Tasigna 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
Tasigna 150 mg harde capsules
Tasigna 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tasigna 50 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 39,03 mg lactosemonohydraat.
Tasigna 150 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 117,08 mg lactosemonohydraat.
Tasigna 200 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 156,11 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Tasigna 50 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules met een rode ondoorzichtige
dop, maat 4 met zwarte radiale bedrukking “NVR/ABL” op de dop.
Tasigna 150 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in rode ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 1 met zwarte axiale
bedrukking “NVR/BCR”.
Tasigna 200 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 0 met rode axiale
bedrukking “NVR/TKI”.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Tasigna is geïndiceerd voor de behandeling van:
-
volwassen en pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde
Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase,
-
volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase of
acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen
waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in
blastaire crisis zijn niet beschikbaar,
-
pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen, waaronder imatinib.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van
CML-patiënten.
Dosering
De behandeling moet voortgezet worden zolang er klinisch voordeel waargenomen wordt of totdat
onacceptabele toxiciteit zich voordoet.
Indien een dosis wordt vergeten, dient de patiënt geen aanvullende dosis, maar de gebruikelijke
voorgeschreven volgende dosis te nemen.
Dosering voor volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML
De aanbevolen dosering is:
-
300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische
fase,
-
400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
Dosering voor pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML
De dosering bij pediatrische patiënten is gepersonaliseerd en gebaseerd op de lichaamsoppervlakte
(mg/m
2
). De aanbevolen dosis van nilotinib is 230 mg/m
2
tweemaal daags, afgerond naar de
dichtstbijzijnde 50 mg dosis (tot een maximale enkelvoudige dosis van 400 mg) (zie Tabel 1). De
verschillende sterktes van Tasigna harde capsules kunnen gecombineerd worden om de gewenste dosis
te bereiken.
Er is geen ervaring met het behandelen van pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar. Er zijn geen
gegevens beschikbaar over nieuw gediagnostiseerde patiënten jonger dan 10 jaar en er zijn beperkte
gegevens beschikbaar met betrekking tot imatinib-resistente of -intolerante pediatrische patiënten
jonger dan 6 jaar.
3
Tabel 1
Doseringsschema voor nilotinib, 230 mg/m
2
tweemaal daags voor pediatrische
patiënten
Dosering in mg
(tweemaal daags)
50 mg
100 mg
150 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
Lichaamsoppervlakte
Tot 0,32 m
2
0,33 – 0,54 m
2
0,55 – 0,76 m
2
0,77 – 0,97 m
2
0,98 – 1,19 m
2
1,20 – 1,41 m
2
1,42 – 1,63 m
2
≥1,64 m
2
Volwassen Philadelphia-chromosoompositieve CML-patiënten in de chronische fase die behandeld
zijn met nilotinib als eerstelijnsbehandeling en die een aanhoudende diepe moleculaire respons
(MR4.5) hebben bereikt
Stoppen met de behandeling kan overwogen worden bij geschikte volwassen
Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) CML-patiënten in de chronische fase die gedurende ten
minste 3 jaar behandeld zijn met nilotinib 300 mg tweemaal daags en in geval van een diepe
moleculaire respons gedurende minimaal één jaar direct voorafgaand aan het stoppen van de
behandeling. Het stoppen van de behandeling met nilotinib mag alleen geïnitieerd worden door een
arts met ervaring in de behandeling van patiënten met CML (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Bij geschikte patiënten die stoppen met de behandeling met nilotinib moeten de BCR-ABL
transcriptwaarde en het complete bloedbeeld met differentiatie maandelijks gecontroleerd worden
gedurende één jaar, vervolgens iedere 6 weken gedurende het tweede jaar en daarna iedere 12 weken.
BCR-ABL bepalingen moeten uitgevoerd worden met een kwantitatieve diagnostische test die
gevalideerd is om moleculaire responswaarden op de internationale schaal (IS) te meten met een
gevoeligheid van ten minste MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Bij patiënten die de MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), maar niet de MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) verliezen gedurende de behandelingsvrije fase moet de BCR-ABL
transcriptwaarde iedere 2 weken worden gecontroleerd tot de BCR-ABL waarde weer tussen de MR4
en MR4.5 uitkomt. Patiënten die een BCR-ABL waarde tussen MMR en MR4 hebben gedurende ten
minste 4 opeenvolgende bepalingen, kunnen terugkeren naar het oorspronkelijke controleschema.
Patiënten die een MMR verliezen moeten opnieuw met een behandeling starten binnen 4 weken vanaf
het moment dat verlies van remissie vastgesteld is. Een behandeling met nilotinib moet opnieuw
gestart worden met 300 mg tweemaal daags of met een lagere dosering van 400 mg eenmaal daags als
de patiënt een doseringsverlaging had voorafgaand aan het stoppen van de behandeling. Bij patiënten
die opnieuw starten met een behandeling met nilotinib moet de BCR-ABL transcriptwaarde
maandelijks worden gecontroleerd tot opnieuw een MMR wordt vastgesteld en daarna iedere
12 weken (zie rubriek 4.4).
4
Volwassen Philadelphia-chromosoompositieve CML-patiënten in de chronische fase die een
aanhoudende diepe moleculaire respons (MR4.5) hebben bereikt met nilotinib na eerdere
imatinib-therapie
Stoppen met de behandeling kan overwogen worden bij geschikte volwassen
Philadelphia-chromosoompositieve CML-patiënten in de chronische fase die gedurende ten minste
3 jaar behandeld zijn met nilotinib en indien er minimaal één jaar een diepe moleculaire respons is,
direct voorafgaand aan het stoppen van de behandeling. Het stoppen van de behandeling met nilotinib
mag alleen geïnitieerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met CML
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Bij geschikte patiënten die stoppen met de behandeling met nilotinib moeten de BCR-ABL
transcriptwaarde en een compleet bloedbeeld met differentiatie maandelijks bepaald worden
gedurende één jaar, vervolgens iedere 6 weken gedurende het tweede jaar en daarna iedere 12 weken.
BCR-ABL bepalingen moeten uitgevoerd worden met een kwantitatieve diagnostische test die
gevalideerd is om moleculaire responswaarden op de internationale schaal (IS) te meten met een
gevoeligheid van ten minste MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Patiënten met een bevestigd verlies van MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) gedurende de
behandelingsvrije fase (twee opeenvolgende bepalingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken
die verlies van MR4 laten zien) of een verlies van “major” moleculaire respons
(MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) moeten opnieuw starten met een behandeling binnen 4 weken
vanaf het moment dat het verlies van remissie vastgesteld is. Nilotinib moet opnieuw gestart worden
met of 300 of 400 mg tweemaal daags. Bij patiënten die opnieuw starten met een behandeling met
nilotinib moet de BCR-ABL transcriptwaarde maandelijks worden bepaald tot een herstel van de
eerdere “major” moleculaire respons of MR4 wordt vastgesteld en daarna iedere 12 weken (zie
rubriek 4.4).
5
Dosisaanpassingen of -wijzigingen
Het kan nodig zijn Tasigna tijdelijk te staken en/of de dosis ervan te verlagen vanwege
hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie), die geen verband houden met de
onderliggende leukemie (zie Tabel 2).
Tabel 2
Dosisaanpassingen voor neutropenie en trombocytopenie
ANC* <1,0 x 10
9
/l en/of
bloedplaatjes aantal
<50 x 10
9
/l
1. Behandeling met nilotinib moet
worden onderbroken en het
bloedbeeld gecontroleerd.
2. Behandeling moet worden hervat
binnen 2 weken met de voorgaande
dosis indien ANC >1,0 x 10
9
/l en/of
plaatjes >50 x 10
9
/l.
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
kan een dosisverlaging naar 400 mg
eenmaal daags nodig zijn.
1. Behandeling met nilotinib moet
worden onderbroken en het
bloedbeeld gecontroleerd.
2. Behandeling moet worden hervat
binnen 2 weken met de voorgaande
dosis indien ANC >1,0 x 10
9
/l en/of
plaatjes >20 x 10
9
/l.
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
kan een dosisverlaging naar 400 mg
eenmaal daags nodig zijn.
1. Behandeling met nilotinib moet
worden onderbroken en het
bloedbeeld gecontroleerd.
2. Behandeling moet worden hervat
binnen 2 weken met de voorgaande
dosis indien ANC >1,5 x 10
9
/l en/of
plaatjes >75 x 10
9
/l.
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
kan een dosisverlaging naar
230 mg/m
2
eenmaal daags nodig zijn.
4. Indien deze bijwerking zich voordoet
na dosisreductie, dient het stopzetten
van de behandeling overwogen te
worden.
Volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerde
CML in de chronische fase bij
300 mg tweemaal daags
en
imatinib-resistente of
-intolerante CML in de
chronische fase bij 400 mg
tweemaal daags
Volwassen patiënten met
imatinib-resistente
of -intolerante CML in de
acceleratiefase bij 400 mg
tweemaal daags
ANC* <0,5 x 10
9
/l en/of
bloedplaatjes aantal
<10 x 10
9
/l
Pediatrische patiënten met
nieuw gediagnostiseerde
CML in de chronische fase bij
230 mg/m
2
tweemaal daags en
imatinib-resistente
of -intolerante CML in de
chronische fase bij 230 mg/m
2
tweemaal daags
ANC* <1,0 x 10
9
/l en/of
bloedplaatjes aantal
<50 x 10
9
/l
*ANC = absoluut aantal neutrofielen
Indien zich klinisch significante matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit ontwikkelt, moet de
toediening worden onderbroken en moet de patiënt opgevolgd en adequaat behandeld worden. Indien
de voorafgaande dosis 300 mg tweemaal daags was bij volwassen patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase, of 400 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met
imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische of acceleratiefase, of 230 mg/m
2
bij
pediatrische patiënten, kan deze worden hervat met 400 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten en
230 mg/m
2
eenmaal daags bij pediatrische patiënten zodra de toxiciteit is verdwenen. Indien de
voorafgaande dosis 400 mg eenmaal daags was bij volwassen patiënten of 230 mg/m
2
eenmaal daags
bij pediatrische patiënten, moet de behandeling gestopt worden. Indien klinisch van toepassing, moet
het opnieuw verhogen van de dosis naar de startdosering van 300 mg tweemaal daags bij nieuw
gediagnosticeerde volwassen patiënten met CML in de chronische fase, of naar 400 mg tweemaal
daags bij volwassen patiënten met imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische of
acceleratiefase, of naar 230 mg/m
2
tweemaal daags bij pediatrische patiënten overwogen worden.
6
Verhoogd serumlipase: bij ernstige tot levensbedreigende (graad 3-4) serumlipasestijgingen moet de
dosis bij volwassen patiënten worden verlaagd naar 400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden
onderbroken. Bij pediatrische patiënten moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking
verminderd is tot graad ≤1. Vervolgens, als de voorafgaande dosis 230 mg/m
2
tweemaal daags was,
kan de behandeling hervat worden met 230 mg/m
2
eenmaal daags. Indien de voorafgaande dosis
230 mg/m
2
eenmaal daags was dient de behandeling gestopt te worden. Serumlipasespiegels moeten
maandelijks worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Verhoogde bilirubine en levertransaminases: bij ernstige tot levensbedreigende (graad 3-4) stijgingen
van bilirubine en levertransaminases bij volwassen patiënten moet de dosis worden verlaagd naar
400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden onderbroken. Voor graad ≥2 bilirubineverhogingen of
graad ≥3 levertransaminaseverhogingen bij pediatrische patiënten moet de behandeling onderbroken
worden totdat de spiegels verlaagd zijn tot graad ≤1. Daarna, indien de voorafgaande dosis 230 mg/m
2
tweemaal daags was, kan de behandeling hervat worden met 230 mg/m
2
eenmaal daags. Als de
voorafgaande dosis 230 mg/m
2
eenmaal daags was en het herstel tot graad ≤1 langer dan 28 dagen
duurt, dient de behandeling gestopt te worden. Bilirubine en levertransaminases moeten maandelijks
worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd.
Speciale populaties
Ouderen
Ongeveer 12% van de personen in het fase III-onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde
CML in de chronische fase en ongeveer 30% van de personen in het fase II-onderzoek bij patiënten
met imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase waren 65 jaar of
ouder. Er zijn geen grote verschillen waargenomen met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid
bij patiënten ≥65 jaar vergeleken met volwassenen van 18 tot 65 jaar.
Nierfunctiestoornis
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.
Aangezien nilotinib en haar metabolieten niet via de nieren worden uitgescheiden, is een afname in de
totale lichaamsklaring niet te verwachten bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Leverfunctiestoornis
Leverfunctiestoornissen hebben een bescheiden effect op de farmacokinetiek van nilotinib.
Dosisaanpassing wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Patiënten
met leverfunctiestoornissen moeten echter met voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Hartaandoeningen
Bij de klinische onderzoeken werden patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen
(bijv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante
bradycardie) uitgesloten van deelname. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met relevante
hartaandoeningen (zie rubriek 4.4).
Verhoogde totale serumcholesterolspiegels zijn beschreven bij behandeling met nilotinib (zie
rubriek 4.4). Lipidenprofielen moeten bepaald worden voorafgaand aan de nilotinib therapie, 3 en
6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks tijdens chronische behandeling.
Verhoogde bloedglucosespiegels zijn beschreven bij behandeling met nilotinib (zie rubriek 4.4).
Bloedglucosespiegels moeten bepaald worden voorafgaand aan de nilotinibtherapie en gecontroleerd
worden tijdens behandeling.
7
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tasigna zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot
18 jaar oud met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase (zie rubrieken 4.8, 5.1,
en 5.2). Er is geen ervaring bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar, of bij pediatrische patiënten
met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de geaccelereerde fase of in blastaire crisis. Er zijn
geen gegevens beschikbaar over nieuw gediagnostiseerde patiënten jonger dan 10 jaar, en er zijn
beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot imatinib-resistente of -intolerante pediatrische
patiënten jonger dan 6 jaar.
Wijze van toediening
Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur, en mag
niet met voedsel worden ingenomen. De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met
water. 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen
voedsel worden genuttigd.
Voor patiënten die niet in staat zijn om harde capsules door te slikken, kan de inhoud van elke harde
capsule gedispergeerd worden in één theelepel appelmoes die onmiddellijk moet worden ingenomen.
Er mag niet meer dan één theelepel appelmoes en geen ander voedsel dan appelmoes worden gebruikt
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myelosuppressie
Behandeling met nilotinib is geassocieerd met (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
graad 3 en 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. Deze bijwerkingen treden vaker op bij
patiënten met CML die resistent of intolerant zijn voor imatinib, in het bijzonder bij patiënten met
CML in de acceleratiefase. Een compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald
gedurende de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Myelosuppressie
was in het algemeen omkeerbaar en doorgaans goed behandelbaar door tijdelijk staken van Tasigna of
door dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
QT-intervalverlenging
Er is aangetoond dat nilotinib op een concentratieafhankelijke wijze de cardiale ventriculaire
repolarisatie verlengt, zoals gemeten aan de hand van het QT-interval op het oppervlakte ECG, bij
zowel volwassen als pediatrische patiënten.
In het fase III-onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, die
300 mg nilotinib tweemaal daags kregen, was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van
de gemiddelde duur van het QTcF interval bij “steady state” 6 msec. Geen van de patiënten had een
QTcF >480 msec. Er werden geen torsade de pointes waargenomen.
In het fase II-onderzoek bij patiënten met imatinib-resistente en -intolerante CML in de chronische of
acceleratiefase, die 400 mg nilotinib tweemaal daags kregen, was de verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de gemiddelde duur van het QTcF interval bij “steady state” respectievelijk 5 en
8 msec. QTcF van >500 msec werd waargenomen bij <1% van deze patiënten. In klinische
onderzoeken werden geen torsade de pointes waargenomen.
8
Bij een onderzoek met gezonde vrijwilligers met blootstellingen die vergelijkbaar waren met de
blootstellingen zoals waargenomen bij patiënten, was de gemiddelde duur van QTcF
intervalverandering ten opzichte van de uitgangswaarde 7 msec (CI ± 4 msec), gecorrigeerd voor het
gemiddelde placebo effect. Niemand had een QTcF >450 msec. Bovendien werden geen klinisch
relevante aritmieën waargenomen tijdens de uitvoering van het onderzoek. Vooral van belang is dat er
geen episodes van torsade de pointes (van voorbijgaande of aanhoudende aard) zijn waargenomen.
Significante verlenging van het QT-interval kan optreden wanneer nilotinib niet op de juiste wijze
wordt ingenomen met krachtige CYP3A4 remmers en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het
potentieel hebben om het QT-interval te verlengen en/of voedsel (zie rubriek 4.5). De aanwezigheid
van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie kan dit effect verder versterken. Verlenging van het
QT-interval kan patiënten blootstellen aan het risico op een fatale afloop.
Tasigna moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verlenging van het
QTc-interval hebben of die een significant risico hebben op de ontwikkeling ervan, zoals degenen:
-
met congenitaal lange QT-verlenging
-
met ongecontroleerde of significante hartaandoening, waaronder recent myocardinfarct,
congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie.
-
die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging.
Zorgvuldige controle van effecten op het QTc interval is wenselijk en een ECG uitgangswaarde is
aanbevolen voordat de behandeling met nilotinib wordt gestart en indien klinisch geïndiceerd.
Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten worden gecorrigeerd voordat Tasigna wordt toegediend,
en moeten periodiek worden gecontroleerd tijdens de therapie.
Plotselinge dood
Gevallen van plotselinge dood zijn soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten met imatinib-resistente
of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase, met een medisch verleden van
hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Comorbiditeiten naast de onderliggende
maligniteit kwamen ook frequent voor net als gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen.
Afwijkingen van de ventriculaire repolarisatie waren mogelijk bijdragende factoren. Er werden geen
gevallen van plotselinge dood gemeld in het fase III-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde patiënten
met CML in de chronische fase.
Vochtretentie en oedeem
Ernstige vormen van geneesmiddelgerelateerde vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair
oedeem en pericardiale effusie, werden soms (0,1% tot 1%) gezien in een fase III-studie bij nieuw
gediagnosticeerde CML-patiënten. Vergelijkbare voorvallen werden gezien in
postmarketing-meldingen. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden
onderzocht. Als tijdens de behandeling met nilotinib tekenen van ernstige vochtretentie optreden, dan
moet de etiologie beoordeeld worden en moeten patiënten overeenkomstig behandeld worden (zie
rubriek 4.2 voor instructies om niet-hematologische bijwerkingen te behandelen).
9
Cardiovasculaire bijwerkingen
Cardiovasculaire bijwerkingen werden gemeld in een gerandomiseerde fase III-studie bij nieuw
gediagnosticeerde CML-patiënten en gezien in postmarketing-meldingen. In deze klinische studie, met
een mediane therapieduur van 60,5 maanden, omvatten de graad 3-4 cardiovasculaire bijwerkingen
perifere arteriële occlusieve ziekte (1,4% en 1,1% bij respectievelijk tweemaal daags 300 mg en
400 mg nilotinib), ischemische hartziekte (2,2% en 6,1% bij respectievelijk tweemaal daags 300 mg
en 400 mg nilotinib) en ischemische cerebrovasculaire voorvallen (1,1% en 2,2% bij respectievelijk
tweemaal daags 300 mg en 400 mg nilotinib). Patiënten moet worden geadviseerd om direct medische
hulp te zoeken als ze acute tekenen of klachten van cardiovasculaire bijwerkingen ervaren. De
cardiovasculaire status van patiënten moet beoordeeld worden en cardiovasculaire risicofactoren
moeten gecontroleerd en actief behandeld worden tijdens nilotinib therapie volgens standaard
richtlijnen. Er moet een geschikte therapie worden voorgeschreven om cardiovasculaire risicofactoren
te behandelen (zie rubriek 4.2 voor instructies om niet-hematologische bijwerkingen te behandelen).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met nilotinib, dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met nilotinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en
symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Speciale controle van volwassen Ph+ CML-patiënten in de chronische fase die een aanhoudende diepe
moleculaire respons hebben bereikt
Geschiktheid voor het stoppen van de behandeling
Bij geschikte patiënten bij wie expressie van de typische BCR-ABL transcripten e13a2/b2a2 of
e14a2/b3a2 is vastgesteld, kan stoppen van de behandeling overwogen worden. Patiënten moeten deze
specifieke BCR-ABL transcripten hebben om kwantificering van BCR-ABL, beoordeling van de
diepte van de moleculaire respons en vaststelling van een mogelijk verlies van moleculaire remissie na
stoppen van de behandeling met nilotinib mogelijk te maken.
Controle van patiënten die met de behandeling zijn gestopt
Bij patiënten die in aanmerking komen voor het stoppen met de behandeling moeten vaak BCR-ABL
bepalingen worden uitgevoerd met een kwantitatieve diagnostische test die gevalideerd is om
moleculaire responswaarden te meten met een gevoeligheid van ten minste MR4.5 (BCR-ABL/ABL
≤0,0032% IS). BCR-ABL transcriptwaarden moeten beoordeeld worden voorafgaand aan en tijdens
het stoppen van de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 5.1)
10
Verlies van “major” moleculaire respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) bij CML-patiënten die
nilotinib kregen als eerste- of tweedelijnsbehandeling of bevestigd verlies van MR4 (twee
opeenvolgende bepalingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken die verlies van MR4
(MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) laten zien) bij CML-patiënten die nilotinib kregen als
tweedelijnsbehandeling, is de aanleiding om opnieuw te starten met de behandeling binnen 4 weken
vanaf het moment dat het verlies van remissie geconstateerd is. Moleculair recidief kan optreden
gedurende de behandelingsvrije fase en resultaten uit langetermijngegevens zijn nog niet beschikbaar.
Het is daarom cruciaal om frequent BCR-ABL waarden en een compleet bloedbeeld met differentiatie
te bepalen om mogelijk verlies van remissie te detecteren (zie rubriek 4.2). Bij patiënten die drie
maanden na herstart van de behandeling geen MMR bereiken moet de BCR-ABL mutatiestatus van
het kinasedomein worden getest.
Laboratoriumtesten en controles
Bloedlipiden
In een fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten werd bij 1,1% van de patiënten die
behandeld werden met 400 mg nilotinib tweemaal daags een ernstige tot levensbedreigende
(graad 3-4) verhoging gezien van totaal cholesterol. In de tweemaal daags 300 mg dosisgroep werden
geen ernstige tot levensbedreigende (graad 3-4) cholesterolverhogingen gezien (zie rubriek 4.8).
Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met nilotinib, 3 en 6 maanden na start
van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling, wordt aanbevolen (zie
rubriek 4.2). Als een HMG-CoA-reductaseremmer (een cholesterolverlagend middel) nodig is,
raadpleeg dan rubriek 4.5 vóór het starten van een behandeling aangezien bepaalde
HMG-CoA-reductaseremmers ook gemetaboliseerd worden via de CYP3A4-route.
Bloedglucose
In een fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten werd bij 6,9% en 7,2% van de
patiënten die behandeld werden met 400 mg nilotinib tweemaal daags en 300 mg nilotinib tweemaal
daags een ernstige tot levensbedreigende (graad 3-4) glucoseverhoging in het bloed gezien. Controle
van het bloedglucoseprofiel voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling,
indien klinisch geïndiceerd, wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2). Indien de testresultaten een
behandeling rechtvaardigen, moeten artsen hun lokale standaardpraktijken en richtlijnen voor
behandeling volgen.
Interacties met andere geneesmiddelen
De toediening van Tasigna met stoffen die sterke CYP3A4 remmers zijn (zoals, maar niet beperkt tot,
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telithromycine, ritonavir) moet worden
vermeden. Mocht behandeling met één van deze middelen nodig zijn, dan wordt aanbevolen om de
behandeling met nilotinib, indien mogelijk, te onderbreken (zie rubriek 4.5). Indien tijdelijke
onderbreking van de behandeling niet mogelijk is, is strenge controle van het individu op verlenging
van het QT-interval aangewezen (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik van nilotinib met geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn
(bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan
nilotinib waarschijnlijk klinisch relevant verlagen. Daarom moet bij gelijktijdige toediening van
andere geneesmiddelen met minder potentie voor CYP3A4 inductie worden gekozen, bij patiënten die
nilotinib krijgen (zie rubriek 4.5).
11
Effect van voedsel
Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van nilotinib. Tasigna mag niet samen met voedsel
worden ingenomen (zie rubrieken 4.2 en 4.5) en moet 2 uur na een maaltijd worden ingenomen.
Gedurende ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen voedsel worden genuttigd.
Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moeten
worden vermeden. Voor patiënten die niet in staat zijn om harde capsules door te slikken, kan de
inhoud van elke harde capsule gedispergeerd worden in één theelepel appelmoes die onmiddellijk
moet worden ingenomen. Er mag niet meer dan één theelepel appelmoes en geen ander voedsel dan
appelmoes worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
Leverfunctiestoornissen hebben een bescheiden effect op de farmacokinetiek van nilotinib. Toediening
van een enkelvoudige dosis van 200 mg nilotinib resulteerde in AUC-toenames met 35%, 35% en 19%
bij personen met respectievelijk milde, gematigde en ernstige leverfunctiestoornissen, vergeleken met
een controlegroep van personen met een normale leverfunctie. De voorspelde “steady-state” C
max
van
nilotinib nam toe met respectievelijk 29%, 18% en 22%. Bij de klinische onderzoeken werden
patiënten met alaninetransaminase (ALAT) en/of aspartaattransaminase (ASAT) >2,5 (of >5, indien
gerelateerd aan ziekte) keer de bovengrens van de normaalwaarde en/of totale bilirubine >1,5 keer de
bovengrens van de normaalwaarde, uitgesloten van deelname. Het metabolisme van nilotinib is
voornamelijk hepatisch. Patiënten met leverfunctiestoornissen zouden daarom een verhoogde
blootstelling aan nilotinib kunnen hebben en moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie
rubriek 4.2).
Serumlipase
Stijgingen in serumlipase zijn waargenomen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een
voorgeschiedenis van pancreatitis. Wanneer lipasestijgingen samengaan met buikklachten, moet de
nilotinib behandeling worden onderbroken en moeten adequate diagnostische maatregelen worden
overwogen om pancreatitis uit te sluiten.
Totale gastrectomie
De biologische beschikbaarheid van nilotinib zou verminderd kunnen zijn bij patiënten met een totale
gastrectomie (zie rubriek 5.2). Er dient te worden overwogen deze patiënten vaker te controleren.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met
nilotinib gestart wordt (zie rubriek 4.8).
