Tenofovir disoproxil zentiva 245 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil fosfaat (overeenkomend met 245 mg
tenofovirdisoproxil).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 214,5 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtblauwe, langwerpige, filmomhulde tabletten met een afmeting van 17,2 mm x 8,2 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
HIV-1-infectie
Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen.
Bij volwassenen is het bewijs dat tenofovirdisoproxil bij HIV-1-infectie baat geeft, gebaseerd op
resultaten van één onderzoek onder nog niet eerder behandelde patiënten, waaronder patiënten met een
hoge virusbelasting (> 100.000 kopieën/ml) en onderzoeken onder patiënten die al eerder werden
behandeld met antiretrovirale middelen en die in een vroeg stadium niet meer op behandeling
reageerden (< 10.000 kopieën/ml, waarbij het merendeel van de patiënten < 5.000 kopieën/ml heeft)
en waarin tenofovirdisoproxil werd toegevoegd aan een stabiele basisbehandeling (voornamelijk tri-
therapie).
Tenofovir disoproxil Zentiva is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde
adolescenten, met NRTI-resistentie of toxiciteiten die het gebruik van eerstelijnsgeneesmiddelen
uitsluiten, in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar.
De keuze voor het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva voor de behandeling van patiënten met
HIV-1-infectie die reeds eerder met antiretrovirale middelen zijn behandeld, dient te zijn gebaseerd op
individuele tests op virale resistentie en/of de behandelingsanamnese van de patiënt.
Hepatitis B-infectie
Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij
volwassenen met:
‐
gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve
ontsteking en/of fibrose (zie rubriek 5.1).
aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
‐
‐
2
Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij
adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met:
‐
gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale
replicatie en aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels, of histologisch aangetoonde matige
tot ernstige ontsteking en/of fibrose. Met betrekking tot de beslissing om de behandeling te
starten bij periatrische patiënten, zie rubrieken 4.2, 4.4, 4.8 en 5.1.
Dosering en wijze van toediening
4.2
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties en/of
behandeling van chronische hepatitis B.
Dosering
HIV-1 en chronische hepatitis B
Volwassenen en adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met een gewicht van ≥ 35 kg:
De aanbevolen dosis Tenofovir disoproxil Zentiva voor de behandeling van HIV of chronische
hepatitis B is 245 mg (één tablet) eenmaal daags oraal in te nemen met voedsel.
De beslissing om pediatrische patiënten (adolescenten) te behandelen, dient te worden gebaseerd op
een zorgvuldige afweging van de behoeften van de individuele patiënt en met verwijzing naar de
huidige pediatrische behandelrichtlijnen, waaronder de waarde van de histologische informatie bij
aanvang. De voordelen van virologische suppressie op lange termijn met voortgezette behandeling
moeten worden afgewogen tegen het risico van langdurige behandeling, inclusief het ontstaan van een
resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden wat betreft de effecten op lange termijn van bot- en
niertoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Serum-ALAT dient gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de behandeling van
pediatrische patiënten met gecompenseerde leverziekte aanhoudend verhoogd te zijn als gevolg van
HBeAg-positieve chronische hepatitis B, en gedurende ten minste 12 maanden bij patiënten met
HBeAg-negatieve ziekte.
Duur van de behandeling bij volwassen en adolescente patiënten met chronische hepatitis B
De optimale duur van de behandeling is niet bekend. Stoppen met de behandeling kan als volgt
worden overwogen:
-
Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende 12
maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-
HBe in twee opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3-6 maanden)
is bevestigd, of tot HBs-seroconversie, of tot verlies van de werkzaamheid (zie rubriek 4.4) te
worden toegediend. Serum-ALAT- en HBV DNA-spiegels moeten na het stoppen van de
behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late virologische terugval te
kunnen waarnemen.
Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-
seroconversie of tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid te worden toegediend.
Stoppen met de behandeling kan ook worden overwogen nadat stabiele virologische suppressie
is bereikt (d.w.z. gedurende ten minste 3 jaar), mits serum-ALAT- en HBV DNA-spiegels na
het stoppen van de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late
virologische terugval te kunnen waarnemen. Bij langdurige behandeling gedurende meer dan 2
jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om te bevestigen dat het voortzetten van de
gekozen behandeling passend blijft voor de patiënt.
-
Bij volwassen patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staken van de
behandeling niet aangeraden.
3
Pediatrische patiënten
Gereduceerde doses tenofovir (actief bestanddeel van Tenofovir disoproxil Zentiva) worden tevens
gebruikt voor de behandeling van HIV-1 infecties en chronische hepatitis B bij geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar (zie rubriek 5.1). Tenofovir disoproxil Zentiva
is alleen beschikbaar als 245 mg filmomhulde tabletten; het is niet geschikt voor gebruik bij
pediatrische patiënten van 2 < 12 jaar. Andere geschikte formuleringen moeten gecontroleerd worden
op hun beschikbaarheid.
De veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of
kinderen met chronische hepatitis B jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Overgeslagen dosis
Wanneer een patiënt een dosis Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur
na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Tenofovir disoproxil Zentiva zo
snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met zijn/haar normale doseringsschema. Wanneer een
patiënt een dosis Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het
gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor zijn/haar volgende dosis, mag de
patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva overgeeft, moet
hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van
Tenofovir disoproxil Zentiva overgeeft, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis in te nemen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65
jaar gedaan kan worden (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Tenofovir wordt via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan tenofovir neemt toe bij patiënten
met renale disfunctie.
Volwassenen
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij volwassen
patiënten met een matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de
veiligheidsgegevens op lange termijn zijn niet onderzocht bij lichte nierfunctiestoornis
(creatinineklaring 50-80 ml/min). Daarom dient tenofovirdisoproxil alleen bij volwassen patiënten met
een nierfunctiestoornis te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van
behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’s.
Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min)
Beperkte gegevens, afkomstig van klinisch onderzoek, ondersteunen een eenmaal daagse dosering van
245 mg tenofovirdisoproxil bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis.
Matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min)
Indien toediening van een lagere dosering niet mogelijk is, kunnen verlengde doseringsintervallen
door toepassing van de 245 mg filmomhulde tabletten worden gebruikt.
Toediening van 245 mg tenofovirdisoproxil om de 48 uur kan worden gebruikt, gebaseerd op
modellen van farmacokinetische gegevens bij toediening van een enkelvoudige dosis aan HIV-
negatieve en niet met HBV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van
nierfunctiestoornis, waaronder terminale nieraandoening met noodzaak van hemodialyse, maar is niet
4
bevestigd tijdens klinisch onderzoek. De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen
daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialysepatiënten
Adequate dosisaanpassingen kunnen niet worden toegepast bij dit geneesmiddel door gebrek aan
alternatieve tabletsterktes. Het gebruik bij deze groep patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Indien
geen alternatieve behandeling beschikbaar is, kunnen verlengde doseringsintervallen door toepassing
van de 245 mg filmomhulde tabletten als volgt worden gebruikt:
Ernstige nierfunctiestoornis:
245 mg tenofovirdisoproxil kan om de 72-96 uur worden toegediend
(dosering tweemaal per week).
Hemodialysepatiënten:
245 mg tenofovirdisoproxil kan na voltooiing van een hemodialysesessie om
de 7 dagen worden toegediend*.
Deze aanpassingen van de doseringsintervallen zijn niet bevestigd tijdens klinisch onderzoek.
Simulaties wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval door toepassing van Tenofovir disoproxil
Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en
mogelijk tot een inadequate respons. De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen
daarom nauwlettend geobserveerd te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).
* Over het algemeen eenwekelijkse dosering, waarbij uitgegaan wordt van drie hemodialysesessies per
week, elk met een duur van ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor non-hemodialysepatiënten met een
creatinineklaring < 10 ml/min.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Als de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gestopt bij patiënten met chronische
hepatitis B met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Tenofovir disoproxil Zentiva tabletten dienen eenmaal daags, oraal, met voedsel te worden
ingenomen.
In uitzonderlijke omstandigheden kunnen bij patiënten die grote moeite hebben met slikken Tenofovir
disoproxil Zentiva tabletten toegediend worden na oplossing van de tablet in ten minste 100 ml water,
sinaasappelsap of druivensap.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Aan alle patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, moet voor het begin van de behandeling met
tenofovirdisoproxil worden aangeboden om te testen op HIV-antistoffen (zie hieronder
Gelijktijdige
infectie met HIV-1 en hepatitis B).
5
HIV-1
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Hepatitis B
Patiënten moeten erop gewezen worden dat niet is bewezen dat tenofovirdisoproxil het risico van
overdracht van HBV op anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed kan voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
-
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig te worden toegediend met andere
geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide. bevatten.
-
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
-
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
Tripeltherapie met nucleosiden/nucleotiden
Er is bij HIV-patiënten melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de
ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxil gecombineerd
werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering.
Effecten op de nieren en op het bot bij volwassen patiënten
Effecten op de nieren
Tenofovir wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd
creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld
bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Controle van de nieren
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen
met de behandeling met tenofovirdisoproxil. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt
ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke
drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met risico op een
nierfunctiestoornis moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Behandeling van de nieren
Indien bij volwassen patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl
(0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen
één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed
en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij volwassen
patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het
serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient tevens het onderbreken van de behandeling
met tenofovirdisoproxil overwogen te worden. Het onderbreken van de behandeling met
tenofovirdisoproxil dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer
daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Gebruik van tenofovirdisoproxil moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een
nefrotoxisch geneesmiddel (bijv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2). Indien gelijktijdig gebruik van
tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, dient de nierfunctie wekelijks te
worden gecontroleerd.
6
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij patiënten die werden behandeld met
tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien tenofovirdisoproxil
gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij patiënten die tenofovirdisoproxil kregen in
combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte proteaseremmer. Bij deze patiënten is
zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met renale
risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met een versterkte
proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Tenofovirdisoproxil is niet klinisch onderzocht bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die worden
uitgescheiden via dezelfde renale route, waaronder de transporteiwitten
human organic anion
transporter
(hOAT) 1 en 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir, een bekend nefrotoxisch geneesmiddel). Deze
renale transporteiwitten kunnen voor de tubulaire secretie en ten dele voor de renale eliminatie van
tenofovir en cidofovir verantwoordelijk zijn. Dientengevolge zou de farmacokinetiek van deze
geneesmiddelen, die via dezelfde renale route worden uitgescheiden, waaronder de transporteiwitten
hOAT 1 en 3 of MRP 4, veranderd kunnen zijn, als ze gelijktijdig toegediend worden. Tenzij hiervoor
een duidelijke noodzaak bestaat, wordt gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen die via dezelfde
renale route worden uitgescheiden niet aanbevolen, indien dit echter onvermijdbaar is, dient de renale
functie wekelijks gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
De veiligheid voor de nieren is met tenofovirdisoproxil alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij
volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min).
Volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, waaronder hemodialysepatiënten
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij patiënten
met een nierfunctiestoornis. Daarom dient tenofovirdisoproxil alleen te worden gebruikt als wordt
geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’s. Bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die
hemodialyse nodig hebben, wordt gebruik van tenofovirdisoproxil niet aanbevolen. Als er geen
alternatieve behandeling beschikbaar is, moet het doseringsinterval worden aangepast en dient de
nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Effecten op het bot
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk
gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken. Tijdens een
144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) onder met HIV geïnfecteerde
patiënten, waarbij tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine
en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassen patiënten, werd
een kleine afname in de BMD van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide
behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor
de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met
tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD van de heup was tot week 96 significant
groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch
relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit onderzoek.
In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
7
algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met
osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te
worden.
Effecten op de nieren en op het bot bij pediatrische patiënten
Er bestaat onzekerheid over de effecten op lange termijn van bot- en niertoxiciteit. Bovendien kan de
reversibiliteit van niertoxiciteit niet volledig worden vastgesteld. Daarom wordt een multidisciplinaire
benadering aanbevolen om per geval de voordelen en risico’s van de behandeling adequaat tegen
elkaar af te wegen, om de aangewezen controle tijdens de behandeling te bepalen (met inbegrip van
stopzetting van de behandeling) en om de noodzaak van suppletie te overwegen.
Effecten op de nieren
Bijwerkingen aan de nieren die overeenkwamen met proximale niertubulopathie zijn gemeld bij met
HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar in klinisch onderzoek GS-
US-104-0352 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Controle van de nieren
Zoals bij volwassenen (zie hierboven) moet de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat)
voorafgaand aan de behandeling worden beoordeeld en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Behandeling van de nieren
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen, bevestigd is dat het
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw
worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het
glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Als nierafwijkingen vermoed of
vastgesteld worden, dient bij een nefroloog medisch advies ingewonnen te worden om een
onderbreking van de behandeling met tenofovirdisoproxil te overwegen.
Het onderbreken van de behandeling met tenofovirdisoproxil dient ook overwogen te worden indien
de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Dezelfde aanbevelingen gelden als voor volwassenen (zie hierboven).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Een behandeling met tenofovirdisoproxil mag niet worden
begonnen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis en dient te worden gestopt bij
pediatrische patiënten die een nierfunctiestoornis ontwikkelen tijdens de behandeling met
tenofovirdisoproxil.
Effecten op het bot
Tenofovir disoproxil Zentiva kan een afname van de BMD veroorzaken. De effecten van
tenofovirdisoproxil- geassocieerde veranderingen van de BMD op de gezondheid van botten op lange
termijn en het risico op fracturen in de toekomst zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Als botafwijkingen vastgesteld of vermoed worden bij pediatrische patiënten, dient bij een
endocrinoloog en/of nefroloog medisch advies ingewonnen te worden.
Leverziekte
Bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn slechts zeer beperkt gegevens
beschikbaar over veiligheid en werkzaamheid.
8
Bij met HBV geïnfecteerde patiënten met gedecompenseerde leverziekte en een Child-Pugh-Turcotte
(CPT)-score > 9 zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar over veiligheid en werkzaamheid van
tenofovirdisoproxil. Deze patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen aan
lever en nieren. Daarom dienen de lever-, gal- en nierparameters bij deze patiëntgroep nauwlettend te
worden geobserveerd.
Exacerbaties van hepatitis
Opvlammingen tijdens de behandeling:
Spontane exacerbaties komen relatief vaak voor bij chronische
hepatitis B en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT. Na het starten
van een antivirale behandeling kan serum-ALAT bij sommige patiënten toenemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het
algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie.
Patiënten met cirrose kunnen na exacerbatie van hepatitis een verhoogd risico hebben op
leverdecompensatie en dienen daarom tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Opvlammingen na het stoppen van de behandeling:
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij
patiënten die gestopt zijn met de behandeling tegen hepatitis B. Exacerbaties na behandeling worden
doorgaans geassocieerd met stijgende HBV DNA-spiegels en de meeste lijken zelfbeperkend te zijn.
Er zijn echter ernstige exacerbaties gemeld, waaronder met fatale afloop. De leverfunctie dient met
regelmatige tussenpozen te worden gecontroleerd middels klinisch vervolgonderzoek en
laboratoriumonderzoek, gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen met de behandeling van
hepatitis B. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling niet aanbevolen,
omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Opvlammingen van de lever zijn bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte bijzonder ernstig en
soms fataal.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D:
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van tenofovir
bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis C- of D-virus.
Gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis B:
Vanwege het risico op het ontwikkelen van HIV-
resistentie dient tenofovirdisoproxil alleen te worden gebruikt als onderdeel van een geschikte
antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie. Bij patiënten
met reeds aanwezige leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen
leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART,
combination
antiretroviral therapy)
in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de
standaardmethoden worden gecontroleerd. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen
van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen. Er moet echter worden opgemerkt dat tijdens de behandeling met tenofovir
toename van ALAT onderdeel kan zijn van de klaring van HBV, zie hierboven
Exacerbaties van
hepatitis.
Gebruik met bepaalde antivirale middelen tegen hepatitis-C-virus
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een
farmacokinetische ‘booster’ (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische ‘booster’ is niet vastgesteld. Er moet
rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen in samenhang met gelijktijdige
toediening van ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of
darunavir), met name bij patiënten met een verhoogd risico van een nierfunctiestoornis. Bij patiënten
die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moet worden gecontroleerd op
bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
9
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Ouderen
Tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans
op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met tenofovirdisoproxil.
Hulpstoffen
Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
10
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Op basis van de resultaten van
in vitro
experimenten en de bekende eliminatieweg van tenofovir is het
potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van tenofovir met andere geneesmiddelen laag.
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig te worden toegediend met andere geneesmiddelen
die tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide bevatten.
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4
en tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Aangezien tenofovir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve
tubulaire secretie via transporteiwitten hOAT 1, hOAT 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de tenofovirconcentraties in serum en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van tenofovirdisoproxil moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een
nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet,
ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige
opsomming (zie rubriek 4.4).
Aangezien tacrolimus de nierfunctie kan aantasten, wordt nauwlettende observatie aanbevolen
wanneer dit middel gelijktijdig met tenofovirdisoproxil wordt toegediend.
Andere interacties
Interacties tussen tenofovirdisoproxil enerzijds en andere geneesmiddelen anderzijds worden
hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen
verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.”en eenmaal daags als “q.d.”).
11
Tabel 1: Interacties tussen tenofovirdisoproxil en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld
Effecten op concentraties
volgens therapeutische
geneesmiddel
gebieden
Gemiddelde percentuele
(dosis in mg)
verandering van AUC, C
max
, C
min
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
Atazanavir/Ritonavir
Atazanavir:
(300 q.d./100 q.d.)
AUC: ↓ 25%
C
max
: ↓ 28%
C
min
: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
C
max
: ↑ 34%
C
min
: ↑ 29%
Lopinavir/ritonavir:
Geen significant effect op de
farmacokinetische parameters van
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51%
Darunavir:
Geen significant effect op de
farmacokinetische parameters van
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen toenemen.
De nierfunctie dient nauwlettend
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen toenemen.
De nierfunctie dient nauwlettend
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, doen toenemen.
De nierfunctie dient nauwlettend
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
12
Geneesmiddel ingedeeld
Effecten op concentraties
volgens therapeutische
geneesmiddel
gebieden
Gemiddelde percentuele
(dosis in mg)
verandering van AUC, C
max
, C
min
NRTI’s
Didanosine
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
resulteert in een stijging van de
systemische blootstelling aan
didanosine.
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Verhoogde systemische
blootstelling aan didanosine kan
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk doen
toenemen. Zelden zijn pancreatitis
en lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil
en didanosine met een dosis van
400 mg per dag is gepaard gegaan
met een significante afname van het
aantal CD4-cellen, mogelijk
veroorzaakt door een intracellulaire
interactie die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z. actief)
didanosine leidt. Een lagere
dosering van 250 mg didanosine,
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil
toegediend, is gepaard gegaan met
meldingen van een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste combinaties
voor de behandeling van HIV-1
infectie.
Tenofovirdisoproxil dient niet
gelijktijdig met adefovirdipivoxil te
worden toegediend (zie rubriek
4.4).
Geen klinisch significante
farmacokinetische interacties
wanneer tenofovirdisoproxil
gelijktijdig werd toegediend met
entecavir.
Adefovir dipivoxil
AUC: ↔
C
max
: ↔
AUC: ↔
C
max
: ↔
Entecavir
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus
13
Geneesmiddel ingedeeld
Effecten op concentraties
volgens therapeutische
geneesmiddel
gebieden
Gemiddelde percentuele
(dosis in mg)
verandering van AUC, C
max
, C
min
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: ↑ 96%
Atazanavir/Ritonavir
C
max
: ↑ 68%
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + C
min
: ↑ 118%
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
1
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42%
Atazanavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63%
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45%
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 47%
C
min
: ↑ 47%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir en
atazanavir/ritonavir kunnen
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
en een farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd, als er geen andere
alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).
