidatief
metabolisme)
Als efavirenz werd gegeven met
ritonavir 500 mg of 600 mg 2 dd,
werd de combinatie niet goed
verdragen (bijvoorbeeld
duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie en verhoogde
leverenzymen kwamen voor). Er
zijn onvoldoende gegevens over
de verdraagbaarheid van
efavirenz met lage doses
ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Nelfinavir/efavirenz
(750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Met efavirenz moet een
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir zachte
capsules of orale oplossing van
33 % worden overwogen
(4 capsules/~6,5 ml 2 dd in
plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat
deze dosisaanpassing bij
sommige patiënten onvoldoende
kan zijn. Bij gelijktijdige
toediening met efavirenz 600 mg
1 dd moet de dosering van
tabletten lopinavir/ritonavir
worden verhoogd naar
500 mg/125 mg 2 dd.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Bij gebruik van efavirenz met
lage doses ritonavir moet
rekening worden gehouden met
kans op een verhoogde
incidentie van bijwerkingen in
samenhang met efavirenz, als
gevolg van een mogelijke
farmacodynamische interactie.
Ritonavir/efavirenz
(500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
12
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Saquinavir/ritonavir/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
CCR5-antagonist
Maraviroc/efavirenz
(100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in
combinatie met saquinavir als
enige proteaseremmer wordt niet
aanbevolen.
Zie Samenvatting van de
Productkenmerken van het
geneesmiddel dat maraviroc
bevat.
De dosis raltegravir hoeft niet te
worden aangepast.
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
(400 mg eenmalige dosis/ - )
Maraviroc:
AUC
12
: ↓ 45% (↓ 38 tot ↓
51)
C
max
: ↓ 51% (↓ 37 tot ↓
62)
Concentraties efavirenz niet
gemeten, geen effect verwacht.
Raltegravir:
AUC: ↓
36%
C
12
: ↓
21%
C
max
: ↓
36%
(UGT1A1-inductie)
Er zijn geen specifieke
interactiestudies verricht met
efavirenz en NRTI's behalve
lamivudine, zidovudine en
tenofovirdisoproxil. Klinisch
belangrijke interacties worden
niet verwacht omdat de NRTI's
via een andere route
gemetaboliseerd worden dan
efavirenz en waarschijnlijk niet
in competitie treden om dezelfde
metabole enzymen en
eliminatiepathways.
Interactie niet onderzocht.
NRTI's en NNRTI's
NRTI's/efavirenz
Voor geen van de producten
hoeft de dosering te worden
aangepast.
NNRTI's/efavirenz
Omdat er geen voordeel is qua
werkzaamheid en veiligheid van
het gebruik van 2 NNRTI's,
wordt gelijktijdige toediening
van efavirenz en een andere
NNRTI niet aanbevolen.
13
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Anti-HCV-middelen
Boceprevir/efavirenz
(800 mg 3 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Boceprevir:
AUC: ↔ 19
%*
C
max
: ↔ 8
%
C
min
: ↓ 44
%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20
%
C
max
: ↔ 11
%
(CYP3A-inductie - effect op
boceprevir)
*0-8 uur
Geen
effect (↔) betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van ≤
20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van ≤
25 %
Telaprevir (relatief tot 750 mg
q8h):
AUC: ↓ 18 % (↓ 8 tot ↓ 27)
C
max
: ↓ 14 % (↓ 3 tot ↓ 24)
C
min
: ↓ 25 % (↓ 14 tot ↓ 34)
%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % (↓ 10 tot ↓ 26)
C
max
: ↓ 24 % (↓ 15 tot ↓ 32)
C
min
: ↓ 10 % (↑ 1 tot ↓ 19) %
(CYP3A-inductie door efavirenz)
Simeprevir:
AUC:
↓
71 % (↓ 67 tot
↓
74)
C
max
: ↓ 51
% (↓ 46 tot
↓
56)
C
min
: ↓
91 % (↓ 88 tot
↓
92)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Geen effect (↔) betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van ≤
20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van ≤
25 %
(CYP3A4-enzyminductie)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Bij toediening met efavirenz
waren de plasmadalconcentraties
van boceprevir verlaagd. De
klinische resultaten van deze
waargenomen verlaging van de
plasmadalconcentraties van
boceprevir zijn niet direct
vastgesteld.
Telaprevir/efavirenz
(1125 mg q8h/600 mg 1 dd)
Wanneer efavirenz samen met
telaprevir wordt toegediend,
moet telaprevir 1125 mg iedere 8
uur worden gebruikt.
Simeprevir/efavirenz
(150 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Gelijktijdige toediening van
simeprevir met efavirenz
resulteerde in significant
verlaagde plasmaconcentraties
van simeprevir als gevolg van
CYP3A-inductie door efavirenz,
wat kan resulteren in verminderd
therapeutische werking van
simeprevir. Gelijktijdige
toediening van simeprevir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
14
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Sofosbuvir/velpatasvir
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔efavirenz
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir
↓velpatasvir
↓voxilaprevir
Proteaseremmer:
Elbasvir/grazoprevir
↓elbasvir
↓grazoprevir
↔efavirenz
Glecaprevir/pibrentasvir
↓glecaprevir
↓pibrentasvir
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz resulteerde in een
reductie (ongeveer 50%) in de
systemische blootstelling aan
velpatasvir. Het mechanisme van
het effect op velpatasvir is
inductie van CYP3A en
CYP2B6 door efavirenz.
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
sofosbuvir/velpatasvir.
Gelijktijdige toediening van
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir met efavirenz wordt
niet aanbevolen, omdat dit de
concentraties van velpatasvir en
voxilaprevir kan verlagen. Zie
voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
indiceerd, omdat dit kan leiden
tot verlies van de virologische
respons op elbasvir/grazoprevir.
Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de
plasmaconcentraties van elbasvir
en grazoprevir veroorzaakt door
inductie van CYP3A4. Zie voor
meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
elbasvir/grazoprevir.
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz kan leiden tot een
significante verlaging van de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir, wat
leidt tot verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir.
15
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Antibiotica
Azitromycine/efavirenz
(600 mg eenmalige dosis/400 mg
1 dd)
Claritromycine/efavirenz
(500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie.
Claritromycine:
AUC: ↓
39
% (↓ 30 tot ↓
46)
C
max:
↓
26
% (↓ 15 tot ↓
35)
Claritromycine 14-
hydroxymetaboliet:
AUC: ↑
34
% (↑ 18 tot ↑
53)
C
max
:
↑
49
% (↑ 32 tot ↑
69)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑
11
% (↑ 3 tot ↑
19)
(CYP3A4-inductie)
46 % van de niet-geïnfecteerde
vrijwilligers die efavirenz en
claritromycine ontvingen, kreeg
uitslag.
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine:
AUC: ↓
38
% (↓ 28 tot ↓
47)
C
max
:
↓
32
% (↓ 15 tot ↓
46)
C
min
: ↓
45
% (↓ 31 tot ↓
56)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓
12
% (↓ 24 tot ↑
1)
(CYP3A-inductie)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Het klinische belang van deze
veranderingen in de
plasmaconcentraties
claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor
claritromycine (bijvoorbeeld
azitromycine) kunnen
overwogen worden. De dosis
efavirenz hoeft niet te worden
aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv.
erytromycine)/efavirenz
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
(300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Bij toediening met efavirenz
moet de dagelijkse dosis
rifabutine met 50 % worden
verhoogd. Overweeg de dosis
rifabutine te verdubbelen als
rifabutine 2 of 3 maal per week
in combinatie met efavirenz
wordt gegeven. Het klinische
effect van deze dosisaanpassing
is niet afdoende onderzocht. Bij
het aanpassen van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden genomen
(zie rubriek 5.2).
16
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Rifampicine/efavirenz
(600 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Efavirenz:
AUC: ↓
26
% (↓ 15 tot ↓
36)
C
max
:
↓
20
% (↓ 11 tot ↓
28)
C
min
: ↓
32
% (↓ 15 tot ↓
46)
(CYP3A4- en CYP2B6-inductie)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
(200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Bij gebruik met rifampicine bij
patiënten die 50 kg of meer
wegen kan verhoging van de
dagelijkse dosis efavirenz naar
800 mg een blootstelling geven
die vergelijkbaar is met een
dagelijkse dosis van 600 mg
zonder rifampicine. Het
klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet afdoende
onderzocht. Bij het aanpassen
van de dosis moet rekening
worden gehouden met de
individuele verdraagbaarheid en
virologische respons (zie rubriek
5.2). De dosis rifampicine hoeft
niet te worden aangepast,
waaronder 600 mg.
Omdat er voor itraconazol geen
dosisaanbeveling kan worden
gegeven, moet een andere
antimycotische behandeling
worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz
--/400 mg 1 dd
Itraconazol:
AUC: ↓
39
% (↓ 21 tot ↓
53)
C
max
:
↓
37
% (↓ 20 tot ↓
51)
C
min
: ↓
44
% (↓ 27 tot ↓
58)
(lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie)
Hydroxy-itraconazol:
AUC: ↓
37
% (↓ 14 tot ↓
55)
C
max
: ↓
35
% (↓ 12 tot ↓
52)
C
min
: ↓
43
% (↓ 18 tot ↓
60)
Efavirenz:
geen klinisch belangrijke
farmacokinetische
veranderingen.
Posaconazol:
AUC: ↓ 50
%
C
max
: ↓ 45
%
(UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van
posaconazol en efavirenz moet
worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
17
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Voriconazol/efavirenz
(200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol/Efavirenz
(400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Fluconazol/efavirenz
(200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Ketoconazol en andere antimycotica
met imidazol
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/efavirenz
(20/120 mg tablet, 6 doseringen van
4 tabletten in 3 dagen/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Voriconazol:
AUC: ↓
77 %
C
max
:
↓
61 %
Efavirenz:
AUC: ↑
44 %
C
max
:
↑
38 %
Voriconazol:
AUC: ↓
7
% (↓ 23 tot ↑
13) *
C
max
:
↑
23
% (↓ 1 tot ↑
53) *
Efavirenz:
AUC: ↑
17
% (↑ 6 tot ↑
29) **
C
max
:
↔**
*vergeleken met 200 mg 2 dd
alleen
** vergeleken met 600 mg 1 dd
alleen
(competitieve remming van
oxidatief metabolisme)
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Interactie niet onderzocht
Artemether:
AUC: ↓
51 %
C
max
: ↓
21 %
Dihydroartemisinine:
AUC: ↓
46 %
C
max
: ↓
38 %
Lumefantrine:
AUC: ↓
21 %
C
max
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓
17 %
C
max
: ↔
(CYP3A4-inductie)
Atovaquon:
AUC: ↓
75
% (↓ 62 tot ↓
84)
C
max
:
↓
44
% (↓ 20 tot ↓
61)
Proguanil:
AUC: ↓
43
% (↓ 7 tot ↓
65)
C
max
: ↔
De absorptie van efavirenz werd
niet beïnvloed door antacida met
aluminium-
/magnesiumhydroxide of
famotidine.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Als efavirenz met voriconazol
wordt toegediend, moet de
onderhoudsdosis voriconazol
worden verhoogd naar 400 mg
2 dd en moet de dosis efavirenz
worden gehalveerd, d.w.z. naar
300 mg 1 dd. Als behandeling
met voriconazol wordt gestaakt,
moet de oorspronkelijke dosis
efavirenz weer worden gegeven.
Voor geen van de producten
hoeft de dosering te worden
aangepast.
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Omdat verlaagde concentraties
artemether, dihydroartemisinine
of lumefantrine kunnen
resulteren in een vermindering
van de werkzaamheid tegen
malaria, is voorzichtigheid
gepast wanneer efavirenz en
artemether/lumefantrinetabletten
gelijktijdig worden toegediend.
Atovaquon en
proguanilhydrochloride/efavirenz
(250/100 mg eenmalige dosis/600 mg
1 dd)
Gelijktijdige toediening van
atovaquon/proguanil met
efavirenz moetworden
vermeden.
ZUURREMMENDE MIDDELEN
Antacida met aluminiumhydroxide-
magnesiumhydroxide-
simeticon/efavirenz
(eenmalige dosis 30 ml /eenmalige
dosis 400 mg)
Famotidine/efavirenz
(eenmalige dosis 40 mg/eenmalige
dosis 400 mg)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met geneesmiddelen
die de maag-pH beïnvloeden
zullen naar verwachting geen
invloed hebben op de absorptie
van efavirenz.
18
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
ANXIOLYTICA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Lorazepam:
AUC: ↑
7
% (↑
1
tot ↑
14)
C
max
:
↑
16
% (↑ 2 tot ↑
32)
Deze veranderingen worden niet
klinisch belangrijk geacht.
Interactie niet onderzocht.
Plasmaconcentraties en effecten
van warfarine of acenocoumarol
kunnen door efavirenz worden
verhoogd of verlaagd.
Carbamazepine:
AUC: ↓
27
% (↓ 20 tot ↓
33)
C
max
: ↓
20
% (↓ 15 tot ↓
24)
C
min
: ↓
35
% (↓ 24 tot ↓
44)
Efavirenz:
AUC: ↓
36
% (↓ 32 tot ↓
40)
C
max
: ↓
21
% (↓ 15 tot ↓
26)
C
min
: ↓
47
% (↓ 41 tot ↓
53)
(lagere concentraties
carbamazepine: CYP3A4-
inductie; lagere concentraties
efavirenz: CYP3A4- en
CYP2B6-inductie)
De steady-state AUC, C
max
en
C
min
van de actieve metaboliet
carbamazepine-epoxide bleef
onveranderd. Gelijktijdige
toediening van hogere doses van
hetzij efavirenz of
carbamazepine is niet
onderzocht.
Interactie niet onderzocht. Er
bestaat een kans op lagere of
hogere plasmaconcentraties
fenytoïne, fenobarbital en andere
anticonvulsiva die substraten zijn
van CYP450-iso-enzymen als
deze gelijktijdig met efavirenz
worden toegediend.
Geen klinisch significant effect
op de farmacokinetiek van
efavirenz. De beperkte gegevens
suggereren dat er geen klinisch
significant effect op de
farmacokinetiek van
valproïnezuur is.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Acenocoumarol/efavirenz
Mogelijk moet de dosis van
warfarine of acenocoumarol
worden aangepast.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
(400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Er kan geen dosisaanbeveling
worden gegeven. Een ander
anticonvulsivum moet worden
overwogen. De
plasmaconcentraties
carbamazepine moeten periodiek
worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere
anticonvulsiva die substraten zijn van
CYP450-iso-enzymen
Als efavirenz wordt toegediend
met een anticonvulsivum dat een
substraat is van CYP450-iso-
enzymen, moet de concentratie
van het anticonvulsivum
periodiek worden gecontroleerd.
Voor efavirenz is geen
dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat
de toevallen bij de patiënten
onder controle blijven.
Valproïnezuur/efavirenz
(250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
19
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Vigabatrine/efavirenz
Gabapentine/efavirenz
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
(50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: ↓
39
% (↓ 27 tot ↓
50)
C
max
: ↓
29
% (↓ 15 tot ↓
40)
C
min
: ↓
46
% (↓ 31 tot ↓
58)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑
11
% (↑ 6 tot ↑
16)
C
min
: ↔
(CYP3A4-inductie)
Paroxetine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
(20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
Fluoxetine/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties
worden niet verwacht omdat
vigabatrine en gabapentine alleen
onveranderd in de urine worden
uitgescheiden en waarschijnlijk
niet in competitie zullen treden
om dezelfde metabole enzymen
en eliminatiepathways als
efavirenz.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Verhoging van de dosis
sertraline moet gebeuren op
basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te
worden aangepast.
Norepinefrine- en
dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
[150 mg eenmalige dosis (vertraagde
afgifte)/600 mg 1 dd)
Interactie niet onderzocht. Omdat
fluoxetine en paroxetine een
soortgelijk metabool profiel
hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-
remmend effect, wordt voor
fluoxetine een soortgelijke
afwezigheid van interactie
verwacht.
Bupropion:
AUC: ↓
55
% (↓ 48 tot ↓
62)
C
max
: ↓
34
% (↓ 21 tot ↓
47)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
C
max
: ↑
50
% (↑ 20 tot ↑
80)
(CYP2B6-inductie)
Cetirizine:
AUC: ↔
C
max
: ↓
24
% (↓ 18 tot ↓
30)
Deze veranderingen worden niet
klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
ANTIHISTAMINICA
Cetirizine/efavirenz
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
Verhogingen van de dosis
bupropion moeten plaatsvinden
op basis van de klinische reactie,
maar de maximale aanbevolen
dosis bupropion mag niet
worden overschreden. De dosis
efavirenz hoeft niet te worden
aangepast.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
20
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
(240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: ↓
69
% (↓ 55 tot ↓
79)
C
max
: ↓
60
% (↓ 50 tot ↓
68)
C
min
: ↓
63
% (↓ 44 tot ↓
75)
Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓
75
% (↓ 59 tot ↓
84)
C
max
: ↓
64
% (↓ 57 tot ↓
69)
C
min
: ↓
62
% (↓ 44 tot ↓
75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓
37
% (↓ 17 tot ↓
52)
C
max
: ↓
28
% (↓ 7 tot ↓
44)
C
min
: ↓
37
% (↓ 17 tot ↓
52)
Efavirenz:
AUC: ↑
11
% (↑ 5 tot ↑
18)
C
max
: ↑
16
% (↑ 6 tot ↑
26)
C
min
: ↑
13
% (↑ 1 tot ↑
26)
(CYP3A4-inductie)
De verhoging van de
farmacokinetische parameters
voor efavirenz wordt niet
klinisch belangrijk geacht.
Verapamil, felodipine, nifedipine en
Interactie niet onderzocht. Als
nicardipine
efavirenz wordt toegediend met
een calciumantagonist die een
substraat is van het CYP3A4-
enzym, bestaat de kans op lagere
plasmaconcentraties van de
calciumantagonist.
LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
(10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC:
↓
43
% (↓ 34 tot ↓
50)
C
max
: ↓
12
% (↓ 1 tot ↓
26)
2-hydroxyatorvastatine:
AUC: ↓
35
% (↓ 13 tot ↓
40)
C
max
: ↓
13
% (↓ 0 tot ↓
23)
4-hydroxyatorvastatine:
AUC: ↓
4
% (↓ 0 tot ↓
31)
C
max
: ↓
47
% (↓ 9 tot ↓
51)
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC:
↓
34
% (↓ 21 tot ↓
41)
C
max
: ↓
20
% (↓ 2 tot ↓
26)
Pravastatine:
AUC: ↓
40
% (↓ 26 tot ↓
57)
C
max
: ↓
18
% (↓ 59 tot ↑
12)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Dosisaanpassingen voor
diltiazem moeten gebeuren op
basis van de klinische reactie
(zie de Samenvatting van de
Productkenmerken voor
diltiazem). De dosis efavirenz
hoeft niet te worden aangepast.
Dosisaanpassing van de
calciumantagonist moet
gebeuren op basis van de
klinische reactie (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor de
calciumantagonist).
De cholesterolwaarden moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
atorvastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
atorvastatine). De dosis
efavirenz hoeft niet worden
aangepast.
Pravastatine/efavirenz
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
De cholesterolwaarden moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
pravastatine). De dosis efavirenz
hoeft niet worden aangepast.
21
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Simvastatine/efavirenz
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rosuvastatine/efavirenz
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Oraal:
ethinylestradiol +
norgestimaat/efavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg 1 dd/600 mg
1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Simvastatine:
AUC: ↓
69
% (↓ 62 tot ↓
73)
C
max
: ↓
76
% (↓ 63 tot ↓
79)
Simvastatinezuur:
AUC: ↓
58
% (↓ 39 tot ↓
68)
C
max
: ↓
51
% (↓ 32 tot ↓
58)
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC: ↓
60
% (↓ 52 tot ↓
68)
C
max
: ↓
62
% (↓ 55 tot ↓
78)
(CYP3A4-inductie)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met atorvastatine,
pravastatine of simvastatine had
geen effect op de AUC of C
max
van efavirenz.
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt
voornamelijk onveranderd met
de feces uitgescheiden, daarom
wordt er geen interactie met
efavirenz verwacht.
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓
8
% (↑ 14 tot ↓
25)
Norelgestromin (actieve
metaboliet):
AUC: ↓
64
% (↓ 62 tot ↓
67)
C
max
: ↓
46
% (↓ 39 tot ↓
52)
C
min
: ↓
82
% (↓ 79 tot ↓
85)
Levonorgestrel (actieve
metaboliet):
AUC: ↓
83
% (↓ 79 tot ↓
87)
C
max
: ↓
80
% (↓ 77 tot ↓
83)
C
min
: ↓
86
% (↓ 80 tot ↓
90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
Het klinische belang van deze
effecten is onbekend.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
De cholesterolwaarden moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
simvastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
simvastatine). De dosis efavirenz
hoeft niet worden aangepast.
Voor geen van beide middelen
hoeft de dosering te worden
aangepast.
Naast hormonale anticonceptiva
moet een betrouwbare methode
van barrière-anticonceptie
worden toegepast
(zie rubriek 4.6).
22
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Injectie: depo-medroxyprogesteron-
acetaat (DMPA)/efavirenz
(150 mg IM eenmalige dosis DMPA)
Implantaat: etonogestrel/efavirenz
IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
gemetaboliseerd worden door
CYP3A4 (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
In een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van 3 maanden
werden geen significante
verschillen in de
farmacokinetische parameters
van MPA gevonden tussen
deelnemers die antiretrovirale
therapie op basis van efavirenz
kregen en deelnemers die geen
antiretrovirale therapie kregen.
Soortgelijke resultaten werden
ook door andere onderzoekers
gevonden, hoewel de
plasmaspiegels van MPA in de
tweede studie een grotere
variabiliteit vertoonden. In beide
studies bleef het
plasmaprogesteron bij personen
die efavirenz en DMPA kregen
laag, passend bij onderdrukking
van de ovulatie.
Een lagere concentratie
etonogestrel valt te verwachten
(CYP3A4-inductie). Er zijn
sporadische
postmarketingmeldingen van
falende anticonceptie met
etonogestrel bij patiënten die
efavirenz kregen.
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het
immunosuppressivum kan
worden verwacht (CYP3A4-
inductie). Naar verwachting
hebben deze immunosuppressiva
geen invloed op de blootstelling
aan efavirenz.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Omdat er weinig informatie
beschikbaar is, moet naast
hormonale anticonceptie een
betrouwbare methode van
barrière-anticonceptie worden
toegepast (zie rubriek 4.6).
Naast hormonale anticonceptie
moet een betrouwbare methode
van barrière-anticonceptie
worden toegepast (zie
rubriek 4.6).
NIET-OPIOÏDE ANALGETICA
Metamizol/Efavirenz
Het kan nodig zijn de dosis van
de immunosuppressiva aan te
passen. Zorgvuldige controle
van de concentraties van de
immunosuppressiva gedurende
minstens 2 weken (totdat
stabiele concentraties bereikt
zijn) wordt bij instelling of
stopzetting van behandeling met
efavirenz aanbevolen.
Daarom moet er voorzichtig
worden omgegaan met de
gelijktijdige toediening van
metamizol en efavirenz;
klinische reactie en/of
geneesmiddelenniveaus moeten
zoals toepasselijk worden
bewaakt.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz en metamizol, een
activator van metaboliserende
enzymen waaronder CYP2B6 en
CYP3A4, kan leiden tot een
vermindering van
plasmaconcentraties van
efavirenz met een potentiële
vermindering van klinische
effectiviteit.
23
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
(vaste onderhoudsbehandeling, 35-
100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
, C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Methadon:
AUC: ↓
52
% (↓ 33 tot ↓
66)
C
max
: ↓
45
% (↓ 25 tot ↓
59)
(CYP3A4-inductie)
In een onderzoek bij met hiv
geïnfecteerde gebruikers van
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
lagere plasmaconcentratie
methadon en verschijnselen van
opiaatontwenning. De dosis
methadon werd met gemiddeld
22 % verhoogd om
ontwenningsverschijnselen af te
zwakken.
Buprenorfine:
AUC: ↓ 50
%
Norbuprenorfine:
AUC: ↓ 71
%
Efavirenz:
Geen klinisch significante
farmacokinetische interactie.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Gelijktijdige toediening met
efavirenz moet worden
vermeden in verband met het
risico op QTc-verlenging (zie
rubriek 4.3).
Buprenorfine/naloxon/efavirenz
Ondanks de lagere concentratie
buprenorfine kregen de patiënten
geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige
toediening de dosis van
buprenorfine of efavirenz niet te
worden aangepast.
a
b
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven.
95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
Overige interacties: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Fout-positieve testresultaten
voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij sommige screening assays bij niet-geïnfecteerde en hiv-
geïnfecteerde personen die efavirenz kregen. In zulke gevallen wordt ter bevestiging een meer
specifieke methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie
(zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd
van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen
aanbevolen.
Zwangerschap
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de
patiënte deze behandeling vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor instelling van
efavirenz een zwangerschapstest ondergaan (zie rubriek 5.3).
24
Approved v1.0
Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de hiv-
negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van
0,5-1 geval per 1000 levende geboorten.
Misvormingen zijn waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde apen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Efavirenz wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de
effecten van efavirenz op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden
uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met efavirenz. Met hiv
geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van efavirenz op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten is alleen
onderzocht bij doses waarbij systemische geneesmiddelconcentraties werden bereikt die equivalent
waren aan of lager dan die welke bij mensen werden bereikt die aanbevolen doses efavirenz kregen. In
deze onderzoeken had efavirenz geen negatieve invloed op de paring of vruchtbaarheid van
mannelijke of vrouwelijke ratten (doses tot 100 mg/kg tweemaal daags), en op het sperma of het
nageslacht van behandelde mannelijke ratten (doses tot 200 mg tweemaal daags). Er was geen invloed
op de reproductieve prestaties van nakomelingen van vrouwelijke ratten die efavirenz kregen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of sufheid veroorzaken. Patiënten moeten
worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle
handelingen mogen verrichten zoals rijden of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Efavirenz is bij meer dan 9000 patiënten onderzocht. In een subgroep van 1008 volwassen patiënten
die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI's en/of
NRTI's, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens
5 % van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6 %), duizeligheid (8,5 %), misselijkheid (8,0 %),
hoofdpijn (5,7 %) en vermoeidheid (5,5 %). De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met
efavirenz zijn uitslag en neurologische symptomen. Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk
snel na instelling van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2 tot 4 weken. Ernstige
huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, psychische bijwerkingen zoals
25
Approved v1.0
ernstige depressie, zelfdoding, psychoseachtig gedrag en toevallen zijn gemeld bij patiënten die
werden behandeld met efavirenz. De toediening van efavirenzmet voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen. (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een
gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412,
mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen. Langdurig gebruik van efavirenz
in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de
behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz
in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1008) staan hieronder opgesomd.
Bijwerkingen die postmarketing werden gezien in samenhang met combinatiebehandelingen met
efavirenz staan ook in deze lijst (cursief). De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot <
1/100); zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000); of
zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
overgevoeligheid
hypertriglyceridemie*
hypercholesterolemie*
abnormaal dromen, angst, depressie,
slapeloosheid*
affectlabiliteit, agressie, verwardheid, euforie,
hallucinatie, manie, paranoia,
psychose
‡
,
zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, katatonie*
wanen
‡‡
, neurose
‡‡
, overlijden door zelfdoding
‡‡
*
gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht
‡
,
aandachtsstoornis (3,6 %), duizeligheid (8,5 %),
hoofdpijn (5,7 %), sufheid (2,0 %)*
agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie,
convulsies, abnormaal denken,
tremor
‡
wazig zien
tinnitus
‡
,
vertigo
plotselinge roodheid van het gezicht
‡
soms
Oogaandoeningen
soms
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Bloedvataandoeningen
soms
26
Approved v1.0
Maag-darmstelselaandoeningen
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
pancreatitis
verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT)*
verhoogd alanineaminotransferase (ALAT)*
verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT)*
acute hepatitis
leverfalen
‡‡
*
uitslag (11,6 %)*
pruritus
erythema multiforme, Stevens-Johnson-
syndroom*
fotoallergische dermatitis
‡
gynaecomastie
soms
zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
*,
‡
,
‡‡
Zie de rubriek
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
voor meer details.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Informatie over postmarketingsurveillance
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien; echter, de frequenties werden bepaald op basis van
de gegevens van 16 klinische studies (n=3969).
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien, maar niet gemeld als geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen bij patiënten die efavirenz kregen in 16 klinische studies. De frequentie "zelden" werd
gedefinieerd volgens "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept.
2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor 0
voorvallen gezien het aantal personen dat efavirenz kreeg in deze klinische studies (n=3969).
Uitslag
In klinische studies had 26 % van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17 % van
de patiënten in de controlegroep. Bij 18 % van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag
geacht met de therapie samen te hangen. Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1 % van
de met efavirenz behandelde patiënten en 1,7 % staakte er de therapie voor. De incidentie van
erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was ongeveer 0,1 %.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste
twee weken na het begin van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag
bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met
efavirenz vanwege uitslag onderbreken kunnen die later hervatten. Gebruik van geschikte
antihistaminica en/of corticosteroïden wordt aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
27
‡‡
‡
Approved v1.0
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie
van de NNRTI-klasse hebben stopgezet. Het gemelde aantal gevallen van terugkerende uitslag na een
overstap van therapie met nevirapine naar efavirenz, primair gebaseerd op gegevens van een
retrospectief cohort uit gepubliceerde literatuur, beslaat 13 tot 18 %, vergelijkbaar met het percentage
gezien bij patiënten die efavirenz kregen in klinische studies (zie rubriek 4.4).