Lactose
Tasigna harde capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
12
Pediatrische patiënten
Afwijkende laboratoriumwaarden die wijzen op milde tot matige tijdelijke verhogingen van
aminotransferases en totale bilirubine zijn waargenomen bij kinderen, vaker dan in volwassenen, wat
wijst op een groter risico op hepatotoxiciteit bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). De
leverfunctie (bilirubine- en levertransaminasewaardes) dient maandelijks of indien klinisch
geïndiceerd gecontroleerd te worden. Verhogingen van bilirubine en levertransaminases dienen te
worden behandeld door de behandeling met nilotinib tijdelijk te onderbreken, dosisreductie, en/of
stoppen van nilotinib (zie rubriek 4.2). In een studie bij pediatrische CML-patiënten is groeivertraging
vastgesteld bij patiënten behandeld met nilotinib (zie rubriek 4.8). Er wordt aanbevolen om de groei
van pediatrische patiënten die met nilotinib worden behandeld nauwlettend te monitoren.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tasigna kan worden gegeven in combinatie met hematopoëtische groeifactoren zoals erytropoëtine of
granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), indien klinisch geïndiceerd. Het kan worden gegeven
met hydroxyureum of anagrelide, indien klinisch geïndiceerd.
Nilotinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd waarbij verwacht wordt dat CYP3A4 de
belangrijkste factor is in het oxidatieve metabolisme. Nilotinib is ook een substraat voor de
“multi-drug” effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp). Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende
eliminatie van systemisch geabsorbeerd nilotinib worden beïnvloed door actieve stoffen die invloed
hebben op CYP3A4 en/of P-gp.
Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verhogen
Gelijktijdige toediening van nilotinib met imatinib (een substraat en moderator van P-gp en CYP3A4),
had een gering remmend effect op CYP3A4 en/of P-gp. De AUC van imatinib was toegenomen met
18% tot 39% en de AUC van nilotinib was toegenomen met 18% tot 40%. Het is onwaarschijnlijk dat
deze veranderingen van klinisch belang zijn.
De blootstelling aan nilotinib bij gezonde vrijwilligers was verdrievoudigd bij gelijktijdige toediening
van de krachtige CYP3A4 remmer ketoconazol. Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4
remmers, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromycine en telithromycine moet
daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4). Verhoogde blootstelling aan nilotinib zou ook kunnen
worden verwacht met matige CYP3A4 remmers. Het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen
zonder of met weinig CYP3A4 remming moet worden overwogen.
Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verlagen
Rifampicine, een krachtige CYP3A4 inductor, verlaagt de C
max
van nilotinib met 64% en de AUC van
nilotinib met 80%. Rifampicine en nilotinib mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bijv. fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan nilotinib waarschijnlijk
eveneens in klinisch relevante mate verlagen. Bij patiënten bij wie CYP3A4 inductoren zijn
geïndiceerd, moeten andere middelen met een lager inductiepotentieel voor het enzym worden
gekozen.
Nilotinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid met een lagere oplosbaarheid bij hogere pH. Bij
gezonde personen behandeld met 40 mg esomeprazol eenmaal daags gedurende 5 dagen was de pH in
de maag duidelijk gestegen, maar de absorptie van nilotinib was slechts matig verlaagd (27% afname
in C
max
en 34% afname in AUC
0
-∞). Nilotinib kan indien nodig gelijktijdig gebruikt worden met
esomeprazol of andere protonpompremmers.
13
Bij een onderzoek met gezonde vrijwilligers werd er geen significante verandering in de
farmacokinetiek van nilotinib waargenomen wanneer een enkelvoudige dosis van 400 mg nilotinib
10 uur na en 2 uur voor famotidine werd toegediend. Zodoende mag, indien het gelijktijdig gebruik
van een H2-receptorantagonist noodzakelijk wordt geacht, ongeveer 10 uur voor en ongeveer 2 uur na
de dosis Tasigna een H2-receptorantagonist worden toegediend.
In dezelfde bovenstaande studie was er ook geen verandering in de farmacokinetiek van nilotinib na
de toediening van een antacidum (aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide/simeticon) 2 uur voor of
na een enkelvoudige dosis van 400 mg nilotinib. Zodoende mag, indien noodzakelijk, ongeveer 2 uur
voor en ongeveer 2 uur na de dosis Tasigna een antacidum worden toegediend.
Actieve stoffen waarvan de systemische concentraties kunnen veranderen door nilotinib
In vitro
is nilotinib een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en
UGT1A1, met de laagste Ki waarde voor CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
In een geneesmiddeleninteractiestudie met gezonde vrijwilligers gaf een eenmalige dosis van 25 mg
warfarine, een gevoelig CYP2C9 substraat, en een eenmalige dosis van 800 mg nilotinib, geen
veranderingen in de farmacokinetische parameters van warfarine of de farmacodynamiek van
warfarine welke is bepaald middels protrombinetijd (PT) en ‘international normalised ratio’ (INR). Er
zijn geen steady state gegevens. Dit onderzoek suggereert dat een klinisch relevante
geneesmiddeleninteractie tussen nilotinib en warfarine minder waarschijnlijk is tot een dosis van
25 mg warfarine. Aangezien steady state gegevens ontbreken, wordt de controle van
farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie (ten minste
gedurende de eerste 2 weken) aanbevolen.
Bij CML-patiënten verhoogde nilotinib, in een dosering van 400 mg tweemaal daags gedurende
12 dagen, de systemische blootstelling (AUC and C
max
) van oraal midazolam (een substraat van
CYP3A4) met respectievelijk een factor 2,6 en een factor 2,0. Nilotinib is een matige
CYP3A4-remmer. Als gevolg daarvan kan de systemische blootstelling van andere geneesmiddelen
die voornamelijk via CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. bepaalde
HMG-CoA-reductaseremmers), verhoogd worden als deze gelijktijdig met nilotinib worden
toegediend. Geschikte controle en dosisaanpassing van geneesmiddelen, die substraten zijn van
CYP3A4 en die een nauwe therapeutische index hebben (inclusief, maar niet uitsluitend alfentanil,
cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus en tacrolimus), kan nodig zijn als ze
gelijktijdig met nilotinib worden toegediend.
De combinatie van nilotinib met statines die voornamelijk door CYP3A4 geëlimineerd worden kan het
risico op statine-geïnduceerde myopathie, waaronder rabdomyolyse, verhogen.
Antiarrhythmica en andere actieve stoffen die het QT-interval kunnen verlengen
Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die verlenging van het QT-interval
hebben of kunnen ontwikkelen, zoals patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica zoals
amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine en sotalol of andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot QT-interval verlenging, zoals chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol,
methadon en moxifloxacine (zie rubriek 4.4).
14
Interacties met voedsel
De absorptie en biologische beschikbaarheid van nilotinib nemen toe wanneer het wordt ingenomen
met voedsel, met een hogere serumconcentratie als gevolg (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moet worden
vermeden.
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met nilotinib en gedurende twee weken na het beëindigen van de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nilotinib bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Tasigna dient niet
tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling
met nilotinib vereist. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden
geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Als een vrouw die behandeld wordt met nilotinib overweegt om zwanger te worden, dan kan
overwogen worden te stoppen met de behandeling op basis van de selectiecriteria voor het stoppen
met de behandeling zoals beschreven in de rubrieken 4.2 en 4.4. Er is een beperkt aantal gegevens
over zwangerschappen bij patiënten terwijl er sprake is van een behandelingsvrije remissie
(treatment-free
remission,
TFR). Als een zwangerschap gepland is tijdens de TFR-fase dan moet de
patiënt geïnformeerd worden over de mogelijkheid te moeten herstarten met de behandeling met
nilotinib gedurende de zwangerschap (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of nilotinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare toxicologische
gegevens bij dieren blijkt dat nilotinib in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Omdat een risico
voor pasgeborenen/zuigelingen niet kan worden uitgesloten, mogen vrouwen geen borstvoeding geven
gedurende de behandeling met Tasigna en gedurende twee weken na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Dierstudies lieten geen effect op de vruchtbaarheid zien bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tasigna heeft geen of verwaarloosbare invloed op het vermogen om te rijden en of machines te
bedienen. Het is echter aanbevolen dat patiënten die duizeligheid, vermoeidheid, visuele stoornissen of
andere bijwerkingen ervaren, die mogelijk invloed hebben op het vermogen om veilig te rijden of
machines te bedienen, deze activiteiten staken zolang de bijwerkingen aanwezig zijn (zie rubriek 4.8).
15
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de samengevoegde gegevens van 3.422 patiënten behandeld met
Tasigna in 13 klinische onderzoeken betreffende de goedgekeurde indicaties: volwassenen en
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoompositieve chronische
myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase (5 klinische onderzoeken met 2.414 patiënten),
volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase of
acceleratiefase die resistent of intolerant waren voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder
imatinib (6 klinische onderzoeken met 939 patiënten) en pediatrische patiënten met Philadelphia-
chromosoompositieve CML in de chronische fase die resistent of intolerant waren voor eerder
toegediende geneesmiddelen, waaronder imatinib (2 klinische onderzoeken met 69 patiënten). Deze
samengevoegde gegevens vertegenwoordigen een blootstelling van 9.039,34 patiëntenjaren.
Het veiligheidsprofiel van nilotinib is vergelijkbaar voor alle indicaties.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥15%) uit de samengevoegde veiligheidsgegevens
waren: rash (26,4%), bovenste-luchtweginfectie (inclusief faryngitis, nasofaryngitis, rinitis) (24,8%),
hoofdpijn (21,9%), hyperbilirubinemie (inclusief verhoogd bloedbilirubine) (18,6%), artralgie
(15,8%), vermoeidheid (15,4%), nausea (16,8%), pruritus (16,7%) en trombocytopenie (16,4%).
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketing-meldingen (Tabel 3) worden weergegeven
per MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentie categorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,
<1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 3
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Bovenste-luchtweginfectie (inclusief faryngitis, nasofaryngitis, rinitis)
Vaak:
Folliculitis, bronchitis, candidiasis (inclusief orale candidiasis), pneumonie,
gastro-enteritis, urineweginfectie
Soms:
Herpesvirusinfectie, anaal abces, candidiasis (candida-infectie), furunkel,
sepsis, subcutaan abces, tinea pedis
Zelden:
Hepatitis B-reactivering
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms:
Huidpapilloom
Zelden:
Oraal papilloom, paraproteïnemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, trombocytopenie
Vaak:
Leukopenie, leukocytose, neutropenie, trombocytemie
Soms:
Eosinofilie, febriele neutropenie, lymfopenie, pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Groeivertraging
Vaak:
Hypothyreoïdie
Soms:
Hyperthyreoïdie
Zelden:
Secundaire hyperparathyreoïdie, thyreoïditis
16
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Verstoorde elektrolytenbalans (inclusief hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie,
hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie,
hyperfosfatemie), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie,
hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, jicht,
hyperurikemie, hypofosfatemie (inclusief verlaagd bloedfosfaat)
Soms:
Dehydratie, toegenomen eetlust, dyslipidemie, hypoglykemie
Zelden:
Eetluststoornis, tumorlysissyndroom
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst
Soms:
Amnesie, verwarde toestand, desoriëntatie
Zelden:
Dysforie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Vaak:
Duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, migraine
Soms:
Cerebrovasculair accident, intracraniële/-cerebrale bloeding, ischemische
beroerte, “transient ischaemic attack”, herseninfarct, bewustzijnsverlies
(inclusief syncope), tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, dysesthesie,
lethargie, perifere neuropathie, restless legs-syndroom,
aangezichtsverlamming
Zelden:
Basilarisstenose, hersenoedeem, neuritis optica
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, droge ogen (inclusief xeroftalmie), oogirritatie, hyperemie
(scleraal, conjunctivaal, oculair), gezichtsvermogen wazig
Soms:
Visusstoornis, conjunctivale bloeding, vermindering in gezichtsscherpte,
ooglidoedeem, blefaritis, fotopsie, allergische conjunctivitis, diplopie,
oogbloeding, pijn in het oog, oogpruritus, oogzwelling,
oogoppervlakaandoening, periorbitaal oedeem, fotofobie
Zelden:
Chorioretinopathie, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo, oorpijn, oorsuizen
Soms:
Gehoorstoornis (hypoacusis)
Hartaandoeningen
Vaak:
Angina pectoris, aritmie (inclusief atrioventriculair blok, cardiaal fladderen,
ventriculaire extrasystolen, tachycardie, boezemfibrilleren, bradycardie),
palpitaties, verlengd QT-interval op elektrocardiogram, coronaire vaatziekten
Soms:
Myocardinfarct, hartgeruis, pericardiale effusie, hartfalen, diastolische
disfunctie, linkerbundeltakblok, pericarditis
Zelden:
Cyanose, verlaagde ejectiefractie
Niet bekend:
Ventriculaire disfunctie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie, flushing, perifere arteriële occlusieve ziekte
Soms:
Hypertensieve crisis, claudicatio intermittens, stenose van perifere arterie,
hematoom, arteriosclerose, hypotensie, trombose
Zelden:
Shock hemorragisch
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Hoest
Vaak:
Dyspneu, inspanningsdyspneu, bloedneus, orofaryngeale pijn
Soms:
Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn,
pleuritis, irritatie van de keel, dysfonie, pulmonale hypertensie, piepen
Zelden:
Faryngolaryngeale pijn
17
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea, pijn in de bovenbuik, constipatie, diarree, braken
Vaak:
Pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, flatulentie, abdominale pijn,
dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, hemorroïden, stomatitis
Soms:
Maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, oesofaguspijn, droge mond,
verhoogde gevoeligheid van de tanden (hyperesthesie tanden), dysgeusie,
enterocolitis, maagzweer, gingivitis, hernia hiatus, rectale bloedingen
Zelden:
Ulceratieve gastro-intestinale perforatie, hematemese, oesofagusulcus,
ulceratieve oesofagitis, retroperitoneale bloedingen, subileus
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Hyperbilirubinemie (inclusief verhoogd bloedbilirubine)
Vaak:
Leverfunctieafwijking
Soms:
Hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, cholestase, hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, pruritus, alopecie
Vaak:
Nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne,
dermatitis (inclusief allergisch, exfoliatief en acneïform), droge huid,
erytheem
Soms:
Exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose,
zwelling in het gelaat, blaarvorming, huidcysten, erythema nodosum,
hyperkeratose, petechieën, lichtgevoeligheid, psoriasis, huidverkleuring,
huidexfoliatie, hyperpigmentatie van de huid, huidhypertrofie, huidulceratie
Zelden:
Erythema multiforme, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom,
talghyperplasie, huidatrofie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteiten
Vaak:
Skeletspierpijn op de borst, skeletspierpijn, nekpijn, spierzwakte,
spierspasmen, botpijn
Soms:
Stijfheid van skeletspieren, zwelling van de gewrichten, artritis, flankpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Pollakisurie, dysurie
Soms:
Mictiedrang, nachtelijke mictie, chromaturie, hematurie, nierfalen, urine-
incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Erectiele disfunctie, menorragie
Soms:
Borstpijn, gynaecomastie, tepelzwelling
Zelden:
Borstverharding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, pyrexie
Vaak:
Pijn op de borst (inclusief niet-cardiale pijn op de borst), pijn, last van de
borstkas, malaise, asthenie en perifeer oedeem, koude rillingen, influenza-
achtige ziekte
Soms:
Gelaatsoedeem, gravitatieoedeem, gevoel van een verandering in
lichaamstemperatuur (inclusief het heet of koud hebben), gelokaliseerd
oedeem
Zelden:
Plotselinge dood
18
Verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd lipase
Verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd
aspartaataminotransferase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd
gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase,
afgenomen gewicht, toegenomen gewicht, verhoogd creatinine, verhoogd
totaal cholesterol
Soms:
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd
bloedbilirubine niet-geconjugeerd, verhoogd bloedparathyreoïdhormoon,
verhoogde bloedtriglyceriden, verlaagde globulinen, verhoogd cholesterol-
lipoproteïne (zowel ‘low density’ als ‘high density’), verhoogd troponine
Zelden:
Verlaagd bloedglucose, verlaagd bloedinsuline, verhoogd bloedinsuline
verlaagd insuline C-peptide
N.B.: Niet alle bijwerkingen werden waargenomen in de onderzoeken met pediatrische patienten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Plotselinge dood
Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld in klinisch onderzoek met
Tasigna en/of in “compassionate use” programma’s bij patiënten met imatinib-resistente
of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase met een medisch verleden van
hartaandoeningen of significante cardiale risicofactoren (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's
(BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of
fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid van nilotinib bij pediatrische patiënten (van 2 tot 18 jaar oud) met
Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase (n=58) is onderzocht in één
hoofdstudie gedurende 60 maanden (zie rubriek 5.1). Bij pediatrische patiënten zijn de frequentie, het
type en de ernst van de waargenomen bijwerkingen over het algemeen in overeenstemming met deze
bij volwassen patiënten, met uitzondering van hyperbilirubinemie/toegenomen bilirubine in het bloed
(graad 3/4: 10,3%) en verhoogde transaminases (ASAT graad 3/4: 1,7%, ALAT graad 3/4: 12,1%), die
vaker werden gemeld dan bij volwassen patiënten. Bilirubine en hepatische transaminasewaarden
moeten gecontroleerd worden gedurende de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Groeivertraging bij pediatrische patiënten
In een studie uitgevoerd bij pediatrische CML-patiënten, met een mediane blootstelling van
51,9 maanden bij nieuw gediagnosticeerde patiënten en 59,9 maanden bij imatinib/dasatinib-resistente
of imatinib-intolerante Ph+ CML-CP-patiënten, werd groeivertraging (overschrijding van ten minste
twee percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde) waargenomen bij acht patiënten. Vijf (8,6%)
doorkruisten twee percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde en drie (5,2%) doorkruisten drie
percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde. Groeivertraging-gerelateerde gevallen zijn gemeld
bij 3 patiënten (5,2%). Er wordt aanbevolen om de groei van pediatrische patiënten die met nilotinib
worden behandeld nauwlettend te monitoren (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
19
4.9
Overdosering
Geïsoleerde gevallen van opzettelijke overdosering met nilotinib zijn gemeld, waarbij een
ongespecificeerd aantal Tasigna harde capsules werd ingenomen in combinatie met alcohol en andere
geneesmiddelen. De voorvallen omvatten neutropenie, braken en slaperigheid. Er werden geen
ECG-veranderingen of hepatotoxiciteit gemeld. De uitkomsten werden gerapporteerd als hersteld.
In het geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en zo nodig ondersteunend
behandeld worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers,
ATC-code: L01EA03.
Werkingsmechanisme
Nilotinib is een potente remmer van de ABL tyrosinekinase activiteit van het BCR-ABL oncoproteïne,
zowel in cellijnen als in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen. De stof bindt
met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats op een zodanige manier dat het een potente remmer van
wildtype BCR-ABL is en activiteit tegen 32/33 imatinib-resistente mutantvormen van BCR-ABL
behoudt. Als gevolg van deze biochemische activiteit remt nilotinib op selectieve wijze de proliferatie
en induceert apoptose in cellijnen en in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen
van CML-patiënten. In CML muizenmodellen vermindert nilotinib als enkelvoudige stof de tumorlast
en verlengt de overleving na orale toediening.
Farmacodynamische effecten
Nilotinib heeft weinig of geen effect tegen het merendeel van de andere onderzochte proteïnekinases,
zoals Src, met uitzondering van de PDGF, KIT en Efrine receptorkinases, die worden geremd bij
concentraties binnen het bereik dat wordt bereikt na orale toediening van therapeutische doses die
worden aanbevolen voor de behandeling van CML (zie Tabel 4).
Tabel 4
Kinaseprofiel van nilotinib (fosforylering IC
50
nM)
PDGFR
69
KIT
210
BCR-ABL
20
20
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase
Een open-label, multicenter, gerandomiseerd fase III-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid
van nilotinib vergeleken met imatinib te bepalen bij 846 volwassen patiënten met cytogenetisch
bevestigde, nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase.
De patiënten werden minder dan 6 maanden voor de inclusie gediagnosticeerd en waren nog niet
eerder behandeld met uitzondering van hydroxyureum en/of anagrelide. De patiënten werden 1:1:1
gerandomiseerd naar nilotinib 300 mg tweemaal daags (n=282), nilotinib 400 mg tweemaal daags
(n=281) en imatinib 400 mg eenmaal daags (n=283). De randomisatie werd gestratificeerd naar de
Sokal-risicoscore op het moment van diagnose.
De uitgangswaardekenmerken waren in evenwicht tussen de drie behandelingsarmen. De mediane
leeftijd was 47 jaar in beide nilotinib-armen en 46 jaar in de imatinib-arm, waarbij 12,8%, 10,0% en
12,4% van de patiënten
65
jaar waren in respectievelijk de nilotinib 300 mg tweemaal daags,
nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg eenmaal daags behandelingsarmen. Er waren
iets meer mannelijke dan vrouwelijke patiënten (56,0%, 62,3% en 55,8% in respectievelijk de nilotinib
300 mg tweemaal daags, 400 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg eenmaal daags arm). Meer dan
60% van alle patiënten was Kaukasisch en 25% van alle patiënten was Aziatisch.
Het tijdstip voor de primaire data-analyse was wanneer alle 846 patiënten gedurende 12 maanden
behandeld waren (of eerder gestopt). Verdere analyses geven het moment weer waarop patiënten
gedurende 24, 36, 48, 60 en 72 maanden behandeld waren (of eerder gestopt). De mediane
behandelingsduur was ongeveer 70 maanden bij de nilotinib-behandelingsarmen en 64 maanden in de
imatinib-arm. De mediane werkelijke dosisintensiteit was 593 mg/dag voor nilotinib 300 mg tweemaal
daags, 772 mg/dag voor nilotinib 400 mg tweemaal daags en 400 mg/dag voor imatinib 400 mg
eenmaal daags. Dit is een lopend onderzoek.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was “major” moleculaire respons (MMR) na 12 maanden. MMR
was gedefinieerd als ≤0,1% BCR-ABL/ABL% op de Internationale Schaal (IS) gemeten middels
RQ-PCR, wat overeenkomt met een
3
log reductie van het BCR-ABL transcript ten opzichte van de
gestandaardiseerde basislijn. Het percentage MMR na 12 maanden was statistisch significant hoger
voor nilotinib 300 mg tweemaal daags vergeleken met imatinib 400 mg eenmaal daags (44,3% versus
22,3%, p<0,0001). Het percentage MMR na 12 maanden was ook statistisch significant hoger voor
nilotinib 400 mg tweemaal daags vergeleken met imatinib 400 mg eenmaal daags (42,7% versus
22,3%, p<0,0001).
De percentages MMR na 3, 6, 9 en 12 maanden waren respectievelijk 8,9%, 33,0%, 43,3% en 44,3%
voor nilotinib 300 mg tweemaal daags, 5,0%, 29,5%, 38,1% en 42,7% voor nilotinib 400 mg tweemaal
daags en 0,7%, 12,0%, 18,0% en 22,3% voor imatinib 400 mg eenmaal daags.
Het MMR-percentage na 12, 24, 36, 48, 60 en 72 maanden is weergegeven in Tabel 5.
21
Tabel 5
Percentage MMR
Nilotinib
300 mg tweemaal
daags
n=282
(%)
Nilotinib
400 mg tweemaal
daags
n=281
(%)
42,7
1
(36,8; 48,7)
59,1
1
(53,1; 64,9)
57,3
1
(51,3; 63,2)
55,2 (49,1; 61,1)
61,2 (55,2; 66,9)
57,7 (51,6; 63,5)
Imatinib
400 mg eenmaal
daags
n=283
(%)
22,3 (17,6; 27,6)
37,5 (31,8; 43,4)
38,5 (32,8; 44,5)
43,8 (38,0; 49,8)
49,1 (43,2; 55,1)
41,7 (35,9; 47,7)
MMR na 12 maanden
Respons (95% BI)
MMR na 24 maanden
Respons (95% BI)
MMR na 36 maanden
2
Respons (95% BI)
MMR na 48 maanden
3
Respons (95% BI)
MMR na 60 maanden
4
Respons (95% BI)
MMR na 72 maanden
5
Respons (95% BI)
1
2
44,3
1
(38,4; 50,3)
61,7
1
(55,8; 67,4)
58,5
1
(52,5; 64,3)
59,9
1
(54,0; 65,7)
62,8 (56,8; 68,4)
52,5 (46,5; 58,4)
Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-waarde voor responscijfer (vs. imatinib 400 mg) <0,0001
Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 199 (35,2%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
36 maanden (87 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags en 112 in de imatinib-groep)
vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen (n=17), atypische transcripten bij aanvang
(n=7), of staken voor het tijdstip van 36 maanden (n=175).
3
Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 305 (36,1%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
48 maanden (98 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 88 in de groep op nilotinib 400 mg
tweemaal daags en 119 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen
(n=18), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van 48 maanden (n=279).
4
Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 322 (38,1%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
60 maanden (99 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 93 in de groep op nilotinib 400 mg
tweemaal daags en 130 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen
(n=9), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van 60 maanden (n=305).
5
Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 395 (46,7%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
72 maanden (130 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 110 in de groep op nilotinib
400 mg tweemaal daags en 155 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare
PCR-bepalingen (n=25), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van
72 maanden (n=362).
22
MMR-percentages op verschillende tijdstippen (inclusief patiënten die een MMR bereikten op of voor
deze tijdstippen als responders) zijn weergegeven in de cumulatieve incidentie van MMR (zie
Figuur 1).
Figuur 1
100
90
Cumulatieve MMR-incidentie, %
Cumulatieve incidentie van MMR
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
Imatinib 400 mg eenmaal daags(n = 283)
Na
2 jaar
71%;
P
< ,0001
Na
1 jaar
55%;
P
< ,0001
51%;
P
< ,0001
61%;
P
< ,0001
53%
Na
3 jaar
73%;
P
< ,0001
77%;
P
< ,0001
70%;
P
< ,0001
73%;
P
< ,0001
60%
56%
61%
Na
4 jaar
76%;
P
< ,0001
Na
5 jaar
77%;
P
< ,0001
Na
6 jaar
79%;
P
< ,0001
77%;
P
< ,0001
80
70
60
50
40
44%
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
27%
Voor alle Sokal-risicogroepen bleven de MMR-percentages op alle tijdstippen constant hoger in de
twee nilotinib-groepen dan in de imatinib-groep.
