Symtuza 800 mg - 150 mg - 200 mg - 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg
emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Geel tot geelbruine, capsulevormige, filmomhulde tablet van 22 mm x 11 mm, waarop aan de ene kant
`8121' en op de andere kant `JG' is aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Symtuza is geïndiceerd voor de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en bij adolescenten (12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minstens 40 kg).
Het gebruik van Symtuza dient te worden geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2,
4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-1-infecties.
Dosering
Het aanbevolen doseringsschema voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens
40 kg wegen, is eenmaal daags één tablet, in te nemen met voedsel.
Antiretrovirale-therapie (ART)-naïeve patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is één filmomhulde tablet van Symtuza eenmaal daags, in te nemen
met voedsel.
ART-voorbehandelde patiënten
Eén filmomhulde tablet van Symtuza, eenmaal per dag ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt
bij patiënten die eerder blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar zonder met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* en met een hiv-1-RNA-waarde in
plasma van < 100 000 kopieën/ml en 100 x 106 CD4+ cellen/l (zie rubriek 5.1).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Advies over gemiste doses
Als een dosis van Symtuza wordt vergeten binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, dient de
patiënt te worden geïnstrueerd om de voorgeschreven dosis Symtuza zo snel mogelijk met voedsel in
te nemen. Als een vergeten dosis later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt,
moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale
doseringsschema blijven volgen.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient Symtuza bij
patiënten ouder dan 65 jaar met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
De dosis van Symtuza hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of
matig ernstige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie. Symtuza dient bij deze patiënten echter wel
met voorzichtigheid te worden gebruikt, omdat de darunavir- en cobicistat-componenten van Symtuza
in de lever worden gemetaboliseerd.
Symtuza is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Symtuza mag daarom niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
De dosis van Symtuza hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een volgens de Cockcroft-
Gault-formule (eGFRCG) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 30 ml/min.
Er dient niet met Symtuza te worden gestart bij patiënten met een eGFRCG van < 30 ml/min, omdat er
met betrekking tot het gebruik van Symtuza bij deze populatie geen gegevens beschikbaar zijn (zie
rubriek 5.1 en 5.2).
Symtuza dient te worden gestaakt bij patiënten met een eGFRCG die tijdens de behandeling daalt tot
onder de 30 ml/min (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Symtuza bij kinderen in de leeftijd van 3-11 jaar of met een
gewicht van < 40 kg zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Symtuza mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens veiligheidsbezwaren (zie
rubriek 4.4 en 5.3).
Zwangerschap en postpartum
Behandeling met darunavir/cobicistat (twee van de componenten van Symtuza) tijdens de
zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom
dient therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met Symtuza overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.4 en 4.6).
Wijze van toediening
Symtuza dient eenmaal daags oraal met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
De tablet mag niet worden geplet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
- rifampicine
- lopinavir/ritonavir
- sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen zoals de hieronder opgesomde middelen vanwege de
mogelijkheid van ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5):
-
alfuzosine
- amiodaron, dronedaron, ivabradine, kinidine of ranolazine
- colchicine, wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.5)
- rifampicine
- ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- pimozide, quetiapine, sertindol, lurasidon (zie rubriek 4.5)
- elbasvir/grazoprevir
- triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- dabigatran, ticagrelor
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virussuppressie met ART het risico van seksuele overdracht
substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen
om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale
richtlijnen.
ART-voorbehandelde patiënten
Symtuza mag niet worden gebruikt bij voorbehandelde patiënten met één of meer DRV-RAM's (zie
rubriek 5.1) of met 100 000 hiv-1-RNA kopieën/ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l.
Zwangerschap
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens het tweede en derde trimester blijkt te
resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met ongeveer
90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende boostende
werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in virologisch falen
en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind. Daarom dient
therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die
zwanger worden tijdens therapie met Symtuza overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.6).
Patiënten met een co-infectie met hiv en hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben
een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
De veiligheid en werkzaamheid van Symtuza bij patiënten die zowel met hiv-1 als met het hepatitis C-
virus (HCV) zijn geïnfecteerd, zijn niet vastgesteld. Tenofoviralafenamide is werkzaam tegen het
hepatitis B-virus (HBV).
Raadpleeg in het geval van gelijktijdige behandeling met antivirale therapie voor hepatitis C ook de
relevante Samenvattingen van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.
Symtuza dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil
(bijv. als fumaraat, fosfaat of succinaat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden
gebruikt voor de behandeling van een HBV-infectie.
Mitochondriale disfunctie
Het is aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen in vitro en in vivo in wisselende mate
schade aan de mitochondriën veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij hiv-
negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleoside-analogen. De
belangrijkste bijwerkingen die zijn gemeld, zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie) en
stofwisselingsstoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen zijn vaak tijdelijk.
Er zijn enkele laat optredende neurologische aandoeningen gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend
gedrag). Het is momenteel onbekend of deze neurologische aandoeningen tijdelijk of blijvend zijn. Elk
kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- en/of nucleotide-analogen, ook als het hiv-negatief is,
dient klinisch en via laboratoriumonderzoek te worden opgevolgd en dient bij aanwezigheid van
relevante klachten en symptomen volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale
disfunctie. Deze bevindingen hebben geen invloed op huidige nationale aanbevelingen voor gebruik
van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
Ouderen
Aangezien er slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Symtuza bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden vanwege de hogere frequentie van verminderde
leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Levertoxiciteit
Hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is gemeld met darunavir/ritonavir. Tijdens het
klinische ontwikkelingsprogramma (N = 3.063) werd hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die
antiretrovirale combinatietherapie met darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met een reeds
bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd
risico op leverfunctieafwijkingen, waaronder ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In
geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C dient men de productinformatie van
deze geneesmiddelen te raadplegen.
Alvorens behandeling met Symtuza te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden
uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde
controle van ASAT/ALAT dient te worden overwogen bij patiënten met onderliggende chronische
hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen
hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met Symtuza.
Indien er bij patiënten die Symtuza gebruiken tekenen zijn van een nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen (zie rubriek 5.3).
Niertoxiciteit
Bij behandeling met tenofoviralafenamide kan een mogelijk risico op niertoxiciteit ten gevolge van
chronische blootstelling aan een lage concentratie tenofovir niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
Nierinsufficiëntie
Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de
tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, dat een daling van de geschatte
creatinineklaring veroorzaakt, dient men rekening te houden wanneer Symtuza wordt toegediend aan
patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt als leidraad bij bepaalde aspecten van
hun klinische behandeling, waaronder het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer
informatie.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van Symtuza of de componenten ervan zijn niet vastgesteld bij
patiënten met ernstige onderliggende leverstoornissen. Daarom is Symtuza gecontra-indiceerd bij
patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vanwege een toename van de plasmaconcentratie van
ongebonden darunavir dient Symtuza met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lichte
of matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij
patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met hiv-proteaseremmers. Aan sommige
patiënten werd extra factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de
behandeling met hiv-proteaseremmers voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was
stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een
causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke
toename van bloedingen.
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N = 3.063) zijn er bij 0,4%
van de patiënten ernstige huidreacties gemeld, die gepaard kunnen gaan met koorts en/of verhoging
van transaminasen. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en Stevens-
Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld en in postmarketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
Symtuza dient onmiddellijk te worden stopgezet als er zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat
met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, mondletsels,
conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Allergie voor sulfonamide
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Symtuza dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Gewicht en stofwisselingsparameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden zijn er in sommige gevallen
aanwijzingen voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterke
aanwijzingen zijn dat die aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de
serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelingsrichtlijnen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom (IRIS)
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met cART is er melding gemaakt van het
IRIS. Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan bij de start van de cART
een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of sluimerende opportunistische pathogenen,
waarbij er ernstige klinische beelden kunnen ontstaan of de symptomen kunnen verergeren. In de
meeste gevallen treden zulke reacties op in de eerste weken of maanden na de start van de cART.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en pneumonie door Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle
ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met toediening van darunavir in combinatie met een
lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Er zijn ook meldingen van het optreden van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en
auto-immuunhepatitis) in een setting van IRIS; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekten is
echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling
optreden (zie rubriek 4.8).
Opportunistische infecties
Bij patiënten die met Symtuza of een andere antiretrovirale therapie worden behandeld, kunnen zich
nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie ontwikkelen. Er dient
daarom nauwlettend klinisch toezicht op deze patiënten te worden gehouden door artsen die ervaring
hebben in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.
Interacties met geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Symtuza is geïndiceerd voor gebruik als volledig behandelingsschema voor de behandeling van hiv-1-
infectie en dient niet te worden toegediend met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.5).
Symtuza dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die farmacokinetisch
moeten worden versterkt met ritonavir of cobicistat. Symtuza dient niet gelijktijdig te worden
toegediend met geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een HBV-infectie die
tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Pediatrische patiënten
Symtuza mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar (zie rubriek 4.2 en 5.3).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies met Symtuza uitgevoerd. De interacties die zijn vastgesteld in
onderzoeken met de afzonderlijke componenten van Symtuza, d.w.z. darunavir (in combinatie met een
lage dosis ritonavir), cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide, bepalen de interacties die zich
bij Symtuza kunnen voordoen.
Darunavir en cobicistat
Darunavir is een remmer van CYP3A, een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp.
Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en een zwakke remmer van
CYP2D6. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en
OATP1B3. Gelijktijdige toediening van cobicistat met geneesmiddelen die substraten zijn van deze
Gelijktijdige toediening van Symtuza en geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd
door CYP3A kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen,
waardoor hun therapeutisch effect en bijwerkingen kunnen worden versterkt of verlengd. Symtuza
mag daarom niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk
zijn van CYP3A en waarvan verhoogde systemische blootstelling in verband is gebracht met ernstige
en/of levensbedreigende voorvallen (nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3 of de tabel
hieronder).
Gelijktijdige toediening van Symtuza en geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd
is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect. Deze interacties worden
beschreven in onderstaande interactietabel.
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en cobicistat verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat (bijv. efavirenz,
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid) (zie
rubriek 4.3 en de interactietabel hieronder).
Gelijktijdige toediening van Symtuza en andere geneesmiddelen die CYP3A remmen (bijv. azol-
antimycotica zoals clotrimazol), kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen. Dit kan
leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Deze interacties staan in de
tabel hieronder beschreven.
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op dit behandelingsschema met cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste
twee weken van behandeling met Symtuza, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.
Emtricitabine
Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar interacties is gebleken dat het
potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen emtricitabine en andere geneesmiddelen laag is.
Emtricitabine gaf in vitro geen remming van de glucuronidering van een niet-specifiek substraat van
UGT. Gelijktijdige toediening van emtricitabine en geneesmiddelen die worden geëlimineerd via
actieve tubulaire secretie kan leiden tot een hogere concentratie van emtricitabine en/of de gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. Geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, kunnen de concentratie
van emtricitabine verhogen.
Tenofoviralafenamide
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-glycoproteïne (P-gp) en het breast cancer
resistance protein (BCRP). Bij geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit van P-gp en BCRP
kan een verandering in de absorptie van tenofoviralafenamide optreden. Het is te verwachten dat
geneesmiddelen die de activiteit van P-gp induceren (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine,
fenobarbital) een verlaging geven van de absorptie van tenofoviralafenamide, met als gevolg een
lagere plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide, wat kan leiden tot een afname van het
therapeutisch effect van tenofoviralafenamide en de ontwikkeling van resistentie. Het is te verwachten
dat gelijktijdige toediening van tenofoviralafenamide en geneesmiddelen die P-gp remmen (bijv.
cobicistat, ritonavir, ciclosporine) leidt tot een verhoging van de absorptie en de plasmaconcentratie
van tenofoviralafenamide. Het is niet bekend of gelijktijdige toediening van tenofoviralafenamide en
xanthineoxidaseremmers (bijv. febuxostat) leidt tot een hogere systemische blootstelling aan tenofovir.