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld. In
gecontroleerde studies was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen:d
Efavirenz
(n=1008)
1,6 %
0,6 %
0,4 %
0,4 %
0,4 %
0,1 %
Controlegroep
(n=635)
0,6 %
0,3 %
0%
0,3 %
0,3 %
0%
- ernstige depressie
- suïcidale ideatie
- niet-fatale zelfmoordpogingen
- agressief gedrag
- paranoïde reacties
- manische reacties
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde
bijwerkingen varieert van 0,3 % voor manische reacties tot 2,0 % voor zowel ernstige depressie als
suïcidale ideatie. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door
zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Neurologische symptomen
In gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen (maar ze beperkten zich niet tot):
duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. 19 % (2 %
ernstig) van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9 % (1 % ernstig) in
de controlegroep. In klinische studies staakte 2 % van de patiënten die efavirenz kregen de therapie
vanwege dergelijke symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en
verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken. In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een
representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur
van 3 uur. Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker
optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2). Inname
voor het slapengaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen
worden tijdens de eerste weken therapie en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden
(zie rubriek 4.2). Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw
optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen
overeenkwam met die in de controlearm.
Leverfalen
Enkele postmarketingmeldingen van leverfalen, waaronder gevallen van patiënten zonder eerder
bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren, gaven een extreem acuut verloop
te zien, wat in sommige gevallen transplantatie noodzakelijk maakte of overlijden als gevolg had.
28
Approved v1.0
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
Leverenzymen: ASAT en ALAT steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik
(ULN) bij 3 % van 1008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8 % na langdurige
behandeling in studie 006). Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5 % na
langdurige behandeling). Bij 4 % van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2 %
van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van GGT tot meer dan vijfmaal ULN
waargenomen (7 % van de patiënten in de efavirenzgroep en 3 % van de patiënten in de controlegroep
na langdurige behandeling). Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die
efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie. In de langdurige studie (006) werd in elke
behandelingsarm bij 1 % van de patiënten het onderzoek vanwege stoornissen aan de lever of
galwegen stopgezet.
Amylase: in een 1008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden
asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van
het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten
in de controlegroepen. De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het
serumamylase is onbekend.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (59 van de 182 (32%) kinderen behandeld met efavirenz) en
was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 6 van de 182 (3,3%) kinderen
gemeld). Profylaxe met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij
kinderen kan worden overwogen.
Andere speciale populaties
Leverenzymen bij patiënten die gecoïnfecteerd zijn met hepatitis B of C:
uit de langetermijngegevens
van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een efavirenzbevattende therapie
(mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken)
bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte-antigeen-positief) en/of C (positief
voor hepatitis-C-antilichaam). Bij gecoïnfecteerde patiënten van studie 006 traden verhogingen van
het ASAT tot meer dan vijfmaal ULN op bij 13 % van de met efavirenz behandelde patiënten versus
7 %in de controlegroep; verhogingen van het ALAT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20 %
van de met efavirenz behandelde patiënten versus 7 %in de controlegroep. Bij de gecoïnfecteerde
29
Approved v1.0
patiënten stopten 3 % van hen die met efavirenz werden behandeld en 2 % in de controlearm vanwege
stoornissen aan de lever (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische
symptomen. Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met
inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside
reverse transcriptaseremmers. ATC-code: J05AG03
Werkingsmechanisme
Efavirenz is een NNRTI van hiv-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase (RT) en remt hiv-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α,
β, γ
of
δ)
niet in significante
mate.
Hartelektrofysiologie
Het effect van efavirenz op het QTc-interval is geëvalueerd in een open-label crossover-QT-studie met
een werkzame controle en placebo bestaande uit 3 perioden, 3 behandelingen met een vaste
enkelvoudige volgorde bij 58 gezonde personen verrijkt voor CYP2B6-polymorfismen. De
gemiddelde C
max
van efavirenz bij personen met een CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een
dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C
max
zoals
waargenomen bij individuen met een CYP2B6 *1/*1 genotype. Een positieve relatie tussen de
concentratie efavirenz en de QTc-verlenging is waargenomen. Gebaseerd op de concentratie-QTc-
relatie, zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90 %-BI 8,7 ms en 11,3 ms bij
personen met CYP2B6*6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende
14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking
De vrije concentratie efavirenz die nodig is voor 90 tot 95 % inhibitie van het wild type of zidovudine-
resistente laboratorium- en klinische isolaten
in vitro
varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde
cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
30
Approved v1.0
Resistentie
De potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op
posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was
vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen. De één-aminozuursubstituties die de hoogste
resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucine→isoleucine in positie 100 (L100I,
17 tot 22x resistentie) en lysine→asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie). Groter dan
100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen hiv-varianten met K103N-expressie in
aanvulling op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante
rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine
+ lamivudine. Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met
virologisch falen. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook
waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. Het patroon van
aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale
middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie
De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de
K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI. Twee van drie
delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en
bevatten de K103N-substitutie. Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet
kruisresistent tegen efavirenz.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen
vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en
delavirdine. Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valine→isoleucine-
substitutie in positie 108 (V108I) in RT. Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz
mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en
delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIs is klein door de verschillende betrokken enzym-
substraten. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende
bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Klinische werkzaamheid
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat
wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm
3
of bij patiënten die eerder met een PI
of NNRTI zijn behandeld. De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met
didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in
combinatie met NRTI's en/of PI's, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de
kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij hiv-geïnfecteerde patiënten
die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan. Studie 020 gaf een
vergelijkbare werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken. In
deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1000 mg om de
8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd
gebruikt. De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags. In elk van deze studies werd de
standaarddosis van de NRTI's om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine +
lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij
31
Approved v1.0
inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn. De gemiddelde CD4-
celtelling bij baseline was 341 cellen/mm
3
en de gemiddelde hiv-RNA-concentratie bij baseline was
60.250 kopieën/ml. Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van
614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen. Bij de analyse van de responder rates
(‘non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten,
ongeacht de reden, of van wie een hiv-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door
een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een hiv-
RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor studie 006
Responder rates (NC = F
a
)
Plasma hiv-RNA
Gemiddelde
verandering
tov
CD4-
celtelling bij
aanvang
cellen/mm
3
(S.E.M.
c
)
48 weken
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
Behande-ling
d
EFV + ZDV +
3TC
EFV + IDV
IDV + ZDV +
3TC
n
202
206
206
a
b
c
d
NC = F, noncompleter = failure.
BI, betrouwbaarheidsinterval.
S.E.M., standard error of the mean.
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
< 400 kopieën /ml
(95% BI
b
)
48 weken
67%
(60%, 73%)
54%
(47%, 61%)
45%
(38%, 52%)
< 50 kopieën /ml
(95% BI
b
)
48 weken
62%
(55%, 69%)
48%
(41%, 55%)
40%
(34%, 47%)
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de
studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met
IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt voor het aandeel patiënten met een hiv-RNA
< 400 kopieën/ml, hiv-RNA < 50 kopieën/ml en wat betreft gemiddelde verandering ten opzichte van
CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020. Aan studie ACTG 364
namen 196 patiënten deel die met NRTI’s waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Aan studie
020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’s waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Artsen
mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen. De responder
rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’s werden geswitcht.
32
Approved v1.0
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F
a
)
Plasma-hiv-RNA
Studienummer/
Behandeling
b
Studie ACTG 364
48 weken
EFV + NFV + NRTI’s
EFV + NRTI’s
NFV + NRTI’s
Studie 020
24 weken
EFV + IDV + NRTI’s
IDV + NRTI’s
a
b
n
%
(95% BI
c
)
%
(95% BI)
< 500 kopieën/ml
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
< 50 kopieën/ml
---
---
---
---
---
---
Gemiddelde
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij
aanvang
Cellen/
(S.E.M.
d
)
mm
3
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
< 400 kopieën/ml
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
< 50 kopieën/ml
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, noncompleter = failure.
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor;
NFV, nelfinavir.
c
BI, betrouwbaarheidsinterval voor aandeel reagerende patiënten.
d
S.E.M., standard error of the mean.
---, niet verricht.
Pediatrische patiënten
Studie AI266922 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij antiretroviraal-naïeve en -ervaren pediatrische patiënten. Zevenendertig patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 6 jaar (mediaan 0,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 5,88 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 1.144 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 25%. De mediane tijd in studiebehandeling was 132 weken;
27% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (21/37) en 46% (17/37). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 215 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 6%.
Studie PACTG 1021 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij pediatrische patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Drieënveertig patiënten
met een leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar (mediaan 9,6 jaar) werden gedoseerd met SUSTIVA. Bij
baseline was de mediane plasma hiv-1 RNA 4,8 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was
367 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 18%. De mediane tijd in studiebehandeling was
181 weken; 16% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de
totale proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48
respectievelijk 77% (33/43) en 70% (30/43). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na
48 weken behandeling was 238 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 13%.
Studie PACTG 382 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met nelfinavir en een NRTI bij
antiretroviraal-naïeve en NRTI-ervaren pediatrische patiënten. Honderdtwee patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 16 jaar (mediaan 5,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Zevenentachtig
procent van de patiënten had eerdere antiretrovirale behandeling ondergaan. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 4,57 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 755 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 30%. De mediane tijd in studiebehandeling was 118 weken;
25% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
33
Approved v1.0
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (58/102) en 43% (44/102). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 128 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 5%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1600 mg werden bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1
µM
vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de C
max
en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1600 mg. De
stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady
state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde C
max
-, gemiddelde C
min
-, en
gemiddelde AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg. Bij 35 patiënten die
eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state C
max
12,9 ± 3,7 µM (29 %) [gemiddelde
± S.D. (% C.V.), de steady state C
min
was 5,6 ± 3,2 µM (57 %) en de AUC was 184 ± 73 µM⋅uur (40
%).
De AUC en C
max
van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz filmomhulde tabletten bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met 28 % (90 % BI: 22 –
33 %) respectievelijk 79 % (90 % BI: 58 – 102 %) verhoogd in vergelijking met toediening op de
nuchtere maag (zie rubriek 4.4).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75 %) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk
albumine. Bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die eenmaal daags 200 mg tot 600 mg efavirenz
kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van
0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze verhouding is
ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en
in vitro-onderzoek
met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot
gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn
onwerkzaam tegen hiv-1. De
in vitro-studies
doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de
belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen
2C9, 2C19 en 3A4 remde. Bij
in vitro-studies
bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en
CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het iso-enzym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan
daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, hetgeen bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 - 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
(22 - 42 % lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een
enkelvoudige dosis (zie hieronder). Men heeft ook aangetoond dat efavirenz UGT1A1 induceert.
Blootstellingen aan raltegravir (een UGT1A1-substraat) zijn verlaagd met efavirenz (zie rubriek 4.5,
tabel 2).
34
Approved v1.0
Alhoewel
in vitro-gegevens
wijzen op remming van CYP2C9 en CYP2C19 door efavirenz, zijn er
tegenstrijdige meldingen van zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze
enzymen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz
in vivo.
Het netto-effect van gelijktijdig gebruik is niet
duidelijk.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige
doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses. Ongeveer 14 - 34 % van een radioactief gemerkte dosis
efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1 % van de dosis werd als ongewijzigd
efavirenz in urine uitgescheiden.
Leverfunctiestoornis
Bij een onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij de enige patiënt met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel
hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. Een onderzoek met meervoudige doses liet geen
significant effect zien op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A) in vergelijking met de controlegroep. Er waren
onvoldoende gegevens om te bepalen of matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-
classificatie B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.
Geslacht, ras, ouderen
Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden
van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te
verdragen. Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters voor efavirenz in steady-state bij pediatrische patiënten werden
voorspeld door een populatie farmacokinetisch model en worden samengevat in Tabel 5 naar
gewichtsbereiken die overeenstemmen met de aanbevolen doses.
Tabel 5: Voorspelde steady-state farmacokinetiek van efavirenz (capsules/capsulesprenkelingen)
bij hiv-geïnfecteerde pediatrische patiënten
Lichaamsgewicht
3,5-5 kg
5-7,5 kg
7,5-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-32,5 kg
32,5-40 kg
> 40 kg
5.3
Dosis
100 mg
150 mg
200 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
600 mg
Gemiddelde
AUC
(0-24)
µM·uur
220,52
262,62
284,28
238,14
233,98
257,56
262,37
259,79
254,78
Gemiddelde C
max
µg/ml
5,81
7,07
7,75
6,54
6,47
7,04
7,12
6,96
6,57
Gemiddelde C
min
µg/ml
2,43
2,71
2,87
2,32
2,3
2,55
2,68
2,69
2,82
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz
behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties
35
Approved v1.0
overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale
anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie
bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus. Er werden geen misvormingen
waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥
1 jaar efavirenz kregen in een dosis
die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de
aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie
gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die efavirenz
≥
1 jaar kregen in
doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de
aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren
waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes. Het mechanisme van de tumorvorming en de
relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief. Hoewel
het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch
gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Geel ijzeroxide (E172), Titaandioxide (E171),
Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Titaandioxide (E171), Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Geel ijzeroxide (E172), Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36
Approved v1.0
6.3
Houdbaarheid
SUSTIVA 50 mg harde capsules
SUSTIVA 100 mg harde capsules
3 jaar.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Voor flesjes: 3 jaar.
Voor blisters: 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
SUSTIVA 50 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde
capsules.
SUSTIVA 100 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde
capsules.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 90 harde
capsules.
Doosjes met 42 x 1 harde capsules in geperforeerde aluminium/PVC eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Gebruik bij de pediatrische populatie
Voor patiënten van 3 maanden en ouder die ten minste 3,5 kg wegen en capsules niet kunnen
doorslikken, kan de inhoud van de capsules worden toegediend met een kleine hoeveelheid (1-
2 theelepels) voedsel door middel van de capsulesprenkelingmethode voor toediening. Patiënten en
verzorgers moeten instructies krijgen om de capsule voorzichtig te openen om te vermijden dat de
inhoud van de capsule gemorst wordt of in de lucht terechtkomt. Aanbevolen wordt de capsule met de
dop naar boven gericht te houden, de dop van de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een
kleine beker met voedsel te mengen. Het mengsel moet zo snel mogelijk worden toegediend, maar niet
later dan 30 minuten na het mengen. Na toediening van het mengsel efavirenz-voedsel, moet een
kleine hoeveelheid (ongeveer 2 theelepels) voedsel worden toegevoegd aan de lege mengbeker, goed
worden geroerd om alle achtergebleven resten van het geneesmiddel op te nemen, en aan de patiënt
worden toegediend. Er mag niets meer worden gegeten tot 2 uur na de toediening van efavirenz.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
37
Approved v1.0
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001-004
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 mei 1999
Datum van laatste verlenging: 23 april 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
38
Approved v1.0
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 249,6 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergeel, capsulevormig, met de opdruk ”SUSTIVA” aan beide zijden.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van
3 maanden en ouder die 3,5 kg of meer wegen.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij
patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm
3
, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende
behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PIs is vastgesteld, zijn er momenteel
onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt
ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-
infecties.
Dosering
Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor
het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen en adolescenten boven 40 kg
De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside-analoge-reverse
transcriptaseremmers (NRTI’s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.
39
Approved v1.0
Filmomhulde tabletten efavirenz zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen. Voor
deze patiënten zijn harde capsules efavirenz beschikbaar.
Dosisaanpassing
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol
verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz
verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt
stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan
verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,
minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die
normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan
3,5 kg wegen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Het is aanbevolen om efavirenz in te nemen op een lege maag. De verhoogde efavirenz concentraties
die worden waargenomen na toediening van efavirenz met voedsel, kunnen leiden tot een toename van
de frequentie van bijwerkingen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh classificatie C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdig gebruik met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil,
of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine),
omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en
potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld
hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van elbasvir (EBR) en grazoprevir (GZR) vanwege de kans op significante
verlagingen van de plasmaconcentraties van EBR en GZR (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum
perforatum)t,
gezien de kans op een verlaagde
plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
40
Approved v1.0
Patiënten met:
-
een familiegeschiedenis van plotselinge dood of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval in elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening die bekend staat
om verlenging van het QTc-interval.
-
een geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante
bradycardie of met congestief hartfalen samen met een gereduceerde
linkerventrikelejectiefractie.
-
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die het QTc-interval verlengen (pro-
aritmica).
Deze geneesmiddelen omvatten:
-
klasse IA- en III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis,
-
antipsychotica, antidepressiva,
-
bepaalde antibiotica waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden,
fluoroquinolonen, antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep,
-
bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
-
cisapride,
-
flecaïnide,
-
bepaalde antimalariamiddelen,
-
methadon.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een hiv-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als
enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Bij gebruik van efavirenz als monotherapie kan het virus snel resistent worden. Bij de keuze van
nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden
gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk is voor dosisaanpassing
(bijvoorbeeld met rifampicine).
Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz kan een significante verlaging
betekenen van de plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir, wat leidt tot verminderd
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van
ginkgo biloba-extracten
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met efavirenz worden ingenomen dient de
arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
41
Approved v1.0
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie vanwege vermoedelijke intolerantie
wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale
geneesmiddelen te stoppen. Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig
worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen. Een intermitterende monotherapie of
hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet
aanbevolen vanwege verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag
Lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt
gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen
de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,
vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten die met
efavirenz zijn behandeld. De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was
ongeveer 0,1 %. Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag
vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts. Bij onderbreking van de behandeling met
efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om te
vermijden dat het virus resistent wordt (zie rubriek 4.8).
Ervaring met efavirenz bij patiënten die stopten met andere antiretrovirale middelen uit de NNRTI-
klasse is beperkt (zie rubriek 4.8). Efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
levensbedreigende huidreactie (bijvoorbeeld syndroom van Stevens-Johnson) kregen bij gebruik van
een andere NNRTI.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige
psychische bijwerkingen. Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de
voorgeschiedenis vaker voor. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige
depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie,
psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of
deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de
risico’s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in
klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen
beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over
het algemeen na de eerste 2-4 weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze
veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en
dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later
stadium voorspellen.
Toevallen
Bij volwassen en pediatrische patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij
een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die
voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital,
kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een
geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz
de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
42
Approved v1.0
QTc-verlenging
QTc verlenging is waargenomen bij gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Overweeg
alternatieven voor efavirenz wanneer dit wordt toegediend samen met een geneesmiddel met een
bekend risico op torsade de pointes of wanneer toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op
torsade de pointes.
Bijwerkingen op de lever
Er waren enkele meldingen van leverfalen sinds de introductie van het product bij patiënten zonder
eerder bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle
van leverenzymen moet worden overwogen bij patiënten zonder eerder bestaand leverfunctiestoornis
of andere risicofactoren.
Effect van voedsel
De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2)
en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt
efavirenz op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii)
veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten
worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Gewicht en metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen
van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de
behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke
behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen
naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat
klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
43
Approved v1.0
Speciale populaties
Leverziekte
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3
en 5.2) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige leverfunctiestoornis omdat er onvoldoende
gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is. Aangezien efavirenz in hoge mate
door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten
met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral neurologische symptomen. De leveraandoening moet
periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Bij patiënten met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van
hepatitis-B- of -C-infectie en bij patiënten die zijn behandeld met andere geneesmiddelen die in
verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen aanbevolen. Bij
patiënten met aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste
normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen
tegen het onbekende risico op aanzienlijke levertoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden,
wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis
B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz waarschijnlijk minimaal is (zie
rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie
wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen
In klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun
respons anders is dan die van jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 maanden zijn. Efavirenz
filmomhulde tabletten zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
Bij 59 van de 182 (32%) met efavirenz behandelde kinderen werd huiduitslag gemeld en deze was bij
zes patiënten ernstig. Profylaxe met geschikte antihistaminica kan overwogen worden alvorens een
behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Lactose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een
in vivo-inductor
van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen, kunnen verlaagd worden bij gelijktijdig gebruik
44
Approved v1.0
met efavirenz.
In vitro
is efavirenz ook een remmer van CYP3A4. Theoretisch kan efavirenz daarom
bij aanvang de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen en voorzichtigheid is gepast bij
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte (zie rubriek 4.3). Efavirenz kan een
inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; remming is echter ook waargenomen
in vitro
en het netto-
effect van gelijktijdig gebruik met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of
CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld
ginkgo biloba-extracten
of sint-
janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen leiden tot verminderde plasmaconcentraties van
efavirenz. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van
ginkgo biloba-extracten
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen (die mogelijk een
verlenging van het QTc-interval veroorzaken en torsade de pointes) zoals: klasse IA- of III-
geneesmiddelen tegen hartritmestoornis, antipsychotica en antidepressiva, bepaalde antibiotica
waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen en
triazolen antischimmelmiddelen, bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik
Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot
ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot verlies van virologische respons op elbasvir/grazoprevir. Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de plasmaconcentraties elbasvir en grazoprevir veroorzaakt door inductie
van CYP3A4. (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is
gecontra-indiceerd. De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-
janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of
transporteiwitten door sint-janskruid. Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-
janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz. Na stopzetting van
het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden
aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de
behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
45
Approved v1.0
Andere interacties
Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en
andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven
met "↑", verlaging met "↓", geen verandering met "↔", en eenmalig om de 8 of 12 uur als "q8h"of
"q12h"). Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat dit tussen haakjes. Tenzij
anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Tabel 1: Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen bij volwassenen
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
ANTI-INFECTIVA
Anti-hiv-middelen
Proteaseremmers (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9 tot ↑
10)
C
max
: ↑
17
%* (↑ 8 tot ↑
27)
C
min
: ↓
42
%* (↓ 31 tot ↓
51)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10 tot ↑
26)
C
max
: ↔*/** (↓ 5 tot ↑
26)
C
min
: ↑ 12 %*/** (↓
16 tot
↑
49)
(CYP3A4-inductie).
* Bij vergelijking met
atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg 1 dd 's avonds zonder
efavirenz. Deze verlaging van
de C
min
van atazanavir kan een
negatief effect hebben op de
werkzaamheid van atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Darunavir:
AUC
: ↓ 13
%
C
min
: ↓ 31
%
C
max
: ↓ 15
%
(CYP3A4-inductie)
Efavirenz:
AUC
: ↑21
%
C
min
: ↑17
%
C
max
: ↑15
%
(CYP3A4-remming)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met
atazanavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen. Als atazanavir
samen met een NNRTI moet
worden toegediend, kan
verhoging van de dosis van
zowel atazanavir als ritonavir
naar 400 mg resp. 200 mg in
combinatie met efavirenz
worden overwogen met
zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg 2 dd*/100 mg
2 dd/600 mg 1 dd)
*lager dan de aanbevolen doses,
soortgelijke bevindingen worden
verwacht met de aanbevolen doses.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
1 dd kan resulteren in
suboptimale darunavir C
min
. Als
efavirenz gebruikt moet worden
in combinatie met
darunavir/ritonavir, moet
darunavir/ritonavir 600/100 mg
2 dd worden gebruikt. Deze
combinatie moet voorzichtig
worden toegepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
46
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
1 dd)
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
farmacokinetische interactie.
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Niet aanbevolen, omdat de
blootstelling aan beide PI's naar
verwachting aanzienlijk
verlaagd zal zijn.
Hoewel het klinische belang van
een lagere indinavirconcentratie
niet is vastgesteld, moet de
omvang van de waargenomen
farmacokinetische interactie in
aanmerking worden genomen
bij de keuze van een
behandeling met zowel
efavirenz als indinavir.
Bij toediening met indinavir of
indinavir/ritonavir hoeft de
dosering efavirenz niet te
worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz Interactie niet onderzocht
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC
: ↓
31
% (↓ 8 tot ↓
47)
C
min
: ↓
40 %
Een soortgelijke verlaging van
de blootstelling aan indinavir
werd gezien als indinavir
1000 mg q8h met efavirenz
600 mg daags werd gegeven
(CYP3A4-inductie)
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Indinavir:
AUC: ↓
25
% (↓ 16 tot ↓
32)
b
C
max
: ↓
17
% (↓ 6 tot ↓
26)
b
C
min
: ↓
50
% (↓ 40 tot ↓
59)
b
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
De geometrisch gemiddelde
C
min
voor indinavir (0,33 mg/l)
bij toediening met ritonavir en
efavirenz was hoger dan de
gemiddelde bekende C
min
(0,15 mg/l) als alleen indinavir
800 mg q8h werd gegeven. Bij
met hiv-1 geïnfecteerde
patiënten (n = 6) was de
farmacokinetiek van indinavir
en efavirenz over het
algemeen vergelijkbaar met
deze gegevens bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers.
Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
1 dd)
Zie ook bij ritonavir hieronder.
47
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Lopinavir/ritonavir zachte capsules
of orale oplossing/efavirenz
Lopinavir/ritonavir
tabletten/efavirenz
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Nelfinavir/efavirenz
(750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Aanzienlijk lagere
Met efavirenz moet een
blootstelling aan lopinavir.
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir zachte
capsules of orale oplossing van
33 % worden overwogen
(4 capsules/~6,5 ml 2 dd in
plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat
Concentratie Lopinavir:
↓
30- deze dosisaanpassing bij
sommige patiënten onvoldoende
40 %
kan zijn. Bij gelijktijdige
toediening met efavirenz
Concentraties Lopinavir:
600 mg 1 dd moet de dosering
vergelijkbaar met
van tabletten lopinavir/ritonavir
lopinavir/ritonavir
worden verhoogd naar
400 mg/100 mg 2 dd zonder
500 mg/125 mg 2 dd.
efavirenz
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Nelfinavir:
Voor geen van deze
AUC: ↑
20
% (↑ 8 tot ↑
34)
geneesmiddelen hoeft de
C
max
: ↑
21
% (↑ 10 tot ↑
33)
dosering te worden aangepast.
De combinatie werd over het
algemeen goed verdragen.
48
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Ritonavir/efavirenz
(500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Saquinavir/ritonavir/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Ritonavir:
Ochtend-AUC:
↑
18
% (↑
6 tot
↑
33)
Avond-AUC:
↔
Ochtend-C
max
: ↑
24
% (↑
12
tot ↑
38)
Avond-C
max
: ↔
Ochtend-C
min
: ↑
42
% (↑
9 tot
↑
86)
b
Avond-C
min
: ↑
24
% (↑
3 tot
↑
50)
b
Efavirenz:
AUC: ↑
21
% (↑ 10 tot ↑
34)
C
max
: ↑
14
% (↑ 4 tot ↑
26)
C
min
: ↑
25
% (↑ 7 tot ↑
46)
b
(remming van door CYP
gemedieerd oxidatief
metabolisme)
Als efavirenz werd gegeven
met ritonavir 500 mg of
600 mg 2 dd, werd de
combinatie niet goed
verdragen (bijvoorbeeld
duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie en verhoogde
leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens
over de verdraagbaarheid van
efavirenz met lage doses
ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Interactie niet onderzocht.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Bij gebruik van efavirenz met
lage doses ritonavir moet
rekening worden gehouden met
kans op een verhoogde
incidentie van bijwerkingen in
samenhang met efavirenz, als
gevolg van een mogelijke
farmacodynamische interactie.
CCR5-antagonist
Maraviroc/efavirenz
(100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in
combinatie met saquinavir als
enige proteaseremmer wordt
niet aanbevolen.
Zie Samenvatting van de
Productkenmerken van het
geneesmiddel dat maraviroc
bevat.
Maraviroc:
AUC
12
: ↓ 45% (↓ 38 tot ↓
51)
C
max
: ↓ 51% (↓ 37 tot ↓
62)
Concentraties efavirenz niet
gemeten, geen effect
verwacht.
49
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
(400 mg eenmalige dosis/ - )
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Raltegravir:
AUC: ↓
36%
C
12
: ↓
21%
C
max
: ↓
36%
(UGT1A1-inductie)
Er zijn geen specifieke
interactiestudies verricht met
efavirenz en NRTI's behalve
lamivudine, zidovudine en
tenofovirdisoproxil. Klinisch
belangrijke interacties worden
niet verwacht omdat de
NRTI's via een andere route
gemetaboliseerd worden dan
efavirenz en waarschijnlijk
niet in competitie treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatiepathways.
Interactie niet onderzocht.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
De dosis raltegravir hoeft niet te
worden aangepast.
NRTI's en NNRTI's
NRTI's/efavirenz
Voor geen van de producten
hoeft de dosering te worden
aangepast.
NNRTI's/efavirenz
Anti-HCV-middelen
Boceprevir/efavirenz
(800 mg 3 dd/600 mg 1 dd)
Omdat er geen voordeel is qua
werkzaamheid en veiligheid van
het gebruik van 2 NNRTI's,
wordt gelijktijdige toediening
van efavirenz en een andere
NNRTI niet aanbevolen.
Bij toediening met efavirenz
waren de
plasmadalconcentraties van
boceprevir verlaagd. De
klinische resultaten van deze
waargenomen verlaging van de
plasmadalconcentraties van
boceprevir zijn niet direct
vastgesteld.
Boceprevir:
AUC: ↔ 19
%*
C
max
: ↔ 8
%
C
min
: ↓ 44
%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20
%
C
max
: ↔ 11
%
(CYP3A-inductie - effect op
boceprevir)
*0-8 uur
Geen
effect (↔) betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van ≤
20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van ≤
25 %
50
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Telaprevir/efavirenz
(1125 mg q8h/600 mg 1 dd)
Simeprevir/efavirenz
(150 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Telaprevir (relatief tot 750 mg
q8h):
AUC: ↓ 18 % (↓ 8 tot ↓ 27)
C
max
: ↓ 14 % (↓ 3 tot ↓ 24)
C
min
: ↓ 25 % (↓ 14 tot ↓ 34)
%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % (↓ 10 tot ↓ 26)
C
max
: ↓ 24 % (↓ 15 tot ↓ 32)
C
min
: ↓ 10 % (↑ 1 tot ↓ 19) %
(CYP3A-inductie door
efavirenz)
Simeprevir:
AUC:
↓
71 % (↓ 67 tot
↓
74)
C
max
: ↓ 51
% (↓ 46 tot
↓
56)
C
min
: ↓
91 % (↓ 88 tot
↓
92)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Geen effect (↔) betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van ≤
20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van ≤
25 %
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Wanneer efavirenz samen met
telaprevir wordt toegediend,
moet telaprevir 1125 mg iedere
8 uur worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van
simeprevir met efavirenz
resulteerde in significant
verlaagde plasmaconcentraties
van simeprevir als gevolg van
CYP3A-inductie door efavirenz,
wat kan resulteren in
verminderd therapeutische
werking van simeprevir.
Gelijktijdige toediening van
simeprevir met efavirenz wordt
niet aanbevolen.