In een retrospectieve analyse bereikte 91% (234/258) van de patiënten met nilotinib 300 mg tweemaal
daags na 3 maanden behandeling BCR-ABL waarden ≤10% vergeleken met 67% (176/264) van de
patiënten met imatinib 400 mg eenmaal daags. Patiënten met BCR-ABL waarden ≤10% na 3 maanden
behandeling hebben een betere totale overleving na 72 maanden vergeleken met diegenen die dit
moleculaire responsniveau niet bereikten (respectievelijk 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-analyse van de tijd tot de eerste MMR was de kans op het bereiken
van een MMR op verschillende tijdstippen hoger voor zowel nilotinib 300 mg als 400 mg tweemaal
daags vergeleken met imatinib 400 mg eenmaal daags (HR=2,17 en gestratificeerde log-rank p<0,0001
tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg eenmaal daags, HR=1,88 en
gestratificeerde log-rank p<0,0001 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg
eenmaal daags).
Het deel van de patiënten dat een moleculaire respons had van ≤0,01% en ≤0,0032% op IS op
verschillende tijdstippen is weergegeven in Tabel 6 en het deel van de patiënten dat een moleculaire
respons had van ≤0,01% en ≤0,0032% op IS is bij verschillende tijdstippen weergegeven in Figuren 2
en 3. Moleculaire responsen van ≤0,01% en ≤0,0032% op IS komen respectievelijk overeen met een
≥4 log reductie en een ≥4,5 log reductie van BCR-ABL-transcripten ten opzichte van een
gestandaardiseerde uitgangswaarde.
23
Tabel 6
Deel van de patiënten dat een moleculaire respons had van ≤0,01% (4 log reductie)
en ≤0,0032% (4,5 log reductie)
Nilotinib
300 mg tweemaal daags
n=282
(%)
≤0,01%
≤0,0032%
4,3
12,4
13,8
16,3
32,3
31,2
Nilotinib
400 mg tweemaal daags
n=281
(%)
≤0,01%
8,5
22,1
23,8
29,9
43,4
45,2
≤0,0032%
4,6
7,8
12,1
17,1
29,5
28,8
Imatinib
400 mg eenmaal daags
n=283
(%)
≤0,01%
3,9
10,2
14,1
19,8
31,1
27,2
≤0,0032%
0,4
2,8
8,1
10,2
19,8
18,0
Na 12 maanden
Na 24 maanden
Na 36 maanden
Na 48 maanden
Na 60 maanden
Na 72 maanden
Figuur 2
Cumulatieve MR
4
-incidentie
(BCR-ABL ≤0,01% op de internationale schaal), %
11,7
24,5
29,4
33,0
47,9
44,3
Cumulatieve incidentie van moleculaire respons van ≤0,01% (4-log reductie)
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
Imatinib 400 mg eenmaal daags (n = 283)
Na
6 jaar
67%;
P
< ,0001
Na
4 jaar
Na
3 jaar
50%;
P
< ,0001
Na
2 jaar
Na
1 jaar
20%;
P
< ,0001
39%;
P
< ,0001
44%;
P
< ,0001
50%;
P
< ,0001
42%
32%
26%
43%
56%;
P
< ,0001
66%;
P
< ,0001
65%;
P
< ,0001
63%;
P
< ,0001
100
90
80
Na
5 jaar
70
60
50
40
30
20
10
0
0
6
6%
15%;
P
= ,0004
33%;
P
< ,0001
18%
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
24
Figuur 3
Cumulatieve MR
4,5
-incidentie
(BCR-ABL ≤0,0032% op de internationale schaal), %
Cumulatieve incidentie van moleculaire respons van ≤0,0032% (4,5-log reductie)
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
Imatinib 400 mg tweemaal daags(n = 283)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1%
Na
5 jaar
54%;
P
< ,0001
Na
4 jaar
Na
3 jaar
Na
1 jaar
11%;
P
< ,0001
7%;
P
< ,0001
19%;
P
= ,0006
9%
Na
2 jaar
25%;
P
< ,0001
28%;
P
= ,0003
15%
32%;
P
< ,0001
37%;
P
= ,0002
23%
31%
40%;
P
< ,0001
52%;
P
< ,0001
Na
6 jaar
56%;
P
< ,0001
55%;
P
< ,0001
33%
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen van de duur van de eerste MMR, was het deel van de
patiënten dat een respons behield gedurende 72 maanden binnen de groep patiënten die een MMR
bereikten 92,5% (95% BI: 88,6-96,4%) in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 92,2% (95%
BI: 88,5-95,9%) in de groep op nilotinib 400 mg tweemaal daags en 88,0% (95% BI: 83,0-93,1%) in
de groep op imatinib 400 mg eenmaal daags.
Complete cytogenetische respons (CCyR) was gedefinieerd als 0% Ph+ metafasen in het beenmerg
gebaseerd op een minimale beoordeling van 20 metafasen. Het beste CCyR-percentage op 12 maanden
(inclusief patiënten die CCyR bereikten op of voor het 12-maands tijdstip als responders) was
statistisch hoger voor zowel nilotinib 300 mg als 400 mg tweemaal daags vergeleken met imatinib
400 mg eenmaal daags, zie Tabel 7.
Het percentage CCyR op 24 maanden (inclusief patiënten die CCyR bereikten op of voor het tijdstip
van 24 maanden als responders) was statistisch hoger voor zowel de groep op nilotinib 300 mg
tweemaal daags als de groep op 400 mg tweemaal daags vergeleken met de groep op imatinib 400 mg
eenmaal daags.
25
Tabel 7
Beste CCyR percentage
Nilotinib
300 mg tweemaal
daags
n=282
(%)
Nilotinib
400 mg tweemaal
daags
n=281
(%)
77,9 (72,6; 82,6)
22,1
0,0005
Imatinib
400 mg eenmaal
daags
n=283
(%)
65,0 (59,2; 70,6)
35,0
Na 12 maanden
Respons (95% BI)
Geen respons
CMH test p-waarde voor
responscijfer (versus imatinib
400 mg eenmaal daags)
Na 24 maanden
Respons (95% BI)
Geen respons
CMH test p-waarde voor
responscijfer (versus imatinib
400 mg eenmaal daags)
80,1 (75,0; 84,6)
19,9
<0,0001
86,9 (82,4; 90,6)
13,1
0,0018
84,7 (79,9; 88,7)
15,3
0,0160
77,0 (71,7; 81,8)
23,0
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen was het deel van de patiënten dat een respons behield
gedurende 72 maanden binnen de groep patiënten die een CCyR bereikten 99,1% (95% BI:
97,9-100%) in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 98,7% (95% BI: 97,1-100%) in de groep
op nilotinib 400 mg tweemaal daags en 97,0% (95% BI: 94,7-99,4%) in de groep op imatinib 400 mg
eenmaal daags.
Progressie naar de acceleratiefase (AP) of blastaire crisis (BC) tijdens behandeling is gedefinieerd als
de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie naar de
acceleratiefase of blastaire crisis of naar CML-gerelateerd overlijden. Progressie naar de
acceleratiefase of blastaire crisis tijdens behandeling werd gezien bij een totaal van 17 patiënten:
2 patiënten op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 3 patiënten op nilotinib 400 mg tweemaal daags en
12 patiënten op imatinib 400 mg eenmaal daags. De geschatte percentages van patiënten die vrij zijn
van progressie naar de acceleratiefase of blastaire crisis na 72 maanden waren respectievelijk 99,3%,
98,7% en 95,2% (HR=0,1599 en gestratificeerde log-rank p=0,0059 tussen nilotinib 300 mg tweemaal
daags en imatinib eenmaal daags, HR=0,2457 en gestratificeerde log-rank p=0,0185 tussen nilotinib
400 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal daags). Er werden geen nieuwe gevallen van progressie
naar AP/BC gemeld gedurende behandeling sinds de 2-jaars analyse.
Inclusief klonale evolutie als een criterium voor progressie, trad bij een totaal van 25 patiënten
progressie op naar de acceleratiefase of blastaire crisis tijdens behandeling op de “cut-off” datum (3
van de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 5 van de groep op nilotinib 400 mg tweemaal daags
en 17 van de groep op imatinib 400 mg eenmaal daags). De geschatte percentages van patiënten die
vrij zijn van progressie naar de acceleratiefase of blastaire crisis, inclusief klonale evolutie, na
72 maanden waren respectievelijk 98,7%, 97,9% en 93,2% (HR=0,1626 en gestratificeerde log-rank
p=0,0009 tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal daags, HR = 0,2848 en
gestratificeerde log-rank p=0,0085 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal
daags).
26
In totaal overleden 55 patiënten tijdens de behandeling of gedurende de follow-up na de beëindiging
van de behandeling (21 van de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 11 van de groep op
nilotinib 400 mg tweemaal daags en 23 van de groep op imatinib 400 mg eenmaal daags).
Zesentwintig (26) van deze 55 sterfgevallen waren gerelateerd aan CML (6 van de groep op nilotinib
300 mg tweemaal daags, 4 van de groep op nilotinib 400 mg tweemaal daags en 16 van de groep op
imatinib 400 mg eenmaal daags). De geschatte percentages van patiënten in leven na 72 maanden
waren respectievelijk 91,6%, 95,8% en 91,4% (HR=0,8934 en gestratificeerde log-rank p=0,7085
tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib, HR=0,4632 en gestratificeerde log-rank
p=0,0314 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib). Wanneer alleen de sterfgevallen
gerelateerd aan CML in beschouwing werden genomen, waren de geschatte percentages van algehele
overleving na 72 maanden respectievelijk 97,7%, 98,5% en 93,9% (HR=0,3694 en gestratificeerde
log-rank p=0,0302 tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib, HR=0,2433 en
gestratificeerde log-rank p=0,0061 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib).
Klinisch onderzoek bij imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase
Een open-label, ongecontroleerd, multicenter fase II-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid
van nilotinib te bepalen bij volwassen CML patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib,
met afzonderlijke behandelingsarmen voor de chronische en de acceleratiefase. De werkzaamheid was
gebaseerd op 321 CP patiënten en 137 AP-patiënten die waren geïncludeerd. De mediane
behandelingsduur was 561 dagen voor CP patiënten en 264 dagen voor AP-patiënten (zie Tabel 8).
Tasigna werd toegediend op continue basis (tweemaal daags 2 uur na een maaltijd en zonder voedsel
gedurende ten minste één uur na toediening) tenzij er bewijs was van inadequate respons of progressie
van de ziekte. De dosering was 400 mg tweemaal daags en dosisverhogingen naar 600 mg tweemaal
daags waren toegestaan.
Tabel 8
Duur van blootstelling aan nilotinib
Chronische fase
n=321
Mediane behandelingsduur in dagen
(25ste-75ste percentiel)
561
(196-852)
Acceleratiefase
n=137
264
(115-595)
Onder resistentie voor imatinib viel het falen om een complete hematologische respons (na
3 maanden), cytogenetische respons (na 6 maanden) of “major” cytogenetische respons (na
12 maanden) of ziekteprogressie na een eerder bereikte cytogenetische of hematologische respons, te
behalen. Onder imatinib-intolerantie vielen patiënten die stopten met imatinib vanwege toxiciteit en
die geen “major” cytogenetische respons hadden op het moment van inclusie in het onderzoek.
In totaal was 73% van de patiënten resistent voor imatinib, terwijl 27% intolerant was voor imatinib.
De meerderheid van de patiënten had een lange voorgeschiedenis van CML waaronder uitgebreide
voorgaande behandeling met andere antineoplastische middelen, zoals imatinib, hydroxyureum of
interferon en sommigen hadden zelfs een mislukte orgaantransplantatie (Tabel 9). De mediane hoogste
voorafgaande imatinibdosis was 600 mg/dag. De hoogste voorafgaande imatinibdosis was
600
mg/dag bij 74% van alle patiënten, waarvan 40% imatinibdoses
800
mg/dag kregen.
27
Tabel 9
CML ziektegeschiedenis
Chronische fase
(n=321)
58
(5-275)
Acceleratiefase
(n=137)*
71
(2-298)
Mediane tijd sinds diagnose in maanden
(bereik)
Imatinib
Resistent
226 (70%)
109 (80%)
Intolerant zonder MCyR
95 (30%)
27 (20%)
Mediane tijd van imatinibbehandeling
975
857
in dagen
(519-1.488)
(424-1.497)
ste
ste
(25 -75 percentiel)
Voorafgaand hydroxyureum
83%
91%
Voorafgaand interferon
58%
50%
Voorafgaand beenmergtransplantatie
7%
8%
* Voor één patiënt ontbreekt informatie over de imatinib-resistente/intolerante status.
Het primaire eindpunt bij de CP patiënten was “major” cytogenetische respons (MCyR), gedefinieerd
als eliminatie (CCyR, complete cytogenetische respons) of significante reductie tot <35% Ph+
metafasen (partiële cytogenetische respons) van Ph+ hematopoietische cellen. Complete
hematologische respons (CHR) bij CP patiënten was beoordeeld als een secundair eindpunt. Het
primaire eindpunt bij de AP-patiënten was algemeen bevestigde hematologische respons (HR),
gedefinieerd als een complete hematologische respons, geen bewijs van leukemie of terugkeer naar de
chronische fase.
Chronische fase
De MCyR werd bereikt in 51% van de 321 CP patiënten. De meeste responders bereikten hun MCyR
snel binnen 3 maanden (mediaan 2,8 maanden) na de start van de nilotinib behandeling en deze
respons werd behouden. De mediane tijd tot het bereiken van CCyR was net langer dan 3 maanden
(mediaan 3,4 maanden). Van de patiënten die MCyR bereikten, behield 77% (95% BI: 70% - 84%)
respons na 24 maanden. De mediane duur van MCyR werd niet bereikt. Van de patiënten die CCyR
bereikten, behield 85% (95% BI: 78% - 93%) respons na 24 maanden. De mediane duur van CCyR
werd niet bereikt. Patiënten die aan het begin al een CHR hadden, bereikten sneller een MCyR (1,9
versus 2,8 maanden). Van de CP patiënten die geen CHR hadden aan het begin, bereikte 70% een
CHR. De mediane tijd tot CHR was 1 maand; de mediane duur van de CHR was 32,8 maanden. Bij
CML-CP patiënten was de geschatte 24-maands algehele overleving 87%.
Acceleratiefase
Het totale percentage van bevestigde HR bij 137 AP-patiënten was 50%. De meeste responders
bereikten vroeg een HR met nilotinib behandeling (mediaan 1,0 maanden) en deze was blijvend
(mediane duur van bevestigde HR was 24,2 maanden). Van de patiënten die HR bereikten, behield
53% (95% BI: 39% - 67%) respons na 24 maanden. Het percentage MCyR was 30% met een mediane
tijd tot respons van 2,8 maanden. Van de patiënten die MCyR bereikten, behield 63% (95% BI:
45% - 80%) respons na 24 maanden. De mediane duur van MCyR was 32,7 maanden. Bij CML-AP
patiënten was de geschatte 24-maands algehele overleving 70%.
De responscijfers voor de twee behandelingsarmen zijn weergegeven in Tabel 10.
28
Tabel 10
Respons in CML
Chronische fase
Intolerant
(n=95)
Resistent
(n=226)
Totaal
(n=321)
Acceleratiefase
Intolerant Resistent
(n=27)
(n=109)
Totaal*
(n=137)
(Beste respons
cijfers)
Hematologische
Respons (%)
Totaal (95% BI)
-
-
-
48 (29-68) 51 (42-61) 50 (42-59)
1
Compleet
87 (74-94) 65 (56-72) 70 (63-76) 37
28
30
NEL
-
-
-
7
10
9
Terugkeer naar CP
-
-
4
13
11
Cytogenetische
Respons (%)
“Major” (95% BI)
57 (46-67) 49 (42-56) 51 (46-57) 33 (17-54) 29 (21-39) 30 (22-38)
Compleet
41
35
37
22
19
20
Partieel
16
14
15
11
10
10
NEL = no evidence of leukaemia/marrow response (geen bewijs van leukemie/merg respons)
1
114 CP patiënten hadden een CHR aan het begin en konden daarom niet worden beoordeeld voor
complete hematologische respons
* Voor één patiënt ontbreekt informatie over imatinib-resistente/intolerante status.
Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML-BC zijn nog niet beschikbaar.
Separate behandelingsarmen werden ook geïncludeerd in het fase II-onderzoek om Tasigna te
onderzoeken in een groep van CP- en AP-patiënten die uitgebreid werden behandeld met meervoudige
therapieën waaronder een tyrosinekinaseremmer als aanvulling op imatinib. Van deze patiënten waren
er 30/36 (83%) behandelingsresistent, niet intolerant. Bij 22 CP patiënten bij wie werd gekeken naar
de werkzaamheid, induceerde nilotinib in 32% van de gevallen een MCyR en een CHR in 50% van de
gevallen. Bij 11 AP-patiënten, bij wie werd gekeken naar de werkzaamheid, induceerde de
behandeling een totaal HR in 36% van de gevallen.
Na falen van imatinib werden 24 verschillende BCR-ABL mutaties waargenomen bij 42% van de
patiënten met CML in de chronische fase en 54% van de patiënten met CML in de acceleratiefase bij
wie werd gekeken naar mutaties. Tasigna liet werkzaamheid zien bij patiënten die een verscheidenheid
van BCR-ABL mutaties hadden, die gepaard gingen met imatinib-resistentie, met uitzondering van
T315I.
Stoppen van de behandeling bij volwassen Ph+ CML-patiënten in de chronische fase die behandeld
zijn met nilotinib als eerstelijnsbehandeling en die een aanhoudende diepe moleculaire respons
hebben bereikt
In een “single-arm” open-label studie werden 215 volwassen patiënten geïncludeerd met Ph+ CML in
de chronische fase die gedurende ≥2 jaar behandeld waren met nilotinib in eerste lijn en een MR4.5
hadden bereikt, gemeten met de “MolecularMD MRDx” BCR-ABL test. In de studie werden ze
vervolgens gedurende 52 additionele weken behandeld met nilotinib (consolidatiefase met nilotinib).
190 van de 215 patiënten (88,4%) kwamen in de behandelingsvrije remissiefase (treatment-free
remission,
TFR) nadat ze een aanhoudende diepe moleculaire respons hadden bereikt gedurende de
consolidatiefase, gedefinieerd door de volgende criteria:
-
de afgelopen 4 driemaandelijkse beoordelingen (bepaling iedere12 weken) waren ten minste
MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) en bleven behouden gedurende één jaar
-
de laatste beoordeling betrof een MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
-
niet meer dan twee beoordelingen lagen tussen MR4.0 en MR4.5 (0,0032% IS <
BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een MMR 48 weken na het begin van de
TFR-fase (waarbij iedere patiënt die opnieuw moest starten met behandeling als non-responder werd
beschouwd).
29
Tabel 11
Behandelingsvrije remissie na eerstelijns nilotinibbehandeling
Patiënten in de TFR-fase
190
aantal weken na starten TFR-fase
48 weken
264 weken
[2]
aantal patiënten die MMR behielden
98 (51,6%, [95% BI:
79 (41,6%, [95% BI:
of beter
44,2-58,9])
34,5-48,9]
[1]
Patiënten gestopt met de TFR-fase
93
109
vanwege verlies van MMR
88 (46,3%)
94 (49,5%)
vanwege andere redenen
5
15
Patiënten bij wie de behandeling is
86
91
herstart na verlies van MMR
bereikten opnieuw MMR
85 (98,8%)
90 (98,9%)
bereikten opnieuw MR4.5
76 (88,4%)
84 (92,3%)
[1] Eén patiënt heeft MMR niet verloren na 48 weken, maar stopte met de TFR-fase.
[2] Voor 2 patiënten was de PCR-test niet beschikbaar op week 264; hierdoor werd hun respons niet
meegenomen bij de data cut-off analyse na 264 weken.
De tijd waarna 50% van alle behandelde patiënten MMR en MR4.5 weer hadden bereikt was
respectievelijk 7 en 12,9 weken. Het cumulatieve percentage patiënten die MMR bereikten 24 weken
na het opnieuw starten van de behandeling was 97,8% (89/91 patiënten); voor patiënten die MR4.5
bereikten na 48 weken bedroeg dit 91,2% (83/91 patiënten).
De Kaplan–Meier schatting van de mediane behandelingsvrije overleving (Treatment
Free Survival,
TFS) was 120,1 weken (95% BI: 36,9, niet meetbaar [not
estimable,
NE]) (figuur 4), 91 van de
190 patiënten (47,9%) hadden geen “TFS-event”.
Figuur 4
Kaplan-Meier-schatting van de behandelingsvrije overleving na start van de TFR
(“full analysis set”)
100
90
Behandelingsvrije overleging
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
24
48
72
96
120
0
144
4
168
192
216
240
264
288
312
Pat Evt Cen
190 99 91
Gecensureerde gegevens
Tijd sinds TFR (weeks)
89:97
88:97
85:97
85:97
82:98
67:98
10:99
0:99
At risk : Events
190:0
120:70
99:89
95:91
93:93
92:94
30
Stoppen van de behandeling bij volwassen CML-patiënten in de chronische fase die een aanhoudende
diepe moleculaire respons hebben bereikt op nilotinib-behandeling na voorafgaande imatinib-therapie
In een “single-arm” open-label studie werden 163 volwassen patiënten geïncludeerd met Ph+ CML in
de chronische fase die ≥3 jaar tyrosinekinaseremmers (TKI’s) gebruikten (imatinib als initiële
TKI-behandeling gedurende meer dan 4 weken zonder gedocumenteerde MR4.5 op het moment van
overschakelen op nilotinib, daarna overgeschakeld op nilotinib en gedurende ten minste 2 jaar
behandeld), en een MR4.5 bereikten gemeten met de “MolecularMD MRDx” BCR-ABL test. In de
studie werden ze vervolgens gedurende nog eens 52 weken behandeld met nilotinib (consolidatiefase
met nilotinib). 126 van de 163 patiënten (77,3%) kwamen in de TFR-fase nadat ze een aanhoudende
diepe moleculaire respons hadden bereikt gedurende de consolidatiefase, zoals gedefinieerd door de
volgende criteria:
-
de afgelopen 4 driemaandelijkse beoordelingen (bepaling iedere12 weken) lieten geen bevestigd
verlies van MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS) zien gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten zonder bevestigd verlies van MR4.0 of verlies van
MMR binnen 48 weken na het stoppen van de behandeling.
Tabel 12
Behandelvrije remissie na nilotinibbehandeling voorafgaand aan imatinibtherapie
Patiënten in de TFR-fase
126
aantal weken na starten TFR-fase
48 weken
264 weken
patiënten die in MMR blijven, geen
73 (57,9%, [95% BI:
54 (42,9% [54/126, 95%
bevestigd verlies van MR4.0 en
48,8- 66,7])
BI: 34,1-52,0])
geen herstart met nilotinib
Patiënten met onderbroken TFR-fase
53
74
[1]
vanwege een bevestigd verlies van
53 (42,1%)
61 (82,4%)
MR4.0 of MMR
vanwege andere redenen
0
13
Patiënten bij wie de behandeling
51
59
opnieuw is gestart na verlies van MMR
of bevestigd verlies van MR4.0
opnieuw bereiken MR4.0
48 (94,1%)
56 (94,9%)
opnieuw bereiken MR4.5
47 (92,2%)
54 (91,5%)
[1] twee patiënten hadden een MMR (PCR-meting) bij 264 weken, maar hun behandeling werd later
onderbroken en ze hebben geen volgende PCR-meting gehad.
De mediane duur van de behandeling met nilotinib om opnieuw een MR4.0 dan wel MR4.5 te
bereiken was respectievelijk 11,1 weken (95% BI: 8,1-12,1) en 13,1 weken (95% BI: 12,0-15,9),
geschat volgens Kaplan-Meier. Het cumulatieve percentage van opnieuw bereikte MR4 en MR4.5 na
48 weken therapie was respectievelijk 94,9% (56/59 patiënten) en 91,5% (54/59 patiënten).
Het mediane TFS Kaplan-Meier-bereik is 224 weken (95% BI: 39,9-NE) (figuur 5); 63 van de
126 patiënten (50,0%) hadden geen “TFS-event”.
31
Figuur 5
Kaplan-Meier-schatting van de behandelingsvrije overleving na start van de TFR
(“full analysis set”)
100
90
Behandelingsvrije overleving
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
24
48
72
96
120
0
144
4
168
192
216
240
264
288
312
Pat Evt Cen
126 63 63
Gecensureerde gegevens
Tijd sinds TFR (weken)
14:52
1:52
0:52
74:51
61:52
At risk : Events
126:0
107:19
76:49
74:51
61:52
36:52
36:52
14:52
1:52
Pediatrische patiënten
In de pediatrische hoofdstudie, uitgevoerd met nilotinib, met een totaal van 58 patiënten van 2 tot
<18 jaar oud (25 patiënten hadden nieuw gediagnostiseerde Ph+ CML in de chronische fase en
33 patiënten imatinib/dasatinib-resistente of imatinib-intolerante Ph+ CML in de chronische fase)
kregen een nilotinib-behandeling in een dosering van 230 mg/m
2
tweemaal daags, afgerond tot de
dichtstbijzijnde 50 mg dosering (tot een maximale enkele dosering van 400 mg). De belangrijkste
studiegegevens zijn weergegeven in Tabel 13.
