Tacforius 0,5 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Elke harde capsule met verlengde afgifte bevat 0,5 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke capsule bevat 53,725 mg lactose.
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Elke harde capsule met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke capsule bevat 107,45 mg lactose.
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
Elke harde capsule met verlengde afgifte bevat 3 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke capsule bevat 322,35 mg lactose.
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Elke harde capsule met verlengde afgifte bevat 5 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke capsule bevat 537,25 mg lactose en 0,0154 mg Ponceau 4R.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule met verlengde afgifte (capsule met verlengde afgifte)
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de lichtgele capsuledop en met '0,5 mg' op de lichtoranje
capsuleromp.
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de witte capsuledop en met '1 mg' op de lichtoranje
capsuleromp.
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
capsuleromp.
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de grijsrode capsuledop en met '5 mg' op de lichtoranje
capsuleromp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen ontvangers van een allogeen niertransplantaat of
levertransplantaat.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten die resistent is tegen behandeling met andere
immunosuppressieve geneesmiddelen bij volwassen patiënten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Tacforius is een eenmaal daagse orale formulering van tacrolimus. Behandeling met Tacforius vereist
nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers. Dit geneesmiddel en
eventuele wijzigingen in de immunosuppressieve therapie dienen alleen te worden voorgeschreven
door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van transplantatiepatiënten.
Verschillende orale formuleringen van tacrolimus mogen niet worden gesubstitueerd zonder klinisch
toezicht. Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde wisseling tussen alternatieve orale
formuleringen van tacrolimus met ongelijke afgifte-eigenschappen is onveilig. Dit kan leiden tot
transplantaatafstoting of verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of
overmatige immunosuppressie, als gevolg van klinisch relevante verschillen in de systemische
blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen op dezelfde formulering van tacrolimus te blijven met
het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime
dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). Na overschakeling op een alternatieve formulering moet therapeutische
geneesmiddelenmonitoring worden uitgevoerd en moeten dosisaanpassingen worden gedaan om te
garanderen dat dezelfde systemische blootstelling aan tacrolimus behouden blijft.

Dosering
Onderstaande aanbevolen aanvangsdoses dienen uitsluitend als richtlijn te worden beschouwd.
Gedurende de initiële postoperatieve fase wordt Tacforius standaard in combinatie met andere
immunosuppressiva toegediend. De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve
regime variëren. Dosering van Tacforius dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van
afstoting en verdraagbaarheid door de individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen
(zie hieronder, bij 'Therapeutische geneesmiddelenmonitoring'). Mochten zich klinische tekenen van
afstoting voordoen, dan dient een aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden
overwogen.
Bij de novo nier- en levertransplantatiepatiënten was de AUC0-24 van tacrolimus voor de capsules met
verlengde afgifte op dag 1 respectievelijk 30% en 50% lager dan die voor de capsules met directe
afgifte bij equivalente doses. Op dag 4 is systemische blootstelling, gemeten als dalspiegels, met beide
formuleringen gelijk voor zowel nier- als levertransplantatiepatiënten. Om verzekerd te zijn van een
adequate blootstelling aan het geneesmiddel gedurende de periode direct na transplantatie is het
aanbevolen de tacrolimusdalspiegels zorgvuldig en herhaaldelijk te controleren gedurende de eerste
twee weken na transplantatie met Tacforius. Aangezien tacrolimus een stof is met een langzame
dosisaanpassingen resulteren in een steady-state situatie.
Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; als
gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Profylaxe van niertransplantaatafstoting
Behandeling met Tacforius dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van
0,20 - 0,30 mg/kg/dag in de ochtend. Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de
operatie te worden gestart.
Gedurende de periode post-transplantatie kan de Tacforius dosis gewoonlijk worden verlaagd. In een
aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve comedicatie te staken, leidend tot
Tacforius monotherapie. Door veranderingen van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de
farmacokinetiek wijzigen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.

Profylaxe van levertransplantaatafstoting
Tacforius behandeling dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van
0,10 - 0,20 mg/kg/dag in de ochtend. Toediening dient circa 12 - 18 uur na voltooiing van de operatie
te worden gestart.
Gedurende de periode post-transplantatie kan de Tacforius dosis gewoonlijk worden verlaagd. In een
aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve comedicatie te staken en door te gaan
met Tacforius monotherapie. Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie
de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.

Conversie van behandeling met tacrolimus capsules met directe afgifte naar behandeling met
Tacforius

Bij transplantatiepatiënten die tweemaal daags capsules met directe afgifte gebruiken en moeten
worden omgezet naar Tacforius eenmaal daags, dient conversie in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de
totale dagelijkse dosis plaats te vinden. Tacforius dient `s ochtends te worden toegediend.
Bij stabiele patiënten die werden geconverteerd van tacrolimus capsules met directe afgifte (tweemaal
daags) naar tacrolimus capsules met verlengde afgifte (eenmaal daags) in een 1:1 (mg:mg) verhouding
van de totale dagelijkse dosis was de systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC0-24) voor
tacrolimus capsules met verlengde afgifte ongeveer 10% lager dan die voor tacrolimus capsules met
directe afgifte. De verhouding tussen de tacrolimusdalspiegels (C24) en systemische blootstelling
(AUC0-24) voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte is gelijk aan die voor tacrolimus capsules
met directe afgifte. Bij conversie van tacrolimus capsules met directe afgifte naar Tacforius capsules
met verlengde afgifte dienen tacrolimusdalspiegels te worden gemeten vóór conversie en binnen twee
weken na conversie. Na de conversie dienen de tacrolimusdalspiegels te worden gemonitord en dient
de dosis indien nodig te worden aangepast om de systemische blootstelling op hetzelfde niveau te
handhaven. Om verzekerd te zijn van het behoud van gelijke systemische blootstelling dienen
dosisaanpassingen te worden gemaakt.
Conversie van ciclosporine naar tacrolimus
Voorzichtigheid is geboden bij de conversie van ciclosporine naar op tacrolimus gebaseerde
behandeling (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Een gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus
wordt niet aanbevolen. Behandeling met Tacforius kan worden gestart na beoordeling van de
ciclosporine bloedspiegels en de klinische conditie van de patiënt. Bij verhoogde ciclosporinespiegels
dient toediening van Tacforius te worden uitgesteld. In de praktijk wordt een behandeling op basis van
van ciclosporine gemonitord te worden, omdat de klaring van ciclosporine kan zijn beïnvloed.
Behandeling van transplantaatafstoting
Verhoging van de tacrolimusdosis, aanvullende corticosteroïdtherapie en introductie van korte kuren
met mono- of polyklonale antilichamen zijn alle toegepast om afstoting te behandelen. Indien toxische
verschijnselen zijn waargenomen, zoals ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.8), dient de dosis van
Tacforius mogelijk te worden verlaagd.
Behandeling van transplantaatafstoting na nier- of levertransplantatie
Voor conversie van patiënten van andere immunosuppressiva naar eenmaal daags Tacforius dient de
behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis die wordt aanbevolen voor primaire
immunosuppressie voor profylaxe van transplantaatafstoting bij respectievelijk nier- en
levertransplantatie.
Behandeling van transplantaatafstoting na harttransplantatie
Volwassen patiënten die zijn geconverteerd naar Tacforius dienen een orale aanvangsdosis van
eenmaal daags 0,15 mg/kg/dag in de ochtend te krijgen.
Behandeling van transplantaatafstoting na transplantatie van andere organen
Hoewel er geen klinische ervaring is met tacrolimus capsules met verlengde afgifte bij long-,
pancreas- en darmgetransplanteerde patiënten, zijn tacrolimus capsules met directe afgifte gebruikt bij
longgetransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,10 - 0,15 mg/kg/dag, bij
pancreasgetransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis 0,2 mg/kg/dag en bij
darmgetransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,3 mg/kg/dag.


Therapeutische geneesmiddelenmonitoring
Dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van
klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid ondersteund met
tacrolimusvolbloeddalspiegelbepalingen.
Als hulpmiddel bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassaymethoden
beschikbaar om de volbloedconcentraties van tacrolimus te bepalen. Vergelijkingen tussen
concentraties in gepubliceerde literatuur met de individuele waarden in de klinische praktijk, dienen
met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd. In de
huidige klinische praktijk worden volbloedspiegels met behulp van immunoassaymethoden bepaald.
De verhouding tussen tacrolimus-dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC0-24) is gelijk
voor de twee formuleringen van tacrolimus capsules met verlengde afgifte en tacrolimus capsules met
directe afgifte.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloeddalspiegels van tacrolimus te
worden uitgevoerd. Tacrolimusbloeddalspiegelmonsters dienen ongeveer 24 uur na de laatste dosis
Tacforius, net voor de volgende dosis, te worden bepaald. Herhaalde dalspiegelbepalingen gedurende
de eerste twee weken na transplantatie worden aanbevolen, gevolgd door periodieke bepalingen tijdens
de onderhoudstherapie. Tacrolimusbloeddalspiegels dienen eveneens nauwkeurig bepaald te worden
na conversie van tacrolimus capsules met directe afgifte naar Tacforius, na dosisaanpassingen, na
veranderingen in het immunosuppressieve regime of na gelijktijdige toediening van stoffen die
mogelijk de tacrolimusvolbloedconcentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5). De frequentie van
bloedspiegelbepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte. Aangezien tacrolimus een
stof is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan
duren voordat Tacforius dosiswijzigingen resulteren in een steady-state situatie.
Analyse van gegevens van klinische onderzoeken duidt aan dat het merendeel van de
transplantatiepatiënten met succes kan worden behandeld met tacrolimusbloeddalspiegels onder de
20 ng/ml. Het is noodzakelijk de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het
post-transplantatieperiode doorgaans tussen 5 - 20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen
10 - 20 ng/ml bij nier- en harttransplantatiepatiënten. Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel
lever-, hart- als niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties doorgaans tussen de 5 - 15 ng/ml.
Speciale patiëntenpopulaties
Leverfunctiestoornis
Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om
de tacrolimusbloeddalspiegels binnen de aanbevolen marges te houden.
Nierfunctiestoornis
Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft (zie rubriek 5.2), is op
grond hiervan geen dosisaanpassing noodzakelijk. Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van
tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren, inclusief seriële metingen van
de creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume.
Ras
In vergelijking met blanke personen hebben zwarte patiënten mogelijk hogere tacrolimusdoses nodig
om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Geslacht
Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben
om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Ouderen
Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij ouderen de dosis moet worden
aangepast.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tacforius bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening
Tacforius is een eenmaal daags orale formulering van tacrolimus. Het wordt aanbevolen de dagelijkse
Tacforius dosis eenmaal daags in de ochtend toe te dienen. Tacforius harde capsules met verlengde
afgifte dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen. De patiënt moet
worden verteld dat hij/zij het droogmiddel niet mag inslikken. De capsules dienen in hun geheel met
vloeistof (bij voorkeur water) te worden ingenomen. Tacforius dient in het algemeen op een lege maag
of ten minste 1 uur vóór of 2 - 3 uur na de maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te
verkrijgen (zie rubriek 5.2). Een vergeten ochtenddosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te
worden ingenomen. De volgende ochtend dient geen dubbele dosis te worden ingenomen.
Bij patiënten die gedurende de periode direct na de transplantatie geen orale geneesmiddelen kunnen
innemen, kan tacrolimusbehandeling intraveneus worden gestart (zie Samenvatting van de
Productkenmerken van tacrolimus 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie) met een dosis van
circa 1/5e van de aanbevolen orale dosis voor de desbetreffende indicatie.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor andere macroliden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Dit heeft geleid tot ernstige
bijwerkingen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn
van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen op dezelfde
formulering van tacrolimus te blijven met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime;
wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht
van een transplantatiespecialist (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tacforius wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan achttien jaar vanwege beperkte
gegevens over veiligheid en/of werkzaamheid.
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten die resistent is tegen behandeling met
andere immunosuppressieve geneesmiddelen bij volwassen patiënten zijn nog geen klinische gegevens
beschikbaar voor de formulering van tacrolimus met verlengde afgifte.
Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen
ontvangers van een allogeen harttransplantaat zijn nog niet beschikbaar voor de formulering van
tacrolimus met verlengde afgifte.
Gedurende de vroege posttransplantatieperiode dient controle van de volgende parameters
routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, nuchtere
bloedglucosespiegels, bloedwaarden elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten,
hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen. Indien klinisch
relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het
immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Stoffen met de potentie voor interactie
Remmers of inductoren van CYP3A4 mogen alleen gelijktijdig worden toegediend met tacrolimus na
overleg met een transplantatiespecialist vanwege de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties die
kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder afstoting of toxiciteit (zie rubriek 4.5).
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers kan de bloedconcentraties van tacrolimus verhogen, wat
kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en QT-verlenging. Het
wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, cobicistat,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine, claritromycine of josamycine) met
tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de
tacrolimusbloedconcentraties van tacrolimus regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar
dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de
tacrolimusdosis zo aan te passen dat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. Nierfunctie,
ECG inclusief het QT-interval en de klinische toestand van de patiënt moeten ook nauwgezet
gemonitord worden.
Dosisaanpassing dient te worden gebaseerd op de persoonlijke situatie van elke patiënt. Een
onmiddellijke dosisverlaging kan nodig zijn bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.5).
Stopzetting van CYP3A4-remmers kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus
beïnvloeden, wat kan leiden tot subtherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is
nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.