14
Geneesmiddel ingedeeld
Effecten op concentraties
volgens therapeutische
geneesmiddel
gebieden
Gemiddelde percentuele
(dosis in mg)
verandering van AUC, C
max
, C
min
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: ↔
Darunavir/Ritonavir
C
max
: ↔
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + C
min
: ↔
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC: ↓ 27%
C
max
: ↓ 37%
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48%
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
C
max
: ↑ 64%
C
min
: ↑ 59%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir en
darunavir/ritonavir kunnen
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovir disoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
en een farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd, als er geen andere
alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).
15
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
, C
min
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
C
max
: ↓ 34%
C
min
: ↓ 34%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
C
max
: ↑ 79%
C
min
: ↑ 163%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen doen toenemen.
De nierfunctie dient zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
16
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
, C
min
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
C
max
: ↔
C
min
: ↔↑ 91%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen doen toenemen.
De nierfunctie dient zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
17
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Ledispavir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabine/Tenofovirdis
oproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
AUC: ↔
aanbevolen. De verhoogde
C
max
: ↔
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
2
GS-331007 :
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen doen toenemen.
C
max
: ↔
De nierfunctie dient zorgvuldig
C
min
: ↔
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
C
max
: ↔ 61%
C
min
: ↑ 115%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
GS-331007
2
:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↔
(200 mg/245 mg q.d.)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42%
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
C
max
: ↑ 55%
C
min
: ↑ 301%
Atazanavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39%
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir en
atazanavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
en een farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
18
Geneesmiddel ingedeeld
Effecten op concentraties
volgens therapeutische
geneesmiddel
gebieden
Gemiddelde percentuele
(dosis in mg)
verandering van AUC, C
max
, C
min
C
min
: ↑ 29%
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 55%
C
min
: ↑ 39%
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
C
max
: ↓ 38%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
GS-331007
2
:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↔
(200 mg/245 mg q.d.)
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 24%
C
min
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
C
max
: ↑ 55%
C
min
: ↑ 52%
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir en
darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
en een farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
19
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/ 300 mg q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
AUC:
↓
29%
toediening van tenofovirdisoproxil,
C
max
:
↓
41%
sofosbuvir/velpatasvir en
lopinavir/ritonavir kunnen de
GS-31007
2
:
bijwerkingen gerelateerd aan
AUC: ↔
tenofovirdisoproxil, inclusief
C
max
: ↔
nieraandoeningen, doen toenemen.
C
min
: ↔
De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
Velpatasvir:
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
AUC: ↔
en een farmacokinetische ‘booster’
C
max
:
↓
30%
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
C
min
:
↑
63%
vastgesteld.
Lopinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 42%
C
min
: ↔
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
20
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
AUC: ↔
aanbevolen. De verhoogde
C
max
: ↔
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
2
GS-331007 :
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen, doen toenemen.
C
max
: ↔
De nierfunctie dient zorgvuldig
C
min
: ↔
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
:
↓
21%
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
C
max
: ↑ 46%
C
min
: ↑ 70%
21
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
AUC: ↔
sofosbuvir/velpatasvir en efavirenz
leidt naar verwachting tot daling
C
max
:
↑
38%
van de plasmaconcentraties van
velpatasvir. Gelijktijdige toediening
GS-331007
2
:
van sofosbuvir/velpatasvir met
AUC: ↔
efavirenz-bevattende regimes wordt
C
max
: ↔
niet aanbevolen.
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC:
↓
53%
C
max
:
↓
47%
C
min
:
↓
57%
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
C
max
: ↑ 77%
C
min
: ↑ 121%
22
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
AUC: ↔
aanbevolen. De verhoogde
C
max
: ↔
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
2
GS-331007 :
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC: ↔
nieraandoeningen, doen toenemen.
C
max
: ↔
De
C
min
: ↔
nierfunctie dient zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie
Velpatasvir:
rubriek 4.4).
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
C
max
: ↑ 44%
C
min
: ↑ 84%
23
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir
(400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 +
Darunavir (800 mg q.d.) +
Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Tenofovirdis
oproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
:
↓
30%
C
min
: N/A
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
:↔
C
min
: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprevir:
AUC:
↑
143%
C
max
:↑ 72%
C
min
:
↑
300%
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
:
↓
34%
Ritonavir:
AUC:
↑
45%
C
max
:
↑
60%
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC:
↑
39%
C
max
: ↑ 48%
C
min
: ↑ 47%
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
245 mg tenofovirdisoproxil
Verhoogde plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir disoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
en darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovir disoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van tenofovir
disoproxil bij gelijktijdig gebruik
met
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
en een farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie is
voorzichtigheid geboden en dient
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
24
Geneesmiddel ingedeeld
volgens therapeutische
gebieden
(dosis in mg)
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
verandering van AUC, C
max
, C
min
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
AUC: ↔
noodzakelijk.
C
max
:
↓
19%
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
:
↓
23%
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 25%
C
min
: ↔
1
Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in
fasen (tussenperioden van 12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2
De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir
3
Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken
die worden verwacht bij HCV-geïnfecteerde patiënten.
Onderzoek uitgevoerd met andere geneesmiddelen
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties wanneer tenofovirdisoproxil
gelijktijdig werd toegediend met emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir
(versterkt met ritonavir), methadon, ribavirine, rifampicine, tacrolimus of het hormonale
anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol.
Tenofovirdisoproxil moet samen met voedsel worden ingenomen, omdat daardoor de
biobeschikbaarheid van tenofovir wordt verhoogd (zie rubriek 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van
tenofovirdisoproxil tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.
In de literatuur werd aangetoond dat blootstelling aan tenofovirdisoproxil in het derde trimester van de
zwangerschap, het risico op de overdracht van HBV van moeder op zuigeling doet afnemen als
tenofovirdisoproxil wordt toegediend aan moeders, naast hepatitis B-immunoglobuline en
hepatitis B-vaccins aan zuigelingen.
25
In drie gecontroleerde klinische onderzoeken werd aan 327 zwangere vrouwen met een chronische
HBV-infectie eenmaal daags tenofovirdisoproxil (245 mg) toegediend vanaf 28 tot 32 weken
zwangerschap tot 1-2 maanden postpartum. Vrouwen en hun zuigelingen werden gedurende maximaal
12 maanden na de bevalling opgevolgd. Er werden geen veiligheidssignalen waargenomen naar
aanleiding van deze gegevens.
Borstvoeding
In het algemeen kan een moeder met hepatitis B borstvoeding geven, als de pasgeborene adequaat
wordt behandeld voor de preventie van hepatitis B bij de geboorte.
Tenofovir wordt in de moedermelk in erg lage concentraties uitgescheiden en blootstelling van baby’s
via moedermelk wordt als verwaarloosbaar beschouwd. Hoewel de langetermijngegevens beperkt zijn,
zijn er geen bijwerkingen gemeld bij baby’s die borstvoeding kregen. Met HBV geïnfecteerde
moeders die tenofovirdisoproxil gebruiken, mogen borstvoeding geven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde moeders hun baby geen borstvoeding geven,
om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn beperkte klinische gegevens wat betreft het effect van tenofovirdisoproxil op de
vruchtbaarheid. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is
gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1 en hepatitis B:
Bij patiënten die tenofovirdisoproxil ontvangen, zijn in zeldzame gevallen
nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van proximale niertubulopathie
(waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het
ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen voor patiënten die
Tenofovir disoproxil Zentiva krijgen (zie rubriek 4.4).
HIV-1:
Er wordt verwacht dat ongeveer één derde van de patiënten bijwerkingen zal ervaren na
behandeling met tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gewoonlijk
betreft het hierbij lichte tot matig-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. Ongeveer 1% van de
volwassen patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil is met de behandeling gestopt in verband met
de gastro-intestinale problemen.
Hepatitis B:
Er wordt verwacht dat ongeveer één vierde van de patiënten bijwerkingen zal ervaren na
behandeling met tenofovirdisoproxil, waarvan de meeste bijwerkingen licht zijn. In klinisch onderzoek
onder patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, was de meest voorkomende bijwerking van
tenofovirdisoproxil misselijkheid (5,4%).
Acute exacerbatie van hepatitis is gemeld bij patiënten die worden behandeld evenals bij patiënten die
gestopt zijn met de behandeling tegen hepatitis B (zie rubriek 4.4).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op veiligheidsgegevens van
klinisch onderzoek en postmarketingervaring. Alle bijwerkingen worden in tabel 2 weergegeven.
26
Klinisch onderzoek naar HIV-1:
De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van klinisch
onderzoek naar HIV-1 is gebaseerd op ervaring in twee onderzoeken onder 653 eerder behandelde
patiënten die gedurende 24 weken behandeld werden met tenofovirdisoproxil (n = 443) of placebo
(n = 210), in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen en ook in een dubbelblind
vergelijkend gecontroleerd onderzoek waarin 600 nog niet eerder behandelde patiënten gedurende 144
weken behandeld werden met 245 mg tenofovirdisoproxil (n = 299) of stavudine (n = 301) in
combinatie met lamivudine en efavirenz.
Klinisch onderzoek naar hepatitis B:
De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van klinisch
onderzoek naar HBV is voornamelijk gebaseerd op ervaringen uit twee dubbelblinde vergelijkende
gecontroleerde onderzoeken waarin 641 volwassen patiënten met chronische hepatitis B en
gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken werden behandeld met dagelijks 245 mg
tenofovirdisoproxil (n = 426) of met dagelijks 10 mg adefovirdipivoxil (n = 215). De bijwerkingen die
werden waargenomen bij voortgezette behandeling gedurende 384 weken waren consistent met het
veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxil. Na een aanvankelijke vermindering met ongeveer -
4,9 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) of -3,9 ml/min/1,73 m2 (berekend met de
MDRD-formule
[modification of diet in renal disease])
na de eerste 4 weken behandeling was de
gerapporteerde jaarlijkse vermindering van de nierfunctie sinds de uitgangssituatie bij met
tenofovirdisoproxil behandelde patiënten -1,41 ml/min per jaar (berekend met de Cockcroft-Gault-
formule) en -0,74 ml/min/1,73 m2 per jaar (berekend met de MDRD-formule).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte:
In een dubbelblind actief gecontroleerd onderzoek (GS-
US-174-0108) waarbij volwassen patiënten gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 45) of emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (n = 45) of entecavir (n = 22)
werd het veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxil bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte
beoordeeld.
In de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil stopte 7% van de patiënten met de behandeling als
gevolg van een bijwerking; bij 9% van de patiënten trad tot en met week 48 een bevestigde toename
van het serumcreatininegehalte ≥ 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het serumfosfaatgehalte
< 2 mg/dl op; er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de
gecombineerde behandelingsgroepen met tenofovir en de behandelingsgroep met entecavir. Na 168
weken kreeg 16% (7/45) van de tenofovirdisoproxilgroep, 4% (2/45) van de groep met emtricitabine
plus tenofovirdisoproxil en 14% (3/22) van de entecavirgroep te maken met falen van
verdraagbaarheid. Dertien procent (6/45) van de tenofovirdisoproxilgroep, 13% (6/45) van de groep
met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil en 9% (2/22) van de entecavirgroep had een bevestigde
toename van het serumcreatininegehalte ≥ 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het
serumfosfaatgehalte < 2 mg/dl.
In week 168 bedroeg het overlijdenspercentage in deze groep patiënten met gedecompenseerde
leverziekte 13% (6/45) in de tenofovirdisoproxilgroep, 11% (5/45) in de groep met emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil en 14% (3/22) in de entecavirgroep. Het percentage dat hepatocellulair carcinoom
kreeg, bedroeg 18% (8/45) in de tenofovirdisoproxilgroep, 7% (3/45) in de groep met emtricitabine
plus tenofovirdisoproxil en 9% (2/22) in de entecavirgroep.
Bij personen met een hoge CPT-score in de uitgangssituatie was het risico op het ontwikkelen van
ernstige bijwerkingen verhoogd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met lamivudineresistente chronische hepatitis B:
Er werden geen nieuwe bijwerkingen van
tenofovirdisoproxil geïdentificeerd in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (GS-US-174-0121)
waarin 280 lamivudineresistente patiënten gedurende 240 weken een behandeling kregen met
tenofovirdisoproxil (n = 141) of emtricitabine/tenofovirdisoproxil (n = 139).
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling
worden hierna genoemd per lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
27
gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 2: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met
tenofovirdisoproxil op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens
postmarketinggebruik
Frequentie
Tenofovirdisoproxil
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
hypofosfatemie1
Soms:
hypokaliëmie1
Zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
duizeligheid
Vaak:
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
diarree, braken, misselijkheid
Vaak:
abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie
Soms:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
verhoogde transaminasen
Zelden:
hepatische steatose, hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
uitslag
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms:
rabdomyolyse1, spierzwakte1
osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het
Zelden:
ontstaan van fracturen)
1, 2
, myopathie1
Nier- en urinewegaandoeningen:
verhoogd creatinine, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van
Soms:
Fanconi)
acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, nefritis (waaronder acute
Zelden:
interstitiële nefritis)
2
, nefrogene diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
asthenie
Vaak:
vermoeidheid
1
Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.
2
Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet
waargenomen in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide
toegangsprogramma van tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van
een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan
tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide
toegangsprogramma (n = 7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
HIV-1 en hepatitis B:
Nierfunctiestoornis
Aangezien Tenofovir disoproxil Zentiva nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de
nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8
Samenvatting van het veiligheidsprofiel).
Over het
algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling
met tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet
volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een
nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden
28
HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks
stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van
de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie
met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, of patiënten die gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat
het lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling
met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.
HIV-1:
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B:
Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling
Tijdens onderzoek onder patiënten die nog niet eerder met nucleosiden waren behandeld, kwamen
tijdens de behandeling verhogingen van ALAT > 10 maal ULN (upper
limit of normal,
bovengrens
van het normale bereik) en > 2 maal de uitgangswaarde voor bij 2,6% van de patiënten behandeld met
tenofovirdisoproxil. De verhogingen van ALAT hadden een mediane tijd tot verschijning van 8
weken, de verhogingen verdwenen bij voortgezette behandeling en waren in de meeste gevallen
geassocieerd met een afname van de virusbelasting met ≥ 2 log
10
kopieën/ml, die voorafging aan of
gelijktijdig optrad met de verhoging van ALAT. Periodieke controle van de leverfunctie tijdens de
behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, hebben zich klinische en laboratoriumaanwijzingen van
exacerbaties van hepatitis voorgedaan na het stoppen met de behandeling van HBV (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
HIV-1
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op twee gerandomiseerde onderzoeken (onderzoek GS-
US-104-0321 en GS-US-104-0352) onder 184 met HIV-1 geïnfecteerde, pediatrische patiënten (in de
leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil
(n = 93) of placebo/actief controlemiddel (n = 91) in combinatie met andere antiretrovirale middelen
(zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten behandeld met
tenofovirdisoproxil, kwamen overeen met de bijwerkingen waargenomen in klinisch onderzoek met
tenofovirdisoproxil bij volwassenen (zie rubrieken 4.8
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
en 5.1).
Afnamen van de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij met HIV-1 geïnfecteerde
adolescenten waren de BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die tenofovirdisoproxil kregen lager
29
dan die waargenomen bij patiënten die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen waren
de BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die waren overgestapt op tenofovirdisoproxil lager dan
die waargenomen bij patiënten die hun behandeling op basis van stavudine of zidovudine hadden
voortgezet (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken) met de
behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege bijwerkingen aan de nieren. Vijf
proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale
niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de behandeling met
tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden geschatte waarden voor glomerulusfiltratiesnelheid
(GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m
2
. Daarvan hadden 3 patiënten een klinisch betekenisvolle
afname van geschatte GFR die verbeterde na stopzetting van tenofovirdisoproxil.
Chronische hepatitis B
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op een gerandomiseerd onderzoek (GS-US-174-0115)
onder 106 adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) met chronische hepatitis B die
gedurende 72 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) of placebo (n = 54),
en op een gerandomiseerd onderzoek (onderzoek GS-US-174-0144) onder 89 patiënten met
chronische hepatitis B (in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld
met tenofovirdisoproxil (n = 60) of placebo (n = 29). De bijwerkingen die werden waargenomen bij
pediatrische patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil kwamen overeen met de bijwerkingen die
werden waargenomen in klinisch onderzoek met tenofovirdisoproxil bij volwassenen (zie rubrieken
4.8
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
en 5.1).
Afnamen van de BMD zijn waargenomen bij met HBV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de
leeftijd van 2 tot < 18 jaar. De BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die tenofovirdisoproxil
kregen, waren lager dan die waargenomen bij patiënten die placebo kregen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Andere speciale patiëntgroep(en)
Ouderen
Tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans
op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
nauwlettend te controleren bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis die met Tenofovir
disoproxil Zentiva worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubrieken 4.8 en 5.3) gecontroleerd
worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
30
Behandeling
Tenofovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van
tenofovir is 134 ml/min. Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden door middel van
peritoneale dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; nucleoside en
nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Tenofovirdisoproxil fosfaat is het fosfaatzout van de prodrug tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil
wordt geabsorbeerd en omgezet in de werkzame stof tenofovir, een nucleoside- monofosfaat
(nucleotide) analoog. Daarna wordt tenofovir omgezet in de actieve metaboliet, tenofovirdifosfaat, een
essentiële terminator van DNA-ketens, door constitutief tot expressie gebrachte cellulaire enzymen.
Tenofovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 10 uur in geactiveerde en van 50 uur in
rustende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s). Tenofovirdifosfaat remt HIV-1-reverse
transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke
deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door het beëindigen van de DNA-keten.
Tenofovirdifosfaat is een zwakke remmer van cellulaire polymerasen α, β en γ. In concentraties van
maximaal 300 µmol/l heeft tenofovir evenmin effect getoond op de synthese van mitochondriaal DNA
of de productie van melkzuur in
in-vitro-bepalingen.
Gegevens met betrekking tot HIV
Antivirale werking tegen HIV in vitro:
De tenofovirconcentratie die nodig is voor 50% remming
(EC50) van de wild-type laboratoriumstam HIV-1IIIB is 1-6 µmol/l in lymfoïde cellijnen en 1,1
µmol/l tegen primaire HIV-1 subtype B-isolaten in PBMC’s. Tenofovir is ook werkzaam tegen HIV-1
subtypes A, C, D, E, F, G en O en tegen HIVBaL in primaire monocyt/macrofaagcellen. Tenofovir is
in vitro
actief tegen HIV-2, met een EC50 van 4,9 µmol/l in MT-4 cellen.
Resistentie:
Stammen van HIV-1 met een verminderde gevoeligheid voor tenofovir en een K65R
mutatie in reverse transcriptase werden
in vitro
en bij sommige patiënten (zie Klinische werkzaamheid
en veiligheid) geselecteerd. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij reeds eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten met stammen die de K65R mutatie bevatten (zie rubriek
4.4). Bovendien is een K70E substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die
tot een licht verminderde gevoeligheid voor tenofovir leidt.
