Symkevi 50 mg - 75 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 50 mg tezacaftor en 75 mg ivacaftor.
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 100 mg tezacaftor en 150 mg ivacaftor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Witte, capsulevormige tablet met aan een zijde `V50' ingeslagen en aan de andere zijde glad
(afmetingen 12,70 mm x 6,78 mm)
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
Gele, capsulevormige tablet met aan een zijde `V100' ingeslagen en aan de andere zijde glad
(afmetingen 15,9 mm x 8,5 mm)
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Symkevi is geïndiceerd in een combinatieschema met ivacaftor tabletten voor de behandeling van
patiënten met cystische fibrose (CF) van 6 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie
of die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie en één van de volgende mutaties hebben in het cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,
D579G, 711+3AG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GA, 3272-26AG en
3849+10kbCT.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Symkevi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde
mutaties te bevestigen met behulp van een genotyperingstest.
Dosering
Volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd van 6 jaar en ouder moeten behandeld worden op
basis van Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsadvies voor patiënten van 6 jaar en ouder
Leeftijd
Ochtend
Avond
(1 tablet)
(1 tablet)
6 tot < 12 jaar, gewicht < 30 kg
tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg
ivacaftor 75 mg
6 tot < 12 jaar, gewicht 30 kg
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg
12 jaar
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg
De ochtend- en avonddosis moeten met een tussentijd van ongeveer 12 uur samen met vetbevattend
voedsel worden ingenomen (zie `Wijze van toediening').
Vergeten dosis
Als er 6 uur of minder zijn verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, moet de patiënt de
vergeten dosis zo snel mogelijk innemen en het oorspronkelijke schema voortzetten.
Als er meer dan 6 uur zijn verstreken sinds de vergeten ochtend- of avonddosis, mag de patiënt de
vergeten dosis niet meer innemen. De volgende geplande dosis kan op het gebruikelijke tijdstip
worden ingenomen.
Er mag niet meer dan één dosis van elk van de tabletten gelijktijdig worden ingenomen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
De dosis van Symkevi en van ivacaftor moet worden aangepast bij gelijktijdige toediening met matige
en sterke CYP3A-remmers.
Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, erytromycine, verapamil),
of met sterke CYP3A-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol,
telitromycine en claritromycine) moet de dosis worden verlaagd volgens Tabel 2 (zie rubriek 4.4
en 4.5).
Tabel 2: Doseringsadvies voor gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A-remmers

Matige CYP3A-remmers
Sterke CYP3A-remmers
6 jaar tot < 12 jaar,
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor
< 30 kg
- één tablet tezacaftor
50 mg/ivacaftor 75 mg
50 mg/ivacaftor 75 mg eenmaal tweemaal per week, met een
daags de eerste dag
tussentijd van ongeveer 3 tot
- één tablet ivacaftor 75 mg de
4 dagen.
volgende dag.
Blijf elke dag afwisselen tussen de
Geen avonddosis.
tabletten.
Geen avonddosis.

Matige CYP3A-remmers
Sterke CYP3A-remmers
6 jaar tot < 12 jaar,
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor
30 kg
- één tablet tezacaftor
100 mg/ivacaftor 150 mg
100 mg/ivacaftor 150 mg
tweemaal per week, met een
eenmaal per dag de eerste dag
tussentijd van ongeveer 3 tot
- één tablet ivacaftor 150 mg de
4 dagen.
volgende dag.
Blijf elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
12 jaar en ouder
Wissel elke ochtend af:
Eén ochtendtablet tezacaftor
- één tablet tezacaftor
100 mg/ivacaftor 150 mg
100 mg/ivacaftor 150 mg
tweemaal per week, met een
eenmaal daags de eerste dag
tussentijd van ongeveer 3 tot
- één tablet ivacaftor 150 mg de
4 dagen.
volgende dag.
Blijf elke dag afwisselen.
Geen avonddosis.
Geen avonddosis.
Speciale populaties
Ouderen
De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van Symkevi zijn onderzocht bij een beperkt aantal
oudere patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze specifieke patiëntenpopulatie (zie
rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Zie Tabel 3 voor de dosisaanpassing voor patiënten met een leverfunctiestoornis. Er is geen ervaring
met het gebruik van Symkevi bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C); daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen tenzij de voordelen opwegen
tegen de risico's. In dat geval moet Symkevi in een verlaagde dosis worden toegepast (zie rubriek 4.4
en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig voor Symkevi bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A).

Matig (Child-Pugh-klasse B)
Ernstig (Child-Pugh-klasse C)
6 jaar tot < 12 jaar,
Eén ochtendtablet tezacaftor
Eén ochtendtablet tezacaftor
< 30 kg
50 mg/ivacaftor 75 mg eenmaal 50 mg/ivacaftor 75 mg eenmaal
daags.
daags of minder vaak.

Geen avonddosis.
Doseringsintervallen dienen te
worden aangepast afhankelijk van
klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
6 jaar tot < 12 jaar,
Eén ochtendtablet tezacaftor
Eén ochtendtablet tezacaftor
30 kg
100 mg/ivacaftor 150 mg
100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal
eenmaal daags.
daags of minder vaak.

Geen avonddosis.
Doseringsintervallen dienen te
worden aangepast afhankelijk van
klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
12 jaar en ouder
Eén ochtendtablet tezacaftor
Eén ochtendtablet tezacaftor
100 mg/ivacaftor 150 mg
100 mg/ivacaftor 150 mg eenmaal
eenmaal daags.
daags of minder vaak.

Geen avonddosis.
Doseringsintervallen dienen te
worden aangepast afhankelijk van
klinische respons en
verdraagbaarheid.
Geen avonddosis.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Symkevi bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik. Patiënten moeten de instructie krijgen om de tabletten in hun geheel door te
slikken. De tabletten mogen vóór het doorslikken niet gekauwd, fijngemaakt of gebroken worden
omdat er momenteel geen klinische gegevens beschikbaar zijn ter ondersteuning van andere
toedieningswijzen.
Zowel Symkevi- als ivacaftortabletten moeten met vetbevattend voedsel worden ingenomen, zoals
voedsel dat in standaard voedingsrichtlijnen wordt aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Voedingsmiddelen of drank die grapefruit bevatten, moeten tijdens de behandeling worden vermeden
(zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Symkevi mag niet worden voorgeschreven bij patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie en een tweede CFTR-mutatie hebben die niet wordt vermeld in rubriek 4.1.
Verhoogde transaminasen en leverletsel
Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen resulterend in transplantatie en overlijden, is
gemeld bij CF-patiënten met reeds bestaande cirrose en portale hypertensie tijdens behandeling met
andere CFTR-modulatorregimes. TEZ/IVA in combinatie met IVA moet met voorzichtigheid worden
gebruikt bij patiënten met gevorderde leverziekte en alleen als verwacht wordt dat de voordelen zullen
opwegen tegen de risico's. Als TEZ/IVA bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na aanvang van
de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Verhoogde transaminasen komen vaak voor bij patiënten met CF en zijn waargenomen bij sommige
patiënten die behandeld werden met Symkevi in combinatie met ivacaftor, en ook met ivacaftor in
monotherapie. Voor alle patiënten worden daarom leverfunctietests aanbevolen vóór aanvang van de
behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van behandeling en daarna jaarlijks. Voor
patiënten met een voorgeschiedenis van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van
de leverfunctietests overwogen worden. Bij significante transaminaseverhogingen (bijv. patiënten met
ALAT of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal (ULN), of ALAT of ASAT > 3 x ULN met
bilirubine > 2 x ULN) moet de toediening worden onderbroken en moeten de
laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden gecontroleerd totdat de afwijkingen verdwenen zijn.
Nadat de transaminaseverhogingen zijn verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting
van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van Symkevi wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Symkevi in combinatie met ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een
orgaantransplantatie hebben ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij
transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor interacties met ciclosporine of tacrolimus.
Interacties met geneesmiddelen
CYP3A-inductoren
De blootstelling aan tezacaftor en ivacaftor kan afnemen door gelijktijdig gebruik van
CYP3A-inductoren, wat kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van Symkevi en ivacaftor.
Daarom wordt gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
CYP3A-remmers
De dosis van Symkevi en van ivacaftor moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of
matige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.5 en Tabel 2 en 3 in rubriek 4.2).