CYP3A4-inductoren
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren kan de bloedconcentraties van tacrolimus verlagen,
waardoor het risico op transplantaatafstoting mogelijk toeneemt. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig
gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) met tacrolimus
te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de tacrolimus-bloedconcentraties
van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen, dat de
blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. De transplantaatfunctie moet ook goed worden
gemonitord (zie rubriek 4.5).
Stopzetting van CYP3A4-inductoren kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus
beïnvloeden, wat kan leiden tot supratherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is
nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.
P-glycoproteïne
Voorzichtigheid is geboden als tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die P-
glycoproteïne remmen, aangezien een toename van de tacrolimusspiegels kan optreden. De
volbloedspiegels van tacrolimus en de klinische toestand van de patiënt dienen nauwlettend te worden
gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis tacrolimus aan te passen (zie rubriek 4.5).
Fytotherapeutica
Fytotherapeutica die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica,
dienen gedurende therapie met tacrolimus te worden vermeden vanwege het risico op interacties die
ofwel leiden tot verlaging van de tacrolimusbloedconcentraties en een verminderd klinisch effect van
tacrolimus, ofwel tot toename van de tacrolimusbloedconcentraties en risico op tacrolimustoxiciteit
(zie rubriek 4.5).
Overige interacties
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en
voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine
zijn behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Bepaalde combinaties van tacrolimus met stoffen waarvan neurotoxische effecten bekend zijn, kunnen
de risico's van deze effecten versterken (zie rubriek 4.5).
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende
gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient
te worden vermeden.
Nefrotoxiciteit
Tacrolimus kan leiden tot nierfunctiestoornissen bij patiënten na transplantatie. Een acute
nierfunctiestoornis kan zonder actieve interventie overgaan in een chronische nierfunctiestoornis.
Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten nauwgezet gemonitord worden, aangezien de
dosering van tacrolimus mogelijk verlaagd moet worden. Het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen
wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die geassocieerd worden met
nefrotoxiciteit (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze nefrotoxische effecten hebben, moet worden vermeden. Wanneer gelijktijdige
toediening niet kan worden vermeden, dienen de tacrolimusdalspiegel en de nierfunctie nauwgezet
gemonitord te worden en dosisverlaging moet worden overwogen als nefrotoxiciteit optreedt.
Maagdarmstelselaandoeningen
maagdarmperforatie een medisch belangrijke gebeurtenis is die kan leiden tot een levensbedreigende
of ernstige aandoening, dienen er direct na het optreden van verdachte symptomen of klachten
adequate behandelingen te worden overwogen.
Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episoden van diarree
wordt extra monitoren van de tacrolimusconcentratie aangeraden tijdens episoden van diarree.
Hartaandoeningen
Ventriculaire hypertrofie en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame
gevallen waargenomen bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus met directe afgifte en
zouden zich ook met tacrolimus met verlengde afgifte kunnen voordoen. Het merendeel van de
gevallen was reversibel en betrof doorgaans patiënten met tacrolimusbloeddalspiegels die veel hoger
waren dan de maximale aanbevolen waarden. Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico
op deze klinische conditie verhogen, zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening,
corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/of leverdisfunctie, infecties, vochtopstapeling en oedeem.
Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantieel hogere dosis immunosuppressiva
krijgen, regelmatig gemonitord te worden met behulp van procedures zoals echocardiografie, pre- en
post-transplantatie ECG (bijv. op maand 3 en vervolgens op maand 9 - 12). Indien zich afwijkingen
voordoen, dient dosisverlaging van Tacforius of overschakeling op een ander immunosuppressivum te
worden overwogen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en torsade de pointes veroorzaken.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging, waaronder patiënten
met een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT-verlenging, congestief hartfalen,
bradyaritmieën en elektrolytafwijkingen. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met de
diagnose, of verdenking van congenitaal verlengd QT-syndroom of verworven QT-verlenging, of bij
patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval verlengen, die
elektrolytafwijkingen induceren of waarvan bekend is dat deze de blootstelling aan tacrolimus
verhogen (zie rubriek 4.5).
Lymfoproliferatieve afwijkingen en maligniteiten
Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van met
Epstein-Barr-virus (EBV) geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen (zie rubriek 4.8). Een
combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytaire antilichamen
(bijv. basiliximab of daclizumab), verhoogt het risico op met EBV geassocieerde lymfoproliferatieve
afwijkingen. Bij EBV-virus capside-antigen (VCA)-negatieve patiënten is melding gemaakt van een
verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen. Daarom dient bij deze
patiëntengroep de EBV-VCA-serologie bekend te zijn voordat de Tacforiusbehandeling wordt gestart.
Tijdens de behandeling wordt het nauwkeurig volgen met EBV-PCR aangeraden. Positieve EBV-PCR
kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en is als zodanig niet indicatief voor een
lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend
(zie rubriek 4.8).
Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële risico's op maligne
veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende
kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Opportunistische infecties
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus, hebben een verhoogd
risico op infecties, waaronder opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal)
zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve
multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten lopen ook een groter risico op infecties met virale
hepatitis (bijvoorbeeld reactivering van, en `de novo'-infectie met hepatitis B en C, alsook hepatitis E,
immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities, waaronder
transplantaatafstoting, die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten
die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterde lever- of nierfunctie of
neurologische symptomen hebben. Preventie en behandeling moeten overeenstemmen met de
klinische richtlijnen.

Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES)
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus, is melding gemaakt van de ontwikkeling van
posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES). Indien patiënten die tacrolimus gebruiken
symptomen hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid,
epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (bijv. een MRI-scan)
uitgevoerd te worden. Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate behandeling van de
bloeddruk en de epileptische aanvallen en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus
geadviseerd. De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.