Tijdens klinisch onderzoek onder patiënten die al eerder waren behandeld, werd de anti-HIV-werking
van tenofovirdisoproxil 245 mg tegen stammen van HIV-1 met resistentie tegen nucleosideremmers
bestudeerd. De resultaten geven aan dat patiënten bij wie het HIV drie of meer thymidine-analoog
geassocieerde mutaties
(Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs)
tot expressie bracht,
waaronder ofwel de M41L of de L210W mutatie in het reverse transcriptase, een verminderde respons
vertoonden op de behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effecten van tenofovirdisoproxil bij reeds eerder behandelde en nog niet eerder behandelde
volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV-1, zijn aangetoond tijdens onderzoeken met een duur van
respectievelijk 48 weken en 144 weken.
Tijdens onderzoek GS-99-907 kregen 550 eerder behandelde volwassen patiënten gedurende 24
weken placebo of 245 mg tenofovirdisoproxil. De gemiddelde uitgangswaarde van de CD4-celtelling
was 427 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA was 3,4 log
10
kopieën/ml (78% van de patiënten had een virusbelasting van < 5.000 kopieën/ml), en de gemiddelde
duur van eerdere HIV-behandeling 5,4 jaar. Uit genotype-analyse van HIV-isolaten van 253 patiënten
31
bij aanvang van het onderzoek bleek 94% van de patiënten HIV-1-resistentiemutaties te hebben welke
in verband gebracht werden met nucleoside reverse transcriptase-remmers, 58% had mutaties
veroorzaakt door proteaseremmers, en 48% mutaties door niet-nucleoside reverse transcriptase-
remmers.
In week 24 bedroeg de tijdgewogen gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van
de log
10
plasma HIV-1 RNA-spiegels (DAVG24) respectievelijk -0,03 log
10
kopieën/ml en -0,61 log
10
kopieën/ml voor de placebogroep en de groep die 245 mg tenofovirdisoproxil kreeg (p < 0,0001). Er
werd een statistisch significant verschil ten gunste van 245 mg tenofovirdisoproxil gezien in de
tijdgewogen gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 24 (DAVG24) voor
de CD4-telling (+13 cellen/mm3 voor 245 mg tenofovirdisoproxil
versus
-11 cellen/mm3 voor
placebo, p = 0,0008). De antivirale respons op tenofovirdisoproxil hield 48 weken aan (DAVG48 was
-0,57 log
10
kopieën/ml, het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 of 50 kopieën/ml was
41% resp. 18%). Bij acht (2%) patiënten die met 245 mg tenofovirdisoproxil werden behandeld,
ontstond de K65R mutatie binnen de eerste 48 weken.
De 144 weken durende, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase van het onderzoek GS-99-903
bestudeerde de werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg
versus
stavudine, indien
gebruikt in combinatie met lamivudine en efavirenz bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten
die nog niet eerder een antiretrovirale behandeling hebben gehad. De gemiddelde uitgangswaarde van
de CD4-celtelling was 279 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA
was 4,91 log
10
kopieën/ml, 19% van de patiënten had een symptomatische HIV-1 infectie en 18% had
aids. Patiënten werden gestratificeerd op uitgangswaarde van HIV-1 RNA en CD4-telling. 43% van de
patiënten had een uitgangswaarde voor virusbelastingen > 100.000 kopieën/ml en 39% had CD4-
celtellingen < 200 cellen/ml.
Uit een intent-to-treat-analyse (waarin ontbrekende gegevens en wijziging van de antiretrovirale
therapie (ART) als falen werden beschouwd) bleek dat het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA
beneden 400 kopieën/ml en 50 kopieën/ml in week 48 van de behandeling 80% resp. 76% was in de
groep die tenofovirdisoproxil 245 mg kreeg, vergeleken met 84% en 80% in de groep die stavudine
kreeg. In week 144 was het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 kopieën/ml en 50
kopieën/ml respectievelijk 71% en 68% in de groep die tenofovirdisoproxil 245 mg kreeg, vergeleken
met 64% en 63% in de groep die stavudine kreeg.
De gemiddelde verandering van de uitgangswaarde voor HIV-1 RNA en CD4-telling in week 48 van
de behandeling was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen (-3,09 en -3,09 log
10
kopieën/ml;
+169 en 167 cellen/mm3 in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg resp. groep met stavudine). In
week 144 van de behandeling bleef de gemiddelde verandering van de uitgangswaarde vergelijkbaar
in beide behandelingsgroepen (-3,07 en -3,03 log
10
kopieën/ml; +263 en +283 cellen/mm3 in de groep
met tenofovirdisoproxil 245 mg resp. groep met stavudine). Een consistente respons op behandeling
met tenofovirdisoproxil 245 mg werd waargenomen ongeacht de uitgangswaarde van HIV-1 RNA en
CD4-telling.
De K65R-mutatie deed zich bij een iets hoger percentage patiënten voor in de groep met
tenofovirdisoproxil dan in de actieve controlegroep (2,7%
versus
0,7%). In alle gevallen ging
resistentie tegen efavirenz of lamivudine vooraf aan de ontwikkeling van K65R of trad hiermee
gelijktijdig op. Bij acht patiënten in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg waren K65R mutaties
van het HI-virus aanwezig, waarvan 7 in de eerste 48 weken van de behandeling ontstonden en de
laatste in week 96. Tot aan week 144 werd geen verdere K65R ontwikkeling waargenomen. Eén
patiënt in de groep met tenofovirdisoproxil ontwikkelde de K70E-substitutie in het virus. Uit zowel de
genotype- als fenotype-analyse bleken er geen andere routes te zijn van resistentie tegen tenofovir.
Gegevens met betrekking tot HBV
Antivirale werking tegen HBV in vitro:
De antivirale werking van tenofovir tegen HBV
in vitro
werd
onderzocht in de cellijn HepG2 2.2.15. De EC50-waarden voor tenofovir lagen tussen de 0,14 en 1,5
µmol/l, met CC50-waarden (50% cytotoxiciteit-concentratie) van > 100 µmol/l.
32
Resistentie:
Er zijn geen HBV-mutaties vastgesteld die zijn geassocieerd met resistentie tegen
tenofovirdisoproxil (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid). Tijdens celgebaseerde onderzoeken
vertoonden HBV-stammen die de met resistentie tegen lamivudine en telbivudine geassocieerde
mutaties rtV173L, rtL180M en rtM204I/V tot expressie brachten, een gevoeligheid voor tenofovir van
0,7 tot 3,4 maal die van wild-type virus. HBV-stammen die de met resistentie tegen entecavir
geassocieerde mutaties rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V en rtM250V tot expressie brachten,
vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 0,6 tot 6,9 maal die van wild-type virus. HBV-
stammen die de adefovir-geassocieerde resistentiemutaties rtA181V en rtN236T tot expressie
brachten, vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 2,9 tot 10 maal die van wild-type virus.
Virussen met de mutatie rtA181T bleven gevoelig voor tenofovir, met EC50-waarden van 1,5 maal die
van wild-type virus.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het aantonen van het voordeel van tenofovirdisoproxil bij gecompenseerde en gedecompenseerde
ziekte is gebaseerd op virologische, biochemische en serologische responsen bij volwassenen met
HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B. Onder de behandelde patiënten waren
patiënten die in de uitgangssituatie niet eerder waren behandeld, die eerder met lamivudine werden
behandeld, die eerder met adefovirdipivoxil werden behandeld en/of patiënten met lamivudine- en
adefovirdipivoxil-resistentiemutaties. Op basis van histologische responsen is ook bij gecompenseerde
patiënten een voordeel aangetoond.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte in week 48 (onderzoeken GS-US-174-0102 en
GS-US-174-0103)
De resultaten over 48 weken van twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken, waarin
tenofovirdisoproxil werd vergeleken met adefovirdipivoxil bij volwassen patiënten met
gecompenseerde leverziekte worden hieronder in tabel 3 weergegeven. Onderzoek GS-US-174-0103
werd uitgevoerd onder 266 (gerandomiseerde en behandelde) HBeAg-positieve patiënten, terwijl
onderzoek GS-US-174-0102 werd uitgevoerd onder 375 (gerandomiseerde en behandelde) patiënten
die negatief waren voor HBeAg en positief voor HBeAb.
Tijdens deze beide onderzoeken was tenofovirdisoproxil significant superieur aan adefovirdipivoxil
wat betreft het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van volledige respons (gedefinieerd als HBV
DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten
minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore). Behandeling met
tenofovirdisoproxil 245 mg werd ook geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met
HBV DNA < 400 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg.
Beide behandelingen leidden tot vergelijkbare resultaten met betrekking tot de histologische respons
(gedefinieerd als een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten minste 2 punten,
zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore) in week 48 (zie tabel 3 hieronder).
Tijdens onderzoek GS-US-174-0103 had een significant hoger percentage patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep genormaliseerde ALAT-waarden en bereikte HBsAg-verlies in week 48,
vergeleken met de adefovir dipivoxilgroep (zie tabel 3 hieronder).
Tabel 3: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve
patiënten in week 48
Onderzoek 174-0102
(HBeAg-negatief)
Tenofovirdis Adefovir-
oproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
71*
49
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-positief)
Tenofovirdi Adefovir-
soproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 176
n = 90
67*
12
Parameter
Volledige
respons
(%)
a
33
Parameter
Onderzoek 174-0102
(HBeAg-negatief)
Tenofovirdis Adefovir-
oproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-positief)
Tenofovirdi Adefovir-
soproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 176
n = 90
Histologie
72
69
74
68
Histologische respons (%)
b
Mediane afname HBV DNA t.o.v.
uitgangswaarde
c
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
(log
10
kopieën/ml)
HBV DNA
(%)
< 400 kopieën/ml
93*
63
76*
13
(< 69 IE/ml)
ALAT
(%)
76
77
68*
54
Genormaliseerde ALAT
d
Serologie
(%)
HBeAg verlies/seroconversie
n.v.t.
n.v.t.
22/21
18/18
HBsAg verlies/seroconversie
0/0
0/0
3*/1
0/0
* p-waarde
versus
adefovirdipivoxil < 0,05.
a
Volledige respons gedefinieerd als HBV DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en verbetering van de
Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-
fibrosescore.
b
Verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering
van de Knodell-fibrosescore.
c
Mediane verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor HBV DNA geeft alleen het verschil
weer tussen de
HBV DNA-uitgangswaarde en de detectielimiet
(Limit of Detection, LOD)
van de assay.
d
De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
n.v.t. = niet van toepassing.
Tenofovirdisoproxil werd geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met niet-
waarneembaar HBV DNA (< 169 kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de
Roche Cobas Taqman HBV-assay), wanneer werd vergeleken met adefovirdipivoxil (onderzoek GS-
US-174-0102 respectievelijk 91% en 56%; en onderzoek GS-US-174-0103 respectievelijk 69% en
9%).
De respons op behandeling met tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar bij patiënten die eerder (n = 51)
of niet eerder (n = 375) waren behandeld met nucleosiden en bij patiënten met normale (n = 21) en
afwijkende (n = 405) uitgangswaarden voor ALAT, wanneer de onderzoeken GS-US-174-0102 en
GS-US-174-0103 werden gecombineerd. Negenenveertig van de 51 reeds met nucleosiden behandelde
patiënten waren eerder behandeld met lamivudine. 73% van de patiënten die eerder waren behandeld
met nucleosiden en 69% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten
volledige respons op de behandeling; 90% van de patiënten die eerder waren behandeld met
nucleosiden en 88% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten
HBV DNA-suppressie tot < 400 kopieën/ml. Alle patiënten met normale uitgangswaarden voor ALAT
en 88% van de patiënten met afwijkende uitgangswaarden voor ALAT bereikten HBV DNA-
suppressie tot < 400 kopieën/ml.
Ervaring van langer dan 48 weken in onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103
In onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 stapten patiënten na dubbelblinde behandeling
(met òf tenofovirdisoproxil 245 mg of adefovirdipivoxil 10 mg) gedurende 48 weken zonder
onderbreking van de behandeling over op een open-label behandeling met tenofovirdisoproxil. In
onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 bleven respectievelijk 77% en 61% van de
34
patiënten tot en met week 384 aan het onderzoek deelnemen. In week 96, 144, 192, 240, 288 en 384
werden bij voortgezette behandeling met tenofovirdisoproxil de virussuppressie en de biochemische
en serologische responsen gehandhaafd (zie tabel 4 en 5 hieronder).
Tabel 4: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-negatieve patiënten in week 96,
144, 192, 240, 288 en 384 van de open-label behandeling
Onderzoek 174-0102 (HBeAg-negatief)
Parameter
a
Week
HBV DNA (%)
< 400 kopieën/
ml (< 69 IE/ml)
ALAT (%)
Genormaliseerde
ALATd
Serologie (%)
HBeAg-verlies/
seroconversie
96
b
90
Tenofovirdisoproxil 245 mg
n = 250
144
e
192
g
240
i
288
l
87
84
83
80
Adefovirdipivoxil 10 mg, overgestapt
op tenofovir disoproxil 245 mg
n = 125
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
74
89
88
87
84
84
76
72
73
67
70
68
64
68
70
77
76
74
69
n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t n.v.t.
HBsAg-verlies/
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1
n
0/0 0/0 0/0 0/0
k
1/1
n
1/1
n
seroconversie
a
Gebaseerd op een
Long Term Evaluation
algoritme (LTE-analyse) - Zowel patiënten die op enig
moment vóór week 384 stopten met het onderzoek vanwege een in het protocol gedefinieerd eindpunt
als patiënten die week 384 voltooiden, zijn opgenomen in de noemer.
b
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling.
c
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
d
De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
e
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling.
f
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
g
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling.
h
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
i
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling.
j
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
k
Eén patiënt in deze groep werd voor het eerst HBsAg-negatief bij het bezoek in week 240 en was op
het moment van data- cut-off nog in het onderzoek opgenomen. Het verlies van HBsAg bij deze
patiënt werd echter uiteindelijk bevestigd bij het volgende bezoek.
l
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling.
m
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
35
n
De weergegeven getallen zijn de cumulatieve percentages op basis van een Kaplan-Meier-analyse,
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil niet zijn meegeteld (KM- tenofovirdisoproxil).
o
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling.
p
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
n.v.t. = niet van toepassing.
Tabel 5: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-positieve patiënten in week 96,
144, 192, 240, 288 en 384 van de open-label behandeling
Onderzoek 174-0103 (HBeAg-positief)
Tenofovirdisoproxil 245 mg
Adefovirdipivoxil 10 mg,
n = 176
overgestapt op tenofovirdisoproxil
245 mg
n = 90
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
72
68
64
61
56
74 71
72
66
65
61
55
56
46
47
47
65 61
59
56
57
56
Parameter
a
Week
HBV DNA
(%)
< 400 kopieën/
ml (< 69 IE/ml)
ALAT
(%)
Genormaliseerde
ALATd
Serologie
(%)
HBeAg-verlies/
seroconversie
96
b
76
60
26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/ 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
20
HBsAg-verlies/
5/4
8/6
g
11/8
g
11/8
l
12/8
l
15/12
l
6/5 8/7
g
8/7
g
10/10 11/10 13/11
l
l
l
seroconversie
a
Gebaseerd op een
Long Term Evaluation
algoritme (LTE-analyse) - Zowel patiënten die op enig
moment vóór week 384 stopten met het onderzoek vanwege een in het protocol gedefinieerd eindpunt
als patiënten die week 384 voltooiden, zijn opgenomen in de noemer.
b
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling.
c
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
d
De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een
uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
e
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling.
f
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
g
De weergegeven getallen zijn de cumulatieve percentages op basis van een Kaplan-Meier-analyse,
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil zijn meegeteld (KM-ITT).
h
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling.
i
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
j
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling.
36
k
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
l
De weergegeven getallen zijn de cumulatieve percentages op basis van een Kaplan-Meier-analyse,
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil niet zijn meegeteld (KM- tenofovirdisoproxil).
m
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling.
n
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
o
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling.
p
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
Gepaarde gegevens van leverbiopten bij aanvang van het onderzoek en in week 240 waren
beschikbaar voor 331/489 patiënten die in week 240 bleven deelnemen aan onderzoeken GS-US-174-
0102 en GS-US-174-0103 (zie tabel 6 hieronder). Vijfennegentig procent (225/237) van de patiënten
zonder cirrose bij aanvang en 99% (93/94) van de patiënten met cirrose bij aanvang vertoonden óf
geen verandering, óf een verbetering van fibrose (Ishak-fibrosescore). Van de 94 patiënten met cirrose
bij aanvang (Ishak-fibrosescore: 5 - 6), ondervond 26% (24) geen verandering in de Ishak-fibrosescore
en ondervond 72% (68) regressie van cirrose tot week 240 met een afname van de Ishak-fibrosescore
met ten minste 2 punten.
Tabel 6: Histologische respons (%) bij gecompenseerde HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve
patiënten in week 240, vergeleken met de uitgangswaarden
Onderzoek 174-0102
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-negatief)
(HBeAg-positief)
Adefovirdipivoxil
Adefovirdipivoxil
Tenofovirdiso
Tenofovirdisopro
10 mg, overgestapt op
10 mg, overgestapt op
proxil
xil
tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil
245 mg
245 mg
245 mg
245 mg
n = 250
c
n = 176
c
d
n = 125
n = 90
d
Histologische
88
85
90
92
a,b
respons (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a
De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van de histologie omvatte uitsluitend patiënten met
beschikbare gegevens van leverbiopten (ontbrekend = uitgesloten) tot week 240. De respons na
toevoeging van emtricitabine is uitgesloten (totaal 17 patiënten over beide onderzoeken).
b
Verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering
van de Knodell-fibrosescore.
c
48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door maximaal 192 weken
open-label behandeling.
d
48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door maximaal 192 weken
open-label behandeling met tenofovirdisoproxil.
Ervaring met patiënten met gelijktijdige HIV-infectie die eerder waren behandeld met lamivudine
Tijdens een gerandomiseerd, 48 weken durend, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek met
tenofovirdisoproxil 245 mg onder volwassen patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en
chronische hepatitis B die eerder waren behandeld met lamivudine (onderzoek ACTG 5127) was de
gemiddelde uitgangswaarde voor de serum-HBV DNA-spiegel bij de patiënten die gerandomiseerd
waren naar de tenofovirgroep 9,45 log
10
kopieën/ml (n = 27). Behandeling met tenofovirdisoproxil
245 mg werd geassocieerd met een gemiddelde verandering van serum-HBV DNA ten opzichte van de
uitgangswaarde, bij de patiënten voor wie er gegevens van week 48 waren, van -5,74 log
10
kopieën/ml
(n = 18). Bovendien had 61% van de patiënten in week 48 normale ALAT-waarden.
37
Ervaring met patiënten met aanhoudende virale replicatie (onderzoek GS-US-174-0106)
De werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg of van tenofovirdisoproxil 245 mg
plus 200 mg emtricitabine is onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek
(onderzoek GS-US-174-0106) onder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve volwassen patiënten die
tijdens de behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg gedurende meer dan 24 weken een persistente
viremie (HBV DNA ≥ 1.000 kopieën/ml) vertoonden. Bij aanvang was 57% van de patiënten
gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil
versus
60% van de patiënten
gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil, eerder
behandeld met lamivudine. In totaal leidde de behandeling met tenofovirdisoproxil in week 24 bij 66%
(35/53) van de patiënten tot HBV DNA < 400 kopieën/ml (< 69 IE/ml)
versus
69% (36/52) van de
patiënten behandeld met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Daarnaast had 55%
(29/53) van de patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil niet-waarneembaar HBV DNA (< 169
kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de Roche Cobas TaqMan HBV-assay)
versus
60% (31/52) van de patiënten behandeld met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504).