Cataract
Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het gezichtsvermogen
zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met een behandelschema dat ivacaftor
bevatte. Hoewel in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals het gebruik van
corticosteroïden en blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico verbonden met de behandeling
niet worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die de behandeling met Symkevi in combinatie met
ivacaftor starten, is oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan en tijdens de behandeling aanbevolen
(zie rubriek 5.3).
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van tezacaftor en ivacaftor beïnvloeden
CYP3A-inductoren
Tezacaftor en ivacaftor zijn substraten van CYP3A (ivacaftor is een gevoelig substraat van CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstellingen en daardoor tot
een verminderde werkzaamheid van Symkevi en ivacaftor. Gelijktijdige toediening van ivacaftor met
rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, verlaagde de blootstelling aan ivacaftor significant
[oppervlakte onder de curve (AUC)] met 89%. De blootstellingen aan tezacaftor kunnen naar
verwachting ook significant verlagen bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren;
daarom wordt gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen.
Voorbeelden van sterke CYP3A-inductoren zijn rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine,
fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum).
CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening met itraconazol, een sterke CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan
tezacaftor (gemeten als AUC) 4 maal en verhoogde de AUC van ivacaftor 15,6 maal. De dosis
Symkevi moet worden aangepast bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers (zie Tabel 3
in rubriek 4.2).
Voorbeelden van sterke CYP3A-remmers zijn ketoconazol, itraconazol, posaconazol en voriconazol,
telitromycine en claritromycine.
Farmacokinetische modellen gebaseerd op fysiologie suggereerden dat gelijktijdige toediening met
fluconazol, een matige CYP3A-remmer, de blootstelling (AUC) aan tezacaftor ongeveer 2 maal kan
verhogen. Gelijktijdige toediening van fluconazol resulteerde in een 3-voudige verhoging van de AUC
van ivacaftor. De dosis Symkevi en ivacaftor moet worden aangepast bij gelijktijdige toediening met
matige CYP3A-remmers (zie Tabel 3 in rubriek 4.2).
Voorbeelden van matige CYP3A-remmers zijn fluconazol, erytromycine en verapamil.
Gelijktijdige toediening met grapefruitsap, dat één of meer bestanddelen bevat die CYP3A matig
remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor verhogen; daarom moeten voedingsmiddelen
of drank die grapefruit bevatten tijdens de behandeling worden vermeden (zie rubriek 4.2).
In-vitro-onderzoeken toonden aan dat tezacaftor een substraat is voor het opnametransporteiwit
OATP1B1 en de effluxtransporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en Breast Cancer Resistance Protein
(BCRP). Tezacaftor is geen substraat voor OATP1B3. De blootstelling aan tezacaftor wordt naar
verwachting niet significant beïnvloed door gelijktijdige remmers van OATP1B1, P-gp of BCRP
wegens de hoge intrinsieke permeabiliteit en beperkte waarschijnlijkheid dat het intact wordt
uitgescheiden. De blootstelling aan M2-TEZ (een metaboliet van tezacaftor) kan echter toenemen door
remmers van P-gp. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer P-gp-remmers samen met Symkevi
worden gebruikt.
In-vitro-onderzoeken toonden aan dat ivacaftor geen substraat is voor OATP1B1, OATP1B3 of P-gp.
In vitro zijn ivacaftor en de metabolieten ervan substraten van BCRP. Wegens de hoge intrinsieke
permeabiliteit van ivacaftor en de beperkte waarschijnlijkheid dat het intact wordt uitgescheiden,
wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van BCRP-remmers de blootstelling aan ivacaftor en
M1-IVA wijzigt, terwijl niet wordt verwacht dat mogelijke wijzigingen in blootstelling aan M6-IVA
klinisch relevant zijn.
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine had geen invloed op de blootstelling aan ivacaftor of
tezacaftor. Er is geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdige toediening van Symkevi met
ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door tezacaftor en ivacaftor
CYP2C9-substraten
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt aanbevolen de international normalized ratio (INR) te
controleren tijdens gelijktijdige toediening van warfarine met Symkevi toegediend in combinatie met
ivacaftor. Andere geneesmiddelen met een mogelijk verhoogde blootstelling zijn glimepiride en
glipizide. Bij het gebruik van deze geneesmiddelen is voorzichtigheid geboden.
CYP3A, digoxine en andere P-gp-substraten
CYP3A-substraten
Gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, had geen invloed op
de blootstelling aan midazolam. Er is geen dosisaanpassing van CYP3A-substraten nodig bij
gelijktijdige toediening met Symkevi in combinatie met ivacaftor.
Digoxine en andere P-gp-substraten
Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp-substraat, verhoogde de blootstelling aan
digoxine 1,3 maal, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp door ivacaftor. Toediening
van Symkevi in combinatie met ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen aan
geneesmiddelen die gevoelige substraten van P-gp zijn, waardoor het therapeutisch effect en de
bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met
digoxine of andere substraten van P-gp met een smalle therapeutische index, zoals ciclosporine,
everolimus, sirolimus en tacrolimus, zijn voorzichtigheid en gepaste controle geboden.

Symkevi in combinatie met ivacaftor is onderzocht met een oraal anticonceptivum op basis van
oestrogeen/progesteron en er werd vastgesteld dat het geen significant effect had op de blootstelling
aan het hormonaal anticonceptivum. Er wordt verwacht dat Symkevi en ivacaftor de werkzaamheid
van hormonale anticonceptiva niet wijzigen.
OATP1B1-substraten
Symkevi in combinatie met ivacaftor is onderzocht met pitavastatine, een OATP1B1-substraat, en er
werd vastgesteld dat het geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan pitavastatine (de
blootstelling was 1,24 maal verhoogd op basis van de AUC). Er is geen dosisaanpassing van
OATP1B1-substraten nodig bij gelijktijdige toediening met Symkevi.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van tezacaftor of ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden
niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit
voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Symkevi en ivacaftor te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tezacaftor, ivacaftor of de metabolieten ervan in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
tezacaftor en ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden (zie
rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Symkevi en ivacaftor moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Tezacaftor
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van tezacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Tezacaftor had geen effecten op de vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke
en vrouwelijke ratten met doses tot 100 mg/kg/dag.
Ivacaftor
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ivacaftor op de vruchtbaarheid bij de mens.
Ivacaftor had een effect op de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Symkevi in combinatie met ivacaftor heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Duizeligheid is gemeld bij patiënten die Symkevi in combinatie met
Patiënten die duizeligheid ervaren, moeten het advies krijgen om geen voertuigen te besturen of
machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die ervaren werden door patiënten van 12 jaar en ouder die
Symkevi in combinatie met ivacaftor toegediend kregen in klinische fase 3-onderzoeken waren
hoofdpijn (14% t.o.v. 11% bij placebo) en nasofaryngitis (12% t.o.v. 10% bij placebo).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die zijn waargenomen met Symkevi in combinatie met ivacaftor
en met ivacaftor als monotherapie in klinische onderzoeken. De bijwerkingen zijn gerangschikt
volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10);
soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 4: Bijwerkingen
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bijwerkingen
Frequentie
Bovenste-luchtweginfectie,
Infecties en parasitaire
nasofaryngitis*
Zeer vaak
aandoeningen
Rhinitis
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn*, duizeligheid*
Zeer vaak
Oorpijn, oorongemak, tinnitus,
Evenwichtsorgaan- en
trommelvlieshyperemie,
Vaak
ooraandoeningen
vestibulaire aandoening
Oorcongestie
Soms
Orofaryngeale pijn,
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en neusverstopping
Zeer vaak
mediastinumaandoeningen
Bijholteverstopping*, farynx-
erytheem
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, diarree
Zeer vaak
Nausea*
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Transaminaseverhogingen
Zeer vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen Rash
Zeer vaak
Borstgezwel
Vaak
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Borstontsteking, gynaecomastie,
tepelaandoening, tepelpijn
Soms
Onderzoeken
Bacteriën in sputum
Zeer vaak
*Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken met IVA/TEZ in combinatie met
ivacaftor.
De veiligheidsgegevens afkomstig van 1042 volwassenen en 130 kinderen tussen 6 en 12 jaar die
behandeld werden met Symkevi in combinatie met ivacaftor gedurende een aanvullende periode van
maximaal 96 weken in twee vervolgonderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn
(respectievelijk onderzoek 661-110 en deel A van onderzoek 661-116) kwamen overeen met de
veiligheidsgegevens afkomstig van de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken.