Sofosbuvir/ velpatasvir
(CYP3A4-enzyminductie)
↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔efavirenz
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz resulteerde in een
reductie (ongeveer 50%) in de
systemische blootstelling aan
velpatasvir. Het mechanisme
van het effect op velpatasvir is
inductie van CYP3A en
CYP2B6 door efavirenz.
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
sofosbuvir/velpatasvir.
51
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Velpatasvir/ sofosbuvir/
voxilaprevir
Proteaseremmer:
Elbasvir/ grazoprevir
Glecaprevir/pibrentasvir
Antibiotica
Azitromycine/efavirenz
(600 mg eenmalige dosis/400 mg
1 dd)
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Gelijktijdige toediening van
↓velpatasvir
velpatasvir/sofosbuvir/
↓voxilaprevir
voxilaprevir met efavirenz
wordt niet aanbevolen, omdat
dit de concentraties van
velpatasvir en voxilaprevir kan
verlagen. Zie voor meer
informatie de
voorschrijfinformatie voor
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir.
Gelijktijdige toediening van
↓elbasvir
efavirenz met
↓grazoprevir
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
↔efavirenz
indiceerd, omdat dit kan leiden
tot verlies van de virologische
respons op elbasvir/grazoprevir.
Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de
plasmaconcentraties van
elbasvir en grazoprevir
veroorzaakt door inductie van
CYP3A4. Zie voor meer
informatie de
voorschrijfinformatie voor
elbasvir/grazoprevir.
Gelijktijdige toediening van
↓glecaprevir
glecaprevir/pibrentasvir met
↓pibrentasvir
efavirenz kan leiden tot een
significante verlaging van de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir, wat
leidt tot verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir.
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
52
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Claritromycine/efavirenz
(500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Andere macrolideantibiotica (bijv.
erytromycine)/efavirenz
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
(300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Claritromycine:
AUC: ↓
39
% (↓ 30 tot ↓
46)
C
max:
↓
26
% (↓ 15 tot ↓
35)
Claritromycine 14-
hydroxymetaboliet:
AUC: ↑
34
% (↑ 18 tot ↑
53)
C
max
:
↑
49
% (↑ 32 tot ↑
69)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑
11
% (↑ 3 tot ↑
19)
(CYP3A4-inductie)
46 % van de niet-
geïnfecteerde vrijwilligers die
efavirenz en claritromycine
ontvingen, kreeg uitslag.
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine:
AUC: ↓
38
% (↓ 28 tot ↓
47)
C
max
:
↓
32
% (↓ 15 tot ↓
46)
C
min
: ↓
45
% (↓ 31 tot ↓
56)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓
12
% (↓ 24 tot ↑
1)
(CYP3A-inductie)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Het klinische belang van deze
veranderingen in de
plasmaconcentraties
claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor
claritromycine (bijvoorbeeld
azitromycine) kunnen
overwogen worden. De dosis
efavirenz hoeft niet te worden
aangepast.
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Bij toediening met efavirenz
moet de dagelijkse dosis
rifabutine met 50 % worden
verhoogd. Overweeg de dosis
rifabutine te verdubbelen als
rifabutine 2 of 3 maal per week
in combinatie met efavirenz
wordt gegeven. Het klinische
effect van deze dosisaanpassing
is niet afdoende onderzocht. Bij
het aanpassen van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden genomen
(zie rubriek 5.2).
53
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Rifampicine/efavirenz
(600 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Efavirenz:
AUC: ↓
26
% (↓ 15 tot ↓
36)
C
max
:
↓
20
% (↓ 11 tot ↓
28)
C
min
: ↓
32
% (↓ 15 tot ↓
46)
(CYP3A4- en CYP2B6-
inductie)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
(200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Bij gebruik met rifampicine bij
patiënten die 50 kg of meer
wegen kan verhoging van de
dagelijkse dosis efavirenz naar
800 mg een blootstelling geven
die vergelijkbaar is met een
dagelijkse dosis van 600 mg
zonder rifampicine. Het
klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet afdoende
onderzocht. Bij het aanpassen
van de dosis moet rekening
worden gehouden met de de
individuele verdraagbaarheid en
virologische respons (zie
rubriek 5.2). De dosis
rifampicine hoeft niet te worden
aangepast, waaronder 600 mg.
Omdat er voor itraconazol geen
dosisaanbeveling kan worden
gegeven, moet een andere
antimycotische behandeling
worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz
--/400 mg 1 dd
Itraconazol:
AUC: ↓
39
% (↓ 21 tot ↓
53)
C
max
:
↓
37
% (↓ 20 tot ↓
51)
C
min
: ↓
44
% (↓ 27 tot ↓
58)
(lagere concentraties
itraconazol: CYP3A4-
inductie)
Hydroxy-itraconazol:
AUC: ↓
37
% (↓ 14 tot ↓
55)
C
max
: ↓
35
% (↓ 12 tot ↓
52)
C
min
: ↓
43
% (↓ 18 tot ↓
60)
Efavirenz:
geen klinisch belangrijke
farmacokinetische
veranderingen.
Posaconazol:
AUC: ↓ 50
%
C
max
: ↓ 45
%
(UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van
posaconazol en efavirenz moet
worden vermeden, tenzij het
voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
54
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Voriconazol/efavirenz
(200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol/Efavirenz
(400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Fluconazol/efavirenz
(200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Ketoconazol en andere
antimycotica met imidazol
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/efavirenz
(20/120 mg tablet, 6 doseringen
van 4 tabletten in 3 dagen/600 mg
1 dd)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Voriconazol:
AUC: ↓
77 %
C
max
:
↓
61 %
Efavirenz:
AUC: ↑
44 %
C
max
:
↑
38 %
Voriconazol:
AUC: ↓
7
% (↓ 23 tot ↑
13) *
C
max
:
↑
23
% (↓ 1 tot ↑
53) *
Efavirenz:
AUC: ↑
17
% (↑ 6 tot ↑
29) **
C
max
:
↔**
*vergeleken met 200 mg 2 dd
alleen
** vergeleken met 600 mg
1 dd alleen
(competitieve remming van
oxidatief metabolisme)
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Interactie niet onderzocht
Artemether:
AUC: ↓
51 %
C
max
: ↓
21 %
Dihydroartemisinine:
AUC: ↓
46 %
C
max
: ↓
38 %
Lumefantrine:
AUC: ↓
21 %
C
max
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓
17 %
C
max
: ↔
(CYP3A4-inductie)
Atovaquon:
AUC:
↓
75
% (↓ 62 tot ↓
84)
C
max
:
↓
44
% (↓ 20 tot ↓
61)
Proguanil:
AUC: ↓
43
% (↓ 7 tot ↓
65)
C
max
: ↔
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Als efavirenz met voriconazol
wordt toegediend, moet de
onderhoudsdosis voriconazol
worden verhoogd naar 400 mg
2 dd en moet de dosis efavirenz
worden gehalveerd, d.w.z. naar
300 mg 1 dd. Als behandeling
met voriconazol wordt gestaakt,
moet de oorspronkelijke dosis
efavirenz weer worden gegeven.
Voor geen van de producten
hoeft de dosering te worden
aangepast.
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Omdat verlaagde concentraties
artemether, dihydroartemisinine
of lumefantrine kunnen
resulteren in een vermindering
van de werkzaamheid tegen
malaria, is voorzichtigheid
gepast wanneer efavirenz en
artemether/lumefantrinetabletten
gelijktijdig worden toegediend.
Atovaquon en
proguanilhydrochloride/efavirenz
(250/100 mg eenmalige
dosis/600 mg 1 dd)
Gelijktijdige toediening van
atovaquon/proguanil met
efavirenz moet worden
vermeden.
55
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
ZUURREMMENDE MIDDELEN
Antacida met aluminiumhydroxide-
magnesiumhydroxide-
simeticon/efavirenz
(eenmalige dosis 30 ml /eenmalige
dosis 400 mg)
Famotidine/efavirenz
(eenmalige dosis 40 mg/eenmalige
dosis 400 mg)
ANXIOLYTICA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg eenmalige doses/600 mg
1 dd)
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Acenocoumarol/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
De absorptie van efavirenz
werd niet beïnvloed door
antacida met aluminium-
/magnesiumhydroxide of
famotidine.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met geneesmiddelen
die de maag-pH beïnvloeden
zullen naar verwachting geen
invloed hebben op de absorptie
van efavirenz.
Lorazepam:
AUC: ↑
7
% (↑
1 tot
↑
14)
C
max
:
↑
16
% (↑ 2 tot ↑
32)
Deze veranderingen worden
niet klinisch belangrijk geacht.
Interactie niet onderzocht.
Plasmaconcentraties en
effecten van warfarine of
acenocoumarol kunnen door
efavirenz worden verhoogd of
verlaagd.
Carbamazepine:
AUC: ↓
27
% (↓ 20 tot ↓
33)
C
max
: ↓
20
% (↓ 15 tot ↓
24)
C
min
: ↓
35
% (↓ 24 tot ↓
44)
Efavirenz:
AUC: ↓
36
% (↓ 32 tot ↓
40)
C
max
: ↓
21
% (↓ 15 tot ↓
26)
C
min
: ↓
47
% (↓ 41 tot ↓
53)
(lagere concentraties
carbamazepine: CYP3A4-
inductie; lagere concentraties
efavirenz: CYP3A4- en
CYP2B6-inductie)
De steady-state AUC, C
max
en
C
min
van de actieve metaboliet
carbamazepine-epoxide bleef
onveranderd. Gelijktijdige
toediening van hogere doses
van hetzij efavirenz of
carbamazepine is niet
onderzocht.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Mogelijk moet de dosis van
warfarine of acenocoumarol
worden aangepast.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
(400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Er kan geen dosisaanbeveling
worden gegeven. Een ander
anticonvulsivum moet worden
overwogen. De
plasmaconcentraties
carbamazepine moeten
periodiek worden gecontroleerd.
56
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Fenytoïne, fenobarbital en andere
anticonvulsiva die substraten zijn
van CYP450-iso-enzymen
Valproïnezuur/efavirenz
(250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Vigabatrine/efavirenz
Gabapentine/efavirenz
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
(50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: ↓
39
% (↓ 27 tot ↓
50)
C
max
: ↓
29
% (↓ 15 tot ↓
40)
C
min
: ↓
46
% (↓ 31 tot ↓
58)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑
11
% (↑ 6 tot ↑
16)
C
min
: ↔
(CYP3A4-inductie)
Paroxetine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
(20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht. Er
bestaat een kans op lagere of
hogere plasmaconcentraties
fenytoïne, fenobarbital en
andere anticonvulsiva die
substraten zijn van CYP450-
iso-enzymen als deze
gelijktijdig met efavirenz
worden toegediend.
Geen klinisch significant
effect op de farmacokinetiek
van efavirenz. De beperkte
gegevens suggereren dat er
geen klinisch significant effect
op de farmacokinetiek van
valproïnezuur is.
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke
interacties worden niet
verwacht omdat vigabatrine en
gabapentine alleen
onveranderd in de urine
worden uitgescheiden en
waarschijnlijk niet in
competitie zullen treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatiepathways als
efavirenz.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Als efavirenz wordt toegediend
met een anticonvulsivum dat
een substraat is van CYP450-
iso-enzymen, moet de
concentratie van het
anticonvulsivum periodiek
worden gecontroleerd.
Voor efavirenz is geen
dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat
de toevallen bij de patiënten
onder controle blijven.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Verhoging van de dosis
sertraline moet gebeuren op
basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te
worden aangepast.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
57
Approved v1.0
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Fluoxetine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en
paroxetine een soortgelijk
metabool profiel hebben,
d.w.z. sterk CYP2D6-
remmend effect, wordt voor
fluoxetine een soortgelijke
afwezigheid van interactie
verwacht.
Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
[150 mg eenmalige dosis
AUC: ↓
55
% (↓ 48 tot ↓
62)
(vertraagde afgifte)/600 mg 1 dd)
C
max
: ↓
34
% (↓ 21 tot ↓
47)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
C
max
: ↑
50
% (↑ 20 tot ↑
80)
(CYP2B6-inductie)
ANTIHISTAMINICA
Cetirizine/efavirenz
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg
1 dd)
Cetirizine:
AUC: ↔
C
max
: ↓
24
% (↓ 18 tot ↓
30)
Deze veranderingen worden
niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
Verhogingen van de dosis
bupropion moeten plaatsvinden
op basis van de klinische
reactie, maar de maximale
aanbevolen dosis bupropion
mag niet worden overschreden.
De dosis efavirenz hoeft niet te
worden aangepast.
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
58
Approved v1.0
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
(240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: ↓
69
% (↓ 55 tot ↓
79)
C
max
: ↓
60
% (↓ 50 tot ↓
68)
C
min
: ↓
63
% (↓ 44 tot ↓
75)
Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓
75
% (↓ 59 tot ↓
84)
C
max
: ↓
64
% (↓ 57 tot ↓
69)
C
min
: ↓
62
% (↓ 44 tot ↓
75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓
37
% (↓ 17 tot ↓
52)
C
max
: ↓
28
% (↓ 7 tot ↓
44)
C
min
: ↓
37
% (↓ 17 tot ↓
52)
Efavirenz:
AUC: ↑
11
% (↑ 5 tot ↑
18)
C
max
: ↑
16
% (↑ 6 tot ↑
26)
C
min
: ↑
13
% (↑ 1 tot ↑
26)
(CYP3A4-inductie)
De verhoging van de
farmacokinetische parameters
voor efavirenz wordt niet
klinisch belangrijk geacht.
Verapamil, felodipine, nifedipine
Interactie niet onderzocht. Als
en nicardipine
efavirenz wordt toegediend
met een calciumantagonist die
een substraat is van het
CYP3A4-enzym, bestaat de
kans op lagere
plasmaconcentraties van de
calciumantagonist.
LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
Atorvastatine:
(10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC:
↓
43
% (↓ 34 tot ↓
50)
C
max
: ↓
12
% (↓ 1 tot ↓
26)
2-hydroxyatorvastatine:
AUC: ↓
35
% (↓ 13 tot ↓
40)
C
max
: ↓
13
% (↓ 0 tot ↓
23)
4-hydroxyatorvastatine:
AUC: ↓
4
% (↓ 0 tot ↓
31)
C
max
: ↓
47
% (↓ 9 tot ↓
51)
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC:
↓
34
% (↓ 21 tot ↓
41)
C
max
: ↓
20
% (↓ 2 tot ↓
26)
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Dosisaanpassingen voor
diltiazem moeten gebeuren op
basis van de klinische reactie
(zie de Samenvatting van de
Productkenmerken voor
diltiazem). De dosis efavirenz
hoeft niet te worden aangepast.
Dosisaanpassing van de
calciumantagonist moet
gebeuren op basis van de
klinische reactie (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor de
calciumantagonist).
De cholesterolwaarden moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
atorvastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
atorvastatine). De dosis
efavirenz hoeft niet worden
aangepast.
59
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Pravastatine/efavirenz
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine/efavirenz
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rosuvastatine/efavirenz
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Pravastatine:
De cholesterolwaarden moeten
AUC: ↓
40
% (↓ 26 tot ↓
57)
periodiek worden gecontroleerd.
C
max
: ↓
18
% (↓ 59 tot ↑
12)
Dosisaanpassingen van
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
pravastatine). De dosis efavirenz
hoeft niet worden aangepast.
Simvastatine:
De cholesterolwaarden moeten
AUC: ↓
69
% (↓ 62 tot ↓
73)
periodiek worden gecontroleerd.
C
max
: ↓
76
% (↓ 63 tot ↓
79)
Dosisaanpassingen van
Simvastatinezuur:
simvastatine kunnen
AUC: ↓
58
% (↓ 39 tot ↓
68)
noodzakelijk zijn (zie de
C
max
: ↓
51
% (↓ 32 tot ↓
58)
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
Totaal actieve HMG-CoA-
simvastatine). De dosis
reductaseremmers:
efavirenz hoeft niet worden
AUC: ↓
60
% (↓ 52 tot ↓
68)
aangepast.
C
max
: ↓
62
% (↓ 55 tot ↓
78)
(CYP3A4-inductie)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met atorvastatine,
pravastatine of simvastatine
had geen effect op de AUC of
C
max
van efavirenz.
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van beide middelen
Rosuvastatine wordt
hoeft de dosering te worden
voornamelijk onveranderd met aangepast.
de feces uitgescheiden,
daarom wordt er geen
interactie met efavirenz
verwacht.
60
Approved v1.0
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Oraal:
Ethinylestradiol:
ethinylestradiol +
AUC: ↔
norgestimaat/efavirenz
C
max
: ↔
(0,035 mg + 0,25 mg 1 dd/600 mg
C
min
: ↓
8
% (↑ 14 tot ↓
25)
1 dd)
Norelgestromin (actieve
metaboliet):
AUC: ↓
64
% (↓ 62 tot ↓
67)
C
max
: ↓
46
% (↓ 39 tot ↓
52)
C
min
: ↓
82
% (↓ 79 tot ↓
85)
Levonorgestrel (actieve
metaboliet):
AUC: ↓
83
% (↓ 79 tot ↓
87)
C
max
: ↓
80
% (↓ 77 tot ↓
83)
C
min
: ↓
86
% (↓ 80 tot ↓
90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
Het klinische belang van deze
effecten is onbekend.
Injectie: depo-medroxyprogesteron-
acetaat (DMPA)/efavirenz
(150 mg IM eenmalige dosis
DMPA)
In een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van 3 maanden
werden geen significante
verschillen in de
farmacokinetische parameters
van MPA gevonden tussen
deelnemers die antiretrovirale
therapie op basis van efavirenz
kregen en deelnemers die geen
antiretrovirale therapie kregen.
Soortgelijke resultaten werden
ook door andere onderzoekers
gevonden, hoewel de
plasmaspiegels van MPA in de
tweede studie een grotere
variabiliteit vertoonden. In
beide studies bleef het
plasmaprogesteron bij
personen die efavirenz en
DMPA kregen laag, passend
bij onderdrukking van de
ovulatie.
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Naast hormonale anticonceptiva
moet een betrouwbare methode
van barrière-anticonceptie
worden toegepast
(zie rubriek 4.6).
Omdat er weinig informatie
beschikbaar is, moet naast
hormonale anticonceptie een
betrouwbare methode van
barrière-anticonceptie worden
toegepast (zie rubriek 4.6).
61
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Implantaat: etonogestrel/efavirenz
IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
gemetaboliseerd worden door
CYP3A4 (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Een lagere concentratie
etonogestrel valt te
verwachten (CYP3A4-
inductie). Er zijn sporadische
postmarketingmeldingen van
falende anticonceptie met
etonogestrel bij patiënten die
efavirenz kregen.
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het
immunosuppressivum kan
worden verwacht (CYP3A4-
inductie). Naar verwachting
hebben deze
immunosuppressiva geen
invloed op de blootstelling aan
efavirenz.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz en metamizol, een
activator van metaboliserende
enzymen waaronder CYP2B6
en CYP3A4, kan leiden tot
een vermindering van
plasmaconcentraties van
efavirenz met een potentiële
vermindering van klinische
effectiviteit.
Methadon:
AUC: ↓
52
% (↓ 33 tot ↓
66)
C
max
: ↓
45
% (↓ 25 tot ↓
59)
(CYP3A4-inductie)
In een onderzoek bij met hiv
geïnfecteerde gebruikers van
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
lagere plasmaconcentratie
methadon en verschijnselen
van opiaatontwenning. De
dosis methadon werd met
gemiddeld 22 % verhoogd om
ontwenningsverschijnselen af
te zwakken.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Naast hormonale anticonceptie
moet een betrouwbare methode
van barrière-anticonceptie
worden toegepast (zie
rubriek 4.6).
NIET-OPIOÏDE ANALGETICA
Metamizol/Efavirenz
Het kan nodig zijn de dosis van
de immunosuppressiva aan te
passen. Zorgvuldige controle
van de concentraties van de
immunosuppressiva gedurende
minstens 2 weken (totdat
stabiele concentraties bereikt
zijn) wordt bij instelling of
stopzetting van behandeling met
efavirenz aanbevolen.
Daarom moet er voorzichtig
worden omgegaan met de
gelijktijdige toediening van
metamizol en efavirenz;
klinische reactie en/of
geneesmiddelenniveaus moeten
zoals toepasselijk worden
bewaakt.
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
(vaste onderhoudsbehandeling, 35-
100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz moet worden
vermeden in verband met het
risico op QTc-verlenging (zie
rubriek 4.3).
62
Approved v1.0
Geneesmiddel per therapeutisch
gebied
(dosis)
Buprenorfine/naloxon/efavirenz
Effecten op
geneesmiddelconcentraties
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, C
max
,
C
min
met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijn
a
(mechanisme)
Buprenorfine:
AUC: ↓ 50
%
Norbuprenorfine:
AUC: ↓ 71
%
Efavirenz:
Geen klinisch significante
farmacokinetische interactie.
Aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met efavirenz
Ondanks de lagere concentratie
buprenorfine kregen de
patiënten geen
ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige
toediening de dosis van
buprenorfine of efavirenz niet te
worden aangepast.
a
b
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven.
95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
Overige interacties: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Fout-positieve testresultaten
voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij sommige screening assays bij niet-geïnfecteerde en hiv-
geïnfecteerde personen die efavirenz kregen. In zulke gevallen wordt ter bevestiging een meer
specifieke methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie
(zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd
van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen
aanbevolen.
Zwangerschap
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de
patiënte deze behandeling vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor instelling van
efavirenz een zwangerschapstest ondergaan (zie rubriek 5.3).
Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
63
Approved v1.0
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de hiv-
negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van
0,5-1 geval per 1000 levende geboorten.
Misvormingen zijn waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde apen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Efavirenz wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de
effecten van efavirenz op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden
uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met efavirenz. Met hiv
geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van efavirenz op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten is alleen
onderzocht bij doses waarbij systemische geneesmiddelconcentraties werden bereikt die equivalent
waren aan of lager dan die welke bij mensen werden bereikt die aanbevolen doses efavirenz kregen. In
deze onderzoeken had efavirenz geen negatieve invloed op de paring of vruchtbaarheid van
mannelijke of vrouwelijke ratten (doses tot 100 mg/kg tweemaal daags), en op het sperma of het
nageslacht van behandelde mannelijke ratten (doses tot 200 mg tweemaal daags). Er was geen invloed
op de reproductieve prestaties van nakomelingen van vrouwelijke ratten die efavirenz kregen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of sufheid veroorzaken. Patiënten moeten
worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle
handelingen mogen verrichten zoals rijden of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Efavirenz is bij meer dan 9000 patiënten onderzocht. In een subgroep van 1008 volwassen patiënten
die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI's en/of
NRTI's, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens
5 % van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6 %), duizeligheid (8,5 %), misselijkheid (8,0 %),
hoofdpijn (5,7 %) en vermoeidheid (5,5 %). De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met
efavirenz zijn uitslag en neurologische symptomen. Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk
snel na instelling van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2 tot 4 weken. Ernstige
huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, psychische bijwerkingen zoals
ernstige depressie, zelfdoding, psychoseachtig gedrag en toevallen zijn gemeld bij patiënten die
werden behandeld met efavirenz. De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen. (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een
gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412,
mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen. Langdurig gebruik van efavirenz
in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de
behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz
in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1,008) staan hieronder
64
Approved v1.0
opgesomd. Bijwerkingen die postmarketing werden gezien in samenhang met
combinatiebehandelingen met efavirenz staan ook in deze lijst (cursief). De frequentie wordt als volgt
gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1000); of zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
overgevoeligheid
hypertriglyceridemie*
hypercholesterolemie*
abnormaal dromen, angst, depressie,
slapeloosheid*
affectlabiliteit, agressie, verwardheid, euforie,
hallucinatie, manie, paranoia,
psychose
‡
,
zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, katatonie*
wanen
‡‡
, neurose
‡‡
, overlijden door zelfdoding
‡‡
*
gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht
‡
,
aandachtsstoornis (3,6 %), duizeligheid (8,5 %),
hoofdpijn (5,7 %), sufheid (2,0 %)*
agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie,
convulsies, abnormaal denken,
tremor
‡
wazig zien
tinnitus
‡
,
vertigo
plotselinge roodheid van het gezicht
‡
buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
pancreatitis
verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT)*
verhoogd alanineaminotransferase (ALAT)*
verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT)*
acute hepatitis
leverfalen
‡‡
*
soms
Oogaandoeningen
soms
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Bloedvataandoeningen
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
zelden
65
Approved v1.0
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
uitslag (11,6 %)*
pruritus
erythema multiforme, Stevens-Johnson-
syndroom*
fotoallergische dermatitis
‡
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
*,
‡
,
‡‡
Zie de rubriek
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
voor meer details.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Informatie over postmarketingsurveillance
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien; echter, de frequenties werden bepaald op basis van
de gegevens van 16 klinische studies (n=3969).
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien, maar niet gemeld als geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen bij patiënten die efavirenz kregen in 16 klinische studies. De frequentie "zelden" werd
gedefinieerd volgens "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept.
2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor 0
voorvallen gezien het aantal personen dat efavirenz kreeg in deze klinische studies (n=3969).
Uitslag
In klinische studies had 26 % van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17 % van
de patiënten in de controlegroep. Bij 18 % van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag
geacht met de therapie samen te hangen. Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1 % van
de met efavirenz behandelde patiënten en 1,7 % staakte er de therapie voor. De incidentie van
erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was ongeveer 0,1 %.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste
twee weken na het begin van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag
bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met
efavirenz vanwege uitslag onderbreken kunnen die later hervatten. Gebruik van geschikte
antihistaminica en/of corticosteroïden wordt aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie
van de NNRTI-klasse hebben stopgezet. Het gemelde aantal gevallen van terugkerende uitslag na een
overstap van therapie met nevirapine naar efavirenz, primair gebaseerd op gegevens van een
retrospectief cohort uit gepubliceerde literatuur, beslaat 13 tot 18 %, vergelijkbaar met het percentage
gezien bij patiënten die efavirenz kregen in klinische studies (zie rubriek 4.4).
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld. In
gecontroleerde studies was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen
‡‡
‡
66
Approved v1.0
- ernstige depressie
- suïcidale ideatie
- niet-fatale zelfmoordpogingen
- agressief gedrag
- paranoïde reacties
- manische reacties
Efavirenz
(n=1008)
1,6 %
0,6 %
0,4 %
0,4 %
0,4 %
0,1 %
Controlegroep
(n=635)
0,6 %
0,3 %
0%
0,3 %
0,3 %
0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde
bijwerkingen varieert van 0,3 % voor manische reacties tot 2,0 % voor zowel ernstige depressie als
suïcidale ideatie. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door
zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Neurologische symptomen
In gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen (maar ze beperkten zich niet tot):
duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. 19 % (2 %
ernstig) van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9 % (1 % ernstig) in
de controlegroep. In klinische studies staakte 2 % van de patiënten die efavirenz kregen de therapie
vanwege dergelijke symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en
verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken. In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een
representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur
van 3 uur. Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker
optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2). Inname
voor het slapengaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen
worden tijdens de eerste weken therapie en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden (zie
rubriek 4.2). Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw
optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen
overeenkwam met die in de controlearm.
Leverfalen
Enkele postmarketingmeldingen van leverfalen, waaronder gevallen van patiënten zonder eerder
bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren, gaven een extreem acuut verloop
te zien, wat in sommige gevallen transplantatie noodzakelijk maakte of overlijden als gevolg had.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
67
Approved v1.0
Laboratoriumafwijkingen
Leverenzymen: ASAT en ALAT steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik
(ULN) bij 3 % van 1008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8 % na langdurige
behandeling in studie 006). Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5 % na
langdurige behandeling). Bij 4 % van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2 %
van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van GGT tot meer dan vijfmaal ULN
waargenomen (7 % van de patiënten in de efavirenzgroep en 3 % van de patiënten in de controlegroep
na langdurige behandeling). Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die
efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie In de langdurige studie (006) werd in elke
behandelingsarm bij 1 % van de patiënten het onderzoek vanwege stoornissen aan de lever of
galwegen stopgezet.
Amylase: in een 1008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden
asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van
het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten
in de controlegroepen. De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het
serumamylase is onbekend.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (59 van de 182 (32%) kinderen behandeld met efavirenz) en
was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 6 van de 182 (3,3%) kinderen
gemeld). Profylaxe met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij
kinderen kan worden overwogen.
Andere speciale populaties
Leverenzymen bij patiënten die gecoïnfecteerd zijn met hepatitis B of C:
uit de langetermijngegevens
van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een efavirenzbevattende therapie
(mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken)
bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte-antigeen-positief) en/of C (positief
voor hepatitis-C-antilichaam). Bij gecoïnfecteerde patiënten van studie 006 traden verhogingen van
het ASAT tot meer dan vijfmaal ULN op bij 13 % van de met efavirenz behandelde patiënten versus
7 %in de controlegroep; verhogingen van het ALAT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20 %
van de met efavirenz behandelde patiënten versus 7 %in de controlegroep. Bij de gecoïnfecteerde
patiënten stopten 3 % van hen die met efavirenz werden behandeld en 2 % in de controlearm vanwege
stoornissen aan de lever (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische
symptomen. Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
68
Approved v1.0
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met
inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside
reverse transcriptaseremmers. ATC-code: J05AG03
Werkingsmechanisme
Efavirenz is een NNRTI van hiv-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase (RT) en remt hiv-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α,
β, γ
of
δ)
niet in significante
mate.