Vergelijkingen van de behandelingsgroepen na behandelingen langer dan 24 weken zijn moeilijk te
interpreteren, omdat de onderzoekers de mogelijkheid hadden om over te gaan op een intensieve
behandeling met open-label emtricitabine plus tenofovirdisoproxil. Langdurige onderzoeken om de
voordelen/risico’s van bitherapie met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil te evalueren bij patiënten
die alleen met HBV zijn geïnfecteerd, zijn nog gaande.
Ervaring met patiënten met gedecompenseerde leverziekte na 48 weken (onderzoek GS-US-174-0108)
Onderzoek GS-US-174-0108 is een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek
waarin de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil (n = 45) en entecavir (n = 22) bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte
werd beoordeeld. In de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil hadden de patiënten in de
uitgangssituatie een gemiddelde CPT-score van 7,2, een gemiddeld HBV DNA van 5,8 log
10
kopieën/ml en een gemiddelde serum-ALAT-waarde van 61 E/l. In de uitgangssituatie was 42%
(19/45) van de patiënten eerder minimaal 6 maanden met lamivudine behandeld, 20% (9/45) van de
patiënten was eerder met adefovirdipivoxil behandeld en 9 van de 45 patiënten (20%) had lamivudine-
en/of adefovir dipivoxil-resistentiemutaties. De co-primaire eindpunten voor de veiligheid waren
stoppen met de behandeling als gevolg van een bijwerking en een bevestigde toename van het
serumcreatininegehalte ≥ 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het serumfosfaatgehalte < 2 mg/dl.
Bij patiënten met een CPT-score ≤ 9 bereikte 74% (29/39) van de behandelingsgroepen met
tenofovirdisoproxil en 94% (33/35) van de behandelingsgroep met emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil na 48 weken behandeling een HBV DNA < 400 kopieën/ml.
In het algemeen zijn de uit dit onderzoek afkomstige gegevens te beperkt om definitieve conclusies te
trekken over de vergelijking van emtricitabine plus tenofovirdisoproxil
versus
tenofovirdisoproxil (zie
tabel 7 hieronder).
Tabel 7: Parameters voor veiligheid en werkzaamheid bij gedecompenseerde patiënten in week
48
Onderzoek 174-0108
Emtricitabine 200 mg/
tenofovirdisoproxil
245 mg
(n = 45)
2 (4%)
Parameter
Falen van verdraagbaarheid (permanent
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel
als gevolg van een tijdens de behandeling
opgetreden bijwerking)
n (%)a
Tenofovirdis
oproxil
245 mg
(n = 45)
3 (7%)
Entecavir
(0,5 mg of
1 mg)
n = 22
2 (9%)
38
Parameter
Bevestigde toename van het
serumcreatinine ≥ 0,5 mg/dl vanaf de
uitgangssituatie of bevestigde afname van
het serumfosfaat < 2 mg/dl
n (%)b
HBV DNA n (%)
< 400 kopieën/ml
n (%)
ALAT n (%)
Normale ALAT
≥ 2 punten daling van de CPT-score vanaf
de uitgangssituatie
Tenofovirdis
oproxil
245 mg
(n = 45)
4 (9%)
Onderzoek 174-0108
Emtricitabine 200 mg/
tenofovirdisoproxil
245 mg
(n = 45)
3 (7%)
Entecavir
(0,5 mg of
1 mg)
n = 22
1 (5%)
31/44 (70%)
36/41 (88%)
16/22 (73%)
25/44 (57%)
7/27 (26%)
31/41 (76%)
12/25 (48%)
12/22 (55%)
5/12 (42%)
n (%)
Gemiddelde verandering van de CPT-score
-0,8
-0,9
-1,3
vanaf de uitgangssituatie
Gemiddelde verandering van de MELD-
-1,8
-2,3
-2,6
score vanaf de uitgangssituatie
a
p-waarde die de gecombineerde groepen met tenofovir vergelijkt
versus
de entecavir-groep = 0,622,
b
p-waarde die de gecombineerde groepen met tenofovir vergelijkt
versus
de entecavir-groep = 1,000.
Ervaring na meer dan 48 weken in onderzoek GS-US-174-0108
Op basis van een
non-completer/switch = failure analysis
bereikte 50% (21/42) van de patiënten die
tenofovirdisoproxil, 76% (28/37) van de patiënten die emtricitabine plus Tenofovirdisoproxil en 52%
(11/21) van de patiënten die entecavir kregen, HBV DNA < 400 kopieën/ml in week 168.
Ervaring bij patiënten met lamivudineresistent HBV na 240 weken (onderzoek GS-US-174-0121)
De werkzaamheid en veiligheid van 245 mg tenofovirdisoproxil werden geëvalueerd in een
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (GS-US-174-0121) bij HBeAg-positieve en HBeAg-
negatieve patiënten (n = 280) met gecompenseerde leverziekte, viremie (HBV DNA ≥ 1.000 IE/ml),
en genotypisch aangetoonde lamivudineresistentie (rtM204I/V +/- rtL180M). Slechts vijf patiënten
hadden in de uitgangssituatie adefovir-geassocieerde resistentiemutaties. Honderdeenenveertig en 139
volwassen patiënten werden gerandomiseerd naar een behandelingsgroep met respectievelijk
tenofovirdisoproxil en emtricitabine plus tenofovirdisoproxil. De demografische gegevens in de
uitgangssituatie waren vergelijkbaar voor beide behandelingsgroepen: Bij aanvang was respectievelijk
52,5% van de patiënten HBeAg-negatief, 47,5% HBeAg-positief, de gemiddelde HBV DNA-spiegel
6,5 log
10
kopieën/ml en de gemiddelde ALAT 79 E/l.
Na een behandeling van 240 weken hadden 117 van de 141 patiënten (83%) die gerandomiseerd
waren naar tenofovirdisoproxil HBV DNA < 400 kopieën/ml en 51 van 79 patiënten (65%) hadden
ALAT-normalisatie. Na een behandeling van 240 weken met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil
hadden 115 van de 139 patiënten (83%) HBV DNA < 400 kopieën/ml en 59 van 83 patiënten (71%)
hadden ALAT-normalisatie. Van de HBeAg-positieve patiënten die gerandomiseerd waren naar
tenofovirdisoproxil hadden 16 van 65 patiënten (25%) HBeAg-verlies en 8 van 65 patiënten (12%)
hadden anti-HBe-seroconversie tot en met week 240. Bij de HBeAg-positieve patiënten die
gerandomiseerd waren naar emtricitabine plus tenofovirdisoproxil hadden 13 van 68 patiënten (19%)
HBeAg-verlies en 7 van 68 patiënten (10%) hadden anti-HBe-seroconversie tot en met week 240.
Twee patiënten die gerandomiseerd waren naar tenofovirdisoproxil hadden HBsAg-verlies tegen week
39
240, maar geen seroconversie tot anti-HBs. Vijf patiënten die gerandomiseerd waren naar
emtricitabine plus tenofovirdisoproxil hadden HBsAg-verlies, waarbij 2 van deze 5 patiënten
seroconversie tot anti-HBs hadden.
Klinische resistentie
Vierhonderdzesentwintig HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 250) en HBeAg-positieve (GS-
US-174-0103, n = 176) patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met tenofovirdisoproxil en vervolgens waren overgestapt op open-labelbehandeling met
tenofovirdisoproxil, werden geëvalueerd met betrekking tot genotypische veranderingen in HBV-
polymerase ten opzichte van de uitgangswaarde. Genotypische evaluaties die werden uitgevoerd voor
alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192
(n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) en 384 (n = 2) van de groep met monotherapie met
tenofovirdisoproxil lieten zien dat er geen mutaties hebben plaatsgevonden die werden geassocieerd
met resistentie tegen tenofovirdisoproxil.
Tweehonderdvijftien HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 125) en HBeAg-positieve (GS-US-
174-0103, n = 90) patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling
met adefovirdipivoxil en vervolgens waren overgestapt op open-label behandeling met
tenofovirdisoproxil, werden geëvalueerd met betrekking tot genotypische veranderingen in HBV-
polymerase ten opzichte van de uitgangswaarde. Genotypische evaluaties die werden uitgevoerd voor
alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192
(n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) en 384 (n = 2) van de groep met monotherapie met
tenofovirdisoproxil lieten zien dat er geen mutaties hebben plaatsgevonden die werden geassocieerd
met resistentie tegen tenofovirdisoproxil.
In onderzoek GS-US-174-0108 ontvingen 45 patiënten (inclusief 9 patiënten die in de uitgangssituatie
lamivudine- en/of adefovir dipivoxil-resistentiemutaties hadden) gedurende 168 weken
tenofovirdisoproxil. Genotypische gegevens over gepaarde HBV-isolaten (in de uitgangssituatie en
gedurende de behandeling) waren voor 6 van de 8 patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml
beschikbaar in week 48. Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties die in verband worden
gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd. Voor 5 patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep werd een genotype-analyse uitgevoerd na week 48. Bij geen enkele patiënt
werden aminozuursubstituties aangetroffen die in verband worden gebracht met resistentie tegen
tenofovirdisoproxil.
In onderzoek GS-US-174-0121 kregen 141 patiënten die in de uitgangssituatie lamivudine-
resistentiesubstituties hadden, gedurende maximaal 240 weken tenofovirdisoproxil. Cumulatief waren
er 4 patiënten die een viremische episode (HBV DNA > 400 kopieën/ml) hadden bij hun laatste
tijdpunt op tenofovirdisoproxil. Van deze patiënten waren sequentiegegevens van gepaarde HBV-
isolaten (in de uitgangssituatie en gedurende de behandeling) voor 2 van de 4 patiënten beschikbaar.
Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties die in verband worden gebracht met resistentie
voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd.
In een pediatrisch onderzoek (GS-US-174-0115) ontvingen 52 patiënten (inclusief 6 patiënten die in
de uitgangssituatie lamivudine-resistentiemutaties hadden) eerst gedurende maximaal 72 weken
geblindeerde behandeling met tenofovirdisoproxil, waarna 51/52 patiënten overstapten op open-
labelbehandeling met tenofovirdisoproxil (tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep).
Genotypische evaluaties werden uitgevoerd bij alle patiënten in deze groep met HBV DNA > 400
kopieën/ml in week 48 (n = 6), week 72 (n = 5), week 96 (n = 4), week 144 (n = 2) en week 192
(n = 3). 54 patiënten (inclusief 2 patiënten die in de uitgangssituatie lamivudine-resistentiemutaties
hadden) kregen aanvankelijk een geblindeerde placebobehandeling gedurende 72 weken en 52/54
patiënten volgden met tenofovirdisoproxil (PLB-tenovir disoproxil-groep). Genotypische evaluaties
werden uitgevoerd bij alle patiënten in deze groep met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 96
(n = 17), week 144 (n = 7) en week 192 (n = 8). Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties
die in verband worden gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd.
In een pediatrisch onderzoek (GS-US-174-0144) waren van patiënten die tenofovirdisoproxil kregen,
genotypische gegevens van gepaarde HBV-isolaten (in de uitgangssituatie en gedurende de
40
behandeling) beschikbaar voor 9 van de 10 patiënten die een plasma-HBV DNA > 400 kopieën/ml
hadden. In deze isolaten werden tot week 48 geen aminozuursubstituties geïdentificeerd die in verband
worden gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil.
Pediatrische patiënten
HIV-1:
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 eerder behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil
(n = 45) of placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerde basisbehandeling
(optimised
background regimen, OBR).
Als gevolg van de beperkingen van het onderzoek werd op basis van de
plasma HIV-1 RNA-spiegels in week 24 niet aangetoond dat tenofovirdisoproxil voordelen biedt ten
opzichte van placebo. Voor adolescente patiënten worden evenwel voordelen verwacht op basis van
extrapolatie van de gegevens van volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie
rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling kregen met tenofovirdisoproxil of placebo bedroegen de
uitgangswaarden van de gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,004
en -0,809 en van de gemiddelde BMD Z-score van het hele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584.
De gemiddelde veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) bedroegen voor de BMD
Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -0,215 en -0,165 en voor de BMD Z-score van
het hele lichaam respectievelijk -0,254 en -0,179 voor de tenofovirdisoproxilgroep en de
placebogroep. Het gemiddelde percentage waarmee de BMD toenam, was in de
tenofovirdisoproxilgroep lager dan in de placebogroep. In week 48 vertoonden zes adolescenten in de
tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep een significante afname van de BMD
van de lumbale wervelkolom (gedefinieerd als > 4% afname). Bij de 28 patiënten die gedurende 96
weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil namen de BMD Z-scores af met -0,341 voor de
lumbale wervelkolom en met -0,458 voor het hele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12
jaar met stabiele, virologische onderdrukking onder een behandeling op basis van stavudine of
zidovudine gerandomiseerd naar ofwel vervanging van stavudine of zidovudine door
tenofovirdisoproxil (n = 48) ofwel voortzetting van hun oorspronkelijke behandeling (n = 49)
gedurende 48 weken. In week 48 had 83% van de patiënten in de behandelingsgroep met
tenofovirdisoproxil en 92% van de patiënten in de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine een
HIV-1 RNA-spiegel van < 400 kopieën/ml. Het verschil in aantal patiënten dat in week 48 een
concentratie van < 400 kopieën/ml gehandhaafd had, werd hoofdzakelijk beïnvloed door het hogere
aantal stopzettingen in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil. Wanneer ontbrekende gegevens
werden weggelaten, had 91% van de patiënten in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en
94% van de patiënten in de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine een HIV-1 RNA-spiegel
van < 400 kopieën/ml in week 48.
Afnamen van de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die een behandeling
kregen met tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine, bedroegen de uitgangswaarden van de
gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498 en van de
gemiddelde BMD Z-score van het hele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386. De gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) bedroegen voor de BMD Z-score van
de lumbale wervelkolom respectievelijk 0,032 en 0,087 en voor de BMD Z-score van het hele lichaam
respectievelijk -0,184 en -0,027 voor de tenofovirdisoproxilgroep en de stavudine- of
zidovudinegroep. Het gemiddelde percentage waarmee het bot van de lumbale wervelkolom was
toegenomen in week 48, was in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil vergelijkbaar met dat in
de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine. De toename van het bot van het hele lichaam was
lager in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil dan in de behandelingsgroep met stavudine of
zidovudine. Eén patiënt behandeld met tenofovirdisoproxil en geen enkele patiënt behandeld met
stavudine of zidovudine had een significante (> 4%) afname van BMD van de lumbale wervelkolom
in week 48. BMD Z-scores namen met -0,012 af voor de lumbale wervelkolom en met -0,338 voor het
hele lichaam bij de 64 patiënten die gedurende 96 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil.
BMD Z-scores werden niet gecorrigeerd voor lengte en gewicht.
41
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Chronische hepatitis B:
In onderzoek GS-US-174-0115 werden 106 HBeAg-negatieve en HBeAg-
positieve patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met chronische HBV-infectie (HBV DNA ≥ 10
5
kopieën/ml, verhoogde serum-ALAT-spiegels [≥ 2 x ULN] of een voorgeschiedenis van verhoogde
serum-ALAT-spiegels in de afgelopen 24 maanden) gedurende 72 weken behandeld met
tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) of placebo (n = 54). Patiënten mochten niet eerder zijn behandeld
met tenofovirdisoproxil, maar konden een behandeling op basis van interferon hebben ontvangen (> 6
maanden vóór de screening) of een andere orale anti-HBV nucleosiden-/nucleotidenbehandeling
zonder tenofovirdisoproxil (> 16 weken vóór de screening). In week 72 had in totaal 88% (46/52) van
de patiënten in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en 0% (0/54) van de patiënten in de
placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml. Vierenzeventig procent (26/35) van de patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep had in week 72 genormaliseerde ALAT-spiegels, vergeleken met 31%
(13/42) in de placebogroep. De respons op de behandeling met tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar
bij patiënten die niet eerder (n = 20) en wel eerder (n = 32) met nucleosiden/nucleotiden waren
behandeld, inclusief de lamivudineresistente patiënten (n = 6). Vijfennegentig procent van de patiënten
die niet eerder waren behandeld met nucleosiden/nucleotiden, 84% van de patiënten die wel eerder
waren behandeld met nucleosiden/nucleotiden en 83% van de lamivudineresistente patiënten bereikten
in week 72 HBV DNA < 400 kopieën/ml. Eenendertig van de 32 patiënten die wel eerder waren
behandeld met nucleosiden/nucleotiden hadden eerdere behandeling met lamivudine. In week 72 had
96% (27/28) van de immuunactieve patiënten (HBV DNA ≥ 10
5
kopieën/ml, serum- ALAT
> 1,5 x ULN) in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en 0% (0/32) van de patiënten in de
placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml. Vijfenzeventig procent (21/28) van de immuunactieve
patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep had in week 72 normale ALAT- spiegels, vergeleken met
34% (11/32) in de placebogroep.
Na 72 weken geblindeerde, gerandomiseerde behandeling kon elke patiënt overstappen op open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil tot week 192. Na week 72 bleef de virologische onderdrukking
gehandhaafd bij de patiënten die dubbelblind tenofovirdisoproxil gevolgd door open-label
tenofovirdisoproxil ontvingen (tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep): 86,5% (45/52) van de
patiënten in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep had HBV DNA < 400 kopieën/ml in
week 192. Onder de patiënten die placebo kregen tijdens de dubbelblinde periode, steeg het percentage
patiënten met HBV DNA < 400 kopieën/ml sterk nadat zij begonnen met open-label behandeling met
tenofovirdisoproxil (PLB- tenofovirdisoproxil-groep): 74,1% (40/54) van de patiënten in de PLB-
tenofovirdisoproxil-groep had HBV DNA < 400 kopieën/ml in week 192. Het percentage patiënten
met ALAT-normalisatie in week 192 in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep was 75,8%
(25/33) onder de patiënten die in de uitgangssituatie HBeAg-positief waren, en 100,0% (2 van 2
patiënten) onder de patiënten die in de uitgangssituatie HBeAg-negatief waren. Bij vergelijkbare
percentages patiënten in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil - en PLB- tenofovirdisoproxil-
groepen (respectievelijk 37,5% en 41,7%) was sprake van seroconversie naar anti-HBe tot en met
week 192.