Transaminaseverhogingen
Tijdens de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassenen (max. 24 weken) was de
incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT of ASAT) van > 8, > 5 of > 3 x ULN
vergelijkbaar bij patiënten die behandeld werden met Symkevi en bij diegenen die placebo kregen;
0,2%, 1,0% en 3,4% bij patiënten behandeld met Symkevi en 0,4%, 1,0% en 3,4% bij diegenen die
placebo kregen. Bij één patiënt (0,2%) die de behandeling kreeg en bij twee patiënten (0,4%) die
placebo kregen, werd de behandeling definitief stopgezet wegens verhoogde transaminasen. Geen
enkele patiënt die behandeld werd met Symkevi had een transaminaseverhoging van > 3 x ULN die
gepaard ging met een verhoogd totaal bilirubine van > 2 x ULN.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van Symkevi in combinatie met ivacaftor is beoordeeld bij 124 patiënten tussen 6 en
12 jaar. De doses tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg en ivacaftor 150 mg zijn niet onderzocht in
klinische onderzoeken met kinderen van 6 tot < 12 jaar met een gewicht van 30 tot < 40 kg.
Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij kinderen en adolescenten, en komt ook
overeen met dat bij volwassen patiënten.
Tijdens het 24 weken durende, open-label fase 3-onderzoek bij patiënten van 6 tot < 12 jaar (deel B
van onderzoek 661-113, n = 70) was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT of
ASAT) van > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 1,4%, 4,3% en 10,0%. Geen enkele patiënt die
behandeld werd met Symkevi had een transaminaseverhoging van >3 x ULN die gepaard ging met een
verhoogd totaal bilirubine van > 2 x ULN of stopte de behandeling met Symkevi wegens
transaminaseverhogingen. Eén patiënt onderbrak de behandeling wegens verhoogde transaminasen, en
hervatte de behandeling met Symkevi vervolgens met succes (zie rubriek 4.4 voor de behandeling van
verhoogde transaminasen).
Andere speciale populaties
Het veiligheidsprofiel van Symkevi in combinatie met ivacaftor, waaronder respiratoire voorvallen
(bijv. borstongemak, dyspneu en afwijkende ademhaling), was over het algemeen vergelijkbaar met
dat van alle subgroepen van patiënten, met inbegrip van de analyse volgens leeftijd, geslacht en
procent voorspeld FEV1 (ppFEV1) in de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen bekende risico's als gevolg van overdosering met Symkevi en er is geen specifiek
antidotum beschikbaar in geval van overdosering. De behandeling van overdosering bestaat uit
algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van de vitale functies en observatie van de
klinische toestand van de patiënt.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX31
Werkingsmechanisme
Tezacaftor is een selectieve CFTR-corrector die bindt aan het eerste Membrane Spanning Domain
(MSD-1) van CFTR. Tezacaftor ondersteunt de cellulaire verwerking en het transport van normale of
meervoudige mutante vormen van CFTR (waaronder F508del-CFTR) waardoor de hoeveelheid
CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd toeneemt, wat in vitro tot een verhoogd
chloridetransport leidt.
Ivacaftor is een CFTR-potentiator die de channel-open probability (of `gating') van CFTR aan het
celoppervlak versterkt zodat het chloridetransport toeneemt. Ivacaftor kan enkel werken wanneer het
CFTR-eiwit aanwezig is aan het celoppervlak. Ivacaftor kan het CFTR-eiwit dat door tezacaftor aan
het celoppervlak wordt afgeleverd, versterken, wat tot een verdere verbetering van het
chloridetransport leidt dan door elk van de werkzame stoffen alleen. De combinatie richt zich op het
abnormale CFTR-eiwit door het verhogen van de hoeveelheid en de werking van CFTR aan het
celoppervlak en doet vervolgens de hoeveelheid vloeistof aan het luchtwegoppervlak en de ciliaire
slagfrequentie in vitro toenemen in humane bronchiale epitheelcellen (HBE-cellen) afkomstig van
CF-patiënten die homozygoot waren voor F508del. De precieze mechanismen waarmee tezacaftor de
cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor F508del-CFTR
versterkt, zijn niet bekend.
Farmacodynamische effecten
Effecten op zweetchloride
In onderzoek 661-106 (patiënten die homozygoot waren voor de F508del-mutatie) was het
behandelingsverschil voor de gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de
uitgangssituatie tot en met week 24 tussen Symkevi in combinatie met ivacaftor en
placebo -10,1 mmol/l (95%-BI: -11,4; -8,8; nominale P< 0,0001*).
In onderzoek 661-108 (patiënten die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een tweede
mutatie die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit) was het behandelingsverschil voor de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangswaarde tot en met week 8 tussen
Symkevi in combinatie met ivacaftor en placebo -9,5 mmol/l (95%-BI: -11,7; -7,3; nominale
P< 0,0001*), en tussen ivacaftor en placebo -4,5 mmol/l (95%-BI: -6,7; -2,3; nominale P< 0,0001*).
In onderzoek 661-115 (patiënten van 6 tot < 12 jaar die homozygoot of heterozygoot waren voor de
F508del-mutatie en een tweede mutatie die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit) bedroeg de
gemiddelde absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot week 8 tijdens de
behandeling -12,3 mmol/l (95%-BI: -15,3; -9,3; nominale P < 0,0001). In subgroepanalyses bedroeg
de gemiddelde absolute verandering -12,9 mmol/l (95%-BI: -16,0; -9,9) voor patiënten met F/F en
voor patiënten met F/RF bedroeg de gemiddelde absolute verandering -10,9 mmol/l
(95%-BI: -20,8; -0,9).
*Nominale p-waarde, gebaseerd op hiërarchische testprocedure.
In deel A van onderzoek 661-116 waren de patiënten (van 6 jaar en ouder) afkomstig uit deel B van
onderzoek 661-113 en uit onderzoek 661-115. De veranderingen in zweetchloride die waargenomen
waren in deel B van onderzoek 661-113 en onderzoek 661-115 bleven behouden gedurende 96 weken
behandeling met Symkevi in combinatie met ivacaftor. Voor patiënten uit deel B van onderzoek
661-113 bedroeg in week 96 de absolute verandering in kleinste-kwadratengemiddelde van het
(95%-BI: -21,9; -10,5), en voor patiënten uit onderzoek 661-115 -13,8 mmol/l (95%-BI: -17,7; -9,9).
ECG-onderzoek
Noch tezacaftor noch ivacaftor veroorzaken een verlenging van het QTcF-interval bij gezonde
proefpersonen die 3 maal de therapeutische dosis krijgen toegediend.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Symkevi in combinatie met ivacaftor 150 mg tablet bij volwassen en
adolescente patiënten met CF werd aangetoond in twee dubbelblinde, gecontroleerde
fase 3-onderzoeken (onderzoek 661-106 en onderzoek 661-108), en één open-label
fase 3-extensieonderzoek (onderzoek 661-110).
Onderzoek 661-106 was een 24 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In totaal werden 504 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 26,3 jaar) die
homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen gerandomiseerd (1:1 randomisatie:
248 Symkevi in combinatie met ivacaftor, 256 placebo). Bij de screening hadden de patiënten een
procent voorspeld geforceerd expiratoir volume in één seconde (ppFEV1) tussen 40 tot 90%. Het
gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie bedroeg 60,0% (bereik: 27,8% tot 96,2%).
Onderzoek 661-108 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overonderzoek
gedurende 8 weken met 2 perioden en 3 behandelingen. In totaal werden 244 patiënten van 12 jaar en
ouder (gemiddelde leeftijd 34,8 jaar) die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een tweede
mutatie hadden die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit gerandomiseerd naar en kregen
achtereenvolgens behandelingen met Symkevi in combinatie met ivacaftor, ivacaftor en placebo. Bij
de screening hadden de patiënten een ppFEV1 tussen 40 tot 90%. Het gemiddelde ppFEV1 in de
uitgangssituatie bedroeg 62,3% (bereik: 34,6% tot 93,5%).
De patiënten in onderzoek 661-106 en 661-108 gingen tijdens de onderzoeken door met hun
standaardbehandelingen voor CF (bijv. bronchodilatantia, antibiotica via inhalatie, dornase alfa en
hypertone zoutoplossing) en kwamen in aanmerking voor deelname aan een 96 weken durend
open-label extensieonderzoek (onderzoek 661-110). De patiënten hadden een bevestigd genotype van
een in het protocol gespecificeerde CFTR-mutatie en een bevestigde diagnose van CF.
Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen die in verband zijn gebracht met
een snellere verslechtering van de pulmonale status, zoals Burkholderia cenocepacia, Burkholderia
dolosa of Mycobacterium abscessus, of die bij de screening twee of meer afwijkende leverfunctietests
hadden (ALAT, ASAT, AF, GGT 3 x ULN of totaalbilirubine 2 x ULN) of ASAT of ALAT
5 x ULN werden uitgesloten van beide onderzoeken.
Onderzoek 661-106
In onderzoek 661-106 leidde de behandeling met Symkevi in combinatie met ivacaftor tot een
statistisch significante verbetering in ppFEV1 (Tabel 5). Het behandelingsverschil tussen Symkevi (in
combinatie met ivacaftor) en placebo voor het primaire eindpunt van gemiddelde absolute verandering
(95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 24 was 4,0 procentpunten (95%-BI:
3,1; 4,8; P< 0,0001). De gemiddelde verbetering in ppFEV1 werd waargenomen bij de eerste
beoordeling op dag 15 en bleef aanhouden gedurende de hele behandelingsperiode van 24 weken. De
verbeteringen in ppFEV1 werden waargenomen los van leeftijd, geslacht, ppFEV1 in de
uitgangssituatie, kolonisatie met Pseudomonas, gelijktijdig gebruik van standaardmedicatie voor CF
en geografisch gebied. Zie Tabel 5 voor een samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire
uitkomsten.

(onderzoek 661-106)
Symkevi in
Analyse
Statistiek
Placebo
combinatie met
N = 256
ivacaftor
N = 248
Primaire
ppFEV1

Uitgangswaarde
n/N
256/256
247/248
Gemiddelde (SD)
60,4 (15,7)
59,6 (14,7)
n/N
256/256
245/248
Verandering binnen de groep
-0,6 (-1,3; 0,0)
3,4 (2,7; 4,0)
LS gemiddelde (95%-BI)
Gemiddelde absolute
Behandelingsverschil
4,0 (3,1; 4,8)
verandering vanaf de
LS gemiddelde (95%-BI)
uitgangssituatie t/m
P-waarde
P< 0,0001*
week 24
(procentpunten)**
Belangrijkste secundaire
ppFEV1

Uitgangswaarde
n/N
256/256
247/248
Gemiddelde (SD)
60,4 (15,7)
59,6 (14,7)
n/N
256/256
245/248
Verandering binnen de groep
-0,5 (-1,7; 0,6)
6,3 (5,1; 7,4)
LS gemiddelde (95%-BI)
Relatieve verandering
Behandelingsverschil
6,8 (5,3; 8,3)
vanaf de
LS gemiddelde (95%-BI)
uitgangssituatie t/m
P-waarde
P< 0,0001*
week 24 (%)**
Pulmonale exacerbaties Aantal patiënten met voorvallen
88/256
62/248
(n)/N