Hartelektrofysiologie
Het effect van efavirenz op het QTc-interval is geëvalueerd in een open-label crossover-QT-studie met
een werkzame controle en placebo bestaande uit 3 perioden, 3 behandelingen met een vaste
enkelvoudige volgorde bij 58 gezonde personen verrijkt voor CYP2B6-polymorfismen. De
gemiddelde C
max
van efavirenz bij personen met een CYP2B6 *6/*6 genotype na toediening van een
dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C
max
zoals
waargenomen bij individuen met een CYP2B6 *1/*1 genotype. Een positieve relatie tussen de
concentratie efavirenz en de QTc-verlenging is waargenomen. Gebaseerd op de concentratie-QTc
relatie, zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90 %-BI 8,7 ms en 11,3 ms bij
personen met CYP2B6*6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende
14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking
De vrije concentratie efavirenz die nodig is voor 90 tot 95 % inhibitie van het wild type of zidovudine-
resistente laboratorium- en klinische isolaten
in vitro
varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde
cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie
De potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op
posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was
vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen. De één-aminozuursubstituties die de hoogste
resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucine→isoleucine in positie 100 (L100I,
17 tot 22x resistentie) en lysine→asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie). Groter dan
100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen hiv-varianten met K103N-expressie in
aanvulling op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante
rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine
+ lamivudine. Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met
virologisch falen. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook
waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. Het patroon van
aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale
middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
69
Approved v1.0
Kruisresistentie
De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de
K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI. Twee van drie
delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en
bevatten de K103N-substitutie. Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet
kruisresistent tegen efavirenz.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen
vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en
delavirdine. Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valine→isoleucine-
substitutie in positie 108 (V108I) in RT. Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz
mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en
delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIs is klein door de verschillende betrokken enzym-
substraten. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende
bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Klinische werkzaamheid
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat
wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm
3
of bij patiënten die eerder met een PI
of NNRTI zijn behandeld. De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met
didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in
combinatie met NRTI's en/of PI's, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de
kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij hiv-geïnfecteerde patiënten
die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan. Studie 020 gaf een
vergelijkbare werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken. In
deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1000 mg om de
8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd
gebruikt. De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags. In elk van deze studies werd de
standaarddosis van de NRTI's om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine +
lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij
inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn. De gemiddelde CD4-
celtelling bij baseline was 341 cellen/mm
3
en de gemiddelde hiv-RNA-concentratie bij baseline was
60.250 kopieën/ml. Tabel 2 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van
614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen. Bij de analyse van de responder rates
(‘non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten,
ongeacht de reden, of van wie een hiv-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door
een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een hiv-
RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
70
Approved v1.0
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten voor studie 006
Responder rates (NC = F
a
)
Plasma hiv-RNA
Gemiddelde
verandering
tov
CD4-
celtelling bij
aanvang
cellen/mm
3
(S.E.M.
c
)
48 weken
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
67%
62%
(60%, 73%)
(55%, 69%)
206
54%
48%
(47%, 61%)
(41%, 55%)
IDV +
206
45%
40%
ZDV + 3TC
(38%, 52%)
(34%, 47%)
a
NC = F, noncompleter = failure.
b
BI, betrouwbaarheidsinterval.
c
S.E.M., standard error of the mean.
d
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Behande-
ling
d
EFV +
ZDV + 3TC
EFV + IDV
n
202
< 400 kopieën /ml
(95% BI
b
)
48 weken
< 50 kopieën /ml
(95% BI
b
)
48 weken
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de
studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met
IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt voor het aandeel patiënten met een hiv-RNA
< 400 kopieën/ml, hiv-RNA < 50 kopieën/ml en wat betreft gemiddelde verandering ten opzichte van
CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020. Aan studie ACTG 364
namen 196 patiënten deel die met NRTI’s waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Aan studie
020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’s waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Artsen
mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen. De responder
rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’s werden geswitcht.
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F
a
)
Plasma-hiv-RNA
Studienummer/
Behandeling
b
Studie ACTG 364
48 weken
EFV + NFV + NRTI’s
EFV + NRTI’s
NFV + NRTI’s
Studie 020
24 weken
EFV + IDV + NRTI’s
IDV + NRTI’s
a
b
n
%
(95% BI
c
)
%
(95% BI)
< 500 kopieën/ml
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
< 50 kopieën/ml
---
---
---
---
---
---
Gemiddelde
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij
aanvang
Cellen/
(S.E.M.
d
)
mm
3
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
< 400 kopieën/ml
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
< 50 kopieën/ml
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, noncompleter = failure.
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor;
NFV, nelfinavir.
71
Approved v1.0
c
d
BI, betrouwbaarheidsinterval voor aandeel reagerende patiënten.
S.E.M., standard error of the mean.
---, niet verricht.
Pediatrische patiënten
Studie AI266922 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij antiretroviraal-naïeve en -ervaren pediatrische patiënten. Zevenendertig patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 6 jaar (mediaan 0,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 5,88 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 1.144 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 25%. De mediane tijd in studiebehandeling was 132 weken;
27% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (21/37) en 46% (17/37). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 215 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 6%.
Studie PACTG 1021 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij pediatrische patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Drieënveertig patiënten
met een leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar (mediaan 9,6 jaar) werden gedoseerd met SUSTIVA. Bij
baseline was de mediane plasma hiv-1 RNA 4,8 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was
367 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 18%. De mediane tijd in studiebehandeling was
181 weken; 16% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de
totale proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48
respectievelijk 77% (33/43) en 70% (30/43). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na
48 weken behandeling was 238 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 13%.
Studie PACTG 382 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met nelfinavir en een NRTI bij
antiretroviraal-naïeve en NRTI-ervaren pediatrische patiënten. Honderdtwee patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 16 jaar (mediaan 5,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Zevenentachtig
procent van de patiënten had eerdere antiretrovirale behandeling ondergaan. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 4,57 log
10
kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 755 cellen/mm
3
en het mediane CD4+ percentage was 30%. De mediane tijd in studiebehandeling was 118 weken;
25% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (58/102) en 43% (44/102). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 128 cellen/mm
3
en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 5%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1600 mg werden bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1
µM
vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de C
max
en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1600 mg. De
stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady
state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde C
max
-, gemiddelde C
min
-, en
gemiddelde AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg. Bij 35 patiënten die
eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state C
max
12,9 ± 3,7 µM (29 %) [gemiddelde
± S.D. (% C.V.), de steady state C
min
was 5,6 ± 3,2 µM (57 %) en de AUC was 184 ± 73 µM⋅uur
(40 %).
72
Approved v1.0
Invloed van voedsel
De AUC en C
max
van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz filmomhulde tabletten bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met 28 % (90 % BI: 22 –
33 %) respectievelijk 79 % (90 % BI: 58 – 102 %) verhoogd in vergelijking met toediening op de
nuchtere maag (zie rubriek 4.4).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75 %) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk
albumine. Bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die eenmaal daags 200 mg tot 600 mg efavirenz
kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van
0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze verhouding is
ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en
in vitro-onderzoek
met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot
gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn
onwerkzaam tegen hiv-1. De
in vitro-studies
doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de
belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen
2C9, 2C19 en 3A4 remde. Bij
in vitro-studies
bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en
CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het iso-enzym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan
daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, hetgeen bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 - 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
(22 - 42 % lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een
enkelvoudige dosis (zie hieronder). Men heeft ook aangetoond dat efavirenz UGT1A1 induceert.
Blootstellingen aan raltegravir (een UGT1A1-substraat) zijn verlaagd met efavirenz (zie rubriek 4.5,
tabel 2).
Alhoewel
in vitro-gegevens
wijzen op remming van CYP2C9 en CYP2C19 door efavirenz, zijn er
tegenstrijdige meldingen van zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze
enzymen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz
in vivo.
Het netto-effect van gelijktijdig gebruik is niet
duidelijk.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige
doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses. Ongeveer 14 - 34 % van een radioactief gemerkte dosis
efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1 % van de dosis werd als ongewijzigd
efavirenz in urine uitgescheiden.
Leverfunctiestoornis
Bij een onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij de enige patiënt met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel
hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. Een onderzoek met meervoudige doses liet geen
significant effect zien op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A) in vergelijking met de controlegroep. Er waren
73
Approved v1.0
onvoldoende gegevens om te bepalen of matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-
classificatie B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.
Geslacht, ras, ouderen
Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden
van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te
verdragen. Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters voor efavirenz in steady-state bij pediatrische patiënten werden
voorspeld door een populatie farmacokinetisch model en worden samengevat in Tabel 4 naar
gewichtsbereiken die overeenstemmen met de aanbevolen doses.
Tabel 4: Voorspelde steady-state farmacokinetiek van efavirenz (capsules/capsulesprenkelingen)
bij hiv-geïnfecteerde pediatrische patiënten
Lichaamsgewicht
3,5-5 kg
5-7,5 kg
7,5-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-32,5 kg
32,5-40 kg
>40 kg
5.3
Dosis
100 mg
150 mg
200 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
600 mg
Gemiddelde
AUC
(0-24)
µM·uur
220,52
262,62
284,28
238,14
233,98
257,56
262,37
259,79
254,78
Gemiddelde C
max
µg/ml
5,81
7,07
7,75
6,54
6,47
7,04
7,12
6,96
6,57
Gemiddelde C
min
µg/ml
2,43
2,71
2,87
2,32
2,3
2,55
2,68
2,69
2,82
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz
behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties
overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale
anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie
bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus. Er werden geen misvormingen
waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥
1 jaar efavirenz kregen in een dosis
die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de
aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie
gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die
efavirenz ≥
1 jaar kregen in
doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de
aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren
waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes. Het mechanisme van de tumorvorming en de
relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief. Hoewel
het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch
gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
74
Approved v1.0
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumcroscarmellose
Microkristallijn cellulose
Natriumlaurylsulfaat
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Geel ijzeroxide (E172)
Carnaubawas.
Drukinkt
Hypromellose (E464)
Propyleenglycol
Karmijnzuur (E120)
Indigotine (E132)
Titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met
30 filmomhulde tabletten.
Multiverpakkingen van 30 x 1 of multiverpakkingen van 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) filmomhulde
tabletten in aluminium/PVC geperforeerde monodose blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
75
Approved v1.0
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/008 – fles
EU/1/99/110/009 – blisterverpakking
EU/1/99/110/010 - blisterverpakking
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 mei 1999.
Datum van laatste verlenging: 23 april 2014.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
76
Approved v1.0
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
77
Approved v1.0
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
78
Approved v1.0
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
79
Approved v1.0
A. ETIKETTERING
80
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 50 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
81
Approved v1.0
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
82
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 100 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 100 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
83
Approved v1.0
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
84
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 200 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules: fles
42 x 1 harde capsules: blisterverpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
85
Approved v1.0
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/003 – fles
EU/1/99/110/004 – blisterverpakking
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
86
Approved v1.0
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
87
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKET TEKST VOOR FLACON
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles:
30 filmomhulde tabletten
Blisterverpakking:
30 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
88
Approved v1.0
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Fles:
EU/1/99/110/008
Blisterverpakking:
EU/1/99/110/009
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
89
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTER MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF
BLAUWE VERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 90 (3 dozen met elk 30 x 1) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
90
Approved v1.0
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/010
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
91
Approved v1.0
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN TUSSENDOOSTEKST VOOR BLISTERS, ONDERDEEL VAN EEN
MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUWE VERPAKKING)
30 X 1 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multipack bestaande uit 3 dozen elk met 30 x 1 filmomhulde tabletten. Niet apart te
verkrijgen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
92
Approved v1.0
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/010
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
93
Approved v1.0
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tablet
efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
94
Approved v1.0
B. BIJSLUITER
95
Approved v1.0
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
SUSTIVA 50 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)
dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van een
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een
van de volgende geneesmiddelen (zie ook ”Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen”):
-
astemizol of terfenadine
(voor de behandeling van allergie)
96
Approved v1.0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bepridil
(voor de behandeling van hartaandoeningen)
cisapride
(voor de behandeling van zuurbranden)
ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
midazolam of triazolam
(om beter te kunnen slapen)
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine
(voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
elbasvir of grazoprevir
(voor de behandeling van hepatitis C)
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
(een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
flecaïnide, metoprolol
(voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
bepaalde antibiotica
(macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
bepaalde
antimalariabehandelingen
methadon
(gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van
deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven
als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad,
waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen)
of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet
(zie rubriek 2,
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
97
-
-
Approved v1.0
-
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts
of apotheker.
98
Approved v1.0
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen, waaronder
kruidenpreparaten zoals middelen die
ginkgo biloba
bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus:
boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids:
claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva):
carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd):
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon
(een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijkeen alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol
een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline
(een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
99
Approved v1.0
Bupropion
(een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus
(gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon):
u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol
(geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die
ginkgo biloba
(een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
Ggneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie
zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica,
waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling
met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt,
moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
100
Approved v1.0
geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische testen gedaan worden om de ontwikkeling van uw
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u SUSTIVA in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600 mg eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 50 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf 3
maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
(kg)
3,5 tot < 5
5 tot < 7,5
7,5 tot < 15
15 tot < 20
20 tot < 25
25 tot < 32,5
SUSTIVA
Dosis (mg)
100
150
200
250
300
350
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
één 100 mg capsule
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
één 200 mg capsule
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
drie 100 mg capsules
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
101
Approved v1.0
Lichaamsgewicht
(kg)
32,5 tot < 40
≥
40
SUSTIVA
Dosis (mg)
400
600
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
twee 200 mg capsules
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1
2
3
4
Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
6
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel,
zoals
beschreven in stappen 6-7,
zodat de inhoud niet wordt gemorst.
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
9
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet
meer voedsel toe.
102
Approved v1.0
10
Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12
13
14
15
Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten,
neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
103
Approved v1.0
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
104
Approved v1.0
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 50 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 50 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
105
Approved v1.0
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
106
Approved v1.0
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
107
Approved v1.0
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
SUSTIVA 100 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)
dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die minimaal 3,5 kg wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van een
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een
van de volgende geneesmiddelen (zie ook “Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?”):
-
astemizol of terfenadine
(voor de behandeling van allergie)
108
Approved v1.0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bepridil
(voor de behandeling van hartaandoeningen)
cisapride
(voor de behandeling van zuurbranden)
ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
midazolam of triazolam
(om beter te kunnen slapen)
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine
(voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
elbasvir of grazoprevir
(voor de behandeling van hepatitis C)
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
(een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
flecaïnide, metoprolol
(voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
bepaalde antibiotica
(macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
bepaalde
antimalariabehandelingen
methadon
(gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van
deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven
als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad,
waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen)
of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet
(zie rubriek 2,
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
109
-
-
Approved v1.0
-
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts
of apotheker.
110
Approved v1.0
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen, waaronder
kruidenpreparaten zoals middelen die
ginkgo biloba
bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus:
boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids:
claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva):
carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd):
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon
(een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol
een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline
(een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
111
Approved v1.0
Bupropion
(een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus
(gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon):
u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol
(geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die
ginkgo biloba
(een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol.
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie
zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine.
-
antibiotica,
waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA,
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling
met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt,
moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
112
Approved v1.0
geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische testen gedaan worden om de ontwikkeling van uw
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600 mg eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 100 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf
3 maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
(kg)
3,5 tot < 5
5 tot < 7,5
7,5 tot < 15
15 tot < 20
20 tot < 25
25 tot < 32,5
SUSTIVA
Dosis (mg)
100
150
200
250
300
350
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
één 100 mg capsule
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
één 200 mg capsule
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
drie 100 mg capsules
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
113
Approved v1.0
Lichaamsgewicht
(kg)
32,5 tot < 40
≥
40
SUSTIVA
Dosis (mg)
400
600
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
twee 200 mg capsules
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1
2
3
4
Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
6
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel,
zoals
beschreven in stappen 6-7,
zodat de inhoud niet wordt gemorst.
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
9
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet
meer voedsel toe.
114
Approved v1.0
10
Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12
13
14
15
Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten,
neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
115
Approved v1.0
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
116
Approved v1.0
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat bevat SUSTIVA
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 100 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 100 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
117
Approved v1.0
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
118
Approved v1.0
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
119
Approved v1.0
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)
dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een
van de volgende geneesmiddelen (zie ook “Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?”):
-
astemizol of terfenadine
(voor de behandeling van allergie)
120
Approved v1.0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bepridil
(voor de behandeling van hartaandoeningen)
cisapride
(voor de behandeling van zuurbranden)
ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
midazolam of triazolam
(om beter te kunnen slapen)
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine
(voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
elbasvir of grazoprevir
(voor de behandeling van hepatitis C)
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
(een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
flecaïnide, metoprolol
(voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
bepaalde antibiotica
(macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
bepaalde
antimalariabehandelingen
methadon
(gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van deze
geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven
als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad,
waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen)
of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet
(zie rubriek 2,
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
121
-
-
Approved v1.0
-
als u een verhoogd risico heeft op torsade de pointes.
Verlenging van de QTc is
waargenomen bij gebruik van efavirenz. Uw arts kan u mogelijk een ander antiretroviraal
middel geven.
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
-
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
122
Approved v1.0
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts
of apotheker.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen, waaronder
kruidenpreparaten zoals middelen die
ginkgo biloba
bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus:
boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids:
claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva):
carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd):
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon
(een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol
een geneesmiddel tegen pijn en koorts
123
Approved v1.0
Sertraline
(een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
Bupropion
(een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus
(gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon):
u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol
(geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine aanpassen.
Middelen die
ginkgo biloba
(een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie
zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica,
waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling
met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt,
moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
124
Approved v1.0
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische testen gedaan worden om de ontwikkeling van uw
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600 mg eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 200 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf
3 maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
(kg)
3,5 tot < 5
5 tot < 7,5
7,5 tot < 15
15 tot < 20
20 tot < 25
SUSTIVA
Dosis (mg)
100
150
200
250
300
125
Aantal capsules of
tabletten en toe te dienen
sterkte
één 100 mg capsule
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
één 200 mg capsule
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
drie 100 mg capsules
Approved v1.0
Lichaamsgewicht
(kg)
25 tot < 32,5
32,5 tot < 40
≥
40
SUSTIVA
Dosis (mg)
350
400
600
Aantal capsules of
tabletten en toe te dienen
sterkte
drie 100 mg capsules + één
50 mg capsule
twee 200 mg capsules
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1
2
3
4
Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
6
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel,
zoals
beschreven in stappen 6-7,
zodat de inhoud niet wordt gemorst.
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
126
Approved v1.0
9
10
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet
meer voedsel toe.
Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12
13
14
15
Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten,
neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
127
Approved v1.0
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
128
Approved v1.0
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 200 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
SUSTIVA 200 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 90 capsules en doosjes met 42 x
1 capsules in geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
129
Approved v1.0
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
130
Approved v1.0
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
131
Approved v1.0
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)
dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
•
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een
van de volgende geneesmiddelen (zie ook “Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?”):
-
astemizol of terfenadine
(voor de behandeling van allergie)
132
Approved v1.0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bepridil
(voor de behandeling van hartaandoeningen)
cisapride
(voor de behandeling van zuurbranden)
ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
midazolam of triazolam
(om beter te kunnen slapen)
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine
(voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
elbasvir of grazoprevir
(voor de behandeling van hepatitis C)
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
(een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
flecaïnide, metoprolol
(voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
bepaalde antibiotica
(macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
bepaalde
antimalariabehandelingen
methadon
(gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van deze
geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven
als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad,
waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen)
of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
133
-
-
Approved v1.0
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet
(zie rubriek 2,
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
-
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts
of apotheker.
134
Approved v1.0
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen, waaronder
kruidenpreparaten zoals middelen die
ginkgo biloba
bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus:
boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids:
claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva):
carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd):
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon
(een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol
een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline
(een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
135
Approved v1.0
Bupropion
(een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus
(gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon):
u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol
(geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die
ginkgo biloba
(een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen:
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie
zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica,
waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling
met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt,
moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
136
Approved v1.0
geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische testen gedaan worden om de ontwikkeling van uw
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600 mg eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de tablet het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA filmomhulde tabletten zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
De dosis voor kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten,
neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
137
Approved v1.0
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
138
Approved v1.0
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg van het werkzame bestanddeel efavirenz.
De andere bestanddelen van de inhoud van de tablet zijn: natriumcroscarmellose,
microkristallijn cellulose, natriumlaurylsulfaat, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat en
magnesiumstearaat.
De filmomhulling bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 400, geel
ijzeroxide (E172), en carnaubawas.
De tabletten zijn bedrukt met inkten op basis van hypromellose (E464), propyleenglycol,
karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in flesjes van 30 tabletten en doosjes
multiverpakkingen van 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) in geperforeerde aluminium
eenheidsblisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
139
Approved v1.0
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
140
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Approved v1.0
Eλλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
141
Approved v1.0
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
142
Approved v1.0
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor efavirenz,
heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Voor de geneesmiddeleninteractie met etonogestrelimplantaat heeft het PRAC nota genomen van de
beschikbare gegevens van 16 casusrapporten en de gepubliceerde wetenschappelijke artikelen van
Vieira et al., 2014 en Chappel et al., 2017. Op basis van deze nieuwe gegevens is het PRAC van
mening dat de stelling dat de interactie tussen etonogestrel en efavirenz niet is onderzocht, niet meer
geldig is en dat deze stelling verwijderd dient te worden uit de samenvatting van de productkenmerken
van alle producten die efavirenz bevatten.
Gezien de in de beoordeelde PSUR's gepresenteerde gegevens wordt de algehele baten-
risicoverhouding van efavirenz daarom ongewijzigd geacht voor de goedgekeurde indicaties, mits de
voorwaarden verbonden aan de vergunning voor het in de handel brengen gewijzigd worden voor
zover relevant.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor efavirenz is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(len) dat (die) efavirenz bevat(ten) ongewijzigd blijft op
voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
143
Approved v1.0
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules
SUSTIVA 100 mg harde capsules
SUSTIVA 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 50 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 28,5 mg lactose (als monohydraat).
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 100 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 57,0 mg lactose (als monohydraat).
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Iedere harde capsule bevat 200 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 114 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Donkergeel en wit, met de opdruk 'SUSTIVA' op het donkergele kapje en '50 mg' gedrukt op de
witte capsule.
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Wit, met de opdruk 'SUSTIVA' op de capsule en '100 mg' gedrukt op het kapje.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Donkergeel, met de opdruk 'SUSTIVA' op de capsule en '200 mg' gedrukt op het kapje.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van
3 maanden en ouder die 3,5 kg of meer wegen.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij
patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende
behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PIs is vastgesteld, zijn er momenteel
2
ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-
infecties.
Dosering
Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor
het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen
De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside analoge reverse
transcriptaseremmers (NRTIs) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal, eenmaal daags.
Dosisaanpassing
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol
verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz
verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt
stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan
verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Kinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar)
De aanbevolen dosis efavirenz in combinatie met een PI en/of NRTI's voor patiënten tussen 3
maanden en 17 jaar staat vermeld in tabel 1. Efavirenz intacte harde capsules mogen alleen worden
toegediend aan kinderen die goed in staat zijn de harde capsules door te slikken.
Tabel 1: Eenmaaldaagse dosering bij kinderen*
Lichaamsgewicht
Efavirenz
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
kg
Dosis (mg)
3,5 tot < 5
100
één 100 mg capsule
5 tot <
150
één 100 mg capsule + één
7,5
50 mg capsule
7,5 tot < 15
200
één 200 mg capsule
15 tot < 20
250
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
20 tot < 25
300
drie 100 mg capsules
25 tot < 32,5
350
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
3
Efavirenz
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
kg
Dosis (mg)
32,5 tot < 40
400
twee 200 mg capsules
40
600
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
*Zie rubriek 5.2 voor informatie over de biologische beschikbaarheid van de capsule-inhoud
gemengd met voedsel.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,
minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die
normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan
3,5 kg wegen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Het is aanbevolen om efavirenz in te nemen op een lege maag. De verhoogde efavirenz concentraties
die worden waargenomen na toediening van efavirenz met voedsel, kunnen leiden tot een toename van
de frequentie van bijwerkingen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Patiënten die niet kunnen slikken
Capsulesprenkeling: voor patiënten van 3 maanden en ouder die minstens 3,5 kg wegen die capsules
niet kunnen doorslikken kan de capsule-inhoud worden toegediend met een kleine hoeveelheid
voedsel, door middel van de capsulesprenkelingmethode voor toediening (zie rubriek 6.6 voor
instructies). Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel
meer te consumeren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh classificatie C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdig gebruik met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of
ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine),
omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en
potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld
hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
4
verlagingen van de plasmaconcentraties van EBR en GZR (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum), gezien de kans op een verlaagde
plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
Patiënten met:
-
een familiegeschiedenis van plotselinge dood of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval in elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening die bekend staat
om verlenging van het QTc-interval,
-
een geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante
bradycardie of met congestief hartfalen samen met een gereduceerde
linkerventrikelejectiefractie,
-
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die het QTc-interval verlengen
(proaritmica).
Deze geneesmiddelen omvatten:
-
klasse IA- en III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis,
-
antipsychotica, antidepressiva,
-
bepaalde antibiotica waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden,
fluoroquinolonen, antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep,
-
bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
-
cisapride,
-
flecaïnide,
-
bepaalde antimalariamiddelen,
-
methadon.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een hiv-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als
enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Bij gebruik van efavirenz als monotherapie kan het virus snel resistent worden. Bij de keuze van
nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden
gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk is voor dosisaanpassing
(bijvoorbeeld met rifampicine).
Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz kan een significante verlaging
betekenen van de plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir, wat leidt tot verminderd
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met efavirenzworden ingenomen dient de
arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
5
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie vanwege vermoedelijke intolerantie
wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale
geneesmiddelen te stoppen. Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig
worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen. Een intermitterende monotherapie of
hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet
aanbevolen vanwege verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag
Lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt
gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen
de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,
vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten die met
efavirenz zijn behandeld. De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was
ongeveer 0,1 %. Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag
vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts. Bij onderbreking van de behandeling met
efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om te
vermijden dat het virus resistent wordt (zie rubriek 4.8).
Ervaring met efavirenz bij patiënten die stopten met andere antiretrovirale middelen uit de NNRTI-
klasse is beperkt (zie rubriek 4.8). Efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
levensbedreigende huidreactie (bijvoorbeeld syndroom van Stevens-Johnson) kregen bij gebruik van
een andere NNRTI.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige
psychische bijwerkingen. Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de
voorgeschiedenis vaker voor. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige
depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie,
psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of
deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de
risico's van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in
klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen
beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over
het algemeen na de eerste 2-4 weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze
veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en
dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later
stadium voorspellen.
Toevallen
Bij volwassen en pediatrische patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij
een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die
voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital,
6
geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz
de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Bijwerkingen op de lever
Er waren enkele meldingen van leverfalen sinds de introductie van het product bij patiënten zonder
eerder bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle
van leverenzymen moet worden overwogen bij patiënten zonder eerder bestaand leverfunctiestoornis
of andere risicofactoren.
QTc-verlenging
QTc-verlenging is waargenomen bij gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Overweeg alternatieven voor efavirenz wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met een
geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes of wanneer toegediend aan patiënten met
een verhoogd risico op torsade de pointes.
Effect van voedsel
De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2)
en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt
efavirenz op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci
(voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten
worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Gewicht en metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen
van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de
behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke
behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen
naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat
klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
7
kunnen bewegen.
Speciale populaties
Leverziekte
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3
en 5.2) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige leverfunctiestoornis omdat er onvoldoende
gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is. Aangezien efavirenz in hoge mate
door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten
met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral neurologische symptomen. De leveraandoening moet
periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld
met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale
leverbijwerkingen. Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve
hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van
leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als er
aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de
serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van
voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico's van
aanzienlijke levertoxiciteit. Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden,
wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis
B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficientie
De farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz waarschijnlijk minimaal is (zie
rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie
wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen
In klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun
respons anders is dan die van jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 maanden zijn.
Bij 59 van de 182 (32%) met efavirenz behandelde kinderen werd huiduitslag gemeld, en deze was bij
zes patiënten ernstig. Profylaxe met geschikte antihistaminica kan overwogen worden alvorens een
behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
8
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een in vivo-inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen, kunnen verlaagd worden bij gelijktijdig gebruik
met efavirenz. In vitro is efavirenz ook een remmer van CYP3A4. Theoretisch kan efavirenz daarom
bij aanvang de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen en voorzichtigheid is gepast bij
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte (zie rubriek 4.3). Efavirenz kan een
inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; remming is echter ook waargenomen in vitro en het netto-
effect van gelijktijdig gebruik met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of
CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld ginkgo biloba-extracten of sint-
janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen leiden tot verminderde plasmaconcentraties van
efavirenz. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen (die mogelijk een
verlenging van het QTc-interval veroorzaken en torsade de pointes) zoals: klasse IA- en
III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis, antipsychotica en antidepressiva, bepaalde antibiotica
waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden, fluoroquinolonen,
antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep, bepaalde niet-sederenede antihistaminica
(terfenadine, astemizol), cisapride,flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie
rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik
Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot
ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir. Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir veroorzaakt door
inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is
gecontra-indiceerd. De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-
janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of
transporteiwitten door sint-janskruid. Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-
janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz. Na stopzetting van
9
aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de
behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties
Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en
andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven
met "", verlaging met "", geen verandering met "", en eenmalig om de 8 of 12 uur als "q8h"of
"q12h"). Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat dit tussen haakjes. Tenzij
anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Tabel 2: Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen bij volwassenen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
ANTI-INFECTIVA
Anti-hiv-middelen
Proteaseremmers (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
Atazanavir (pm):
Gelijktijdige toediening van
(400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg
AUC: * ( 9 tot 10)
efavirenz met
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Cmax: 17 %* ( 8 tot 27)
atazanavir/ritonavir wordt niet
Cmin: 42 %* ( 31 tot 51)
aanbevolen. Als atazanavir
samen met een NNRTI moet
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
Atazanavir (pm):
worden toegediend, kan
(400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg
AUC: */** ( 10 tot 26)
verhoging van de dosis van
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Cmax: */** ( 5 tot 26)
zowel atazanavir als ritonavir
Cmin: 12 %*/** ( 16 tot 49)
naar 400 mg resp. 200 mg in
(CYP3A4-inductie).
combinatie met efavirenz
* Bij vergelijking met atazanavir worden overwogen met
300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's
zorgvuldige klinische controle.
avonds zonder efavirenz. Deze
verlaging van de Cmin van
atazanavir kan een negatief effect
hebben op de werkzaamheid van
atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Darunavir/ritonavir/efavirenz
Darunavir:
Efavirenz in combinatie met
(300 mg 2 dd*/100 mg 2 dd/600 mg
AUC : 13 %
darunavir/ritonavir 800/100 mg
1 dd)
Cmin : 31 %
1 dd kan resulteren in
Cmax : 15 %
suboptimale darunavir Cmin. Als
*lager dan de aanbevolen doses,
(CYP3A4-inductie)
efavirenz gebruikt moet worden
soortgelijke bevindingen worden
Efavirenz:
in combinatie met
verwacht met de aanbevolen doses.