Tabel 13
Samenvattende gegevens voor de pediatrische hoofdstudie uitgevoerd met nilotinib
Nieuw gediagnostiseerde Ph+
CML-CP
(n=25)
51,9 (1,4 – 61,2)
377,0 (149 - 468)
Resistente of intolerante Ph+
CML-CP
(n=33)
60,5 (0,7 – 63,5)
436,9 (196 - 493)
Mediane behandeltijd in
maanden (bereik)
Mediane (bereik)
daadwerkelijke dosisintensiteit
(mg/m
2
/dag)
Relatieve dosisintensiteit (%)
vergeleken met de geplande
dosering van 230 mg/m
2
tweemaal daags
Mediaan (bereik)
Aantal patiënten met
>90%
MMR (BCR-ABL/ABL
≤0,1% IS) bij 12 cycli, (95%
BI)
MMR na cyclus 12, (95% BI)
MMR na cyclus 66, (95% BI)
82,0 (32-102)
12 (48,0%)
60%, (38,7; 78,9)
95,0 (43-107)
19 (57,6%)
48.5%, (30,8; 66,5)
64,0%, (42,5; 82,0)
76,0%, (54,9; 90,6)
57,6%, (39,2; 74,5)
60,6%, (42,1; 77,1)
32
Mediane tijd tot MMR in
maanden (95% BI)
Aantal patiënten (%) dat
MR4.0 bereikt
(BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)
bij cyclus 66
Aantal patiënten (%) dat
MR4.5 bereikt
(BCR-ABL/ABL
≤0,0032% IS) na cyclus 66
Bevestigd verlies van MMR bij
patiënten met bereikte MMR
Opkomende mutatie gedurende
behandeling
Ziekteprogressie gedurende
behandeling
5,56 (5,52; 10,84)
14 (56,0%)
2,79 (0,03; 5,75)
9 (27,3%)
11 (44,0%)
4 (12,1%)
3 van de 19
Geen
1 patiënt voldeed tijdelijk aan
de technische definitie van
progressie naar AP/BC*
Geen van de 20
Geen
1 patiënt had progressie naar
AP/BC na 10,1 maanden
behandeling
Totale overleving (OS)
Aantal gevallen
0
0
Overleden tijdens
3 (12%)
1 (3%)
behandeling
Overleden tijdens
Niet meetbaar
Niet meetbaar
follow-up
*één
patiënt voldeed tijdelijk aan de technische definitie van progressie naar AP/BC (vanwege
toegenomen aantal basofielen), één maand na de start met nilotinib (met een tijdelijke
behandelingsonderbreking van 13 dagen in de eerste cyclus). De patiënt bleef in de studie, ging terug
naar CP en was na 6 cycli nilotinib-behandeling in CHR en CCyR.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Piekconcentraties van nilotinib worden 3 uur na orale toediening bereikt. De nilotinib absorptie na
orale toediening was ongeveer 30%. De absolute biologische beschikbaarheid van nilotinib is niet
vastgesteld. In vergelijking met een orale drank (pH van 1,2 tot 1,3) is de relatieve biologische
beschikbaarheid van de nilotinib bevattende capsule ongeveer 50%. Wanneer Tasigna met voedsel
werd gegeven aan gezonde vrijwilligers waren C
max
en oppervlakte onder de
serumconcentratie-tijdscurve (AUC) van nilotinib verhoogd met 112% respectievelijk 82%, in
vergelijking met een nuchtere toestand. Bij toediening van Tasigna 30 minuten of 2 uur na
voedselinname nam de biologische beschikbaarheid van nilotinib toe met 29% respectievelijk 15%
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
De absorptie (relatieve biologische beschikbaarheid) van nilotinib zou verminderd kunnen zijn met
ongeveer 48% en 22% bij patiënten met respectievelijk een totale gastrectomie en een partiële
gastrectomie.
Distributie
De bloed/plasma-ratio van nilotinib is 0,71. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98% op basis van
in
vitro
onderzoek.
Biotransformatie
De belangrijkste wegen van metabolisme die zijn geïdentificeerd bij gezonde personen zijn oxidatie en
hydroxylatie. Nilotinib is de belangrijkste component die in het serum aanwezig is. Geen van de
metabolieten dragen in belangrijke mate bij aan de farmacologische werking van nilotinib. Nilotinib
wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, met mogelijk geringe bijdrage van CYP2C8.
33
Eliminatie
Na een enkelvoudige dosis van radiogelabeld nilotinib bij gezonde personen werd meer dan 90% van
de dosis geëlimineerd binnen 7 dagen, voornamelijk in feces (94% van de dosis). Onveranderd
nilotinib maakt 69% van de dosis uit.
De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd, geschat uit meervoudige-doses-farmacokinetiek bij dagelijks
doseren, was ongeveer 17 uur. De variabiliteit tussen patiënten in nilotinib farmacokinetiek was matig
tot hoog.
Lineariteit/non-lineariteit
“Steady-state” nilotinib blootstelling was dosisafhankelijk, met toenames, kleiner dan
dosisproportioneel, in de systemische blootstelling bij doseringen hoger dan 400 mg, eenmaaldaags.
De dagelijkse systemische blootstelling aan nilotinib met 400 mg tweemaal daags bij “steady-state”
was 35% hoger dan met een 800 mg eenmaaldaagse dosering. De systemische blootstelling (AUC) aan
nilotinib bij “steady-state” was bij een dosisniveau van 400 mg tweemaal daags ongeveer 13,4% hoger
dan bij een dosisniveau van 300 mg tweemaal daags. De gemiddelde nilotinib dal- en
piekconcentraties gedurende 12 maanden waren ongeveer 15,7% en 14,8% hoger na 400 mg tweemaal
daags dosering vergeleken met 300 mg tweemaal daags. Er was geen relevante toename in
blootstelling aan nilotinib wanneer de dosis werd verhoogd van 400 mg tweemaal daags naar 600 mg
tweemaal daags.
De “steady-state” situatie werd hoofdzakelijk bereikt op dag 8. De toename in serumblootstelling aan
nilotinib tussen de eerste dosis en “steady-state” was ongeveer tweevoudig voor dagelijkse dosering en
3,8-voudig voor tweemaal daags dosering.
Biologische beschikbaarheid/bio-equivalentiestudies
Er werd aangetoond dat de toediening van een eenmalige dosis van 400 mg nilotinib door de inhoud
van 2 harde capsules van 200 mg te dispergeren in één theelepel appelmoes, bio-equivalent is aan een
eenmalige toediening van 2 intacte harde capsules van 200 mg.
Pediatrische patiënten
Na toediening van nilotinib aan pediatrische patiënten met een dosis van 230 mg/m
2
tweemaal daags,
afgerond tot de dichtstbijzijnde 50 mg dosis (tot een maximale enkelvoudige dosis van 400 mg), is
vastgesteld dat de “steady-state”-blootstelling en -klaring van nilotinib vergelijkbaar waren (met een
meetkundig gemiddelde ratio kleiner dan 2) met de blootstelling en klaring bij volwassen patiënten die
tweemaal daags met 400 mg nilotinib behandeld werden. De farmacokinetische blootstelling aan
nilotinib na één enkele of meerdere doses bleek vergelijkbaar te zijn bij pediatrische patiënten van
2 tot <10 jaar en van ≥10 jaar en <18 jaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nilotinib is onderzocht in onderzoek met betrekking tot veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductietoxiciteit, fototoxiciteit en carcinogeniteit (ratten en
muizen).
Farmacologische studies betreffende de veiligheid
Nilotinib had geen effecten op CZS of ademhalingsfuncties.
In vitro
onderzoek met betrekking tot de
cardiale veiligheid toonde een preklinisch signaal aan voor verlenging van het QT-interval, dat
gebaseerd is op blokkade van hERG-kanalen en verlenging van de duur van het actiepotentiaal bij
geïsoleerde konijnenharten door nilotinib. Er waren geen effecten waargenomen in ECG bepalingen
bij honden of apen, die tot maximaal 39 weken werden behandeld of in een speciaal
telemetrieonderzoek bij honden.
34
Onderzoek met betrekking tot toxiciteit bij herhaalde dosering
Onderzoek met betrekking tot toxiciteit bij herhaalde dosering bij honden tot maximaal 4 weken en bij
cynomolgusapen tot maximaal 9 maanden, toonde aan dat de lever het primaire doelorgaan voor
toxiciteit is van nilotinib. Tot de veranderingen behoorden verhoogd alanineaminotransferase en
alkalinefosfatase activiteit en histopathologische bevindingen (met name sinusoïdaal cel- of
Kupffercelhyperplasie/hypertrofie, galweghyperplasie en periportale fibrose). In het algemeen waren
de veranderingen in de klinische chemie volledig reversibel na een vierweekse herstelperiode en de
histologische veranderingen vertoonden gedeeltelijke reversibiliteit. Blootstellingen bij de laagste
doses waarbij effecten op de lever werden waargenomen waren lager dan de blootstelling bij de mens
bij een dosis van 800 mg/dag. Bij muizen of ratten, die tot een maximum van 26 weken werden
behandeld, werden slechts geringe leververanderingen geconstateerd. Bij ratten, honden en apen
werden voornamelijk reversibele verhogingen in cholesterolwaarden geconstateerd.
Genotoxiciteitsonderzoeken
Genotoxiciteitsonderzoeken bij bacteriële
in-vitro-systemen
en bij
in-vitro-
en
in-vivo-systemen
bij
zoogdieren met en zonder metabole werking liet geen bewijs voor een mutageen potentieel van
nilotinib zien.
Carcinogeniteitsonderzoeken
In het twee jaar durende carcinogeniteitsonderzoek bij ratten was de uterus het belangrijkste
doelorgaan voor niet-neoplastische laesies (dilatatie, vasculaire ectasie, hyperplasie van
endotheelcellen, ontsteking en/of epitheelhyperplasie). Er was geen bewijs voor carcinogeniteit bij
toediening van nilotinib bij een dosering van 5, 15 en 40 mg/kg/dag. Blootstellingen (uitgaande van de
AUC) aan het hoogste doseringsniveau gaven ongeveer 2x tot 3x de humane dagelijkse “steady-state”
blootstelling (gebaseerd op de AUC) aan nilotinib weer bij een dosering van 800 mg/dag.
In het 26 weken durende Tg.rasH2 carcinogeniteitsonderzoek bij muizen, waarin nilotinib werd
toegediend in doseringen van 30, 100 en 300 mg/kg/dag, werden huidpapillomen en -carcinomen
gezien bij 300 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met een blootstelling (gebaseerd op de AUC) bij
mensen die 30 tot 40 keer hoger is dan de blootstelling bij de maximaal goedgekeurde dosering van
800 mg/dag (toegediend als 400 mg tweemaal daags). De “No-Observed-Adverse-Effect-Level” voor
deze neoplastische huidlaesies was 100 mg/kg/dag, hetgeen ongeveer overeenkomt met een
blootstelling bij mensen die 10 tot 20 keer hoger is dan de blootstelling bij de maximaal geregistreerde
dosering van 800 mg/dag (toegediend als 400 mg tweemaal daags). De belangrijkste doelorganen voor
niet-neoplastische laesies waren de huid (epidermale hyperplasie), groeiende tanden
(degeneratie/atrofie van het glazuurorgaan van de bovenste snijtanden en ontsteking van het
tandvlees/dentogene epitheel van snijtanden), en de thymus (verhoogde incidentie en/of ernst van
verlaagd lymfocytenaantal).
Reproductietoxiciteit- en fertiliteitsonderzoeken
Nilotinib induceerde geen teratogeniteit, maar vertoonde wel embryo- en foetotoxiciteit bij doses
waarbij ook maternale toxiciteit werd waargenomen. Verhoogd post-implantatie verlies is
waargenomen bij zowel fertiliteitsonderzoek dat behandeling van zowel mannetjes als vrouwtjes
omvatte, als embryotoxiciteitsonderzoek dat behandeling van vrouwtjes omvatte. Embryoletaliteit en
effecten op de foetus (voornamelijk afname in foetaal gewicht, premature vergroeiing van de
aangezichtsbeenderen (aaneengegroeid kaakbeen/jukbeen), viscerale veranderingen en veranderingen
in de skeletbeenderen) bij ratten en toegenomen resorptie van foetussen en veranderingen in de
skeletbeenderen bij konijnen waren aanwezig in embryotoxiciteitsonderzoek. In een onderzoek naar de
pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten, leidde blootstelling aan nilotinib bij de moeder tot een
verlaagd lichaamsgewicht bij de pup samengaand met veranderingen in fysieke
ontwikkelingsparameters en verlaagde parings- en vruchtbaarheidsindices bij de nakomelingen.
Blootstelling aan nilotinib bij vrouwtjes bij “No-Observed-Adverse-Effect-Levels” was in het
algemeen minder of gelijk aan die bij de mens bij 800 mg/dag.
35
Er werden geen effecten op de zaadceltellingen/-beweeglijkheid in het sperma of op de fertiliteit
waargenomen bij mannetjes- en vrouwtjesratten tot de hoogste onderzochte dosis, ongeveer 5 keer de
aanbevolen dosis voor mensen.
Onderzoeken bij juveniele dieren
In een ontwikkelingsonderzoek bij juveniele ratten werd nilotinib via orale gavage toegediend aan
juveniele ratten vanaf één week postpartum doorgaand tot jongvolwassen (dag 70 postpartum) bij
doseringen van 2, 6 en 20 mg/kg/dag. Naast de standaard onderzoeksparameters werden
ontwikkelingsmijlpalen, CNS effecten, paren en vruchtbaarheid beoordeeld. Gebaseerd op een afname
van het lichaamsgewicht bij beide geslachten en een vertraagde scheiding van de voorhuid bij
mannetjes (wat in verband kan staan met de afname in gewicht) werd de
“No-Observed-Adverse-Effect-Level” beoordeeld als 6 mg/kg/dag. De juveniele dieren waren niet
gevoeliger voor nilotinib ten opzichte van volwassen dieren. Daarnaast was het toxiciteitsprofiel bij
juveniele ratten vergelijkbaar met wat was gezien bij volwassen ratten.
Fototoxiciteitsonderzoeken
Er werd aangetoond dat nilotinib licht absorbeert in het UV-B en UV-A bereik, wordt gedistribueerd
in de huid en een fototoxisch potentieel vertoont
in vitro,
maar er zijn
in vivo
geen effecten
waargenomen. Het risico dat nilotinib fotosensibilisatie veroorzaakt bij patiënten wordt daarom als
zeer laag beschouwd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tasigna 50 mg harde capsules
Capsule inhoud
Lactosemonohydraat
Crospovidon Type A
Poloxameer 188
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Printinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide
36
Tasigna 150 mg harde capsules
Capsule inhoud
Lactosemonohydraat
Crospovidon Type A
Poloxameer 188
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Printinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
n-Butylalcohol
Propyleenglycol
Gedehydrateerde ethanol
Isopropylalcohol
Ammoniumhydroxide
Tasigna 200 mg harde capsules
Capsule inhoud
Lactosemonohydraat
Crospovidon Type A
Poloxameer 188
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Printinkt
Schellak (E904)
Gedehydrateerde alcohol
Isopropylalcohol
Butylalcohol
Propyleenglycol
Sterke ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
37
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Tasigna is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
Tasigna 50 mg harde capsules
PVC/PVDC/Alu blisterverpakkingen
•
Verpakking met 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules
Tasigna 150 mg harde capsules
PVC/PVDC/Alu-blisterverpakkingen
•
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules (7 dagblisterverpakkingen, elk met 4 harde
capsules) of 40 harde capsules (5 blisterverpakkingen, elk met 8 harde capsules).
•
Multiverpakkingen met 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules, 120 (3 verpakkingen
van 40) harde capsules of 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Tasigna 200 mg harde capsules
PVC/PVDC/Alu blisterverpakkingen
•
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules in een envelopverpakking.
•
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules (7 dagblisterverpakkingen, elk met 4 harde
capsules) of 40 harde capsules (5 blisterverpakkingen, elk met 8 harde capsules).
•
Multiverpakkingen met 112 (4 envelopverpakkingen van 28) harde capsules.
•
Multiverpakkingen met 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules, 120 (3 verpakkingen van
40) harde capsules of 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
38
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tasigna 50 mg harde capsules
EU/1/07/422/015
Tasigna 150 mg harde capsules
EU/1/07/422/005-006
EU/1/07/422/009-010
EU/1/07/422/013
Tasigna 200 mg harde capsules
EU/1/07/422/001
EU/1/07/422/003
EU/1/07/422/007-008
EU/1/07/422/011-012
EU/1/07/422/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2007
Datum van laatste verlenging: 20 september 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
39
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
40
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
50 mg harde capsules
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
150 mg harde capsules, 200 mg harde capsules
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Eureopese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
41
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een
minimum) is bereikt.
42
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43
A. ETIKETTERING
44
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
45
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
120 harde capsules
EU/1/07/422/015
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -- 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
46
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
40 harde capsules. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
120 harde capsules
EU/1/07/422/015
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
48
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
49
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules
40 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
50
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 harde capsules
40 harde capsules
EU/1/07/422/005
EU/1/07/422/009
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
52
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
Multiverpakking: 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
Multiverpakking: 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
53
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
112 harde capsules
120 harde capsules
392 harde capsules
EU/1/07/422/006
EU/1/07/422/010
EU/1/07/422/013
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN DE MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
40 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
55
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
112 harde capsules
120 harde capsules
392 harde capsules
EU/1/07/422/006
EU/1/07/422/010
EU/1/07/422/013
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING (ENVELOPVERPAKKING)
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING (DOOS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsule
40 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
57
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 28 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 28 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 40 harde capsules
EU/1/07/422/001
EU/1/07/422/007
EU/1/07/422/011
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
59
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ENVELOPVERPAKKING) (MET BLAUW KADER)
DOOS VAN MULTIVERPAKKING (DOOS) (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
Multiverpakking: 112 (4 envelopverpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
Multiverpakking: 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voorhet gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
60
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 112 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 112 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 120 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 392 harde capsules
EU/1/07/422/003
EU/1/07/422/008
EU/1/07/422/012
EU/1/07/422/014
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE ENVELOPVERPAKKING VAN DE MULTIVERPAKKING (ZONDER
BLAUW KADER)
INTERMEDIAIRE DOOS VAN DE MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 4 envelopverpakkingen. Mogen niet
afzonderlijk worden verkocht.
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 4 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
40 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 3 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 14 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
62
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 112 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 112 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 120 harde capsules
PVC/PVDC/Alu [in doos] 392 harde capsules
EU/1/07/422/003
EU/1/07/422/008
EU/1/07/422/012
EU/1/07/422/014
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
63
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
64
B. BIJSLUITER
65
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Tasigna 50 mg, 150 mg en 200 mg harde capsules
nilotinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Tasigna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tasigna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Tasigna
Tasigna is een geneesmiddel dat een werkzame stof bevat, nilotinib genaamd.
Waarvoor wordt Tasigna gebruikt
Tasigna wordt gebruikt om een type leukemie, genaamd Philadelphia-chromosoompositieve
chronische myeloïde leukemie (Ph-positieve CML) te behandelen. CML is een kanker van het bloed
wat er voor zorgt dat het lichaam te veel afwijkende witte bloedcellen aanmaakt.
Tasigna wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen direct na de diagnose van CML of bij patiënten
met CML die geen baat meer hebben bij een eerdere behandeling zoals imatinib. Het wordt ook
gebruikt bij volwassenen en kinderen die ernstige bijwerkingen kregen met een eerdere behandeling
en die deze niet langer kunnen blijven gebruiken.
Hoe werkt Tasigna
Bij patiënten met CML zorgt een verandering in het DNA (erfelijk materiaal) ervoor dat een signaal
het lichaam vertelt om afwijkende witte bloedcellen aan te maken. Tasigna blokkeert dit signaal en
stopt zo de aanmaak van deze cellen.
Controle tijdens Tasigna behandeling
Tijdens de behandeling zullen er regelmatig controles worden uitgevoerd, zoals bloedtesten. Met deze
testen zullen:
•
de aantallen bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) in het lichaam
gecontroleerd worden om te zien hoe Tasigna wordt verdragen.
•
de alvleesklier- en leverfunctie in het lichaam gecontroleerd worden om te zien hoe Tasigna
wordt verdragen.
•
de elektrolyten in het lichaam (kalium, magnesium) gecontroleerd worden. Deze zijn belangrijk
voor de werking van het hart.
•
de suiker- en vetwaarden in het bloed gecontroleerd worden.
De hartslag zal ook gecontroleerd worden met behulp van een apparaat dat de elektrische activiteit van
het hart meet (de zogenaamde “ECG” test).
66
Uw arts zal uw behandeling regelmatig beoordelen en besluiten of u door moet gaan met het innemen
van Tasigna. Als u wordt verteld om te stoppen met dit geneesmiddel, dan zal uw arts doorgaan met
het controleren van uw ziekte CML. Uw arts kan u vertellen dat u opnieuw moet beginnen met
Tasigna als dit voor uw aandoening nodig is.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van Tasigna of als u wilt weten
waarom het aan u of uw kind is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg alle instructies van de arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie
in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als u denkt dat u allergisch bent, informeer dan uw arts
voordat u Tasigna inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u in het verleden hart- of vaatproblemen heeft gehad zoals een hartaanval, pijn op de borst
(angina pectoris), problemen met de bloedvoorziening naar uw hersenen (beroerte) of
problemen met de bloedstroom naar uw benen (claudicatio) of als u risicofactoren heeft voor
hart- en vaatziekten zoals een hoge bloeddruk (hypertensie), diabetes of problemen met de
vetwaarden in uw bloed (vetstoornissen).
-
als u een
hartaandoening
heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal, genaamd “verlenging
van het QT-interval”.
-
als u wordt
behandeld met geneesmiddelen
die het cholesterolgehalte in uw bloed verlagen
(statines) of het hartritme (antiarrhythmica) of de lever beïnvloeden (zie
Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?).
-
als u lijdt aan gebrek aan kalium of magnesium.
-
als u een lever- of alvleesklieraandoening heeft.
-
als u verschijnselen heeft zoals snel blauwe plekken krijgen, moe of kortademig voelen of als u
terugkerende infecties heeft.
-
als u een chirurgische ingreep heeft gehad waarbij de maag volledig is verwijderd (totale
gastrectomie).
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Tasigna er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts
zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
Als een van bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is, neem dan contact op met uw arts.
67
Tijdens de behandeling met Tasigna
-
als u flauwvalt (bewusteloosheid) of indien u een onregelmatige hartslag heeft tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel,
meld dit dan direct aan uw arts
omdat dit een teken kan zijn
van een ernstige hartaandoening. Verlenging van het QT-interval of een onregelmatige hartslag
kunnen leiden tot plotselinge dood. Zeldzame gevallen van plotselinge dood werden gemeld bij
patiënten behandeld met Tasigna.
-
als u plotselinge hartkloppingen, ernstige spierzwakte of verlamming, epileptische aanvallen of
plotselinge veranderingen in uw denken of de mate van alertheid heeft,
meld dit dan direct aan
uw arts
omdat dit een teken kan zijn van een snelle afbraak van kankercellen,
tumorlysissyndroom genaamd. Zeldzame gevallen van tumorlysissyndroom werden gemeld bij
patiënten behandeld met Tasigna.
-
als u last krijgt van pijn of een onaangenaam gevoel op de borst, gevoelloosheid of zwakte,
problemen met lopen of met uw spraak, pijn, verkleuring of een koud gevoel in een ledemaat,
meld dit dan direct aan uw arts
omdat dit een teken kan zijn van een hart- of vaatbijwerking.
Ernstige hart- en vaatbijwerkingen, zoals problemen met de bloedstroom naar de benen (perifere
arteriële occlusieve ziekte), hartziekte als gevolg van bloedtekort door een vernauwd of
afgesloten bloedvat (ischemische hartziekte) en problemen met de bloedvoorziening naar de
hersenen (ischemische cerebrovasculaire ziekte), zijn gemeld bij patiënten die Tasigna innamen.
Uw arts moet de vetwaarden (lipiden) en suikerspiegel in uw bloed controleren vóór het starten
van de behandeling met Tasigna en tijdens de behandeling.
-
als u last krijgt van het zwellen van uw handen of voeten, algemeen zwellen of een snelle
gewichtstoename, meld dit dan aan uw arts omdat dit tekenen kunnen zijn van ernstig vocht
vasthouden. Gevallen van ernstig vocht vasthouden zijn soms gemeld bij patiënten behandeld
met Tasigna.
Als u een ouder bent van een kind dat met Tasigna behandeld wordt, meldt het dan aan uw arts als een
van de bovenstaande punten op uw kind van toepassing zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tasigna is een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met CML. Er is geen ervaring met
het gebruik van dit geneesmiddel bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is geen ervaring met het gebruik
van Tasigna bij nieuw gediagnosticeerde kinderen jonger dan 10 jaar en er is beperkte ervaring bij
patiënten jonger dan 6 jaar of bij kinderen die geen baat meer hadden bij een eerdere behandeling
tegen CML.
Sommige kinderen en jongeren die Tasigna gebruiken kunnen een groeiachterstand krijgen. De arts zal
de groei regelmatig controleren.
68
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Tasigna gaat niet goed samen met sommige andere geneesmiddelen.
Gebruikt u naast Tasigna nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt met name voor:
-
antiarrhythmica – gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen;
-
chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol, methadon, moxifloxacine –
geneesmiddelen die een ongewenst effect kunnen hebben op de elektrische activiteit van het
hart;
-
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine – gebruikt om infecties te
behandelen;
-
ritonavir – een geneesmiddel uit de groep “antiproteases”, gebruikt om HIV te behandelen;
-
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne – gebruikt om epilepsie te behandelen;
-
rifampicine – gebruikt om tuberculose te behandelen;
-
sint-janskruid – een kruid dat wordt gebruikt om depressie en andere aandoeningen te
behandelen (ook bekend als
Hypericum perforatum);
-
midazolam – gebruikt om angst te verminderen vóór een operatieve ingreep;
-
alfentanil en fentanyl – gebruikt om pijn te behandelen en als een kalmerend middel voor en
tijdens een operatie of medische procedures;
-
cyclosporine, sirolimus en tacrolimus – geneesmiddelen die de “eigen afweer” van het lichaam
en het vermogen om infecties te bestrijden onderdrukken en die gewoonlijk gebruikt worden om
afstoting van getransplanteerde organen zoals de lever, het hart en de nieren te voorkomen;
-
dihydroergotamine en ergotamine – gebruikt om dementie te behandelen;
-
lovastatine, simvastatine – gebruikt om hoge vetwaarden in het bloed te behandelen;
-
warfarine – gebruikt om bloedstollingsaandoeningen (zoals bloedstolsels of trombose) te
behandelen;
-
astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine,
dihydro-ergotamine).
Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens uw behandeling met Tasigna.
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, kan uw arts u andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u een statine inneemt (een soort geneesmiddel om het cholesterolgehalte in uw bloed te verlagen),
spreek er dan over met uw arts of apotheker. Bij gebruik met bepaalde statines, kan Tasigna het risico
op spierproblemen te wijten aan statines verhogen. Dit kan, in zeldzame gevallen, leiden tot ernstige
spierafbraak (rabdomyolyse) met nierschade tot gevolg.