Interactietabel
Verwachte interacties tussen Symtuza en mogelijk gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn
weergegeven in tabel 1 hieronder en zijn gebaseerd op de onderzoeken die zijn uitgevoerd met de
componenten van Symtuza, als afzonderlijke middelen of in combinatie, of op potentiële interacties
die kunnen optreden.
Onderzoek naar interacties met de componenten van Symtuza is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. De aanbevelingen voor het gebruik van darunavir met andere geneesmiddelen
kunnen daarom verschillen. Raadpleeg de productinformatie voor darunavir voor verdere informatie.
De onderstaande lijst met voorbeelden van interacties is niet volledig en daarom dient de bijsluiter van
elk geneesmiddel dat gelijktijdig met Symtuza wordt toegediend geraadpleegd te worden voor
informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en specifieke acties die
genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
Tabel 1:
Interacties tussen de afzonderlijke componenten van Symtuza en andere geneesmiddelen
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige
geneesmiddelen per
toediening
therapeutisch gebied
ALFA-ADRENORECEPTORANTAGONISTEN
Alfusozine
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van Symtuza en
overwegingen wordt verwacht dat
alfusozine is gecontra-indiceerd (zie
DRV/COBI de plasmaconcentraties
rubriek 4.3).
van alfusozine verhoogt
(remming van CYP3A4)
ANESTHETICA
Alfentanil
Op basis van theoretische
Bij gelijktijdig gebruik met Symtuza
overwegingen wordt verwacht dat
kan het nodig zijn de dosis van
DRV/COBI de plasmaconcentraties
alfentanil te verlagen en controle is
van alfentanil verhoogt.
nodig vanwege het risico op
verlengde of vertraagde
ademhalingsdepressie.
ANTACIDA
Aluminium/magnesium-
Op basis van theoretische
Symtuza en antacida kunnen zonder
hydroxide
overwegingen wordt er, gezien de
dosisaanpassingen gelijktijdig
Calciumcarbonaat
werkingsmechanismen, geen
worden gebruikt.
interactie verwacht.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is geboden en
Flecaïnide
overwegingen wordt verwacht dat
regelmatige controle van de
Mexiletine
DRV/COBI de plasmaconcentraties
concentratie, indien mogelijk, wordt
Propafenon
van deze anti-aritmica verhoogt.
voor deze anti-aritmica aanbevolen
Lidocaïne (systemisch)
(remming van CYP3A)
bij gelijktijdige toediening met
Symtuza.
Amiodaron
Gelijktijdige toediening van
amiodaron, dronedaron, ivabradine,
Dronedaron
kinidine of ranolazine en Symtuza is
Ivabradine
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Kinidine
Ranolazine
Op basis van theoretische
Het wordt aanbevolen om bij
overwegingen wordt verwacht dat
patiënten die worden behandeld met
DRV/COBI de plasmaconcentraties
Symtuza te beginnen met de laagst
van digoxine verhoogt.
mogelijke dosis digoxine. De dosis
(remming van P-glycoproteïne)
digoxine moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste klinische
effect te verkrijgen met opvolging
van de algehele klinische toestand
van de patiënt.
ANTIBIOTICA
Claritromycine
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is geboden als
overwegingen wordt verwacht dat
claritromycine wordt gecombineerd
claritromycine de
met Symtuza.
plasmaconcentraties van darunavir
en/of cobicistat verhoogt.
Voor patiënten met nierinsufficiëntie
(remming van CYP3A)
dient de Samenvatting van de
De concentraties van claritromycine Productkenmerken van
kan oplopen na gelijktijdige
claritromycine te worden
toediening met DRV/COBI.
geraadpleegd voor de aanbevolen
(remming van CYP3A)
dosis.
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Edoxaban
overwegingen kan gelijktijdige
en deze anticoagulantia wordt niet
Rivaroxaban
toediening van DRV/COBI en deze aanbevolen.
anticoagulantia de concentraties
van deze anticoagulantia verhogen,
wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen.
(remming van CYP3A en/of P-
glycoproteïne)
Dabigatran
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Ticagrelor
overwegingen kan gelijktijdige
en dabigatran of ticagrelor is
toediening van DRV/COBI en
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
dabigatran of ticagrelor de
concentraties van het anticoagulans
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-
glycoproteïne)
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Clopidogrel
Op basis van theoretische
met clopidogrel wordt niet
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen.
gelijktijdige toediening van
DRV/COBI met clopidogrel de
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel zal
verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
Het gebruik van andere anti-
verminderen.
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of -
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Warfarine
Op basis van theoretische
Het wordt aanbevolen om bij
overwegingen kan DRV/COBI de
gelijktijdige toediening van
plasmaconcentraties van warfarine
warfarine en Symtuza regelmatig de
veranderen.
internationaal gestandaardiseerde
ratio (INR) te controleren.
Carbamazepine
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Fenobarbital
overwegingen wordt verwacht dat
en deze anticonvulsiva is gecontra-
Fenytoïne
deze anticonvulsiva de
indiceerd (zie rubriek 4.3).
plasmaconcentraties van darunavir
en/of cobicistat en/of
tenofoviralafenamide verlagen.
(inductie van CYP3A en/of P-gp)
Oxcarbazepine
Gelijktijdige toediening van Symtuza
en oxcarbazepine wordt niet
aanbevolen. Er dienen andere
anticonvulsiva te worden
overwogen.
Clonazepam
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen als Symtuza wordt
Symtuza de concentraties van
toegediend in combinatie met
clonazepam verhoogt
clonazepam.
(remming van CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Kruidensupplementen
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van sint-
Sint-janskruid
overwegingen wordt verwacht dat
janskruid en Symtuza is gecontra-
sint-janskruid de
indiceerd (zie rubriek 4.3).
plasmaconcentraties van darunavir
en/of cobicistat en/of
tenofoviralafenamide verlaagt.
(inductie van CYP3A en/of P-gp)
Paroxetine
Op basis van theoretische
Als deze antidepressiva gelijktijdig
Sertraline
overwegingen wordt verwacht dat
met Symtuza moeten worden
DRV/COBI de plasmaconcentraties
gebruikt, wordt klinische opvolging
van deze antidepressiva verhoogt.
aanbevolen en kan een
(remming van CYP2D6 en/of
dosisaanpassing van het
CYP3A)
antidepressivum nodig zijn.
Eerdere gegevens over darunavir
geboost met ritonavir, toonden
echter een verlaging van de
plasmaconcentratie van deze
antidepressiva (onbekend
mechanisme); dit laatste is mogelijk
specifiek voor ritonavir.
Op basis van theoretische
Amitriptyline
overwegingen wordt verwacht dat
Desipramine
DRV/COBI de plasmaconcentraties
Imipramine
van deze antidepressiva verhoogt.
Nortriptyline
(remming van CYP2D6 en/of
Trazodon
CYP3A)
ANTIDIABETICA
Metformine
Op basis van theoretische
Zorgvuldige klinische opvolging en
overwegingen wordt verwacht dat
aanpassing van de metforminedosis
DRV/COBI de plasmaconcentraties
wordt aanbevolen bij patiënten die
van metformine verhoogt.
Symtuza gebruiken.
(remming van MATE1)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met Symtuza is
gecontra-indiceerd
Clotrimazol
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is vereist en
Fluconazol
overwegingen wordt verwacht dat
klinische opvolging wordt
Itraconazol
DRV/COBI de plasmaconcentraties aanbevolen.
van deze antimycotica verhoogt, en
Als gelijktijdige toediening vereist
Isavuconazol
de plasmaconcentraties van
is, dient de dagelijkse dosis van
Posaconazol
darunavir en/of cobicistat en/of
itraconazol niet hoger te zijn dan
tenofoviralafenamide kunnen
200 mg.
verhoogd zijn door deze
antimycotica.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
De concentraties van voriconazol
Voriconazol
kunnen stijgen of dalen bij
Voriconazol dient niet samen met
gelijktijdige toediening met
Symtuza te worden toegediend,
DRV/COBI.
tenzij een evaluatie van de
verhouding tussen de voordelen en
de risico's het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt.
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Op basis van theoretische
Bij patiënten met een normale nier-
overwegingen wordt verwacht dat
of leverfunctie die een behandeling
DRV/COBI de plasmaconcentraties nodig hebben met Symtuza, wordt
van colchicine verhoogt.
aanbevolen de dosis van colchicine
(remming van CYP3A en/of
te verlagen of de behandeling met
P-glycoproteïne)
colchicine te onderbreken.
De combinatie van colchicine en
Symtuza is gecontra-indiceerd bij
patiënten met nier- of
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/lumefantrine
Op basis van theoretische
Symtuza en artemether/lumefantrine
overwegingen wordt verwacht dat
kunnen zonder dosisaanpassingen
DRV/COBI de plasmaconcentraties worden gebruikt; bij gelijktijdige
van lumefantrine verhoogt.
toediening is echter vanwege de
(remming van CYP3A)
hogere blootstelling aan lumefantrine
voorzichtigheid geboden.
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
overwegingen wordt verwacht dat
en Symtuza is gecontra-indiceerd
rifampicine de plasmaconcentraties
(zie rubriek 4.3).
van darunavir en/of cobicistat en/of
tenofoviralafenamide verlaagt.
(inductie van CYP3A en/of P-gp)
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Rifapentine
overwegingen wordt verwacht dat
met rifabutine en rifapentine wordt
deze antimycobacteriële middelen
niet aanbevolen. Als gelijktijdige
de plasmaconcentraties van
toediening noodzakelijk is, is de
darunavir en/of cobicistat en/of
aanbevolen dosis van rifabutine
tenofoviralafenamide verlagen.
150 mg 3 maal per week op vaste
(inductie van CYP3A en/of P-gp)
dagen (bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Verhoogde
controle op bijwerkingen gerelateerd
aan rifabutine, waaronder
neutropenie en uveïtis, is vereist
vanwege een verwachte verhoogde
blootstelling aan rifabutine. Verdere
dosisverlaging van rifabutine is niet
onderzocht. Er dient in acht te
worden genomen dat de dosis van
150 mg tweemaal per week mogelijk
geen optimale blootstelling aan
rifabutine oplevert, wat kan leiden
tot een risico op resistentie tegen
rifamycine en falen van de
behandeling. De officiële richtlijnen
met betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie
moeten in acht worden genomen.
Deze aanbeveling verschilt van die
voor darunavir geboost met ritonavir.
Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir
voor verdere details.
CYTOSTATICA
Dasatinib
Op basis van theoretische
De concentratie van deze
Nilotinib
overwegingen wordt verwacht dat
geneesmiddelen kan verhoogd zijn
Vinblastine
DRV/COBI de plasmaconcentraties bij gelijktijdige toediening met
Vincristine
van deze cytostatica verhoogt.
Symtuza, wat kan leiden tot een
(remming van CYP3A)
toename van de bijwerkingen die
gewoonlijk bij deze geneesmiddelen
voorkomen.
Voorzichtigheid is geboden als een
van deze cytostatica met Symtuza
wordt gecombineerd.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
Irinotecan
of irinotecan en Symtuza wordt niet
aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Perfenazine
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Risperidon
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen als Symtuza wordt
Thioridazine
DRV/COBI de plasmaconcentraties toegediend in combinatie met
van deze antipsychotica verhoogt.
perfenazine, risperidon of
(remming van CYP3A, CYP2D6
thioridazine. Overweeg voor deze
en/of P-gp)
neuroleptica de dosis van het
neurolepticum te verlagen bij
gelijktijdige toediening met
Symtuza.
Lurasidon
De combinatie van lurasidon,
Pimozide
pimozide, quetiapine of sertindol en
Quetiapine
Symtuza is gecontra-indiceerd (zie
Sertindol
rubriek 4.3).
Carvedilol
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen als Symtuza wordt
Timolol
DRV/COBI de plasmaconcentraties toegediend in combinatie met
van deze bètablokkers verhoogt.
bètablokkers en een lagere dosis van
(remming van CYP2D6)
de bètablokker dient te worden
overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Diltiazem
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen als deze geneesmiddelen
Felodipine
DRV/COBI de plasmaconcentratie
in combinatie met Symtuza worden
Nicardipine
van deze calciumkanaalblokkers
toegediend.