Oogaandoeningen
Oogaandoeningen, die soms voortschrijden tot verlies van het gezichtsvermogen, zijn gemeld bij
patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Bij enkele gevallen is gemeld dat de klachten
verdwenen na overschakeling op alternatieve immunosuppressie. Patiënten dient te worden verzocht
melding te maken van veranderingen in de gezichtsscherpte, veranderingen in de kleurwaarneming,
wazig zien of gezichtsvelduitval, en in dergelijke gevallen wordt snelle beoordeling aangeraden, zo
nodig met doorverwijzing naar een oogarts.
Zuivere rodebloedcelaplasie (pure red cell aplasia, PRCA)
Gevallen van zuivere rodebloedcelaplasie zijn gemeld bij patiënten die zijn behandeld met tacrolimus.
Bij alle patiënten werden risicofactoren voor zuivere rodebloedcelaplasie, zoals parvovirus B19-
infectie, een onderliggende ziekte of comedicatie geassocieerd met zuivere rodebloedcelaplasie
gemeld.
Bijzondere populaties
Er is beperkte ervaring bij niet-blanke patiënten en patiënten met een verhoogd immunologisch risico
(bijv. hertransplantatie, bewijs van `panel reactieve antilichamen'(PRA)).
Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie
rubriek 4.2).
Hulpstoffen
- Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
- Ponceau 4R
Dit kan allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabolische interacties
Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever. Er zijn ook
aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de maagdarmwand. Gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen of fytotherapeutica waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen
het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen
metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.
Farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat de toename van tacrolimusbloedconcentraties
bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers voornamelijk het gevolg is van de verhoogde orale
biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastro-
intestinale metabolisme. Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Het wordt sterk aanbevolen om de tacrolimusbloedconcentraties nauwgezet te monitoren onder
toezicht van een transplantatiespecialist en om de transplantaatfunctie, QT-verlenging (met ECG),
nierfunctie en andere bijwerkingen, waaronder neurotoxiciteit, nauwgezet te monitoren wanneer
stoffen die de potentie hebben om het CYP3A4-metabolisme te veranderen gelijktijdig worden
gebruikt, en om zo nodig de tacrolimusdosis aan te passen of de behandeling te onderbreken zodat de
blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft (zie rubriek 4.2 en 4.4). Patiënten moeten evenzo goed
worden gemonitord bij het gelijktijdige gebruik van tacrolimus met meerdere stoffen die CYP3A4
beïnvloeden, aangezien de effecten op de blootstelling aan tacrolimus kunnen worden versterkt of
geneutraliseerd.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden, zijn in onderstaande tabel weergegeven. De voorbeelden
van geneesmiddelinteracties zijn niet bedoeld om allesomvattend te zijn en daarom moet de
productinformatie van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, worden
geraadpleegd voor informatie over de metabole route, interactiepaden, potentiële risico's en specifieke
acties die moeten worden genomen met betrekking tot gelijktijdige toediening.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden
Klasse of naam
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Grapefruit of grapefruitsap
Kan de volbloeddalconcentraties Vermijd grapefruit en
van tacrolimus verhogen en het
grapefruitsap.
risico op ernstige bijwerkingen
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
verlenging) verhogen (zie
rubriek 4.4).
Ciclosporine
Kan de volbloeddalconcentraties Het gelijktijdige gebruik van
van tacrolimus verhogen.
ciclosporine en tacrolimus moet
Daarnaast kunnen zich
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
synergetische/aanvullende
nefrotoxische effecten voordoen.
Producten waarvan bekend is
Kunnen de nefrotoxische of
Gelijktijdig gebruik van tacrolimus
dat ze nefrotoxische of
neurotoxische effecten van
met geneesmiddelen waarvan
neurotoxische effecten hebben:
tacrolimus versterken.
bekend is dat ze nefrotoxische
aminoglycosiden, gyrase-
effecten hebben, dient te worden
remmers, vancomycine,
vermeden. Wanneer gelijktijdige
sulfamethoxazol +
toediening niet kan worden
trimethoprim, NSAID's,
vermeden, de nierfunctie en andere
ganciclovir, aciclovir,
bijwerkingen controleren en indien
amfotericine B, ibuprofen,
nodig de tacrolimusdosis
cidofovir, foscarnet
aanpassen.
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Sterke CYP3A4-remmers:
Kunnen de
Het wordt aanbevolen om
antimycotica (bijv. ketoconazol, volbloeddalconcentraties van
gelijktijdig gebruik te vermijden.
itraconazol, posaconazol,
tacrolimus verhogen en het
Indien gelijktijdige toediening van
voriconazol), de macrolide
risico op ernstige bijwerkingen
een sterke CYP3A4-remmer
antibiotica (bijv. telitromycine,
(bijv. nefrotoxiciteit,
onvermijdelijk is, overweeg dan om
troleandomycine,
neurotoxiciteit en QT-
de tacrolimusdosis achterwege te
claritromycine, josamycine),
verlenging) verhogen, waarvoor laten op de dag dat de sterke
hiv-proteaseremmers (bijv.
nauwgezette controle is vereist
CYP3A4-remmer wordt gestart.
ritonavir, nelfinavir, saquinavir), (zie rubriek 4.4).
Start de volgende dag opnieuw met
HCV-proteaseremmers (bijv.
Snelle en sterke toename van
tacrolimus in een verlaagde dosis
telaprevir, boceprevir en de
tacrolimusspiegels kan optreden, op basis van de
combinatie van ombitasvir en
al binnen 1-3 dagen na
tacrolimusbloedconcentraties.
paritaprevir met ritonavir, bij
gelijktijdige toediening, ondanks Veranderingen in de
gebruik met of zonder
onmiddellijke verlaging van de
tacrolimusdosis en/of
dasabuvir), nefazodon, de
tacrolimusdosis. De totale
doseringsfrequentie moeten per
farmacokinetische versterker
tacrolimusblootstelling kan > 5-
persoon worden vastgesteld en
cobicistat en de kinaseremmers
voudig toenemen. Wanneer
indien nodig aangepast op basis van
idelalisib, ceritinib.
ritonavircombinaties gelijktijdig tacrolimusdalconcentraties, die
Sterke interacties zijn ook
worden toegediend, kan de
moeten worden beoordeeld bij
waargenomen met het macrolide blootstelling aan tacrolimus
aanvang en regelmatig worden
antibioticum erytromycine.
> 50-voudig toenemen. Bijna
gemonitord tijdens de gelijktijdige
alle patiënten hebben mogelijk
toediening (vanaf de eerste paar
een verlaging van de
dagen) en opnieuw geëvalueerd
tacrolimusdosis nodig en een
tijdens de behandeling en na de
tijdelijke onderbreking van
laatste behandeling met de
tacrolimus kan ook noodzakelijk CYP3A4-remmer. Na voltooiing
zijn.
moeten de juiste dosis en
Het effect op de tacrolimus-
doseringsfrequentie van tacrolimus
bloedconcentraties kan meerdere worden bepaald aan de hand van
dagen aanhouden na beëindiging tacrolimusbloedconcentraties.
van de gelijktijdige toediening.
Controleer nauwgezet de
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
en andere bijwerkingen.
Matige of zwakke CYP3A4-
Kunnen de
Controleer regelmatig de
remmers:
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
antimycotica (bijv. fluconazol,
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus vanaf de eerste paar
isavuconazol, clotrimazol,
risico op ernstige bijwerkingen
dagen van gelijktijdige toediening.
miconazol), de macrolide
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Verlaag indien nodig de
antibiotica (bijv. azitromycine), verlenging) verhogen (zie
tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
calciumkanaalblokkers (bijv.
rubriek 4.4). Een snelle stijging Controleer nauwgezet de
nifedipine, nicardipine,
in tacrolimusconcentratie kan
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
diltiazem, verapamil),
optreden.
en andere bijwerkingen.
amiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, de HCV-antivirale
middelen elbasvir/grazoprevir
en glecaprevir/pibrentasvir, de
CMV-antivirale middelen
letermovir, en de tyrosinekinase-
remmers nilotinib, crizotinib,
imatinib en (Chinese)
kruidenpreparaten met extracten
van Schisandra sphenanthera
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
In vitro zijn de volgende stoffen Kunnen de
Controleer de
potentiële remmers van het
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
tacrolimusmetabolisme
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus en verlaag indien nodig
gebleken: bromocriptine,
risico op ernstige bijwerkingen
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
cortison, dapson, ergotamine,
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Controleer nauwgezet de
gestodeen, lidocaïne,
verlenging) verhogen (zie
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
mefenytoïne, midazolam,
rubriek 4.4).
en andere bijwerkingen.
nilvadipine, norethisteron,
kinidine, tamoxifen
Sterke CYP3A4-inductoren:
Kunnen de
Het wordt aanbevolen om
rifampicine, fenytoïne,
volbloeddalconcentraties van
gelijktijdig gebruik te vermijden.
carbamazepine, apalutamide,
tacrolimus verlagen en het risico Indien gelijktijdig gebruik
enzalutamide, mitotaan of sint-
op afstoting verhogen (zie
onvermijdelijk is, hebben patiënten
janskruid (Hypericum
rubriek 4.4).
mogelijk een hogere
perforatum)
Het maximale effect op de
tacrolimusdosis nodig.
tacrolimusbloedconcentraties
Veranderingen in de
kan 1-2 weken na gelijktijdige
tacrolimusdosis moeten per persoon
toediening worden bereikt. Het
worden vastgesteld en zo nodig
effect kan 1-2 weken aanhouden aangepast op basis van
na de laatste behandeling.
tacrolimusvolbloedconcentraties,
die bij aanvang moeten worden
beoordeeld en de gehele periode
regelmatig moeten worden
gemonitord (vanaf de eerste paar
dagen) en opnieuw geëvalueerd
tijdens en na voltooiing van het
gebruik van de CYP3A4-inductor.
Nadat het gebruik van de CYP3A4-
inductor is beëindigd, moet de
tacrolimusdosis mogelijk
geleidelijk aangepast worden.
Controleer de transplantaatfunctie
nauwgezet.
Matige CYP3A4-inductoren:
Kunnen de
Controleer de
metamizol, fenobarbital,
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
isoniazide, rifabutine, efavirenz, tacrolimus verlagen en het risico tacrolimus en verhoog indien nodig
etravirine, nevirapine; zwakke
op afstoting verhogen (zie
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
CYP3A4-inductoren:
rubriek 4.4).
Controleer de transplantaatfunctie
flucloxacilline
nauwgezet.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen geweest van
Tacrolimus en cannabidiol dienen
verhoogde bloedspiegels van
met voorzichtigheid gelijktijdig te
tacrolimus bij gelijktijdig
worden toegediend, waarbij
gebruik van tacrolimus en
nauwlettend op bijwerkingen moet
cannabidiol. Dit kan het gevolg
worden gecontroleerd. Controleer
zijn van de remming van
de volbloeddalconcentraties van
intestinale P-glycoproteïne, die
tacrolimus en pas indien nodig de
leidt tot een verhoogde
dosis tacrolimus aan (zie
biologische beschikbaarheid van rubriek 4.2 en 4.4).
tacrolimus.
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Producten waarvan bekend is
Tacrolimus wordt in hoge mate
Controleer de
dat ze een hoge affiniteit hebben gebonden aan plasma-eiwitten.
volbloeddalconcentraties van
voor plasma-eiwitten, bijv.:
Mogelijke interacties met andere tacrolimus en pas indien nodig de
NSAID's, orale anticoagulantia, werkzame stoffen waarvan
tacrolimusdosis aan (zie
orale antidiabetica
bekend is dat ze een hoge
rubriek 4.2).
affiniteit voor plasma-eiwitten
hebben, moeten worden
overwogen.
Prokinetica: metoclopramide,
Kunnen de
Controleer de
cimetidine en magnesium-
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
aluminium-hydroxide
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus en verlaag indien nodig
risico op ernstige bijwerkingen
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Controleer nauwgezet de
verlenging) verhogen.
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
en op andere bijwerkingen.
Onderhoudsdoses van
Kunnen de
Controleer de
corticosteroïden
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
tacrolimus verlagen en het risico tacrolimus en verhoog indien nodig
op afstoting verhogen (zie
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
rubriek 4.4).
Controleer de transplantaatfunctie
nauwgezet.
Hoge dosis prednisolon of
Kan de bloedconcentraties van
Controleer de
methylprednisolon
tacrolimus beïnvloeden
volbloeddalconcentraties van
(verhogen of verlagen) bij
tacrolimus en pas indien nodig de
toediening voor de behandeling tacrolimusdosis aan.
van acute transplantaatafstoting.
Direct werkende antivirale
Kunnen de farmacokinetiek van Controleer de
(DAA) middelen
tacrolimus beïnvloeden door
volbloeddalconcentraties van
veranderingen in de leverfunctie tacrolimus en pas indien nodig de
tijdens DAA-behandeling,
tacrolimusdosis aan om de
gerelateerd aan klaring van
werkzaamheid en veiligheid te
hepatitisvirus. Een daling in
blijven garanderen.
tacrolimusbloedconcentraties
kan optreden. Het CYP3A4-
remmende potentieel van
bepaalde DAA's kan dat effect
echter neutraliseren of leiden tot
verhoogde
tacrolimusbloedconcentraties.
Aangezien behandeling met tacrolimus mogelijk geassocieerd is met hyperkaliëmie, of met mogelijk
verergeren van reeds bestaande hyperkaliëmie, dienen een hoge kaliuminname of kaliumsparende
diuretica (bijv. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met andere middelen die
het serumkalium verhogen, zoals trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol),
omdat van trimethoprim bekend is dat het als een kaliumsparend diureticum werkt zoals amiloride.
Nauwgezette controle van serumkalium wordt aanbevolen.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen

Tacrolimus is een CYP3A4-remmer en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door
CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus. Bovendien
kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen. Daarom is gelijktijdige
betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
Aangezien tacrolimus de klaring van op steroïden gebaseerde anticonceptiva kan verminderen en
daardoor tot een verhoogde hormoonblootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere
aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines. Klinische gegevens
suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige
toediening van tacrolimus.
Uit dieronderzoeken blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en antipyrine kan verminderen en
daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Mycofenolzuur. Voorzichtigheid is geboden bij het omzetten van combinatietherapie met ciclosporine,
een stof die de enterohepatische recirculatie van mycofenolzuur verstoort, naar tacrolimus, een stof die
dit effect niet heeft, aangezien de blootstelling aan mycofenolzuur door een dergelijke overschakeling
kan veranderen. Werkzame stoffen die de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur verstoren,
kunnen de plasmaspiegel van mycofenolzuur verlagen en de werkzaamheid van mycofenolzuur
verminderen. Therapeutische geneesmiddelmonitoring van mycofenolzuur zou aangewezen kunnen
zijn bij omzetting van ciclosporine op tacrolimus of omgekeerd.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende
gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient
te worden vermeden (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert. Beperkt beschikbare gegevens van
orgaantransplantatiepatiënten laten in vergelijking met andere immunosuppressiva bij het gebruik van
tacrolimus, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de
zwangerschap zien. Er zijn echter wel gevallen van spontane abortus gemeld. Vooralsnog zijn er geen
andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Tacrolimusbehandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger
alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor
de foetus. In het geval van in utero blootstelling wordt aanbevolen de pasgeborene te controleren op
nadelige reacties van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren). Er is risico op vroeggeboorte
(< 37 weken) (incidentie van 66 op de 123 geboortes, d.w.z. 53,7%; alhoewel gegevens laten zien dat
het overgrote deel van de pasgeborenen een normaal geboortegewicht had voor hun
zwangerschapsleeftijd) en tevens op hyperkaliëmie bij de pasgeborene (incidentie 8 op 111 neonaten,
d.w.z. 7,2%) die echter spontaan normaliseert.
Bij ratten en konijnen veroorzaakte tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale
toxiciteit optrad (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk. Aangezien
nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die Tacforius
gebruiken geen borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
Bij ratten is een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid in de vorm van
afname van de aantallen en beweeglijkheid van zaadcellen waargenomen (zie rubriek 5.3).

Tacrolimus kan
visuele en neurologische stoornissen veroorzaken. Dit effect kan worden versterkt
wanneer tacrolimus in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
Onderzoeken naar de effecten van tacrolimus op de beïnvloeding van het autorijden of het gebruiken
van machines zijn niet uitgevoerd.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiliheidsprofiel
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de
onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere geneesmiddelen.
De meest gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend in > 10% van de patiënten) zijn tremor,
nierfunctie verminderd, hyperglykemische aandoeningen, diabetes mellitus, hyperkaliëmie, infecties,
hypertensie en insomnia.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10);
soms ( 1/1.000, 1/100); zelden ( 1/10.000, 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met
tacrolimus regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal). Het
verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren. Zowel gegeneraliseerde als lokale infecties
kunnen voorkomen.
Gevallen van CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie, alsmede met JC-virus geassocieerde
progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden
met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus capsules met verlengde afgifte.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief met EBV geassocieerde lymfoproliferatieve
afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimusbehandeling gemeld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
anemie, trombocytopenie, leukopenie, afwijkende rode bloedcelanalyse,
leukocytose
Soms:
coagulopathieën, pancytopenie, neutropenie, afwijkende coagulatie- en
bloedingsanalyse
Zelden:
trombotische trombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie, trombotische
microangiopathie
Niet bekend:
zuivere rodebloedcelaplasie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA), agranulocytose,
hemolytische anemie, febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie
rubriek 4.4).
Zelden:
hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperkaliëmie
Vaak:
metabole acidose, andere stoornissen in de elektrolythuishouding, hyponatriëmie,
hypervolemie, hyperurikemie, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie,
verminderde eetlust, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie,
hypofosfatemie
Soms:
dehydratie, hypoglykemie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
insomnia
Vaak:
verwardheid en desoriëntatie, depressie, angstsymptomen, hallucinaties, psychische
stoornissen, depressieve gevoelens, stemmingsstoornissen en -afwijkingen,
nachtmerries
Soms:
psychotische stoornis
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
hoofdpijn, tremor
Vaak:
zenuwstelselaandoeningen, insulten, bewustzijnsstoornissen, perifere
neuropathieën, duizeligheid, paresthesieën en dysesthesieën, schrijven beperkt
Soms:
encefalopathie, centraalzenuwstelselbloedingen en cerebrovasculaire accidenten,
coma, spraak- en taalafwijkingen, paralyse en parese, amnesie
Zelden:
hypertonie
Zeer zelden:
myasthenie
Niet bekend:
posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES)
Oogaandoeningen
Vaak:
oogaandoeningen, gezichtsvermogen wazig, fotofobie
Soms:
cataract
Zelden:
blindheid
Niet bekend:
opticusneuropathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
tinnitus
Soms:
hypoacusis
Zelden:
doofheid neurosensorisch
Zeer zelden:
gehoor beschadigd
Hartaandoeningen
Vaak:
ischemische coronairaandoeningen, tachycardie
Soms:
hartfalen, ventriculaire aritmieën en hartstilstand, supraventriculaire aritmieën,
cardiomyopathieën, ventriculaire hypertrofie, hartkloppingen
Zelden:
pericardeffusie
Zeer zelden: torsades de pointes
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak:
hypertensie
Vaak:
trombo-embolische en ischemische voorvallen, vasculaire
hypotensieaandoeningen, hemorragie, perifere vasculaire aandoeningen
Soms:
diepe veneuze trombose ledemaat, shock, infarct
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
longparenchymaandoeningen,
dyspneu, pleurale effusie, hoesten, faryngitis,
neuscongestie en -ontstekingen
Soms:
respiratoir falen, luchtwegaandoeningen, astma
acuut ademhalingsnoodsyndroom
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
diarree, nausea
Vaak:
maagdarmstelseltekenen en -symptomen, braken, maagdarmstelsel- en buikpijnen,
maagdarmstelselontstekingsaandoeningen, maagdarmstelselbloedingen,
maagdarmstelselulceratie en -perforatie, ascites, stomatitis en ulceratie, constipatie,
dyspepsie, tekenen en symptomen, winderigheid, opgeblazenheid en
opgezwollenheid, zachte ontlasting
Soms:
acute en chronische pancreatitis, ileus paralytisch, gastro-oesofageale refluxziekte,
verminderde maaglediging
Zelden:
pancreaspseudocyste, subileus
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
galwegaandoeningen, levercelschade en hepatitis, cholestase en geelzucht
Zelden:
vena-occlusieve leverziekte, leverarterietrombose
Zeer zelden:
leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
rash, pruritus, kaalhoofdigheid, acne, zweten toegenomen
Soms:
dermatitis, fotosensitiviteit
Zelden:
toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom)
Zeer zelden:
Stevens-Johnson-syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
artralgie, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteit
Soms:
gewrichtsaandoeningen
Zelden:
mobiliteit verminderd
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
nierfunctie verminderd
Vaak:
nierfalen, acuut nierfalen, toxische nefropathie, tubulaire niernecrose,
urineafwijkingen, oligurie, blaas- en urethrasymptomen
Soms:
hemolytisch uremisch syndroom, anurie
Zeer zelden:
nefropathie, bloederige cystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
dysmenorroe en uterusbloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
koortsaandoeningen, pijn en onbehagen, asthenie-aandoeningen, oedeem,
verstoorde lichaamstemperatuurgewaarwording
Soms:
influenza-achtige ziekte, zich zenuwachtig voelen, gevoel abnormaal, multi-
orgaanfalen, gevoel van druk op de borst, temperatuurintolerantie
Zelden:
val, ulcus, beklemmend gevoel op de borst, dorst
Zeer zelden:
vetweefsel toegenomen
Onderzoeken
Zeer vaak:
leverfunctietests abnormaal
Vaak:
bloed alkaline fosfatase verhoogd, gewicht verhoogd
Soms:
amylase verhoogd, ECG-onderzoek abnormaal, hartslag- en polsonderzoek
abnormaal, gewicht verlaagd, bloed lactaatdehydrogenase verhoogd
Zeer zelden:
echocardiogram abnormaal, elektrocardiogram QT verlengd
Vaak:
primaire transplantaatdysfunctie
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde
substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Er is een aantal aan
medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Pijn in extremiteit is beschreven in een aantal gepubliceerde case-reports als onderdeel van het
pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain
Syndrome, CIPS). Dit presenteert zich gewoonlijk als een bilaterale en symmetrische, ernstige, zich
naar boven verplaatsende pijn in de onderste extremiteiten en kan gerelateerd zijn aan
supratherapeutische spiegels van tacrolimus. Het syndroom kan reageren op dosisreductie van
tacrolimus. In sommige gevallen was het nodig om te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is weinig ervaring met overdosering. Enkele gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld
waarbij de volgende verschijnselen werden waargenomen: tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken,
infecties, urticaria, lethargie en verhoging in BUN, serumcreatinineconcentraties en alanine-
aminotransferaseconcentraties.
Een specifiek antidotum voor tacrolimustherapie is niet beschikbaar. Indien overdosis wordt
vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te
worden uitgevoerd.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige wateroplosbaarheid en sterke erytrocyten en
plasma-eiwitbinding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is. Bij patiënten met zeer
hoge tacrolimusplasmaconcentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de
tacrolimusconcentraties aanzienlijk verlaagd werden. In geval van een orale intoxicatie kan
maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na
de inname worden gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, calcineurineremmers, ATC-code: L04AD02
Werkingsmechanisme
De effecten van tacrolimus
spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een
binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire
accumulatie van de stof. Het FKBP12-tacrolimus-complex wordt specifiek en competitief aan
calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke
T-cel-signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set cytokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als
in vivo experimenten is aangetoond.
verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat. Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel-
activatie en de T-helpercel-afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals
interleukine-2, -3 en -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Resultaten van klinische onderzoeken met eenmaal daags toegediende tacrolimus capsules met
verlengde afgifte
Levertransplantatie
De werkzaamheid en veiligheid van tacrolimus capsules met verlengde afgifte en tacrolimus capsules
met directe afgifte, beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 471 de novo
levertransplantaatontvangers. Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de
eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 32,6% in de groep die tacrolimus capsules met verlengde
afgifte kreeg (n=237) en 29,3% in de groep die tacrolimus capsules met directe afgifte kreeg (n=234).
Het behandelingsverschil (tacrolimus capsules met verlengde afgifte - tacrolimus capsules met directe
afgifte) was 3,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-5,7%; 12,3%]). De patiëntoverleving na
12 maanden was 89,2% voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte en 90,8% voor tacrolimus
capsules met directe afgifte; in de arm met tacrolimus capsules met verlengde afgifte overleden
25 patiënten (14 vrouwen, 11 mannen) en in de arm met tacrolimus capsules met directe afgifte
overleden 24 patiënten (5 vrouwen, 19 mannen). De transplantaatoverleving na 12 maanden was
85,3% voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte en 85,6% voor tacrolimus capsules met directe
afgifte.
Niertransplantatie
De werkzaamheid en veiligheid van tacrolimus capsules met verlengde afgifte en tacrolimus capsules
met directe afgifte, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en corticosteroïden, zijn
vergeleken bij 667 de novo niertransplantaatontvangers. Het percentage door biopsie bevestigde acute
afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 18,6% in de groep die tacrolimus
capsules met verlengde afgifte kreeg (n=331) en 14,9% in de groep die tacrolimus capsules met directe
afgifte kreeg (n=336). Het behandelingsverschil (tacrolimus capsules met verlengde
afgifte - tacrolimus capsules met directe afgifte) was 3,8% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-2,1%,
9,6%]). De patiëntoverleving na 12 maanden was 96,9% voor tacrolimus capsules met verlengde
afgifte en 97,5% voor tacrolimus capsules met directe afgifte; in de arm met tacrolimus capsules met
verlengde afgifte overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de arm met tacrolimus capsules
met directe afgifte overleden 8 patiënten (3 vrouwen, 5 mannen). De transplantaatoverleving na
12 maanden was 91,5% voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte en 92,8% voor tacrolimus
capsules met directe afgifte.
De werkzaamheid en veiligheid van tacrolimus capsules met directe afgifte, ciclosporine en tacrolimus
capsules met verlengde afgifte, alle in combinatie met basiliximab-antilichaaminductie, MMF en
corticosteroïden, zijn vergeleken bij 638 de novo ontvangers van een niertransplantaat. De incidentie
van falende werkzaamheid na 12 maanden (gedefinieerd als overlijden, transplantaatverlies, door
biopsie bevestigde acute afstoting of uitval [loss to follow-up]) was 14,0% in de groep die tacrolimus
capsules met verlengde afgifte kreeg (n=214), 15,1% in de groep die tacrolimus capsules met directe
afgifte kreeg (n=212) en 17,0% in de ciclosporinegroep (n=212). Het behandelingsverschil was -3,0%
(tacrolimus capsules met verlengde afgifte - ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-9,9%,
4,0%]) voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte versus ciclosporine en -1,9% (tacrolimus
capsules met directe afgifte-ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-8,9%, 5,2%]) voor
tacrolimus capsules met directe afgifte versus ciclosporine. De patiëntoverleving na 12 maanden was
98,6% voor tacrolimus capsules met verlengde afgifte, 95,7% voor tacrolimus capsules met directe
afgifte en 97,6% voor ciclosporine; in de arm met tacrolimus capsules met verlengde afgifte overleden
3 patiënten (allen mannen), in de arm met tacrolimus capsules met directe afgifte overleden
10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de ciclosporine-arm overleden 6 patiënten (3 vrouwen,
verlengde afgifte, 92,9% voor tacrolimus capsules met directe afgifte en 95,7% voor ciclosporine.
Klinische werkzaamheid en veiligheid van tweemaal daags toegediende tacrolimus capsules met
directe afgifte bij primaire-orgaantransplantatie
In prospectieve onderzoeken zijn orale tacrolimus capsules met directe afgifte als primair
immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten,
475 pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht. In zijn
algemeenheid is het veiligheidsprofiel van tacrolimus capsules met directe afgifte, zoals beschreven in
deze gepubliceerde onderzoeken, vergelijkbaar met dat wat is gerapporteerd in de grote onderzoeken
waarin tacrolimus capsules met directe afgifte werden gebruikt als primaire behandeling bij lever-,
nier- en harttransplantatie. De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zoals gevonden in de
meest omvangrijke onderzoeken wordt hierna per indicatie samengevat.