Bovendien moet u contact opnemen met uw arts of apotheker voordat u Tasigna inneemt als u antacida
gebruikt. Dit zijn geneesmiddelen tegen brandend maagzuur. Deze geneesmiddelen moeten apart van
Tasigna worden ingenomen:
-
H2-receptorantagonisten, die de aanmaak van maagzuur verminderen. H2-receptorantagonisten
moeten worden ingenomen ongeveer 10 uur voor en ongeveer 2 uur nadat u Tasigna inneemt;
-
Antacida die aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en simeticon bevatten zijn middelen
die het maagzuur neutraliseren. Antacida moeten ongeveer 2 uur voor of ongeveer 2 uur na de
inname van Tasigna worden ingenomen.
U moet ook contact opnemen met uw arts
als u al Tasigna inneemt
en er wordt een nieuw
geneesmiddel aan u voorgeschreven dat u nog niet eerder heeft gebruikt tijdens de behandeling met
Tasigna.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Tasigna niet in met voedsel.
Voedsel kan de opname van Tasigna vergroten en daardoor de
hoeveelheid Tasigna in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau. Drink geen
grapefruit-/pompelmoessap en eet geen grapefruit/pompelmoes. Het kan de hoeveelheid Tasigna in het
bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau.
69
Zwangerschap en borstvoeding
-
Tasigna wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap
tenzij het strikt noodzakelijk is. Als
u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, vertel het uw arts. Hij/zij zal met u bespreken of u dit
geneesmiddel kunt gebruiken tijdens uw zwangerschap.
-
Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden,
wordt geadviseerd om zeer doeltreffende
anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot twee weken na het beëindigen van de
behandeling.
-
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen
tijdens de behandeling met Tasigna en
gedurende twee weken na de laatste dosis. Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u last heeft van bijwerkingen (zoals duizeligheid of gezichtsstoornissen) die invloed kunnen
hebben op het vermogen om veilig te rijden of gereedschap of machines te gebruiken na het gebruik
van dit geneesmiddel, moet u deze activiteiten niet ondernemen totdat het effect is verdwenen.
Tasigna bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose (ook bekend als melksuiker). Als uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Tasigna innemen
Gebruik bij volwassenen
-
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML:
De aanbevolen dosis is 600 mg per dag. Deze
dosis wordt bereikt door tweemaal daags twee harde capsules van 150 mg in te nemen.
-
Patiënten die geen baat meer hebben bij eerdere behandelingen tegen CML:
De
aanbevolen dosis is 800 mg per dag. Deze dosis wordt bereikt door tweemaal daags twee harde
capsules van 200 mg in te nemen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De dosis die aan uw kind gegeven wordt hangt af van het gewicht en de lengte van uw kind. De
arts zal de juiste dosis berekenen en u vertellen welke en hoeveel capsules Tasigna u aan uw
kind dient te geven. De totale dagelijkse dosis die u aan uw kind geeft mag niet hoger zijn dan
800 mg.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Tasigna kan worden gebruikt door ouderen van 65 jaar en ouder in dezelfde dosis als voor andere
volwassenen.
Wanneer Tasigna innemen
Neem de harde capsules:
-
tweemaal per dag in (ongeveer elke 12 uur);
-
ten minste 2 uur na voedsel;
-
wacht dan 1 uur voordat u weer gaat eten.
Als u vragen heeft over wanneer dit geneesmiddel in te nemen, ga dan naar uw arts of apotheker. Het
innemen van Tasigna elke dag op hetzelfde tijdstip, helpt u zich eraan te herinneren wanneer u uw
harde capsules moet innemen.
70
Hoe Tasigna in te nemen
-
Slik de harde capsules in het geheel door met water.
-
Gebruik geen voedsel samen met de harde capsules.
-
Maak de harde capsules niet open tenzij u niet in staat bent om harde capsules door te slikken.
In dat geval kunt u de inhoud van elke harde capsule over
één
theelepel appelmoes strooien.
Neem dit direct in. Gebruik niet meer dan één theelepel appelmoes voor elke harde capsule en
gebruik hiervoor geen ander voedsel dan appelmoes.
Hoelang Tasigna innemen
Blijf Tasigna elke dag gebruiken voor zolang als uw arts u heeft verteld. Dit is een langetermijn
behandeling. Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren dat de behandeling
het gewenste effect heeft.
Uw arts kan overwegen om de behandeling met Tasigna te stoppen op basis van specifieke criteria.
Als u vragen heeft over hoelang u Tasigna moet innemen, vraag het dan aan uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Tasigna heeft ingenomen dan u zou moeten, of als iemand anders per ongeluk uw
harde capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor
advies. Laat hen de verpakking van de harde capsules en deze bijsluiter zien. Medische behandeling
kan nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem dan uw volgende dosis in zoals gepland. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten harde capsule in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel tenzij uw arts u heeft verteld om dat te doen. Door te
stoppen met Tasigna zonder dat uw arts u dit aanraadt, loopt u het risico op het verslechteren van uw
ziekte. Dit kan levensbedreigende gevolgen hebben. Wanneer u overweegt met Tasigna te stoppen,
moet u dit bespreken met uw arts, verpleegkundige en/of apotheker.
Als uw arts u aanbeveelt de behandeling met Tasigna te stoppen
Uw arts zal uw behandeling regelmatig beoordelen met een specifieke diagnostische test en besluiten
of u door moet gaan met het innemen van dit geneesmiddel. Als u wordt verteld om te stoppen met
Tasigna, dan zal uw arts doorgaan met het nauwkeurig controleren van uw ziekte CML voorafgaand
aan, tijdens en nadat u bent gestopt met Tasigna. Uw arts kan u vertellen dat u opnieuw moet beginnen
met Tasigna als dit voor uw aandoening nodig is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig-ernstig en zullen in het algemeen na enkele
dagen tot enkele weken behandeling verdwijnen.
71
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
-
verschijnselen van skeletspierpijn: pijn in gewrichten en spieren
-
verschijnselen van hartaandoeningen: pijn of onaangenaam gevoel op de borst, hoge of lage
bloeddruk, onregelmatige hartslag (snel of traag), hartkloppingen (gevoel van snelle hartslag),
flauwvallen, blauwe verkleuring van de lippen, tong of huid
-
verschijnselen van een verstopping van een slagader: pijn, onaangenaam gevoel, gevoel van
zwakte of kramp in de beenspieren wat het gevolg kan zijn van een verminderde doorbloeding,
zweren op de benen of armen die langzaam of niet genezen en merkbare veranderingen in kleur
(blauwheid of bleekheid) of temperatuur (koudheid) van het aangedane lichaamsdeel (been,
arm, tenen of vingers)
-
verschijnselen van een te weinig actieve schildklier: gewichtstoename, vermoeidheid,
haaruitval, spierzwakte, het koud hebben
-
verschijnselen van een te snel werkende schildklier: snelle hartslag, uitpuilende ogen,
gewichtsverlies, zwelling in de hals
-
verschijnselen van nier- of urinewegaandoeningen: dorst, droge huid, prikkelbaarheid, donkere
urine, verminderde urineproductie, moeilijk kunnen plassen en pijn bij het plassen, overdreven
aandrang om te plassen, bloed in de urine, abnormale urinekleur
-
verschijnselen van hoge suikerspiegels in het bloed: hevige dorst, toegenomen urineproductie,
toegenomen eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid
-
verschijnselen van draaiduizeligheid (vertigo): duizeligheid of draaierig gevoel
-
verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier: hevige pijn in de bovenbuik (in het midden
of aan de linkerkant)
-
verschijnselen van huidaandoeningen: pijnlijke rode knobbels, pijnlijke huid, rode huid,
schilfers of blaren op de huid
-
verschijnselen van vocht vasthouden: snelle toename in het gewicht, zwelling van de handen,
enkels, voeten of gezicht
-
verschijnselen van migraine: hevige hoofdpijn vaak gepaard met misselijkheid, braken en
gevoeligheid voor licht
-
verschijnselen van bloedaandoeningen: koorts, snel blauwe plekken of onverklaarbare
bloedingen krijgen, ernstige infecties of vaak optreden van infecties, onverklaarbare zwakte
-
verschijnselen van stolselvorming in een ader: zwelling en pijn in één deel van het lichaam
-
verschijnselen van aandoeningen van het zenuwstelsel: zwakte of verlamming van de ledematen
of het gezicht, moeilijk kunnen praten, heftige hoofdpijn, het zien, voelen of horen van dingen
die er niet zijn, veranderd zicht, bewustzijnsverlies, verwardheid, desoriëntatie, beven, tintelend
gevoel, pijn of verdoofd gevoel in vingers en tenen
-
verschijnselen van longaandoeningen: moeilijk of pijnlijk ademhalen, hoesten, piepende
ademhaling met of zonder koorts, zwelling van de voeten of benen
-
verschijnselen van maag-darmstelselaandoeningen: buikpijn, misselijkheid, braken van bloed,
zwarte of bloederige stoelgang, verstopping, brandend maagzuur, terugvloeien van maagzuur
(reflux), gezwollen buik
-
verschijnselen van leveraandoeningen: gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust,
donkergekleurde urine
-
verschijnselen van een leverinfectie: het opnieuw optreden (reactivering) van een hepatitis
B-infectie
-
verschijnselen van oogaandoeningen: problemen met het gezichtsvermogen, waaronder troebel
zien, dubbelzien of de indruk hebben lichtflitsen te zien, verminderd scherptezicht of verlies van
gezichtsvermogen, bloed in het oog, verhoogde gevoeligheid van de ogen voor licht, oogpijn,
rode ogen, jeukende of geïrriteerde ogen, droge ogen, gezwollen of jeukende oogleden
-
verschijnselen van het uit balans zijn van de elektrolyten in het lichaam: misselijkheid,
kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last van uw
gewrichten met afwijkende bloedtestresultaten (zoals hoge kalium-, urinezuur- en
fosfaatwaarden en lage calciumwaarden)
Neem direct contact op met uw arts als u een van de bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
72
Sommige bijwerkingen komen zeer vaak voor
(bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
diarree
-
hoofdpijn
-
gebrek aan energie
-
spierpijn
-
jeuk, huiduitslag
-
misselijkheid
-
verstopping
-
braken
-
haarverlies
-
pijn in de ledematen, botpijn en pijn aan de rugwervels na het stoppen van de behandeling met
Tasigna
-
groeiachterstand bij kinderen en jongeren
-
infectie van de bovenste luchtwegen, met keelpijn en een loopneus of verstopte neus, niezen
-
lage aantallen bloedcellen (rode bloedcellen, bloedplaatjes) of een laag hemoglobinegehalte
-
hoog gehalte van lipase in het bloed (werking alvleesklier)
-
hoog gehalte van bilirubine in het bloed (werking lever)
-
hoog gehalte van alanine-aminotransferase in het bloed (leverenzymen)
Sommige bijwerkingen komen vaak voor
(bij minder dan 1 op de 10 mensen)
-
longontsteking
-
buikpijn, last van uw maag na het eten, winderigheid, opgezwollen buik of opgeblazen gevoel in
de buik
-
botpijn, spierspasmen
-
pijn (waaronder pijn in de nek)
-
droge huid, acne, verminderde gevoeligheid van de huid
-
gewichtsverlies of gewichtstoename
-
slapeloosheid, depressie, angstgevoelens
-
nachtelijk zweten, overmatig zweten
-
algemeen onwel gevoel
-
neusbloedingen
-
verschijnselen van jicht: pijnlijke en gezwollen gewrichten
-
geen erectie kunnen krijgen of behouden
-
griepachtige verschijnselen
-
keelpijn
-
bronchitis
-
oorpijn, het horen van geluiden (bijvoorbeeld een piepende of brommende toon) in de oren die
niet van buiten komen (ook wel ‘tinnitus’ genoemd)
-
aambeien
-
hevige menstruaties
-
jeuk bij de haarzakjes
-
schimmelinfectie van de mond of vagina
-
verschijnselen van conjunctivitis: afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling
-
oogirritatie, rode ogen
-
verschijnselen van hypertensie: hoge bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid
-
blozen
-
verschijnselen van perifere arteriële occlusieve ziekte: pijn, een onaangenaam gevoel, zwakte of
kramp in de beenspieren, wat het gevolg kan zijn van een verminderde doorbloeding, zweren op
de benen of armen die langzaam of niet genezen en merkbare veranderingen in kleur (blauwheid
of bleekheid) of temperatuur (koudheid) van de benen of armen (mogelijke tekenen van een
verstopping van een slagader in het aangedane ledemaat (been of arm), tenen of vingers)
-
kortademigheid (ook wel ‘dyspneu’ genoemd)
-
zweertjes in de mond met ontsteking van het tandvlees (ook wel ‘stomatitis’ genoemd)
73
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
hoog gehalte van amylase in het bloed (werking alvleesklier)
hoog gehalte van creatinine in het bloed (werking nieren)
hoog gehalte van alkalische fosfatase of creatinefosfokinase in het bloed
hoog gehalte van aspartaataminotransferase in het bloed (leverenzymen)
hoog gehalte van gamma-glutamyltransferase in het bloed (leverenzymen)
verschijnselen van leukopenie of neutropenie: laag aantal witte bloedcellen
toename van het aantal bloedplaatjes of witte bloedcellen in het bloed
laag gehalte aan magnesium, kalium, natrium, calcium of fosfaat in het bloed
hoog gehalte van kalium, calcium of fosfaat in het bloed
hoog gehalte van vetten (waaronder cholesterol) in het bloed
hoog gehalte van urinezuur in het bloed
Sommige bijwerkingen komen soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 mensen)
-
allergie (overgevoeligheid voor Tasigna)
-
droge mond
-
pijn in de borsten
-
pijn of onaangenaam gevoel aan de zijkant van uw lichaam
-
toegenomen eetlust
-
borstvergroting bij mannen
-
herpesvirusinfectie
-
stijfheid in spieren en gewrichten, zwelling van de gewrichten
-
gevoel van verandering van lichaamstemperatuur (waaronder het heet of koud hebben)
-
verstoorde smaak
-
vaak moeten plassen
-
verschijnselen van ontsteking van de maagwand: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree,
opgezwollen buik
-
geheugenverlies
-
huidcysten, dunner of dikker worden van de huid, verdikking van de buitenste huidlaag,
verkleuring van de huid
-
verschijnselen van psoriasis: verdikte plekken van rode/zilverkleurige huid
-
toegenomen gevoeligheid van de huid voor licht
-
moeilijk kunnen horen
-
gewrichtsontsteking
-
niet kunnen ophouden van urine
-
darmontsteking (ook wel ‘enterocolitis’genoemd)
-
ontsteking bij de anus (anaal abces)
-
zwelling van de tepel
-
klachten van het rustelozebenensyndroom (een onweerstaanbare drang om een deel van het
lichaam te bewegen, meestal de benen, die gepaard gaat met een onaangenaam gevoel)
-
verschijnselen van bloedvergiftiging (sepsis): koorts, pijn op de borst, verhoogde hartslag,
kortademigheid of versnelde ademhaling
-
huidinfectie (subcutaan abces)
-
wratten
-
verhoogd aantal van specifieke soorten witte bloedcellen (eosinofielen) in het bloed
-
verschijnselen van lymfopenie: laag aantal witte bloedcellen
-
hoog gehalte van bijschildklierhormoon (parathyreoïdhormoon) in het bloed (een hormoon dat
het calcium- en fosfaatgehalte regelt)
-
hoog gehalte van lactaatdehydrogenase (een enzym) in het bloed
-
verschijnselen van een laag suikergehalte in het bloed: misselijkheid, zweten, zwakte,
duizeligheid, trillen, hoofdpijn
-
uitdroging
-
abnormale hoeveelheid vetten in het bloed
74
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
onbeheersbare trillingen (ook wel ‘tremor’ genoemd)
concentratieproblemen
onplezierig en abnormaal gevoel bij aanraking (ook wel ‘dysesthesie’ genoemd)
vermoeidheid (ook wel ‘fatigue’ genoemd)
doof of tintelend gevoel in de vingers en tenen (ook wel ‘perifere neuropathie’ genoemd)
verlamming van spieren in het gezicht
rode vlek in het oogwit door kapotte bloedvaten (ook wel ‘conjunctivale bloeding’ genoemd)
oogbloeding
oogirritatie
verschijnselen van een hartaanval (ook wel ‘myocardinfarct’ genoemd): een plotselinge,
drukkende pijn op de borst, vermoeidheid, onregelmatige hartslag
verschijnselen van hartgeruis: vermoeidheid, onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in
het hoofd, pijn op de borst, hartkloppingen
schimmelinfectie aan de voeten
verschijnselen van hartfalen: kortademigheid, moeite met ademhalen bij het liggen, zwelling
van de voeten of benen
pijn achter het borstbeen (ook wel ‘pericarditis’ genoemd)
verschijnselen van een hypertensieve crisis: hevige hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid
pijn en zwakte aan het been bij het lopen (ook wel ‘claudicatio intermittens’ (‘etalagebenen’)
genoemd)
verschijnselen van vernauwing van de slagaderen in de armen of benen: mogelijk hoge
bloeddruk, pijnlijke kramp in een of beide heupen, dijen of kuitspieren na bepaalde activiteiten
zoals lopen of traplopen, gevoelloosheid of zwakte van de benen
blauwe plekken (wanneer u zich geen pijn heeft gedaan)
vetophopingen in de slagaders die verstopping kunnen veroorzaken (ook wel ‘arteriosclerose’
genoemd)
verschijnselen van lage bloeddruk (ook wel ‘hypotensie’ genoemd): licht gevoel in het hoofd,
duizeligheid of flauwvallen
verschijnselen van pulmonaal oedeem: kortademigheid
verschijnselen van pleurale effusie: vochtophoping tussen de lagen weefsel om de longen en
borstkas (in ernstige gevallen kan dit leiden tot afname van het vermogen van het hart om bloed
rond te pompen), pijn op de borst, hoest, de hik, snelle ademhaling
verschijnselen van interstitiële longziekte: hoest, moeite met ademhalen, pijnlijke ademhaling
verschijnselen van pleuritische pijn: pijn op de borst
verschijnselen van pleura-ontsteking: hoest, pijnlijke ademhaling
hese stem
verschijnselen van pulmonale hypertensie: hoge bloeddruk in de longslagaders
piepende ademhaling
gevoelige tanden
verschijnselen van een ontsteking (ook wel ‘gingivitis’ genoemd): bloedend tandvlees, gevoelig
of gezwollen tandvlees
hoog ureumgehalte in het bloed (werking nieren)
verandering in de bloedeiwitten (lage hoeveelheid globulinen of aanwezigheid van paraproteïne)
hoog gehalte van niet-geconjugeerde bilirubine in het bloed
hoog gehalte van troponinen in het bloed
75
Sommige bijwerkingen komen zelden voor
(bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
-
rood worden en/of zwelling en mogelijke schilfering van de handpalmen en voetzolen (het
zogenaamde hand-voetsyndroom)
-
wratten in de mond
-
gevoel van verhardingen of stijfheid in de borsten
-
ontsteking van de schildklier (ook wel ‘thyreoïditis’ genoemd)
-
veranderde of depressieve stemming
-
verschijnselen van secundaire hyperparathyroïdie: bot- en gewrichtspijn, veel moeten plassen,
buikpijn, zwakte, vermoeidheid
-
verschijnselen van vernauwing van de slagaders in de hersenen: gedeeltelijk of totaal verlies van
gezichtsvermogen in een of beide ogen, dubbelzien, vertigo (een draaierig gevoel),
gevoelloosheid of tintelingen, verlies van coördinatie, duizeligheid of verwardheid
-
zwelling van de hersenen (mogelijke hoofdpijn en/of veranderingen in mentale toestand)
-
verschijnselen van neuritis optica: wazig zien, verlies van gezichtsvermogen
-
verschijnselen van een slecht werkend hart (ejectiefractie verlaagd): vermoeidheid,
onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in het hoofd, pijn, hartkloppingen
-
laag of hoog gehalte van insuline (een hormoon dat de bloedsuikerspiegel regelt) in het bloed
-
laag gehalte van insuline C-peptide in het bloed (werking alvleesklier)
-
plotseling overlijden
De volgende bijwerkingen zijn gemeld met een onbekende frequentie (deze kan niet geschat
worden op basis van de beschikbare gegevens):
-
verschijnselen van een slecht werkend hart (ventriculaire disfunctie): kortademigheid, gevoel
van inspanning in rust, onregelmatige hartslag, onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in
het hoofd, pijn, hartkloppingen, veel moeten plassen, zwelling van de voeten, enkels en buik.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
76
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nilotinib.
-
Elke 50 mg harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol, ammoniumhydroxide
(E172)
Elke 150 mg harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), rood en geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172), n-butylalcohol, propyleenglycol,
gedehydrateerde ethanol, isopropylalcohol, ammoniumhydroxide
Elke 200 mg harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), gedehydrateerde alcohol, isopropylalcohol, butylalcohol,
propyleenglycol, sterke ammoniakoplossing, kaliumhydroxide, rood ijzeroxide (E172)
-
-
Hoe ziet Tasigna eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tasigna 50 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn rood/lichtgeel. Elke harde
capsule is voorzien van een zwarte opdruk (“NVR/ABL”).
Tasigna 150 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn rood. Elke harde capsule is
voorzien van een zwarte opdruk (“NVR/BCR”).
Tasigna 200 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn lichtgeel. Elke harde
capsule is voorzien van een rode opdruk (“NVR/TKI”).
Tasigna 50 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in een verpakking met 120 harde capsules
(3 verpakkingen van 40 harde capsules).
Tasigna 150 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 40 harde capsules en in
multiverpakkingen met 112 harde capsules (bestaat uit 4 dozen, elk met 28 harde capsules), 120 harde
capsules (bestaat uit 3 dozen, elk met 40 harde capsules) of 392 harde capsules (bestaat uit 14 dozen,
elk met 28 harde capsules).
Tasigna 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in een envelopverpakking met 28 harde capsules en
in een doos met 28 of 40 harde capsules. Tasigna is ook verkrijgbaar in multiverpakkingen van
112 harde capsules (bestaat uit 4 envelopverpakkingen, elk met 28 harde capsules), 112 harde capsules
(bestaat uit 4 dozen, elk met 28 harde capsules), 120 harde capsules (bestaat uit 3 dozen, elk met
40 harde capsules) of 392 harde capsules (bestaat uit 14 dozen, elk met 28 harde capsules).
Mogelijk zijn in uw land niet alle verpakkingen in de handel.
77
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
78
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
79
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
Tasigna 150 mg harde capsules
Tasigna 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tasigna 50 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 39,03 mg lactosemonohydraat.
Tasigna 150 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 117,08 mg lactosemonohydraat.
Tasigna 200 mg harde capsules
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Eén harde capsule bevat 156,11 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Tasigna 50 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules met een rode ondoorzichtige
dop, maat 4 met zwarte radiale bedrukking 'NVR/ABL' op de dop.
Tasigna 150 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in rode ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 1 met zwarte axiale
bedrukking 'NVR/BCR'.
Tasigna 200 mg harde capsules
Wit tot geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 0 met rode axiale
bedrukking 'NVR/TKI'.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tasigna is geïndiceerd voor de behandeling van:
-
volwassen en pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde
Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase,
-
volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase of
acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen
waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in
blastaire crisis zijn niet beschikbaar,
-
pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen, waaronder imatinib.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van
CML-patiënten.
Dosering
De behandeling moet voortgezet worden zolang er klinisch voordeel waargenomen wordt of totdat
onacceptabele toxiciteit zich voordoet.
Indien een dosis wordt vergeten, dient de patiënt geen aanvullende dosis, maar de gebruikelijke
voorgeschreven volgende dosis te nemen.
Dosering voor volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML
De aanbevolen dosering is:
-
300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische
fase,
-
400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die
resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
Dosering voor pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve CML
De dosering bij pediatrische patiënten is gepersonaliseerd en gebaseerd op de lichaamsoppervlakte
(mg/m2). De aanbevolen dosis van nilotinib is 230 mg/m2 tweemaal daags, afgerond naar de
dichtstbijzijnde 50 mg dosis (tot een maximale enkelvoudige dosis van 400 mg) (zie Tabel 1). De
verschillende sterktes van Tasigna harde capsules kunnen gecombineerd worden om de gewenste dosis
te bereiken.
Er is geen ervaring met het behandelen van pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar. Er zijn geen
gegevens beschikbaar over nieuw gediagnostiseerde patiënten jonger dan 10 jaar en er zijn beperkte
gegevens beschikbaar met betrekking tot imatinib-resistente of -intolerante pediatrische patiënten
jonger dan 6 jaar.
Doseringsschema voor nilotinib, 230 mg/m2 tweemaal daags voor pediatrische
patiënten
Lichaamsoppervlakte
Dosering in mg
(tweemaal daags)
Tot 0,32 m2
50 mg
0,33 0,54 m2
100 mg
0,55 0,76 m2
150 mg
0,77 0,97 m2
200 mg
0,98 1,19 m2
250 mg
1,20 1,41 m2
300 mg
1,42 1,63 m2
350 mg
1,64 m2
400 mg
Volwassen Philadelphia-chromosoompositieve CML-patiënten in de chronische fase die behandeld
zijn met nilotinib als eerstelijnsbehandeling en die een aanhoudende diepe moleculaire respons
(MR4.5) hebben bereikt
Stoppen met de behandeling kan overwogen worden bij geschikte volwassen
Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) CML-patiënten in de chronische fase die gedurende ten
minste 3 jaar behandeld zijn met nilotinib 300 mg tweemaal daags en in geval van een diepe
moleculaire respons gedurende minimaal één jaar direct voorafgaand aan het stoppen van de
behandeling. Het stoppen van de behandeling met nilotinib mag alleen geïnitieerd worden door een
arts met ervaring in de behandeling van patiënten met CML (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Bij geschikte patiënten die stoppen met de behandeling met nilotinib moeten de BCR-ABL
transcriptwaarde en het complete bloedbeeld met differentiatie maandelijks gecontroleerd worden
gedurende één jaar, vervolgens iedere 6 weken gedurende het tweede jaar en daarna iedere 12 weken.
BCR-ABL bepalingen moeten uitgevoerd worden met een kwantitatieve diagnostische test die
gevalideerd is om moleculaire responswaarden op de internationale schaal (IS) te meten met een
gevoeligheid van ten minste MR4.5 (BCR-ABL/ABL 0,0032% IS).
Bij patiënten die de MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL 0,01% IS), maar niet de MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL 0,1% IS) verliezen gedurende de behandelingsvrije fase moet de BCR-ABL
transcriptwaarde iedere 2 weken worden gecontroleerd tot de BCR-ABL waarde weer tussen de MR4
en MR4.5 uitkomt. Patiënten die een BCR-ABL waarde tussen MMR en MR4 hebben gedurende ten
minste 4 opeenvolgende bepalingen, kunnen terugkeren naar het oorspronkelijke controleschema.