Nifedipine
verhoogt.
Verapamil
(remming van CYP3A)
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van Symtuza en
voornamelijk door CYP3A
overwegingen wordt verwacht dat
corticosteroïden (alle
worden gemetaboliseerd
DRV/COBI de plasmaconcentraties toedieningswegen) die worden
(waaronder betamethason,
van deze corticosteroïden verhoogt.
gemetaboliseerd door CYP3A kan
budesonide, fluticason,
(remming van CYP3A)
het risico verhogen op de
mometason, prednison,
ontwikkeling van systemische
triamcinolon)
bijwerkingen van corticosteroïden,
waaronder het cushingsyndroom en
bijnierschorssuppressie.
Gelijktijdige toediening met door
CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt zwaarder
weegt dan het risico, in welk geval
patiënten moeten worden
gecontroleerd op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden die
minder afhankelijk zijn van CYP3A-
metabolisme, bijvoorbeeld
beclometason, moeten worden
overwogen, vooral bij langdurig
gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Op basis van theoretische
Systemisch dexamethason dient met
overwegingen wordt verwacht dat
voorzichtigheid te worden gebruikt
(systemisch) dexamethason de
als het wordt gecombineerd met
plasmaconcentraties van darunavir
Symtuza.
en/of cobicistat verlaagt.
(inductie van CYP3A)
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
overwegingen wordt verwacht dat
en bosentan wordt niet aanbevolen.
bosentan de plasmaconcentraties
van darunavir en/of cobicistat
verlaagt.
(inductie van CYP3A)
Er wordt verwacht dat Symtuza de
plasmaconcentraties van bosentan
verhoogt.
(remming van CYP3A)
bijv.
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van Symtuza
Dihydroergotamine
overwegingen kan DRV/COBI de
en ergotalkaloïden is gecontra-
Ergometrine
blootstelling aan ergotalkaloïden
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Ergotamine
verhogen.
Methylergonovine
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A-proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van Symtuza en
overwegingen kan Symtuza de
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
blootstelling aan grazoprevir
indiceerd (zie rubriek 4.3).
verhogen.
(remming van OATP1B en
CYP3A)
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen Symtuza
overwegingen kan DRV/COBI de
gelijktijdig toe te dienen met
blootstelling aan glecaprevir en
glecaprevir/pibrentasvir.
pibrentasvir verhogen.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
Daclatasvir
Op basis van theoretische
Symtuza en sofosbuvir,
Ledipasvir
overweging wordt geen klinisch
sofosbuvir/ledipasvir of daclatasvir
Sofosbuvir
relevante interactie verwacht.
kunnen gelijktijdig worden gebruikt
zonder aanpassing van de
doseringen.
Kruidenmiddelen
Sint-janskruid (Hypericum
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van Symtuza en
perforatum)
overwegingen kan sint-janskruid de deze geneesmiddelen is gecontra-
blootstelling aan DRV/COBI
indiceerd (zie rubriek 4.3).
(inductie van CYP3A4) en TAF
aanzienlijk verlagen.
(inductie van P-gp)
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine
Atorvastatine (10 mg eenmaal
Gelijktijdig gebruik van een HMG-
Fluvastatine
daags):
CoA-reductaseremmer en Symtuza
Pitavastatine
atorvastatine AUC 290%
kan de plasmaconcentraties van het
Pravastatine
atorvastatine Cmax 319%
lipidenverlagende middel verhogen,
Rosuvastatine
atorvastatine C
hetgeen kan leiden tot bijwerkingen,
min ND
zoals myopathie.
Rosuvastatine (10 mg eenmaal
Als toediening van HMG-CoA-
daags):
reductaseremmers en Symtuza
rosuvastatine AUC 93%
gewenst is, wordt aanbevolen om te
rosuvastatine C
starten met de laagste dosis en te
max 277%
rosuvastatine C
titreren tot het gewenste klinische
min ND
effect waarbij tegelijkertijd de
Op basis van theoretische
veiligheid wordt gecontroleerd.
overwegingen wordt verwacht dat
Lovastatine
DRV/COBI de plasmaconcentraties Gelijktijdig gebruik van Symtuza
Simvastatine
van fluvastatine, pitavastatine,
met lovastatine en simvastatine is
pravastatine, lovastatine en
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
simvastatine verhoogt.
(remming van CYP3A en/of
transport)
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is gecontra-
overwegingen wordt verwacht dat
indiceerd (zie rubriek 4.3)
Symtuza de blootstelling aan
lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
Cimetidine
Op basis van theoretische
Symtuza kan zonder
Famotidine
overweging wordt er, gezien de
dosisaanpassingen gelijktijdig met
Nizatidine
werkingsmechanismen, geen
H2-receptorantagonisten worden
Ranitidine
interactie verwacht.
toegediend.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Op basis van theoretische
Bij gelijktijdige toediening van
Sirolimus
overwegingen wordt verwacht dat
Symtuza en het
Tacrolimus
DRV/COBI de plasmaconcentraties immunosuppressivum moet de
van deze immunosuppressiva
concentratie van het
verhoogt.
immunosuppressivum worden
(remming van CYP3A)
gecontroleerd.
Er wordt verwacht dat gelijktijdig
toediening met ciclosporine de
plasmaconcentratie van
tenofoviralafenamide verhoogt.
(remming van P-gp)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van everolimus
en Symtuza wordt niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van salmeterol
overwegingen wordt verwacht dat
en Symtuza wordt niet aanbevolen.
DRV/COBI de plasmaconcentraties De combinatie kan mogelijk leiden
van salmeterol verhoogt.
tot een verhoogd risico op
(remming van CYP3A)
cardiovasculaire bijwerkingen met
salmeterol, waaronder QT-
verlenging, hartkloppingen en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA/BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Buprenorfine/naloxon
Op basis van theoretische
Mogelijk is het niet nodig de dosis
overwegingen kan DRV/COBI de
van buprenorfine aan te passen als
plasmaconcentraties van
het tegelijkertijd wordt toegediend
buprenorfine en/of norbuprenorfine met Symtuza, maar het wordt
verhogen.
aanbevolen de patiënt nauwlettend
klinisch te controleren op tekenen
van opiaatvergiftiging.
Methadon
Op basis van theoretische
Er is geen dosisaanpassing van
overwegingen kan DRV/COBI de
methadon vereist wanneer de
plasmaconcentratie van methadon
combinatie met Symtuza wordt
verhogen.
gestart. Klinische opvolging wordt
aanbevolen, aangezien het bij
Bij darunavir geboost met ritonavir
sommige patiënten nodig kan zijn
is een geringe verlaging van de
om de onderhoudstherapie aan
plasmaconcentraties van methadon
te passen.
waargenomen. Raadpleeg de
Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir
voor verdere details.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan DRV/COBI de
aanbevolen bij gelijktijdige
Tramadol
plasmaconcentraties van deze
toediening van Symtuza en deze
analgetica verhogen.
analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
drospirenon AUC 58%
Alternatieve of aanvullende
(3 mg/0,02 mg eenmaal daags)
drospirenon Cmax 15%
anticonceptieve maatregelen worden
drospirenon C
aanbevolen wanneer anticonceptiva
min ND
op basis van oestrogeen gelijktijdig
Ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 30%
worden toegediend met Symtuza.
ethinylestradiol C
Patiënten die oestrogenen gebruiken
max 14%
ethinylestradiol C
als hormoonsuppletietherapie
min ND
moeten klinisch gevolgd worden op
Norethindron
Op basis van theoretische
tekenen van oestrogeentekort. Als
overwegingen kan DRV/COBI de
Symtuza gelijktijdig wordt
plasmaconcentraties van
toegediend met een product dat
norethindron veranderen.
drospirenon bevat, wordt aanbevolen
de patiënt klinisch op te volgen
vanwege de mogelijkheid van
hyperkaliëmie.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van Symtuza
en naloxegol is gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van erectiele Op basis van theoretische
Bij gelijktijdig gebruik van PDE-5-
dysfunctie
overwegingen wordt verwacht dat
remmers voor de behandeling van
Sildenafil
DRV/COBI de plasmaconcentraties erectiestoornissen met Symtuza is
Tadalafil
van deze PDE-5-remmers verhoogt.
voorzichtigheid geboden. Als het
Vardenafil
(remming van CYP3A)
nodig is Symtuza te combineren met
sildenafil, vardenafil of tadalafil,
wordt aanbevolen sildenafil te
gebruiken in een eenmalige dosis
van maximaal 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een eenmalige dosis
van maximaal 2,5 mg per 72 uur of
tadalafil in een eenmalige dosis van
maximaal 10 mg per 72 uur.
De combinatie van avanafil en
Avanafil
Symtuza is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Voor de behandeling van
Op basis van theoretische
Een veilige en effectieve dosis
pulmonale arteriële hypertensie
overwegingen wordt verwacht dat
sildenafil voor de behandeling van
Sildenafil
DRV/COBI de plasmaconcentraties pulmonale arteriële hypertensie,
Tadalafil
van deze PDE-5-remmers verhoogt.
gelijktijdig toegediend met Symtuza,
(remming van CYP3A)
is niet vastgesteld. Er is een grotere
mogelijkheid op bijwerkingen die
worden gezien bij sildenafil
(waaronder visusstoornissen,
hypotensie, verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is gelijktijdige
toediening van Symtuza en sildenafil
bij gebruik voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van Symtuza
en tadalafil bij gebruik voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie wordt niet aanbevolen.
Dexlansoprazol
Op basis van theoretische
Symtuza kan zonder
Esomeprazol
overweging wordt er, gezien de
dosisaanpassingen gelijktijdig met
Lansoprazol
werkingsmechanismen, geen
protonpompremmers worden
Omeprazol
interactie verwacht.
toegediend.
Pantoprazol
Rabeprazol
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
overwegingen wordt verwacht dat
aanbevolen als Symtuza wordt
Diazepam
DRV/COBI de plasmaconcentratie
toegediend in combinatie met deze
Estazolam
van deze sedativa/hypnotica
sedativa/hypnotica en een lagere
Flurazepam
verhoogt.
dosis van de sedativa/hypnotica dient
Midazolam (parenteraal)
(remming van CYP3A)
te worden overwogen.
Zolpidem
Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdige toediening van Symtuza
en parenteraal midazolam.
Gelijktijdige toediening van Symtuza
en parenteraal midazolam dient
plaats te vinden op een
intensivecareafdeling of in een
vergelijkbare omgeving, zodat strikte
klinische opvolging en aangewezen
medische behandeling in geval van
ademhalingsdepressie en/of
verlengde sedatie zijn gewaarborgd.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in het
bijzonder als er meer dan één dosis
van midazolam wordt toegediend.
Gelijktijdige toediening van oraal
Midazolam (oraal)
midazolam of triazolam en Symtuza
Triazolam
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van Symtuza
met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE GENEESMIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken. Volg
Solifenacine
bijwerkingen van fesoterodine of
solifenacine op, dosisverlaging van
fesoterodine of solifenacine kan
nodig zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van Symtuza bij zwangere vrouwen. Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere
vrouwen (tussen 300 tot 1 000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat darunavir, cobicistat of
tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Een grote hoeveelheid gegevens
over zwangere vrouwen (meer dan 1 000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine niet
misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van darunavir
of emtricitabine wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). De resultaten van dieronderzoek
Behandeling met darunavir/cobicistat (twee van de componenten van Symtuza) tijdens de
zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan
met een verhoogd risico op falen van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv
naar het kind. Daarom dient therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met Symtuza overstappen naar een alternatief
regime (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Emtricitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het is niet bekend of darunavir, cobicistat of
tenofoviralafenamide bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk. Dieronderzoek heeft
uitgewezen dat darunavir, cobicistat en tenofovir in de melk wordt uitgescheiden.