Aantal voorvallen (geschat
122 (0,99)
78 (0,64)
voorvalpercentage per jaar)
Aantal pulmonale
Percentageverhouding (RR)
0,65 (0,48; 0,88)
exacerbaties vanaf de
(95%-BI)

uitgangssituatie t/m
P-waarde
P = 0,0054*
week 24
BMI

Uitgangswaarde
n/N
256/256
248/248
Gemiddelde (SD)
21,12 (2,88)
20,96 (2,95)
n/N
245/256
237/248
Verandering binnen de groep
0,12 (0,03; 0,22)
0,18 (0,08;
LS gemiddelde (95%-BI)
0,28)
Absolute verandering
vanaf de
Behandelingsverschil
0,06 (-0,08; 0,19)
uitgangssituatie in
LS gemiddelde (95%-BI)
week 24 (kg/m2)**
P-waarde
P = 0,4127#
(onderzoek 661-106)
Symkevi in
Analyse
Statistiek
Placebo
combinatie met
N = 256
ivacaftor
N = 248
CFQ-R Respiratoire

domeinscore

Uitgangswaarde
n/N
256/256
248/248
Gemiddelde (SD)
69,9 (16,6)
70,1 (16,8)
n/N
256/256
246/248
Verandering binnen de groep
-0,1 (-1,6; 1,4)
5,0 (3,5; 6,5)
Absolute verandering
LS gemiddelde (95%-BI)
vanaf de
Behandelingsverschil
5,1 (3,2; 7,0)
uitgangssituatie t/m
LS gemiddelde (95%-BI)
week 24 (punten)**
P-waarde
nominaal P< 0,0001±
ppFEV1: procent voorspeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde; SD: standaarddeviatie; LS
gemiddelde: kleinste-kwadratengemiddelde; BI: betrouwbaarheidsinterval; BMI: body mass index;
CFQ-R: herziene cystische fibrose-vragenlijst.
**Model voor gemengd effect voor herhaalde metingen met behandeling, bezoek, interactie
behandeling volgens bezoek, geslacht, leeftijdsgroep (< 18 jaar, >= 18 jaar) bij de screening,
uitgangswaarde, en interactie uitgangswaarde volgens bezoek als vast effect.
*Geeft de statistische significantie weer die bevestigd is in de hiërarchische testprocedure.
Geschat percentage voorvallen per jaar berekend op basis van 48 weken per jaar.
#P-waarde niet statistisch significant.
±Nominale p-waarde, gebaseerd op hiërarchische testprocedure.
Symkevi in combinatie met ivacaftor ging gepaard met een lager aantal voorvallen per jaar van
ernstige pulmonale exacerbaties waarvoor hospitalisatie of i.v. antibioticatherapie nodig was (0,29)
vergeleken met placebo (0,54). De percentageverhouding (rate ratio, RR) versus placebo was 0,53
(95%-BI: 0,34; 0,82; nominale P = 0,0042). Het aantal pulmonale exacerbaties waarvoor i.v.
antibioticatherapie nodig was, was lager in de behandelingsgroep vergeleken met placebo (RR: 0,53
[95%-BI: 0,34; 0,82]; nominale P = 0,0042). Het aantal pulmonale exacerbaties waarvoor
hospitalisatie nodig was, was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen (RR: 0,78 [95%-BI: 0,44;
1,36]; P = 0,3801).
De BMI steeg in beide behandelingsgroepen (Symkevi in combinatie met ivacaftor: 0,18 kg/m2,
placebo: 0,12 kg/m2). Het behandelingsverschil van 0,06 kg/m2 voor de gemiddelde verandering in
BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24 (95%-BI: -0,08; 0,19) was niet statistisch significant
(P = 0,4127).
Voor de score van CFQ-R respiratoire domein (een maat van respiratoire symptomen die relevant zijn
voor patiënten met CF waaronder hoesten, sputumproductie en ademhalingsproblemen) bedroeg het
percentage proefpersonen met een verhoging van ten minste 4 punten ten opzichte van de
uitgangssituatie (minimaal klinisch belangrijk verschil) 51,1% voor Symkevi en 35,7% voor placebo
in week 24.
Onderzoek 661-108
Bij de 244 patiënten die in onderzoek 661-108 werden opgenomen, waren de volgende geïndiceerde
mutaties die gepaard gingen met residuele CFTR-activiteit aanwezig: P67L, R117C, L206W, R352Q,
A455E, D579G, 711+3AG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GA, 3272-26AG en
3849+10kbCT.
statistisch significante verbetering in ppFEV1 (Tabel 6). Het behandelingsverschil tussen patiënten die
behandeld werden met Symkevi in combinatie met ivacaftor en diegenen die placebo kregen voor het
primaire eindpunt van gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie in het
onderzoek tot het gemiddelde van week 4 en week 8 bedroeg 6,8 procentpunten (95%-BI: 5,7; 7,8;
P< 0,0001). Het behandelingsverschil tussen patiënten die behandeld werden met ivacaftor alleen en
diegenen die placebo kregen, bedroeg 4,7 procentpunten (95%-BI: 3,7; 5,8; P< 0,0001) en
2,1 procentpunten (95%-BI: 1,2; 2,9) tussen patiënten die behandeld werden met Symkevi in
combinatie met ivacaftor en diegenen die alleen ivacaftor kregen. De gemiddelde verbetering in
ppFEV1 werd waargenomen bij de eerste beoordeling op dag 15 en bleef aanhouden gedurende de hele
behandelingsperiode van 8 weken. Verbeteringen in ppFEV1 werden waargenomen los van leeftijd,
ernst van de ziekte, geslacht, mutatieklasse, kolonisatie met Pseudomonas, gelijktijdig gebruik van
standaardmedicatie voor CF en geografisch gebied. Zie Tabel 6 voor een samenvatting van de primaire
en belangrijkste secundaire uitkomsten.

(onderzoek 661-108)
Symkevi in
Analyse
Statistiek
Placebo
Ivacaftor
combinatie
N = 161
N = 156
met ivacaftor
N = 161
ppFEV


1
Uitgangswaarde
n/N
161/161
156/156
161/161
Gemiddelde (SD)
62,2 (14,3)
62,1 (14,6)
62,1 (14,7)
n/N
160/161
156/156
159/161
Verandering binnen de -0,3 (-1,2; 0,6) 4,4 (3,5; 5,3)
6,5 (5,6; 7,3)
groep
LS gemiddelde (95%-BI)
Absolute
Behandelingsverschil
NVT
4,7 (3,7; 5,8)
6,8 (5,7; 7,8)
verandering vanaf
versus placebo LS

de uitgangssituatie
gemiddelde (95%-BI)


tot het gemiddelde
P-waarde
NVT
P< 0,0001*
P< 0,0001*
van week 4 en
Behandelingsverschil
NVT
NVT
2,1 (1,2; 2,9)
week 8
versus IVA LS
(procentpunten)**
gemiddelde (95%-BI)
CFQ-R


respiratoire


domeinscore
n/N
161/161
156/156
161/161
Uitgangswaarde
Gemiddelde (SD)
68,7 (18,3)
67,9 (16,9)
68,2 (17,5)
n/N
160/161
156/156
161/161
Verandering binnen de -1,0 (-2,9; 1,0) 8,7 (6,8; 10,7)
10,1 (8,2;
groep
12,1)
LS gemiddelde (95%-BI)
Behandelingsverschil
NVT
9,7 (7,2; 12,2)
11,1 (8,7;
versus placebo LS

13,6)
Absolute
gemiddelde (95%-BI)