Patiënten die een MMR verliezen moeten opnieuw met een behandeling starten binnen 4 weken vanaf
het moment dat verlies van remissie vastgesteld is. Een behandeling met nilotinib moet opnieuw
gestart worden met 300 mg tweemaal daags of met een lagere dosering van 400 mg eenmaal daags als
de patiënt een doseringsverlaging had voorafgaand aan het stoppen van de behandeling. Bij patiënten
die opnieuw starten met een behandeling met nilotinib moet de BCR-ABL transcriptwaarde
maandelijks worden gecontroleerd tot opnieuw een MMR wordt vastgesteld en daarna iedere
12 weken (zie rubriek 4.4).
Dosisaanpassingen voor neutropenie en trombocytopenie
Volwassen patiënten met
ANC* <1,0 x 109/l en/of 1. Behandeling met nilotinib moet
nieuw gediagnosticeerde
bloedplaatjes aantal
worden onderbroken en het
CML in de chronische fase bij <50 x 109/l
bloedbeeld gecontroleerd.
300 mg tweemaal daags
2. Behandeling moet worden hervat
en
binnen 2 weken met de voorgaande
imatinib-resistente of
dosis indien ANC >1,0 x 109/l en/of
-intolerante CML in de
plaatjes >50 x 109/l.
chronische fase bij 400 mg
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
tweemaal daags
kan een dosisverlaging naar 400 mg
eenmaal daags nodig zijn.
Volwassen patiënten met
ANC* <0,5 x 109/l en/of 1. Behandeling met nilotinib moet
imatinib-resistente
bloedplaatjes aantal
worden onderbroken en het
of -intolerante CML in de
<10 x 109/l
bloedbeeld gecontroleerd.
acceleratiefase bij 400 mg
2. Behandeling moet worden hervat
tweemaal daags
binnen 2 weken met de voorgaande
dosis indien ANC >1,0 x 109/l en/of
plaatjes >20 x 109/l.
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
kan een dosisverlaging naar 400 mg
eenmaal daags nodig zijn.
Pediatrische patiënten met
ANC* <1,0 x 109/l en/of 1. Behandeling met nilotinib moet
nieuw gediagnostiseerde
bloedplaatjes aantal
worden onderbroken en het
CML in de chronische fase bij <50 x 109/l
bloedbeeld gecontroleerd.
230 mg/m2 tweemaal daags en
2. Behandeling moet worden hervat
imatinib-resistente
binnen 2 weken met de voorgaande
of -intolerante CML in de
dosis indien ANC >1,5 x 109/l en/of
chronische fase bij 230 mg/m2
plaatjes >75 x 109/l.
tweemaal daags
3. Indien bloedtellingen laag blijven,
kan een dosisverlaging naar
230 mg/m2 eenmaal daags nodig zijn.
4. Indien deze bijwerking zich voordoet
na dosisreductie, dient het stopzetten
van de behandeling overwogen te
worden.
*ANC = absoluut aantal neutrofielen
Indien zich klinisch significante matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit ontwikkelt, moet de
toediening worden onderbroken en moet de patiënt opgevolgd en adequaat behandeld worden. Indien
de voorafgaande dosis 300 mg tweemaal daags was bij volwassen patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase, of 400 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met
imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische of acceleratiefase, of 230 mg/m2 bij
pediatrische patiënten, kan deze worden hervat met 400 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten en
230 mg/m2 eenmaal daags bij pediatrische patiënten zodra de toxiciteit is verdwenen. Indien de
voorafgaande dosis 400 mg eenmaal daags was bij volwassen patiënten of 230 mg/m2 eenmaal daags
bij pediatrische patiënten, moet de behandeling gestopt worden. Indien klinisch van toepassing, moet
het opnieuw verhogen van de dosis naar de startdosering van 300 mg tweemaal daags bij nieuw
gediagnosticeerde volwassen patiënten met CML in de chronische fase, of naar 400 mg tweemaal
daags bij volwassen patiënten met imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische of
acceleratiefase, of naar 230 mg/m2 tweemaal daags bij pediatrische patiënten overwogen worden.
met congenitaal lange QT-verlenging
-
met ongecontroleerde of significante hartaandoening, waaronder recent myocardinfarct,
congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie.
-
die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging.
Zorgvuldige controle van effecten op het QTc interval is wenselijk en een ECG uitgangswaarde is
aanbevolen voordat de behandeling met nilotinib wordt gestart en indien klinisch geïndiceerd.
Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten worden gecorrigeerd voordat Tasigna wordt toegediend,
en moeten periodiek worden gecontroleerd tijdens de therapie.
Plotselinge dood
Gevallen van plotselinge dood zijn soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten met imatinib-resistente
of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase, met een medisch verleden van
hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Comorbiditeiten naast de onderliggende
maligniteit kwamen ook frequent voor net als gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen.
Afwijkingen van de ventriculaire repolarisatie waren mogelijk bijdragende factoren. Er werden geen
gevallen van plotselinge dood gemeld in het fase III-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde patiënten
met CML in de chronische fase.
Vochtretentie en oedeem
Ernstige vormen van geneesmiddelgerelateerde vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair
oedeem en pericardiale effusie, werden soms (0,1% tot 1%) gezien in een fase III-studie bij nieuw
gediagnosticeerde CML-patiënten. Vergelijkbare voorvallen werden gezien in
postmarketing-meldingen. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden
onderzocht. Als tijdens de behandeling met nilotinib tekenen van ernstige vochtretentie optreden, dan
moet de etiologie beoordeeld worden en moeten patiënten overeenkomstig behandeld worden (zie
rubriek 4.2 voor instructies om niet-hematologische bijwerkingen te behandelen).
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Bovenste-luchtweginfectie (inclusief faryngitis, nasofaryngitis, rinitis)
Vaak:
Folliculitis, bronchitis, candidiasis (inclusief orale candidiasis), pneumonie,
gastro-enteritis, urineweginfectie
Soms:
Herpesvirusinfectie, anaal abces, candidiasis (candida-infectie), furunkel,
sepsis, subcutaan abces, tinea pedis
Zelden:
Hepatitis B-reactivering
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms:
Huidpapilloom
Zelden:
Oraal papilloom, paraproteïnemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, trombocytopenie
Vaak:
Leukopenie, leukocytose, neutropenie, trombocytemie
Soms:
Eosinofilie, febriele neutropenie, lymfopenie, pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Groeivertraging
Vaak:
Hypothyreoïdie
Soms:
Hyperthyreoïdie
Zelden:
Secundaire hyperparathyreoïdie, thyreoïditis
Verstoorde elektrolytenbalans (inclusief hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie,
hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie,
hyperfosfatemie), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie,
hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, jicht,
hyperurikemie, hypofosfatemie (inclusief verlaagd bloedfosfaat)
Soms:
Dehydratie, toegenomen eetlust, dyslipidemie, hypoglykemie
Zelden:
Eetluststoornis, tumorlysissyndroom
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst
Soms:
Amnesie, verwarde toestand, desoriëntatie
Zelden:
Dysforie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Vaak:
Duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, migraine
Soms:
Cerebrovasculair accident, intracraniële/-cerebrale bloeding, ischemische
beroerte, 'transient ischaemic attack', herseninfarct, bewustzijnsverlies
(inclusief syncope), tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, dysesthesie,
lethargie, perifere neuropathie, restless legs-syndroom,
aangezichtsverlamming
Zelden:
Basilarisstenose, hersenoedeem, neuritis optica
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, droge ogen (inclusief xeroftalmie), oogirritatie, hyperemie
(scleraal, conjunctivaal, oculair), gezichtsvermogen wazig
Soms:
Visusstoornis, conjunctivale bloeding, vermindering in gezichtsscherpte,
ooglidoedeem, blefaritis, fotopsie, allergische conjunctivitis, diplopie,
oogbloeding, pijn in het oog, oogpruritus, oogzwelling,
oogoppervlakaandoening, periorbitaal oedeem, fotofobie
Zelden:
Chorioretinopathie, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo, oorpijn, oorsuizen
Soms:
Gehoorstoornis (hypoacusis)
Hartaandoeningen
Vaak:
Angina pectoris, aritmie (inclusief atrioventriculair blok, cardiaal fladderen,
ventriculaire extrasystolen, tachycardie, boezemfibrilleren, bradycardie),
palpitaties, verlengd QT-interval op elektrocardiogram, coronaire vaatziekten
Soms:
Myocardinfarct, hartgeruis, pericardiale effusie, hartfalen, diastolische
disfunctie, linkerbundeltakblok, pericarditis
Zelden:
Cyanose, verlaagde ejectiefractie
Niet bekend:
Ventriculaire disfunctie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie, flushing, perifere arteriële occlusieve ziekte
Soms:
Hypertensieve crisis, claudicatio intermittens, stenose van perifere arterie,
hematoom, arteriosclerose, hypotensie, trombose
Zelden:
Shock hemorragisch
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Hoest
Vaak:
Dyspneu, inspanningsdyspneu, bloedneus, orofaryngeale pijn
Soms:
Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn,
pleuritis, irritatie van de keel, dysfonie, pulmonale hypertensie, piepen
Zelden:
Faryngolaryngeale pijn
Nausea, pijn in de bovenbuik, constipatie, diarree, braken
Vaak:
Pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, flatulentie, abdominale pijn,
dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, hemorroïden, stomatitis
Soms:
Maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, oesofaguspijn, droge mond,
verhoogde gevoeligheid van de tanden (hyperesthesie tanden), dysgeusie,
enterocolitis, maagzweer, gingivitis, hernia hiatus, rectale bloedingen
Zelden:
Ulceratieve gastro-intestinale perforatie, hematemese, oesofagusulcus,
ulceratieve oesofagitis, retroperitoneale bloedingen, subileus
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Hyperbilirubinemie (inclusief verhoogd bloedbilirubine)
Vaak:
Leverfunctieafwijking
Soms:
Hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, cholestase, hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Rash, pruritus, alopecie
Vaak:
Nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne,
dermatitis (inclusief allergisch, exfoliatief en acneïform), droge huid,
erytheem
Soms:
Exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose,
zwelling in het gelaat, blaarvorming, huidcysten, erythema nodosum,
hyperkeratose, petechieën, lichtgevoeligheid, psoriasis, huidverkleuring,
huidexfoliatie, hyperpigmentatie van de huid, huidhypertrofie, huidulceratie
Zelden:
Erythema multiforme, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom,
talghyperplasie, huidatrofie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteiten
Vaak:
Skeletspierpijn op de borst, skeletspierpijn, nekpijn, spierzwakte,
spierspasmen, botpijn
Soms:
Stijfheid van skeletspieren, zwelling van de gewrichten, artritis, flankpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Pollakisurie, dysurie
Soms:
Mictiedrang, nachtelijke mictie, chromaturie, hematurie, nierfalen, urine-
incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak:
Erectiele disfunctie, menorragie
Soms:
Borstpijn, gynaecomastie, tepelzwelling
Zelden:
Borstverharding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vermoeidheid, pyrexie
Vaak:
Pijn op de borst (inclusief niet-cardiale pijn op de borst), pijn, last van de
borstkas, malaise, asthenie en perifeer oedeem, koude rillingen, influenza-
achtige ziekte
Soms:
Gelaatsoedeem, gravitatieoedeem, gevoel van een verandering in
lichaamstemperatuur (inclusief het heet of koud hebben), gelokaliseerd
oedeem
Zelden:
Plotselinge dood
Verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd lipase
Vaak:
Verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd
aspartaataminotransferase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd
gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase,
afgenomen gewicht, toegenomen gewicht, verhoogd creatinine, verhoogd
totaal cholesterol
Soms:
Verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd
bloedbilirubine niet-geconjugeerd, verhoogd bloedparathyreoïdhormoon,
verhoogde bloedtriglyceriden, verlaagde globulinen, verhoogd cholesterol-
lipoproteïne (zowel `low density' als `high density'), verhoogd troponine
Zelden:
Verlaagd bloedglucose, verlaagd bloedinsuline, verhoogd bloedinsuline
verlaagd insuline C-peptide
N.B.: Niet alle bijwerkingen werden waargenomen in de onderzoeken met pediatrische patienten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Plotselinge dood
Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld in klinisch onderzoek met
Tasigna en/of in 'compassionate use' programma's bij patiënten met imatinib-resistente
of -intolerante CML in de chronische fase of acceleratiefase met een medisch verleden van
hartaandoeningen of significante cardiale risicofactoren (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's
(BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of
fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid van nilotinib bij pediatrische patiënten (van 2 tot 18 jaar oud) met
Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase (n=58) is onderzocht in één
hoofdstudie gedurende 60 maanden (zie rubriek 5.1). Bij pediatrische patiënten zijn de frequentie, het
type en de ernst van de waargenomen bijwerkingen over het algemeen in overeenstemming met deze
bij volwassen patiënten, met uitzondering van hyperbilirubinemie/toegenomen bilirubine in het bloed
(graad 3/4: 10,3%) en verhoogde transaminases (ASAT graad 3/4: 1,7%, ALAT graad 3/4: 12,1%), die
vaker werden gemeld dan bij volwassen patiënten. Bilirubine en hepatische transaminasewaarden
moeten gecontroleerd worden gedurende de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Groeivertraging bij pediatrische patiënten
In een studie uitgevoerd bij pediatrische CML-patiënten, met een mediane blootstelling van
51,9 maanden bij nieuw gediagnosticeerde patiënten en 59,9 maanden bij imatinib/dasatinib-resistente
of imatinib-intolerante Ph+ CML-CP-patiënten, werd groeivertraging (overschrijding van ten minste
twee percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde) waargenomen bij acht patiënten. Vijf (8,6%)
doorkruisten twee percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde en drie (5,2%) doorkruisten drie
percentielen ten opzichte van de uitgangswaarde. Groeivertraging-gerelateerde gevallen zijn gemeld
bij 3 patiënten (5,2%). Er wordt aanbevolen om de groei van pediatrische patiënten die met nilotinib
worden behandeld nauwlettend te monitoren (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers,
ATC-code: L01EA03.
Werkingsmechanisme
Nilotinib is een potente remmer van de ABL tyrosinekinase activiteit van het BCR-ABL oncoproteïne,
zowel in cellijnen als in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen. De stof bindt
met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats op een zodanige manier dat het een potente remmer van
wildtype BCR-ABL is en activiteit tegen 32/33 imatinib-resistente mutantvormen van BCR-ABL
behoudt. Als gevolg van deze biochemische activiteit remt nilotinib op selectieve wijze de proliferatie
en induceert apoptose in cellijnen en in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen
van CML-patiënten. In CML muizenmodellen vermindert nilotinib als enkelvoudige stof de tumorlast
en verlengt de overleving na orale toediening.
Farmacodynamische effecten
Nilotinib heeft weinig of geen effect tegen het merendeel van de andere onderzochte proteïnekinases,
zoals Src, met uitzondering van de PDGF, KIT en Efrine receptorkinases, die worden geremd bij
concentraties binnen het bereik dat wordt bereikt na orale toediening van therapeutische doses die
worden aanbevolen voor de behandeling van CML (zie Tabel 4).
Tabel 4
Kinaseprofiel van nilotinib (fosforylering IC50 nM)
BCR-ABL
PDGFR
KIT
20
69
210
Percentage MMR
Nilotinib
Nilotinib
Imatinib
300
mg tweemaal
400 mg tweemaal
400 mg eenmaal
daags
daags
daags
n=282
n=281
n=283
(%)
(%)
(%)
MMR na 12 maanden
Respons (95% BI)
44,31 (38,4; 50,3)
42,71 (36,8; 48,7)
22,3 (17,6; 27,6)
MMR na 24 maanden
Respons (95% BI)
61,71 (55,8; 67,4)
59,11 (53,1; 64,9)
37,5 (31,8; 43,4)
MMR na 36 maanden2
Respons (95% BI)
58,51 (52,5; 64,3)
57,31 (51,3; 63,2)
38,5 (32,8; 44,5)
MMR na 48 maanden3
Respons (95% BI)
59,91 (54,0; 65,7)
55,2 (49,1; 61,1)
43,8 (38,0; 49,8)
MMR na 60 maanden4
Respons (95% BI)
62,8 (56,8; 68,4)
61,2 (55,2; 66,9)
49,1 (43,2; 55,1)
MMR na 72 maanden5
Respons (95% BI)
52,5 (46,5; 58,4)
57,7 (51,6; 63,5)
41,7 (35,9; 47,7)
1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-waarde voor responscijfer (vs. imatinib 400 mg) <0,0001
2 Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 199 (35,2%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
36 maanden (87 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags en 112 in de imatinib-groep)
vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen (n=17), atypische transcripten bij aanvang
(n=7), of staken voor het tijdstip van 36 maanden (n=175).
3 Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 305 (36,1%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
48 maanden (98 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 88 in de groep op nilotinib 400 mg
tweemaal daags en 119 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen
(n=18), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van 48 maanden (n=279).
4 Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 322 (38,1%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
60 maanden (99 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 93 in de groep op nilotinib 400 mg
tweemaal daags en 130 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare PCR-bepalingen
(n=9), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van 60 maanden (n=305).
5 Alleen patiënten met een MMR op een bepaald tijdstip zijn meegenomen als responders voor dat
tijdstip. Een totaal van 395 (46,7%) van alle patiënten waren niet evalueerbaar voor MMR na
72 maanden (130 in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 110 in de groep op nilotinib
400 mg tweemaal daags en 155 in de imatinib-groep) vanwege afwezige/niet-evalueerbare
PCR-bepalingen (n=25), atypische transcripten bij aanvang (n=8), of staken voor het tijdstip van
72 maanden (n=362).
Cumulatieve incidentie van MMR
100
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
90
Imatinib 400 mg eenmaal daags(n = 283)
Na 6 jaar
Na 4 jaar
Na 5 jaar
Na 3 jaar
80
Na 2 jaar
79%; P < ,0001
76%; P < ,0001
77%; P < ,0001
, %
71%; P < ,0001
73%; P < ,0001
77%; P < ,0001
iet
77%; P < ,0001
n 70
e
Na 1 jaar
70%; P < ,0001
73%; P < ,0001
60
55%; P < ,0001
61%;
61%
incid-
60%
P < ,0001
51%;
56%
MR 50
P < ,0001
53%
e M
v 40
e
44%
lati
30
mu
Cu 20
27%
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
Voor alle Sokal-risicogroepen bleven de MMR-percentages op alle tijdstippen constant hoger in de
twee nilotinib-groepen dan in de imatinib-groep.
In een retrospectieve analyse bereikte 91% (234/258) van de patiënten met nilotinib 300 mg tweemaal
daags na 3 maanden behandeling BCR-ABL waarden 10% vergeleken met 67% (176/264) van de
patiënten met imatinib 400 mg eenmaal daags. Patiënten met BCR-ABL waarden 10% na 3 maanden
behandeling hebben een betere totale overleving na 72 maanden vergeleken met diegenen die dit
moleculaire responsniveau niet bereikten (respectievelijk 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier-analyse van de tijd tot de eerste MMR was de kans op het bereiken
van een MMR op verschillende tijdstippen hoger voor zowel nilotinib 300 mg als 400 mg tweemaal
daags vergeleken met imatinib 400 mg eenmaal daags (HR=2,17 en gestratificeerde log-rank p<0,0001
tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg eenmaal daags, HR=1,88 en
gestratificeerde log-rank p<0,0001 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib 400 mg
eenmaal daags).
Het deel van de patiënten dat een moleculaire respons had van 0,01% en 0,0032% op IS op
verschillende tijdstippen is weergegeven in Tabel 6 en het deel van de patiënten dat een moleculaire
respons had van 0,01% en 0,0032% op IS is bij verschillende tijdstippen weergegeven in Figuren 2
en 3. Moleculaire responsen van 0,01% en 0,0032% op IS komen respectievelijk overeen met een
4 log reductie en een 4,5 log reductie van BCR-ABL-transcripten ten opzichte van een
gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Deel van de patiënten dat een moleculaire respons had van 0,01% (4 log reductie)
en 0,0032% (4,5 log reductie)
Nilotinib
Nilotinib
Imatinib
300 mg tweemaal daags
400 mg tweemaal daags
400 mg eenmaal daags
n=282
n=281
n=283
(%)
(%)
(%)
0,01%
0,0032%
0,01%
0,0032%
0,01%
0,0032%
Na 12 maanden
11,7
4,3
8,5
4,6
3,9
0,4
Na 24 maanden
24,5
12,4
22,1
7,8
10,2
2,8
Na 36 maanden
29,4
13,8
23,8
12,1
14,1
8,1
Na 48 maanden
33,0
16,3
29,9
17,1
19,8
10,2
Na 60 maanden
47,9
32,3
43,4
29,5
31,1
19,8
Na 72 maanden
44,3
31,2
45,2
28,8
27,2
18,0
Figuur 2
Cumulatieve incidentie van moleculaire respons van 0,01% (4-log reductie)
100
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
al), % 90
Imatinib 400 mg eenmaal daags (n = 283)
cha
s 80
Na 6 jaar
ie t ale
Na 5 jaar
n
70
67%; P < ,0001
66%; P < ,0001
Na 4 jaar
ciden atio
n
in-
60
Na 3 jaar
56%; P < ,0001
65%; P < ,0001
4
er
t
63%;
R ni
P < ,0001
50%; P < ,0001
e M
50
de
Na 2 jaar
p
Na 1 jaar
o
50%; P < ,0001
39%; P < ,0001
40
44%;
latiev
43%
%
20%; P < ,0001
P < ,0001
42%
1
mu
30
Cu
0,0
32%
15%; P = ,0004
33%;
P < ,0001
20
26%
ABL
-
18%
10
BCR
(
0
6%
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
Cumulatieve incidentie van moleculaire respons van 0,0032% (4,5-log reductie)
100
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (n = 282)
%
,
Nilotinib 400 mg tweemaal daags (n = 281)
l) 90
Imatinib 400 mg tweemaal daags(n = 283)
chaa
s 80
ie le
t
a
n n 70
e
Na 6 jaar
atio
Na 5 jaar
n 60
56%; P < ,0001
incid
-
er
54%; P < ,0001
,5
t
4
n
i
Na 4 jaar
R
50
e
55%; P < ,0001
40%; P < ,0001
d
52%;
e M
p
Na 3 jaar
40
P < ,0001
32%; P < ,0001
Na 2 jaar
latiev
% o
Na 1 jaar
37%;
32
30
0
25%; P < ,0001
mu
P = ,0002
11%; P < ,0001
31%
33%
Cu 0,0 20
28%;
7%; P < ,0001
P = ,0003
23%
1%
19%;
ABL 10
P = ,0006
-
15%
9%
BCR 0
(
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Maanden vanaf randomisatie
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen van de duur van de eerste MMR, was het deel van de
patiënten dat een respons behield gedurende 72 maanden binnen de groep patiënten die een MMR
bereikten 92,5% (95% BI: 88,6-96,4%) in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 92,2% (95%
BI: 88,5-95,9%) in de groep op nilotinib 400 mg tweemaal daags en 88,0% (95% BI: 83,0-93,1%) in
de groep op imatinib 400 mg eenmaal daags.
Complete cytogenetische respons (CCyR) was gedefinieerd als 0% Ph+ metafasen in het beenmerg
gebaseerd op een minimale beoordeling van 20 metafasen. Het beste CCyR-percentage op 12 maanden
(inclusief patiënten die CCyR bereikten op of voor het 12-maands tijdstip als responders) was
statistisch hoger voor zowel nilotinib 300 mg als 400 mg tweemaal daags vergeleken met imatinib
400 mg eenmaal daags, zie Tabel 7.
Het percentage CCyR op 24 maanden (inclusief patiënten die CCyR bereikten op of voor het tijdstip
van 24 maanden als responders) was statistisch hoger voor zowel de groep op nilotinib 300 mg
tweemaal daags als de groep op 400 mg tweemaal daags vergeleken met de groep op imatinib 400 mg
eenmaal daags.
Beste CCyR percentage
Nilotinib
Nilotinib
Imatinib
300 mg tweemaal
400 mg tweemaal
400 mg eenmaal
daags
daags
daags
n=282
n=281
n=283
(%)
(%)
(%)
Na 12 maanden
Respons (95% BI)
80,1 (75,0; 84,6)
77,9 (72,6; 82,6)
65,0 (59,2; 70,6)
Geen respons
19,9
22,1
35,0
CMH test p-waarde voor
<0,0001
0,0005
responscijfer (versus imatinib
400 mg eenmaal daags)
Na 24 maanden
Respons (95% BI)
86,9 (82,4; 90,6)
84,7 (79,9; 88,7)
77,0 (71,7; 81,8)
Geen respons
13,1
15,3
23,0
CMH test p-waarde voor
0,0018
0,0160
responscijfer (versus imatinib
400 mg eenmaal daags)
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen was het deel van de patiënten dat een respons behield
gedurende 72 maanden binnen de groep patiënten die een CCyR bereikten 99,1% (95% BI:
97,9-100%) in de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 98,7% (95% BI: 97,1-100%) in de groep
op nilotinib 400 mg tweemaal daags en 97,0% (95% BI: 94,7-99,4%) in de groep op imatinib 400 mg
eenmaal daags.
Progressie naar de acceleratiefase (AP) of blastaire crisis (BC) tijdens behandeling is gedefinieerd als
de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie naar de
acceleratiefase of blastaire crisis of naar CML-gerelateerd overlijden. Progressie naar de
acceleratiefase of blastaire crisis tijdens behandeling werd gezien bij een totaal van 17 patiënten:
2 patiënten op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 3 patiënten op nilotinib 400 mg tweemaal daags en
12 patiënten op imatinib 400 mg eenmaal daags. De geschatte percentages van patiënten die vrij zijn
van progressie naar de acceleratiefase of blastaire crisis na 72 maanden waren respectievelijk 99,3%,
98,7% en 95,2% (HR=0,1599 en gestratificeerde log-rank p=0,0059 tussen nilotinib 300 mg tweemaal
daags en imatinib eenmaal daags, HR=0,2457 en gestratificeerde log-rank p=0,0185 tussen nilotinib
400 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal daags). Er werden geen nieuwe gevallen van progressie
naar AP/BC gemeld gedurende behandeling sinds de 2-jaars analyse.