Moeders die worden behandeld met Symtuza moeten worden geïnstrueerd geen borstvoeding te geven,
zowel vanwege de mogelijkheid van overdracht van het hiv-virus als de mogelijkheid van
bijwerkingen bij de zuigeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir, cobicistat, emtricitabine of
tenofoviralafenamide op de vruchtbaarheid bij de mens. Er was geen effect op de paring of de
vruchtbaarheid bij dieren (zie rubriek 5.3). Op basis van dieronderzoek is er bij behandeling met
Symtuza geen effect op de paring of de vruchtbaarheid te verwachten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Symtuza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er bij behandeling met Symtuza duizeligheid kan optreden
(zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van Symtuza is gebaseerd op gegevens van een gerandomiseerd,
dubbelblind, vergelijkend fase II-onderzoek, GS-US-299-0102 (N = 103 op
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide [D/C/F/TAF]), gegevens van 2 fase III-
onderzoeken TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 op D/C/F/TAF) en TMC114IFD3013
(EMERALD, N = 763 op D/C/F/TAF), en op alle beschikbare gegevens van klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance betreffende de componenten van het middel. Aangezien Symtuza is
samengesteld uit darunavir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide, kunnen de bijwerkingen
worden verwacht die bij elk van deze stoffen afzonderlijk voorkomen.
De bijwerkingen die het vaakst (> 5%) werden gemeld bij behandelingsnaïeve patiënten in de fase II-
(GS-299-0102) en fase III-studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, week 96-analyse) waren diarree
(22,6%), hoofdpijn (13,1%), rash (12,7%), nausea (9,7%), vermoeidheid (8,0%) en abdominale pijn
(5,8%).
De bijwerkingen die het vaakst (> 5%) werden gemeld bij voorbehandelde patiënten bij wie het virus
werd onderdrukt (EMERALD-studie TMC114IFD3013, week 96-analyse) waren diarree (10,5%),
hoofdpijn (10,4%), artralgie (7,7%), abdominale pijn (7,5%), vermoeidheid (5,9%) en rash (5,1%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie in Tabel 2. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1 000, < 1/100), zelden ( 1/10 000, < 1/1 000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald)
Bijwerking
Frequentiecategorie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
vaak
anemie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, anorexie, hypercholesterolemie,
low density lipoproteïne verhoogd,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, dyslipidemie
soms
hyperglykemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, abdominale pijn, abdominale
distensie, dyspepsie, flatulentie
soms
acute pancreatitis, pancreasenzymen verhoogd
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
acute hepatitisa, cytolytische hepatitisa
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapuleuze,
papuleuze, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
pruritus, urticaria
soms
angio-oedeem
zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomena, syndroom van Stevens-
Johnsona
niet bekend
toxische epidermale necrolysea, gegeneraliseerd
pustuleus exantheem acuuta
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
artralgie, myalgie
soms
osteonecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynaecomastiea
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
Verdere bijwerkingen die alleen zijn gezien met darunavir/ritonavir in andere onderzoeken of postmarketingervaring
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash is een vaak voorkomende bijwerking bij patiënten die met darunavir worden behandeld. De rash
was meestal licht tot matig ernstig, trad vaak op binnen de eerste vier behandelweken en verdween bij
voortzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). In de fase II/III-onderzoeken bij behandelingsnaïeve
patiënten kreeg 12,7% (59/465) van de patiënten die Symtuza ontvingen rash (waarvan de meeste
graad 1), 1,5% (7/465) van de patiënten stopte met de behandeling vanwege rash, van wie één
vanwege rash en overgevoeligheid. In het fase III-onderzoek bij voorbehandelde patiënten bij wie het
virus werd onderdrukt (EMERALD-studie TMC114IFD3013) kreeg 5,1% (39/763) van de patiënten
die Symtuza ontvingen rash (waarvan de meeste graad 1) en niemand stopte met de behandeling
vanwege rash.
Stofwisselingsparameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
In het fase III-onderzoek naar behandeling van behandelingsnaïeve patiënten met Symtuza werd er op
week 48 en week 96 een stijging waargenomen van de nuchtere waarden van de lipidenparameters
totaal cholesterol, direct bepaalde lagedichtheidlipoproteïne (LDL)- en hogedichtheidlipoproteïne
(HDL)-cholesterol en de triglyceriden ten opzichte van baseline (zie Tabel 3). De mediane stijgingen
ten opzichte van baseline waren op week 48 groter in de groep met D/C/F/TAF dan in de groep met
DRV/ cobicistat (COBI)+F/ tenofovir-disoproxil-fumaraat (TDF).
Tabel 3
Mediane toename t.o.v. baseline op
Lipide-parameter
Mediaan op baseline
Week 48
Week 48
Week 96*
D/C/F/TAF
D/C + F/TDF
D/C/F/TAF
Totaal cholesterol (mmol/l)
4,22
0,74
0,27
0,88
LDL-cholesterol (mmol/l)
2,49
0,45
0,13
0,56
HDL-cholesterol (mmol/l)
1,08
0,12
0,04
0,13
Triglyceriden (mmol/l)
1,09
0,28
0,16
0,33
p < 0,001 voor alle 4 lipide-parameters bij de vergelijking van D/C/F/TAF versus D/C + F/TDF op week 48
* Geen vergelijkende gegevens beschikbaar na week 48
Afwijkingen aan het skeletspierstelsel
Toename van creatinefosfokinase (CPK), myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse,
zijn gemeld bij gebruik van hiv-proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (cART).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment van de cART
een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of sluimerende opportunistische infecties.
Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de
gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekten is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
In het fase III-onderzoek naar behandeling van behandelingsnaïeve patiënten met Symtuza werd er een
verhoging van het serumcreatinine en een verlaging van de eGFRCG vastgesteld bij de eerste
beoordeling tijdens de behandelingsperiode (week 2) en die bleven stabiel gedurende een periode van
96 weken. Op week 48 waren de veranderingen ten opzichte van baseline bij D/C/F/TAF kleiner dan
bij D/C+F/TDF. De mediane verandering in de eGFRCG was -5,5 ml/min bij D/C/F/TAF en
-12,0 ml/min bij D/C+F/TDF (p < 0,001). Met Cyst C als filtratiemarker was de mediane verandering
van de met de CKD-EPI-formule berekende glomerulaire filtratiesnelheid (eGFRCKD-EPI CystC)
respectievelijk 4,0 ml/min/1,73 m2 en 1,6 ml/min/1,73 m2 (p < 0,001). Op week 96 was de mediane
verandering in eGFRCG -5.2 ml/min bij D/C/F/TAF. Met Cyst C als filtratiemarker was de mediane
verandering van de met de CKD-EPI-formule (N = 22) berekende glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFRCKD-EPI Cyst C) bij D/C/F/TAF +4,4 ml/min/1,73 m2.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van Symtuza bij pediatrische patiënten is niet onderzocht. De veiligheid van de
componenten van Symtuza is echter onderzocht via de klinische studie TMC114-C230 (N = 12) voor
darunavir met ritonavir en GS-US-292-0106 (N = 50) voor een combinatiepreparaat met elvitegravir,
cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide. De gegevens van deze onderzoeken lieten zien dat
het algehele veiligheidsprofiel van de componenten van Symtuza bij pediatrische patiënten in de
leeftijd van 12 tot < 18 jaar die minstens 40 kg wogen overeenkwam met het profiel dat bij de
populatie van volwassenen was gevonden (zie rubriek 5.1).
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
Er is beperkt informatie beschikbaar over het gebruik van de componenten van Symtuza bij patiënten
die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus.
Van de 1 968 eerder behandelde patiënten die werden behandeld met darunavir in combinatie met
ritonavir (600/100 mg tweemaal daags), waren 236 patiënten tevens geïnfecteerd met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus. Patiënten met deze co-infecties hadden zowel direct voorafgaand aan als
tijdens de behandelingsperiode een grotere kans op verhoogde levertransaminasen dan patiënten
zonder chronische virale hepatitis. De veiligheid van emtricitabine en tenofoviralafenamide in
combinatie met elvitegravir en cobicistat als tablet met vastedosiscombinatie is onderzocht bij
ongeveer 70 patiënten die zowel met hiv als HBV waren geïnfecteerd en die momenteel in een open-
label klinische studie (GS-US-292-1249) voor hiv worden behandeld. Op grond van deze beperkte
ervaring, lijkt het veiligheidsprofiel van emtricitabine/tenofoviralafenamide bij patiënten die zowel
met hiv als HBV zijn geïnfecteerd overeen te komen met dat bij patiënten die alleen met hiv-1 zijn
geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering met Symtuza bij mensen is beperkt.
Als een overdosering zich voordoet, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor
toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Aangezien darunavir en cobicistat sterk gebonden zijn aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat
deze stoffen in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Emtricitabine kan worden geëlimineerd door middel van hemodialyse, waarbij ongeveer 30% van de
emtricitabinedosis wordt geëlimineerd in een dialysetijd van 3 uur als de dialyse binnen 1,5 uur na de
toediening van emtricitabine is gestart. Tenofovir kan efficiënt door middel van hemodialyse worden
geëlimineerd met een extractieratio van ongeveer 54%. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir
kan worden geëlimineerd door middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor hiv-infectie, combinatiepreparaten, ATC-code: J05AR22
Werkingsmechanisme
Darunavir is een remmer van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde remmer van cytochroom P450 van de
CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de
systemische blootstelling van CYP3A-substraten (zoals darunavir), die beperkte biologische
beschikbaarheid en een kortere halfwaardetijd hebben door CYP3A-afhankelijke metabolisering.
Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI) en een nucleosideanaloog van 2'-
desoxycytidine. Emtricitabine wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen, waarbij
emtricitabinetrifosfaat wordt gevormd. Emtricitabinetrifosfaat remt hiv-replicatie doordat het
ingebouwd wordt in het virus-DNA door hiv-reverse transcriptase (hiv-RT), wat beëindiging
(terminatie) van de DNA-keten tot gevolg heeft.
Tenofoviralafenamide is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NtRTI) en een fosfonoamidaat
prodrug van tenofovir (2'-desoxyadenosinemonofosfaatanaloog). Cellen zijn doorlaatbaar voor
tenofoviralafenamide. Verder is tenofoviralafenamide - als gevolg van een grotere stabiliteit in het
cytoplasma en intracellulaire activering door middel van hydrolyse door cathepsine-A - efficiënter dan
tenofovirdisoproxil wat betreft het concentreren van tenofovir in mononucleaire cellen in perifeer
bloed (PBMC's) (waaronder lymfocyten en andere cellen die doelwit zijn van hiv) en macrofagen.
Intracellulair tenofovir wordt vervolgens gefosforyleerd tot de farmacologisch werkzame metaboliet
tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt de replicatie van hiv doordat het door het hiv-reverse-
transcriptase (hiv-RT) in het virale DNA wordt opgenomen, met als gevolg beëindiging van de DNA-
keten.
Antivirale activiteit in vitro
In onderzoeken met combinaties van twee geneesmiddelen in celkweken vertoonden darunavir,
emtricitabine en tenofoviralafenamide additieve tot synergistische antivirale effecten.
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane PBMC's en humane
monocyten/macrofagen met mediane E50-waarden tussen de 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml).
Darunavir vertoont in vitro antivirale activiteit tegen een breed panel van primaire isolaten van hiv-1-
Cobicistat heeft geen detecteerbare antivirale activiteit tegen hiv-1 en antagoneert het antivirale effect
van darunavir, emtricitabine, of tenofovir niet.
De antivirale activiteit van emtricitabine tegen laboratorium- en klinische isolaten van hiv-1 is
onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, de MAGI CCR5-cellijn en PBMC's. De EC50-waarden voor
emtricitabine lagen tussen 0,0013 en 0,64 M. Emtricitabine vertoonde in celkweek antivirale
werkzaamheid tegen de hiv-1-subtypen (clades) A, B, C, D, E, F en G (EC50-waarden lagen tussen
0,007 en 0,075 M) en vertoonde stamspecifieke activiteit tegen hiv-2 (EC50-waarden lagen tussen
0,007 en 1,5 M).