Gegevens over de botmineraaldichtheid (BMD) uit onderzoek GS-US-174-0115 zijn samengevat in
tabel 8:
42
Tabel 8: Beoordeling botmineraaldichtheid in de uitgangssituatie, week 72 en week 192
Uitgangssituatie
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir
disoproxi
l
week 72
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovi
rdisopr
oxil
-0.23
(0.893)
week 192
PLB-
Tenofovir-
tenofovir
disoproxil-
-
tenofovir-
disoproxi
disoproxil
l
-0.37
(0.946)
-0.44
(0.920)
Gemiddelde (SD)
BMD Z-score
−0.42
-0.26
-0.49
lumbale
(0.762)
(0.806)
(0.852)
a
wervelkolom
Gemiddelde (SD)
verandering in
BMD Z-score
-0.06
Nvt
Nvt
lumbale
(0.320)
wervelkolom vanaf
uitgangssituatie
a
Gemiddelde (SD)
−0.19
−0.23
−0.36
BMD Z-score hele
(1.110)
(0.859)
(1.077)
lichaam
a
Gemiddelde (SD)
verandering in
−0.16
BMD Z-score hele
Nvt
Nvt
(0.355)
lichaam vanaf
uitgangssituatie
a
Ten minste 6%
afname van de
1.9%
Nvt
Nvt
BMD in de lumbale
(1 patiënt)
b
wervelkolom
Ten minste 6 %
afname van de
Nvt
Nvt
0%
BMD in het hele
lichaam
b
Gemiddelde %
toename BMD in
Nvt
Nvt
5.14%
de lumbale
wervelkolom
Gemiddelde %
toename BMD in
Nvt
Nvt
3.07%
het hele lichaam
Nvt = Niet van toepassing
a
BMD Z-scores niet gecorrigeerd voor lengte en gewicht
b
Primair veiligheidseindpunt tot en met week 72
0.10
(0.378)
0.02
(0.548)
-0.10
(0.543)
−0.12
(0.916)
0.09
(0.349)
−0.38
(0.934)
-0.16
(0.521)
3.8%
(2 patiënten
)
0%
−0.42
(0.942)
-0.19
(0.504)
3.7%
(2 patiënt
en)
1.9%
(1 patiënt)
0%
0%
8.08%
10.05%
11.21%
5.39%
6.09%
7.22%
In onderzoek GS-US-174-0144 werden 89 HBeAg-negatieve en -positieve patiënten in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar met chronische hepatitis B gedurende 48 weken behandeld met eenmaal daags
tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg tot een maximumdosis van 245 mg (n = 60) of placebo (n = 29). Bij de
screening mochten patiënten niet eerder zijn behandeld met tenofovirdisoproxil en moesten ze
HBV DNA > 10
5
kopieën/ml (~ 4,2 log
10
IE/ml) en ALAT > 1,5 × de bovengrens van het normale
bereik (ULN) hebben. In week 48 had 77% (46/60) van de patiënten in de behandelingsgroep met
tenofovirdisoproxil en 7% (2/29) van de patiënten in de placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml
(69 IE/ml). Zesenzestig procent (38/58) van de patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep had in week
48 genormaliseerde ALAT-spiegels, vergeleken met 15% (4/27) in de placebogroep.
Vijfentwintig procent (14/56) van de patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep en 24% (7/29) van de
patiënten in de placebogroep bereikten in week 48 HBeAg-seroconversie.
43
De respons op behandeling met tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar bij niet eerder en wel eerder
behandelde patiënten: 76% (38/50) van de niet eerder behandelde patiënten en 80% (8/10) van de wel
eerder behandelde patiënten bereikten in week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml (69 IE/ml). De
respons op behandeling met tenofovirdisoproxil was ook vergelijkbaar bij patiënten die HBeAg-
negatief waren, vergeleken met degenen die in de uitgangssituatie HBeAg-positief waren:
77% (43/56) van de HBeAg-positieve en 75,0% (3/4) van de HBeAg-negatieve patiënten bereikten in
week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml (69 IE/ml). De verdeling van HBV-genotypes in de
uitgangssituatie was vergelijkbaar tussen de tenofovirdisoproxil- en placebogroepen. De meeste
patiënten hadden genotype C (43,8%) of D (41,6%), terwijl genotypes A en B in een lagere en
vergelijkbare frequentie voorkwamen (elk 6,7%). Slechts 1 patiënt gerandomiseerd naar de
tenofovirdisoproxilgroep had genotype E in de uitgangssituatie. In het algemeen was de respons op
behandeling met tenofovirdisoproxil vergelijkbaar voor genotypes A, B, C en E (75-100% van de
patiënten bereikte in week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml [69 IE/ml]), maar was het
responspercentage bij patiënten met genotype D-infectie lager (55%).
Gegevens over de botmineraaldichtheid (BMD) uit onderzoek GS-US-174-0144 zijn samengevat in
tabel 9:
Tabel 9: Beoordeling botmineraaldichtheid in de uitgangssituatie en week 48
Uitgangssituatie
Tenofovir-
PLB
disoproxil
0,02
-0,29
(0,977)
(1,229)
n.v.t.
n.v.t.
Week 48
Tenofovir-
PLB
disoproxil
-0,11
-0,11
(0,983)
(1,234)
-0,12
0,14
(0,411)
(0,330)
Gemiddelde (SD) BMD Z-score
lumbale wervelkolom
a
Gemiddelde (SD) verandering in
BMD Z-score lumbale
wervelkolom
vanaf uitgangssituatie
a
Gemiddelde (SD) BMD Z-score
0,11
-0,05
-0,34
0,20
hele
(0,743)
(1,497)
(0,939)
(1,299)
a
Lichaam
Gemiddelde (SD) verandering in
-0,18
0,22
BMD Z-score hele lichaam vanaf n.v.t.
n.v.t.
(0,334)
(0,446)
a
uitgangssituatie
Ten minste 4% afname van de
18,3%
6,9%
n.v.t.
n.v.t.
BMD in
(11
(2
de lumbale wervelkolom
b
patiënten)
patiënten)
Ten minste 4% afname van de
6,7%
n.v.t.
n.v.t.
0%
BMD in
(4 patiënten)
het hele lichaam
Gemiddelde % toename BMD in n.v.t.
n.v.t.
3,8%
7,6%
de
lumbale wervelkolom
b
Gemiddelde % toename BMD in n.v.t.
n.v.t.
4,5%
8,9%
het
hele lichaam
n.v.t. = Niet van toepassing
a
BMD Z-scores alleen beschikbaar voor een beperkte groep patiënten met overeenkomende
referentiegegevens
b
Secundair eindpunt tot en met week 48
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tenofovir disoproxil Zentiva in een of meerdere
subgroepen van pediatrische patiënten met HIV en chronische hepatitis B (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
44
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Tenofovirdisoproxil is een in water oplosbare ester-prodrug die
in vivo
snel wordt omgezet in
tenofovir en formaldehyde.
Tenofovir wordt intracellulair omgezet in tenofovirmonofosfaat en de werkzame stof
tenofovirdifosfaat.
Absorptie
Na orale toediening van tenofovirdisoproxil aan met HIV geïnfecteerde patiënten wordt
tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en omgezet in tenofovir. Toediening van meerdere doses
tenofovirdisoproxil met een maaltijd aan patiënten met een HIV-infectie resulteerde in gemiddelde
(%CV) tenofovir C
max
-, AUC- en C
min
-waarden van respectievelijk 326 (36,6%) ng/ml, 3.324
(41,2%) ng·h/ml en 64,4 (39,4%) ng/ml. De maximale tenofovirconcentratie in serum werd bij
nuchtere patiënten binnen één uur bereikt en bij patiënten die de tabletten met voedsel innamen binnen
twee uur. Bij nuchtere patiënten was de orale biobeschikbaarheid van tenofovir in tenofovirdisoproxil
ongeveer 25%. Toediening van tenofovirdisoproxil met een vetrijke maaltijd verhoogde de orale
biobeschikbaarheid, met een verhoging van de tenofovir AUC van ongeveer 40% en van de C
max
met
ongeveer 14%. Na de eerste dosis tenofovirdisoproxil bij patiënten die een maaltijd hadden gebruikt,
liepen de mediane C
max
-waarden in serum uiteen van 213 tot 375 ng/ml. Toediening van
tenofovirdisoproxil met een lichte maaltijd had echter geen significant effect op de farmacokinetiek
van tenofovir.
Distributie
Na intraveneuze toediening werd het steady-state volume van verdeling van tenofovir geschat op ca.
800 ml/kg. Na orale toediening van tenofovirdisoproxil wordt tenofovir verdeeld over de meeste
weefsels, waarbij de hoogste concentraties zich voordoen in de nier, lever en de intestinale inhoud
(preklinisch onderzoek). De
in-vitro-proteïnebinding
van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was
minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor
de CYP450-enzymen. Bovendien, bij concentraties die aanzienlijk hoger waren (ca. 300 keer) dan die
die
in vivo
zijn waargenomen, remde tenofovir geen
in-vitro-geneesmiddelmetabolisme
dat werd
gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450- isoformen die zijn betrokken bij
geneesmiddelbiotransformatie (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 of CYP1A1/2).
Tenofovirdisoproxil in een concentratie van 100 µmol/l had op geen van de CYP450-isoformen effect,
behalve CYP1A1/2, waar een kleine (6%) maar statistisch significante verlaging in metabolisme van
CYP1A1/2 substraat werd opgemerkt. Op basis van deze gegevens is het niet waarschijnlijk dat
klinisch significante interacties zullen optreden waarbij tenofovirdisoproxil en geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP450 zijn betrokken.
Eliminatie
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief
tubulair transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na
intraveneuze toediening. De totale klaring is geschat op ca. 230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min). De
nierklaring is geschat op ca. 160 ml/h/kg (ca. 210 ml/min); dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid.
Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Na orale toediening is de terminale halfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Tijdens onderzoeken is vastgesteld dat de route van actieve tubulaire secretie van tenofovir via influx
in proximale tubulaire cellen door de
human organic anion transporters
(hOAT) 1 en 3 en efflux in de
urine door het
multidrug resistant protein 4
(MRP 4) loopt.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van tenofovir is onafhankelijk van de dosis tenofovirdisoproxil in het dosisbereik
van 75 tot 600 mg, en werd niet beïnvloed door herhaalde dosering op ongeacht welk dosisniveau.
45
Leeftijd
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
Beperkte gegevens over de farmacokinetiek van tenofovir bij vrouwen wijzen niet op een groot
geslachtseffect.
Etniciteit
De farmacokinetiek is niet specifiek onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
HIV-1:
De steady-state farmacokinetiek van tenofovir werd beoordeeld bij 8 met HIV-1 geïnfecteerde,
adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg. De
gemiddelde (± SD) Cmax-waarde en AUCtau-waarde zijn respectievelijk 0,38 ± 0,13 μg/ml en
3,39 ± 1,22 μg·h/ml. De blootstelling aan tenofovir die werd bereikt bij adolescente patiënten die
dagelijkse orale doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die
werd bereikt bij volwassenen die eenmaal daagse doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen.
Chronische hepatitis B:
De steady-state blootstelling aan tenofovir bij met HBV geïnfecteerde
adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) die een dagelijkse orale dosis
tenofovirdisoproxil 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij
volwassenen die eenmaal daagse doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen.
De blootstelling aan tenofovir bij met HBV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar die een dagelijkse orale dosis tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg lichaamsgewicht (tablet of
granules) tot een maximumdosis van 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd
bereikt bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar die een
eenmaal daagse dosis tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg tot een maximumdosis van tenofovirdisoproxil
245 mg kregen.
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met tenofovirdisoproxil 245 mg tabletten bij
kinderen jonger dan 12 jaar of bij kinderen met een nierfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis
Farmacokinetische parameters van tenofovir werden vastgesteld na toediening van één enkele dosis
tenofovirdisoproxil 245 mg aan 40 volwassen patiënten die niet met HIV en niet met HBV
geïnfecteerd waren, met verschillende maten van nierfunctiestoornis die gedefinieerd werden volgens
de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min;
lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-
49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min). Vergeleken met patiënten met
een normale nierfunctie nam de gemiddelde (%CV) tenofovir-blootstelling toe van 2.185 (12%)
ng·h/ml bij personen met CrCl > 80 ml/min tot 3.064 (30%) ng·h/ml resp. 6.009 (42%) ng·h/ml resp.
en 15.985 (45%) ng·h/ml bij patiënten met een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt vermoed, dat de dosisaanbevelingen bij patiënten met een nierfunctiestoornis, met verhoogd
doseringsinterval, resulteren in hogere plasma-piekconcentraties en lagere C
min
-spiegels bij patiënten
met een nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. De klinische
implicaties hiervan zijn niet bekend.
Bij patiënten met een terminale nieraandoening
(End Stage Renal Disease, ESRD)
(CrCl < 10 ml/min)
die hemodialyse nodig hebben, namen gedurende 48 uur tussen de dialyses de concentraties tenofovir
aanzienlijk toe en bereikten een gemiddelde C
max
van 1.032 ng/ml en een gemiddelde AUC0-48h van
42.857 ng·h/ml.
Er wordt aanbevolen het doseringsinterval voor tenofovirdisoproxil 245 mg aan te passen bij
volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min of bij patiënten die reeds ESRD hebben en
dialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2).
46
De farmacokinetische gegevens van tenofovir bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring
< 10 ml/min en bij patiënten met ESRD die behandeld worden met peritoneale of andere vormen van
dialyse, zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van tenofovir bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis is niet
onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor dosisaanbevelingen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
Aan niet met HIV en niet met HBV geïnfecteerde volwassen patiënten met een verschillende mate van
leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele
dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij
personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen
dosisaanpassing noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir C
max
- en AUC0-∞-waarden waren
bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%)
ng·h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-
ernstige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een
ernstige leverfunctiestoornis.
Intracellulaire farmacokinetiek
In non-proliferatieve menselijke perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s) werd een
halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat aangetoond van ca. 50 uur, terwijl in met fytohemagglutinine
gestimuleerde PBMC’s een halfwaardetijd aangetoond werd van ca. 10 uur.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie duidt niet op een speciaal risico
voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met
blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder
meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant
zou kunnen zijn voor klinische doeleinden. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie
(apen) en een verlaagde botmineraaldichtheid (BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij
jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen ≥ 5 maal de blootstelling bij pediatrische of
volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge
blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in
onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van
intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de
in-vitro-muislymfoomtest,
twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een
in-vivo-
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index
en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische
doses voor het moederdier.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof tenofovirdisoproxil en zijn belangrijkste metabolieten zijn persistent in het milieu.
47
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Povidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Triacetin
Indigokarmijn-aluminiumpigment
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na eerste opening is 60 dagen.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van vochtigheid.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, en een
silicagel droogmiddel (met aluminiumfolie).
De fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel (in een houder).
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
Dozen met 1 fles of 30 filmomhulde tabletten.
Buitenverpakking met 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de kindveilige schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van
de klok in te draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
48
Tsjechië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 september 2016
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
49
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
50
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
51
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient te garanderen dat een voorlichtingspakket met de Samenvatting van de
productkenmerken en een geschikte Voorlichtingsbrochure wordt verstrekt aan alle artsen die naar
verwachting Tenofovir disoproxil Zentiva voorschrijven/gebruiken bij volwassenen en/of
adolescenten. Het voorlichtingspakket dient het volgende te bevatten:
•
•
Een Voorlichtingsbrochure over HIV bij adolescenten
Een Voorlichtingsbrochure over HBV bij adolescenten
De Voorlichtingsbrochures over HIV en HBV bij adolescenten moeten de volgende hoofdpunten
bevatten:
•
•
•
•
Een multidisciplinaire benadering wordt aanbevolen voor de behandeling van adolescente
patiënten.
Er is een verhoogd risico op nieraandoeningen bij met HIV en HBV geïnfecteerde patiënten dat
in verband wordt gebracht met middelen die tenofovir disoproxi bevatten, zoals Tenofovir
disoproxil Zentiva.
Het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten
met een nierfunctiestoornis.
Het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent
gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen. Indien Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gebruikt
in combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen, dient de nierfunctie nauwlettend te worden
gecontroleerd volgens het aanbevolen schema.
Patiënten moeten voor het begin van de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva de
uitgangswaarde van hun nierfunctie laten beoordelen.
Het belang van regelmatige controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met Tenofovir
disoproxil Zentiva.
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie waarbij rekening moet worden
gehouden met de aan- of afwezigheid van verdere risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
Indien bij adolescente patiënten die tenofovir disoproxil krijgen, bevestigd is dat het
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw
worden beoordeeld.
Als nierafwijkingen vastgesteld of vermoed worden, dient bij een nefroloog medisch advies
ingewonnen te worden om een onderbreking van de behandeling met Tenofovir disoproxil
Zentiva te overwegen. Het onderbreken van de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva
dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor
geen andere oorzaak is vastgesteld.
Tenofovir disoproxil Zentiva kan een afname van de BMD veroorzaken. De effecten van
Tenofovir disoproxil Zentiva-geassocieerde veranderingen van de BMD op de gezondheid van
botten op lange termijn en het risico op fracturen in de toekomst zijn onzeker bij pediatrische
patiënten.
Als botafwijkingen vastgesteld of vermoed worden, dient bij een endocrinoloog en/of nefroloog
medisch advies ingewonnen te worden.
•
•
•
•
•
•
52
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
53
A. ETIKETTERING
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES EN KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fosfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Gebruik binnen 60 dagen na eerste opening. Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming van vochtigheid.
Open datum: alleen op de buitenverpakking
55
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Zentiva k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1127/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1127/002 90 (3x30) filmomhulde tabetten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg [alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
56
B. BIJSLUITER
57
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tenofovir disoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Als uw kind Tenofovir disoproxil Zentiva voorgeschreven heeft gekregen, denk er dan aan dat alle
informatie in deze bijsluiter voor uw kind bestemd is (in dat geval verwijst “u” naar“uw kind”).
1.
Wat is Tenofovir disoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat de werkzame stof tenofovirdisoproxil. Deze werkzame stof is een
antiretroviraal of antiviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van infectie met
HIV of HBV of beide. Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer, over het algemeen
bekend als een NRTI, en werkt door het belemmeren van de normale werking van enzymen (bij HIV
reverse transcriptase; bij hepatitis B DNA-polymerase), die voor de virussen noodzakelijk zijn om zich
te kunnen vermenigvuldigen. Tenofovir disoproxil Zentiva moet bij HIV altijd gebruikt worden in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
Tenofovir disoproxil Zentiva is een behandeling voor infectie met HIV (Humaan
Immunodeficiëntie Virus).
De tabletten zijn geschikt voor:
•
volwassenen
•
jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die reeds zijn behandeld
met andere
HIV-geneesmiddelen die niet meer volledig effectief zijn als gevolg van de ontwikkeling van
resistentie of die bijwerkingen hebben veroorzaakt.
Tenofovir disoproxil Zentiva is ook een behandeling voor chronische hepatitis B, een infectie met
HBV (hepatitis B-virus).
De tabletten zijn geschikt voor:
•
volwassenen
•
jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar.
U hoeft geen HIV-infectie te hebben om met Tenofovir disoproxil Zentiva behandeld te worden voor
HBV.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u
Tenofovir disoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-
infectie krijgt.
U kunt ook HIV of HBV overbrengen op anderen, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen
te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
58
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in en neem Tenofovir disoproxil Zentiva niet in.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
•
Pas op dat u geen andere mensen besmet.
U kunt nog steeds HIV doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale
therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van
andere mensen te voorkomen. Het risico op overdracht van HBV op anderen door seksueel
contact of contact met besmet bloed wordt niet verminderd door Tenofovir disoproxil Zentiva.
U moet doorgaan met het nemen van voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u anderen
besmet.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u een nierziekte heeft gehad of als
onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Tenofovir disoproxil
Zentiva mag niet worden gegeven aan jongeren tot 18 jaar die problemen met de nieren hebben.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om uw
nierfunctie te beoordelen. Tenofovir disoproxil Zentiva kan uw nieren aantasten tijdens de
behandeling. Uw arts kan tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om te
controleren hoe uw nieren werken. Als u een volwassene bent, kan uw arts u aanraden om de
tabletten minder vaak te nemen. Verlaag de voorgeschreven dosis niet, behalve wanneer uw arts
heeft gezegd dat u dat moet doen.
Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw
nieren kunnen beschadigen (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Indien dit
onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
•
Botproblemen.