Inclusief klonale evolutie als een criterium voor progressie, trad bij een totaal van 25 patiënten
progressie op naar de acceleratiefase of blastaire crisis tijdens behandeling op de 'cut-off' datum (3
van de groep op nilotinib 300 mg tweemaal daags, 5 van de groep op nilotinib 400 mg tweemaal daags
en 17 van de groep op imatinib 400 mg eenmaal daags). De geschatte percentages van patiënten die
vrij zijn van progressie naar de acceleratiefase of blastaire crisis, inclusief klonale evolutie, na
72 maanden waren respectievelijk 98,7%, 97,9% en 93,2% (HR=0,1626 en gestratificeerde log-rank
p=0,0009 tussen nilotinib 300 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal daags, HR = 0,2848 en
gestratificeerde log-rank p=0,0085 tussen nilotinib 400 mg tweemaal daags en imatinib eenmaal
daags).
Duur van blootstelling aan nilotinib
Chronische fase
Acceleratiefase
n=321
n=137
Mediane behandelingsduur in dagen
561
264
(25ste-75ste percentiel)
(196-852)
(115-595)
Onder resistentie voor imatinib viel het falen om een complete hematologische respons (na
3 maanden), cytogenetische respons (na 6 maanden) of 'major' cytogenetische respons (na
12 maanden) of ziekteprogressie na een eerder bereikte cytogenetische of hematologische respons, te
behalen. Onder imatinib-intolerantie vielen patiënten die stopten met imatinib vanwege toxiciteit en
die geen 'major' cytogenetische respons hadden op het moment van inclusie in het onderzoek.
In totaal was 73% van de patiënten resistent voor imatinib, terwijl 27% intolerant was voor imatinib.
De meerderheid van de patiënten had een lange voorgeschiedenis van CML waaronder uitgebreide
voorgaande behandeling met andere antineoplastische middelen, zoals imatinib, hydroxyureum of
interferon en sommigen hadden zelfs een mislukte orgaantransplantatie (Tabel 9). De mediane hoogste
voorafgaande imatinibdosis was 600 mg/dag. De hoogste voorafgaande imatinibdosis was
600 mg/dag bij 74% van alle patiënten, waarvan 40% imatinibdoses 800 mg/dag kregen.
CML ziektegeschiedenis
Chronische fase
Acceleratiefase
(n=321)
(n=137)*
Mediane tijd sinds diagnose in maanden
58
71
(bereik)
(5-275)
(2-298)
Imatinib
Resistent
226 (70%)
109 (80%)
Intolerant zonder MCyR
95 (30%)
27 (20%)
Mediane tijd van imatinibbehandeling
975
857
in dagen
(519-1.488)
(424-1.497)
(25ste-75ste percentiel)
Voorafgaand hydroxyureum
83%
91%
Voorafgaand interferon
58%
50%
Voorafgaand beenmergtransplantatie
7%
8%
* Voor één patiënt ontbreekt informatie over de imatinib-resistente/intolerante status.
Het primaire eindpunt bij de CP patiënten was 'major' cytogenetische respons (MCyR), gedefinieerd
als eliminatie (CCyR, complete cytogenetische respons) of significante reductie tot <35% Ph+
metafasen (partiële cytogenetische respons) van Ph+ hematopoietische cellen. Complete
hematologische respons (CHR) bij CP patiënten was beoordeeld als een secundair eindpunt. Het
primaire eindpunt bij de AP-patiënten was algemeen bevestigde hematologische respons (HR),
gedefinieerd als een complete hematologische respons, geen bewijs van leukemie of terugkeer naar de
chronische fase.
Chronische fase
De MCyR werd bereikt in 51% van de 321 CP patiënten. De meeste responders bereikten hun MCyR
snel binnen 3 maanden (mediaan 2,8 maanden) na de start van de nilotinib behandeling en deze
respons werd behouden. De mediane tijd tot het bereiken van CCyR was net langer dan 3 maanden
(mediaan 3,4 maanden). Van de patiënten die MCyR bereikten, behield 77% (95% BI: 70% - 84%)
respons na 24 maanden. De mediane duur van MCyR werd niet bereikt. Van de patiënten die CCyR
bereikten, behield 85% (95% BI: 78% - 93%) respons na 24 maanden. De mediane duur van CCyR
werd niet bereikt. Patiënten die aan het begin al een CHR hadden, bereikten sneller een MCyR (1,9
versus 2,8 maanden). Van de CP patiënten die geen CHR hadden aan het begin, bereikte 70% een
CHR. De mediane tijd tot CHR was 1 maand; de mediane duur van de CHR was 32,8 maanden. Bij
CML-CP patiënten was de geschatte 24-maands algehele overleving 87%.
Acceleratiefase
Het totale percentage van bevestigde HR bij 137 AP-patiënten was 50%. De meeste responders
bereikten vroeg een HR met nilotinib behandeling (mediaan 1,0 maanden) en deze was blijvend
(mediane duur van bevestigde HR was 24,2 maanden). Van de patiënten die HR bereikten, behield
53% (95% BI: 39% - 67%) respons na 24 maanden. Het percentage MCyR was 30% met een mediane
tijd tot respons van 2,8 maanden. Van de patiënten die MCyR bereikten, behield 63% (95% BI:
45% - 80%) respons na 24 maanden. De mediane duur van MCyR was 32,7 maanden. Bij CML-AP
patiënten was de geschatte 24-maands algehele overleving 70%.
De responscijfers voor de twee behandelingsarmen zijn weergegeven in Tabel 10.
Respons in CML
(Beste respons
Chronische fase
Acceleratiefase
cijfers)
Intolerant Resistent
Totaal
Intolerant Resistent
Totaal*
(n=95)
(n=226)
(n=321)
(n=27)
(n=109)
(n=137)
Hematologische
Respons (%)
Totaal (95% BI)
-
-
-
48 (29-68) 51 (42-61) 50 (42-59)
Compleet
87 (74-94) 65 (56-72) 701(63-76) 37
28
30
NEL
-
-
-
7
10
9
Terugkeer naar CP
-
-
4
13
11
Cytogenetische
Respons (%)
'Major' (95% BI)
57 (46-67) 49 (42-56) 51 (46-57) 33 (17-54) 29 (21-39) 30 (22-38)
Compleet
41
35
37
22
19
20
Partieel
16
14
15
11
10
10
NEL = no evidence of leukaemia/marrow response (geen bewijs van leukemie/merg respons)
1 114 CP patiënten hadden een CHR aan het begin en konden daarom niet worden beoordeeld voor
complete hematologische respons
* Voor één patiënt ontbreekt informatie over imatinib-resistente/intolerante status.
Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML-BC zijn nog niet beschikbaar.
Separate behandelingsarmen werden ook geïncludeerd in het fase II-onderzoek om Tasigna te
onderzoeken in een groep van CP- en AP-patiënten die uitgebreid werden behandeld met meervoudige
therapieën waaronder een tyrosinekinaseremmer als aanvulling op imatinib. Van deze patiënten waren
er 30/36 (83%) behandelingsresistent, niet intolerant. Bij 22 CP patiënten bij wie werd gekeken naar
de werkzaamheid, induceerde nilotinib in 32% van de gevallen een MCyR en een CHR in 50% van de
gevallen. Bij 11 AP-patiënten, bij wie werd gekeken naar de werkzaamheid, induceerde de
behandeling een totaal HR in 36% van de gevallen.
Na falen van imatinib werden 24 verschillende BCR-ABL mutaties waargenomen bij 42% van de
patiënten met CML in de chronische fase en 54% van de patiënten met CML in de acceleratiefase bij
wie werd gekeken naar mutaties. Tasigna liet werkzaamheid zien bij patiënten die een verscheidenheid
van BCR-ABL mutaties hadden, die gepaard gingen met imatinib-resistentie, met uitzondering van
T315I.
Stoppen van de behandeling bij volwassen Ph+ CML-patiënten in de chronische fase die behandeld
zijn met nilotinib als eerstelijnsbehandeling en die een aanhoudende diepe moleculaire respons
hebben bereikt
In een 'single-arm' open-label studie werden 215 volwassen patiënten geïncludeerd met Ph+ CML in
de chronische fase die gedurende 2 jaar behandeld waren met nilotinib in eerste lijn en een MR4.5
hadden bereikt, gemeten met de 'MolecularMD MRDx' BCR-ABL test. In de studie werden ze
vervolgens gedurende 52 additionele weken behandeld met nilotinib (consolidatiefase met nilotinib).
190 van de 215 patiënten (88,4%) kwamen in de behandelingsvrije remissiefase (treatment-free
remission, TFR) nadat ze een aanhoudende diepe moleculaire respons hadden bereikt gedurende de
consolidatiefase, gedefinieerd door de volgende criteria:
-
de afgelopen 4 driemaandelijkse beoordelingen (bepaling iedere12 weken) waren ten minste
MR4.0 (BCR-ABL/ABL 0,01% IS) en bleven behouden gedurende één jaar
-
de laatste beoordeling betrof een MR4.5 (BCR-ABL/ABL 0,0032% IS)
-
niet meer dan twee beoordelingen lagen tussen MR4.0 en MR4.5 (0,0032% IS <
BCR-ABL/ABL 0,01% IS).
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een MMR 48 weken na het begin van de
TFR-fase (waarbij iedere patiënt die opnieuw moest starten met behandeling als non-responder werd
beschouwd).
Behandelingsvrije remissie na eerstelijns nilotinibbehandeling
Patiënten in de TFR-fase
190
aantal weken na starten TFR-fase
48 weken
264 weken
aantal patiënten die MMR behielden
98 (51,6%, [95% BI:
79[2] (41,6%, [95% BI:
of beter
44,2-58,9])
34,5-48,9]
Patiënten gestopt met de TFR-fase
93 [1]
109
vanwege verlies van MMR
88 (46,3%)
94 (49,5%)
vanwege andere redenen
5
15
Patiënten bij wie de behandeling is
86
91
herstart na verlies van MMR
bereikten opnieuw MMR
85 (98,8%)
90 (98,9%)
bereikten opnieuw MR4.5
76 (88,4%)
84 (92,3%)
[1] Eén patiënt heeft MMR niet verloren na 48 weken, maar stopte met de TFR-fase.
[2] Voor 2 patiënten was de PCR-test niet beschikbaar op week 264; hierdoor werd hun respons niet
meegenomen bij de data cut-off analyse na 264 weken.
De tijd waarna 50% van alle behandelde patiënten MMR en MR4.5 weer hadden bereikt was
respectievelijk 7 en 12,9 weken. Het cumulatieve percentage patiënten die MMR bereikten 24 weken
na het opnieuw starten van de behandeling was 97,8% (89/91 patiënten); voor patiënten die MR4.5
bereikten na 48 weken bedroeg dit 91,2% (83/91 patiënten).
De KaplanMeier schatting van de mediane behandelingsvrije overleving (Treatment Free Survival,
TFS) was 120,1 weken (95% BI: 36,9, niet meetbaar [not estimable, NE]) (figuur 4), 91 van de
190 patiënten (47,9%) hadden geen 'TFS-event'.
Figuur 4
Kaplan-Meier-schatting van de behandelingsvrije overleving na start van de TFR
('full analysis set')
100
90
80
g
n
gi 70
rlee 60
v o
je 50
ri
)
v
(%
gs 40
inle 30
nda
20
Pat Evt Cen
190 99 91
Beh 10
Gecensureerde gegevens
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
0
4
Tijd sinds TFR (weeks)
At risk : Events
190:0 120:70
99:89
95:91
93:93
92:94
89:97
88:97
85:97
85:97 82:98 67:98 10:99
0:99
-
de afgelopen 4 driemaandelijkse beoordelingen (bepaling iedere12 weken) lieten geen bevestigd
verlies van MR4.5 (BCR-ABL/ABL 0.01% IS) zien gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten zonder bevestigd verlies van MR4.0 of verlies van
MMR binnen 48 weken na het stoppen van de behandeling.
Tabel 12
Behandelvrije remissie na nilotinibbehandeling voorafgaand aan imatinibtherapie
Patiënten in de TFR-fase
126
aantal weken na starten TFR-fase
48 weken
264 weken
patiënten die in MMR blijven, geen
73 (57,9%, [95% BI:
54 (42,9% [54/126, 95%
bevestigd verlies van MR4.0 en
48,8- 66,7])
BI: 34,1-52,0])
geen herstart met nilotinib
Patiënten met onderbroken TFR-fase
53
74 [1]
vanwege een bevestigd verlies van
53 (42,1%)
61 (82,4%)
MR4.0 of MMR
vanwege andere redenen
0
13
Patiënten bij wie de behandeling
51
59
opnieuw is gestart na verlies van MMR
of bevestigd verlies van MR4.0
opnieuw bereiken MR4.0
48 (94,1%)
56 (94,9%)
opnieuw bereiken MR4.5
47 (92,2%)
54 (91,5%)
[1] twee patiënten hadden een MMR (PCR-meting) bij 264 weken, maar hun behandeling werd later
onderbroken en ze hebben geen volgende PCR-meting gehad.
De mediane duur van de behandeling met nilotinib om opnieuw een MR4.0 dan wel MR4.5 te
bereiken was respectievelijk 11,1 weken (95% BI: 8,1-12,1) en 13,1 weken (95% BI: 12,0-15,9),
geschat volgens Kaplan-Meier. Het cumulatieve percentage van opnieuw bereikte MR4 en MR4.5 na
48 weken therapie was respectievelijk 94,9% (56/59 patiënten) en 91,5% (54/59 patiënten).
Het mediane TFS Kaplan-Meier-bereik is 224 weken (95% BI: 39,9-NE) (figuur 5); 63 van de
126 patiënten (50,0%) hadden geen 'TFS-event'.
Kaplan-Meier-schatting van de behandelingsvrije overleving na start van de TFR
('full analysis set')
100
90
g
in 80
v
rle
e 70
v
o
je 60
ri
)
v
(%50
gs
in
l 40
e
nd
a 30
Beh 20
Pat Evt Cen
126 63 63
10
Gecensureerde gegevens
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
0
4
Tijd sinds TFR (weken)
At risk : Events
126:0
107:19
76:49
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
0:52
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
Pediatrische patiënten
In de pediatrische hoofdstudie, uitgevoerd met nilotinib, met een totaal van 58 patiënten van 2 tot
<18 jaar oud (25 patiënten hadden nieuw gediagnostiseerde Ph+ CML in de chronische fase en
33 patiënten imatinib/dasatinib-resistente of imatinib-intolerante Ph+ CML in de chronische fase)
kregen een nilotinib-behandeling in een dosering van 230 mg/m2 tweemaal daags, afgerond tot de
dichtstbijzijnde 50 mg dosering (tot een maximale enkele dosering van 400 mg). De belangrijkste
studiegegevens zijn weergegeven in Tabel 13.
Tabel 13
Samenvattende gegevens voor de pediatrische hoofdstudie uitgevoerd met nilotinib
Nieuw gediagnostiseerde Ph+
Resistente of intolerante Ph+
CML-CP
CML-CP
(n=25)
(n=33)
Mediane behandeltijd in
51,9 (1,4 61,2)
60,5 (0,7 63,5)
maanden (bereik)
Mediane (bereik)
377,0 (149 - 468)
436,9 (196 - 493)
daadwerkelijke dosisintensiteit
(mg/m2/dag)
Relatieve dosisintensiteit (%)
vergeleken met de geplande
dosering van 230 mg/m2
tweemaal daags
Mediaan (bereik)
82,0 (32-102)
95,0 (43-107)
Aantal patiënten met
12 (48,0%)
19 (57,6%)
>90%
MMR (BCR-ABL/ABL
60%, (38,7; 78,9)
48.5%, (30,8; 66,5)
0,1% IS) bij 12 cycli, (95%
BI)
MMR na cyclus 12, (95% BI)
64,0%, (42,5; 82,0)
57,6%, (39,2; 74,5)
MMR na cyclus 66, (95% BI)
76,0%, (54,9; 90,6)
60,6%, (42,1; 77,1)
5,56 (5,52; 10,84)
2,79 (0,03; 5,75)
maanden (95% BI)
Aantal patiënten (%) dat
14 (56,0%)
9 (27,3%)
MR4.0 bereikt
(BCR-ABL/ABL 0,01% IS)
bij cyclus 66
Aantal patiënten (%) dat
11 (44,0%)
4 (12,1%)
MR4.5 bereikt
(BCR-ABL/ABL
0,0032% IS) na cyclus 66
Bevestigd verlies van MMR bij 3 van de 19
Geen van de 20
patiënten met bereikte MMR
Opkomende mutatie gedurende Geen
Geen
behandeling
Ziekteprogressie gedurende
1 patiënt voldeed tijdelijk aan
1 patiënt had progressie naar
behandeling
de technische definitie van
AP/BC na 10,1 maanden
progressie naar AP/BC*
behandeling
Totale overleving (OS)
Aantal gevallen
0
0
Overleden tijdens
3 (12%)
1 (3%)
behandeling
Overleden tijdens
Niet meetbaar
Niet meetbaar
follow-up
*één patiënt voldeed tijdelijk aan de technische definitie van progressie naar AP/BC (vanwege
toegenomen aantal basofielen), één maand na de start met nilotinib (met een tijdelijke
behandelingsonderbreking van 13 dagen in de eerste cyclus). De patiënt bleef in de studie, ging terug
naar CP en was na 6 cycli nilotinib-behandeling in CHR en CCyR.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Piekconcentraties van nilotinib worden 3 uur na orale toediening bereikt. De nilotinib absorptie na
orale toediening was ongeveer 30%. De absolute biologische beschikbaarheid van nilotinib is niet
vastgesteld. In vergelijking met een orale drank (pH van 1,2 tot 1,3) is de relatieve biologische
beschikbaarheid van de nilotinib bevattende capsule ongeveer 50%. Wanneer Tasigna met voedsel
werd gegeven aan gezonde vrijwilligers waren Cmax en oppervlakte onder de
serumconcentratie-tijdscurve (AUC) van nilotinib verhoogd met 112% respectievelijk 82%, in
vergelijking met een nuchtere toestand. Bij toediening van Tasigna 30 minuten of 2 uur na
voedselinname nam de biologische beschikbaarheid van nilotinib toe met 29% respectievelijk 15%
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
De absorptie (relatieve biologische beschikbaarheid) van nilotinib zou verminderd kunnen zijn met
ongeveer 48% en 22% bij patiënten met respectievelijk een totale gastrectomie en een partiële
gastrectomie.
Distributie
De bloed/plasma-ratio van nilotinib is 0,71. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98% op basis van in
vitro onderzoek.
Biotransformatie
De belangrijkste wegen van metabolisme die zijn geïdentificeerd bij gezonde personen zijn oxidatie en
hydroxylatie. Nilotinib is de belangrijkste component die in het serum aanwezig is. Geen van de
metabolieten dragen in belangrijke mate bij aan de farmacologische werking van nilotinib. Nilotinib
wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, met mogelijk geringe bijdrage van CYP2C8.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tasigna 50 mg harde capsules
Capsule inhoud
Lactosemonohydraat
Crospovidon Type A
Poloxameer 188
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Printinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide
Verpakking met 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules
Tasigna 150 mg harde capsules
PVC/PVDC/Alu-blisterverpakkingen
·
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules (7 dagblisterverpakkingen, elk met 4 harde
capsules) of 40 harde capsules (5 blisterverpakkingen, elk met 8 harde capsules).
·
Multiverpakkingen met 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules, 120 (3 verpakkingen
van 40) harde capsules of 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Tasigna 200 mg harde capsules
PVC/PVDC/Alu blisterverpakkingen
·
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules in een envelopverpakking.
·
Eenheidsverpakkingen met 28 harde capsules (7 dagblisterverpakkingen, elk met 4 harde
capsules) of 40 harde capsules (5 blisterverpakkingen, elk met 8 harde capsules).
·
Multiverpakkingen met 112 (4 envelopverpakkingen van 28) harde capsules.
·
Multiverpakkingen met 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules, 120 (3 verpakkingen van
40) harde capsules of 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tasigna 50 mg harde capsules
EU/1/07/422/015
Tasigna 150 mg harde capsules
EU/1/07/422/005-006
EU/1/07/422/009-010
EU/1/07/422/013
Tasigna 200 mg harde capsules
EU/1/07/422/001
EU/1/07/422/003
EU/1/07/422/007-008
EU/1/07/422/011-012
EU/1/07/422/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2007
Datum van laatste verlenging: 20 september 2012
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
50 mg harde capsules
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
150 mg harde capsules, 200 mg harde capsules
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Eureopese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/015
120 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK -- 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
40 harde capsules. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/015
120 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 50 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules
40 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/005
28 harde capsules
EU/1/07/422/009
40 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
Multiverpakking: 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
Multiverpakking: 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/006
112 harde capsules
EU/1/07/422/010
120 harde capsules
EU/1/07/422/013
392 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 150 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
40 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/006
112 harde capsules
EU/1/07/422/010
120 harde capsules
EU/1/07/422/013
392 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsule
40 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/001
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 28 harde capsules
EU/1/07/422/007
PVC/PVDC/Alu [in doos] 28 harde capsules
EU/1/07/422/011
PVC/PVDC/Alu [in doos] 40 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
Multiverpakking: 112 (4 envelopverpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 112 (4 verpakkingen van 28) harde capsules.
Multiverpakking: 120 (3 verpakkingen van 40) harde capsules.
Multiverpakking: 392 (14 verpakkingen van 28) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voorhet gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/003
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 112 harde capsules
EU/1/07/422/008
PVC/PVDC/Alu [in doos] 112 harde capsules
EU/1/07/422/012
PVC/PVDC/Alu [in doos] 120 harde capsules
EU/1/07/422/014
PVC/PVDC/Alu [in doos] 392 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 4 envelopverpakkingen. Mogen niet
afzonderlijk worden verkocht.
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 4 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
40 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 3 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
28 harde capsules. Onderdeel van een multiverpakking met 14 dozen. Mogen niet afzonderlijk worden
verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/003
PVC/PVDC/Alu [in envelopverpakking] 112 harde capsules
EU/1/07/422/008
PVC/PVDC/Alu [in doos] 112 harde capsules
EU/1/07/422/012
PVC/PVDC/Alu [in doos] 120 harde capsules
EU/1/07/422/014
PVC/PVDC/Alu [in doos] 392 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
B. BIJSLUITER
Tasigna 50 mg, 150 mg en 200 mg harde capsules
nilotinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tasigna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tasigna en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Tasigna
Tasigna is een geneesmiddel dat een werkzame stof bevat, nilotinib genaamd.
Waarvoor wordt Tasigna gebruikt
Tasigna wordt gebruikt om een type leukemie, genaamd Philadelphia-chromosoompositieve
chronische myeloïde leukemie (Ph-positieve CML) te behandelen. CML is een kanker van het bloed
wat er voor zorgt dat het lichaam te veel afwijkende witte bloedcellen aanmaakt.
Tasigna wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen direct na de diagnose van CML of bij patiënten
met CML die geen baat meer hebben bij een eerdere behandeling zoals imatinib. Het wordt ook
gebruikt bij volwassenen en kinderen die ernstige bijwerkingen kregen met een eerdere behandeling
en die deze niet langer kunnen blijven gebruiken.
Hoe werkt Tasigna
Bij patiënten met CML zorgt een verandering in het DNA (erfelijk materiaal) ervoor dat een signaal
het lichaam vertelt om afwijkende witte bloedcellen aan te maken. Tasigna blokkeert dit signaal en
stopt zo de aanmaak van deze cellen.
Controle tijdens Tasigna behandeling
Tijdens de behandeling zullen er regelmatig controles worden uitgevoerd, zoals bloedtesten. Met deze
testen zullen:
·
de aantallen bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) in het lichaam
gecontroleerd worden om te zien hoe Tasigna wordt verdragen.
·
de alvleesklier- en leverfunctie in het lichaam gecontroleerd worden om te zien hoe Tasigna
wordt verdragen.
·
de elektrolyten in het lichaam (kalium, magnesium) gecontroleerd worden. Deze zijn belangrijk
voor de werking van het hart.
·
de suiker- en vetwaarden in het bloed gecontroleerd worden.
De hartslag zal ook gecontroleerd worden met behulp van een apparaat dat de elektrische activiteit van
het hart meet (de zogenaamde 'ECG' test).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg alle instructies van de arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de algemene informatie
in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als u denkt dat u allergisch bent, informeer dan uw arts
voordat u Tasigna inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u in het verleden hart- of vaatproblemen heeft gehad zoals een hartaanval, pijn op de borst
(angina pectoris), problemen met de bloedvoorziening naar uw hersenen (beroerte) of
problemen met de bloedstroom naar uw benen (claudicatio) of als u risicofactoren heeft voor
hart- en vaatziekten zoals een hoge bloeddruk (hypertensie), diabetes of problemen met de
vetwaarden in uw bloed (vetstoornissen).
-
als u een
hartaandoening heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal, genaamd 'verlenging
van het QT-interval'.
-
als u wordt
behandeld met geneesmiddelen die het cholesterolgehalte in uw bloed verlagen
(statines) of het hartritme (antiarrhythmica) of de lever beïnvloeden (zie
Gebruikt u nog
andere
geneesmiddelen?).
-
als u lijdt aan gebrek aan kalium of magnesium.
-
als u een lever- of alvleesklieraandoening heeft.
-
als u verschijnselen heeft zoals snel blauwe plekken krijgen, moe of kortademig voelen of als u
terugkerende infecties heeft.
-
als u een chirurgische ingreep heeft gehad waarbij de maag volledig is verwijderd (totale
gastrectomie).
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Tasigna er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts
zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
Als een van bovenstaande punten op u of uw kind van toepassing is, neem dan contact op met uw arts.
als u flauwvalt (bewusteloosheid) of indien u een onregelmatige hartslag heeft tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel,
meld dit dan direct aan uw arts omdat dit een teken kan zijn
van een ernstige hartaandoening. Verlenging van het QT-interval of een onregelmatige hartslag
kunnen leiden tot plotselinge dood. Zeldzame gevallen van plotselinge dood werden gemeld bij
patiënten behandeld met Tasigna.
-
als u plotselinge hartkloppingen, ernstige spierzwakte of verlamming, epileptische aanvallen of
plotselinge veranderingen in uw denken of de mate van alertheid heeft,
meld dit dan direct aan
uw arts omdat dit een teken kan zijn van een snelle afbraak van kankercellen,
tumorlysissyndroom genaamd. Zeldzame gevallen van tumorlysissyndroom werden gemeld bij
patiënten behandeld met Tasigna.