verandering vanaf
P-waarde
NVT
P< 0,0001*
de uitgangssituatie
P< 0,0001*
tot het gemiddelde
Behandelingsverschil
NVT
NVT
1,4 (-1,0; 3,9)
van week 4 en
versus IVA LS
week 8 (punten)**
gemiddelde (95%-BI)
ppFEV1: procent voorspeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde; SD: standaarddeviatie; LS
gemiddelde: kleinste-kwadratengemiddelde; BI: betrouwbaarheidsinterval; NVT: niet van
toepassing; IVA: ivacaftor; CFQ-R: herziene cystische fibrose-vragenlijst.
**Model met lineaire gemengde effecten met behandeling, periode en uitgangswaarde van het
onderzoek voor ppFEV1 als vaste effecten en patiënt als willekeurig effect.
*Geeft de statistische significantie weer die bevestigd is in de hiërarchische testprocedure.
Subgroepanalyse van patiënten met ernstige longfunctiestoornis (ppFEV1 < 40)
In onderzoek 661-106 en onderzoek 661-108 werden in totaal 39 patiënten opgenomen die behandeld
werden met Symkevi in combinatie met ivacaftor met een ppFEV1 < 40. Er waren 23 patiënten met
een ppFEV1 < 40 in de uitgangssituatie die Symkevi kregen en 24 patiënten die placebo kregen in
onderzoek 661-106. Het gemiddelde behandelingsverschil tussen patiënten die behandeld werden met
Symkevi en diegenen die placebo kregen voor absolute verandering in ppFEV1 tot en met week 24 in
deze subgroep bedroeg 3,5 procentpunten (95%-BI: 1,0; 6,1). In onderzoek 661-108 waren er
16 patiënten met een ppFEV1 < 40 in de uitgangssituatie die Symkevi kregen, 13 die ivacaftor kregen
en 15 die placebo kregen. Het gemiddelde behandelingsverschil tussen patiënten die behandeld werden
met Symkevi en diegenen die placebo kregen voor absolute verandering in ppFEV1 tot en met het
behandelingsverschil tussen patiënten die behandeld werden met ivacaftor en diegenen die placebo
kregen, bedroeg 4,4 procentpunten (95%-BI: 0,9; 7,9).
Onderzoek 661-110
Onderzoek 661-110 was een open-label, multicentrisch, fase 3-vervolgonderzoek van 96 weken ter
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met Symkevi in
combinatie met ivacaftor bij patiënten uit onderzoek 661-106 (n = 462) en 661-108 (n = 227).
Werkzaamheid was een secundaire doelstelling voor onderzoek 661-110 en de
werkzaamheidseindpunten werden niet gecorrigeerd voor multipliciteit.
Patiënten die in onderzoek 661-106 en onderzoek 661-108 placebo kregen, vertoonden verbeteringen
in ppFEV1 wanneer ze in onderzoek 661-110 behandeld werden met Symkevi in combinatie met
ivacaftor [onderzoek 661-106: verandering binnen de groep = 2,1 (95%-BI: 0,8; 3,3) procentpunten,
onderzoek 661-108: verandering binnen de groep = 4,1 (95%-BI: 2,2; 6,0) procentpunten]. Patiënten
die in de hoofdonderzoeken Symkevi in combinatie met ivacaftor kregen en die deze behandeling
voortzetten, vertoonden in het vervolgonderzoek een lichte daling in ppFEV1, hoewel het algehele
effect van de behandeling nog positief was gedurende respectievelijk 120 weken en 104 weken voor
onderzoek 661-106 en onderzoek 601-108.
Vergelijkbare trends zijn waargenomen voor de score van CFQ-R respiratoire domein, percentage
pulmonale exacerbaties en BMI.
Pediatrische patiënten
Adolescenten van 12 jaar en ouder
Adolescenten werden samen met volwassenen opgenomen in de onderzoeken.
Adolescente patiënten met CF die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
(onderzoek 661-106)
In onderzoek 661-106 was de gemiddelde absolute verandering (SE) vanaf de uitgangssituatie in
ppFEV1 3,5 (0,6) procentpunten in de groep die werd behandeld met Symkevi in combinatie met
ivacaftor en -0,4 (0,6) procentpunten in de placebogroep. Patiënten die Symkevi kregen in combinatie
met ivacaftor in onderzoek 661-106 en de behandeling voortzetten vertoonden aanhoudende
verbeteringen in ppFEV1 tot en met 96 weken in onderzoek 661-110 [verandering binnen de
groep = 1,5 (1,6) procentpunten]. Patiënten die eerder werden behandeld met placebo en Symkevi
kregen in combinatie met ivacaftor in onderzoek 661-110 vertoonden een stijging van 0,9 (1,7)
procentpunten.
In onderzoek 661-106 was de gemiddelde absolute verandering (SE) vanaf de uitgangssituatie in de z-
waarde voor BMI -0,01 (0,05) kg/m2 in de groep die werd behandeld met Symkevi in combinatie met
ivacaftor en 0,00 (0,05) kg/m2 in de placebogroep. In onderzoek 661-110 werd de verandering in de z-
waarde voor BMI in de groep die werd behandeld met Symkevi in combinatie met ivacaftor
gehandhaafd en patiënten die eerder werden behandeld met placebo vertoonden een stijging van 0,12
(0,07) kg/m2.
Adolescente patiënten met CF die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een tweede mutatie
die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit (onderzoek 661-108)
In onderzoek 661-108 was de gemiddelde absolute verandering (SE) vanaf de uitgangssituatie in
ppFEV1 11,7 (1,2) procentpunten in de groep die werd behandeld met Symkevi in combinatie met
ivacaftor, 7,6 (1,2) procentpunten in de ivacaftorgroep en -0,4 (1,2) procentpunten in de placebogroep.
voortzetten vertoonden aanhoudende verbeteringen in ppFEV1 tot en met 96 weken in
onderzoek 661-110 [verandering binnen de groep = 16,9 (4,0) procentpunten]. Patiënten die eerder
werden behandeld met ivacaftor of met placebo, en Symkevi in combinatie met ivacaftor kregen in
onderzoek 661-110, vertoonden een stijging van respectievelijk 4,1 (4,5) procentpunten en 6,0 (3,5)
procentpunten.
In onderzoek 661-108 was de gemiddelde absolute verandering (SE) vanaf de uitgangssituatie in de z-
waarde voor BMI 0,24 (0,07) kg/m2 in de groep die werd behandeld met Symkevi in combinatie met
ivacaftor, 0,20 (0,07) kg/m2 in de ivacaftorgroep en 0,04 (0,07) kg/m2 in de placebogroep. In
onderzoek 661-110 werd de verandering in de z-waarde voor BMI gehandhaafd in de groep die werd
behandeld met Symkevi in combinatie met ivacaftor (0,29 (0,22) kg/m2), in de ivacaftorgroep
(0,23 (0,27) mg/m2) en in de placebogroep (0,23 (0,19) kg/m2).
Pediatrische patiënten van 6 tot < 12 jaar
Onderzoek 661-115

Onderzoek 661-115 was een 8 weken durend, dubbelblind fase 3-onderzoek bij 67 patiënten van 6 tot
< 12 jaar (gemiddelde leeftijd 8,6 jaar) die in een verhouding van 4:1 gerandomiseerd werden naar
Symkevi of een geblindeerde groep. De Symkevi-groep bestond uit patiënten die homozygoot waren
voor de F508del-mutatie (F/F) (n = 42) of die heterozygoot waren voor de F508del-mutatie en een
tweede mutatie die gepaard ging met residuele CFTR-activiteit (F/RF) (n = 12). De geblindeerde
groepen kregen placebo wanneer ze homozygoot F/F waren (n = 10) of ivacaftor wanneer ze
heterozygoot F/RF waren (n = 3). Vierenvijftig patiënten kregen ofwel tezacaftor 50 mg/ivacaftor
75 mg en ivacaftor 75 mg (patiënten met een gewicht van < 40 kg in de uitgangssituatie) ofwel
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg en ivacaftor 150 mg (patiënten met een gewicht van 40 kg in de
uitgangssituatie) met een tussentijd van 12 uur. Patiënten die tezacaftor/ivacaftor kregen, hadden een
ppFEV1 van 70% bij de screening [gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie van 86,5% (bereik:
57,9; 124,1%)], een LCI2,5 van 9,56 (bereik: 6,95; 15,52) in de uitgangssituatie en een gewicht van
15 kg. Patiënten met een afwijkende lever- of nierfunctie werden uitgesloten van het onderzoek. Een
afwijkende leverfunctie werd gedefinieerd als twee of meer ASAT-, ALAT-, GGT- of AF-waarden
3 x ULN; totaal bilirubine 2 x ULN; of ALAT of ASAT 5 x ULN. Een afwijkende nierfunctie
werd gedefinieerd als GFR 45 ml/min/1,73 m2, berekend met behulp van de Counahan-Barratt-
vergelijking.
In onderzoek 661-115 leidde de behandeling met Symkevi in combinatie met ivacaftor tot een
statistisch significante verlaging van de LCI2,5 vanaf de uitgangssituatie tot en met week 8 binnen de
groep. Een verlaging van de LCI2,5 werd waargenomen in week 2 en bleef aanhouden tot en met
week 8. Zie Tabel 7 voor een samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten.
De groeiparameters, die exploratieve eindpunten waren, bleven stabiel gedurende 8 weken
behandeling met Symkevi.
Tabel 7: Effect van Symkevi op de werkzaamheidsparameters (onderzoek 661-115)
Parameter
Uitgangssituatie
Absolute verandering t/m
Gemiddelde (SD)
week 8*
N=54
Gemiddelde (95%-BI)
N=54
Primair eindpunt
LCI
2,5
9,56 (2,06)
-0,51 (-0,74; -0,29)
P < 0,0001
Parameter
Uitgangssituatie
Absolute verandering t/m
Gemiddelde (SD)
week 8*
N=54
Gemiddelde (95%-BI)
N=54
Secundair eindpunt en andere belangrijke

eindpunten
CFQ-R respiratoire domeinscores (punten)
84,6 (11,4)
2,3 (-0,1; 4,6)
ppFEV1
86,5 (12,9)
2,8 (1,0; 4,6)
SD: standaarddeviatie; BI: betrouwbaarheidsinterval; CFQ-R: herziene cystische fibrose-vragenlijst;
FEV1: geforceerd expiratoir volume in 1 seconde
* verandering binnen de groep
In subgroepanalyses met F/F- en F/RF-patiënten bedroeg de gemiddelde absolute verandering in LCI2,5
binnen de groep respectievelijk -0,39 (95%-BI: -0,67; -0,10) en -0,92 (95%-BI: -1,65; -0,20). De
gemiddelde verandering in CFQ-R respiratoire domeinscores bij F/F- en F/RF-patiënten binnen de
groep bedroeg respectievelijk 1,4 punten (95%-BI: -1,9; 4,7) en 5,6 punten (95%-BI: -2,8; 13,9).
De dosis tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg en ivacaftor 150 mg is niet onderzocht in klinische
onderzoeken met kinderen van 6 tot < 12 jaar met een gewicht van 30 tot < 40 kg.
Onderzoek 661-116 deel A