Sommige volwassen patiënten met HIV die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van
botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren
die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de
antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige
immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het
bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van
deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Voor volwassen patiënten:
Botproblemen (zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
•
59
Over het algemeen is het onzeker wat het effect is van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het uw arts als u weet dat u botontkalking (osteoporose) heeft. Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
Voor adolescenten/pediatrische patiënten:
Botproblemen (zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het de arts van uw kind als uw kind botpijn of
botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
Over het algemeen is het onzeker wat het effect is van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind botontkalking (osteoporose) heeft. Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
•
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft.
Patiënten met een leverziekte, waaronder chronische hepatitis B of C, die
behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en
potentieel fatale levercomplicaties. Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig
overwegen wat de beste behandeling voor u is. Indien u een leverziekte of chronische hepatitis
B-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om uw
leverfunctie te controleren.
Let op infecties.
Als u een voortgeschreden HIV-infectie (aids) heeft en een infectie heeft, kunt
u symptomen van infectie en ontsteking, of verslechtering van de symptomen van een bestaande
infectie ontwikkelen, zodra wordt begonnen met de behandeling met Tenofovir disoproxil
Zentiva. Deze symptomen kunnen erop duiden dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke
afweer) zich tegen een infectie teweer stelt. Let op verschijnselen van ontsteking of infectie
zodra u begint met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva. Als u verschijnselen van
ontsteking of infectie waarneemt,
licht uw arts dan onmiddellijk in.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
•
Overleg met uw arts of apotheker als u ouder bent dan 65 jaar.
Tenofovir disoproxil
Zentiva is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar. Indien u ouder bent dan 65
jaar en Tenofovir disoproxil Zentiva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet
controleren.
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tenofovir disoproxil Zentiva is geschikt voor:
60
•
•
met HIV-1 geïnfecteerde jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten
minste 35 kg wegen en die reeds zijn behandeld
met andere HIV-geneesmiddelen die niet
meer volledig effectief zijn als gevolg van de ontwikkeling van resistentie of die bijwerkingen
hebben veroorzaakt
met HBV geïnfecteerde jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten minste
35 kg wegen.
Tenofovir disoproxil Zentiva is niet geschikt voor de volgende groepen:
•
Niet voor met HIV-1 geïnfecteerde kinderen
jonger dan 12 jaar
•
Niet voor met HBV geïnfecteerde kinderen
jonger dan 12 jaar.
Zie rubriek 3, Hoe neemt u dit middel in?, voor de dosering.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tenofovir disoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
•
Stop niet met het gebruik van andere anti-HIV-geneesmiddelen
die uw arts u heeft
voorgeschreven wanneer u begint met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva, als u
zowel HBV als HIV heeft.
Neem Tenofovir disoproxil Zentiva niet in
als u reeds andere geneesmiddelen inneemt die
tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide bevatten. Neem Tenofovir disoproxil Zentiva niet
tegelijkertijd in met geneesmiddelen die adefovirdipivoxil bevatten (een middel dat wordt
gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B).
Het is erg belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw
nieren kunnen beschadigen.
Deze omvatten:
‐
aminoglycosiden, pentamidine of vancomycine (tegen bacteriële infecties),
‐
amfotericine B (tegen schimmelinfecties),
‐
foscarnet, ganciclovir of cidofovir (tegen virusinfecties),
‐
interleukine-2 (voor behandeling van kanker),
‐
adefovirdipivoxil (tegen HBV),
‐
tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem),
‐
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn).
•
Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (tegen HIV-infectie):
Het gebruik van
Tenofovir disoproxil Zentiva met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan
de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is
melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur
in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen
of u met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten
als u ledipasvir/sofosbuvir
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir krijgt ter behandeling van een
hepatitis C-infectie.
•
•
•
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Tenofovir disoproxil Zentiva in met voedsel
(bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
61
•
Indien u
tijdens uw zwangerschap
Tenofovir disoproxil Zentiva heeft gebruikt,
zal uw arts
regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft
gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen
het risico op bijwerkingen.
Voor volwassen patiënten:
•
Als u een moeder met HBV bent en uw kind een behandeling heeft gekregen om de overdracht
van hepatitis B bij de geboorte te voorkomen, dan kan u mogelijk borstvoeding geven aan uw
baby, maar neem eerst contact op met uw arts voor meer informatie.
•
Als u een moeder met HIV bent, geef dan geen borstvoeding om te voorkomen dat het virus via
de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Voor adolescenten/pediatrische patiënten:
•
Als uw kind HBV heeft en de baby van uw kind een behandeling heeft gekregen om de
overdracht van hepatitis B bij de geboorte te voorkomen, dan kan uw kind mogelijk
borstvoeding geven aan haar baby, maar neem eerst contact op met de arts van uw kind voor
meer informatie.
•
Als uw kind HIV heeft, mag het geen borstvoeding geven, om te voorkomen dat het virus via de
moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tenofovir disoproxil Zentiva kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt wanneer u
Tenofovir disoproxil Zentiva neemt,
bestuur geen voertuig of rijd niet met de fiets
en gebruik geen
machines of gereedschap.
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat lactosemonohydraat
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat lactosemonohydraat. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit middel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
•
•
Volwassenen:
1 tablet per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten minste 35 kg wegen:
1 tablet
per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Als u bijzonder moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een
lepel. Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of
druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
•
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
62
•
•
Als u een volwassene bent en problemen heeft met uw nieren,
kan uw arts u aanraden om
Tenofovir disoproxil Zentiva minder vaak in te nemen.
Als u HBV heeft, kan uw arts u een HIV-test aanbieden om te zien of u zowel HBV als HIV
heeft.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze
geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Tenofovir disoproxil Zentiva tabletten heeft ingenomen, kunt u een
verhoogde kans hebben op mogelijke bijwerkingen van dit middel (zie rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen). Raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de fles met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis Tenofovir disoproxil Zentiva overslaat. Als u een dosis overslaat,
probeer dan te achterhalen wanneer u de dosis had moeten innemen.
•
•
Als er minder dan 12 uur zijn verstreken
na het gebruikelijke tijdstip van innemen, moet u
deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als er meer dan 12 uur zijn verstreken
na het gebruikelijke tijdstip van innemen, vergeet de
overgeslagen dosis dan gewoon. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva overgeeft,
neem dan
een nieuwe tablet in. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van
Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva zonder uw arts te raadplegen. Stoppen
met de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva kan de werkzaamheid van de door uw arts
aanbevolen behandeling verminderen.
Als u hepatitis B of zowel HIV als hepatitis B heeft (gelijktijdige infectie),
is het erg belangrijk om
niet te stoppen met uw behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva zonder eerst uw arts
geraadpleegd te hebben. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat
hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Tenofovir disoproxil Zentiva. Eventueel moeten er
gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd
worden. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen met de behandeling niet
aanbevolen, omdat dit bij sommige patiënten kan leiden tot verergering van hun hepatitis.
•
•
Overleg met uw arts voordat u om welke reden dan ook stopt met het gebruik van Tenofovir
disoproxil Zentiva, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met
de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis B-infectie in verband
brengt.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Tenofovir
disoproxil Zentiva tabletten.
•
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
63
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in
Melkzuuracidose
(te veel melkzuur in het bloed) is een
zelden
voorkomende (kan bij hoogstens 1 op
de 1.000 patiënten optreden), maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De volgende
bijwerkingen kunnen verschijnselen van melkzuuracidose zijn:
•
diep, snel ademhalen
•
slaperigheid
•
misselijkheid, braken en buikpijn
Als u vermoedt dat u
melkzuuracidose
heeft,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
soms
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
•
pijn in de buik
(onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
•
beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
De volgende bijwerkingen komen
zelden
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000
patiënten optreden):
nierontsteking,
veel moeten plassen en dorstgevoel
veranderingen in
uw
urine
en
rugpijn
veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen
zachter worden van de botten (met
botpijn
en soms resulterend in botbreuken), dit kan optreden
als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
vervetting van de lever
•
•
•
•
Neem contact op met uw arts wanneer u denkt dat bij u een van deze ernstige bijwerkingen
optreedt.
Meest voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
zeer vaak
voor (deze kunnen bij minstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
•
diarree
•
braken
•
misselijkheid
•
duizeligheid
•
uitslag
•
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
64
Andere mogelijke bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
vaak
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
•
hoofdpijn,
•
buikpijn,
•
zich moe voelen,
•
opgeblazen gevoel,
•
winderigheid
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
problemen met de lever
De volgende bijwerkingen komen
soms
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
•
afbraak van spierweefsel, spierpijn of spierzwakte
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het kaliumgehalte in het bloed
•
verhoogd creatinine in uw bloed
•
problemen met de alvleesklier
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in
botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed
kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
De volgende bijwerkingen komen
zelden
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
•
pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever
•
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en
de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik binnen 60 dagen na eerste opening. Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming van vochtigheid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
65
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
‐
De werkzame stof in dit middel is tenofovir. Elke tablet bevat tenofovirdisoproxil fosfaat
(overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil).
-
De andere stoffen in dit middel zijn
Tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, povidon,
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, triacetin en
indigokarmijn-aluminiumpigment.
Hoe ziet Tenofovir disoproxil Zentiva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, langwerpige,
filmomhulde tabletten met een afmeting van 17,2 mm x 8,2 mm.
De volgende verpakkingen zijn beschikbaar:
Buitenverpakkingen met 1 fles met 30 filmomhulde tabletten en 3 flessen met 30 filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Open de flessen door de kindveilige dop naar beneden te drukken en draai hem tegen de wijzers van
de klok in.
Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter bescherming van uw
tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje of busje en mag niet worden
doorgeslikt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
of
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
66
България
Zentiva, k.s.
Тел: +35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva Denmark ApS
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2778 0890
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Norge
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
67
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Zentiva Denmark ApS
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
68
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil fosfaat (overeenkomend met 245 mg
tenofovirdisoproxil).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 214,5 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtblauwe, langwerpige, filmomhulde tabletten met een afmeting van 17,2 mm x 8,2 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
HIV-1-infectie
Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen.
Bij volwassenen is het bewijs dat tenofovirdisoproxil bij HIV-1-infectie baat geeft, gebaseerd op
resultaten van één onderzoek onder nog niet eerder behandelde patiënten, waaronder patiënten met een
hoge virusbelasting (> 100.000 kopieën/ml) en onderzoeken onder patiënten die al eerder werden
behandeld met antiretrovirale middelen en die in een vroeg stadium niet meer op behandeling
reageerden (< 10.000 kopieën/ml, waarbij het merendeel van de patiënten < 5.000 kopieën/ml heeft)
en waarin tenofovirdisoproxil werd toegevoegd aan een stabiele basisbehandeling (voornamelijk tri-
therapie).
Tenofovir disoproxil Zentiva is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde
adolescenten, met NRTI-resistentie of toxiciteiten die het gebruik van eerstelijnsgeneesmiddelen
uitsluiten, in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar.
De keuze voor het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva voor de behandeling van patiënten met
HIV-1-infectie die reeds eerder met antiretrovirale middelen zijn behandeld, dient te zijn gebaseerd op
individuele tests op virale resistentie en/of de behandelingsanamnese van de patiënt.
Hepatitis B-infectie
Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij
volwassenen met:
gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve
ontsteking en/of fibrose (zie rubriek 5.1).
aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met:
gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale
replicatie en aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels, of histologisch aangetoonde matige
tot ernstige ontsteking en/of fibrose. Met betrekking tot de beslissing om de behandeling te
starten bij periatrische patiënten, zie rubrieken 4.2, 4.4, 4.8 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties en/of
behandeling van chronische hepatitis B.
Dosering
HIV-1 en chronische hepatitis B
Volwassenen en adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met een gewicht van 35 kg:
De aanbevolen dosis Tenofovir disoproxil Zentiva voor de behandeling van HIV of chronische
hepatitis B is 245 mg (één tablet) eenmaal daags oraal in te nemen met voedsel.
De beslissing om pediatrische patiënten (adolescenten) te behandelen, dient te worden gebaseerd op
een zorgvuldige afweging van de behoeften van de individuele patiënt en met verwijzing naar de
huidige pediatrische behandelrichtlijnen, waaronder de waarde van de histologische informatie bij
aanvang. De voordelen van virologische suppressie op lange termijn met voortgezette behandeling
moeten worden afgewogen tegen het risico van langdurige behandeling, inclusief het ontstaan van een
resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden wat betreft de effecten op lange termijn van bot- en
niertoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Serum-ALAT dient gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de behandeling van
pediatrische patiënten met gecompenseerde leverziekte aanhoudend verhoogd te zijn als gevolg van
HBeAg-positieve chronische hepatitis B, en gedurende ten minste 12 maanden bij patiënten met
HBeAg-negatieve ziekte.
Duur van de behandeling bij volwassen en adolescente patiënten met chronische hepatitis B
De optimale duur van de behandeling is niet bekend. Stoppen met de behandeling kan als volgt
worden overwogen:
-
Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende 12
maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-
HBe in twee opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3-6 maanden)
is bevestigd, of tot HBs-seroconversie, of tot verlies van de werkzaamheid (zie rubriek 4.4) te
worden toegediend. Serum-ALAT- en HBV DNA-spiegels moeten na het stoppen van de
behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late virologische terugval te
kunnen waarnemen.
-
Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-
seroconversie of tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid te worden toegediend.
Stoppen met de behandeling kan ook worden overwogen nadat stabiele virologische suppressie
is bereikt (d.w.z. gedurende ten minste 3 jaar), mits serum-ALAT- en HBV DNA-spiegels na
het stoppen van de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late
virologische terugval te kunnen waarnemen. Bij langdurige behandeling gedurende meer dan 2
jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om te bevestigen dat het voortzetten van de
gekozen behandeling passend blijft voor de patiënt.
Bij volwassen patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staken van de
behandeling niet aangeraden.
Gereduceerde doses tenofovir (actief bestanddeel van Tenofovir disoproxil Zentiva) worden tevens
gebruikt voor de behandeling van HIV-1 infecties en chronische hepatitis B bij geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar (zie rubriek 5.1). Tenofovir disoproxil Zentiva
is alleen beschikbaar als 245 mg filmomhulde tabletten; het is niet geschikt voor gebruik bij
pediatrische patiënten van 2 < 12 jaar. Andere geschikte formuleringen moeten gecontroleerd worden
op hun beschikbaarheid.
De veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of
kinderen met chronische hepatitis B jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar.
Overgeslagen dosis
Wanneer een patiënt een dosis Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur
na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Tenofovir disoproxil Zentiva zo
snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met zijn/haar normale doseringsschema. Wanneer een
patiënt een dosis Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het
gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor zijn/haar volgende dosis, mag de
patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva overgeeft, moet
hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van
Tenofovir disoproxil Zentiva overgeeft, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis in te nemen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65
jaar gedaan kan worden (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Tenofovir wordt via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan tenofovir neemt toe bij patiënten
met renale disfunctie.
Volwassenen
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij volwassen
patiënten met een matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de
veiligheidsgegevens op lange termijn zijn niet onderzocht bij lichte nierfunctiestoornis
(creatinineklaring 50-80 ml/min). Daarom dient tenofovirdisoproxil alleen bij volwassen patiënten met
een nierfunctiestoornis te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van
behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's.
Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min)
Beperkte gegevens, afkomstig van klinisch onderzoek, ondersteunen een eenmaal daagse dosering van
245 mg tenofovirdisoproxil bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis.
Matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min)
Indien toediening van een lagere dosering niet mogelijk is, kunnen verlengde doseringsintervallen
door toepassing van de 245 mg filmomhulde tabletten worden gebruikt.
Toediening van 245 mg tenofovirdisoproxil om de 48 uur kan worden gebruikt, gebaseerd op
modellen van farmacokinetische gegevens bij toediening van een enkelvoudige dosis aan HIV-
negatieve en niet met HBV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van
nierfunctiestoornis, waaronder terminale nieraandoening met noodzaak van hemodialyse, maar is niet
daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialysepatiënten
Adequate dosisaanpassingen kunnen niet worden toegepast bij dit geneesmiddel door gebrek aan
alternatieve tabletsterktes. Het gebruik bij deze groep patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Indien
geen alternatieve behandeling beschikbaar is, kunnen verlengde doseringsintervallen door toepassing
van de 245 mg filmomhulde tabletten als volgt worden gebruikt:
Ernstige nierfunctiestoornis: 245 mg tenofovirdisoproxil kan om de 72-96 uur worden toegediend
(dosering tweemaal per week).
Hemodialysepatiënten: 245 mg tenofovirdisoproxil kan na voltooiing van een hemodialysesessie om
de 7 dagen worden toegediend*.
Deze aanpassingen van de doseringsintervallen zijn niet bevestigd tijdens klinisch onderzoek.
Simulaties wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval door toepassing van Tenofovir disoproxil
Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en
mogelijk tot een inadequate respons. De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen
daarom nauwlettend geobserveerd te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).
* Over het algemeen eenwekelijkse dosering, waarbij uitgegaan wordt van drie hemodialysesessies per
week, elk met een duur van ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor non-hemodialysepatiënten met een
creatinineklaring < 10 ml/min.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Als de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gestopt bij patiënten met chronische
hepatitis B met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Tenofovir disoproxil Zentiva tabletten dienen eenmaal daags, oraal, met voedsel te worden
ingenomen.
In uitzonderlijke omstandigheden kunnen bij patiënten die grote moeite hebben met slikken Tenofovir
disoproxil Zentiva tabletten toegediend worden na oplossing van de tablet in ten minste 100 ml water,
sinaasappelsap of druivensap.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Aan alle patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, moet voor het begin van de behandeling met
tenofovirdisoproxil worden aangeboden om te testen op HIV-antistoffen (zie hieronder Gelijktijdige
infectie met HIV-1 en hepatitis B).
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Hepatitis B
Patiënten moeten erop gewezen worden dat niet is bewezen dat tenofovirdisoproxil het risico van
overdracht van HBV op anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed kan voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
-
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig te worden toegediend met andere
geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide. bevatten.
-
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
-
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5).
Tripeltherapie met nucleosiden/nucleotiden
Er is bij HIV-patiënten melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de
ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxil gecombineerd
werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering.
Effecten op de nieren en op het bot bij volwassen patiënten
Effecten op de nieren
Tenofovir wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd
creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld
bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Controle van de nieren
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen
met de behandeling met tenofovirdisoproxil. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt
ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke
drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met risico op een
nierfunctiestoornis moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Behandeling van de nieren
Indien bij volwassen patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl
(0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen
één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed
en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij volwassen
patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het
serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient tevens het onderbreken van de behandeling
met tenofovirdisoproxil overwogen te worden. Het onderbreken van de behandeling met
tenofovirdisoproxil dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer
daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Gebruik van tenofovirdisoproxil moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een
nefrotoxisch geneesmiddel (bijv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2). Indien gelijktijdig gebruik van
tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, dient de nierfunctie wekelijks te
worden gecontroleerd.