Longtransplantatie
De interim analyse van een recent multicenter onderzoek met orale tacrolimus capsules met directe
afgifte omvat 110 patiënten die 1:1 waren gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,01 - 0,03 mg/kg/dag en als
orale toediening met een dosis van 0,05 - 0,3 mg/kg/dag. In het eerste jaar na transplantatie werd in de
tacrolimusgroep in vergelijking met de ciclosporinegroep een lagere incidentie van acute
afstotingsepisoden (11,5% vs. 22,6%) en van chronische afstoting alsmede van bronchiolitis obliterans
(2,86% vs. 8,57%) gemeld. De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de
ciclosporinegroep 83%.
In een gerandomiseerd onderzoek werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met
ciclosporine. Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van
0,025 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig
werd aangepast dat een dalspiegel van 10-20 ng/ml werd bereikt. De eenjaarsoverleving bedroeg in de
tacrolimusgroep 83% en in de ciclosporinegroep 71% en de tweejaarsoverleving resp. 76% en in de
ciclosporinegroep 66%. Acute afstotingsepisoden per 100 patiëntdagen kwamen numeriek minder
voor in de tacrolimusgroep (0,85 episoden) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episoden). Bronchiolitis
obliterans ontwikkelde zich in 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep tegen 38,0% in de
ciclosporinegroep (p=0,025). Significant meer met ciclosporine behandelde patiënten (n=13) moesten
naar tacrolimus worden geconverteerd dan met tacrolimus behandelde patiënten naar ciclosporine
(n=2) (p=0,02) (van Keenan e.a., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
In een additioneel gerandomiseerd onderzoek in twee centra werden 26 patiënten met tacrolimus
behandeld en 24 met ciclosporine. Tacrolimus werd gestart als continue intraveneuze infusie met een
dosis van 0,05 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,1-0,3 mg/kg/dag, waarna de
dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 12-15 ng/ml werd bereikt. De eenjaarsoverleving
bedroeg in de tacrolimusgroep 73,1% en in de ciclosporinegroep 79,2%. Na 6 maanden en na 1 jaar
was de afwezigheid van acute afstoting in de tacrolimusgroep hoger dan in de ciclosporinegroep (resp.
57,7% vs. 45,8% en 50% vs. 33,3%).
De drie onderzoeken tonen een overeenkomstige overleving, terwijl de incidentie van acute afstoting
numeriek lager was met tacrolimus. Tevens werd in een van de onderzoeken met tacrolimus een
significant lagere incidentie van bronchiolitis obliterans gevonden.
Pancreastransplantatie
In een multicenter onderzoek met orale tacrolimus capsules met directe afgifte werden 205 patiënten
ingesloten die een gelijktijdige nier-pancreastransplantatie ondergingen. Zij werden gerandomiseerd
over tacrolimusbehandeling (n=103) of ciclosporinebehandeling (n=102). De orale per protocol
aanvangsdosis van tacrolimus bedroeg 0,2 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat
een dalspiegel van 8-15 ng/ml op dag 5 werd bereikt en van 5-10 ng/ml na 6 maanden. De
pancreasoverleving was op 1 jaar met tacrolimus significant hoger: 91,3% versus 74,5% met
totaal werden 34 patiënten van ciclosporine naar tacrolimus geconverteerd, terwijl slechts 6 met
tacrolimus behandelde patiënten een andere immunosuppressieve therapie nodig hadden.

Darmtransplantatie
Gepubliceerde klinische ervaring met primair gebruik van orale tacrolimus capsules met directe afgifte
bij darmtransplantatie van een enkel onderzoekscentrum toont de overlevingskans bij 155 patiënten
(65 enkel darmtransplantatie, 75 lever en darm en 25 multi-orgaan) van 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar
en 42% na 10 jaar bij behandeling met tacrolimus en prednison. In de beginjaren bedroeg de orale
dosis tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Er was, met het toenemen van de ervaring gedurende 11 jaar een
continue verbetering van het resultaat zichtbaar. Hiertoe droegen diverse innovaties bij, zoals
technieken voor het vroegtijdig opsporen van Epstein-Barr-virus (EBV) en CMV-infecties,
beenmergstimulatie, het gebruik van de interleukine-2-antagonist daclizumab, lagere aanvangsdoses
tacrolimus met als doel dalspiegels van 10-15 ng/ml en meer recentelijk transplantaatbestraling.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmkanaal kan worden geabsorbeerd.
De beschikbare tacrolimus wordt meestal snel geabsorbeerd. Tacforius is een formulering van
tacrolimus met verlengde afgifte, hetgeen resulteert in een verlengd absorptieprofiel, met een
gemiddelde tijd tot maximale bloedconcentratie (Cmax) van circa 2 uur (tmax).
De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus
(formulering: tacrolimus capsules met directe afgifte) ligt in het bereik 20% - 25% (het individuele
bereik bij volwassen patiënten is 6% - 43%). De orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus
capsules met verlengde afgifte was verlaagd bij toediening na een maaltijd. Zowel de snelheid als de
mate van absorptie van tacrolimus capsules met verlengde afgifte was verlaagd bij toediening met
voedsel.
Galstroming heeft geen invloed op de absorptie van tacrolimus en de behandeling met Tacforius kan
daarom oraal worden gestart.
Er bestaat bij tacrolimus capsules met verlengde afgifte een sterke correlatie tussen AUC en volbloed-
steady-state-dalspiegels. Het volgen van volbloedspiegels geeft daarom een goed beeld van de totale
systemische blootstelling.
Distributie
Bij de mens kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden
omschreven.
In de systemische circulatie is tacrolimus in hoge mate aan erytrocyten gebonden, hetgeen resulteert in
een volbloed-/plasmaconcentratie-distributieverhouding van ongeveer 20:1. In plasma is tacrolimus in
hoge mate aan eiwit gebonden (>98,8%), voornamelijk aan serumalbumine en zuur alfa-1-
glycoproteïne.
Tacrolimus heeft een groot verdelingsvolume. Het steady-state distributievolume bedraagt, gebaseerd
op plasmaconcentraties (bij gezonde vrijwilligers) circa 1.300 l, en gebaseerd op volbloed-
concentraties circa 47,6 l.
Biotransformatie
Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, primair door cytochroom P450 - 3A4.
Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand. Er zijn meerdere metabolieten
aangetoond. Van slechts één van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit gelijk aan die van
tacrolimus aangetoond. De overige metabolieten hebben slechts zwakke immunosuppressieve
activiteit. Slechts één van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage
tacrolimus.
Eliminatie
Tacrolimus is een stof met langzame klaring. In gezonde vrijwilligers bedraagt de totale
lichaamsklaring, gebaseerd op volbloedconcentraties, circa 2,25 l/uur. Bij volwassen lever-, nier- en
harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp. 4,1 l/uur, 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden. Bij
pediatrische levertransplantatiepatiënten is de TLK ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen
levertransplantatiepatiënten. Factoren zoals lage hematocriet- en eiwitniveaus, resulterend in een
hogere vrije fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme
kunnen verantwoordelijk zijn voor de hogere klaring in de fase na de transplantatie.
De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel. Bij gezonde vrijwilligers was de gemiddelde
halfwaardetijd ongeveer 43 uur.
Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabelled tacrolimus blijkt de meeste radioactiviteit met
de feces te worden uitgescheiden. Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd geëlimineerd in de urine.
Minder dan 1% van het onveranderde tacrolimus kan in urine en feces worden teruggevonden, hetgeen
erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd voor uitscheiding. De gal is de
voornaamste eliminatieroute.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met ratten en bavianen waren de nier en pancreas de primair
aangedane organen. Bij ratten werden toxische effecten gevonden op de ogen en de perifere zenuwen.
Reversibele cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van
tacrolimus.
Bij intraveneuze toediening van tacrolimus als een snelle infusie/bolusinjectie in een dosis van 0,1 tot
1,0 mg/kg is QTc-verlenging waargenomen bij sommige diersoorten. De piekbloedconcentraties die
werden bereikt met deze doses lagen boven 150 ng/ml, wat 6 keer hoger is dan de gemiddelde
piekconcentraties waargenomen met tacrolimus capsules met verlengde afgifte in klinische
transplantatie.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die
significante toxiciteit bij de maternale dieren bewerkstelligden. In ratten werd de vrouwelijke
reproductie inclusief de geboorte beïnvloed bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een
gereduceerd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke fertiliteit in de vorm van een
gereduceerd aantal spermacellen en afgenomen beweeglijkheid waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Ethylcellulose
Hypromellose 2910
Lactose-monohydraat
Magnesiumstearaat
Omhulsel capsule

Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Gelatine
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Ponceau 4R (E124)
Gelatine
Drukinkt
Schellak
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tacrolimus is niet verenigbaar met PVC (polyvinylchloride). Slangen, spuiten en andere apparatuur
die worden gebruikt bij het prepareren van een suspensie met de inhoud van de Tacforius capsule
mogen geen PVC bevatten.

6.3 Houdbaarheid
Tacforius 0,5 mg / 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
2 jaar
Tacforius 3 mg / 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
30 maanden
Na opening van de aluminium verpakking: 1 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Transparante PVC/PVDC aluminiumblisterverpakking of geperforeerde eenheidsblisterverpakking in
een aluminiumzak met een droogmiddel, met 10 capsules per blisterverpakking.
Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Verpakkingsgrootten: 30, 50 en 100 harde capsules met verlengde afgifte in blisterverpakkingen of
30x1, 50x1 en 100x1 harde capsules met verlengde afgifte in geperforeerde
eenheidsblisterverpakkingen.
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Verpakkingsgrootten: 30, 50, 60 en 100 harde capsules met verlengde afgifte in blisterverpakkingen of
30x1, 50x1, 60x1 en 100x1 harde capsules met verlengde afgifte in geperforeerde
eenheidsblisterverpakkingen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Op basis van immunosuppressieve effecten van tacrolimus dient inhalatie of direct contact met de huid
of slijmvliezen van de poeder in de capsules te worden vermeden. Als dergelijk contact optreedt, was
dan de huid en spoel het betreffende oog of beide ogen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 december 2017
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143
Baden-Wuerttemberg
Blaubeuren
Duitsland
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)
Prilaz baruna Filipovia 25, 10000
Zagreb
Kroatië
TEVA Gyógyszergyár Zrt
Pallagi út 13
Debrecen 4042
Hongarije
TEVA PHARMA S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica, 50016
Zaragoza
Spanje
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, c.p. 305, 74770
Opava-Komárov
Tsjechië
Teva Operations Poland Sp. z.o.o, ul.
ul. Mogilska 80. 31-546
Krakow
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 0,5 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules met verlengde afgifte
30x1 harde capsule met verlengde afgifte
50 harde capsules met verlengde afgifte
50x1 harde capsule met verlengde afgifte
100 harde capsules met verlengde afgifte
100x1 harde capsule met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Eenmaal daags.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1244/001 30 capsules
EU/1/17/1244/002 30x1 capsule
EU/1/17/1244/003 50 capsules
EU/1/17/1244/004 50x1 capsule
EU/1/17/1244/005 100 capsules
EU/1/17/1244/006 100x1 capsule
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tacforius 0,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN



WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 0,5 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus

2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER
Lot

5. OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

ALUMINIUMZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 0,5 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules met verlengde afgifte
30x1 harde capsule met verlengde afgifte
50 harde capsules met verlengde afgifte
50x1 harde capsule met verlengde afgifte
60 harde capsules met verlengde afgifte
60x1 harde capsule met verlengde afgifte
100 harde capsules met verlengde afgifte
100x1 harde capsule met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Eenmaal daags.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1244/007 30 capsules
EU/1/17/1244/008 30x1 capsule
EU/1/17/1244/009 50 capsules
EU/1/17/1244/010 50x1 capsule
EU/1/17/1244/011 60 capsules
EU/1/17/1244/012 60x1 capsule
EU/1/17/1244/013 100 capsules
EU/1/17/1244/014 100x1 capsule
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tacforius 1 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

PC
SN
NN



WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 1 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus

2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER
Lot

5. OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

ALUMINIUMZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 1 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 3 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules met verlengde afgifte
30x1 harde capsule met verlengde afgifte
50 harde capsules met verlengde afgifte
50x1 harde capsule met verlengde afgifte
100 harde capsules met verlengde afgifte
100x1 harde capsule met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Eenmaal daags.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1244/015 30 capsules
EU/1/17/1244/016 30x1 capsule
EU/1/17/1244/017 50 capsules
EU/1/17/1244/018 50x1 capsule
EU/1/17/1244/019 100 capsules
EU/1/17/1244/020 100x1 capsule
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tacforius 3 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN



WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 3 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus

2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER
Lot

5. OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

ALUMINIUMZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 3 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 5 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en Ponceau 4R. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules met verlengde afgifte
30x1 harde capsule met verlengde afgifte
50 harde capsules met verlengde afgifte
50x1 harde capsule met verlengde afgifte
100 harde capsules met verlengde afgifte
100x1 harde capsule met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Eenmaal daags.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1244/021 30 capsules
EU/1/17/1244/022 30x1 capsule
EU/1/17/1244/023 50 capsules
EU/1/17/1244/024 50x1 capsule
EU/1/17/1244/025 100 capsules
EU/1/17/1244/026 100x1 capsule
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tacforius 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN



WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 5 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus

2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4. PARTIJNUMMER
Lot

5. OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

ALUMINIUMZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tacforius 5 mg capsules met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste
gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.


B. BIJSLUITER

Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
tacrolimus

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tacforius en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tacforius en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tacforius bevat als werkzame stof tacrolimus. Het is een immunosuppressivum. Na een transplantatie
(lever, nier) zal het afweersysteem van uw lichaam proberen het nieuwe orgaan af te stoten. Tacforius
wordt gebruikt om deze afweerreactie van uw lichaam te beïnvloeden zodat het nieuwe,
getransplanteerde orgaan door uw lichaam kan worden geaccepteerd.
Tacforius kan ook voorgeschreven worden voor alle opgang zijnde afstotingen van uw
getransplanteerde lever, nier, hart of ander orgaan wanneer een eerdere behandeling de afweerreactie
van uw lichaam niet voldoende kon onderdrukken.
Tacforius wordt gebruikt bij volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor sirolimus of een macrolide-antibioticum (bijv. erytromycine,
claritromycine, josamycine).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tacrolimus capsules met directe afgifte (bv. Tacni) en Tacforius capsules met verlengde afgifte
bevatten beide de werkzame stof tacrolimus. Alleen worden Tacforius capsules met verlengde afgifte
eenmaal daags ingenomen, terwijl de capsules met directe afgifte tweemaal daags worden ingenomen.
Dit is vanwege het feit dat Tacforius capsules voor een verlengde afgifte (langzamer afgifte gedurende
een langere periode) van tacrolimus zorgen. Tacforius capsules met verlengde afgifte en tacrolimus
capsules met directe afgifte zijn onderling niet uitwisselbaar.
-
wanneer u een van de medicijnen genoemd onder 'Neemt u nog andere geneesmiddelen in?'
inneemt
-
wanneer u problemen met uw lever heeft of heeft gehad
-
wanneer u langer dan één dag diarree heeft gehad
-
wanneer u ernstige buikpijn heeft die wel of niet gepaard gaat met andere symptomen, zoals
koude rillingen, koorts, misselijkheid of braken
-
wanneer u een verandering van de elektrische activiteit van uw hart heeft die 'QT-verlenging'
wordt genoemd.
Vermijd het gebruik van kruidenpreparaten, bijv. sint-janskruid (Hypericum perforatum) of andere
kruidenproducten, omdat dit invloed kan hebben op de werkzaamheid en de dosering van Tacforius
die u moet krijgen. Neem bij twijfel contact op met uw arts voordat u kruidenproducten of -preparaten
gebruikt.
Uw arts moet mogelijk uw dosering van Tacforius aanpassen.
Houd regelmatig contact met uw arts. Op gezette tijden zal uw arts bloed-, urine-, hart- en
oogonderzoeken uitvoeren om de geschikte dosis Tacforius te bepalen.
U moet de blootstelling aan zon en UV (ultraviolette) straling beperken wanneer u Tacforius gebruikt.
Immunosuppressieve therapie kan namelijk het risico op huidkanker vergroten. Draag voldoende
beschermende kleding en gebruik een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Voorzorgsmaatregelen voor gebruik:
Direct contact met een lichaamsdeel, zoals uw huid of ogen, of het inademen van de poeder in de
capsules moet worden vermeden. Als dergelijk contact optreedt, was dan de huid en spoel de ogen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Tacforius wordt niet aangeraden voor kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Tacforius nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Het wordt afgeraden Tacforius in combinatie met ciclosporine (een ander geneesmiddel dat gebruikt
wordt voor de preventie van transplantaatafstoting van organen) in te nemen.