AUC : 21 %
darunavir/ritonavir, moet
Cmin: 17 %
darunavir/ritonavir 600/100 mg
Cmax: 15 %
2 dd worden gebruikt. Deze
(CYP3A4-remming)
combinatie moet voorzichtig
worden toegepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
10
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
farmacokinetische interactie.
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
dosering te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de
blootstelling aan beide PI's naar
verwachting aanzienlijk verlaagd
zal zijn.
Indinavir/efavirenz
Indinavir:
Hoewel het klinische belang van
(800 mg q8h/200 mg 1 dd)
AUC : 31 % ( 8 tot 47)
een lagere indinavirconcentratie
Cmin : 40 %
niet is vastgesteld, moet de
Een soortgelijke verlaging van de omvang van de waargenomen
blootstelling aan indinavir werd
farmacokinetische interactie in
gezien als indinavir 1000 mg q8h aanmerking worden genomen bij
met efavirenz 600 mg daags
de keuze van een behandeling
werd gegeven (CYP3A4-
met zowel efavirenz als
inductie)
indinavir.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
Bij toediening met indinavir of
farmacokinetische interactie
indinavir/ritonavir hoeft de
dosering efavirenz niet te
Indinavir/ritonavir/efavirenz
Indinavir:
worden aangepast.
(800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg
AUC: 25 % ( 16 tot 32)b
1 dd)
Cmax: 17 % ( 6 tot 26)b
Cmin: 50 % ( 40 tot 59)b
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Zie ook bij ritonavir hieronder.
De geometrisch gemiddelde Cmin
voor indinavir (0,33 mg/l) bij
toediening met ritonavir en
efavirenz was hoger dan de
gemiddelde bekende Cmin
(0,15 mg/l) als alleen indinavir
800 mg q8h werd gegeven. Bij
met hiv-1 geïnfecteerde patiënten
(n = 6) was de farmacokinetiek
van indinavir en efavirenz over
het algemeen vergelijkbaar met
deze gegevens bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers.
11
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of Aanzienlijk lagere blootstelling
Met efavirenz moet een
orale oplossing/efavirenz
aan lopinavir.
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir zachte
capsules of orale oplossing van
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
33 % worden overwogen
(4 capsules/~6,5 ml 2 dd in
plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: 30-
Voorzichtigheid is gepast omdat
40 %
deze dosisaanpassing bij
sommige patiënten onvoldoende
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir:
kan zijn. Bij gelijktijdige
vergelijkbaar met
toediening met efavirenz 600 mg
lopinavir/ritonavir
1 dd moet de dosering van
400 mg/100 mg 2 dd zonder
tabletten lopinavir/ritonavir
efavirenz
worden verhoogd naar
500 mg/125 mg 2 dd.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Nelfinavir/efavirenz
Nelfinavir:
Voor geen van deze
(750 mg q8h/600 mg 1 dd)
AUC: 20 % ( 8 tot 34)
geneesmiddelen hoeft de
Cmax: 21 % ( 10 tot 33)
dosering te worden aangepast.
De combinatie werd over het
algemeen goed verdragen.
Ritonavir/efavirenz
Ritonavir:
Bij gebruik van efavirenz met
(500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ochtend-AUC: 18 % ( 6 tot
lage doses ritonavir moet
33)
rekening worden gehouden met
Avond-AUC:
kans op een verhoogde
Ochtend-Cmax: 24 % ( 12 tot
incidentie van bijwerkingen in
38)
samenhang met efavirenz, als
Avond-Cmax:
gevolg van een mogelijke
Ochtend-Cmin: 42 % ( 9 tot
farmacodynamische interactie.
86)b
Avond-Cmin: 24 % ( 3 tot
50)b
Efavirenz:
AUC: 21 % ( 10 tot 34)
Cmax: 14 % ( 4 tot 26)
Cmin: 25 % ( 7 tot 46)b
(remming van door CYP
gemedieerd oxidatief
metabolisme)
Als efavirenz werd gegeven met
ritonavir 500 mg of 600 mg 2 dd,
werd de combinatie niet goed
verdragen (bijvoorbeeld
duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie en verhoogde
leverenzymen kwamen voor). Er
zijn onvoldoende gegevens over
de verdraagbaarheid van
efavirenz met lage doses
ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
12
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Saquinavir/ritonavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in
combinatie met saquinavir als
enige proteaseremmer wordt niet
aanbevolen.
CCR5-antagonist
Maraviroc/efavirenz
Maraviroc:
Zie Samenvatting van de
(100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
AUC12: 45% ( 38 tot 51)
Productkenmerken van het
Cmax: 51% ( 37 tot 62)
geneesmiddel dat maraviroc
Concentraties efavirenz niet
bevat.
gemeten, geen effect verwacht.
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
Raltegravir:
De dosis raltegravir hoeft niet te
(400 mg eenmalige dosis/ - )
AUC: 36%
worden aangepast.
C12: 21%
Cmax: 36%
(UGT1A1-inductie)
NRTI's en NNRTI's
NRTI's/efavirenz
Er zijn geen specifieke
Voor geen van de producten
interactiestudies verricht met
hoeft de dosering te worden
efavirenz en NRTI's behalve
aangepast.
lamivudine, zidovudine en
tenofovirdisoproxil. Klinisch
belangrijke interacties worden
niet verwacht omdat de NRTI's
via een andere route
gemetaboliseerd worden dan
efavirenz en waarschijnlijk niet
in competitie treden om dezelfde
metabole enzymen en
eliminatiepathways.
NNRTI's/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua
werkzaamheid en veiligheid van
het gebruik van 2 NNRTI's,
wordt gelijktijdige toediening
van efavirenz en een andere
NNRTI niet aanbevolen.
13
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Anti-HCV-middelen
Boceprevir/efavirenz
Boceprevir:
Bij toediening met efavirenz
(800 mg 3 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 19 %*
waren de plasmadalconcentraties
Cmax: 8 %
van boceprevir verlaagd. De
Cmin: 44 %
klinische resultaten van deze
Efavirenz:
waargenomen verlaging van de
AUC: 20 %
plasmadalconcentraties van
Cmax: 11 %
boceprevir zijn niet direct
(CYP3A-inductie - effect op
vastgesteld.
boceprevir)
*0-8 uur
Geen effect () betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van 20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van 25 %
Telaprevir/efavirenz
Telaprevir (relatief tot 750 mg
Wanneer efavirenz samen met
(1125 mg q8h/600 mg 1 dd)
q8h):
telaprevir wordt toegediend,
AUC: 18 % ( 8 tot 27)
moet telaprevir 1125 mg iedere 8
Cmax: 14 % ( 3 tot 24)
uur worden gebruikt.
Cmin: 25 % ( 14 tot 34) %
Efavirenz:
AUC: 18 % ( 10 tot 26)
Cmax: 24 % ( 15 tot 32)
Cmin: 10 % ( 1 tot 19) %
(CYP3A-inductie door efavirenz)
Simeprevir/efavirenz
Simeprevir:
Gelijktijdige toediening van
(150 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 71 % ( 67 tot 74)
simeprevir met efavirenz
Cmax: 51 % ( 46 tot 56)
resulteerde in significant
Cmin: 91 % ( 88 tot 92)
verlaagde plasmaconcentraties
Efavirenz:
van simeprevir als gevolg van
AUC:
CYP3A-inductie door efavirenz,
Cmax:
wat kan resulteren in verminderd
Cmin:
therapeutische werking van
simeprevir. Gelijktijdige
Geen effect () betekent een
toediening van simeprevir met
afname in de gemiddelde
efavirenz wordt niet aanbevolen.
ratioschatting van 20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van 25 %
(CYP3A4-enzyminductie)
14
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir
Gelijktijdige toediening van
velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz
efavirenz resulteerde in een
reductie (ongeveer 50%) in de
systemische blootstelling aan
velpatasvir. Het mechanisme van
het effect op velpatasvir is
inductie van CYP3A en
CYP2B6 door efavirenz.
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
sofosbuvir/velpatasvir.
Velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir
velpatasvir
Gelijktijdige toediening van
voxilaprevir
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir met efavirenz wordt
niet aanbevolen, omdat dit de
concentraties van velpatasvir en
voxilaprevir kan verlagen. Zie
voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir.
Proteaseremmer:
elbasvir
Gelijktijdige toediening van
Elbasvir/grazoprevir
grazoprevir
efavirenz met
efavirenz
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
indiceerd, omdat dit kan leiden
tot verlies van de virologische
respons op elbasvir/grazoprevir.
Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de
plasmaconcentraties van elbasvir
en grazoprevir veroorzaakt door
inductie van CYP3A4. Zie voor
meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
elbasvir/grazoprevir.
Glecaprevir/pibrentasvir
glecaprevir
Gelijktijdige toediening van
pibrentasvir
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz kan leiden tot een
significante verlaging van de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir, wat
leidt tot verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir.
15
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Antibiotica
Azitromycine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(600 mg eenmalige dosis/400 mg
farmacokinetische interactie.
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz
Claritromycine:
Het klinische belang van deze
(500 mg q12h/400 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 30 tot 46)
veranderingen in de
Cmax: 26 % ( 15 tot 35)
plasmaconcentraties
Claritromycine 14-
claritromycine is onbekend.
hydroxymetaboliet:
Alternatieven voor
AUC: 34 % ( 18 tot 53)
claritromycine (bijvoorbeeld
Cmax: 49 % ( 32 tot 69)
azitromycine) kunnen
Efavirenz:
overwogen worden. De dosis
AUC:
efavirenz hoeft niet te worden
Cmax: 11 % ( 3 tot 19)
aangepast.
(CYP3A4-inductie)
46 % van de niet-geïnfecteerde
vrijwilligers die efavirenz en
claritromycine ontvingen, kreeg
uitslag.
Andere macrolideantibiotica (bijv.
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een
erytromycine)/efavirenz
dosisaanbeveling op te baseren.
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
Rifabutine:
Bij toediening met efavirenz
(300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 38 % ( 28 tot 47)
moet de dagelijkse dosis
Cmax: 32 % ( 15 tot 46)
rifabutine met 50 % worden
Cmin: 45 % ( 31 tot 56)
verhoogd. Overweeg de dosis
Efavirenz:
rifabutine te verdubbelen als
AUC:
rifabutine 2 of 3 maal per week
Cmax:
in combinatie met efavirenz
Cmin: 12 % ( 24 tot 1)
wordt gegeven. Het klinische
(CYP3A-inductie)
effect van deze dosisaanpassing
is niet afdoende onderzocht. Bij
het aanpassen van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden genomen
(zie rubriek 5.2).
16
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Rifampicine/efavirenz
Efavirenz:
Bij gebruik met rifampicine bij
(600 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 26 % ( 15 tot 36)
patiënten die 50 kg of meer
Cmax: 20 % ( 11 tot 28)
wegen kan verhoging van de
Cmin: 32 % ( 15 tot 46)
dagelijkse dosis efavirenz naar
(CYP3A4- en CYP2B6-inductie) 800 mg een blootstelling geven
die vergelijkbaar is met een
dagelijkse dosis van 600 mg
zonder rifampicine. Het
klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet afdoende
onderzocht. Bij het aanpassen
van de dosis moet rekening
worden gehouden met de
individuele verdraagbaarheid en
virologische respons (zie rubriek
5.2). De dosis rifampicine hoeft
niet te worden aangepast,
waaronder 600 mg.
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
Itraconazol:
Omdat er voor itraconazol geen
(200 mg q12h/600 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 21 tot 53)
dosisaanbeveling kan worden
Cmax: 37 % ( 20 tot 51)
gegeven, moet een andere
Cmin: 44 % ( 27 tot 58)
antimycotische behandeling
(lagere concentraties itraconazol: worden overwogen.
CYP3A4-inductie)
Hydroxy-itraconazol:
AUC: 37 % ( 14 tot 55)
Cmax: 35 % ( 12 tot 52)
Cmin: 43 % ( 18 tot 60)
Efavirenz:
geen klinisch belangrijke
farmacokinetische
veranderingen.
Posaconazol/efavirenz
Posaconazol:
Gelijktijdig gebruik van
--/400 mg 1 dd
AUC: 50 %
posaconazol en efavirenz moet
Cmax: 45 %
worden vermeden, tenzij het
(UDP-G inductie)
voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
17
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Voriconazol/efavirenz
Voriconazol:
Als efavirenz met voriconazol
(200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
AUC: 77 %
wordt toegediend, moet de
Cmax: 61 %
onderhoudsdosis voriconazol
Efavirenz:
worden verhoogd naar 400 mg
AUC: 44 %
2 dd en moet de dosis efavirenz
Cmax: 38 %
worden gehalveerd, d.w.z. naar
Voriconazol/Efavirenz
Voriconazol:
300 mg 1 dd. Als behandeling
(400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
AUC: 7 % ( 23 tot 13) *
met voriconazol wordt gestaakt,
Cmax: 23 % ( 1 tot 53) *
moet de oorspronkelijke dosis
Efavirenz:
efavirenz weer worden gegeven.
AUC: 17 % ( 6 tot 29) **
Cmax: **
*vergeleken met 200 mg 2 dd
alleen
** vergeleken met 600 mg 1 dd
alleen
(competitieve remming van
oxidatief metabolisme)
Fluconazol/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van de producten
(200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden
aangepast.
Ketoconazol en andere antimycotica
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een
met imidazol
dosisaanbeveling op te baseren.
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/efavirenz
Artemether:
Omdat verlaagde concentraties
(20/120 mg tablet, 6 doseringen van
AUC: 51 %
artemether, dihydroartemisinine
4 tabletten in 3 dagen/600 mg 1 dd)
Cmax: 21 %
of lumefantrine kunnen
Dihydroartemisinine:
resulteren in een vermindering
AUC: 46 %
van de werkzaamheid tegen
Cmax: 38 %
malaria, is voorzichtigheid
Lumefantrine:
gepast wanneer efavirenz en
AUC: 21 %
artemether/lumefantrinetabletten
Cmax:
gelijktijdig worden toegediend.
Efavirenz:
AUC: 17 %
Cmax:
(CYP3A4-inductie)
Atovaquon en
Atovaquon:
Gelijktijdige toediening van
proguanilhydrochloride/efavirenz
AUC: 75 % ( 62 tot 84)
atovaquon/proguanil met
(250/100 mg eenmalige dosis/600 mg Cmax: 44 % ( 20 tot 61)
efavirenz moetworden
1 dd)
vermeden.
Proguanil:
AUC: 43 % ( 7 tot 65)
Cmax:
ZUURREMMENDE MIDDELEN
Antacida met aluminiumhydroxide-
De absorptie van efavirenz werd Gelijktijdige toediening van
magnesiumhydroxide-
niet beïnvloed door antacida met efavirenz met geneesmiddelen
simeticon/efavirenz
aluminium-
die de maag-pH beïnvloeden
(eenmalige dosis 30 ml /eenmalige
/magnesiumhydroxide of
zullen naar verwachting geen
dosis 400 mg)
famotidine.
invloed hebben op de absorptie
Famotidine/efavirenz
van efavirenz.
(eenmalige dosis 40 mg/eenmalige
dosis 400 mg)
18
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
ANXIOLYTICA
Lorazepam/efavirenz
Lorazepam:
Voor geen van deze
(2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd)
AUC: 7 % ( 1 tot 14)
geneesmiddelen hoeft de
Cmax: 16 % ( 2 tot 32)
dosering te worden aangepast.
Deze veranderingen worden niet
klinisch belangrijk geacht.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Mogelijk moet de dosis van
Acenocoumarol/efavirenz
Plasmaconcentraties en effecten
warfarine of acenocoumarol
van warfarine of acenocoumarol
worden aangepast.
kunnen door efavirenz worden
verhoogd of verlaagd.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
Carbamazepine:
Er kan geen dosisaanbeveling
(400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 27 % ( 20 tot 33)
worden gegeven. Een ander
Cmax: 20 % ( 15 tot 24)
anticonvulsivum moet worden
Cmin: 35 % ( 24 tot 44)
overwogen. De
Efavirenz:
plasmaconcentraties
AUC: 36 % ( 32 tot 40)
carbamazepine moeten periodiek
Cmax: 21 % ( 15 tot 26)
worden gecontroleerd.
Cmin: 47 % ( 41 tot 53)
(lagere concentraties
carbamazepine: CYP3A4-
inductie; lagere concentraties
efavirenz: CYP3A4- en
CYP2B6-inductie)
De steady-state AUC, Cmax en
Cmin van de actieve metaboliet
carbamazepine-epoxide bleef
onveranderd. Gelijktijdige
toediening van hogere doses van
hetzij efavirenz of
carbamazepine is niet
onderzocht.
Fenytoïne, fenobarbital en andere
Interactie niet onderzocht. Er
Als efavirenz wordt toegediend
anticonvulsiva die substraten zijn van bestaat een kans op lagere of
met een anticonvulsivum dat een
CYP450-iso-enzymen
hogere plasmaconcentraties
substraat is van CYP450-iso-
fenytoïne, fenobarbital en andere enzymen, moet de concentratie
anticonvulsiva die substraten zijn van het anticonvulsivum
van CYP450-iso-enzymen als
periodiek worden gecontroleerd.
deze gelijktijdig met efavirenz
worden toegediend.
Valproïnezuur/efavirenz
Geen klinisch significant effect
Voor efavirenz is geen
(250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
op de farmacokinetiek van
dosisaanpassing nodig.
efavirenz. De beperkte gegevens Gecontroleerd moet worden dat
suggereren dat er geen klinisch
de toevallen bij de patiënten
significant effect op de
onder controle blijven.
farmacokinetiek van
valproïnezuur is.
19
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Vigabatrine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van deze
Gabapentine/efavirenz
Klinisch belangrijke interacties
geneesmiddelen hoeft de
worden niet verwacht omdat
dosering te worden aangepast.
vigabatrine en gabapentine alleen
onveranderd in de urine worden
uitgescheiden en waarschijnlijk
niet in competitie zullen treden
om dezelfde metabole enzymen
en eliminatiepathways als
efavirenz.
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
Verhoging van de dosis
(50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 27 tot 50)
sertraline moet gebeuren op
Cmax: 29 % ( 15 tot 40)
basis van de klinische reactie.
Cmin: 46 % ( 31 tot 58)
De dosis efavirenz hoeft niet te
Efavirenz:
worden aangepast.
AUC:
Cmax: 11 % ( 6 tot 16)
Cmin:
(CYP3A4-inductie)
Paroxetine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz
Interactie niet onderzocht. Omdat Voor geen van deze
fluoxetine en paroxetine een
geneesmiddelen hoeft de
soortgelijk metabool profiel
dosering te worden aangepast
hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-
remmend effect, wordt voor
fluoxetine een soortgelijke
afwezigheid van interactie
verwacht.
Norepinefrine- en
dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
Verhogingen van de dosis
[150 mg eenmalige dosis (vertraagde
AUC: 55 % ( 48 tot 62)
bupropion moeten plaatsvinden
afgifte)/600 mg 1 dd)
Cmax: 34 % ( 21 tot 47)
op basis van de klinische reactie,
Hydroxybupropion:
maar de maximale aanbevolen
AUC:
dosis bupropion mag niet
Cmax: 50 % ( 20 tot 80)
worden overschreden. De dosis
(CYP2B6-inductie)
efavirenz hoeft niet te worden
aangepast.
ANTIHISTAMINICA
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd) AUC:
geneesmiddelen hoeft de
Cmax: 24 % ( 18 tot 30)
dosering te worden aangepast.
Deze veranderingen worden niet
klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
20
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
Dosisaanpassingen voor
(240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 69 % ( 55 tot 79)
diltiazem moeten gebeuren op
Cmax: 60 % ( 50 tot 68)
basis van de klinische reactie
Cmin: 63 % ( 44 tot 75)
(zie de Samenvatting van de
Desacetyldiltiazem:
Productkenmerken voor
AUC: 75 % ( 59 tot 84)
diltiazem). De dosis efavirenz
Cmax: 64 % ( 57 tot 69)
hoeft niet te worden aangepast.
Cmin: 62 % ( 44 tot 75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: 37 % ( 17 tot 52)
Cmax: 28 % ( 7 tot 44)
Cmin: 37 % ( 17 tot 52)
Efavirenz:
AUC: 11 % ( 5 tot 18)
Cmax: 16 % ( 6 tot 26)
Cmin: 13 % ( 1 tot 26)
(CYP3A4-inductie)
De verhoging van de
farmacokinetische parameters
voor efavirenz wordt niet
klinisch belangrijk geacht.
Verapamil, felodipine, nifedipine en
Interactie niet onderzocht. Als
Dosisaanpassing van de
nicardipine
efavirenz wordt toegediend met
calciumantagonist moet
een calciumantagonist die een
gebeuren op basis van de
substraat is van het CYP3A4-
klinische reactie (zie de
enzym, bestaat de kans op lagere Samenvatting van de
plasmaconcentraties van de
Productkenmerken voor de
calciumantagonist.
calciumantagonist).
LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
Atorvastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 43 % ( 34 tot 50)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 12 % ( 1 tot 26)
Dosisaanpassingen van
2-hydroxyatorvastatine:
atorvastatine kunnen
AUC: 35 % ( 13 tot 40)
noodzakelijk zijn (zie de
Cmax: 13 % ( 0 tot 23)
Samenvatting van de
4-hydroxyatorvastatine:
Productkenmerken voor
AUC: 4 % ( 0 tot 31)
atorvastatine). De dosis
Cmax: 47 % ( 9 tot 51)
efavirenz hoeft niet worden
Totaal actieve HMG-CoA-
aangepast.
reductaseremmers:
AUC: 34 % ( 21 tot 41)
Cmax: 20 % ( 2 tot 26)
Pravastatine/efavirenz
Pravastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 40 % ( 26 tot 57)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 18 % ( 59 tot 12)
Dosisaanpassingen van
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
pravastatine). De dosis efavirenz
hoeft niet worden aangepast.
21
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Simvastatine/efavirenz
Simvastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 69 % ( 62 tot 73)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 76 % ( 63 tot 79)
Dosisaanpassingen van
Simvastatinezuur:
simvastatine kunnen
AUC: 58 % ( 39 tot 68)
noodzakelijk zijn (zie de
Cmax: 51 % ( 32 tot 58)
Samenvatting van de
Totaal actieve HMG-CoA-
Productkenmerken voor
reductaseremmers:
simvastatine). De dosis efavirenz
AUC: 60 % ( 52 tot 68)
hoeft niet worden aangepast.
Cmax: 62 % ( 55 tot 78)
(CYP3A4-inductie)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met atorvastatine,
pravastatine of simvastatine had
geen effect op de AUC of Cmax
van efavirenz.
Rosuvastatine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van beide middelen
Rosuvastatine wordt
hoeft de dosering te worden
voornamelijk onveranderd met
aangepast.
de feces uitgescheiden, daarom
wordt er geen interactie met
efavirenz verwacht.
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Oraal:
Ethinylestradiol:
Naast hormonale anticonceptiva
ethinylestradiol +
AUC:
moet een betrouwbare methode
norgestimaat/efavirenz
Cmax:
van barrière-anticonceptie
(0,035 mg + 0,25 mg 1 dd/600 mg
Cmin: 8 % ( 14 tot 25)
worden toegepast
1 dd)
Norelgestromin (actieve
(zie rubriek 4.6).
metaboliet):
AUC: 64 % ( 62 tot 67)
Cmax: 46 % ( 39 tot 52)
Cmin: 82 % ( 79 tot 85)
Levonorgestrel (actieve
metaboliet):
AUC: 83 % ( 79 tot 87)
Cmax: 80 % ( 77 tot 83)
Cmin: 86 % ( 80 tot 90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
Het klinische belang van deze
effecten is onbekend.
22
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Injectie: depo-medroxyprogesteron-
In een geneesmiddelinteractie-
Omdat er weinig informatie
acetaat (DMPA)/efavirenz
onderzoek van 3 maanden
beschikbaar is, moet naast
(150 mg IM eenmalige dosis DMPA)
werden geen significante
hormonale anticonceptie een
verschillen in de
betrouwbare methode van
farmacokinetische parameters
barrière-anticonceptie worden
van MPA gevonden tussen
toegepast (zie rubriek 4.6).
deelnemers die antiretrovirale
therapie op basis van efavirenz
kregen en deelnemers die geen
antiretrovirale therapie kregen.
Soortgelijke resultaten werden
ook door andere onderzoekers
gevonden, hoewel de
plasmaspiegels van MPA in de
tweede studie een grotere
variabiliteit vertoonden. In beide
studies bleef het
plasmaprogesteron bij personen
die efavirenz en DMPA kregen
laag, passend bij onderdrukking
van de ovulatie.
Implantaat: etonogestrel/efavirenz
Een lagere concentratie
Naast hormonale anticonceptie
etonogestrel valt te verwachten
moet een betrouwbare methode
(CYP3A4-inductie). Er zijn
van barrière-anticonceptie
sporadische
worden toegepast (zie
postmarketingmeldingen van
rubriek 4.6).
falende anticonceptie met
etonogestrel bij patiënten die
efavirenz kregen.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
Interactie niet onderzocht.
Het kan nodig zijn de dosis van
gemetaboliseerd worden door
Lagere blootstelling aan het
de immunosuppressiva aan te
CYP3A4 (zoals ciclosporine,
immunosuppressivum kan
passen. Zorgvuldige controle
tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz
worden verwacht (CYP3A4-
van de concentraties van de
inductie). Naar verwachting
immunosuppressiva gedurende
hebben deze immunosuppressiva minstens 2 weken (totdat
geen invloed op de blootstelling
stabiele concentraties bereikt
aan efavirenz.
zijn) wordt bij instelling of
stopzetting van behandeling met
efavirenz aanbevolen.
NIET-OPIOÏDE ANALGETICA
Metamizol/Efavirenz
Gelijktijdige toediening van
Daarom moet er voorzichtig
efavirenz en metamizol, een
worden omgegaan met de
activator van metaboliserende
gelijktijdige toediening van
enzymen waaronder CYP2B6 en metamizol en efavirenz;
CYP3A4, kan leiden tot een
klinische reactie en/of
vermindering van
geneesmiddelenniveaus moeten
plasmaconcentraties van
zoals toepasselijk worden
efavirenz met een potentiële
bewaakt.
vermindering van klinische
effectiviteit.
23
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax, Cmin
met
betrouwbaarheidsinterval en
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
Methadon:
Gelijktijdige toediening met
(vaste onderhoudsbehandeling, 35-
AUC: 52 % ( 33 tot 66)
efavirenz moet worden
100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Cmax: 45 % ( 25 tot 59)
vermeden in verband met het
(CYP3A4-inductie)
risico op QTc-verlenging (zie
In een onderzoek bij met hiv
rubriek 4.3).
geïnfecteerde gebruikers van
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
lagere plasmaconcentratie
methadon en verschijnselen van
opiaatontwenning. De dosis
methadon werd met gemiddeld
22 % verhoogd om
ontwenningsverschijnselen af te
zwakken.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz
Buprenorfine:
Ondanks de lagere concentratie
AUC: 50 %
buprenorfine kregen de patiënten
Norbuprenorfine:
geen ontwenningsverschijnselen.
AUC: 71 %
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige
Efavirenz:
toediening de dosis van
Geen klinisch significante
buprenorfine of efavirenz niet te
farmacokinetische interactie.
worden aangepast.
a 90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven.
b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
Overige interacties: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Fout-positieve testresultaten
voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij sommige screening assays bij niet-geïnfecteerde en hiv-
geïnfecteerde personen die efavirenz kregen. In zulke gevallen wordt ter bevestiging een meer
specifieke methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie
(zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd
van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen
aanbevolen.
Zwangerschap
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de
patiënte deze behandeling vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor instelling van
efavirenz een zwangerschapstest ondergaan (zie rubriek 5.3).
24
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de hiv-
negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van
0,5-1 geval per 1000 levende geboorten.
Misvormingen zijn waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde apen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Efavirenz wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de
effecten van efavirenz op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden
uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met efavirenz. Met hiv
geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van efavirenz op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten is alleen
onderzocht bij doses waarbij systemische geneesmiddelconcentraties werden bereikt die equivalent
waren aan of lager dan die welke bij mensen werden bereikt die aanbevolen doses efavirenz kregen. In
deze onderzoeken had efavirenz geen negatieve invloed op de paring of vruchtbaarheid van
mannelijke of vrouwelijke ratten (doses tot 100 mg/kg tweemaal daags), en op het sperma of het
nageslacht van behandelde mannelijke ratten (doses tot 200 mg tweemaal daags). Er was geen invloed
op de reproductieve prestaties van nakomelingen van vrouwelijke ratten die efavirenz kregen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of sufheid veroorzaken. Patiënten moeten
worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle
handelingen mogen verrichten zoals rijden of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Efavirenz is bij meer dan 9000 patiënten onderzocht. In een subgroep van 1008 volwassen patiënten
die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI's en/of
NRTI's, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens
5 % van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6 %), duizeligheid (8,5 %), misselijkheid (8,0 %),
hoofdpijn (5,7 %) en vermoeidheid (5,5 %). De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met
efavirenz zijn uitslag en neurologische symptomen. Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk
snel na instelling van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2 tot 4 weken. Ernstige
huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, psychische bijwerkingen zoals
25
werden behandeld met efavirenz. De toediening van efavirenzmet voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen. (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een
gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412,
mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen. Langdurig gebruik van efavirenz
in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de
behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz
in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1008) staan hieronder opgesomd.