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij patiënten die werden behandeld met
tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien tenofovirdisoproxil
gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij patiënten die tenofovirdisoproxil kregen in
combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte proteaseremmer. Bij deze patiënten is
zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met renale
risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met een versterkte
proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Tenofovirdisoproxil is niet klinisch onderzocht bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die worden
uitgescheiden via dezelfde renale route, waaronder de transporteiwitten human organic anion
transporter (hOAT) 1 en 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir, een bekend nefrotoxisch geneesmiddel). Deze
renale transporteiwitten kunnen voor de tubulaire secretie en ten dele voor de renale eliminatie van
tenofovir en cidofovir verantwoordelijk zijn. Dientengevolge zou de farmacokinetiek van deze
geneesmiddelen, die via dezelfde renale route worden uitgescheiden, waaronder de transporteiwitten
hOAT 1 en 3 of MRP 4, veranderd kunnen zijn, als ze gelijktijdig toegediend worden. Tenzij hiervoor
een duidelijke noodzaak bestaat, wordt gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen die via dezelfde
renale route worden uitgescheiden niet aanbevolen, indien dit echter onvermijdbaar is, dient de renale
functie wekelijks gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
De veiligheid voor de nieren is met tenofovirdisoproxil alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij
volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min).
Volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, waaronder hemodialysepatiënten
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil bij patiënten
met een nierfunctiestoornis. Daarom dient tenofovirdisoproxil alleen te worden gebruikt als wordt
geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's. Bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die
hemodialyse nodig hebben, wordt gebruik van tenofovirdisoproxil niet aanbevolen. Als er geen
alternatieve behandeling beschikbaar is, moet het doseringsinterval worden aangepast en dient de
nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Effecten op het bot
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk
gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken. Tijdens een
144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) onder met HIV geïnfecteerde
patiënten, waarbij tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine
en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassen patiënten, werd
een kleine afname in de BMD van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide
behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor
de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met
tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD van de heup was tot week 96 significant
groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch
relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit onderzoek.
In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te
worden.
Effecten op de nieren en op het bot bij pediatrische patiënten
Er bestaat onzekerheid over de effecten op lange termijn van bot- en niertoxiciteit. Bovendien kan de
reversibiliteit van niertoxiciteit niet volledig worden vastgesteld. Daarom wordt een multidisciplinaire
benadering aanbevolen om per geval de voordelen en risico's van de behandeling adequaat tegen
elkaar af te wegen, om de aangewezen controle tijdens de behandeling te bepalen (met inbegrip van
stopzetting van de behandeling) en om de noodzaak van suppletie te overwegen.
Effecten op de nieren
Bijwerkingen aan de nieren die overeenkwamen met proximale niertubulopathie zijn gemeld bij met
HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar in klinisch onderzoek GS-
US-104-0352 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Controle van de nieren
Zoals bij volwassenen (zie hierboven) moet de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat)
voorafgaand aan de behandeling worden beoordeeld en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Behandeling van de nieren
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen, bevestigd is dat het
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw
worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het
glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Als nierafwijkingen vermoed of
vastgesteld worden, dient bij een nefroloog medisch advies ingewonnen te worden om een
onderbreking van de behandeling met tenofovirdisoproxil te overwegen.
Het onderbreken van de behandeling met tenofovirdisoproxil dient ook overwogen te worden indien
de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Dezelfde aanbevelingen gelden als voor volwassenen (zie hierboven).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Een behandeling met tenofovirdisoproxil mag niet worden
begonnen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis en dient te worden gestopt bij
pediatrische patiënten die een nierfunctiestoornis ontwikkelen tijdens de behandeling met
tenofovirdisoproxil.
Effecten op het bot
Tenofovir disoproxil Zentiva kan een afname van de BMD veroorzaken. De effecten van
tenofovirdisoproxil- geassocieerde veranderingen van de BMD op de gezondheid van botten op lange
termijn en het risico op fracturen in de toekomst zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Als botafwijkingen vastgesteld of vermoed worden bij pediatrische patiënten, dient bij een
endocrinoloog en/of nefroloog medisch advies ingewonnen te worden.
Leverziekte
Bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn slechts zeer beperkt gegevens
beschikbaar over veiligheid en werkzaamheid.
(CPT)-score > 9 zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar over veiligheid en werkzaamheid van
tenofovirdisoproxil. Deze patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen aan
lever en nieren. Daarom dienen de lever-, gal- en nierparameters bij deze patiëntgroep nauwlettend te
worden geobserveerd.
Exacerbaties van hepatitis
Opvlammingen tijdens de behandeling: Spontane exacerbaties komen relatief vaak voor bij chronische
hepatitis B en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT. Na het starten
van een antivirale behandeling kan serum-ALAT bij sommige patiënten toenemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het
algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie.
Patiënten met cirrose kunnen na exacerbatie van hepatitis een verhoogd risico hebben op
leverdecompensatie en dienen daarom tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Opvlammingen na het stoppen van de behandeling: Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij
patiënten die gestopt zijn met de behandeling tegen hepatitis B. Exacerbaties na behandeling worden
doorgaans geassocieerd met stijgende HBV DNA-spiegels en de meeste lijken zelfbeperkend te zijn.
Er zijn echter ernstige exacerbaties gemeld, waaronder met fatale afloop. De leverfunctie dient met
regelmatige tussenpozen te worden gecontroleerd middels klinisch vervolgonderzoek en
laboratoriumonderzoek, gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen met de behandeling van
hepatitis B. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling niet aanbevolen,
omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Opvlammingen van de lever zijn bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte bijzonder ernstig en
soms fataal.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van tenofovir
bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis C- of D-virus.
Gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis B: Vanwege het risico op het ontwikkelen van HIV-
resistentie dient tenofovirdisoproxil alleen te worden gebruikt als onderdeel van een geschikte
antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie. Bij patiënten
met reeds aanwezige leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen
leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination
antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de
standaardmethoden worden gecontroleerd. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen
van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen. Er moet echter worden opgemerkt dat tijdens de behandeling met tenofovir
toename van ALAT onderdeel kan zijn van de klaring van HBV, zie hierboven Exacerbaties van
hepatitis.
Gebruik met bepaalde antivirale middelen tegen hepatitis-C-virus
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een
farmacokinetische `booster' (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische `booster' is niet vastgesteld. Er moet
rekening worden gehouden met de mogelijke risico's en voordelen in samenhang met gelijktijdige
toediening van ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of
darunavir), met name bij patiënten met een verhoogd risico van een nierfunctiestoornis. Bij patiënten
die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moet worden gecontroleerd op
bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Ouderen
Tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans
op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met tenofovirdisoproxil.
Hulpstoffen
Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Op basis van de resultaten van in vitro experimenten en de bekende eliminatieweg van tenofovir is het
potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van tenofovir met andere geneesmiddelen laag.
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig te worden toegediend met andere geneesmiddelen
die tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide bevatten.
Tenofovir disoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4
en tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Aangezien tenofovir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve
tubulaire secretie via transporteiwitten hOAT 1, hOAT 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de tenofovirconcentraties in serum en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van tenofovirdisoproxil moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een
nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet,
ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige
opsomming (zie rubriek 4.4).
Aangezien tacrolimus de nierfunctie kan aantasten, wordt nauwlettende observatie aanbevolen
wanneer dit middel gelijktijdig met tenofovirdisoproxil wordt toegediend.
Andere interacties
Interacties tussen tenofovirdisoproxil enerzijds en andere geneesmiddelen anderzijds worden
hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als '', een daling als '', geen
verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.'en eenmaal daags als 'q.d.').
Geneesmiddel ingedeeld Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
Atazanavir/Ritonavir
Atazanavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(300 q.d./100 q.d.)
AUC: 25%
aanbevolen. De verhoogde
Cmax: 28%
blootstelling aan tenofovir kan
Cmin: 26%
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen, doen toenemen.
AUC: 37%
De nierfunctie dient nauwlettend
Cmax: 34%
gecontroleerd te worden (zie
Cmin: 29%
rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir/ritonavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Geen significant effect op de
aanbevolen. De verhoogde
farmacokinetische parameters van blootstelling aan tenofovir kan
lopinavir/ritonavir.
eventueel tenofovirgerelateerde
Tenofovir:
bijwerkingen, waaronder
AUC: 32%
nieraandoeningen, doen toenemen.
Cmax:
De nierfunctie dient nauwlettend
Cmin: 51%
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Darunavir/Ritonavir
Darunavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(300/100 b.i.d.)
Geen significant effect op de
aanbevolen. De verhoogde
farmacokinetische parameters van blootstelling aan tenofovir kan
darunavir/ritonavir.
eventueel tenofovirgerelateerde
Tenofovir:
bijwerkingen, waaronder
AUC: 22%
nieraandoeningen, doen toenemen.
Cmin: 37%
De nierfunctie dient nauwlettend
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
NRTI's
Didanosine
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine tenofovirdisoproxil en didanosine
resulteert in een stijging van de
wordt niet aanbevolen (zie rubriek
systemische blootstelling aan
didanosine.
4.4).
Verhoogde systemische
blootstelling aan didanosine kan
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk doen
toenemen. Zelden zijn pancreatitis
en lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil
en didanosine met een dosis van
400 mg per dag is gepaard gegaan
met een significante afname van het
aantal CD4-cellen, mogelijk
veroorzaakt door een intracellulaire
interactie die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z. actief)
didanosine leidt. Een lagere
dosering van 250 mg didanosine,
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil
toegediend, is gepaard gegaan met
meldingen van een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste combinaties
voor de behandeling van HIV-1
infectie.
Adefovir dipivoxil
AUC:
Tenofovirdisoproxil dient niet
Cmax:
gelijktijdig met adefovirdipivoxil te
worden toegediend (zie rubriek
4.4).
Entecavir
AUC:
Geen klinisch significante
Cmax:
farmacokinetische interacties
wanneer tenofovirdisoproxil
gelijktijdig werd toegediend met
entecavir.
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 96%
tenofovir door gelijktijdige
Atazanavir/Ritonavir
Cmax: 68%
toediening van tenofovirdisoproxil,
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: 118%
ledipasvir/sofosbuvir en
Emtricitabine/
atazanavir/ritonavir kunnen
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmax:
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
Cmax:
en een farmacokinetische `booster'
Cmin: 42%
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Atazanavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie is
Cmax:
voorzichtigheid geboden en dient
Cmin: 63%
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd, als er geen andere
Ritonavir:
alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin: 45%
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 47%
Cmin: 47%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van tenofovirdisoproxil,
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin:
ledipasvir/sofosbuvir en
Emtricitabine/
darunavir/ritonavir kunnen
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC: 27%
tenofovir disoproxil, inclusief
Cmax: 37%
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met ledipasvir/sofosbuvir
Cmax:
en een farmacokinetische `booster'
Cmin:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Darunavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie is
Cmax:
voorzichtigheid geboden en dient
Cmin:
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd, als er geen andere
Ritonavir:
alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin: 48%
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 50%
Cmax: 64%
Cmin: 59%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34%
aanbevolen. De verhoogde
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 34%
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin: 34%
bijwerkingen gerelateerd aan
(600 mg/200 mg/245 mg
tenofovirdisoproxil, inclusief
q.d.)
Sofosbuvir:
nieraandoeningen doen toenemen.
AUC:
De nierfunctie dient zorgvuldig
Cmax:
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98%
Cmax: 79%
Cmin: 163%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/ Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg
tenofovirdisoproxil, inclusief
q.d.)
Sofosbuvir:
nieraandoeningen doen toenemen.
AUC:
De nierfunctie dient zorgvuldig
Cmax:
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40%
Cmax:
Cmin: 91%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Ledispavir/Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Dolutegravir
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
(50 mg q.d.) +
bijwerkingen gerelateerd aan
Emtricitabine/Tenofovirdis GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
oproxil (200 mg/245 mg
AUC:
nieraandoeningen doen toenemen.
q.d.)
Cmax:
De nierfunctie dient zorgvuldig
Cmin:
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Ledipasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Dolutegravir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 65%
Cmax: 61%
Cmin: 115%
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
tenofovir door gelijktijdige
Atazanavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van tenofovirdisoproxil,
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
sofosbuvir/velpatasvir en
Emtricitabine/
GS-3310072:
atazanavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin: 42%
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC: 142%
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 55%
en een farmacokinetische `booster'
Cmin: 301%
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Atazanavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie is
Cmax:
voorzichtigheid geboden en dient
Cmin: 39%
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Ritonavir:
AUC:
Cmax:
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Cmin: 29%
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 55%
Cmin: 39%
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 28%
tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir
Cmax: 38%
toediening van tenofovirdisoproxil,
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
sofosbuvir/velpatasvir en
Emtricitabine/
GS-3310072:
darunavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin:
nieraandoeningen, doen toenemen.
De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 24%
en een farmacokinetische `booster'
Cmin:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Darunavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie is
Cmax:
voorzichtigheid geboden en dient
Cmin:
regelmatig de nierfunctie te worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Ritonavir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39%
Cmax: 55%
Cmin: 52%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 29%
tenofovir door gelijktijdige
Lopinavir/Ritonavir
C
toediening van tenofovirdisoproxil,
max: 41%
(800 mg/200 mg q.d.) +
sofosbuvir/velpatasvir en
Emtricitabine/
GS-310072:
lopinavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/ 300 mg q.d.)
C
tenofovirdisoproxil, inclusief
max:
C
nieraandoeningen, doen toenemen.
min:
De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig
AUC:
gebruik met sofosbuvir/velpatasvir
C
en een farmacokinetische `booster'
max: 30%
C
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
min: 63%
vastgesteld.
Lopinavir:
AUC:
Bij gebruik van deze combinatie is
C
voorzichtigheid geboden en dient
max:
C
regelmatig de nierfunctie te worden
min:
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Ritonavir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 42%
Cmin:
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Raltegravir
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
(400 mg b.i.d) +
bijwerkingen gerelateerd aan
Emtricitabine/
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Tenofovirdisoproxil
AUC:
nieraandoeningen, doen toenemen.
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
De nierfunctie dient zorgvuldig
Cmin:
gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Raltegravir:
AUC:
Cmax:
Cmin: 21%
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40%
Cmax: 46%
Cmin: 70%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir en efavirenz
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 38%
leidt naar verwachting tot daling
Tenofovirdisoproxil
van de plasmaconcentraties van
(600 mg/200 mg/300 mg GS-3310072:
velpatasvir. Gelijktijdige toediening
q.d.)
AUC:
van sofosbuvir/velpatasvir met
Cmax:
efavirenz-bevattende regimes wordt
Cmin:
niet aanbevolen.
Velpatasvir:
AUC: 53%
Cmax: 47%
Cmin: 57%
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81%
Cmax: 77%
Cmin: 121%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/ Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/300 mg
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
q.d.)
AUC:
nieraandoeningen, doen toenemen.
Cmax:
De
Cmin:
nierfunctie dient zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie
Velpatasvir:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40%
Cmax: 44%
Cmin: 84%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties van
Voxilaprevir
AUC:
tenofovir door gelijktijdige
(400 mg/100 mg/
Cmax: 30%
toediening van tenofovir disoproxil,
100 mg+100 mg q.d.)3 + Cmin: N/A
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Darunavir (800 mg q.d.) +
en darunavir/ritonavir kunnen de
Ritonavir (100 mg q.d.) + GS-3310072:
bijwerkingen gerelateerd aan
Emtricitabine/Tenofovirdis AUC:
tenofovir disoproxil, inclusief
oproxil (200 mg/245 mg
Cmax:
nieraandoeningen, doen toenemen.
q.d.)
Cmin: N/A
De veiligheid van tenofovir
disoproxil bij gelijktijdig gebruik
Velpatasvir:
met
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Cmax:
en een farmacokinetische `booster'
Cmin:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet
vastgesteld.
Voxilaprevir:
AUC: 143%
Bij gebruik van deze combinatie is
C
voorzichtigheid geboden en dient
max: 72%
C
regelmatig de nierfunctie te worden
min: 300%
gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Darunavir:
AUC:
Cmax:
Cmin: 34%
Ritonavir:
AUC: 45%
Cmax: 60%
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39%
Cmax: 48%
Cmin: 47%
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
volgens therapeutische
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
gebieden
Gemiddelde percentuele
245 mg tenofovirdisoproxil
(dosis in mg)
verandering van AUC, Cmax, Cmin
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
(400 mg q.d.) +
AUC:
noodzakelijk.
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 19%
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg GS-3310072:
q.d.)
AUC:
Cmax: 23%
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 25%
Cmin:
1 Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in
fasen (tussenperioden van 12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir
3 Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken
die worden verwacht bij HCV-geïnfecteerde patiënten.
Onderzoek uitgevoerd met andere geneesmiddelen
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties wanneer tenofovirdisoproxil
gelijktijdig werd toegediend met emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir
(versterkt met ritonavir), methadon, ribavirine, rifampicine, tacrolimus of het hormonale
anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol.
Tenofovirdisoproxil moet samen met voedsel worden ingenomen, omdat daardoor de
biobeschikbaarheid van tenofovir wordt verhoogd (zie rubriek 5.2).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van
tenofovirdisoproxil tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.
In de literatuur werd aangetoond dat blootstelling aan tenofovirdisoproxil in het derde trimester van de
zwangerschap, het risico op de overdracht van HBV van moeder op zuigeling doet afnemen als
tenofovirdisoproxil wordt toegediend aan moeders, naast hepatitis B-immunoglobuline en
hepatitis B-vaccins aan zuigelingen.
HBV-infectie eenmaal daags tenofovirdisoproxil (245 mg) toegediend vanaf 28 tot 32 weken
zwangerschap tot 1-2 maanden postpartum. Vrouwen en hun zuigelingen werden gedurende maximaal
12 maanden na de bevalling opgevolgd. Er werden geen veiligheidssignalen waargenomen naar
aanleiding van deze gegevens.
Borstvoeding
In het algemeen kan een moeder met hepatitis B borstvoeding geven, als de pasgeborene adequaat
wordt behandeld voor de preventie van hepatitis B bij de geboorte.
Tenofovir wordt in de moedermelk in erg lage concentraties uitgescheiden en blootstelling van baby's
via moedermelk wordt als verwaarloosbaar beschouwd. Hoewel de langetermijngegevens beperkt zijn,
zijn er geen bijwerkingen gemeld bij baby's die borstvoeding kregen. Met HBV geïnfecteerde
moeders die tenofovirdisoproxil gebruiken, mogen borstvoeding geven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde moeders hun baby geen borstvoeding geven,
om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn beperkte klinische gegevens wat betreft het effect van tenofovirdisoproxil op de
vruchtbaarheid. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is
gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1 en hepatitis B: Bij patiënten die tenofovirdisoproxil ontvangen, zijn in zeldzame gevallen
nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van proximale niertubulopathie
(waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het
ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen voor patiënten die
Tenofovir disoproxil Zentiva krijgen (zie rubriek 4.4).
HIV-1: Er wordt verwacht dat ongeveer één derde van de patiënten bijwerkingen zal ervaren na
behandeling met tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gewoonlijk
betreft het hierbij lichte tot matig-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. Ongeveer 1% van de
volwassen patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil is met de behandeling gestopt in verband met
de gastro-intestinale problemen.
Hepatitis B: Er wordt verwacht dat ongeveer één vierde van de patiënten bijwerkingen zal ervaren na
behandeling met tenofovirdisoproxil, waarvan de meeste bijwerkingen licht zijn. In klinisch onderzoek
onder patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, was de meest voorkomende bijwerking van
tenofovirdisoproxil misselijkheid (5,4%).
Acute exacerbatie van hepatitis is gemeld bij patiënten die worden behandeld evenals bij patiënten die
gestopt zijn met de behandeling tegen hepatitis B (zie rubriek 4.4).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op veiligheidsgegevens van
klinisch onderzoek en postmarketingervaring. Alle bijwerkingen worden in tabel 2 weergegeven.
onderzoek naar HIV-1 is gebaseerd op ervaring in twee onderzoeken onder 653 eerder behandelde
patiënten die gedurende 24 weken behandeld werden met tenofovirdisoproxil (n = 443) of placebo
(n = 210), in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen en ook in een dubbelblind
vergelijkend gecontroleerd onderzoek waarin 600 nog niet eerder behandelde patiënten gedurende 144
weken behandeld werden met 245 mg tenofovirdisoproxil (n = 299) of stavudine (n = 301) in
combinatie met lamivudine en efavirenz.