-
als u last krijgt van pijn of een onaangenaam gevoel op de borst, gevoelloosheid of zwakte,
problemen met lopen of met uw spraak, pijn, verkleuring of een koud gevoel in een ledemaat,
meld dit dan direct aan uw arts omdat dit een teken kan zijn van een hart- of vaatbijwerking.
Ernstige hart- en vaatbijwerkingen, zoals problemen met de bloedstroom naar de benen (perifere
arteriële occlusieve ziekte), hartziekte als gevolg van bloedtekort door een vernauwd of
afgesloten bloedvat (ischemische hartziekte) en problemen met de bloedvoorziening naar de
hersenen (ischemische cerebrovasculaire ziekte), zijn gemeld bij patiënten die Tasigna innamen.
Uw arts moet de vetwaarden (lipiden) en suikerspiegel in uw bloed controleren vóór het starten
van de behandeling met Tasigna en tijdens de behandeling.
-
als u last krijgt van het zwellen van uw handen of voeten, algemeen zwellen of een snelle
gewichtstoename, meld dit dan aan uw arts omdat dit tekenen kunnen zijn van ernstig vocht
vasthouden. Gevallen van ernstig vocht vasthouden zijn soms gemeld bij patiënten behandeld
met Tasigna.
Als u een ouder bent van een kind dat met Tasigna behandeld wordt, meldt het dan aan uw arts als een
van de bovenstaande punten op uw kind van toepassing zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tasigna is een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met CML. Er is geen ervaring met
het gebruik van dit geneesmiddel bij kinderen jonger dan 2 jaar. Er is geen ervaring met het gebruik
van Tasigna bij nieuw gediagnosticeerde kinderen jonger dan 10 jaar en er is beperkte ervaring bij
patiënten jonger dan 6 jaar of bij kinderen die geen baat meer hadden bij een eerdere behandeling
tegen CML.
Sommige kinderen en jongeren die Tasigna gebruiken kunnen een groeiachterstand krijgen. De arts zal
de groei regelmatig controleren.
-
antiarrhythmica gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen;
-
chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol, methadon, moxifloxacine
geneesmiddelen die een ongewenst effect kunnen hebben op de elektrische activiteit van het
hart;
-
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine gebruikt om infecties te
behandelen;
-
ritonavir een geneesmiddel uit de groep 'antiproteases', gebruikt om HIV te behandelen;
-
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne gebruikt om epilepsie te behandelen;
-
rifampicine gebruikt om tuberculose te behandelen;
-
sint-janskruid een kruid dat wordt gebruikt om depressie en andere aandoeningen te
behandelen (ook bekend als Hypericum perforatum);
-
midazolam gebruikt om angst te verminderen vóór een operatieve ingreep;
-
alfentanil en fentanyl gebruikt om pijn te behandelen en als een kalmerend middel voor en
tijdens een operatie of medische procedures;
-
cyclosporine, sirolimus en tacrolimus geneesmiddelen die de 'eigen afweer' van het lichaam
en het vermogen om infecties te bestrijden onderdrukken en die gewoonlijk gebruikt worden om
afstoting van getransplanteerde organen zoals de lever, het hart en de nieren te voorkomen;
-
dihydroergotamine en ergotamine gebruikt om dementie te behandelen;
-
lovastatine, simvastatine gebruikt om hoge vetwaarden in het bloed te behandelen;
-
warfarine gebruikt om bloedstollingsaandoeningen (zoals bloedstolsels of trombose) te
behandelen;
-
astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine,
dihydro-ergotamine).
Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens uw behandeling met Tasigna.
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, kan uw arts u andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u een statine inneemt (een soort geneesmiddel om het cholesterolgehalte in uw bloed te verlagen),
spreek er dan over met uw arts of apotheker. Bij gebruik met bepaalde statines, kan Tasigna het risico
op spierproblemen te wijten aan statines verhogen. Dit kan, in zeldzame gevallen, leiden tot ernstige
spierafbraak (rabdomyolyse) met nierschade tot gevolg.
Bovendien moet u contact opnemen met uw arts of apotheker voordat u Tasigna inneemt als u antacida
gebruikt. Dit zijn geneesmiddelen tegen brandend maagzuur. Deze geneesmiddelen moeten apart van
Tasigna worden ingenomen:
-
H2-receptorantagonisten, die de aanmaak van maagzuur verminderen. H2-receptorantagonisten
moeten worden ingenomen ongeveer 10 uur voor en ongeveer 2 uur nadat u Tasigna inneemt;
-
Antacida die aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en simeticon bevatten zijn middelen
die het maagzuur neutraliseren. Antacida moeten ongeveer 2 uur voor of ongeveer 2 uur na de
inname van Tasigna worden ingenomen.
U moet ook contact opnemen met uw arts
als u al Tasigna inneemt en er wordt een nieuw
geneesmiddel aan u voorgeschreven dat u nog niet eerder heeft gebruikt tijdens de behandeling met
Tasigna.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Tasigna niet in met voedsel. Voedsel kan de opname van Tasigna vergroten en daardoor de
hoeveelheid Tasigna in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau. Drink geen
grapefruit-/pompelmoessap en eet geen grapefruit/pompelmoes. Het kan de hoeveelheid Tasigna in het
bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau.
Tasigna wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap tenzij het strikt noodzakelijk is. Als
u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, vertel het uw arts. Hij/zij zal met u bespreken of u dit
geneesmiddel kunt gebruiken tijdens uw zwangerschap.
-
Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, wordt geadviseerd om zeer doeltreffende
anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot twee weken na het beëindigen van de
behandeling.
-
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Tasigna en
gedurende twee weken na de laatste dosis. Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u last heeft van bijwerkingen (zoals duizeligheid of gezichtsstoornissen) die invloed kunnen
hebben op het vermogen om veilig te rijden of gereedschap of machines te gebruiken na het gebruik
van dit geneesmiddel, moet u deze activiteiten niet ondernemen totdat het effect is verdwenen.
Tasigna bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose (ook bekend als melksuiker). Als uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Tasigna innemen
Gebruik bij volwassenen
-
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML: De aanbevolen dosis is 600 mg per dag. Deze
dosis wordt bereikt door tweemaal daags twee harde capsules van 150 mg in te nemen.
-
Patiënten die geen baat meer hebben bij eerdere behandelingen tegen CML: De
aanbevolen dosis is 800 mg per dag. Deze dosis wordt bereikt door tweemaal daags twee harde
capsules van 200 mg in te nemen.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De dosis die aan uw kind gegeven wordt hangt af van het gewicht en de lengte van uw kind. De
arts zal de juiste dosis berekenen en u vertellen welke en hoeveel capsules Tasigna u aan uw
kind dient te geven. De totale dagelijkse dosis die u aan uw kind geeft mag niet hoger zijn dan
800 mg.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Tasigna kan worden gebruikt door ouderen van 65 jaar en ouder in dezelfde dosis als voor andere
volwassenen.
Wanneer Tasigna innemen
Neem de harde capsules:
-
tweemaal per dag in (ongeveer elke 12 uur);
-
ten minste 2 uur na voedsel;
-
wacht dan 1 uur voordat u weer gaat eten.
Als u vragen heeft over wanneer dit geneesmiddel in te nemen, ga dan naar uw arts of apotheker. Het
innemen van Tasigna elke dag op hetzelfde tijdstip, helpt u zich eraan te herinneren wanneer u uw
harde capsules moet innemen.
Slik de harde capsules in het geheel door met water.
-
Gebruik geen voedsel samen met de harde capsules.
-
Maak de harde capsules niet open tenzij u niet in staat bent om harde capsules door te slikken.
In dat geval kunt u de inhoud van elke harde capsule over
één theelepel appelmoes strooien.
Neem dit direct in. Gebruik niet meer dan één theelepel appelmoes voor elke harde capsule en
gebruik hiervoor geen ander voedsel dan appelmoes.
Hoelang Tasigna innemen
Blijf Tasigna elke dag gebruiken voor zolang als uw arts u heeft verteld. Dit is een langetermijn
behandeling. Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren dat de behandeling
het gewenste effect heeft.
Uw arts kan overwegen om de behandeling met Tasigna te stoppen op basis van specifieke criteria.
Als u vragen heeft over hoelang u Tasigna moet innemen, vraag het dan aan uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Tasigna heeft ingenomen dan u zou moeten, of als iemand anders per ongeluk uw
harde capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor
advies. Laat hen de verpakking van de harde capsules en deze bijsluiter zien. Medische behandeling
kan nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft gemist, neem dan uw volgende dosis in zoals gepland. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten harde capsule in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel tenzij uw arts u heeft verteld om dat te doen. Door te
stoppen met Tasigna zonder dat uw arts u dit aanraadt, loopt u het risico op het verslechteren van uw
ziekte. Dit kan levensbedreigende gevolgen hebben. Wanneer u overweegt met Tasigna te stoppen,
moet u dit bespreken met uw arts, verpleegkundige en/of apotheker.
Als uw arts u aanbeveelt de behandeling met Tasigna te stoppen
Uw arts zal uw behandeling regelmatig beoordelen met een specifieke diagnostische test en besluiten
of u door moet gaan met het innemen van dit geneesmiddel. Als u wordt verteld om te stoppen met
Tasigna, dan zal uw arts doorgaan met het nauwkeurig controleren van uw ziekte CML voorafgaand
aan, tijdens en nadat u bent gestopt met Tasigna. Uw arts kan u vertellen dat u opnieuw moet beginnen
met Tasigna als dit voor uw aandoening nodig is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig-ernstig en zullen in het algemeen na enkele
dagen tot enkele weken behandeling verdwijnen.
verschijnselen van skeletspierpijn: pijn in gewrichten en spieren
-
verschijnselen van hartaandoeningen: pijn of onaangenaam gevoel op de borst, hoge of lage
bloeddruk, onregelmatige hartslag (snel of traag), hartkloppingen (gevoel van snelle hartslag),
flauwvallen, blauwe verkleuring van de lippen, tong of huid
-
verschijnselen van een verstopping van een slagader: pijn, onaangenaam gevoel, gevoel van
zwakte of kramp in de beenspieren wat het gevolg kan zijn van een verminderde doorbloeding,
zweren op de benen of armen die langzaam of niet genezen en merkbare veranderingen in kleur
(blauwheid of bleekheid) of temperatuur (koudheid) van het aangedane lichaamsdeel (been,
arm, tenen of vingers)
-
verschijnselen van een te weinig actieve schildklier: gewichtstoename, vermoeidheid,
haaruitval, spierzwakte, het koud hebben
-
verschijnselen van een te snel werkende schildklier: snelle hartslag, uitpuilende ogen,
gewichtsverlies, zwelling in de hals
-
verschijnselen van nier- of urinewegaandoeningen: dorst, droge huid, prikkelbaarheid, donkere
urine, verminderde urineproductie, moeilijk kunnen plassen en pijn bij het plassen, overdreven
aandrang om te plassen, bloed in de urine, abnormale urinekleur
-
verschijnselen van hoge suikerspiegels in het bloed: hevige dorst, toegenomen urineproductie,
toegenomen eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid
-
verschijnselen van draaiduizeligheid (vertigo): duizeligheid of draaierig gevoel
-
verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier: hevige pijn in de bovenbuik (in het midden
of aan de linkerkant)
-
verschijnselen van huidaandoeningen: pijnlijke rode knobbels, pijnlijke huid, rode huid,
schilfers of blaren op de huid
-
verschijnselen van vocht vasthouden: snelle toename in het gewicht, zwelling van de handen,
enkels, voeten of gezicht
-
verschijnselen van migraine: hevige hoofdpijn vaak gepaard met misselijkheid, braken en
gevoeligheid voor licht
-
verschijnselen van bloedaandoeningen: koorts, snel blauwe plekken of onverklaarbare
bloedingen krijgen, ernstige infecties of vaak optreden van infecties, onverklaarbare zwakte
-
verschijnselen van stolselvorming in een ader: zwelling en pijn in één deel van het lichaam
-
verschijnselen van aandoeningen van het zenuwstelsel: zwakte of verlamming van de ledematen
of het gezicht, moeilijk kunnen praten, heftige hoofdpijn, het zien, voelen of horen van dingen
die er niet zijn, veranderd zicht, bewustzijnsverlies, verwardheid, desoriëntatie, beven, tintelend
gevoel, pijn of verdoofd gevoel in vingers en tenen
-
verschijnselen van longaandoeningen: moeilijk of pijnlijk ademhalen, hoesten, piepende
ademhaling met of zonder koorts, zwelling van de voeten of benen
-
verschijnselen van maag-darmstelselaandoeningen: buikpijn, misselijkheid, braken van bloed,
zwarte of bloederige stoelgang, verstopping, brandend maagzuur, terugvloeien van maagzuur
(reflux), gezwollen buik
-
verschijnselen van leveraandoeningen: gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust,
donkergekleurde urine
-
verschijnselen van een leverinfectie: het opnieuw optreden (reactivering) van een hepatitis
B-infectie
-
verschijnselen van oogaandoeningen: problemen met het gezichtsvermogen, waaronder troebel
zien, dubbelzien of de indruk hebben lichtflitsen te zien, verminderd scherptezicht of verlies van
gezichtsvermogen, bloed in het oog, verhoogde gevoeligheid van de ogen voor licht, oogpijn,
rode ogen, jeukende of geïrriteerde ogen, droge ogen, gezwollen of jeukende oogleden
-
verschijnselen van het uit balans zijn van de elektrolyten in het lichaam: misselijkheid,
kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last van uw
gewrichten met afwijkende bloedtestresultaten (zoals hoge kalium-, urinezuur- en
fosfaatwaarden en lage calciumwaarden)
Neem direct contact op met uw arts als u een van de bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
diarree
-
hoofdpijn
-
gebrek aan energie
-
spierpijn
-
jeuk, huiduitslag
-
misselijkheid
-
verstopping
-
braken
-
haarverlies
-
pijn in de ledematen, botpijn en pijn aan de rugwervels na het stoppen van de behandeling met
Tasigna
-
groeiachterstand bij kinderen en jongeren
-
infectie van de bovenste luchtwegen, met keelpijn en een loopneus of verstopte neus, niezen
-
lage aantallen bloedcellen (rode bloedcellen, bloedplaatjes) of een laag hemoglobinegehalte
-
hoog gehalte van lipase in het bloed (werking alvleesklier)
-
hoog gehalte van bilirubine in het bloed (werking lever)
-
hoog gehalte van alanine-aminotransferase in het bloed (leverenzymen)
Sommige bijwerkingen komen vaak voor (bij minder dan 1 op de 10 mensen)
-
longontsteking
-
buikpijn, last van uw maag na het eten, winderigheid, opgezwollen buik of opgeblazen gevoel in
de buik
-
botpijn, spierspasmen
-
pijn (waaronder pijn in de nek)
-
droge huid, acne, verminderde gevoeligheid van de huid
-
gewichtsverlies of gewichtstoename
-
slapeloosheid, depressie, angstgevoelens
-
nachtelijk zweten, overmatig zweten
-
algemeen onwel gevoel
-
neusbloedingen
-
verschijnselen van jicht: pijnlijke en gezwollen gewrichten
-
geen erectie kunnen krijgen of behouden
-
griepachtige verschijnselen
-
keelpijn
-
bronchitis
-
oorpijn, het horen van geluiden (bijvoorbeeld een piepende of brommende toon) in de oren die
niet van buiten komen (ook wel `tinnitus' genoemd)
-
aambeien
-
hevige menstruaties
-
jeuk bij de haarzakjes
-
schimmelinfectie van de mond of vagina
-
verschijnselen van conjunctivitis: afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling
-
oogirritatie, rode ogen
-
verschijnselen van hypertensie: hoge bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid
-
blozen
-
verschijnselen van perifere arteriële occlusieve ziekte: pijn, een onaangenaam gevoel, zwakte of
kramp in de beenspieren, wat het gevolg kan zijn van een verminderde doorbloeding, zweren op
de benen of armen die langzaam of niet genezen en merkbare veranderingen in kleur (blauwheid
of bleekheid) of temperatuur (koudheid) van de benen of armen (mogelijke tekenen van een
verstopping van een slagader in het aangedane ledemaat (been of arm), tenen of vingers)
-
kortademigheid (ook wel `dyspneu' genoemd)
-
zweertjes in de mond met ontsteking van het tandvlees (ook wel `stomatitis' genoemd)
hoog gehalte van amylase in het bloed (werking alvleesklier)
-
hoog gehalte van creatinine in het bloed (werking nieren)
-
hoog gehalte van alkalische fosfatase of creatinefosfokinase in het bloed
-
hoog gehalte van aspartaataminotransferase in het bloed (leverenzymen)
-
hoog gehalte van gamma-glutamyltransferase in het bloed (leverenzymen)
-
verschijnselen van leukopenie of neutropenie: laag aantal witte bloedcellen
-
toename van het aantal bloedplaatjes of witte bloedcellen in het bloed
-
laag gehalte aan magnesium, kalium, natrium, calcium of fosfaat in het bloed
-
hoog gehalte van kalium, calcium of fosfaat in het bloed
-
hoog gehalte van vetten (waaronder cholesterol) in het bloed
-
hoog gehalte van urinezuur in het bloed
Sommige bijwerkingen komen soms voor (bij minder dan 1 op de 100 mensen)
-
allergie (overgevoeligheid voor Tasigna)
-
droge mond
-
pijn in de borsten
-
pijn of onaangenaam gevoel aan de zijkant van uw lichaam
-
toegenomen eetlust
-
borstvergroting bij mannen
-
herpesvirusinfectie
-
stijfheid in spieren en gewrichten, zwelling van de gewrichten
-
gevoel van verandering van lichaamstemperatuur (waaronder het heet of koud hebben)
-
verstoorde smaak
-
vaak moeten plassen
-
verschijnselen van ontsteking van de maagwand: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree,
opgezwollen buik
-
geheugenverlies
-
huidcysten, dunner of dikker worden van de huid, verdikking van de buitenste huidlaag,
verkleuring van de huid
-
verschijnselen van psoriasis: verdikte plekken van rode/zilverkleurige huid
-
toegenomen gevoeligheid van de huid voor licht
-
moeilijk kunnen horen
-
gewrichtsontsteking
-
niet kunnen ophouden van urine
-
darmontsteking (ook wel `enterocolitis'genoemd)
-
ontsteking bij de anus (anaal abces)
-
zwelling van de tepel
-
klachten van het rustelozebenensyndroom (een onweerstaanbare drang om een deel van het
lichaam te bewegen, meestal de benen, die gepaard gaat met een onaangenaam gevoel)
-
verschijnselen van bloedvergiftiging (sepsis): koorts, pijn op de borst, verhoogde hartslag,
kortademigheid of versnelde ademhaling
-
huidinfectie (subcutaan abces)
-
wratten
-
verhoogd aantal van specifieke soorten witte bloedcellen (eosinofielen) in het bloed
-
verschijnselen van lymfopenie: laag aantal witte bloedcellen
-
hoog gehalte van bijschildklierhormoon (parathyreoïdhormoon) in het bloed (een hormoon dat
het calcium- en fosfaatgehalte regelt)
-
hoog gehalte van lactaatdehydrogenase (een enzym) in het bloed
-
verschijnselen van een laag suikergehalte in het bloed: misselijkheid, zweten, zwakte,
duizeligheid, trillen, hoofdpijn
-
uitdroging
-
abnormale hoeveelheid vetten in het bloed
onbeheersbare trillingen (ook wel `tremor' genoemd)
-
concentratieproblemen
-
onplezierig en abnormaal gevoel bij aanraking (ook wel `dysesthesie' genoemd)
-
vermoeidheid (ook wel `fatigue' genoemd)
-
doof of tintelend gevoel in de vingers en tenen (ook wel `perifere neuropathie' genoemd)
-
verlamming van spieren in het gezicht
-
rode vlek in het oogwit door kapotte bloedvaten (ook wel `conjunctivale bloeding' genoemd)
-
oogbloeding
-
oogirritatie
-
verschijnselen van een hartaanval (ook wel `myocardinfarct' genoemd): een plotselinge,
drukkende pijn op de borst, vermoeidheid, onregelmatige hartslag
-
verschijnselen van hartgeruis: vermoeidheid, onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in
het hoofd, pijn op de borst, hartkloppingen
-
schimmelinfectie aan de voeten
-
verschijnselen van hartfalen: kortademigheid, moeite met ademhalen bij het liggen, zwelling
van de voeten of benen
-
pijn achter het borstbeen (ook wel `pericarditis' genoemd)
-
verschijnselen van een hypertensieve crisis: hevige hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid
-
pijn en zwakte aan het been bij het lopen (ook wel `claudicatio intermittens' (`etalagebenen')
genoemd)
-
verschijnselen van vernauwing van de slagaderen in de armen of benen: mogelijk hoge
bloeddruk, pijnlijke kramp in een of beide heupen, dijen of kuitspieren na bepaalde activiteiten
zoals lopen of traplopen, gevoelloosheid of zwakte van de benen
-
blauwe plekken (wanneer u zich geen pijn heeft gedaan)
-
vetophopingen in de slagaders die verstopping kunnen veroorzaken (ook wel `arteriosclerose'
genoemd)
-
verschijnselen van lage bloeddruk (ook wel `hypotensie' genoemd): licht gevoel in het hoofd,
duizeligheid of flauwvallen
-
verschijnselen van pulmonaal oedeem: kortademigheid
-
verschijnselen van pleurale effusie: vochtophoping tussen de lagen weefsel om de longen en
borstkas (in ernstige gevallen kan dit leiden tot afname van het vermogen van het hart om bloed
rond te pompen), pijn op de borst, hoest, de hik, snelle ademhaling
-
verschijnselen van interstitiële longziekte: hoest, moeite met ademhalen, pijnlijke ademhaling
-
verschijnselen van pleuritische pijn: pijn op de borst
-
verschijnselen van pleura-ontsteking: hoest, pijnlijke ademhaling
-
hese stem
-
verschijnselen van pulmonale hypertensie: hoge bloeddruk in de longslagaders
-
piepende ademhaling
-
gevoelige tanden
-
verschijnselen van een ontsteking (ook wel `gingivitis' genoemd): bloedend tandvlees, gevoelig
of gezwollen tandvlees
-
hoog ureumgehalte in het bloed (werking nieren)
-
verandering in de bloedeiwitten (lage hoeveelheid globulinen of aanwezigheid van paraproteïne)
-
hoog gehalte van niet-geconjugeerde bilirubine in het bloed
-
hoog gehalte van troponinen in het bloed
rood worden en/of zwelling en mogelijke schilfering van de handpalmen en voetzolen (het
zogenaamde hand-voetsyndroom)
-
wratten in de mond
-
gevoel van verhardingen of stijfheid in de borsten
-
ontsteking van de schildklier (ook wel `thyreoïditis' genoemd)
-
veranderde of depressieve stemming
-
verschijnselen van secundaire hyperparathyroïdie: bot- en gewrichtspijn, veel moeten plassen,
buikpijn, zwakte, vermoeidheid
-
verschijnselen van vernauwing van de slagaders in de hersenen: gedeeltelijk of totaal verlies van
gezichtsvermogen in een of beide ogen, dubbelzien, vertigo (een draaierig gevoel),
gevoelloosheid of tintelingen, verlies van coördinatie, duizeligheid of verwardheid
-
zwelling van de hersenen (mogelijke hoofdpijn en/of veranderingen in mentale toestand)
-
verschijnselen van neuritis optica: wazig zien, verlies van gezichtsvermogen
-
verschijnselen van een slecht werkend hart (ejectiefractie verlaagd): vermoeidheid,
onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in het hoofd, pijn, hartkloppingen
-
laag of hoog gehalte van insuline (een hormoon dat de bloedsuikerspiegel regelt) in het bloed
-
laag gehalte van insuline C-peptide in het bloed (werking alvleesklier)
-
plotseling overlijden
De volgende bijwerkingen zijn gemeld met een onbekende frequentie (deze kan niet geschat
worden op basis van de beschikbare gegevens):
-
verschijnselen van een slecht werkend hart (ventriculaire disfunctie): kortademigheid, gevoel
van inspanning in rust, onregelmatige hartslag, onaangenaam gevoel op de borst, licht gevoel in
het hoofd, pijn, hartkloppingen, veel moeten plassen, zwelling van de voeten, enkels en buik.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Bewaren beneden 30°C.
-
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nilotinib.
-
Elke 50 mg harde capsule bevat 50 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol, ammoniumhydroxide
(E172)
-
Elke 150 mg harde capsule bevat 150 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), rood en geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), zwart ijzeroxide (E172), n-butylalcohol, propyleenglycol,
gedehydrateerde ethanol, isopropylalcohol, ammoniumhydroxide
-
Elke 200 mg harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
De andere stoffen zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon type A, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij, magnesiumstearaat
Capsulewand: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak (E904), gedehydrateerde alcohol, isopropylalcohol, butylalcohol,
propyleenglycol, sterke ammoniakoplossing, kaliumhydroxide, rood ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Tasigna eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tasigna 50 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn rood/lichtgeel. Elke harde
capsule is voorzien van een zwarte opdruk ('NVR/ABL').
Tasigna 150 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn rood. Elke harde capsule is
voorzien van een zwarte opdruk ('NVR/BCR').
Tasigna 200 mg wordt geleverd als harde capsules. De harde capsules zijn lichtgeel. Elke harde
capsule is voorzien van een rode opdruk ('NVR/TKI').
Tasigna 50 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in een verpakking met 120 harde capsules
(3 verpakkingen van 40 harde capsules).
Tasigna 150 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 40 harde capsules en in
multiverpakkingen met 112 harde capsules (bestaat uit 4 dozen, elk met 28 harde capsules), 120 harde
capsules (bestaat uit 3 dozen, elk met 40 harde capsules) of 392 harde capsules (bestaat uit 14 dozen,
elk met 28 harde capsules).
Tasigna 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in een envelopverpakking met 28 harde capsules en
in een doos met 28 of 40 harde capsules. Tasigna is ook verkrijgbaar in multiverpakkingen van
112 harde capsules (bestaat uit 4 envelopverpakkingen, elk met 28 harde capsules), 112 harde capsules
(bestaat uit 4 dozen, elk met 28 harde capsules), 120 harde capsules (bestaat uit 3 dozen, elk met
40 harde capsules) of 392 harde capsules (bestaat uit 14 dozen, elk met 28 harde capsules).
Mogelijk zijn in uw land niet alle verpakkingen in de handel.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