Als u naar een andere arts moet gaan dan uw transplantatiespecialist, vertel de arts dan dat u
tacrolimus inneemt. Uw arts moet mogelijk met uw transplantatiespecialist overleggen als u een
ander geneesmiddel moet gebruiken dat uw bloedspiegel van tacrolimus kan verhogen of
verlagen.
Bloedspiegels van Tacforius kunnen beïnvloed worden door andere medicijnen en bloedspiegels van
andere medicijnen kunnen beïnvloed worden door inname van Tacforius. Hierdoor is mogelijk een
onderbreking van de behandeling, een dosisverhoging of een dosisverlaging van Tacforius
noodzakelijk.
Bij een aantal patiënten zijn de bloedspiegels van tacrolimus verhoogd bij het innemen van andere
geneesmiddelen. Dit kan ernstige bijwerkingen tot gevolg hebben, zoals nierproblemen, problemen
met het zenuwstelsel en hartritmestoornissen (zie rubriek 4).
Zeer snel na de start van het gebruik van een ander geneesmiddel kan een effect optreden op de
Tacforius-bloedspiegels. Daarom is regelmatige controle van uw Tacforius-bloedconcentratie nodig
binnen de eerste dagen na de start van een ander geneesmiddel en regelmatig zolang de behandeling
met het andere geneesmiddel voortduurt. Een aantal andere geneesmiddelen kan de bloedspiegels van
tacrolimus verlagen en mogelijk het risico op transplantaatafstoting verhogen. In het bijzonder moet u
heeft:
­
antischimmelmiddelen en antibiotica, met name de zogenaamde macrolide antibiotica gebruikt
voor de behandeling van infecties zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol, clotrimazol, isavuconazol, miconazol, telitromycine, erytromycine, claritromycine,
josamycine, azitromycine, rifampicine, rifabutine, isoniazide en flucloxacilline
­
letermovir, gebruikt om ziekte veroorzaakt door CMV (humaan cytomegalovirus) te voorkomen
­
hiv-proteaseremmers (zoals ritonavir, nelfinavir, saquinavir) , het boostergeneesmiddel
cobicistat en combinatietabletten of andere niet-nucleoside reversetranscriptase-hiv-remmers
(efavirenz, etravirine, nevirapine), gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie
­
HCV-proteaseremmers (zoals telaprevir, boceprevir, de combinatie
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, elbasvir/grazoprevir en
glecaprevir/pibrentasvir) gebruikt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie
­
nilotinib en imatinib, idelalisib, ceritinib, crizotinib, apalutamide, enzalutamide of mitotaan
(gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker)
­
mycofenolzuur, gebruikt voor het onderdrukken van het immuunsysteem om zo
transplantaatafstoting te voorkomen
­
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van maagzweren en zuur-reflux (bijv. omeprazol,
lansoprazol of cimetidine)
­
anti-emetica, gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken (bijv. metoclopramide)
­
cisapride of het zuurbindende magnesium-aluminium-hydroxide, voor de behandeling van een
overmaat aan maagsap
­
de anticonceptiepil of andere hormoonbehandelingen met ethinylestradiol,
hormoonbehandelingen met danazol
­
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk of hartproblemen
(bijv. nifedipine, nicardipine, diltiazem en verapamil)
­
antiaritmica (amiodaron) die worden gebruikt om hartritmestoornissen onder controle te houden
­
geneesmiddelen bekend als `statines' voor de behandeling van verhoogd cholesterol en
triglyceriden
­
carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital, middelen tegen epilepsie
­
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
­
metamizol, gebruikt om pijn en koorts te behandelen
­
de corticosteroïden prednisolon en methylprednisolon, die behoren tot de klasse van de
corticosteroïden ter behandeling van ontsteking of ter onderdrukking van het immuunsysteem
(bijv. in orgaanafstoting)
­
nefazodon, een middel tegen depressies
­
kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) of extracten van Schisandra
sphenanthera bevatten.
Vertel het uw arts als u wordt behandeld voor hepatitis C. De behandeling met geneesmiddelen voor
hepatitis C kan uw leverfunctie veranderen en de bloedspiegels van tacrolimus beïnvloeden. De
bloedspiegels van tacrolimus kunnen af- of toenemen, afhankelijk van de voorgeschreven
geneesmiddelen voor hepatitis C. Het kan nodig zijn dat uw arts de bloedspiegels van tacrolimus goed
controleert en de nodige aanpassingen aanbrengt in de Tacforius-dosering nadat u bent begonnen met
de behandeling voor hepatitis C.
Uw arts moet ook weten of u ibuprofen (ter behandeling van koorts, ontsteking en pijn), antibiotica
(cotrimoxazol, vancomycine of aminoglycoside-antibiotica, zoals gentamicine), amfotericine B (ter
behandeling van schimmelinfecties) of antivirale middelen (ter behandeling van virale infecties,
bijvoorbeeld aciclovir, ganciclovir, cidofovir, foscarnet) gebruikt. Gebruik van deze middelen kan
aandoeningen van nieren en zenuwstelsel verergeren indien ze samen met Tacforius worden
ingenomen.
Uw arts moet het ook weten indien u kaliumsupplementen of bepaalde diuretica (plaspillen) ter
behandeling van hartfalen, hoge bloeddruk en nierfalen (zoals amiloride, triamtereen, of
spironolacton) of de antibiotica trimethoprim of cotrimoxazol die het kaliumgehalte in uw bloed
kunnen verhogen, niet-steroïde ontstekingsremmende pijnstillers ter behandeling van koorts,
geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt wanneer u Tacforius gebruikt.
Indien u vaccinaties nodig heeft, informeer dan vooraf uw arts hierover.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Grapefruit en grapefruitsap mogen niet tegelijk met Tacforius worden gebruikt.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Tacrolimus komt in de moedermelk. Daarom dient u geen borstvoeding te geven als u Tacforius
gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines indien u zich duizelig of slaperig voelt, of
problemen heeft met helder zien nadat u Tacforius heeft gebruikt. Deze effecten worden vaker
waargenomen als u ook alcohol drinkt.

Tacforius bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.

Tacforius 5 mg capsules bevatten Ponceau 4R
Dit kan allergische reacties veroorzaken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit middel mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
transplantatiepatiënten.

Zorg ervoor dat u altijd hetzelfde tacrolimus geneesmiddel krijgt elke keer wanneer u uw recept
afhaalt, tenzij met goedkeuring van uw transplantatiespecialist uw geneesmiddel veranderd is. Dit
geneesmiddel dient één keer per dag te worden ingenomen. Als dit geneesmiddel er anders uitziet dan
u gewend bent of als de doseringsaanwijzingen veranderd zijn, neem dan zo spoedig mogelijk contact
op met uw arts of apotheker om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel heeft.
De begindosis ter voorkoming van afstoting van uw getransplanteerde orgaan zal worden vastgesteld
door uw arts en gerelateerd zijn aan uw lichaamsgewicht. De eerste dosis direct na de transplantatie zal
gewoonlijk in de orde van grootte van
0,10 - 0,30 mg per kg lichaamsgewicht per dag
zijn, afhankelijk van het getransplanteerde orgaan. Dezelfde doses mogen gebruikt worden bij de
behandeling van transplantaatafstoting.
Uw dosis hangt af van uw algemene gesteldheid en van welke andere immunosuppressieve
geneesmiddelen u gebruikt.
Na het begin van uw behandeling met Tacforius zullen er door uw arts regelmatig bloedmonsters
afgenomen worden om de juiste dosis vast te stellen. Nadien zullen regelmatig bloedtesten bij u
gedaan worden om de juiste dosis te vinden en deze van tijd tot tijd aan te passen. Gewoonlijk zal uw
arts de dosis van Tacforius verlagen als uw toestand is gestabiliseerd. Uw dokter zal u exact vertellen
hoeveel capsules u moet innemen.
voorkomen dat uw getransplanteerde orgaan wordt afgestoten. U moet regelmatig contact hebben met
uw arts.
Tacforius wordt eenmaal daags in de ochtend oraal ingenomen. Neem Tacforius op een lege maag of
2 tot 3 uur na een maaltijd in. Wacht ten minste 1 uur met de volgende maaltijd. Neem de capsule
direct na uitname uit de blisterverpakking in. De capsules moeten in
hun geheel doorgeslikt worden
met een glas water.
Slik niet het zakje met vochtabsorberend materiaal uit de foliezak in.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts of met de
spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u 's ochtends bent vergeten uw capsules in te nemen, dient u deze zo snel mogelijk alsnog op
dezelfde dag in te nemen. Neem de volgende ochtend geen dubbele dosis in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Het stoppen van de behandeling met Tacforius kan het risico op afstoting van uw getransplanteerde
orgaan vergroten. Stop niet met de behandeling tenzij uw arts u zegt dat u dat moet doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Tacforius vermindert het afweermechanisme van het lichaam (het immuunsysteem) zodat het niet zo
goed als gewoonlijk infecties kan bestrijden. Indien u Tacforius gebruikt, kunt u daarom vatbaarder
zijn dan gewoonlijk voor infecties.
Sommige infecties kunnen ernstig of dodelijk zijn en kunnen infecties omvatten die worden
veroorzaakt door bacteriën, virussen, schimmels, parasieten of andere infecties.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u tekenen van een infectie krijgt, zoals:
-
Koorts, hoesten, keelpijn, zich zwak of algemeen onwel voelen
-
Geheugenverlies, problemen met denken, problemen met lopen of verlies van gezichtsvermogen
- deze kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie, die dodelijk kan
zijn (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML)
Ernstige effecten kunnen optreden, met inbegrip van allergische en anafylactische reacties.
Goedaardige en kwaadaardige gezwellen zijn waargenomen na behandeling met Tacforius.

Vertel het uw arts direct als u (vermoedt dat u) een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft:

Ernstige bijwerkingen die vaak voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers):
-
Maagdarmperforatie: sterke buikpijn al dan niet gepaard gaande met andere symptomen, zoals
koude rillingen, koorts, misselijkheid of braken.
-
Onvoldoende werking van uw getransplanteerde orgaan.
-
Wazig zien.

Ernstige bijwerkingen die soms voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers):
Hemolytisch uremisch syndroom, een aandoening met de volgende symptomen: lage of geen
urineproductie (acuut nierfalen), extreme vermoeidheid, gele verkleuring van de huid of de ogen
(geelzucht) en abnormale blauwe plekken of bloedingen en tekenen van infectie.