De antivirale activiteit van tenofoviralafenamide tegen laboratorium- en klinische isolaten van hiv-1
subtype B is onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, PBMC's, primaire monocyten/macrofagen en
CD4+-T-lymfocyten. De EC50-waarden voor tenofoviralafenamide lagen tussen 2,0 en 14,7 nM.
Tenofoviralafenamide vertoonde in celkweek antivirale activiteit tegen alle hiv-1-groepen (M, N en
O), inclusief subtypen A, B, C, D, E, F en G (EC50-waarden lagen tussen 0,10 en 12,0 nM) en
vertoonde stamspecifieke activiteit tegen hiv-2 (EC50 waarden lagen tussen 0,91 en 2,63 nM).
Resistentie
De in-vitro-selectie van tegen darunavir resistente virussen uit wild-type hiv-1 was een langdurig
proces (> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van
darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd
en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (bereik: 23-50 maal), vertoonden 2 tot
4 aminozuursubstituties in het proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de
virussen die bij het selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van
deze proteasemutaties.
In vivo werden darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of
M, T74P, L76V, I84V en L89V) in hiv-1-protease afgeleid van gegevens uit klinisch onderzoek bij
ART-voorbehandelde patiënten, die allen eerder waren behandeld met een proteaseremmer.
Verminderde gevoeligheid voor emtricitabine is geassocieerd met M184V/I-mutaties in het hiv-1-RT.
Bij hiv-1-isolaten met verminderde gevoeligheid voor tenofoviralafenamide bestaat er een K65R-
mutatie in het hiv-1-RT; daarnaast is er een tijdelijke K70E-mutatie in het hiv-1-RT waargenomen.
Hiv-1-isolaten met de K65R-mutatie hebben een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir,
emtricitabine, tenofovir en lamivudine.
Ontstaan van resistentie bij met hiv-1 geïnfecteerde, behandelingsnaïeve patiënten en patiënten met
virussuppressie
Gedurende 96 weken behandeling in de fase III-studies TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bij
behandelingsnaïeve patiënten en TMC114IFD3013 (EMERALD) bij voorbehandelde patiënten met
virussuppressie werden resistentieproeven uitgevoerd op monsters van patiënten met virologisch falen
volgens het protocol (protocol-defined virologic failure [PDVF]) en die 400 hiv-1 RNA-kopieën/ml
hadden op het moment van falen of op latere tijdstippen. Ontstaan van resistentie in de Symtuza-
groepen is weergegeven in Tabel 4. Er werden geen met DRV-, met primaire PI- of met TDF/TAF-
resistentie geassocieerde mutaties waargenomen.
Ontstaan van resistentie in de AMBER- en de EMERALD-studie (week 96)
Proef-
Proefpersonen met 1 ontstane RAM, n
personen
(%)
Proef-
met PDVF
Protease
Reverse-transcriptase
personen
beoordeeld
Proef-
met
op
Behandel-
personen,
PDVF,
resistentie,
Primair
TDF/
Studie
groep
n
n (%)
n (%)
PI/DRV
TAF
FTC
1
TMC114FD2HTX3001
Symtuza
362
15 (4,1)
9 (2,5)
0
0
(M184I/V)a
TMC114IFD3013
Symtuza
763
24 (3,1)
4 (0,5)
0
0
0
Totaal fase III
Symtuza
1 125
39 (3,5)
13 (1,2)
0
0
1 (0,1)
a
Op Week 36 M184M/I/V waargenomen, wat resistentie voor FTC aangeeft. Deze proefpersoon droeg bij screening een
K103N-mutatie, wat wijst op een overgedragen resistentie voor NNRTI.
DRV = darunavir; FTC = emtricitabine; PDVF = protocol-defined virologic failure; PI = proteaseremmer; RAM = resistance-
associated mutation; TDF = tenofovir-disoproxil-fumaraat; TAF = tenofoviralafenamide
Kruisresistentie bij met hiv-1 geïnfecteerde, behandelingsnaïeve patiënten en patiënten met
virussuppressie
Het emtricitabineresistente virus met de M184M/I/V-mutatie was kruisresistent voor lamivudine, maar
bleef gevoelig voor abacavir, stavudine, tenofovir en zidovudine.
Klinische gegevens
Patiënten die niet eerder een hiv-1-behandeling hadden gehad
In dubbelblind fase III-onderzoek TMC114FD2HTX3001 (AMBER) werden behandelingsnaïeve
patiënten gerandomiseerd om eenmaal daags ofwel Symtuza te ontvangen (N = 362) ofwel een
combinatie van een vaste-dosiscombinatie van darunavir en cobicistat en een vaste-dosiscombinatie
van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (F/TDF) (N = 363). Virologische respons was
gedefinieerd als < 50 kopieën/ml met gebruikmaking van de zogenaamde snapshot-methode (zie
Tabel 5).
De in totaal 725 patiënten hadden een mediane leeftijd van 34 jaar (bereik 18-71), 88,3% was man,
83,2% blank, 11,1% zwart, 1,5% Aziatisch. Op baseline was het gemiddelde plasma hiv-1-RNA
4,48 log10 kopieën/ml (SD = 0,61) en het mediane aantal CD4+-cellen 453 x 106 cellen/l (bereik 38 ­
1.456 x 106 cellen/l).
Tabel 5:
Virologisch resultaat in AMBER op week 48 en 96 (FDA-snapshot)
Week 48
Week 96*
Symtuza
DRV/COBI
Symtuza
N = 362
+F/TDF
N = 362
N = 363
Virologische respons, %
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
91,4%
88,4%
85,1%
Behandelingsverschila
2,7 (95%-BI: -1,6; 7,1)
-
Virologisch falenb
4,4%
3,3%
5,5%
Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml
2,5%
2,5%
1,7%
Virologisch falen leidend tot stoppen
0,3%
0
1,4%d
Stopte met de studiemedicatie om andere
1,7%
0,8%
2,5%
redenen en laatst beschikbare hiv-1-RNA
50 kopieën/ml
Geen virologische gegevensc
4,1%
8,3%
9,4%
Redenen
Stopte met het onderzoek vanwege
2,2%
4,4%
2,2%
bijwerking of overlijden
Stopte met de studiemedicatie om andere
1,1%
2,5%
5,8%
redenen en laatst beschikbare hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
Geen gegevens tijdens het tijdsbereik maar
0,8%
1,4%
1,4%
wel tijdens het onderzoek
< 50 jaar
299/326 (91,7%)
293/331 (88,5%)
276/326 (84,7%)
50 jaar
32/36 (88,9%)
28/32 (87,5%)
32/36 (88,9%)
Geslacht
Man
292/318 (91,8%)
289/322 (89,8%)
270/318 (84,9%)
Vrouw
39/44 (88,6%)
32/41 (78,0%)
38/44 (86,4%)
Etniciteit
Zwart
34/40 (85,0%)
34/40 (85,0%)
28/40 (70,0%)
Niet-zwart
281/305 (92,1%)
275/309 (89,0%)
266/305 (87,2%)

Baseline viral load
100.000 kopieën/ml
278/303 (91,7%)
265/293 (90,4%)
260/303 (85,8%)
> 100.000 kopieën/ml
53/59 (89,8%)
56/70 (80,0%)
48/59 (81,4%)
Aantal CD4+-cellen op baseline
< 200 cellen/mm3
16/22 (72,7%)
25/29 (86,2%)
16/22 (72,7%)
200 cellen/mm3
315/340 (92,6%)
296/334 (88,6%)
292/340 (85,9%)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering
188,7
173,8
228,8
t.o.v. baseline
a
Op basis van volgens stratum gecorrigeerde MH-test met als stratificatiefactoren hiv-1-RNA-niveau
( 100.000 of > 100.000 kopieën/ml) en aantal CD4+-cellen (< 200 of 200 cellen/µl).
b
Omvatte proefpersonen die 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml hadden in het tijdsbereik van week 48/96; proefpersonen die
vroegtijdig stopten vanwege een gebrek of verlies aan werkzaamheid volgens de beoordeling van de onderzoeker;
proefpersonen die stopten om andere redenen dan een bijwerking, (AE), overlijden of gebrek of verlies aan
werkzaamheid en op het moment van stoppen 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml hadden.
c
Tijdsbereik week 48: Dag 295 ­ Dag 378; tijdsbereik week 96: Dag 631 ­ Dag 714
d
Vijf proefpersonen werden vroegtijdig uit de studie gehaald vanwege werkzaamheidsredenen op basis van de beoordeling
van de onderzoeker (artsenbeslissing). Van hen hadden er 3 een laatste gemeten hiv-1-RNA op studiemedicatie van
< 50 kopieën/ml.
* Van de vergelijkingsmedicatie waren er geen gegevens beschikbaar na week 48.
Veranderingen in de parameters van de botmineraaldichtheid
In de fase III-studie TMC114FD2HTX3001 bij behandelingsnaïeve patiënten was Symtuza na
48 weken behandeling geassocieerd met geen of kleinere verminderingen in botmineraaldichtheid
(BMD) in vergelijking met DRV/COBI+F/TDF, gemeten met DEXA-analyse van de heup (Least
Square gemiddelde percentage verandering: 0,17% vs. -2,69%, p < 0,001) en van de lumbale
wervelkolom (Least Square gemiddelde percentage verandering: -0,68% vs. -2,38%, p = 0,004). Na
96 weken van behandeling met Symtuza waren de procentuele veranderingen (95%-BI) in BMD in de
heup en de ruggengraat ten opzichte van baseline respectievelijk: -0,26 (-0,96; 0,45) % en -0,93 (-
1,82; -0,05) %.
Veranderingen in nierfunctieparameters
In studies bij behandelingsnaïeve patiënten was Symtuza geassocieerd met een geringer effect op de
estimated glomerular filtration rate geschat met de Cockcroft-Gault-methode in vergelijking met de
controlegroep (DRV/COBI+F/TDF).
Patiënten voorbehandeld met een hiv-1-behandeling
Fase III-onderzoek TMC114IFD3013 (EMERALD) evalueerde de werkzaamheid van Symtuza bij
hiv-1-geïnfecteerde patiënten met virussuppressie (hiv-1-RNA minder dan 50 kopieën/ml). De
virussuppressie was bij deze patiënten minstens 2 maanden aanwezig en tijdens het jaar voor inclusie
was er niet vaker dan eenmaal een verhoging van de viral load boven 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml
opgetreden. Patiënten werden tot de studie toegelaten als ze eerder falen hadden vertoond op een
ARV-regime zonder darunavir. Patiënten hadden geen voorgeschiedenis van virologisch falen op
regimes met darunavir en als er uit het verleden genotypes beschikbaar waren, afwezigheid van
darunavir-RAM's. Patiënten stonden op een stabiel ARV-regime (gedurende minimaal 6 maanden) dat
bestond uit een gebooste proteaseremmer [ofwel darunavir eenmaal daags ofwel atazanavir (beide
geboost met ritonavir of cobicistat), of lopinavir met ritonavir] in combinatie met emtricitabine en
De patiënten hadden een mediane leeftijd van 46 jaar (bereik 19-78), 82% was man, 75,5% blank,
20,9% zwart en 2,3% Aziatisch. Op baseline was het mediane aantal CD4+-cellen
628 x 106 cellen/mm3 (bereik 111-1921 x 106 cellen/mm3). De virologische resultaten van de
EMERALD-studie in week 48 en 96 staan vermeld in Tabel 6.