Bijwerkingen die postmarketing werden gezien in samenhang met combinatiebehandelingen met
efavirenz staan ook in deze lijst (cursief). De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); of
zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen
soms
overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
hypertriglyceridemie*
soms
hypercholesterolemie*
Psychische stoornissen
vaak
abnormaal dromen, angst, depressie,
slapeloosheid*
soms
affectlabiliteit, agressie, verwardheid, euforie,
hallucinatie, manie, paranoia, psychose,
zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, katatonie*
zelden
wanen, neurose, overlijden door zelfdoding*
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht,
aandachtsstoornis (3,6 %), duizeligheid (8,5 %),
hoofdpijn (5,7 %), sufheid (2,0 %)*
soms
agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie,
convulsies, abnormaal denken, tremor
Oogaandoeningen
soms
wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
tinnitus, vertigo
Bloedvataandoeningen
soms
plotselinge roodheid van het gezicht
26
vaak
buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT)*
verhoogd alanineaminotransferase (ALAT)*
verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT)*
soms
acute hepatitis
zelden
leverfalen*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
uitslag (11,6 %)*
vaak
pruritus
soms
erythema multiforme, Stevens-Johnson-
syndroom*
zelden
fotoallergische dermatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
*, , Zie de rubriek Beschrijving van bepaalde bijwerkingen voor meer details.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Informatie over postmarketingsurveillance
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien; echter, de frequenties werden bepaald op basis van
de gegevens van 16 klinische studies (n=3969).
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien, maar niet gemeld als geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen bij patiënten die efavirenz kregen in 16 klinische studies. De frequentie "zelden" werd
gedefinieerd volgens "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept.
2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor 0
voorvallen gezien het aantal personen dat efavirenz kreeg in deze klinische studies (n=3969).
Uitslag
In klinische studies had 26 % van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17 % van
de patiënten in de controlegroep. Bij 18 % van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag
geacht met de therapie samen te hangen. Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1 % van
de met efavirenz behandelde patiënten en 1,7 % staakte er de therapie voor. De incidentie van
erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was ongeveer 0,1 %.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste
twee weken na het begin van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag
bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met
efavirenz vanwege uitslag onderbreken kunnen die later hervatten. Gebruik van geschikte
antihistaminica en/of corticosteroïden wordt aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
27
van de NNRTI-klasse hebben stopgezet. Het gemelde aantal gevallen van terugkerende uitslag na een
overstap van therapie met nevirapine naar efavirenz, primair gebaseerd op gegevens van een
retrospectief cohort uit gepubliceerde literatuur, beslaat 13 tot 18 %, vergelijkbaar met het percentage
gezien bij patiënten die efavirenz kregen in klinische studies (zie rubriek 4.4).
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld. In
gecontroleerde studies was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen:d
Efavirenz
Controlegroep
(n=1008)
(n=635)
- ernstige depressie
1,6 %
0,6 %
- suïcidale ideatie
0,6 %
0,3 %
- niet-fatale zelfmoordpogingen
0,4 %
0 %
- agressief gedrag
0,4 %
0,3 %
- paranoïde reacties
0,4 %
0,3 %
- manische reacties
0,1 %
0 %
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde
bijwerkingen varieert van 0,3 % voor manische reacties tot 2,0 % voor zowel ernstige depressie als
suïcidale ideatie. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door
zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Neurologische symptomen
In gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen (maar ze beperkten zich niet tot):
duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. 19 % (2 %
ernstig) van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9 % (1 % ernstig) in
de controlegroep. In klinische studies staakte 2 % van de patiënten die efavirenz kregen de therapie
vanwege dergelijke symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en
verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken. In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een
representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur
van 3 uur. Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker
optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2). Inname
voor het slapengaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen
worden tijdens de eerste weken therapie en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden
(zie rubriek 4.2). Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw
optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen
overeenkwam met die in de controlearm.
Leverfalen
Enkele postmarketingmeldingen van leverfalen, waaronder gevallen van patiënten zonder eerder
bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren, gaven een extreem acuut verloop
te zien, wat in sommige gevallen transplantatie noodzakelijk maakte of overlijden als gevolg had.
28
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
Leverenzymen: ASAT en ALAT steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik
(ULN) bij 3 % van 1008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8 % na langdurige
behandeling in studie 006). Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5 % na
langdurige behandeling). Bij 4 % van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 2 %
van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van GGT tot meer dan vijfmaal ULN
waargenomen (7 % van de patiënten in de efavirenzgroep en 3 % van de patiënten in de controlegroep
na langdurige behandeling). Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die
efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie. In de langdurige studie (006) werd in elke
behandelingsarm bij 1 % van de patiënten het onderzoek vanwege stoornissen aan de lever of
galwegen stopgezet.
Amylase: in een 1008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden
asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van
het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten
in de controlegroepen. De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het
serumamylase is onbekend.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (59 van de 182 (32%) kinderen behandeld met efavirenz) en
was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 6 van de 182 (3,3%) kinderen
gemeld). Profylaxe met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij
kinderen kan worden overwogen.
Andere speciale populaties
Leverenzymen bij patiënten die gecoïnfecteerd zijn met hepatitis B of C: uit de langetermijngegevens
van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een efavirenzbevattende therapie
(mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken)
bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte-antigeen-positief) en/of C (positief
voor hepatitis-C-antilichaam). Bij gecoïnfecteerde patiënten van studie 006 traden verhogingen van
het ASAT tot meer dan vijfmaal ULN op bij 13 % van de met efavirenz behandelde patiënten versus
7 %in de controlegroep; verhogingen van het ALAT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20 %
van de met efavirenz behandelde patiënten versus 7 %in de controlegroep. Bij de gecoïnfecteerde
29
stoornissen aan de lever (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische
symptomen. Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met
inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside
reverse transcriptaseremmers. ATC-code: J05AG03
Werkingsmechanisme
Efavirenz is een NNRTI van hiv-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase (RT) en remt hiv-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (, , of ) niet in significante
mate.
Hartelektrofysiologie
Het effect van efavirenz op het QTc-interval is geëvalueerd in een open-label crossover-QT-studie met
een werkzame controle en placebo bestaande uit 3 perioden, 3 behandelingen met een vaste
enkelvoudige volgorde bij 58 gezonde personen verrijkt voor CYP2B6-polymorfismen. De
gemiddelde Cmax van efavirenz bij personen met een CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een
dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde Cmax zoals
waargenomen bij individuen met een CYP2B6 *1/*1 genotype. Een positieve relatie tussen de
concentratie efavirenz en de QTc-verlenging is waargenomen. Gebaseerd op de concentratie-QTc-
relatie, zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90 %-BI 8,7 ms en 11,3 ms bij
personen met CYP2B6*6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende
14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking
De vrije concentratie efavirenz die nodig is voor 90 tot 95 % inhibitie van het wild type of zidovudine-
resistente laboratorium- en klinische isolaten in vitro varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde
cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
30
De potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op
posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was
vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen. De één-aminozuursubstituties die de hoogste
resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineisoleucine in positie 100 (L100I,
17 tot 22x resistentie) en lysineasparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie). Groter dan
100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen hiv-varianten met K103N-expressie in
aanvulling op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante
rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine
+ lamivudine. Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met
virologisch falen. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook
waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. Het patroon van
aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale
middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie
De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de
K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI. Twee van drie
delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en
bevatten de K103N-substitutie. Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet
kruisresistent tegen efavirenz.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen
vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en
delavirdine. Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineisoleucine-
substitutie in positie 108 (V108I) in RT. Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz
mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en
delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIs is klein door de verschillende betrokken enzym-
substraten. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende
bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Klinische werkzaamheid
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat
wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI
of NNRTI zijn behandeld. De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met
didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in
combinatie met NRTI's en/of PI's, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de
kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij hiv-geïnfecteerde patiënten
die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan. Studie 020 gaf een
vergelijkbare werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken. In
deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1000 mg om de
8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd
gebruikt. De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags. In elk van deze studies werd de
standaarddosis van de NRTI's om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine +
lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij
31
celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde hiv-RNA-concentratie bij baseline was
60.250 kopieën/ml. Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van
614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen. Bij de analyse van de responder rates
(`non-completer equals failure analysis' [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten,
ongeacht de reden, of van wie een hiv-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door
een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een hiv-
RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor studie 006
Responder rates (NC = Fa)
Gemiddelde
Plasma hiv-RNA
verandering
tov
CD4-
celtelling bij
aanvang
< 400 kopieën /ml
< 50 kopieën /ml
cellen/mm3
(95% BIb)
(95% BIb)
(S.E.M.c)
Behande-ling d
n
48 weken
48 weken
48 weken
EFV + ZDV + 202
67%
62%
187
3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV + ZDV + 206
45%
40%
153
3TC
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, noncompleter = failure.
b BI, betrouwbaarheidsinterval.
c S.E.M., standard error of the mean.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de
studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met
IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt voor het aandeel patiënten met een hiv-RNA
< 400 kopieën/ml, hiv-RNA < 50 kopieën/ml en wat betreft gemiddelde verandering ten opzichte van
CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020. Aan studie ACTG 364
namen 196 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Aan studie
020 namen 327 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Artsen
mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen. De responder
rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI's werden geswitcht.
32
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-hiv-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij
aanvang
Studienummer/
n
%
(95% BI c)
%
(95% BI)
Cellen/
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm3
Studie ACTG 364
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
48 weken
EFV + NFV + NRTI's
65 70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + NRTI's
65 58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + NRTI's
66 30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Studie 020
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
24 weken
EFV + IDV + NRTI's
157 60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + NRTI's
170 51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, noncompleter = failure.
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor;
NFV, nelfinavir.
c BI, betrouwbaarheidsinterval voor aandeel reagerende patiënten.
d S.E.M., standard error of the mean.
---, niet verricht.
Pediatrische patiënten
Studie AI266922 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij antiretroviraal-naïeve en -ervaren pediatrische patiënten. Zevenendertig patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 6 jaar (mediaan 0,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 5,88 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 1.144 cellen/mm3
en het mediane CD4+ percentage was 25%. De mediane tijd in studiebehandeling was 132 weken;
27% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (21/37) en 46% (17/37). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 215 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 6%.
Studie PACTG 1021 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij pediatrische patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Drieënveertig patiënten
met een leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar (mediaan 9,6 jaar) werden gedoseerd met SUSTIVA. Bij
baseline was de mediane plasma hiv-1 RNA 4,8 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was
367 cellen/mm3 en het mediane CD4+ percentage was 18%. De mediane tijd in studiebehandeling was
181 weken; 16% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de
totale proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48
respectievelijk 77% (33/43) en 70% (30/43). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na
48 weken behandeling was 238 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 13%.
Studie PACTG 382 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met nelfinavir en een NRTI bij
antiretroviraal-naïeve en NRTI-ervaren pediatrische patiënten. Honderdtwee patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 16 jaar (mediaan 5,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Zevenentachtig
procent van de patiënten had eerdere antiretrovirale behandeling ondergaan. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 4,57 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 755 cellen/mm3
en het mediane CD4+ percentage was 30%. De mediane tijd in studiebehandeling was 118 weken;
25% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
33
57% (58/102) en 43% (44/102). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 128 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 5%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1600 mg werden bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 µM vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1600 mg. De
stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady
state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, gemiddelde Cmin-, en
gemiddelde AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg. Bij 35 patiënten die
eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [gemiddelde
± S.D. (% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57 %) en de AUC was 184 ± 73 µMuur (40
%).
De AUC en Cmax van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz filmomhulde tabletten bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met 28 % (90 % BI: 22
33 %) respectievelijk 79 % (90 % BI: 58 102 %) verhoogd in vergelijking met toediening op de
nuchtere maag (zie rubriek 4.4).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75 %) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk
albumine. Bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die eenmaal daags 200 mg tot 600 mg efavirenz
kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van
0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze verhouding is
ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot
gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn
onwerkzaam tegen hiv-1. De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de
belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen
2C9, 2C19 en 3A4 remde. Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en
CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het iso-enzym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan
daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, hetgeen bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 - 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
(22 - 42 % lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een
enkelvoudige dosis (zie hieronder). Men heeft ook aangetoond dat efavirenz UGT1A1 induceert.
Blootstellingen aan raltegravir (een UGT1A1-substraat) zijn verlaagd met efavirenz (zie rubriek 4.5,
tabel 2).
34
tegenstrijdige meldingen van zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze
enzymen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz in vivo. Het netto-effect van gelijktijdig gebruik is niet
duidelijk.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige
doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses. Ongeveer 14 - 34 % van een radioactief gemerkte dosis
efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1 % van de dosis werd als ongewijzigd
efavirenz in urine uitgescheiden.
Leverfunctiestoornis
Bij een onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij de enige patiënt met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel
hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. Een onderzoek met meervoudige doses liet geen
significant effect zien op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A) in vergelijking met de controlegroep. Er waren
onvoldoende gegevens om te bepalen of matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-
classificatie B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.
Geslacht, ras, ouderen
Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden
van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te
verdragen. Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters voor efavirenz in steady-state bij pediatrische patiënten werden
voorspeld door een populatie farmacokinetisch model en worden samengevat in Tabel 5 naar
gewichtsbereiken die overeenstemmen met de aanbevolen doses.
Tabel 5: Voorspelde steady-state farmacokinetiek van efavirenz (capsules/capsulesprenkelingen)
bij hiv-geïnfecteerde pediatrische patiënten
Lichaamsgewicht
Dosis
Gemiddelde
Gemiddelde Cmax
Gemiddelde Cmin
AUC(0-24)
µg/ml
µg/ml
µM·uur
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
> 40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz
behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties
35
anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie
bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus. Er werden geen misvormingen
waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die 1 jaar efavirenz kregen in een dosis
die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de
aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie
gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die efavirenz 1 jaar kregen in
doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de
aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren
waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes. Het mechanisme van de tumorvorming en de
relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief. Hoewel
het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch
gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
SUSTIVA 50 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Geel ijzeroxide (E172), Titaandioxide (E171),
Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
SUSTIVA 100 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Titaandioxide (E171), Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Capsule-inhoud: Natriumlaurylsulfaat, Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat,
Natriumzetmeelglycolaat
Het omhulsel bevat: Gelatine, Natriumlaurylsulfaat, Geel ijzeroxide (E172), Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt: Kkarmijnzuur (E120), Indigotine (E132), Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36
SUSTIVA 50 mg harde capsules
SUSTIVA 100 mg harde capsules
3 jaar.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
Voor flesjes: 3 jaar.
Voor blisters: 2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
SUSTIVA 50 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde
capsules.
SUSTIVA 100 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde
capsules.
SUSTIVA 200 mg harde capsules
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met 90 harde
capsules.
Doosjes met 42 x 1 harde capsules in geperforeerde aluminium/PVC eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Gebruik bij de pediatrische populatie
Voor patiënten van 3 maanden en ouder die ten minste 3,5 kg wegen en capsules niet kunnen
doorslikken, kan de inhoud van de capsules worden toegediend met een kleine hoeveelheid (1-
2 theelepels) voedsel door middel van de capsulesprenkelingmethode voor toediening. Patiënten en
verzorgers moeten instructies krijgen om de capsule voorzichtig te openen om te vermijden dat de
inhoud van de capsule gemorst wordt of in de lucht terechtkomt. Aanbevolen wordt de capsule met de
dop naar boven gericht te houden, de dop van de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een
kleine beker met voedsel te mengen. Het mengsel moet zo snel mogelijk worden toegediend, maar niet
later dan 30 minuten na het mengen. Na toediening van het mengsel efavirenz-voedsel, moet een
kleine hoeveelheid (ongeveer 2 theelepels) voedsel worden toegevoegd aan de lege mengbeker, goed
worden geroerd om alle achtergebleven resten van het geneesmiddel op te nemen, en aan de patiënt
worden toegediend. Er mag niets meer worden gegeten tot 2 uur na de toediening van efavirenz.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
37
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001-004
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 mei 1999
Datum van laatste verlenging: 23 april 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
38
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 249,6 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergeel, capsulevormig, met de opdruk 'SUSTIVA' aan beide zijden.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van
3 maanden en ouder die 3,5 kg of meer wegen.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij
patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende
behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PIs is vastgesteld, zijn er momenteel
onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt
ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-
infecties.
Dosering
Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor
het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen en adolescenten boven 40 kg
De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside-analoge-reverse
transcriptaseremmers (NRTI's) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.
39
deze patiënten zijn harde capsules efavirenz beschikbaar.
Dosisaanpassing
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol
verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz
verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt
stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan
verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,
minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die
normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan
3,5 kg wegen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Het is aanbevolen om efavirenz in te nemen op een lege maag. De verhoogde efavirenz concentraties
die worden waargenomen na toediening van efavirenz met voedsel, kunnen leiden tot een toename van
de frequentie van bijwerkingen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh classificatie C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdig gebruik met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil,
of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine),
omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en
potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld
hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van elbasvir (EBR) en grazoprevir (GZR) vanwege de kans op significante
verlagingen van de plasmaconcentraties van EBR en GZR (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum)t, gezien de kans op een verlaagde
plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
40
-
een familiegeschiedenis van plotselinge dood of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval in elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening die bekend staat
om verlenging van het QTc-interval.
-
een geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante
bradycardie of met congestief hartfalen samen met een gereduceerde
linkerventrikelejectiefractie.
-
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die het QTc-interval verlengen (pro-
aritmica).
Deze geneesmiddelen omvatten:
-
klasse IA- en III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis,
-
antipsychotica, antidepressiva,
-
bepaalde antibiotica waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden,
fluoroquinolonen, antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep,
-
bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
-
cisapride,
-
flecaïnide,
-
bepaalde antimalariamiddelen,
-
methadon.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een hiv-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als
enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Bij gebruik van efavirenz als monotherapie kan het virus snel resistent worden. Bij de keuze van
nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden
gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk is voor dosisaanpassing
(bijvoorbeeld met rifampicine).
Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir met efavirenz wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz kan een significante verlaging
betekenen van de plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir, wat leidt tot verminderd
therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met efavirenz worden ingenomen dient de
arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
41
wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale
geneesmiddelen te stoppen. Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig
worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen. Een intermitterende monotherapie of
hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet
aanbevolen vanwege verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag
Lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt
gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen
de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,
vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten die met
efavirenz zijn behandeld. De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was
ongeveer 0,1 %. Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag
vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts. Bij onderbreking van de behandeling met
efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om te
vermijden dat het virus resistent wordt (zie rubriek 4.8).
Ervaring met efavirenz bij patiënten die stopten met andere antiretrovirale middelen uit de NNRTI-
klasse is beperkt (zie rubriek 4.8). Efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
levensbedreigende huidreactie (bijvoorbeeld syndroom van Stevens-Johnson) kregen bij gebruik van
een andere NNRTI.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige
psychische bijwerkingen. Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de
voorgeschiedenis vaker voor. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige
depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie,
psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of
deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de
risico's van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in
klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen
beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over
het algemeen na de eerste 2-4 weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze
veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en
dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later
stadium voorspellen.
Toevallen
Bij volwassen en pediatrische patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij
een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die
voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital,
kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een
geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz
de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
42
QTc verlenging is waargenomen bij gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Overweeg
alternatieven voor efavirenz wanneer dit wordt toegediend samen met een geneesmiddel met een
bekend risico op torsade de pointes of wanneer toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op
torsade de pointes.
Bijwerkingen op de lever
Er waren enkele meldingen van leverfalen sinds de introductie van het product bij patiënten zonder
eerder bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle
van leverenzymen moet worden overwogen bij patiënten zonder eerder bestaand leverfunctiestoornis
of andere risicofactoren.
Effect van voedsel
De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2)
en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt
efavirenz op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci
(voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten
worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Gewicht en metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen
van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de
behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke
behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen
naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat
klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
43
Leverziekte
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3
en 5.2) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige leverfunctiestoornis omdat er onvoldoende
gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is. Aangezien efavirenz in hoge mate
door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten
met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral neurologische symptomen. De leveraandoening moet
periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Bij patiënten met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van
hepatitis-B- of -C-infectie en bij patiënten die zijn behandeld met andere geneesmiddelen die in
verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen aanbevolen. Bij
patiënten met aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste
normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen
tegen het onbekende risico op aanzienlijke levertoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden,
wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis
B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz waarschijnlijk minimaal is (zie
rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie
wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen
In klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun
respons anders is dan die van jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 maanden zijn. Efavirenz
filmomhulde tabletten zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
Bij 59 van de 182 (32%) met efavirenz behandelde kinderen werd huiduitslag gemeld en deze was bij
zes patiënten ernstig. Profylaxe met geschikte antihistaminica kan overwogen worden alvorens een
behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Lactose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een in vivo-inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen, kunnen verlaagd worden bij gelijktijdig gebruik
44
bij aanvang de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen en voorzichtigheid is gepast bij
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte (zie rubriek 4.3). Efavirenz kan een
inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; remming is echter ook waargenomen in vitro en het netto-
effect van gelijktijdig gebruik met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of
CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld ginkgo biloba-extracten of sint-
janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen leiden tot verminderde plasmaconcentraties van
efavirenz. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen (die mogelijk een
verlenging van het QTc-interval veroorzaken en torsade de pointes) zoals: klasse IA- of III-
geneesmiddelen tegen hartritmestoornis, antipsychotica en antidepressiva, bepaalde antibiotica
waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen en
triazolen antischimmelmiddelen, bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),
cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik
Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot
ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan
leiden tot verlies van virologische respons op elbasvir/grazoprevir. Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de plasmaconcentraties elbasvir en grazoprevir veroorzaakt door inductie
van CYP3A4. (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is
gecontra-indiceerd. De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-
janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of
transporteiwitten door sint-janskruid. Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-
janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz. Na stopzetting van
het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden
aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de
behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
45
Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en
andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven
met "", verlaging met "", geen verandering met "", en eenmalig om de 8 of 12 uur als "q8h"of
"q12h"). Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat dit tussen haakjes. Tenzij
anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Tabel 1: Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen bij volwassenen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
ANTI-INFECTIVA
Anti-hiv-middelen
Proteaseremmers (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
Atazanavir (pm):
Gelijktijdige toediening van
(400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg AUC: * ( 9 tot 10)
efavirenz met
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Cmax: 17 %* ( 8 tot 27)
atazanavir/ritonavir wordt niet
Cmin: 42 %* ( 31 tot 51)
aanbevolen. Als atazanavir
samen met een NNRTI moet
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
Atazanavir (pm):
worden toegediend, kan
(400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg AUC: */** ( 10 tot 26)
verhoging van de dosis van
1 dd, alle met voedsel toegediend)
Cmax: */** ( 5 tot 26)
zowel atazanavir als ritonavir
Cmin: 12 %*/** ( 16 tot
naar 400 mg resp. 200 mg in
49)
combinatie met efavirenz
(CYP3A4-inductie).
worden overwogen met
* Bij vergelijking met
zorgvuldige klinische controle.
atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg 1 dd 's avonds zonder
efavirenz. Deze verlaging van
de Cmin van atazanavir kan een
negatief effect hebben op de
werkzaamheid van atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Darunavir/ritonavir/efavirenz
Darunavir:
Efavirenz in combinatie met
(300 mg 2 dd*/100 mg
AUC : 13 %
darunavir/ritonavir 800/100 mg
2 dd/600 mg 1 dd)
Cmin : 31 %
1 dd kan resulteren in
Cmax : 15 %
suboptimale darunavir Cmin. Als
*lager dan de aanbevolen doses,
(CYP3A4-inductie)
efavirenz gebruikt moet worden
soortgelijke bevindingen worden
Efavirenz:
in combinatie met
verwacht met de aanbevolen doses. AUC : 21 %
darunavir/ritonavir, moet
Cmin: 17 %
darunavir/ritonavir 600/100 mg
Cmax: 15 %
2 dd worden gebruikt. Deze
(CYP3A4-remming)
combinatie moet voorzichtig
worden toegepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
46
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg farmacokinetische interactie.
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
dosering te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de
blootstelling aan beide PI's naar
verwachting aanzienlijk
verlaagd zal zijn.
Indinavir/efavirenz
Indinavir:
Hoewel het klinische belang van
(800 mg q8h/200 mg 1 dd)
AUC : 31 % ( 8 tot 47)
een lagere indinavirconcentratie
Cmin : 40 %
niet is vastgesteld, moet de
Een soortgelijke verlaging van omvang van de waargenomen
de blootstelling aan indinavir
farmacokinetische interactie in
werd gezien als indinavir
aanmerking worden genomen
1000 mg q8h met efavirenz
bij de keuze van een
600 mg daags werd gegeven
behandeling met zowel
(CYP3A4-inductie)
efavirenz als indinavir.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
Bij toediening met indinavir of
farmacokinetische interactie
indinavir/ritonavir hoeft de
dosering efavirenz niet te
Indinavir/ritonavir/efavirenz
Indinavir:
worden aangepast.
(800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg AUC: 25 % ( 16 tot 32)b
1 dd)
Cmax: 17 % ( 6 tot 26)b
Cmin: 50 % ( 40 tot 59)b
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
Zie ook bij ritonavir hieronder.
De geometrisch gemiddelde
Cmin voor indinavir (0,33 mg/l)
bij toediening met ritonavir en
efavirenz was hoger dan de
gemiddelde bekende Cmin
(0,15 mg/l) als alleen indinavir
800 mg q8h werd gegeven. Bij
met hiv-1 geïnfecteerde
patiënten (n = 6) was de
farmacokinetiek van indinavir
en efavirenz over het
algemeen vergelijkbaar met
deze gegevens bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers.
47
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Lopinavir/ritonavir zachte capsules Aanzienlijk lagere
Met efavirenz moet een
of orale oplossing/efavirenz
blootstelling aan lopinavir.
verhoging van de dosis
lopinavir/ritonavir zachte
capsules of orale oplossing van
Lopinavir/ritonavir
33 % worden overwogen
tabletten/efavirenz
(4 capsules/~6,5 ml 2 dd in
plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: 30-
deze dosisaanpassing bij
40 %
sommige patiënten onvoldoende
kan zijn. Bij gelijktijdige
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Concentraties Lopinavir:
toediening met efavirenz
vergelijkbaar met
600 mg 1 dd moet de dosering
lopinavir/ritonavir
van tabletten lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg 2 dd zonder
worden verhoogd naar
efavirenz
500 mg/125 mg 2 dd.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Nelfinavir/efavirenz
Nelfinavir:
Voor geen van deze
(750 mg q8h/600 mg 1 dd)
AUC: 20 % ( 8 tot 34)
geneesmiddelen hoeft de
Cmax: 21 % ( 10 tot 33)
dosering te worden aangepast.
De combinatie werd over het
algemeen goed verdragen.
48
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Ritonavir/efavirenz
Ritonavir:
Bij gebruik van efavirenz met
(500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ochtend-AUC: 18 % ( 6 tot lage doses ritonavir moet
33)
rekening worden gehouden met
Avond-AUC:
kans op een verhoogde
Ochtend-Cmax: 24 % ( 12
incidentie van bijwerkingen in
tot 38)
samenhang met efavirenz, als
Avond-Cmax:
gevolg van een mogelijke
Ochtend-Cmin: 42 % ( 9 tot farmacodynamische interactie.
86)b
Avond-Cmin: 24 % ( 3 tot
50)b
Efavirenz:
AUC: 21 % ( 10 tot 34)
Cmax: 14 % ( 4 tot 26)
Cmin: 25 % ( 7 tot 46)b
(remming van door CYP
gemedieerd oxidatief
metabolisme)
Als efavirenz werd gegeven
met ritonavir 500 mg of
600 mg 2 dd, werd de
combinatie niet goed
verdragen (bijvoorbeeld
duizeligheid, misselijkheid,
paresthesie en verhoogde
leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens
over de verdraagbaarheid van
efavirenz met lage doses
ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Saquinavir/ritonavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een
dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in
combinatie met saquinavir als
enige proteaseremmer wordt
niet aanbevolen.
CCR5-antagonist
Maraviroc/efavirenz
Maraviroc:
Zie Samenvatting van de
(100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
AUC12: 45% ( 38 tot 51) Productkenmerken van het
Cmax: 51% ( 37 tot 62)
geneesmiddel dat maraviroc
Concentraties efavirenz niet
bevat.
gemeten, geen effect
verwacht.
49
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
Raltegravir:
De dosis raltegravir hoeft niet te
(400 mg eenmalige dosis/ - )
AUC: 36%
worden aangepast.
C12: 21%
Cmax: 36%
(UGT1A1-inductie)
NRTI's en NNRTI's
NRTI's/efavirenz
Er zijn geen specifieke
Voor geen van de producten
interactiestudies verricht met
hoeft de dosering te worden
efavirenz en NRTI's behalve
aangepast.
lamivudine, zidovudine en
tenofovirdisoproxil. Klinisch
belangrijke interacties worden
niet verwacht omdat de
NRTI's via een andere route
gemetaboliseerd worden dan
efavirenz en waarschijnlijk
niet in competitie treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatiepathways.
NNRTI's/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua
werkzaamheid en veiligheid van
het gebruik van 2 NNRTI's,
wordt gelijktijdige toediening
van efavirenz en een andere
NNRTI niet aanbevolen.
Anti-HCV-middelen
Boceprevir/efavirenz
Boceprevir:
Bij toediening met efavirenz
(800 mg 3 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 19 %*
waren de
Cmax: 8 %
plasmadalconcentraties van
Cmin: 44 %
boceprevir verlaagd. De
Efavirenz:
klinische resultaten van deze
AUC: 20 %
waargenomen verlaging van de
Cmax: 11 %
plasmadalconcentraties van
(CYP3A-inductie - effect op
boceprevir zijn niet direct
boceprevir)
vastgesteld.
*0-8 uur
Geen effect () betekent een
afname in de gemiddelde
ratioschatting van 20 % of
toename in gemiddelde
ratioschatting van 25 %
50
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Telaprevir/efavirenz
Telaprevir (relatief tot 750 mg Wanneer efavirenz samen met
(1125 mg q8h/600 mg 1 dd)
q8h):
telaprevir wordt toegediend,
AUC: 18 % ( 8 tot 27)
moet telaprevir 1125 mg iedere
Cmax: 14 % ( 3 tot 24)
8 uur worden gebruikt.