Ernstige bijwerkingen die zelden voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers):
-
Trombotische trombocytopenische purpura (oftewel TTP), een aandoening gekenmerkt door
koorts en blauwe plekken onder de huid, die eruit kunnen zien als kleine rode puntjes met of
zonder onverklaarbare extreme vermoeidheid, verwardheid, gele verkleuring van de huid of de
ogen (geelzucht), met symptomen van acuut nierfalen (lage of geen urineproductie).
-
Toxische epidermale necrolyse: erosie en blaarvorming van de huid of slijmvliezen, rode
gezwollen huid die kan loslaten op grote delen van het lichaam.
-
Blindheid.

Ernstige bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de
10.000 gebruikers):
-
Stevens-Johnson-syndroom: onverklaarbare wijdverspreide pijn op de huid, zwellingen in het
gezicht, ernstige aandoening met blaarvorming van de huid, mond, ogen en geslachtsdelen,
netelroos, zwelling van de tong, rode of paarse huiduitslag die zich verspreidt, vervelling van de
huid.
-
Torsade de pointes: verandering in de hartfrequentie die wel of niet gepaard kan gaan met
symptomen, zoals pijn op de borst (angina pectoris), flauwvallen, draaiduizeligheid of
misselijkheid, hartkloppingen (het voelen van de hartslag) en moeite met ademhalen

Ernstige bijwerkingen ­ frequentie niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald):
-
Opportunistische infecties (bacteriële, schimmel-, virale en protozoaire): langdurige diarree,
koorts en keelpijn.
-
Goedaardige en kwaadaardige tumoren zijn gemeld na behandeling als gevolg van
immunosuppressie.
-
Gevallen van een zeer ernstige vermindering van het aantal rode bloedcellen (erytroblastopenie
of pure red-cell aplasia [PRCA]), verminderd aantal rode bloedcellen als gevolg van abnormale
afbraak gepaard gaande met vermoeidheid (hemolytische anemie) en een afname in het type
witte bloedcellen dat infecties bestrijdt gepaard gaande met koorts (febriele neutropenie) zijn
gemeld. Het is niet bekend hoe vaak deze bijwerkingen optreden. U heeft misschien geen
symptomen of u kunt, afhankelijk van de ernst van de aandoening, vermoeidheid, nergens zin in
hebben en minder emoties hebben (apathie), abnormale bleekheid van de huid, kortademigheid,
duizeligheid, hoofdpijn, pijn op de borst en koude handen en voeten hebben.
-
Gevallen van een ernstige vermindering van het aantal witte bloedcellen gepaard gaande met
zweren in de mond, koorts en infecties (agranulocytose). U heeft misschien geen symptomen of
u kunt plotseling koorts, rillingen en keelpijn hebben.
-
Allergische en anafylactische reacties met de volgende symptomen: een plotselinge jeukende
huiduitslag (netelroos), zwelling van de handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel
(die het slikken of ademhalen kunnen bemoeilijken) en het gevoel dat u gaat flauwvallen.
-
Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES): hoofdpijn, verwardheid,
stemmingswisselingen, toevallen en vermindering van uw gezichtsvermogen. Dit kunnen
tekenen zijn van een aandoening die bekend is als posterieure-reversibele-
encefalopathiesyndroom, die is waargenomen bij een aantal patiënten die werden behandeld met
tacrolimus.
-
Opticusneuropathie (afwijking van de oogzenuw): problemen met uw zicht, zoals wazig zien,
veranderingen in kleurwaarneming, moeite met het zien van details of beperking van uw
gezichtsveld.
De volgende bijwerkingen kunnen ook optreden na het gebruik van Tacforius en kunnen ernstig zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Verhoogde bloedsuikerspiegel, diabetes mellitus, verhoogde kaliumconcentraties in het bloed
-
Slaapproblemen
Trillen, hoofdpijn
-
Verhoogde bloeddruk
-
Abnormale resultaten leverfunctietesten
-
Diarree, misselijkheid
-
Nierproblemen

Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
Vermindering van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen), verhoging
van het aantal witte bloedcellen, veranderingen in het aantal rode bloedcellen (die gezien
worden in bloedonderzoek)
-
Verlaagde concentraties magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium in het bloed,
vochtretentie, verhoogde concentraties urinezuur of lipiden in het bloed, verminderde eetlust,
verhoogde zuurgraad van het bloed, andere veranderingen in de elektrolyten (die gezien
worden in bloedonderzoek)
-
Angstsymptomen, verwardheid en desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen,
nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen
-
Toevallen, verminderd bewustzijn, tintelen en een dof (soms pijnlijk) gevoel in handen en
voeten, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, aandoeningen van het zenuwstelsel
-
Toegenomen gevoeligheid voor licht, oogaandoeningen
-
Oorsuizen
-
Verminderde bloedstroom in de hartvaten, snellere hartslag
-
Bloedingen, gedeeltelijke of volledige afsluiting van bloedvaten, verlaagde bloeddruk
-
Kortademigheid, veranderingen in het longweefsel, vochtophoping rond de long,
keelontsteking, hoesten, griepachtige verschijnselen
-
Ontstekingen of zweren, die buikpijn of diarree veroorzaken, maagbloeding, ontsteking of
zweren in de mond, vochtophoping in de buik, braken, buikpijn, slechte spijsvertering,
verstopping, winderigheid, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting, maagproblemen
-
Galkanaalafwijkingen, het geel worden van de huid door leverproblemen, leverweefselschade
en ontsteking van de lever
-
Jeuk, uitslag, haarverlies, acne, toegenomen zweten
-
Pijn in gewrichten, ledematen, rug en voeten, spierspasmen
-
Onvoldoende functioneren van de nier, verminderde urineproductie, verminderd of pijnlijk
plassen
-
Algehele zwakte, koorts, vochtophoping in het lichaam, pijn en ongemak, toename van het
enzym alkalische fosfatase in het bloed, gewichtstoename, het gevoel dat de
lichaamstemperatuur ontregeld is

Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
Veranderingen in de bloedstolling, afname van het aantal van alle typen bloedcellen (welke
gezien worden in bloedonderzoek)
-
Uitdroging
-
Verlaagd eiwit- of suikergehalte in het bloed, verhoogd fosfaatgehalte in het bloed
-
Coma, hersenbloedingen, beroerte, verlamming, hersenstoornissen, verstoorde spraak- en
taalfunctie, geheugenproblemen
-
Vertroebeling van de ooglens
-
Verminderd gehoor
-
Onregelmatige hartslag, stoppen van hartslag, verminderde hartprestaties, stoornissen van de
hartspier, vergrote hartspier, krachtigere hartslag, afwijkingen in ECG, hartslag en polsslag
-
Bloedstolsel in een bloedvat van een ledemaat, shock
-
Problemen met ademhaling, luchtwegstoornissen, astma
-
Darmobstructie, verhoogde concentratie van het enzym amylase in het bloed, terugstromen van
maaginhoud naar de slokdarm, vertraagde maaglediging
-
Ontsteking van de huid, branderig gevoel in de zon
-
Stoornissen van de gewrichten
-
Niet kunnen plassen, menstruatiepijn en abnormale menstruatiebloedingen
Multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, verhoogde gevoeligheid voor warmte en koude,
drukgevoel op de borst, onrustig of abnormaal gevoel, verhoging van het enzym
lactaatdehydrogenase in het bloed, gewichtsverlies

Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
-
Bloedinkjes in de huid als gevolg van bloedstolsels
-
Toegenomen spierstijfheid
-
Doofheid
-
Vochtophoping rond het hart
-
Acute ademnood
-
Cystevorming in de alvleesklier
-
Problemen met de bloedstroom in de lever
-
Ernstige aandoening met blaarvorming op de huid, in de mond, rond ogen en geslachtsdelen,
toegenomen lichaamsbeharing
-
Dorst, vallen, `band' om de borst, verminderde mobiliteit, zweervorming

Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Spierzwakte
-
Afwijkingen op hartscan
-
Leverfalen
-
Pijn bij het plassen, met bloed in de urine
-
Toename van vetweefsel

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Gebruik alle harde capsules met verlengde afgifte binnen 1 jaar na opening van de aluminium
verpakking.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is tacrolimus.
Elke capsule Tacforius 0,5 mg bevat 0,5 mg tacrolimus (als monohydraat).
Elke capsule Tacforius 1 mg bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
Elke capsule Tacforius 5 mg bevat 5 mg tacrolimus (als monohydraat).

-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Inhoud capsule
Hypromellose 2910, ethylcellulose, lactose, magnesiumstearaat.
Omhulsel capsule
Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg harde capsules met verlengde afgifte: rood ijzeroxide (E172),
geel ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171), gelatine.
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte: rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide
(E172), titaniumdioxide (E171), zwart ijzeroxide (E172), Ponceau 4R (E124), gelatine.
Drukinkt
Schellak, propyleenglycol, zwart ijzeroxide (E172), kaliumchloride

Hoe ziet Tacforius eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tacforius 0,5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Harde gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de lichtgele capsuledop en met '0,5 mg' op de
lichtoranje capsuleromp.
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Harde gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de witte capsuledop en met '1 mg' op de lichtoranje
capsuleromp.
Tacforius 3 mg harde capsules met verlengde afgifte
Harde gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de lichtoranje capsuledop en met '3 mg' op de
lichtoranje capsuleromp.
Tacforius 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Harde gelatinecapsules bedrukt met 'TR' op de grijsrode capsuledop en met '5 mg' op de lichtoranje
capsuleromp.
Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg harde capsules met verlengde afgifte
Wordt geleverd in blisterverpakkingen of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 10 capsules
in een beschermende foliezak, die tevens een droogmiddel (zakje met vochtabsorberend materiaal)
bevat. Verpakkingen met 30, 50 en 100 capsules met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar in
blisterverpakkingen, en verpakkingen van 30x1, 50x1 en 100x1 capsule met verlengde afgifte zijn
verkrijgbaar in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Tacforius 1 mg harde capsules met verlengde afgifte
Wordt geleverd in blisterverpakkingen of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 10 capsules
in een beschermende foliezak, die tevens een droogmiddel (zakje met vochtabsorberend materiaal)
bevat. Verpakkingen met 30, 50, 60 en 100 capsules met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar in
blisterverpakkingen, en verpakkingen van 30x1, 50x1, 60x1 en 100x1 capsule met verlengde afgifte
zijn verkrijgbaar in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland

Fabrikant
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
PLIVA Hrvatska d.o.o.
10 000 Zagreb
Kroatië
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, c.p. 305
Opava-Komárov
74770
Tsjechië
Teva Operations Poland Sp. z.o.o.
ul. Mogilska 80
31-546 Krakow
Polen
Teva Pharma S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
ES-50016 Zaragoza
Spanje
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
4042 Debrecen
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203


Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
: +359 24899585
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
TEVA GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Nordic Pharma, S.A.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +34 916404041
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550


Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: + 385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390


Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.