Deel A van onderzoek 661-116 was een open-label, multicentrisch fase 3-vervolgonderzoek van
96 weken ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met
Symkevi in combinatie met ivacaftor bij patiënten van 6 jaar en ouder. Patiënten in deel A van
onderzoek 661-116 waren afkomstig uit deel B van onderzoek 661-113 (n=64) en uit
onderzoek 661-115 (n=66). Onderzoek 661-113 was een open-label fase 3-onderzoek ter beoordeling
van de veiligheid en werkzaamheid van Symkevi in combinatie met ivacaftor bij patiënten tussen 6 en
12 jaar. De geschatte kleinste-kwadratengemiddelden voor het vervolgonderzoek voor patiënten
afkomstig uit onderzoek 661-115 werden berekend voor patiënten die in het hoofdonderzoek
gerandomiseerd waren naar de behandelingsgroep met tezacaftor/ivacaftor (n=53). Werkzaamheid was
een secundaire doelstelling voor deel A van het onderzoek.
De veranderingen die waargenomen waren tijdens de hoofdonderzoeken bleven behouden gedurende
96 weken behandeling met Symkevi in combinatie met ivacaftor:
In week 96 bedroeg de absolute verandering in kleinste-kwadratengemiddelde van LCI2,5 voor
patiënten uit onderzoek 661-115 ten opzichte van de uitgangssituatie in het
hoofdonderzoek -0,95 (95%-BI: -1,38; -0,52).
De absolute verandering in kleinste-kwadratengemiddelde van de score op het respiratoire domein van
de CFQ-R ten opzichte van de uitgangssituatie in het hoofdonderzoek bedroeg 6,0 punten (95%-BI:
1,1; 10,8) voor patiënten uit deel B van onderzoek 661-113, en 6,4 punten (95%-BI: 3,5; 9,3) voor
patiënten uit onderzoek 661-115.
De absolute verandering in kleinste-kwadratengemiddelde van de z-waarde voor BMI ten opzichte van
de uitgangssituatie in het hoofdonderzoek was -0,07 (SD: 0,61) voor patiënten uit deel B van
onderzoek 661-113, en 0,05 (SD: 0,52) voor patiënten uit onderzoek 661-115.
Kinderen jonger dan 6 jaar
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Symkevi in combinatie met ivacaftor in een of
meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).

De farmacokinetiek van tezacaftor en ivacaftor is vergelijkbaar bij gezonde volwassen vrijwilligers en
patiënten met CF. Na een eenmaal daagse dosis tezacaftor en een tweemaal daagse dosis ivacaftor bij
patiënten met CF bereiken de plasmaconcentraties van tezacaftor en ivacaftor steady state
respectievelijk binnen 8 dagen en binnen 3 tot 5 dagen na aanvang van de behandeling. Bij steady
state bedraagt de accumulatieratio ongeveer 2,3 voor tezacaftor en 3,0 voor ivacaftor. De blootstelling
aan tezacaftor (alleen of in combinatie met ivacaftor toegediend) neemt op nagenoeg
dosisproportionele wijze toe naarmate de dosis wordt verhoogd van 10 mg tot 300 mg eenmaal daags.
De belangrijkste farmacokinetische parameters voor tezacaftor en ivacaftor bij steady state zijn
weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: Gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters van tezacaftor en ivacaftor bij steady

state bij patiënten met CF
Geneesmiddel
Cmax
(mcg/ml)
t½ (u)
AUC0-24u of AUC0-12u
(mcgu/ml)*
Tezacaftor 100 mg eenmaal
Tezacaftor
6,52 (1,83)
156
daags/ivacaftor 150 mg elke
(52,7)
82,7 (23,3)
12 uur
Ivacaftor
1,28
(0,440)
9,3 (1,7)
10,9 (3,89)
*AUC0-24u voor tezacaftor en AUC0-12u voor ivacaftor

Absorptie
Na een enkelvoudige dosis bij gezonde proefpersonen in gevoede toestand werd tezacaftor
geabsorbeerd met een mediane (bereik) tijd tot maximale concentratie (tmax) van ongeveer 4 uur (2 tot
6 uur). De mediane (bereik) tmax van ivacaftor was ongeveer 6 uur (3 tot 10 uur) in gevoede toestand.
De AUC van tezacaftor veranderde niet bij toediening met vetbevattend voedsel ten opzichte van
nuchtere toestand. De AUC van ivacaftor toegediend in combinatie met tezacaftor vertoonde een
ongeveer 3-voudige verhoging bij toediening met vetbevattend voedsel. Daarom moeten Symkevi en
ivacaftor met vetbevattend voedsel worden toegediend.
Distributie
Tezacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk
alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Na orale toediening van tezacaftor 100 mg eenmaal daags in
combinatie met ivacaftor 150 mg elke 12 uur bij patiënten met CF in gevoede toestand bedroeg het
gemiddelde (±SD) voor het schijnbaar distributievolume van tezacaftor en ivacaftor respectievelijk
271 (157) l en 206 (82,9) l. Noch tezacaftor noch ivacaftor verdelen zich bij voorkeur in humane rode
bloedcellen.
Biotransformatie
Tezacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro-gegevens suggereerden dat
tezacaftor voornamelijk gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 en CYP3A5. Na orale toediening van
een enkelvoudige dosis van 100 mg 14C-tezacaftor bij gezonde mannelijke proefpersonen waren
M1-TEZ, M2-TEZ en M5-TEZ de drie belangrijkste circulerende metabolieten van tezacaftor bij de
mens. Deze waren verantwoordelijk voor respectievelijk 15%, 31% en 33% van de totale
radioactiviteit. Bij steady state is, voor elk van de metabolieten, de blootstelling aan M1-TEZ,
M2-TEZ en M5-TEZ ongeveer 1,5 maal hoger dan voor tezacaftor. De werkzaamheid van M1-TEZ is
vergelijkbaar met die van tezacaftor en wordt als farmacologisch actief beschouwd. M2-TEZ is veel
minder farmacologisch actief dan tezacaftor of M1-TEZ, en M5-TEZ wordt niet als farmacologisch
actief beschouwd. Een andere minder belangrijke circulerende metaboliet, M3-TEZ, wordt gevormd
door directe glucuronidering van tezacaftor.
dat ivacaftor voornamelijk gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 en CYP3A5. M1-IVA en M6-IVA
zijn de twee belangrijkste metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1-IVA heeft ongeveer een zesde
van de werkzaamheid van ivacaftor en wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6-IVA wordt
niet als farmacologisch actief beschouwd.
Het effect van het heterozygote genotype CYP3A4*22 op de blootstelling aan tezacaftor en ivacaftor
komt overeen met het effect van gelijktijdige toediening van een zwakke CYP3A4-remmer. Dit is niet
klinisch relevant. Er wordt geen dosisaanpassing van tezacaftor en ivacaftor nodig geacht. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor patiënten met een homozygoot genotype CYP3A4*22.
Eliminatie
Na orale toediening van tezacaftor 100 mg eenmaal daags in combinatie met ivacaftor 150 mg elke
12 uur bij patiënten met CF in gevoede toestand bedroeg het gemiddelde (±SD) voor de schijnbare
klaringswaarden van tezacaftor en ivacaftor respectievelijk 1,31 (0,41) en 15,7 (6,38) l/u. Na steady
state dosering van tezacaftor in combinatie met ivacaftor bij CF-patiënten bedroeg de gemiddelde
(SD) terminale halfwaardetijd van tezacaftor en ivacaftor respectievelijk ongeveer 156 (52,7) en
9,3 (1,7) uur. De gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd voor M1-TEZ, M2-TEZ en M5-TEZ was
vergelijkbaar met die van de uitgangsstof. De gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd voor M1-IVA
en M6-IVA bedroeg respectievelijk 11,3 (2,12) u en 14,4 (6,14) u.
Na orale toediening van 14C-tezacaftor werd het grootste deel van de dosis (72%) in de feces
uitgescheiden (onveranderd of als de metaboliet M2-TEZ) en ongeveer 14% werd in de urine
teruggevonden (voornamelijk als de metaboliet M2-TEZ), zodat over het geheel genomen gemiddeld
86% werd teruggevonden tot 21 dagen na de toediening. Minder dan 1% van de toegediende dosis
werd in de urine uitgescheiden als onveranderd tezacaftor, wat aantoont dat renale excretie niet de
belangrijkste eliminatieweg van tezacaftor is bij de mens.
Na orale toediening van ivacaftor alleen wordt ivacaftor grotendeels (87,8%) in de feces uitgescheiden
na metabole omzetting. Ivacaftor werd in verwaarloosbare mate als onveranderd geneesmiddel in de
urine uitgescheiden.
Leverfunctiestoornis
Na meervoudige doses tezacaftor en ivacaftor gedurende 10 dagen was er bij proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) sprake van een verhoging in AUC van
ongeveer 36% en een verhoging in Cmax van 10% voor tezacaftor, en een verhoging van 50% in de
AUC van ivacaftor vergeleken met gezonde proefpersonen met dezelfde demografische kenmerken.
Op basis van deze resultaten wordt een aangepast doseringsschema van Symkevi aanbevolen voor
patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie Tabel 2 in rubriek 4.2).
De invloed van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15) op de
farmacokinetiek van tezacaftor en ivacaftor is niet onderzocht. De grootte van de verhoging in
blootstelling bij deze patiënten is niet bekend maar is naar verwachting hoger dan de blootstelling die
is waargenomen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Symkevi bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom niet aanbevolen tenzij de voordelen
opwegen tegen de risico's (zie Tabel 2 in rubriek 4.2).
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing nodig geacht.

Tezacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met een matige of
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 ml/min) of bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie. In een onderzoek naar de farmacokinetiek bij de mens met tezacaftor alleen werden
tezacaftor en de metabolieten ervan in geringe mate uitgescheiden in de urine (slechts 13,7% van de
totale radioactiviteit werd in de urine teruggevonden met 0,79% als onveranderd geneesmiddel).
In een onderzoek naar de farmacokinetiek bij de mens met ivacaftor alleen werden ivacaftor en de
metabolieten ervan in geringe mate uitgescheiden in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit
werd in de urine teruggevonden).
In een farmacokinetische populatieanalyse toonden gegevens afkomstig van 665 patiënten over
tezacaftor of tezacaftor in combinatie met ivacaftor in klinische fase 2/3-onderzoeken aan dat lichte
nierfunctiestoornis [N=147; geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), geschat volgens de
`Modification of diet in renal disease'-methode, 60 tot 89 ml/min/1,73 m2] en matige
nierfunctiestoornis (N=7; eGFR 30 tot < 60 ml/min/1,73 m2) geen significante invloed had op de
klaring van tezacaftor. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor lichte en matige
nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Symkevi in combinatie met
ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie.
Geslacht
De farmacokinetische parameters van tezacaftor en ivacaftor zijn vergelijkbaar bij mannen en
vrouwen.
Ras
Zeer beperkte farmacokinetische gegevens tonen aan dat de blootstelling aan tezacaftor vergelijkbaar
is bij blanke (n = 652) en niet-blanke (n = 8) patiënten. Op basis van een farmacokinetische
populatieanalyse had ras geen klinisch betekenisvolle invloed op de farmacokinetiek van ivacaftor bij
blanke (n = 379) en niet-blanke (n = 29) patiënten.
Ouderen
In klinische onderzoeken naar Symkevi in combinatie met ivacaftor werden geen patiënten ouder dan
75 jaar opgenomen. De farmacokinetische parameters van tezacaftor in combinatie met ivacaftor bij
oudere patiënten (65 tot 72 jaar) zijn vergelijkbaar met die bij jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische parameters van tezacaftor en ivacaftor worden weergegeven in Tabel 9. De
farmacokinetiek van tezacaftor/ivacaftor bij kinderen jonger dan 6 jaar is niet onderzocht.

Leeftijds-
Dosis
Gemiddelde (SD) Gemiddelde (SD) Gemiddelde (SD)
groep
AUC0-24u van
AUC0-12u van
AUC0-24u van
tezacaftor
ivacaftor
M1-TEZ
(mcgu/ml)
(mcgu/ml)
(mcgu/ml)
6 tot < 12 TEZ 50 mg eenmaal daags/
58,9 (17,5)
7,1 (1,95)
126 (30,0)
< 30 kg
IVA 75 mg iedere 12 uur
6 tot < 12 TEZ 100 mg eenmaal daags/
107 (30,1)
11,8 (3,89)
193 (45,8)
30 kg*
IVA 150 mg iedere 12 uur
Adolescenten TEZ 100 mg eenmaal daags/
97,1 (35,8)
11,4 (5,5)
146 (35,7)
IVA 150 mg iedere 12 uur
Volwassenen TEZ 100 mg eenmaal daags/
85,9 (28,0)
11,4 (4,14)
126 (34,9)
IVA 150 mg iedere 12 uur
*Blootstellingen in het gewichtsbereik van 30 kg tot < 40 kg zijn voorspellingen afgeleid van het
farmacokinetisch populatiemodel.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tezacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
drachtige ratten werd overdracht van tezacaftor via de placenta waargenomen.
Ivacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Ivacaftor is in verband gebracht met lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht, een daling van de
totale vruchtbaarheidsindex en het aantal drachten bij wijfjes die hadden gepaard met behandelde
mannetjes en een significante afname in het aantal corpora lutea en implantatielocaties met als gevolg
een afname in de gemiddelde worpgrootte en het gemiddeld aantal levensvatbare embryo's per worp
bij behandelde wijfjes. De `No Observed Adverse Effect Level' (NOAEL) voor
vruchtbaarheidsbevindingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer 5 keer de systemische
blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als tezacaftor/ivacaftor wordt
toegediend bij volwassen mensen met de maximale aanbevolen dosis bij de mens (MRHD).
In het pre- en postnataal onderzoek veroorzaakte ivacaftor een daling in de overlevings- en
lactatie-index evenals een verlaging van het lichaamsgewicht van de jongen. De NOAEL voor
levensvatbaarheid en groei van de nakomelingen levert een blootstellingsniveau op van ongeveer
4 keer de systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan wanneer het als
tezacaftor/ivacaftor wordt toegediend bij volwassen mensen met de MRHD. Bij drachtige ratten en
konijnen werd overdracht van ivacaftor via de placenta waargenomen.
Bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met dag 35 na de geboorte werden
bevindingen van cataract waargenomen bij blootstellingsniveaus aan ivacaftor van 0,25 maal de
MRHD op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan bij toediening
als tezacaftor/ivacaftor. Deze bevinding is niet waargenomen bij foetussen van vrouwelijke ratten die
behandeld werden met ivacaftor van dag 7 tot dag 17 van de dracht, bij rattenjongen die werden
blootgesteld aan ivacaftor via de inname van moedermelk tot dag 20 na de geboorte, bij ratten van
mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
Tezacaftor/ivacaftor
Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met combinatietherapie bij ratten en honden waarbij
tezacaftor en ivacaftor gelijktijdig werden toegediend ter beoordeling van de kans op additieve en/of
synergistische toxiciteit duidde niet op onverwachte toxiciteiten of interacties.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Hypromellose-acetaatsuccinaat
Natriumlaurilsulfaat (E487)
Hypromellose 2910 (E464)
Microkristallijne cellulose (E460(i))
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling tablet (Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten)
Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Filmomhulling tablet (Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten)
Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
4 jaar
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Blisterverpakking van PCTFE (polychloortrifluorethyleen)/PVC (polyvinylchloride) afgesloten met
aluminiumfolie met een papierlaag.
Verpakkingsgrootte van 28 tabletten (4 blisterkaarten met 7 tabletten elk).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1306/001
EU/1/18/1306/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 oktober 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Ltd
20 Seagoe Industrial Estate
Portadown
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg tezacaftor en 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
De tabletten met vetbevattend voedsel innemen.
Open
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
U kunt met de inname van Symkevi starten op elke dag van de week.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1306/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Symkevi 100/150
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



BLISTERKAART
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg tezacaftor en 150 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
De tabletten met vetbevattend voedsel innemen.
ma di woe don vrij zat zon
U kunt met de inname van Symkevi starten op elke dag van de week.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1306/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 100 mg/150 mg tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 50 mg tezacaftor en 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
De tabletten met vetbevattend voedsel innemen.
Open
Schuif het flapje hieronder om te sluiten
U kunt met de inname van Symkevi starten op elke dag van de week.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1306/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Symkevi 50/75
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



BLISTERKAART
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 50 mg tezacaftor en 75 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
De tabletten met vetbevattend voedsel innemen.
ma di woe don vrij zat zon
U kunt met de inname van Symkevi starten op elke dag van de week.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1306/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symkevi 50 mg/75 mg tabletten
tezacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten
tezacaftor/ivacaftor
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Symkevi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Symkevi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Symkevi bevat twee werkzame stoffen, tezacaftor en ivacaftor. Het geneesmiddel helpt longcellen
beter te werken bij sommige patiënten met cystische fibrose. Cystische fibrose (CF) is een erfelijke
aandoening waarbij de longen en het spijsverteringsstelsel verstopt kunnen raken met dik, kleverig
slijm.
Symkevi werkt op een eiwit genaamd CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),
dat beschadigd is bij sommige mensen met CF (die een mutatie in het CFTR-gen hebben). Ivacaftor
zorgt ervoor dat het eiwit beter werkt, terwijl tezacaftor de hoeveelheid van het eiwit aan het
celoppervlak verhoogt. Symkevi wordt doorgaans gebruikt in combinatie met ivacaftor, een ander
geneesmiddel.
Symkevi in combinatie met ivacaftor wordt gebruikt voor langdurige behandeling van patiënten van
6 jaar en ouder die CF hebben met bepaalde genetische mutaties die leiden tot een verminderde
hoeveelheid en/of werking van het CFTR-eiwit.
Symkevi in combinatie met ivacaftor helpt uw ademhaling door uw longfunctie te verbeteren. U kunt
ook merken dat u niet zo vaak ziek wordt en/of dat u gemakkelijker aankomt in gewicht.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Bespreek het met uw arts en neem de tabletten niet in, als dit van toepassing is op u.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
·
Neem contact op met uw arts als u leverproblemen heeft of in het verleden heeft gehad. Uw
arts moet mogelijk uw dosis aanpassen.
·
Uw arts zal een aantal
bloedonderzoeken uitvoeren om uw lever te controleren vóór en
tijdens de behandeling met Symkevi, vooral als uw bloedonderzoeken in het verleden hoge
leverenzymwaarden vertoonden. Verhoogde leverenzymen in het bloed zijn waargenomen bij
patiënten met CF die Symkevi kregen.
·
Een behandeling met andere CFTR-modulatoren heeft bij patiënten met een ernstige leverziekte
geleid tot leverschade en een minder goed werkende lever. Als de lever minder goed werkt kan
dit ernstig zijn en is een transplantatie misschien noodzakelijk.