Cmin: 25 % ( 14 tot 34) %
Efavirenz:
AUC: 18 % ( 10 tot 26)
Cmax: 24 % ( 15 tot 32)
Cmin: 10 % ( 1 tot 19) %
(CYP3A-inductie door
efavirenz)
Simeprevir/efavirenz
Simeprevir:
Gelijktijdige toediening van
(150 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 71 % ( 67 tot 74)
simeprevir met efavirenz
Cmax: 51 % ( 46 tot 56)
resulteerde in significant
Cmin: 91 % ( 88 tot 92)
verlaagde plasmaconcentraties
Efavirenz:
van simeprevir als gevolg van
AUC:
CYP3A-inductie door efavirenz,
Cmax:
wat kan resulteren in
Cmin:
verminderd therapeutische
werking van simeprevir.
Geen effect () betekent een Gelijktijdige toediening van
afname in de gemiddelde
simeprevir met efavirenz wordt
ratioschatting van 20 % of
niet aanbevolen.
toename in gemiddelde
ratioschatting van 25 %
(CYP3A4-enzyminductie)
Sofosbuvir/ velpatasvir
sofosbuvir
Gelijktijdige toediening van
velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz
efavirenz resulteerde in een
reductie (ongeveer 50%) in de
systemische blootstelling aan
velpatasvir. Het mechanisme
van het effect op velpatasvir is
inductie van CYP3A en
CYP2B6 door efavirenz.
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
sofosbuvir/velpatasvir.
51
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Velpatasvir/ sofosbuvir/
velpatasvir
Gelijktijdige toediening van
voxilaprevir
voxilaprevir
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir met efavirenz
wordt niet aanbevolen, omdat
dit de concentraties van
velpatasvir en voxilaprevir kan
verlagen. Zie voor meer
informatie de
voorschrijfinformatie voor
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir.
Proteaseremmer:
elbasvir
Gelijktijdige toediening van
Elbasvir/ grazoprevir
grazoprevir
efavirenz met
efavirenz
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
indiceerd, omdat dit kan leiden
tot verlies van de virologische
respons op elbasvir/grazoprevir.
Dit verlies is het gevolg van
significante verlagingen van de
plasmaconcentraties van
elbasvir en grazoprevir
veroorzaakt door inductie van
CYP3A4. Zie voor meer
informatie de
voorschrijfinformatie voor
elbasvir/grazoprevir.
Glecaprevir/pibrentasvir
glecaprevir
Gelijktijdige toediening van
pibrentasvir
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz kan leiden tot een
significante verlaging van de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir, wat
leidt tot verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir.
Antibiotica
Azitromycine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(600 mg eenmalige dosis/400 mg
farmacokinetische interactie.
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
dosering te worden aangepast.
52
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Claritromycine/efavirenz
Claritromycine:
Het klinische belang van deze
(500 mg q12h/400 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 30 tot 46)
veranderingen in de
Cmax: 26 % ( 15 tot 35)
plasmaconcentraties
Claritromycine 14-
claritromycine is onbekend.
hydroxymetaboliet:
Alternatieven voor
AUC: 34 % ( 18 tot 53)
claritromycine (bijvoorbeeld
Cmax: 49 % ( 32 tot 69)
azitromycine) kunnen
Efavirenz:
overwogen worden. De dosis
AUC:
efavirenz hoeft niet te worden
Cmax: 11 % ( 3 tot 19)
aangepast.
(CYP3A4-inductie)
46 % van de niet-
geïnfecteerde vrijwilligers die
efavirenz en claritromycine
ontvingen, kreeg uitslag.
Andere macrolideantibiotica (bijv.
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een
erytromycine)/efavirenz
dosisaanbeveling op te baseren.
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
Rifabutine:
Bij toediening met efavirenz
(300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 38 % ( 28 tot 47)
moet de dagelijkse dosis
Cmax: 32 % ( 15 tot 46)
rifabutine met 50 % worden
Cmin: 45 % ( 31 tot 56)
verhoogd. Overweeg de dosis
Efavirenz:
rifabutine te verdubbelen als
AUC:
rifabutine 2 of 3 maal per week
Cmax:
in combinatie met efavirenz
Cmin: 12 % ( 24 tot 1)
wordt gegeven. Het klinische
(CYP3A-inductie)
effect van deze dosisaanpassing
is niet afdoende onderzocht. Bij
het aanpassen van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden genomen
(zie rubriek 5.2).
53
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Rifampicine/efavirenz
Efavirenz:
Bij gebruik met rifampicine bij
(600 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 26 % ( 15 tot 36)
patiënten die 50 kg of meer
Cmax: 20 % ( 11 tot 28)
wegen kan verhoging van de
Cmin: 32 % ( 15 tot 46)
dagelijkse dosis efavirenz naar
(CYP3A4- en CYP2B6-
800 mg een blootstelling geven
inductie)
die vergelijkbaar is met een
dagelijkse dosis van 600 mg
zonder rifampicine. Het
klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet afdoende
onderzocht. Bij het aanpassen
van de dosis moet rekening
worden gehouden met de de
individuele verdraagbaarheid en
virologische respons (zie
rubriek 5.2). De dosis
rifampicine hoeft niet te worden
aangepast, waaronder 600 mg.
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
Itraconazol:
Omdat er voor itraconazol geen
(200 mg q12h/600 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 21 tot 53)
dosisaanbeveling kan worden
Cmax: 37 % ( 20 tot 51)
gegeven, moet een andere
Cmin: 44 % ( 27 tot 58)
antimycotische behandeling
(lagere concentraties
worden overwogen.
itraconazol: CYP3A4-
inductie)
Hydroxy-itraconazol:
AUC: 37 % ( 14 tot 55)
Cmax: 35 % ( 12 tot 52)
Cmin: 43 % ( 18 tot 60)
Efavirenz:
geen klinisch belangrijke
farmacokinetische
veranderingen.
Posaconazol/efavirenz
Posaconazol:
Gelijktijdig gebruik van
--/400 mg 1 dd
AUC: 50 %
posaconazol en efavirenz moet
Cmax: 45 %
worden vermeden, tenzij het
(UDP-G inductie)
voordeel voor de patiënt
opweegt tegen het risico.
54
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Voriconazol/efavirenz
Voriconazol:
Als efavirenz met voriconazol
(200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
AUC: 77 %
wordt toegediend, moet de
Cmax: 61 %
onderhoudsdosis voriconazol
Efavirenz:
worden verhoogd naar 400 mg
AUC: 44 %
2 dd en moet de dosis efavirenz
Cmax: 38 %
worden gehalveerd, d.w.z. naar
Voriconazol/Efavirenz
Voriconazol:
300 mg 1 dd. Als behandeling
(400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
AUC: 7 % ( 23 tot 13) *
met voriconazol wordt gestaakt,
Cmax: 23 % ( 1 tot 53) *
moet de oorspronkelijke dosis
Efavirenz:
efavirenz weer worden gegeven.
AUC: 17 % ( 6 tot 29) **
Cmax: **
*vergeleken met 200 mg 2 dd
alleen
** vergeleken met 600 mg
1 dd alleen
(competitieve remming van
oxidatief metabolisme)
Fluconazol/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van de producten
(200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden
aangepast.
Ketoconazol en andere
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een
antimycotica met imidazol
dosisaanbeveling op te baseren.
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/efavirenz Artemether:
Omdat verlaagde concentraties
(20/120 mg tablet, 6 doseringen
AUC: 51 %
artemether, dihydroartemisinine
van 4 tabletten in 3 dagen/600 mg
Cmax: 21 %
of lumefantrine kunnen
1 dd)
Dihydroartemisinine:
resulteren in een vermindering
AUC: 46 %
van de werkzaamheid tegen
Cmax: 38 %
malaria, is voorzichtigheid
Lumefantrine:
gepast wanneer efavirenz en
AUC: 21 %
artemether/lumefantrinetabletten
Cmax:
gelijktijdig worden toegediend.
Efavirenz:
AUC: 17 %
Cmax:
(CYP3A4-inductie)
Atovaquon en
Atovaquon:
Gelijktijdige toediening van
proguanilhydrochloride/efavirenz
AUC: 75 % ( 62 tot 84)
atovaquon/proguanil met
(250/100 mg eenmalige
Cmax: 44 % ( 20 tot 61)
efavirenz moet worden
dosis/600 mg 1 dd)
vermeden.
Proguanil:
AUC: 43 % ( 7 tot 65)
Cmax:
55
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
ZUURREMMENDE MIDDELEN
Antacida met aluminiumhydroxide- De absorptie van efavirenz
Gelijktijdige toediening van
magnesiumhydroxide-
werd niet beïnvloed door
efavirenz met geneesmiddelen
simeticon/efavirenz
antacida met aluminium-
die de maag-pH beïnvloeden
(eenmalige dosis 30 ml /eenmalige /magnesiumhydroxide of
zullen naar verwachting geen
dosis 400 mg)
famotidine.
invloed hebben op de absorptie
Famotidine/efavirenz
van efavirenz.
(eenmalige dosis 40 mg/eenmalige
dosis 400 mg)
ANXIOLYTICA
Lorazepam/efavirenz
Lorazepam:
Voor geen van deze
(2 mg eenmalige doses/600 mg
AUC: 7 % ( 1 tot 14)
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
Cmax: 16 % ( 2 tot 32)
dosering te worden aangepast.
Deze veranderingen worden
niet klinisch belangrijk geacht.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Mogelijk moet de dosis van
Acenocoumarol/efavirenz
Plasmaconcentraties en
warfarine of acenocoumarol
effecten van warfarine of
worden aangepast.
acenocoumarol kunnen door
efavirenz worden verhoogd of
verlaagd.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
Carbamazepine:
Er kan geen dosisaanbeveling
(400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 27 % ( 20 tot 33)
worden gegeven. Een ander
Cmax: 20 % ( 15 tot 24)
anticonvulsivum moet worden
Cmin: 35 % ( 24 tot 44)
overwogen. De
Efavirenz:
plasmaconcentraties
AUC: 36 % ( 32 tot 40)
carbamazepine moeten
Cmax: 21 % ( 15 tot 26)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmin: 47 % ( 41 tot 53)
(lagere concentraties
carbamazepine: CYP3A4-
inductie; lagere concentraties
efavirenz: CYP3A4- en
CYP2B6-inductie)
De steady-state AUC, Cmax en
Cmin van de actieve metaboliet
carbamazepine-epoxide bleef
onveranderd. Gelijktijdige
toediening van hogere doses
van hetzij efavirenz of
carbamazepine is niet
onderzocht.
56
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Fenytoïne, fenobarbital en andere
Interactie niet onderzocht. Er
Als efavirenz wordt toegediend
anticonvulsiva die substraten zijn
bestaat een kans op lagere of
met een anticonvulsivum dat
van CYP450-iso-enzymen
hogere plasmaconcentraties
een substraat is van CYP450-
fenytoïne, fenobarbital en
iso-enzymen, moet de
andere anticonvulsiva die
concentratie van het
substraten zijn van CYP450-
anticonvulsivum periodiek
iso-enzymen als deze
worden gecontroleerd.
gelijktijdig met efavirenz
worden toegediend.
Valproïnezuur/efavirenz
Geen klinisch significant
Voor efavirenz is geen
(250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
effect op de farmacokinetiek
dosisaanpassing nodig.
van efavirenz. De beperkte
Gecontroleerd moet worden dat
gegevens suggereren dat er
de toevallen bij de patiënten
geen klinisch significant effect onder controle blijven.
op de farmacokinetiek van
valproïnezuur is.
Vigabatrine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van deze
Gabapentine/efavirenz
Klinisch belangrijke
geneesmiddelen hoeft de
interacties worden niet
dosering te worden aangepast.
verwacht omdat vigabatrine en
gabapentine alleen
onveranderd in de urine
worden uitgescheiden en
waarschijnlijk niet in
competitie zullen treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatiepathways als
efavirenz.
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
Verhoging van de dosis
(50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 39 % ( 27 tot 50)
sertraline moet gebeuren op
Cmax: 29 % ( 15 tot 40)
basis van de klinische reactie.
Cmin: 46 % ( 31 tot 58)
De dosis efavirenz hoeft niet te
Efavirenz:
worden aangepast.
AUC:
Cmax: 11 % ( 6 tot 16)
Cmin:
(CYP3A4-inductie)
Paroxetine/efavirenz
Geen klinisch belangrijke
Voor geen van deze
(20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
farmacokinetische interactie
geneesmiddelen hoeft de
dosering te worden aangepast
57
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Fluoxetine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van deze
Omdat fluoxetine en
geneesmiddelen hoeft de
paroxetine een soortgelijk
dosering te worden aangepast
metabool profiel hebben,
d.w.z. sterk CYP2D6-
remmend effect, wordt voor
fluoxetine een soortgelijke
afwezigheid van interactie
verwacht.
Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
Verhogingen van de dosis
[150 mg eenmalige dosis
AUC: 55 % ( 48 tot 62)
bupropion moeten plaatsvinden
(vertraagde afgifte)/600 mg 1 dd)
Cmax: 34 % ( 21 tot 47)
op basis van de klinische
Hydroxybupropion:
reactie, maar de maximale
AUC:
aanbevolen dosis bupropion
Cmax: 50 % ( 20 tot 80)
mag niet worden overschreden.
(CYP2B6-inductie)
De dosis efavirenz hoeft niet te
worden aangepast.
ANTIHISTAMINICA
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg
AUC:
geneesmiddelen hoeft de
1 dd)
Cmax: 24 % ( 18 tot 30)
dosering te worden aangepast.
Deze veranderingen worden
niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke
farmacokinetische interactie
58
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
Dosisaanpassingen voor
(240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 69 % ( 55 tot 79)
diltiazem moeten gebeuren op
Cmax: 60 % ( 50 tot 68)
basis van de klinische reactie
Cmin: 63 % ( 44 tot 75)
(zie de Samenvatting van de
Desacetyldiltiazem:
Productkenmerken voor
AUC: 75 % ( 59 tot 84)
diltiazem). De dosis efavirenz
Cmax: 64 % ( 57 tot 69)
hoeft niet te worden aangepast.
Cmin: 62 % ( 44 tot 75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: 37 % ( 17 tot 52)
Cmax: 28 % ( 7 tot 44)
Cmin: 37 % ( 17 tot 52)
Efavirenz:
AUC: 11 % ( 5 tot 18)
Cmax: 16 % ( 6 tot 26)
Cmin: 13 % ( 1 tot 26)
(CYP3A4-inductie)
De verhoging van de
farmacokinetische parameters
voor efavirenz wordt niet
klinisch belangrijk geacht.
Verapamil, felodipine, nifedipine
Interactie niet onderzocht. Als Dosisaanpassing van de
en nicardipine
efavirenz wordt toegediend
calciumantagonist moet
met een calciumantagonist die gebeuren op basis van de
een substraat is van het
klinische reactie (zie de
CYP3A4-enzym, bestaat de
Samenvatting van de
kans op lagere
Productkenmerken voor de
plasmaconcentraties van de
calciumantagonist).
calciumantagonist.
LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
Atorvastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 43 % ( 34 tot 50)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 12 % ( 1 tot 26)
Dosisaanpassingen van
2-hydroxyatorvastatine:
atorvastatine kunnen
AUC: 35 % ( 13 tot 40)
noodzakelijk zijn (zie de
Cmax: 13 % ( 0 tot 23)
Samenvatting van de
4-hydroxyatorvastatine:
Productkenmerken voor
AUC: 4 % ( 0 tot 31)
atorvastatine). De dosis
Cmax: 47 % ( 9 tot 51)
efavirenz hoeft niet worden
Totaal actieve HMG-CoA-
aangepast.
reductaseremmers:
AUC: 34 % ( 21 tot 41)
Cmax: 20 % ( 2 tot 26)
59
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Pravastatine/efavirenz
Pravastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 40 % ( 26 tot 57)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 18 % ( 59 tot 12)
Dosisaanpassingen van
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn (zie de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
pravastatine). De dosis efavirenz
hoeft niet worden aangepast.
Simvastatine/efavirenz
Simvastatine:
De cholesterolwaarden moeten
(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: 69 % ( 62 tot 73)
periodiek worden gecontroleerd.
Cmax: 76 % ( 63 tot 79)
Dosisaanpassingen van
Simvastatinezuur:
simvastatine kunnen
AUC: 58 % ( 39 tot 68)
noodzakelijk zijn (zie de
Cmax: 51 % ( 32 tot 58)
Samenvatting van de
Totaal actieve HMG-CoA-
Productkenmerken voor
reductaseremmers:
simvastatine). De dosis
AUC: 60 % ( 52 tot 68)
efavirenz hoeft niet worden
Cmax: 62 % ( 55 tot 78)
aangepast.
(CYP3A4-inductie)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met atorvastatine,
pravastatine of simvastatine
had geen effect op de AUC of
Cmax van efavirenz.
Rosuvastatine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Voor geen van beide middelen
Rosuvastatine wordt
hoeft de dosering te worden
voornamelijk onveranderd met aangepast.
de feces uitgescheiden,
daarom wordt er geen
interactie met efavirenz
verwacht.
60
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Oraal:
Ethinylestradiol:
Naast hormonale anticonceptiva
ethinylestradiol +
AUC:
moet een betrouwbare methode
norgestimaat/efavirenz
Cmax:
van barrière-anticonceptie
(0,035 mg + 0,25 mg 1 dd/600 mg
Cmin: 8 % ( 14 tot 25)
worden toegepast
1 dd)
Norelgestromin (actieve
(zie rubriek 4.6).
metaboliet):
AUC: 64 % ( 62 tot 67)
Cmax: 46 % ( 39 tot 52)
Cmin: 82 % ( 79 tot 85)
Levonorgestrel (actieve
metaboliet):
AUC: 83 % ( 79 tot 87)
Cmax: 80 % ( 77 tot 83)
Cmin: 86 % ( 80 tot 90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
Het klinische belang van deze
effecten is onbekend.
Injectie: depo-medroxyprogesteron- In een geneesmiddelinteractie- Omdat er weinig informatie
acetaat (DMPA)/efavirenz
onderzoek van 3 maanden
beschikbaar is, moet naast
(150 mg IM eenmalige dosis
werden geen significante
hormonale anticonceptie een
DMPA)
verschillen in de
betrouwbare methode van
farmacokinetische parameters barrière-anticonceptie worden
van MPA gevonden tussen
toegepast (zie rubriek 4.6).
deelnemers die antiretrovirale
therapie op basis van efavirenz
kregen en deelnemers die geen
antiretrovirale therapie kregen.
Soortgelijke resultaten werden
ook door andere onderzoekers
gevonden, hoewel de
plasmaspiegels van MPA in de
tweede studie een grotere
variabiliteit vertoonden. In
beide studies bleef het
plasmaprogesteron bij
personen die efavirenz en
DMPA kregen laag, passend
bij onderdrukking van de
ovulatie.
61
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Implantaat: etonogestrel/efavirenz
Een lagere concentratie
Naast hormonale anticonceptie
etonogestrel valt te
moet een betrouwbare methode
verwachten (CYP3A4-
van barrière-anticonceptie
inductie). Er zijn sporadische
worden toegepast (zie
postmarketingmeldingen van
rubriek 4.6).
falende anticonceptie met
etonogestrel bij patiënten die
efavirenz kregen.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
Interactie niet onderzocht.
Het kan nodig zijn de dosis van
gemetaboliseerd worden door
Lagere blootstelling aan het
de immunosuppressiva aan te
CYP3A4 (zoals ciclosporine,
immunosuppressivum kan
passen. Zorgvuldige controle
tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz
worden verwacht (CYP3A4-
van de concentraties van de
inductie). Naar verwachting
immunosuppressiva gedurende
hebben deze
minstens 2 weken (totdat
immunosuppressiva geen
stabiele concentraties bereikt
invloed op de blootstelling aan zijn) wordt bij instelling of
efavirenz.
stopzetting van behandeling met
efavirenz aanbevolen.
NIET-OPIOÏDE ANALGETICA
Metamizol/Efavirenz
Gelijktijdige toediening van
Daarom moet er voorzichtig
efavirenz en metamizol, een
worden omgegaan met de
activator van metaboliserende gelijktijdige toediening van
enzymen waaronder CYP2B6 metamizol en efavirenz;
en CYP3A4, kan leiden tot
klinische reactie en/of
een vermindering van
geneesmiddelenniveaus moeten
plasmaconcentraties van
zoals toepasselijk worden
efavirenz met een potentiële
bewaakt.
vermindering van klinische
effectiviteit.
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
Methadon:
Gelijktijdige toediening van
(vaste onderhoudsbehandeling, 35-
AUC: 52 % ( 33 tot 66)
efavirenz moet worden
100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Cmax: 45 % ( 25 tot 59)
vermeden in verband met het
(CYP3A4-inductie)
risico op QTc-verlenging (zie
In een onderzoek bij met hiv
rubriek 4.3).
geïnfecteerde gebruikers van
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
lagere plasmaconcentratie
methadon en verschijnselen
van opiaatontwenning. De
dosis methadon werd met
gemiddeld 22 % verhoogd om
ontwenningsverschijnselen af
te zwakken.
62
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied
geneesmiddelconcentraties
toediening met efavirenz
(dosis)
Gemiddelde procentuele
verandering in AUC, Cmax,
Cmin met
betrouwbaarheidsintervallen
waar deze beschikbaar zijna
(mechanisme)
Buprenorfine/naloxon/efavirenz
Buprenorfine:
Ondanks de lagere concentratie
AUC: 50 %
buprenorfine kregen de
Norbuprenorfine:
patiënten geen
AUC: 71 %
ontwenningsverschijnselen.
Efavirenz:
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige
Geen klinisch significante
toediening de dosis van
farmacokinetische interactie.
buprenorfine of efavirenz niet te
worden aangepast.
a 90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven.
b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
Overige interacties: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Fout-positieve testresultaten
voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij sommige screening assays bij niet-geïnfecteerde en hiv-
geïnfecteerde personen die efavirenz kregen. In zulke gevallen wordt ter bevestiging een meer
specifieke methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie
(zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd
van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen
aanbevolen.
Zwangerschap
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de
patiënte deze behandeling vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor instelling van
efavirenz een zwangerschapstest ondergaan (zie rubriek 5.3).
Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
63
negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van
0,5-1 geval per 1000 levende geboorten.
Misvormingen zijn waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde apen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Efavirenz wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de
effecten van efavirenz op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden
uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met efavirenz. Met hiv
geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van efavirenz op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten is alleen
onderzocht bij doses waarbij systemische geneesmiddelconcentraties werden bereikt die equivalent
waren aan of lager dan die welke bij mensen werden bereikt die aanbevolen doses efavirenz kregen. In
deze onderzoeken had efavirenz geen negatieve invloed op de paring of vruchtbaarheid van
mannelijke of vrouwelijke ratten (doses tot 100 mg/kg tweemaal daags), en op het sperma of het
nageslacht van behandelde mannelijke ratten (doses tot 200 mg tweemaal daags). Er was geen invloed
op de reproductieve prestaties van nakomelingen van vrouwelijke ratten die efavirenz kregen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of sufheid veroorzaken. Patiënten moeten
worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle
handelingen mogen verrichten zoals rijden of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Efavirenz is bij meer dan 9000 patiënten onderzocht. In een subgroep van 1008 volwassen patiënten
die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI's en/of
NRTI's, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens
5 % van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6 %), duizeligheid (8,5 %), misselijkheid (8,0 %),
hoofdpijn (5,7 %) en vermoeidheid (5,5 %). De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met
efavirenz zijn uitslag en neurologische symptomen. Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk
snel na instelling van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2 tot 4 weken. Ernstige
huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, psychische bijwerkingen zoals
ernstige depressie, zelfdoding, psychoseachtig gedrag en toevallen zijn gemeld bij patiënten die
werden behandeld met efavirenz. De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen. (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een
gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412,
mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen. Langdurig gebruik van efavirenz
in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de
behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz
in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1,008) staan hieronder
64
combinatiebehandelingen met efavirenz staan ook in deze lijst (cursief). De frequentie wordt als volgt
gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1000); of zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen
soms
overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
hypertriglyceridemie*
soms
hypercholesterolemie*
Psychische stoornissen
vaak
abnormaal dromen, angst, depressie,
slapeloosheid*
soms
affectlabiliteit, agressie, verwardheid, euforie,
hallucinatie, manie, paranoia, psychose,
zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, katatonie*
zelden
wanen, neurose, overlijden door zelfdoding*
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht,
aandachtsstoornis (3,6 %), duizeligheid (8,5 %),
hoofdpijn (5,7 %), sufheid (2,0 %)*
soms
agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie,
convulsies, abnormaal denken, tremor
Oogaandoeningen
soms
wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
tinnitus, vertigo
Bloedvataandoeningen
soms
plotselinge roodheid van het gezicht
Maag-darmstelselaandoeningen
vaak
buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT)*
verhoogd alanineaminotransferase (ALAT)*
verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT)*
soms
acute hepatitis
zelden
leverfalen*
65
zeer vaak
uitslag (11,6 %)*
vaak
pruritus
soms
erythema multiforme, Stevens-Johnson-
syndroom*
zelden
fotoallergische dermatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
*, , Zie de rubriek Beschrijving van bepaalde bijwerkingen voor meer details.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Informatie over postmarketingsurveillance
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien; echter, de frequenties werden bepaald op basis van
de gegevens van 16 klinische studies (n=3969).
Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien, maar niet gemeld als geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen bij patiënten die efavirenz kregen in 16 klinische studies. De frequentie "zelden" werd
gedefinieerd volgens "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept.
2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor 0
voorvallen gezien het aantal personen dat efavirenz kreeg in deze klinische studies (n=3969).
Uitslag
In klinische studies had 26 % van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17 % van
de patiënten in de controlegroep. Bij 18 % van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag
geacht met de therapie samen te hangen. Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1 % van
de met efavirenz behandelde patiënten en 1,7 % staakte er de therapie voor. De incidentie van
erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was ongeveer 0,1 %.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste
twee weken na het begin van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag
bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met
efavirenz vanwege uitslag onderbreken kunnen die later hervatten. Gebruik van geschikte
antihistaminica en/of corticosteroïden wordt aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie
van de NNRTI-klasse hebben stopgezet. Het gemelde aantal gevallen van terugkerende uitslag na een
overstap van therapie met nevirapine naar efavirenz, primair gebaseerd op gegevens van een
retrospectief cohort uit gepubliceerde literatuur, beslaat 13 tot 18 %, vergelijkbaar met het percentage
gezien bij patiënten die efavirenz kregen in klinische studies (zie rubriek 4.4).
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld. In
gecontroleerde studies was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen
66
Efavirenz
Controlegroep
(n=1008)
(n=635)
- ernstige depressie
1,6 %
0,6 %
- suïcidale ideatie
0,6 %
0,3 %
- niet-fatale zelfmoordpogingen
0,4 %
0 %
- agressief gedrag
0,4 %
0,3 %
- paranoïde reacties
0,4 %
0,3 %
- manische reacties
0,1 %
0 %
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde
bijwerkingen varieert van 0,3 % voor manische reacties tot 2,0 % voor zowel ernstige depressie als
suïcidale ideatie. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door
zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.
Neurologische symptomen
In gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen (maar ze beperkten zich niet tot):
duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. 19 % (2 %
ernstig) van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9 % (1 % ernstig) in
de controlegroep. In klinische studies staakte 2 % van de patiënten die efavirenz kregen de therapie
vanwege dergelijke symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en
verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken. In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een
representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur
van 3 uur. Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker
optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2). Inname
voor het slapengaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen
worden tijdens de eerste weken therapie en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden (zie
rubriek 4.2). Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw
optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen
overeenkwam met die in de controlearm.
Leverfalen
Enkele postmarketingmeldingen van leverfalen, waaronder gevallen van patiënten zonder eerder
bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren, gaven een extreem acuut verloop
te zien, wat in sommige gevallen transplantatie noodzakelijk maakte of overlijden als gevolg had.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
67
Leverenzymen: ASAT en ALAT steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik
(ULN) bij 3 % van 1008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8 % na langdurige
behandeling in studie 006). Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5 % na
langdurige behandeling). Bij 4 % van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 2 %
van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van GGT tot meer dan vijfmaal ULN
waargenomen (7 % van de patiënten in de efavirenzgroep en 3 % van de patiënten in de controlegroep
na langdurige behandeling). Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die
efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie In de langdurige studie (006) werd in elke
behandelingsarm bij 1 % van de patiënten het onderzoek vanwege stoornissen aan de lever of
galwegen stopgezet.
Amylase: in een 1008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden
asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van
het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten
in de controlegroepen. De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het
serumamylase is onbekend.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (59 van de 182 (32%) kinderen behandeld met efavirenz) en
was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 6 van de 182 (3,3%) kinderen
gemeld). Profylaxe met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij
kinderen kan worden overwogen.
Andere speciale populaties
Leverenzymen bij patiënten die gecoïnfecteerd zijn met hepatitis B of C: uit de langetermijngegevens
van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een efavirenzbevattende therapie
(mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken)
bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte-antigeen-positief) en/of C (positief
voor hepatitis-C-antilichaam). Bij gecoïnfecteerde patiënten van studie 006 traden verhogingen van
het ASAT tot meer dan vijfmaal ULN op bij 13 % van de met efavirenz behandelde patiënten versus
7 %in de controlegroep; verhogingen van het ALAT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20 %
van de met efavirenz behandelde patiënten versus 7 %in de controlegroep. Bij de gecoïnfecteerde
patiënten stopten 3 % van hen die met efavirenz werden behandeld en 2 % in de controlearm vanwege
stoornissen aan de lever (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische
symptomen. Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
68
inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside
reverse transcriptaseremmers. ATC-code: J05AG03
Werkingsmechanisme
Efavirenz is een NNRTI van hiv-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse
transcriptase (RT) en remt hiv-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (, , of ) niet in significante
mate.