Tabel 6:
Virologisch resultaat in de EMERALD-studie op week 48 en week 96
Week 48
Week 96*
Symtuza
bPI+F/TDF
Symtuza
N = 763
N = 378
N = 763
Cumulatieve in het protocol gedefinieerde virologische rebounda, %
In het protocol gedefinieerd reboundpercentage
2,5%
2,1%
3,1%
(95%-BI)b
(1,5; 3,9)
(0,9; 4,1)
(2,0; 4,6)
Verschil in verhoudingen
0,4 (95%-BI: -1,5; 2,2)
-
Resultaat van FDA-snapshot
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
94,9%
93,7%
90,7%
Virologisch falenc
0,8%
0,5%
1,2%
Behandelingsverschild
0,3 (95%-BI: -0,7; 1,2)
- Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml
0,5%
0,5%
0,7%f
Virologisch falen - leidend tot stoppen
0
0
0
Virologisch falen - gestopt om andere redenen en laatst
0,3%
0
0,5%
beschikbare Hiv-1-RNA 50 kopieën/ml
Geen virologische gegevense
4,3%
5,8%
8,1%
Redenen
Stopte met het onderzoek vanwege bijwerking of
1,4%
1,1%
2,4%
overlijden
Stopte met het onderzoek om andere redenen
2,5%
4,2%
5,0%
Ontbreken van gegevens tijdens het tijdsbereik maar wel
0,4%
0,5%
0,8%
tijdens het onderzoek
Cumulatieve in de protocol gedefinieerde virologische rebound per subgroep, %
Leeftijd
< 50 jaar
13/507 (2,6%)
7/252 (2,8%)
18/507 (3,6%)
50 jaar
6/256 (2,3%)
1/126 (0,8%)
6/256 (2,3%)
Geslacht
Man
14/623 (2,2%)
7/313 (2,2%)
20/623 (3,2%)
Vrouw
5/140 (3,6%)
1/65 (1,5%)
4/140 (2,9%)
Etniciteit
Zwart
6/155 (3,9%)
1/82 (1,2%)
7/155 (4,5%)
Niet-zwart
13/597 (2,2%)
7/293 (2,4%)
17/597 (2,8%)
Eerder ARV-falen
0
16/647 (2,5%)
8/325 (2,5%)
19/647 (2,9%)
1
3/116 (2,6%)
0/53 (0%)
5/116 (4,3%)
a
2 achtereenvolgende hiv-1-RNA 50 kopieën/ml, of in het geval van stoppen of op week 48/96 om welke reden dan ook,
(eenmalig) hiv-1-RNA 50 kopieën/ml vanaf baseline (geïncludeerd)
b
Tweezijdige Exact Clopper-Pearson 95%-BI
c
Omvatte proefpersonen die 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml hadden in het tijdsbereik van week 48/96; proefpersonen die
vroegtijdig stopten vanwege een gebrek of verlies aan werkzaamheid volgens de beoordeling van de onderzoeker;
proefpersonen die stopten om andere redenen dan een bijwerking (AE), overlijden of gebrek of verlies aan werkzaamheid
en op het moment van stoppen een viruswaarde hadden van 50 kopieën/ml.
d
Op basis van MH-test gecorrigeerd voor bPI bij screening (ATV met rtv of COBI, DRV met rtv of COBI, LPV met rtv)
e
Tijdsbereik week 48: Dag 295 ­ Dag 378; tijdsbereik week 96: Dag 631 ­ Dag 714
d
De volgende viral load waarden werden waargenomen bij deze proefpersonen op week 96: 54 kopieën/ml, 78 kopieën/ml,
111 kopieën/ml, 152 kopieën/ml en 210 kopieën/ml.
* Van de vergelijkingsmedicatie waren er geen gegevens beschikbaar na week 48.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van Symtuza bij ART-naïeve adolescente patiënten met een leeftijd van 12 jaar tot
< 18 jaar die minstens 40 kg wegen wordt ondersteund door twee onderzoeken bij met hiv-1
Er is een open-label, fase II-onderzoek (TMC114-C230) uitgevoerd voor de beoordeling van de
farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met een lage dosis
ritonavir bij 12 ART-naïeve met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 12 tot
18 jaar die minstens 40 kg wogen. Deze patiënten werden behandeld met darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Een virologische
respons werd gedefinieerd als een vermindering van de viral load (hiv-1-RNA) in het plasma van
minstens 1,0 log10 ten opzichte van baseline (zie Tabel 7).
Tabel 7:
Virologische uitkomsten bij ART-naïeve adolescenten op week 48 (TLOVR-
algoritme)
TMC114-C230
Resultaten op week 48
Darunavir/ritonavir
(N = 12)
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
83,3% (10)
CD4+, percentage mediane verandering t.o.v. baseline
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb
221
Vermindering van 1,0 log10 van de viral load t.o.v. baseline
100%
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Non-completer is registratie van falen: patiënten die voortijdig stopten met de behandeling worden geregistreerd met een
verandering van 0.
In het open-label onderzoek GS-US-292-0106 zijn de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek
van emtricitabine en tenofoviralafenamide beoordeeld bij 50 met hiv-1 geïnfecteerde,
behandelingsnaïeve adolescenten die werden behandeld met vaste doses emtricitabine en
tenofoviralafenamide (10 mg) samen toegediend met elvitegravir en cobicistat als tablet met
vastedosiscombinatie. De patiënten hadden een mediane leeftijd van 15 jaar (bereik: 12-17) en 56%
was vrouw, 12% was Aziatisch en 88% was zwart. Op baseline was de mediane waarde voor hiv-1-
RNA in het plasma 4,7 log10 kopieën/ml, was het mediane aantal CD4+-cellen 456 cellen/mm3 (bereik:
95 tot 1.110) en was het mediane % CD4+-cellen 23% (bereik: 7 tot 45%). In totaal had 22% op
baseline > 100.000 kopieën hiv-1-RNA/ml in het plasma. Na 48 weken had 92% (46/50) een hiv-1-
RNA-waarde van < 50 kopieën/ml bereikt, wat overeenkomt met responspercentages in onderzoeken
bij behandelingsnaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen. De gemiddelde stijging van het aantal
CD4+-cellen op week 48 ten opzichte van baseline was 224 cellen/mm3. Tot en met week 48 is er
geen tijdens het onderzoek ontstane resistentie tegen E/C/F/TAF
(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide) vastgesteld.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Symtuza in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De biologische beschikbaarheid van alle componenten van Symtuza was vergelijkbaar met die bij
gelijktijdige toediening van darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg en
emtricitabine/tenofoviralafenamide 200/10 mg als afzonderlijke formuleringen; deze vergelijkbare
biologische beschikbaarheid is vastgesteld na toediening van een eenmalige dosis aan gezonde
proefpersonen in gevoede toestand (N = 96).
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was
ongeveer 37% en nam toe tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
De absolute biologische beschikbaarheid voor de emtricitabinecapsule van 200 mg was 93%.
De blootstelling aan darunavir en cobicistat bij toediening in de vorm van Symtuza was in nuchtere
toestand respectievelijk 30 tot 45% en 16 tot 29% lager dan in gevoede toestand. Bij emtricitabine was
de Cmax in nuchtere toestand 1,26 keer zo hoog, terwijl de oppervlakte onder de curve (AUC) in de
gevoede en nuchtere toestand vergelijkbaar was. Bij tenofoviralafenamide was de Cmax in nuchtere
toestand 1,82 keer zo hoog, terwijl de AUC in de nuchtere toestand 20% lager tot vergelijkbaar was
tegenover de gevoede toestand. Symtuza tabletten dienen te worden ingenomen met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan Symtuza.
Distributie
Darunavir
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD) en nam in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde
± SD).
Cobicistat
Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasma-eiwitten en de gemiddelde verhouding van
de concentratie in plasma ten opzichte van die in bloed bedroeg ongeveer 2.
Emtricitabine
In vitro was de binding van emtricitabine aan humane plasma-eiwitten < 4% en bij concentraties
tussen 0,02 tot 200 mcg/ml onafhankelijk van de concentratie. Bij de maximale plasmaconcentratie
was de gemiddelde verhouding van de concentratie in plasma ten opzichte van die in bloed ongeveer
1,0 en de gemiddelde verhouding van de concentratie in sperma ten opzichte van die in plasma
ongeveer 4,0.
Tenofoviralafenamide
In vitro is de binding van tenofovir aan humane plasma-eiwitten < 0,7% en is bij concentraties tussen
0,01 tot 25 mcg/ml onafhankelijk van de concentratie. De binding van tenofoviralafenamide aan
humane plasma-eiwitten in ex vivo-monsters die tijdens de klinische studies waren afgenomen, was
ongeveer 80%.
Biotransformatie
Darunavir
Onderzoeken in vitro met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met [14C]-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir de meeste
radioactiviteit in het plasma afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Er zijn
bij mensen minstens 3 oxidatieve metabolieten van darunavir vastgesteld; ze vertoonden alle een
minstens 10 keer lagere activiteit tegen wild-type-hiv dan darunavir.
Cobicistat
Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6-gemedieerde (de minder
belangrijke) oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [14C]-cobicistat
bestond 99% van de radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van
metabolieten worden waargenomen in urine en feces; deze dragen niet bij aan de remmende werking
van cobicistat op CYP3A.
Tenofoviralafenamide
Een belangrijke eliminatieroute voor tenofoviralafenamide is bij mensen metabolisering en dit gebeurt
voor > 80% van een orale dosis. In in-vitro-onderzoeken is aangetoond dat tenofoviralafenamide
wordt gemetaboliseerd tot tenofovir (belangrijkste metaboliet) door cathepsine-A in PBMC's
(waaronder lymfocyten en andere cellen die doelwit zijn van hiv) en macrofagen; en door
carboxylesterase-1 in hepatocyten. In vivo wordt tenofoviralafenamide intracellulair gehydrolyseerd
waarbij tenofovir (belangrijkste metaboliet) wordt gevormd, dat wordt gefosforyleerd tot de werkzame
metaboliet tenofovirdifosfaat.
Tenofoviralafenamide wordt in vitro niet gemetaboliseerd door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 of CYP2D6. Tenofoviralafenamide wordt in minimale mate gemetaboliseerd door
CYP3A4. Gelijktijdige toediening met de matige CYP3A-inductor efavirenz had geen significant
effect op de blootstelling aan tenofoviralafenamide. Na toediening van tenofoviralafenamide
vertoonde de [14C]-radioactiviteit in het plasma een tijdsafhankelijk profiel met tenofoviralafenamide
als de meest voorkomende vorm in de eerste paar uur en urinezuur in de tijd daarna.
Eliminatie
Darunavir
Na een dosis van 400/100 mg [14C]-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van [14C]-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
(100 mg) was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van
darunavir na toediening van Symtuza bedraagt ongeveer 5,5 uur.
Cobicistat
Na orale toediening van [14C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in
respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na
toediening van Symtuza bedraagt ongeveer 3,6 uur.
Emtricitabine
Emtricitabine wordt primair uitgescheiden door de nieren, waarbij de volledige dosis van emtricitabine
wordt teruggevonden in urine (ongeveer 86%) en feces (ongeveer 14%). Dertien procent van de dosis
van emtricitabine werd in de urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De gemiddelde
systemische klaring van emtricitabine was 307 ml/min. Na orale toediening van Symtuza was de
mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine 17,2 uur.
Tenofoviralafenamide
Tenofoviralafenamide wordt hoofdzakelijk geëlimineerd na metabolisering tot tenofovir. De mediane
terminale eliminatiehalfwaardetijd van tenofoviralafenamide was 0,3 uur bij toediening in de vorm
van Symtuza. Tenofovir wordt uit het lichaam geëlimineerd door de nieren via zowel glomerulaire
filtratie als actieve tubulaire secretie. Tenofovir heeft een mediane plasmahalfwaardetijd van ongeveer
32 uur. Uitscheiding via de nieren van intact tenofoviralafenamide vormt een minder belangrijke
eliminatieroute; slechts 1% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden. De farmacologisch
werkzame metaboliet, tenofovirdifosfaat, heeft in PBMC's een halfwaardetijd van 150 - 180 uur.
Ouderen
Er is een beperkte hoeveelheid farmacokinetiekgegevens bij ouderen (leeftijd 65 jaar) beschikbaar,
zowel voor Symtuza als voor de afzonderlijke componenten ervan.
Farmacokinetische populatieanalyse bij met hiv geïnfecteerde patiënten wees uit dat de
farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot
75 jaar) (N = 12, leeftijd 65 jaar) (zie rubriek 4.4).