Vertel het uw arts onmiddellijk als u verschijnselen van leverproblemen heeft. Deze vindt u in
rubriek 4.
·
Uw arts kan oogonderzoeken uitvoeren vóór en tijdens de behandeling met Symkevi.
Vertroebeling van de ooglens (cataract) zonder enig effect op het gezichtsvermogen is
voorgekomen bij sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die deze behandeling kregen.
·
Raadpleeg uw arts als u nierproblemen heeft of als u die in het verleden heeft gehad.
·
Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling start als u
een orgaantransplantatie heeft
ondergaan.

Kinderen jonger dan 6 jaar
Symkevi mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 6 jaar. Het is niet bekend of Symkevi
veilig en werkzaam is bij kinderen jonger dan 6 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Symkevi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de manier waarop Symkevi werkt of
kunnen leiden tot een grotere kans op bijwerkingen. Vertel het in het bijzonder aan uw arts als u een
van de geneesmiddelen hieronder gebruikt. Uw arts kan de dosis van een van de geneesmiddelen
veranderen als u een van deze geneesmiddelen gebruikt.
·
Antischimmelmiddelen (gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties), zoals
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol en fluconazol.
·
Antibiotica (gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), zoals telitromycine,
claritromycine, erytromycine, rifampicine en rifabutine.
·
Anticonvulsiva (gebruikt voor de behandeling van epilepsie en epileptische aanvallen of
stuipen), zoals fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne.
·
Kruidengeneesmiddelen, zoals sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Immunosuppressiva (gebruikt na een orgaantransplantatie), zoals ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus en everolimus.
·
Hartglycosiden (gebruikt voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen), zoals digoxine.
·
Antistollingsmiddelen (gebruikt om bloedstolsels te voorkomen), zoals warfarine.
·
Geneesmiddelen voor diabetes, zoals glimepiride en glipizide.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd tijdens de behandeling eten of drinken waar grapefruit in zit. Deze vrucht zorgt ervoor dat er
een grotere hoeveelheid Symkevi in uw lichaam aanwezig is. Hierdoor kunnen de bijwerkingen van
Symkevi erger zijn.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
Zwangerschap: Het kan beter zijn om het gebruik van dit geneesmiddel te vermijden tijdens de
zwangerschap. Uw arts zal u helpen beslissen wat het beste is voor u en uw kind.
·
Borstvoeding: Het is niet bekend of tezacaftor of ivacaftor in de moedermelk terechtkomt. Uw
arts zal het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor u
tegen elkaar afwegen om u te helpen een beslissing te nemen over eventuele stopzetting van de
borstvoeding of stopzetting van de behandeling.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Symkevi kan u duizelig maken. Als u zich duizelig voelt, bestuur dan geen voertuig of fiets en gebruik
geen machines tenzij u geen last ondervindt.

Symkevi bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Er zijn verschillende sterktes van Symkevi voor verschillende leeftijdsgroepen. Controleer of u de
juiste dosis heeft ontvangen (hieronder).
Symkevi wordt doorgaans in combinatie met ivacaftor ingenomen.
Leeftijd
Ochtend
Avond
(1 tablet)
(1 tablet)
6 jaar tot 12 jaar, gewicht minder tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg
ivacaftor 75 mg
dan 30 kg
6 jaar tot 12 jaar, gewicht 30 kg
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg
of meer
12 jaar en ouder
tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg
Neem de tabletten in met een tussentijd van ongeveer 12 uur.
bijvoorbeeld maaltijden of snacks die met boter of oliën zijn bereid of die eieren bevatten. Andere
vetbevattende voedingsmiddelen zijn:
·
Kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk, yoghurt, chocolade
·
Vlees, vette vis
·
Avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
·
Noten, vetbevattende voedzame repen of drank
De tabletten zijn bestemd voor oraal gebruik (via de mond).

Slik de tabletten in hun geheel door. U mag de tabletten vóór het doorslikken niet kauwen,
fijnmaken of breken.
Ga door met het gebruik van al uw andere geneesmiddelen, tenzij uw arts u opdraagt om daarmee te
stoppen.

Als u leverproblemen heeft, ofwel matig, ofwel ernstig, moet uw arts mogelijk de dosis van uw
tabletten verlagen omdat uw lever het geneesmiddel niet zo snel als gebruikelijk zal verwerken.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Neem contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem uw geneesmiddel en deze bijsluiter,
indien mogelijk, met u mee. U kunt bijwerkingen krijgen, waaronder de bijwerkingen die in rubriek 4
hieronder worden vermeld.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u vergeten bent om 's ochtends uw Symkevi-tablet of 's avonds uw ivacaftor-tablet in te
nemen, en als u eraan denkt
binnen 6 uur na het geplande tijdstip waarop u de tablet had
moeten innemen, neem de vergeten tablet dan meteen in.
·
Als er
meer dan 6 uur verstreken is, neem de vergeten tablet dan niet in. Wacht en neem uw
volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
·
Neem
geen 2 tabletten om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Uw arts zal u vertellen hoelang u dit middel moet blijven gebruiken. Het is belangrijk om dit
geneesmiddel regelmatig in te nemen. Breng geen veranderingen aan, tenzij uw arts u dit opdraagt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Mogelijke tekenen van leverproblemen
Verhoogd gehalte van leverenzymen in het bloed komt zeer vaak voor bij patiënten met cystische
fibrose. Dit kunnen tekenen van leverproblemen zijn:
·
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
·
Vergeling van de huid of het wit van de ogen
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Donkere urine
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen heeft.

Bijwerkingen die zijn waargenomen met Symkevi:

Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Hoofdpijn
·
Verkoudheid

Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Misselijkheid
·
Verstopping van de neusbijholten (sinussen)
·
Duizeligheid

Bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor:
Zeer vaak
·
Infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), waaronder keelpijn en verstopte neus
·
Hoofdpijn
·
Duizeligheid
·
Buikpijn
·
Diarree
·
Verhoogde leverenzymen in het bloed
·
Huiduitslag
·
Veranderingen in het type van bacteriën in slijm

Vaak
·
Loopneus
·
Oorpijn, oorongemak
·
Oorsuizen
·
Roodheid in het oor
·
Binnenooraandoening (duizelig of draaierig gevoel)
·
Verstopping van de neusbijholten (sinussen)
·
Roodheid in de keel
·
Borstgezwel

Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
Verstopt oor
·
Ontsteking van de borst
·
Vergroting van de borst bij mannen
·
Veranderingen van tepel of pijn aan tepel

Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar optreden, zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen
die bij volwassenen zijn waargenomen.

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn tezacaftor en ivacaftor.
Symkevi 50 mg tezacaftor/75 mg ivacaftor filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg tezacaftor en 75 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn:
·
Tabletkern: hypromellose-acetaatsuccinaat, natriumlaurilsulfaat (E487), hypromellose 2910
(E464), microkristallijne cellulose (E460(i)), croscarmellosenatrium (E468) en
magnesiumstearaat (E470b).
·
Filmomhulling tablet: hypromellose 2910 (E464), hydroxypropylcellulose (E463), titaandioxide
(E171), talk (E553b).
Symkevi 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg tezacaftor en 150 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn:
·
Tabletkern: hypromellose-acetaatsuccinaat, natriumlaurilsulfaat (E487), hypromellose (E464),
microkristallijne cellulose (E460(i)), croscarmellosenatrium (E468) en magnesiumstearaat
(E470b).
·
Filmomhulling tablet: hypromellose 2910 (E464), hydroxypropylcellulose (E463), titaandioxide
(E171), talk (E553b) en geel ijzeroxide (E172).

Symkevi 50 mg/75 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovaalvormige tabletten met de opdruk `V50'
aan een zijde en aan de andere zijde glad.
Symkevi 100 mg/150 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovaalvormige tabletten met de opdruk
`V100'aan een zijde en aan de andere zijde glad.
Symkevi is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootte:
Verpakkingsgrootte van 28 tabletten (4 blisterkaarten, met 7 tabletten elk).

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel: +353 (0)1 761 7299

Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk (Noord-Ierland)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

Bijlage IV
Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de voorwaarden van de
vergunning(en) voor het in de handel brengen


Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor
tezacaftor / ivacaftor, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de
volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
Er zijn zeer ernstige meldingen van leverfalen, transplantatie en overlijden geweest bij patiënten met
CF en gevorderde leverziekte tijdens behandeling met de CFTR-modulatoren ELX/TEZ/IVA (in
combinatie met IVA) en LUM/IVA. Ondanks het ontbreken van specifieke gegevens voor TEZ/IVA
wordt vanwege de zeer ernstige aard van de betreffende voorvallen geacht dat deze informatie in de
productinformatie van Symkevi moet worden opgenomen zodat men zich bewust is van de kans op
verslechtering van de leverfunctie, en zodat patiënten kunnen worden gemonitord en tijdig actie kan
worden ondernomen om het risico op ernstige uitkomsten tot een minimum te beperken.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor tezacaftor / ivacaftor is het CHMP van mening
dat de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel dat (de geneesmiddelen die)
tezacaftor / ivacaftor bevat(ten) ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen
in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.