Hartelektrofysiologie
Het effect van efavirenz op het QTc-interval is geëvalueerd in een open-label crossover-QT-studie met
een werkzame controle en placebo bestaande uit 3 perioden, 3 behandelingen met een vaste
enkelvoudige volgorde bij 58 gezonde personen verrijkt voor CYP2B6-polymorfismen. De
gemiddelde Cmax van efavirenz bij personen met een CYP2B6 *6/*6 genotype na toediening van een
dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde Cmax zoals
waargenomen bij individuen met een CYP2B6 *1/*1 genotype. Een positieve relatie tussen de
concentratie efavirenz en de QTc-verlenging is waargenomen. Gebaseerd op de concentratie-QTc
relatie, zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90 %-BI 8,7 ms en 11,3 ms bij
personen met CYP2B6*6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende
14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking
De vrije concentratie efavirenz die nodig is voor 90 tot 95 % inhibitie van het wild type of zidovudine-
resistente laboratorium- en klinische isolaten in vitro varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde
cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie
De potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op
posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was
vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen. De één-aminozuursubstituties die de hoogste
resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineisoleucine in positie 100 (L100I,
17 tot 22x resistentie) en lysineasparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie). Groter dan
100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen hiv-varianten met K103N-expressie in
aanvulling op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante
rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine
+ lamivudine. Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met
virologisch falen. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook
waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. Het patroon van
aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale
middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
69
De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de
K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI. Twee van drie
delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en
bevatten de K103N-substitutie. Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet
kruisresistent tegen efavirenz.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen
vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en
delavirdine. Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineisoleucine-
substitutie in positie 108 (V108I) in RT. Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz
mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en
delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIs is klein door de verschillende betrokken enzym-
substraten. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende
bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Klinische werkzaamheid
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat
wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI
of NNRTI zijn behandeld. De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met
didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in
combinatie met NRTI's en/of PI's, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de
kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij hiv-geïnfecteerde patiënten
die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan. Studie 020 gaf een
vergelijkbare werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken. In
deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1000 mg om de
8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd
gebruikt. De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags. In elk van deze studies werd de
standaarddosis van de NRTI's om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine +
lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij
inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn. De gemiddelde CD4-
celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde hiv-RNA-concentratie bij baseline was
60.250 kopieën/ml. Tabel 2 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van
614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen. Bij de analyse van de responder rates
(`non-completer equals failure analysis' [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten,
ongeacht de reden, of van wie een hiv-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door
een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een hiv-
RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
70
Responder rates (NC = Fa)
Gemiddelde
Plasma hiv-RNA
verandering
tov
CD4-
celtelling bij
aanvang
< 400 kopieën /ml
< 50 kopieën /ml
cellen/mm3
(95% BIb)
(95% BIb)
(S.E.M.c)
Behande-
n
48 weken
48 weken
48 weken
ling d
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV 206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV +
206
45%
40%
153
ZDV + 3TC
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, noncompleter = failure.
b BI, betrouwbaarheidsinterval.
c S.E.M., standard error of the mean.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de
studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met
IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt voor het aandeel patiënten met een hiv-RNA
< 400 kopieën/ml, hiv-RNA < 50 kopieën/ml en wat betreft gemiddelde verandering ten opzichte van
CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020. Aan studie ACTG 364
namen 196 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Aan studie
020 namen 327 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs. Artsen
mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen. De responder
rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI's werden geswitcht.
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-hiv-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij
aanvang
Studienummer/
n
%
(95% BI c)
%
(95% BI)
Cellen/
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm3
Studie ACTG 364
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
48 weken
EFV + NFV + NRTI's
65 70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + NRTI's
65 58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + NRTI's
66 30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Studie 020
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
24 weken
EFV + IDV + NRTI's
157 60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + NRTI's
170 51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, noncompleter = failure.
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor;
NFV, nelfinavir.
71
d S.E.M., standard error of the mean.
---, niet verricht.
Pediatrische patiënten
Studie AI266922 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij antiretroviraal-naïeve en -ervaren pediatrische patiënten. Zevenendertig patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 6 jaar (mediaan 0,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 5,88 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 1.144 cellen/mm3
en het mediane CD4+ percentage was 25%. De mediane tijd in studiebehandeling was 132 weken;
27% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (21/37) en 46% (17/37). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 215 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 6%.
Studie PACTG 1021 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met didanosine en emtricitabine
bij pediatrische patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Drieënveertig patiënten
met een leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar (mediaan 9,6 jaar) werden gedoseerd met SUSTIVA. Bij
baseline was de mediane plasma hiv-1 RNA 4,8 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was
367 cellen/mm3 en het mediane CD4+ percentage was 18%. De mediane tijd in studiebehandeling was
181 weken; 16% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de
totale proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48
respectievelijk 77% (33/43) en 70% (30/43). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na
48 weken behandeling was 238 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 13%.
Studie PACTG 382 was een open-label studie ter beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid,
verdraagbaarheid en antivirale activiteit van SUSTIVA in combinatie met nelfinavir en een NRTI bij
antiretroviraal-naïeve en NRTI-ervaren pediatrische patiënten. Honderdtwee patiënten met een leeftijd
van 3 maanden tot 16 jaar (mediaan 5,7 jaar) werden behandeld met SUSTIVA. Zevenentachtig
procent van de patiënten had eerdere antiretrovirale behandeling ondergaan. Bij baseline was de
mediane plasma hiv-1 RNA 4,57 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+ celtelling was 755 cellen/mm3
en het mediane CD4+ percentage was 30%. De mediane tijd in studiebehandeling was 118 weken;
25% van de patiënten staakte de behandeling vóór week 48. Bij een ITT-analyse waren de totale
proporties patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 respectievelijk
57% (58/102) en 43% (44/102). De mediane stijging vanaf baseline in de CD4+ telling na 48 weken
behandeling was 128 cellen/mm3 en de mediane stijging in het CD4+ percentage was 5%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1600 mg werden bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 µM vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1600 mg. De
stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady
state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, gemiddelde Cmin-, en
gemiddelde AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg. Bij 35 patiënten die
eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [gemiddelde
± S.D. (% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57 %) en de AUC was 184 ± 73 µMuur
(40 %).
72
De AUC en Cmax van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz filmomhulde tabletten bij niet-
geïnfecteerde vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met 28 % (90 % BI: 22
33 %) respectievelijk 79 % (90 % BI: 58 102 %) verhoogd in vergelijking met toediening op de
nuchtere maag (zie rubriek 4.4).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75 %) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk
albumine. Bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die eenmaal daags 200 mg tot 600 mg efavirenz
kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van
0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze verhouding is
ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot
gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn
onwerkzaam tegen hiv-1. De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de
belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen
2C9, 2C19 en 3A4 remde. Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en
CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het iso-enzym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan
daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, hetgeen bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 - 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
(22 - 42 % lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een
enkelvoudige dosis (zie hieronder). Men heeft ook aangetoond dat efavirenz UGT1A1 induceert.
Blootstellingen aan raltegravir (een UGT1A1-substraat) zijn verlaagd met efavirenz (zie rubriek 4.5,
tabel 2).
Alhoewel in vitro-gegevens wijzen op remming van CYP2C9 en CYP2C19 door efavirenz, zijn er
tegenstrijdige meldingen van zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze
enzymen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz in vivo. Het netto-effect van gelijktijdig gebruik is niet
duidelijk.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige
doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses. Ongeveer 14 - 34 % van een radioactief gemerkte dosis
efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1 % van de dosis werd als ongewijzigd
efavirenz in urine uitgescheiden.
Leverfunctiestoornis
Bij een onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij de enige patiënt met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel
hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. Een onderzoek met meervoudige doses liet geen
significant effect zien op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A) in vergelijking met de controlegroep. Er waren
73
classificatie B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.
Geslacht, ras, ouderen
Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden
van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te
verdragen. Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters voor efavirenz in steady-state bij pediatrische patiënten werden
voorspeld door een populatie farmacokinetisch model en worden samengevat in Tabel 4 naar
gewichtsbereiken die overeenstemmen met de aanbevolen doses.
Tabel 4: Voorspelde steady-state farmacokinetiek van efavirenz (capsules/capsulesprenkelingen)
bij hiv-geïnfecteerde pediatrische patiënten
Lichaamsgewicht
Dosis
Gemiddelde
Gemiddelde Cmax
Gemiddelde Cmin
AUC(0-24)
µg/ml
µg/ml
µM·uur
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
>40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz
behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties
overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale
anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie
bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus. Er werden geen misvormingen
waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die 1 jaar efavirenz kregen in een dosis
die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de
aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie
gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die efavirenz 1 jaar kregen in
doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de
aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren
waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes. Het mechanisme van de tumorvorming en de
relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief. Hoewel
het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch
gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
74
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumcroscarmellose
Microkristallijn cellulose
Natriumlaurylsulfaat
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Geel ijzeroxide (E172)
Carnaubawas.
Drukinkt
Hypromellose (E464)
Propyleenglycol
Karmijnzuur (E120)
Indigotine (E132)
Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elk doosje bevat 1 flesje met
30 filmomhulde tabletten.
Multiverpakkingen van 30 x 1 of multiverpakkingen van 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) filmomhulde
tabletten in aluminium/PVC geperforeerde monodose blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
75
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/008 fles
EU/1/99/110/009 blisterverpakking
EU/1/99/110/010 - blisterverpakking
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 mei 1999.
Datum van laatste verlenging: 23 april 2014.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)
76
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
77
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
78
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
79
A. ETIKETTERING
80
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 50 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
81
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
82
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 100 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 100 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
83
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/002
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
84
MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat: 200 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules: fles
42 x 1 harde capsules: blisterverpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
85
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/003 fles
EU/1/99/110/004 blisterverpakking
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 200 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
86
WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
87
MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKET TEKST VOOR FLACON
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles:
30 filmomhulde tabletten
Blisterverpakking:
30 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
88
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Fles:
EU/1/99/110/008
Blisterverpakking:
EU/1/99/110/009
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
89
KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTER MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF
BLAUWE VERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 90 (3 dozen met elk 30 x 1) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
90
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/010
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
91
KARTONNEN TUSSENDOOSTEKST VOOR BLISTERS, ONDERDEEL VAN EEN
MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUWE VERPAKKING)
30 X 1 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat: 600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multipack bestaande uit 3 dozen elk met 30 x 1 filmomhulde tabletten. Niet apart te
verkrijgen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
92
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/010
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Kartonnen omdoos: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Kartonnen omdoos:
PC:
SN:
NN:
93
WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tablet
efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
94
B. BIJSLUITER
95
SUSTIVA 50 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SUSTIVA
en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van een
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen'):
-
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie)
96
bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen)
-
cisapride (voor de behandeling van zuurbranden)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
-
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen)
-
pimozide,
imipramine, amitriptyline of clomipramine (voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
-
elbasvir of grazoprevir (voor de behandeling van hepatitis C)
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
-
flecaïnide, metoprolol (voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
-
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
-
bepaalde
antimalariabehandelingen
-
methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts. Gebruik van
deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA
moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken. Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA
dan niet (zie rubriek 2, Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
97
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA
begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen. Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag. Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken. Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
98
kruidenpreparaten zoals middelen die ginkgo biloba bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus: boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties,
waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids: claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon (een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijkeen alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline (een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
99
Bupropion (een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon): u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die ginkgo biloba (een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
Ggneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica, waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden. Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts. Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
100
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u SUSTIVA in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600
mg
eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 50 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf 3
maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
(kg)
Dosis (mg)
3,5 tot < 5
100
één 100 mg capsule
5 tot < 7,5
150
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
7,5 tot < 15
200
één 200 mg capsule
15 tot < 20
250
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
20 tot < 25
300
drie 100 mg capsules
25 tot < 32,5
350
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
101
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
(kg)
Dosis (mg)
32,5 tot < 40
400
twee 200 mg capsules
40
600
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1 Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
2
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
3
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
4
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel, zoals
beschreven in stappen 6-7,
zodat de inhoud niet wordt gemorst.
6
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
9
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet meer voedsel toe.
102
10 Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12 Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
13 Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
14 Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
15
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
103
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
104
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 50 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 50
mg
harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
105
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Hrvatska
Portugal
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +351 21 4465700
croatia_info@merck.com
clic@merck.com
106
România
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
107
SUSTIVA 100 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die minimaal 3,5 kg wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van een
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'):
-
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie)
108
bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen)
-
cisapride (voor de behandeling van zuurbranden)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
-
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine (voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
-
elbasvir of grazoprevir (voor de behandeling van hepatitis C)
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
-
flecaïnide, metoprolol (voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
-
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
-
bepaalde
antimalariabehandelingen
-
methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts. Gebruik van
deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken. Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
109
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen. Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag. Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken. Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
110
kruidenpreparaten zoals middelen die ginkgo biloba bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus: boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties,
waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids: claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon (een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline (een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
111
Bupropion (een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon): u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die ginkgo biloba (een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol.
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine.
-
antibiotica, waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA,
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden. Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA
gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts. Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
112
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA
bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600
mg
eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 100 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf
3 maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
(kg)
Dosis (mg)
3,5 tot < 5
100
één 100 mg capsule
5 tot < 7,5
150
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
7,5 tot < 15
200
één 200 mg capsule
15 tot < 20
250
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
20 tot < 25
300
drie 100 mg capsules
25 tot < 32,5
350
drie 100 mg capsules +
één 50 mg capsule
113
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te
dienen sterkte
(kg)
Dosis (mg)
32,5 tot < 40
400
twee 200 mg capsules
40
600
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1 Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
2
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
3
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
4
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel, zoals
beschreven in stappen 6-7
, zodat de inhoud niet wordt gemorst.
6
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
9
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet meer voedsel toe.
114
10 Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12 Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
13 Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
14 Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
15
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
115
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
116
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat bevat SUSTIVA
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 100 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 100
mg
harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
117
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Hrvatska
Portugal
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +351 21 4465700
croatia_info@merck.com
clic@merck.com
118
România
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
119
SUSTIVA 200 mg harde capsules
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'):
-
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie)
120
bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen)
-
cisapride (voor de behandeling van zuurbranden)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
-
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen)
-
pimozide,
imipramine, amitriptyline of clomipramine (voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
-
elbasvir of grazoprevir (voor de behandeling van hepatitis C)
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
-
flecaïnide, metoprolol (voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
-
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
-
bepaalde
antimalariabehandelingen
-
methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts. Gebruik van deze
geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken. Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?).
121
als u een verhoogd risico heeft op torsade de pointes. Verlenging van de QTc is
waargenomen bij gebruik van efavirenz. Uw arts kan u mogelijk een ander antiretroviraal
middel geven.
-
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen. Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag. Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken. Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
122
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen, waaronder
kruidenpreparaten zoals middelen die ginkgo biloba bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus: boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties,
waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids: claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon (een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol een geneesmiddel tegen pijn en koorts
123
Sertraline (een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
Bupropion (een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon): u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine aanpassen.
Middelen die ginkgo biloba (een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica, waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden. Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts. Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
124
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische testen gedaan worden om de ontwikkeling van uw
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600
mg
eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de capsule het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA 200 mg harde capsules kunnen worden ingenomen door kinderen en jongeren vanaf
3 maanden die 3,5 kg of meer wegen en die in staat zijn om de capsules door te slikken. Het
openen van de capsule en het toevoegen van de inhoud aan een kleine hoeveelheid voedsel kan
in overweging worden genomen voor kinderen die de harde capsule niet kunnen doorslikken.
De dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt berekend aan de hand van het
lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te dienen
sterkte
(kg)
Dosis (mg)
3,5 tot < 5
100
één 100 mg capsule
5 tot < 7,5
150
één 100 mg capsule + één
50 mg capsule
7,5 tot < 15
200
één 200 mg capsule
15 tot < 20
250
één 200 mg capsule + één
50 mg capsule
20 tot < 25
300
drie 100 mg capsules
125
Lichaamsgewicht
SUSTIVA
Aantal capsules of
tabletten en toe te dienen
sterkte
(kg)
Dosis (mg)
25 tot < 32,5
350
drie 100 mg capsules + één
50 mg capsule
32,5 tot < 40
400
twee 200 mg capsules
40
600
één 600 mg tablet OF
drie 200 mg capsules
Voor kinderen die de capsules niet kunnen doorslikken kan de arts aanbevelen de harde capsule te
openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld
yoghurt). De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de
capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid. Houd de capsule met de dop naar boven, en
trek de dop uit de capsule. Gebruik een kom om in te mengen. Dien het mengsel zo snel mogelijk aan
het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen. Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en
capsule-inhoud helemaal opeet. Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege
mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen. Laat het kind ook dit
mengsel helemaal opeten. Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen
voedsel meer te consumeren. De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook
aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen doorslikken.
Instructies voor de capsulesprenkelingmethode:
1 Vermijd het geven van de dagelijkse dosis SUSTIVA binnen 1 uur na voeding of een maaltijd.
2
Was en droog uw handen voor en na het bereiden van de capsulesprenkeling.
3
Kies zacht voedsel dat het kind lekker vindt. Voorbeelden van zacht voedsel zijn appelmoes,
druivengelei, yoghurt of babyvoeding. In een smaakvoorkeuronderzoek bij volwassenen kreeg
SUSTIVA gemengd met druivengelei de beste beoordeling.
4
Schep 1-2 theelepels van het voedsel in een kleine kom (illustratie
a).
5
SUSTIVA-capsules moeten voorzichtig worden geopend boven de kom met voedsel, zoals
beschreven in stappen 6-7,
zodat de inhoud niet wordt gemorst.
6
Houd met uw handen boven de kom de capsule vast met het kapje
omhoog (zie illustratie b).
7
Trek het kapje voorzichtig van het hoofdgedeelte van de capsule
(illustratie c).
8
Sprenkel de inhoud van de capsule op het voedsel (illustratie d).
126
9
Als de dagelijkse dosis uit meer dan één capsule bestaat, volgt u stappen 5-8 voor elke capsule.
Voeg
niet meer voedsel toe.
10 Meng de inhoud van de capsule en het voedsel door elkaar
(illustratie e).
De stappen 11-14 moeten binnen 30 minuten na het mengen zijn voltooid:
11 Geef het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud. Zorg
daarbij dat hij of zij alles opeet (illustratie f).
12 Voeg nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) van het voedsel toe aan de lege mengkom
(illustratie a).
13 Roer om te zorgen dat er geen geneesmiddelresten in de kom achterblijven (illustratie e).
14 Laat het kind nogmaals de hele hoeveelheid opeten (illustratie f).
15
Geef het kind gedurende 2 uur verder geen eten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
127
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord, katatonie (een toestand waarbij de patiënt
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
128
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke SUSTIVA harde capsule bevat 200 mg van de werkzame stof efavirenz.
De andere stoffen van de inhoud van de harde capsule zijn: natriumlaurylsulfaat,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172),
titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551).
De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
SUSTIVA 200
mg
harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 90 capsules en doosjes met 42 x
1 capsules in geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
129
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Merck Sharp & Dohme Limited
Merck Sharp & Dohme BV
Hertford Road, Hoddesdon
Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU
Postbus 581
Verenigd Koninkrijk
2003 PC Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
130
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Hrvatska
Portugal
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +351 21 4465700
croatia_info@merck.com
clic@merck.com
France
România
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
131
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
efavirenz
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is SUSTIVA
en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
SUSTIVA bevat de werkzame stof efavirenz en behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen
die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) genoemd worden. Het is
een
antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) dat
de virusconcentratie in het bloed vermindert. Het wordt gebruikt door volwassenen, jongeren en
kinderen van 3 maanden of ouder en die 3,5 kg of meer wegen.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven omdat u een hiv-infectie heeft. In combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed. Dit zal uw
immuunsysteem sterker maken en het risico op het krijgen van ziekten die verband houden met uw
hiv-infectie, verlagen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies.
U heeft een ernstige aandoening aan de lever.
U heeft hartklachten, zoals veranderingen in het ritme of snelheid van de hartslag, een
langzame hartslag, of een ernstige hartziekte.
Als een familielid (ouders, grootouders, broers of zussen) plotsteling ten gevolge van
hartprobleem is overleden of geboren is met hartproblemen.
Als uw arts u verteld heeft dat u hoge of lage waarden aan elektrolyten zoals kalium of
magnesium in uw bloed heeft.
·
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'):
-
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie)
132
bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen)
-
cisapride (voor de behandeling van zuurbranden)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
-
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen)
-
pimozide,
imipramine, amitriptyline of clomipramine (voor de behandeling van
bepaalde psychische aandoeningen)
-
elbasvir of grazoprevir (voor de behandeling van hepatitis C)
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen
depressie en angst).
-
flecaïnide, metoprolol (voor de behandeling van een onregelmatige hartslag)
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluoroquinolonen, imidazolen)
-
antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep
-
bepaalde
antimalariabehandelingen
-
methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatverslaving)
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, vertel dat dan direct aan uw arts. Gebruik van deze
geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen
veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het hiv
inwerken. Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling
blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog
niet eerder heeft gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Dit
geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten
krijgen die verband houden met de hiv-besmetting.
U mag SUSTIVA alleen gebruiken onder toezicht van uw arts.
Neem contact op met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of
verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol. Als u zich depressief voelt, gedachten aan
zelfmoord of abnormale gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie
rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of
als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw
arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze
bij gebruik van SUSTIVA niet verandert. Mogelijk krijgt u van uw arts een ander
geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische
hepatitis. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met
antiretrovirale combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk
levensbedreigende leverproblemen. Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan
hoe goed uw lever werkt of kan u een ander geneesmiddel geven.
Als u een ernstige
133
middel niet gebruiken?).
-
als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal bekend als
verlenging van het QT-interval.
Als u met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, sufheid, zich slecht kunnen
concentreren of abnormaal dromen. Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of
2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag. Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of
koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in. Als u uitslag kreeg bij gebruik
van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een grotere kans op uitslag
hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie
(aids) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten
van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door
voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van
de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te
stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische
infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het
immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv -infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte,
zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de
vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd
(afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er
zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van
osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën
en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen
opmerkt, licht dan uw arts in.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 3,5 kg
wegen, omdat het niet voldoende bestudeerd is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken. Deze staan onder
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? aan het begin van rubriek 2. Daar staan enkele
veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA
sterk kunnen beïnvloeden.
Gebruikt u naast SUSTIVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
134
kruidenpreparaten zoals middelen die ginkgo biloba bevatten. Het gevolg daarvan kan zijn dat de
hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt. Daardoor kunnen de
geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden. In sommige gevallen kan
het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts of apotheker zegt:
Andere geneesmiddelen tegen een hiv-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted
atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een
ander geneesmiddel te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
-
maraviroc
-
de combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, mag niet samen met
SUSTIVA worden ingenomen, tenzij aanbevolen door uw arts, omdat dit al efavirenz, de
werkzame stof van SUSTIVA, bevat.
Geneesmiddelen tegen infectie met het hepatitis C-virus: boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir, simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties,
waaronder tuberculose en mycobacterium
avium complex in samenhang met aids: claritromycine, rifabutine, rifampicine. Uw arts kan
overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven. Daarnaast kan uw arts
een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en
voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen. Als u deze twee
geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis
efavirenz worden verlaagd. Overleg eerst met uw arts.
-
itraconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen.
-
posaconazol. SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
Geneesmiddelen tegen malaria:
-
artemether/lumefantrine: SUSTIVA kan de hoeveelheid artemether/lumefantrine in uw
bloed verminderen.
-
atovaquon/proguanil: SUSTIVA kan de hoeveelheid atovaquon/proguanil in uw bloed
verminderen.
Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine,
fenytoïne, fenobarbital. SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
of vermeerderen. Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen. Uw
arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te
veranderen.
Methadon (een geneesmiddel tegen opiaatverslaving): uw arts zal mogelijk een alternatieve
behandeling voorstellen.
Metamizol een geneesmiddel tegen pijn en koorts
Sertraline (een geneesmiddel tegen depressie): uw arts moet mogelijk de dosis sertraline
aanpassen.
135
Bupropion (een geneesmiddel tegen depressie of om u te helpen te stoppen met roken): uw arts
moet mogelijk de dosis bupropion aanpassen.
Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd; dit zijn
geneesmiddelen die met name gebruikt worden voor hoge bloeddruk of hartproblemen):
als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist
aanpast.
Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met
SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel
zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de pil, een geïnjecteerd voorbehoedsmiddel
(bijvoorbeeld Depo-Provera) of een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld
Implanon): u moet ook een betrouwbare methode van barrière-anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding). Door SUSTIVA kunnen hormonale voorbehoedsmiddelen
soms minder goed werken. Er zijn vrouwen met een geïmplanteerd voorbehoedsmiddel die
SUSTIVA gebruikten die zwanger zijn geworden, maar het is niet bewezen dat SUSTIVA de
reden was dat het voorbehoedsmiddel niet werkte.
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die stolling van het bloed tegengaan): uw arts
moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Middelen die ginkgo biloba (een kruidenpreparaat) bevatten.
Geneesmiddelen die het hartritme beïnvloeden:
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van hartritmestoornissen:
zoals flecaïnide of metoprolol,
-
geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van depressie zoals
imipramine, amitriptyline of clomipramine,
-
antibiotica, waaronder de volgende types: macroliden, fluoroquinolonen of imidazolen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen. Het drinken van
grapefruitsap moet worden vermeden bij gebruik van SUSTIVA.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en
tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger
worden. Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA
gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg.
barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van
anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven. Daarom moet u tot
12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wilt worden, vertel dat dan direct aan uw arts. Als u zwanger
bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak. Neem
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen van dieren en bij pasgeborenen
van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz of een combinatiemiddel met efavirenz,
emtricitabine en tenofovir zijn behandeld. Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA of het
combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er
136
kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt,
mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
SUSTIVA
bevat efavirenz en kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur dan geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap.
SUSTIVA bevat lactose in elke dagelijkse dosis van 600 mg.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u instructies voor het
juiste gebruik geven.
De dosis voor volwassenen is 600
mg
eenmaal daags.
Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde
andere geneesmiddelen gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen. Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan. Bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid
of sufheid) kunnen dan minder hinderlijk zijn. Met een lege maag wordt over het algemeen
bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd.
U kunt de tablet het beste heel doorslikken met water.
SUSTIVA moet elke dag worden ingenomen.
SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van hiv. SUSTIVA moet
altijd worden gecombineerd met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
SUSTIVA filmomhulde tabletten zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
De dosis voor kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de
dichtstbijzijnde eerste hulp. Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt
beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel
mogelijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u hulp wenst bij het
vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of
apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat
is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
137
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of
bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die
u op dat moment gebruikt, of door de hiv-ziekte zelf.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere anti-hiv-
geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter
verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen. Huiduitslag kwam
tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar
nemen meestal binnen een paar weken af. In één studie traden de neurologische symptomen vaak op
gedurende de eerste 1 tot 3 uur na het innemen van een dosis. Eventueel zal uw arts voorstellen dat u
SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt. Sommige patiënten krijgen ernstigere
symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden. Enkele
patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij
mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis. Waarschuw altijd direct uw arts als u
tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, vertel dat dan aan uw arts:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
huiduitslag.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid,
coördinatie- of evenwichtsproblemen
-
maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
-
jeuk
-
vermoeidheid
-
gevoelens van angst of neerslachtigheid.
Testen kunnen laten zien:
-
meer leverenzymen in het bloed
-
meer triglyceriden (vetzuren) in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, verwardheid, toevallen, abnormale gedachten
-
wazig zien
-
gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
-
pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
-
allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
-
gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
-
borstvergroting bij mannen
-
boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of
138
tijdelijk niet kan bewegen of spreken)
-
fluitend, rinkelend of ander aanhoudend geluid in de oren
-
tremor (beven)
-
plotselinge roodheid van het gezicht.
Testen kunnen laten zien:
-
meer cholesterol in het bloed.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
jeukende uitslag als reactie op zonlicht
-
leverfalen is voorgekomen bij gebruik van efavirenz, in sommige gevallen met
levertransplantatie of overlijden als gevolg. Dit was meestal het geval bij patiënten die al een
leveraandoening hadden, maar er zijn ook enkele gevallen geweest van patiënten zonder een al
bestaande leveraandoening.
-
onverklaarbare gevoelens van droefheid zonder hallucinaties, maar het kan moeilijk zijn om
helder en verstandig te denken
-
zelfdoding.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het flesje
en op het doosje na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg
van het werkzame bestanddeel efavirenz.
De andere bestanddelen van de inhoud van de tablet zijn: natriumcroscarmellose,
microkristallijn cellulose, natriumlaurylsulfaat, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat en
magnesiumstearaat.
De filmomhulling bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 400, geel
ijzeroxide (E172), en carnaubawas.
De tabletten zijn bedrukt met inkten op basis van hypromellose (E464), propyleenglycol,
karmijnzuur (E120), indigotine (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
SUSTIVA 600
mg
filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in flesjes van 30 tabletten en doosjes
multiverpakkingen van 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) in geperforeerde aluminium
eenheidsblisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
139
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Ierland
Fabrikant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italië
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Verenigd Koninkrijk
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
140
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Hrvatska
Portugal
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +351 21 4465700
croatia_info@merck.com
clic@merck.com
France
România
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
141
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
142
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor efavirenz,
heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Voor de geneesmiddeleninteractie met etonogestrelimplantaat heeft het PRAC nota genomen van de
beschikbare gegevens van 16 casusrapporten en de gepubliceerde wetenschappelijke artikelen van
Vieira et al., 2014 en Chappel et al., 2017. Op basis van deze nieuwe gegevens is het PRAC van
mening dat de stelling dat de interactie tussen etonogestrel en efavirenz niet is onderzocht, niet meer
geldig is en dat deze stelling verwijderd dient te worden uit de samenvatting van de productkenmerken
van alle producten die efavirenz bevatten.
Gezien de in de beoordeelde PSUR's gepresenteerde gegevens wordt de algehele baten-
risicoverhouding van efavirenz daarom ongewijzigd geacht voor de goedgekeurde indicaties, mits de
voorwaarden verbonden aan de vergunning voor het in de handel brengen gewijzigd worden voor
zover relevant.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor efavirenz is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(len) dat (die) efavirenz bevat(ten) ongewijzigd blijft op
voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
143
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