Voor leeftijdsgroepen 65 jaar zijn er voor cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide geen
klinisch relevante farmacokinetisch verschillen vastgesteld in relatie tot de leeftijd.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke dan bij mannelijke met hiv-1 geïnfecteerde patiënten. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Voor cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide is er geen klinisch relevant farmacokinetisch
verschil in relatie tot het geslacht vastgesteld.
Nierinsufficiëntie
Symtuza is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er zijn farmacokinetische gegevens
voor de (afzonderlijke) componenten van Symtuza.
Darunavir
Uit de resultaten van een massabalansonderzoek met [14C]-darunavir met ritonavir bleek dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet is onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie, wees een farmacokinetische
populatieanalyse bij met hiv geïnfecteerde patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie (eGFRCG
tussen 30 en 60 ml/min, N = 20) niet op een aanzienlijk effect van de nierfunctie op de
farmacokinetiek van darunavir (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Cobicistat
Er is onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij personen zonder hiv-1-infectie
met ernstige nierinsufficiëntie (eGFRCG lager dan 30 ml/min). Er zijn geen relevante verschillen
waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en
gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met de lage renale klaring van cobicistat.
Emtricitabine
De gemiddelde systemische blootstelling aan emtricitabine was bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 mcg·u/ml) hoger dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie (11,8 mcg·u/ml).
Tenofoviralafenamide
Er zijn in onderzoeken naar tenofoviralafenamide geen klinisch relevante verschillen waargenomen in
de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide of tenofovir tussen gezonde proefpersonen en patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie (eGFRCG > 15 maar < 30 ml/min). Er zijn geen farmacokinetische
gegevens over tenofoviralafenamide bij patiënten met een eGFRCG < 15 ml/min.
Darunavir
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir/ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de
totale plasmaconcentratie van darunavir bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A, N = 8) en matig
ernstige (Child-Pugh-klasse B, N = 8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar was met die bij gezonde
proefpersonen. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk
ongeveer 55% (Child-Pugh-klasse A) en 100% (Child-Pugh-klasse B) hoger. De klinische betekenis
van deze verhoging is niet bekend. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Cobicistat
Cobicistat wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Er is een onderzoek
uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij personen zonder hiv-1-infectie met matig
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen
waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie
en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) op de
farmacokinetiek van cobicistat is niet onderzocht.
Emtricitabine
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie;
emtricitabine wordt echter niet in belangrijke mate gemetaboliseerd door leverenzymen, zodat het
effect van leverinsufficiëntie beperkt zou moeten zijn.
Tenofoviralafenamide
Er zijn geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de farmacokinetiek van tenofovir bij
patiënten met lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide is niet onderzocht.
Gelijktijdige infectie met het hepatitis B en/of hepatitis C-virus
Er was in de klinische onderzoeken een onvoldoende hoeveelheid farmacokinetische gegevens om het
effect van infectie met het hepatitis B- en/of C-virus op de farmacokinetiek van darunavir, cobicistat,
emtricitabine of tenofoviralafenamide vast te stellen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Zwangerschap en postpartum
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir (zie Tabel 8). Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens
het tweede zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax,
AUC24h en Cmin van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal
darunavir respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook
substantieel afgenomen, met onder andere een daling van de Cmin-spiegels met ongeveer 90%. De
hoofdoorzaak van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat
als gevolg van met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
Tabel 8
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede zwangerschapstrimester,
het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6­
totaal darunavir
zwangerschapstrimester
zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
Cmax, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale boostende werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor emtricitabine en tenofoviralafenamide
tijdens de zwangerschap.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Darunavir
Niet-klinische gegevens over darunavir duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens
zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Darunavir heeft geen effect op de
vruchtbaarheid of de vroege embryonale ontwikkeling en er zijn bij DRV geen aanwijzingen voor een
teratogeen potentieel gevonden bij blootstellingsniveaus lager dan de niveaus die voorkomen bij de
aanbevolen klinische dosis bij mensen.
Bij onvolwassen ratten die tot een leeftijd van 23 tot 26 dagen met darunavir werden behandeld (wat
overeenkomt met een leeftijd van onder de 2 jaar bij mensen) werd een verhoogde sterfte
waargenomen, met bij sommige dieren convulsies. Deze bevindingen werden toegeschreven aan de
nog onvolledige ontwikkeling van het leverenzymsysteem en de bloed-hersenbarrière. Omdat niet
zeker is wanneer precies de bloedhersenbarrière en het leverenzymsysteem bij mensen volledig is
ontwikkeld, mag Symtuza niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar.
Cobicistat
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en
reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in
onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden er veranderingen in
ossificatie van de wervelkolom en sternebrae van foetussen op bij een dosis die aanzienlijke toxiciteit
bij het moederdier teweegbracht.
Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijzen erop dat het risico op
verlenging van het QT-interval bij cobicistat laag is en dat het een geringe verlenging van het PR-
interval en een geringe vermindering van de linkerventrikelfunctie kan veroorzaken bij een
gemiddelde concentratie die minstens 10 keer hoger is dan de aanbevolen dagdosis van 150 mg voor
de mens.
In een langdurig onderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten werd er een voor deze
diersoort specifieke carcinogeniteit vastgesteld die voor de mens als niet relevant wordt beschouwd. In
een langdurig onderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen werd geen carcinogeniteit vastgesteld.
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Emtricitabine vertoonde een lage mate van carcinogeniteit bij ratten en muizen.
Tenofoviralafenamide
Niet-klinisch onderzoek naar tenofoviralafenamide bij ratten en honden liet zien dat de botten en
nieren de primaire doelorganen voor toxiciteit waren. Bottoxiciteit werd waargenomen als een
Tenofoviralafenamide was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests.
Aangezien de blootstelling aan tenofovir bij ratten en muizen na de toediening van
tenofoviralafenamide lager is dan van tenofovirdisoproxil, zijn onderzoeken naar carcinogeniteit en
een peri-/postnataal onderzoek bij ratten alleen uitgevoerd met tenofovirdisoproxil. Conventioneel
onderzoek op het gebied van carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit duidde
niet op een speciaal risico voor mensen. Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen
toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, dracht- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil
verminderde echter de viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal
toxiciteitsonderzoek bij toxische doses voor het moederdier.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Vernet natriumcarboxymethylcellulose
Magnesiumstearaat
Cellulose, microkristallijn
Silica, colloïdaal watervrij
Tabletomhulsel
Macrogol 4000
Poly (vinylalcohol) ­ gedeeltelijk gehydrolyseerd
Talk
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na eerste opening: 6 weken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking met het droogmiddel in de fles ter bescherming van de
tabletten tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden. De tabletten mogen buiten de
oorspronkelijke container bewaard worden tot maximaal 7 dagen en moeten daarna weggegooid
worden indien ze niet ingenomen zijn. Tabletten bewaard buiten de oorspronkelijke container mogen
niet terug in de container geplaatst worden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een droogmiddel in de vorm van silicagel (in
een afzonderlijk sachet of afzonderlijke houder) en een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met
een inductieafdichting.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1225/001 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1225/002 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 september 2017
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen, Borgo San Michele
04100
Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
ETIKETTERING
KARTONNEN BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg
emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten (3 flessen die elk 30 tabletten bevatten)
De flessen mogen niet apart worden gedistribueerd.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Niet gebruiken na 6 weken na eerste opening van de fles.
Datum van openen:___________
Datum weg te gooien:___________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Het bewaren buiten de oorspronkelijke verpakking is toegestaan voor maximaal 7 dagen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1225/001 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1225/002 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
symtuza
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletten
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg
emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten (3 flessen die elk 30 tabletten bevatten)
De flessen mogen niet apart worden gedistribueerd.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Het bewaren buiten de oorspronkelijke verpakking is toegestaan voor maximaal 7 dagen.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1225/001 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1225/002 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BIJSLUITER
Symtuza, 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg, filmomhulde tabletten
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Symtuza en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Symtuza en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Symtuza is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1). Het wordt gebruikt bij volwassenen en
jongeren van 12 jaar en ouder die minimaal 40 kg wegen. Het bevat vier werkzame stoffen:
darunavir, een geneesmiddel tegen hiv dat een proteaseremmer wordt genoemd
cobicistat, een geneesmiddel dat de werking van darunavir versterkt (een zogenoemde booster)
emtricitabine, een geneesmiddel tegen hiv dat een nucleoside reverse-transcriptaseremmer
wordt genoemd
tenofoviralafenamide, een geneesmiddel tegen hiv dat een nucleotide reverse-
transcriptaseremmer wordt genoemd
Symtuza vermindert de hoeveelheid hiv-1 in uw lichaam. Dat zal uw immuunsysteem (het
afweersysteem van het lichaam) verbeteren en het risico op het ontstaan van ziekten die verband
houden met de hiv-infectie verminderen. Symtuza kan een hiv-infectie echter niet genezen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent
allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in Symtuza. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer Symtuza niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
alfuzosine
voor de behandeling van een vergrote prostaat
amiodaron, dronedaron, ivabradine, kinidine
voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen
of ranolazine
(bijv. een abnormaal hartritme)
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne
om epileptische aanvallen te voorkomen
colchicine (als u problemen met uw
voor de behandeling van jicht
nieren/lever heeft)
het combinatiepreparaat lopinavir/ritonavir
geneesmiddel tegen hiv
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
pimozide, lurasidon, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-
voor de behandeling van migrainehoofdpijnen
ergotamine, ergometrine en methylergonovine
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
een kruidenmiddel gebruikt bij depressie
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van cholesterol
triazolam of midazolam (via de mond
bij slaapproblemen en/of angst
ingenomen)
sildenafil
voor de behandeling van een hart- en
longaandoening, genaamd pulmonale arteriële
hypertensie. Sildenafil wordt ook voor andere
toepassingen gebruikt. Zie rubriek `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'.
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
dabigatran, ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes tegen te gaan bij
de behandeling van patiënten die een hartaanval
hebben gehad
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten veroorzaakte
obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt verlaagd
door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig
zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die dit middel innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
met een hiv-infectie. U moet regelmatig contact houden met uw arts.
Bij mensen die dit middel gebruiken kan huiduitslag ontstaan. Soms kan een huiduitslag ernstig
worden of mogelijk levensbedreigend. Neem altijd contact op met uw arts als er bij u huiduitslag
optreedt.
Hoewel er geen nierproblemen zijn waargenomen met Symtuza, bestaat er een kans dat u
nierproblemen ervaart wanneer u Symtuza gedurende een langere periode gebruikt.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Breng uw arts er onmiddellijk van op de
hoogte als een van de volgende situaties voor u geldt.
Als u al eerder
problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C. Het kan zijn
dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is om te zien of u dit middel kunt
innemen.
Als u een
hepatitis B-infectie heeft, kunnen uw leverproblemen erger worden nadat u uw
Symtuza niet meer inneemt. Het is belangrijk dat u niet stopt met het innemen van dit middel
zonder met uw arts te overleggen.
Als u
een nieraandoening heeft gehad of als uit testen is gebleken dat er vóór of tijdens de
behandeling
problemen zijn
met uw nieren. Voordat de behandeling wordt gestart of tijdens
de behandeling met Symtuza kan uw arts bloedonderzoek laten doen om de werking van uw
nieren te controleren. Uw arts zal afwegen of dit middel voor u het juiste medicijn is.
Als u
suikerziekte (diabetes) heeft. Dit middel kan de suikerspiegel in het bloed verhogen.
Als u merkt dat u
symptomen van infectie heeft (bijvoorbeeld gezwollen lymfeklieren en
koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en die ongewone infecties
hebben gehad die het gevolg zijn van een verzwakt immuunsysteem (opportunistische
infecties), kunnen er snel na het begin van de hiv-behandeling klachten en symptomen van
ontsteking optreden die verband houden met deze eerder doorgemaakte infecties. Men denkt dat
deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam,
waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke symptomen
aanwezig waren.
Als u merkt dat u symptomen heeft zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten
en zich over de armen en benen uitbreidt naar de romp, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Doordat de afweerreactie van uw lichaam beter
zal worden, kunnen er - naast opportunistische infecties - ook
auto-immuunziekten (wanneer
het immuunsysteem zich keert tegen gezond lichaamsweefsel) optreden nadat u bent begonnen
met het gebruiken van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. Dit middel kan de kans op bloedingen verhogen.
Als u
allergisch bent voor sulfonamiden (die onder andere voor de behandeling van bepaalde
infecties worden gebruikt).
Als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Bij sommige patiënten die anti-hiv-
medicijnen gebruiken, kan er zich een botziekte ontwikkelen, zogenoemde osteonecrose (schade
aan het bot door een verminderde bloedtoevoer naar het bot). De kans hierop is groter bij een
langdurige hiv-behandeling, bij ernstigere beschadiging van het immuunsysteem, bij
overgewicht of bij gebruik van alcohol of andere geneesmiddelen, de zogenaamde
corticosteroïden. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn
(vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u een
van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Symtuza is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Symtuza kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Symtuza mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 40 kg
wegen, omdat het niet is onderzocht bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Symtuza nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met Symtuza. Deze worden hierboven
vermeld onder de titel
`Combineer Symtuza niet met de volgende geneesmiddelen'.
Dit middel mag niet worden gebruikt met een ander middel tegen virussen dat een versterkende stof
(`booster') bevat of met een ander middel tegen virussen waarbij versterking nodig is. In sommige
gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het
daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van
uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
De effecten van Symtuza kunnen zwakker worden als u een van de volgende middelen gebruikt. Laat
het uw arts weten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
bosentan (voor de behandeling van hoge bloeddruk in het longvaatstelsel)
- dexamethason (injectie) (een ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- rifapentine, rifabutine (voor de behandeling van bacteriële infecties)
- oxcarbazepine (om epileptische aanvallen te voorkomen).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Symtuza inneemt.
Laat het uw arts weten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, felodipine, flecaïnide, mexiletine, nicardipine, nifedipine,
propafenon, lidocaïne, verapamil (voor hartaandoeningen), omdat het effect of de bijwerkingen
van deze middelen kunnen worden versterkt
- bosentan (voor de behandeling van hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban, clopidogrel (voor remming van de bloedstolling), omdat het
effect of de bijwerkingen kunnen veranderen
- clonazepam (ter voorkoming van epileptische aanvallen)
- oestrogeen bevattende hormonale anticonceptiemiddelen en hormoontherapie. Symtuza kan de
werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedsmiddel worden
niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen.
- ethinylestradiol/drospirenon. Symtuza zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes als
gevolg van drospirenon kunnen vergroten.
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag het gebruik ervan alleen plaatsvinden na een medische beoordeling en
onder nauwgezette controle van uw arts op de bijwerkingen van deze ontstekingsremmende
geneesmiddelen (corticosteroïden).
- buprenorfine/naloxon, methadon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdverslaving)
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma)
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria)
- dasatinib, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (geneesmiddelen voor de behandeling
van kanker)
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor de behandeling van erectiestoornissen of een aandoening
van het hart en de longen die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd)
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van een infectie met het hepatitis C-virus)
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn)
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosis van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of die van Symtuza bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Laat het uw arts weten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt bij operaties)
- carvedilol, metoprolol, timolol (voor hartaandoeningen)
- warfarine (voor remming van de bloedstolling), omdat het effect of de bijwerkingen kunnen
worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- clotrimazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling.
atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor verlaging van het
cholesterolgehalte). Het gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke
cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is.
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- tadalafil, sildenafil, vardenafil (voor de behandeling van erectiestoornissen of van hoge
bloeddruk in het longvaatstelsel)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (psychiatrische geneesmiddelen)
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem),
omdat het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan
zijn dat uw arts wat extra onderzoek wil doen.
- colchicine (tegen jicht). Indien u nier- en /of leverproblemen heeft, zie rubriek
`Gebruik
Symtuza niet samen met een van de volgende geneesmiddelen'.
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam indien het als
injectie wordt toegediend (geneesmiddelen voor de behandeling van slaapproblemen en/of
angst)
- metformine (voor de behandeling van diabetes type 2).
Deze lijst van geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Symtuza gebruiken.
Het wordt vrouwen met een hiv-infectie afgeraden om hun baby borstvoeding te geven, omdat het hiv-
virus via de moedermelk op de baby kan worden overgedragen en omdat het geneesmiddel schadelijk
kan zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit middel kan duizeligheid veroorzaken. Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich
duizelig voelt na inname van dit middel.
Symtuza bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering voor volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder die minstens 40 kg
wegen is eenmaal daags één tablet die samen met voedsel wordt ingenomen.
U moet dit middel elke dag innemen en altijd
met voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje
eten minder dan 30 minuten voordat u Symtuza inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk.
De tablet mag niet worden geplet, maar moet heel worden doorgeslikt. De tablet kan worden
ingenomen met wat drinken zoals water, melk of een voedingsdrank. Neem Symtuza elke dag
op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in.
verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde dienst spoedgevallen voor advies.
Houd de fles met tabletten bij u, zodat u kunt laten zien wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis van Symtuza vergeet.
Als u toch een dosis heeft vergeten:

Als u dat opmerkt binnen 12 uur na de tijd dat u dit middel gewoonlijk inneemt, moet u de
tablet onmiddellijk, samen met voedsel, innemen. Neem de volgende dosis vervolgens weer op
het gebruikelijke tijdstip in.

Als u dat opmerkt 12 uur of langer na de tijd dat u dit middel gewoonlijk inneemt, neem de
vergeten dosis dan niet in en neem de volgende dosis weer op het gebruikelijke tijdstip samen
met voedsel in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u binnen 1 uur na het innemen van het geneesmiddel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Symtuza met voedsel innemen. Als u meer dan 1 uur na het innemen van het
geneesmiddel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis van Symtuza in te nemen tot het
volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgeven.
Stop niet met dit middel zonder met uw arts te overleggen
U kunt zich beter gaan voelen door de behandeling tegen hiv. U moet echter niet zomaar stoppen met
het innemen van dit middel wanneer u zich beter bent gaan voelen. Spreek er eerst over met uw arts.
Wanneer uw voorraad tabletten van dit middel opraakt, haal dan een nieuwe voorraad bij uw arts
of apotheker. Dat is heel belangrijk omdat de hoeveelheid virus al snel nadat er met de inname van het
geneesmiddel is gestopt, weer kan gaan toenemen. Het kan dan moeilijker worden om de ziekte te
behandelen.
Als u zowel met hiv als met het hepatitis B-virus bent geïnfecteerd, is het heel belangrijk dat u niet
stopt met het innemen van Symtuza zonder dat u eerst met uw arts heeft overlegd. Het kan nodig zijn
dat er verscheidene maanden bloedonderzoek bij u wordt gedaan nadat u met de behandeling met dit
middel bent gestopt. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of levercirrose kan stoppen
met de behandeling leiden tot verergering van de hepatitis, en dat kan levensbedreigend zijn.
Stel uw arts onmiddellijk op de hoogte van nieuwe of ongebruikelijke symptomen nadat u met de
behandeling bent gestopt, in het bijzonder symptomen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Huiduitslag kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten die worden behandeld met dit middel.
Hoewel huiduitslag in de meeste gevallen licht van aard is en na enige tijd verdwijnt terwijl de
behandeling wordt voortgezet, kan een huiduitslag soms ernstig en levensbedreigend zijn. Het is dan
ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven
over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Symtuza moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen die bij minder dan 1 op de 10 patiënten werden gezien, waren
suikerziekte (diabetes), verhoogd vetgehalte in het bloed en symptomen van infectie. Ontsteking van
de alvleesklier (pancreatitis) werd bij minder dan 1 op de 100 patiënten gemeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
hoofdpijn
diarree
huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
laag aantal rode bloedcellen (anemie)
allergische reacties zoals netelroos (urticaria), jeuk
verminderde eetlust (anorexie)
abnormale dromen
braken, buikpijn of opgezette buik, spijsverteringsstoornis (indigestie), winderigheid
afwijkende laboratoriumuitslagen, zoals bepaalde bloedtesten voor uw nieren. Uw arts zal daar
uitleg over geven.
duizeligheid
gewrichtspijn
spierpijn, spierkrampen of spierzwakte
zwakte
vermoeidheid
misselijkheid (nausea)
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen)
symptomen van infectie of van auto-immuunziekten (inflammatoir
immuunreconstitutiesyndroom)
vergroting van de borsten
osteonecrose (schade aan botweefsel door een verminderde bloedtoevoer naar het bot)
afwijkende laboratoriumuitslagen, zoals bepaalde bloedtesten voor uw alvleesklier. Uw arts zal
daar uitleg over geven.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers)
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of van de lymfeklieren, toename van het
aantal eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
ernstige huiduitslag met blaren en afschilferende huid, vooral rondom de mond, neus, ogen en
geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom)
huiduitslag met blaren en afschilferende huid over een groot deel van het lichaam
rode huiduitslag bedekt met kleine met etter gevulde bultjes die zich over het lichaam kunnen
verspreiden, soms met koorts
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor hiv-geneesmiddelen die lijken op Symtuza. Dat zijn:
verhoogd bloedsuikergehalte en verergering van suikerziekte (diabetes)
spierpijn, pijnlijke/gevoelige spieren of spierzwakte. In zeldzame gevallen waren deze
spierklachten ernstig
inflammatoir immuunreconstitutiesyndroom. Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-
infectie (aids) en een voorgeschiedenis van een opportunistische infectie (ongewone infecties
die het gevolg zijn van een verzwakt afweersysteem), kunnen er snel na het begin van de hiv-
behandeling (inclusief met Symtuza) klachten en symptomen van ontsteking optreden die
verband houden met deze eerder doorgemaakte infecties. Naast opportunistische infecties,
kunnen er ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan wanneer het afweersysteem zich
keert tegen gezond lichaamsweefsel) optreden nadat u bent gestart met het gebruik van
geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden.
Laat het uw arts weten als u merkt dat u een van deze symptomen heeft.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een stijging van het gehalte aan vetten en glucose in het bloed
optreden en kan uw lichaamsgewicht toenemen. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel
van uw gezondheid en uw levensstijl. Als de hoeveelheid vet in uw bloed stijgt, kan dat soms worden
veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts laat uw bloed controleren op deze veranderingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet na 6 weken na eerste opening van de fles.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten
houden. De tabletten mogen buiten de oorspronkelijke container bewaard worden tot maximaal
7 dagen en moeten daarna weggegooid worden indien ze niet ingenomen zijn. Tabletten bewaard
buiten de oorspronkelijke container mogen niet terug in de container geplaatst worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn darunavir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide.
Elke filmomhulde tablet (tablet) bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg
emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).
De andere stoffen in dit middel zijn
Tabletkern:
De tabletkern bevat vernet natriumcarboxymethylcellulose, magnesiumstearaat, microkristallijne
cellulose en colloïdaal siliciumdioxide (lees ook rubriek 2, `Symtuza bevat natrium').
Tabletomhulsel:
Het omhulsel van de tablet bevat polyethyleenglycol (macrogol), polyvinylalcohol (gedeeltelijk
gehydrolyseerd), talk, titaandioxide (E171) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Symtuza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Geel tot geelbruine, capsulevormige, filmomhulde tablet, op de ene zijde staat `8121' en op de andere
zijde `JG'.
Symtuza wordt geleverd in flessen met 30 tabletten (met een droogmiddel in de vorm van silicagel dat
in de fles moet blijven ter bescherming van uw tabletten). Het droogmiddel in de vorm van silicagel zit
in een afzonderlijk zakje of afzonderlijke houder en mag niet worden ingeslikt.
De Symtuza tabletten zijn beschikbaar in verpakkingen die één fles of drie flessen per doos bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.