Klinisch onderzoek naar hepatitis B: De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van klinisch
onderzoek naar HBV is voornamelijk gebaseerd op ervaringen uit twee dubbelblinde vergelijkende
gecontroleerde onderzoeken waarin 641 volwassen patiënten met chronische hepatitis B en
gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken werden behandeld met dagelijks 245 mg
tenofovirdisoproxil (n = 426) of met dagelijks 10 mg adefovirdipivoxil (n = 215). De bijwerkingen die
werden waargenomen bij voortgezette behandeling gedurende 384 weken waren consistent met het
veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxil. Na een aanvankelijke vermindering met ongeveer -
4,9 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) of -3,9 ml/min/1,73 m2 (berekend met de
MDRD-formule [modification of diet in renal disease]) na de eerste 4 weken behandeling was de
gerapporteerde jaarlijkse vermindering van de nierfunctie sinds de uitgangssituatie bij met
tenofovirdisoproxil behandelde patiënten -1,41 ml/min per jaar (berekend met de Cockcroft-Gault-
formule) en -0,74 ml/min/1,73 m2 per jaar (berekend met de MDRD-formule).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: In een dubbelblind actief gecontroleerd onderzoek (GS-
US-174-0108) waarbij volwassen patiënten gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 45) of emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (n = 45) of entecavir (n = 22)
werd het veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxil bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte
beoordeeld.
In de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil stopte 7% van de patiënten met de behandeling als
gevolg van een bijwerking; bij 9% van de patiënten trad tot en met week 48 een bevestigde toename
van het serumcreatininegehalte 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het serumfosfaatgehalte
< 2 mg/dl op; er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de
gecombineerde behandelingsgroepen met tenofovir en de behandelingsgroep met entecavir. Na 168
weken kreeg 16% (7/45) van de tenofovirdisoproxilgroep, 4% (2/45) van de groep met emtricitabine
plus tenofovirdisoproxil en 14% (3/22) van de entecavirgroep te maken met falen van
verdraagbaarheid. Dertien procent (6/45) van de tenofovirdisoproxilgroep, 13% (6/45) van de groep
met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil en 9% (2/22) van de entecavirgroep had een bevestigde
toename van het serumcreatininegehalte 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het
serumfosfaatgehalte < 2 mg/dl.
In week 168 bedroeg het overlijdenspercentage in deze groep patiënten met gedecompenseerde
leverziekte 13% (6/45) in de tenofovirdisoproxilgroep, 11% (5/45) in de groep met emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil en 14% (3/22) in de entecavirgroep. Het percentage dat hepatocellulair carcinoom
kreeg, bedroeg 18% (8/45) in de tenofovirdisoproxilgroep, 7% (3/45) in de groep met emtricitabine
plus tenofovirdisoproxil en 9% (2/22) in de entecavirgroep.
Bij personen met een hoge CPT-score in de uitgangssituatie was het risico op het ontwikkelen van
ernstige bijwerkingen verhoogd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met lamivudineresistente chronische hepatitis B: Er werden geen nieuwe bijwerkingen van
tenofovirdisoproxil geïdentificeerd in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (GS-US-174-0121)
waarin 280 lamivudineresistente patiënten gedurende 240 weken een behandeling kregen met
tenofovirdisoproxil (n = 141) of emtricitabine/tenofovirdisoproxil (n = 139).
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling
worden hierna genoemd per lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
( 1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 2: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met
tenofovirdisoproxil op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens
postmarketinggebruik
Frequentie
Tenofovirdisoproxil
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
hypofosfatemie1
Soms:
hypokaliëmie1
Zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
duizeligheid
Vaak:
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
diarree, braken, misselijkheid
Vaak:
abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie
Soms:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
verhoogde transaminasen
Zelden:
hepatische steatose, hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
uitslag
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms:
rabdomyolyse1, spierzwakte1
Zelden:
osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het
ontstaan van fracturen)1, 2, myopathie1
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms:
verhoogd creatinine, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van
Fanconi)
Zelden:
acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, nefritis (waaronder acute
interstitiële nefritis)2, nefrogene diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
asthenie
Vaak:
vermoeidheid
1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.
2 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet
waargenomen in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide
toegangsprogramma van tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van
een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan
tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide
toegangsprogramma (n = 7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
HIV-1 en hepatitis B:
Nierfunctiestoornis
Aangezien Tenofovir disoproxil Zentiva nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de
nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Over het
algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling
met tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet
volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een
nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden
stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van
de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie
met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, of patiënten die gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat
het lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling
met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.
HIV-1:
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B:
Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling
Tijdens onderzoek onder patiënten die nog niet eerder met nucleosiden waren behandeld, kwamen
tijdens de behandeling verhogingen van ALAT > 10 maal ULN (upper limit of normal, bovengrens
van het normale bereik) en > 2 maal de uitgangswaarde voor bij 2,6% van de patiënten behandeld met
tenofovirdisoproxil. De verhogingen van ALAT hadden een mediane tijd tot verschijning van 8
weken, de verhogingen verdwenen bij voortgezette behandeling en waren in de meeste gevallen
geassocieerd met een afname van de virusbelasting met 2 log10 kopieën/ml, die voorafging aan of
gelijktijdig optrad met de verhoging van ALAT. Periodieke controle van de leverfunctie tijdens de
behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, hebben zich klinische en laboratoriumaanwijzingen van
exacerbaties van hepatitis voorgedaan na het stoppen met de behandeling van HBV (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
HIV-1
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op twee gerandomiseerde onderzoeken (onderzoek GS-
US-104-0321 en GS-US-104-0352) onder 184 met HIV-1 geïnfecteerde, pediatrische patiënten (in de
leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil
(n = 93) of placebo/actief controlemiddel (n = 91) in combinatie met andere antiretrovirale middelen
(zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten behandeld met
tenofovirdisoproxil, kwamen overeen met de bijwerkingen waargenomen in klinisch onderzoek met
tenofovirdisoproxil bij volwassenen (zie rubrieken 4.8 Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
en 5.1).
Afnamen van de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij met HIV-1 geïnfecteerde
adolescenten waren de BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die tenofovirdisoproxil kregen lager
de BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die waren overgestapt op tenofovirdisoproxil lager dan
die waargenomen bij patiënten die hun behandeling op basis van stavudine of zidovudine hadden
voortgezet (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken) met de
behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege bijwerkingen aan de nieren. Vijf
proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale
niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de behandeling met
tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden geschatte waarden voor glomerulusfiltratiesnelheid
(GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m2. Daarvan hadden 3 patiënten een klinisch betekenisvolle
afname van geschatte GFR die verbeterde na stopzetting van tenofovirdisoproxil.
Chronische hepatitis B
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op een gerandomiseerd onderzoek (GS-US-174-0115)
onder 106 adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) met chronische hepatitis B die
gedurende 72 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) of placebo (n = 54),
en op een gerandomiseerd onderzoek (onderzoek GS-US-174-0144) onder 89 patiënten met
chronische hepatitis B (in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld
met tenofovirdisoproxil (n = 60) of placebo (n = 29). De bijwerkingen die werden waargenomen bij
pediatrische patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil kwamen overeen met de bijwerkingen die
werden waargenomen in klinisch onderzoek met tenofovirdisoproxil bij volwassenen (zie rubrieken
4.8 Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm en 5.1).
Afnamen van de BMD zijn waargenomen bij met HBV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de
leeftijd van 2 tot < 18 jaar. De BMD Z-scores waargenomen bij patiënten die tenofovirdisoproxil
kregen, waren lager dan die waargenomen bij patiënten die placebo kregen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Andere speciale patiëntgroep(en)
Ouderen
Tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans
op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
nauwlettend te controleren bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis die met Tenofovir
disoproxil Zentiva worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van
tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Symptomen
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubrieken 4.8 en 5.3) gecontroleerd
worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Tenofovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van
tenofovir is 134 ml/min. Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden door middel van
peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; nucleoside en
nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Tenofovirdisoproxil fosfaat is het fosfaatzout van de prodrug tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil
wordt geabsorbeerd en omgezet in de werkzame stof tenofovir, een nucleoside- monofosfaat
(nucleotide) analoog. Daarna wordt tenofovir omgezet in de actieve metaboliet, tenofovirdifosfaat, een
essentiële terminator van DNA-ketens, door constitutief tot expressie gebrachte cellulaire enzymen.
Tenofovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 10 uur in geactiveerde en van 50 uur in
rustende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's). Tenofovirdifosfaat remt HIV-1-reverse
transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke
deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door het beëindigen van de DNA-keten.
Tenofovirdifosfaat is een zwakke remmer van cellulaire polymerasen , en . In concentraties van
maximaal 300 µmol/l heeft tenofovir evenmin effect getoond op de synthese van mitochondriaal DNA
of de productie van melkzuur in in-vitro-bepalingen.
Gegevens met betrekking tot HIV
Antivirale werking tegen HIV in vitro: De tenofovirconcentratie die nodig is voor 50% remming
(EC50) van de wild-type laboratoriumstam HIV-1IIIB is 1-6 µmol/l in lymfoïde cellijnen en 1,1
µmol/l tegen primaire HIV-1 subtype B-isolaten in PBMC's. Tenofovir is ook werkzaam tegen HIV-1
subtypes A, C, D, E, F, G en O en tegen HIVBaL in primaire monocyt/macrofaagcellen. Tenofovir is
in vitro actief tegen HIV-2, met een EC50 van 4,9 µmol/l in MT-4 cellen.
Resistentie: Stammen van HIV-1 met een verminderde gevoeligheid voor tenofovir en een K65R
mutatie in reverse transcriptase werden in vitro en bij sommige patiënten (zie Klinische werkzaamheid
en veiligheid) geselecteerd. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij reeds eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten met stammen die de K65R mutatie bevatten (zie rubriek
4.4). Bovendien is een K70E substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die
tot een licht verminderde gevoeligheid voor tenofovir leidt.
Tijdens klinisch onderzoek onder patiënten die al eerder waren behandeld, werd de anti-HIV-werking
van tenofovirdisoproxil 245 mg tegen stammen van HIV-1 met resistentie tegen nucleosideremmers
bestudeerd. De resultaten geven aan dat patiënten bij wie het HIV drie of meer thymidine-analoog
geassocieerde mutaties (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs) tot expressie bracht,
waaronder ofwel de M41L of de L210W mutatie in het reverse transcriptase, een verminderde respons
vertoonden op de behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effecten van tenofovirdisoproxil bij reeds eerder behandelde en nog niet eerder behandelde
volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV-1, zijn aangetoond tijdens onderzoeken met een duur van
respectievelijk 48 weken en 144 weken.
Tijdens onderzoek GS-99-907 kregen 550 eerder behandelde volwassen patiënten gedurende 24
weken placebo of 245 mg tenofovirdisoproxil. De gemiddelde uitgangswaarde van de CD4-celtelling
was 427 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA was 3,4 log10
kopieën/ml (78% van de patiënten had een virusbelasting van < 5.000 kopieën/ml), en de gemiddelde
duur van eerdere HIV-behandeling 5,4 jaar. Uit genotype-analyse van HIV-isolaten van 253 patiënten
in verband gebracht werden met nucleoside reverse transcriptase-remmers, 58% had mutaties
veroorzaakt door proteaseremmers, en 48% mutaties door niet-nucleoside reverse transcriptase-
remmers.
In week 24 bedroeg de tijdgewogen gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van
de log10 plasma HIV-1 RNA-spiegels (DAVG24) respectievelijk -0,03 log10 kopieën/ml en -0,61 log10
kopieën/ml voor de placebogroep en de groep die 245 mg tenofovirdisoproxil kreeg (p < 0,0001). Er
werd een statistisch significant verschil ten gunste van 245 mg tenofovirdisoproxil gezien in de
tijdgewogen gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 24 (DAVG24) voor
de CD4-telling (+13 cellen/mm3 voor 245 mg tenofovirdisoproxil versus -11 cellen/mm3 voor
placebo, p = 0,0008). De antivirale respons op tenofovirdisoproxil hield 48 weken aan (DAVG48 was
-0,57 log10 kopieën/ml, het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 of 50 kopieën/ml was
41% resp. 18%). Bij acht (2%) patiënten die met 245 mg tenofovirdisoproxil werden behandeld,
ontstond de K65R mutatie binnen de eerste 48 weken.
De 144 weken durende, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase van het onderzoek GS-99-903
bestudeerde de werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg versus stavudine, indien
gebruikt in combinatie met lamivudine en efavirenz bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten
die nog niet eerder een antiretrovirale behandeling hebben gehad. De gemiddelde uitgangswaarde van
de CD4-celtelling was 279 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA
was 4,91 log10 kopieën/ml, 19% van de patiënten had een symptomatische HIV-1 infectie en 18% had
aids. Patiënten werden gestratificeerd op uitgangswaarde van HIV-1 RNA en CD4-telling. 43% van de
patiënten had een uitgangswaarde voor virusbelastingen > 100.000 kopieën/ml en 39% had CD4-
celtellingen < 200 cellen/ml.
Uit een intent-to-treat-analyse (waarin ontbrekende gegevens en wijziging van de antiretrovirale
therapie (ART) als falen werden beschouwd) bleek dat het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA
beneden 400 kopieën/ml en 50 kopieën/ml in week 48 van de behandeling 80% resp. 76% was in de
groep die tenofovirdisoproxil 245 mg kreeg, vergeleken met 84% en 80% in de groep die stavudine
kreeg. In week 144 was het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 kopieën/ml en 50
kopieën/ml respectievelijk 71% en 68% in de groep die tenofovirdisoproxil 245 mg kreeg, vergeleken
met 64% en 63% in de groep die stavudine kreeg.
De gemiddelde verandering van de uitgangswaarde voor HIV-1 RNA en CD4-telling in week 48 van
de behandeling was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen (-3,09 en -3,09 log10 kopieën/ml;
+169 en 167 cellen/mm3 in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg resp. groep met stavudine). In
week 144 van de behandeling bleef de gemiddelde verandering van de uitgangswaarde vergelijkbaar
in beide behandelingsgroepen (-3,07 en -3,03 log10 kopieën/ml; +263 en +283 cellen/mm3 in de groep
met tenofovirdisoproxil 245 mg resp. groep met stavudine). Een consistente respons op behandeling
met tenofovirdisoproxil 245 mg werd waargenomen ongeacht de uitgangswaarde van HIV-1 RNA en
CD4-telling.
De K65R-mutatie deed zich bij een iets hoger percentage patiënten voor in de groep met
tenofovirdisoproxil dan in de actieve controlegroep (2,7% versus 0,7%). In alle gevallen ging
resistentie tegen efavirenz of lamivudine vooraf aan de ontwikkeling van K65R of trad hiermee
gelijktijdig op. Bij acht patiënten in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg waren K65R mutaties
van het HI-virus aanwezig, waarvan 7 in de eerste 48 weken van de behandeling ontstonden en de
laatste in week 96. Tot aan week 144 werd geen verdere K65R ontwikkeling waargenomen. Eén
patiënt in de groep met tenofovirdisoproxil ontwikkelde de K70E-substitutie in het virus. Uit zowel de
genotype- als fenotype-analyse bleken er geen andere routes te zijn van resistentie tegen tenofovir.
Gegevens met betrekking tot HBV
Antivirale werking tegen HBV in vitro: De antivirale werking van tenofovir tegen HBV in vitro werd
onderzocht in de cellijn HepG2 2.2.15. De EC50-waarden voor tenofovir lagen tussen de 0,14 en 1,5
µmol/l, met CC50-waarden (50% cytotoxiciteit-concentratie) van > 100 µmol/l.
tenofovirdisoproxil (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid). Tijdens celgebaseerde onderzoeken
vertoonden HBV-stammen die de met resistentie tegen lamivudine en telbivudine geassocieerde
mutaties rtV173L, rtL180M en rtM204I/V tot expressie brachten, een gevoeligheid voor tenofovir van
0,7 tot 3,4 maal die van wild-type virus. HBV-stammen die de met resistentie tegen entecavir
geassocieerde mutaties rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V en rtM250V tot expressie brachten,
vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 0,6 tot 6,9 maal die van wild-type virus. HBV-
stammen die de adefovir-geassocieerde resistentiemutaties rtA181V en rtN236T tot expressie
brachten, vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 2,9 tot 10 maal die van wild-type virus.
Virussen met de mutatie rtA181T bleven gevoelig voor tenofovir, met EC50-waarden van 1,5 maal die
van wild-type virus.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het aantonen van het voordeel van tenofovirdisoproxil bij gecompenseerde en gedecompenseerde
ziekte is gebaseerd op virologische, biochemische en serologische responsen bij volwassenen met
HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B. Onder de behandelde patiënten waren
patiënten die in de uitgangssituatie niet eerder waren behandeld, die eerder met lamivudine werden
behandeld, die eerder met adefovirdipivoxil werden behandeld en/of patiënten met lamivudine- en
adefovirdipivoxil-resistentiemutaties. Op basis van histologische responsen is ook bij gecompenseerde
patiënten een voordeel aangetoond.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte in week 48 (onderzoeken GS-US-174-0102 en
GS-US-174-0103)
De resultaten over 48 weken van twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken, waarin
tenofovirdisoproxil werd vergeleken met adefovirdipivoxil bij volwassen patiënten met
gecompenseerde leverziekte worden hieronder in tabel 3 weergegeven. Onderzoek GS-US-174-0103
werd uitgevoerd onder 266 (gerandomiseerde en behandelde) HBeAg-positieve patiënten, terwijl
onderzoek GS-US-174-0102 werd uitgevoerd onder 375 (gerandomiseerde en behandelde) patiënten
die negatief waren voor HBeAg en positief voor HBeAb.
Tijdens deze beide onderzoeken was tenofovirdisoproxil significant superieur aan adefovirdipivoxil
wat betreft het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van volledige respons (gedefinieerd als HBV
DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten
minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore). Behandeling met
tenofovirdisoproxil 245 mg werd ook geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met
HBV DNA < 400 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg.
Beide behandelingen leidden tot vergelijkbare resultaten met betrekking tot de histologische respons
(gedefinieerd als een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten minste 2 punten,
zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore) in week 48 (zie tabel 3 hieronder).
Tijdens onderzoek GS-US-174-0103 had een significant hoger percentage patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep genormaliseerde ALAT-waarden en bereikte HBsAg-verlies in week 48,
vergeleken met de adefovir dipivoxilgroep (zie tabel 3 hieronder).
Tabel 3: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve
patiënten in week 48
Onderzoek 174-0102
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-negatief)
(HBeAg-positief)
Parameter
Tenofovirdis Adefovir- Tenofovirdi Adefovir-
oproxil
dipivoxil
soproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
n = 176
n = 90
Volledige
respons (%)a
71*
49
67*
12
Onderzoek 174-0102
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-negatief)
(HBeAg-positief)
Parameter
Tenofovirdis Adefovir- Tenofovirdi Adefovir-
oproxil
dipivoxil
soproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
n = 176
n = 90
Histologie
Histologische respons (%)b
72
69
74
68
Mediane afname HBV DNA t.o.v.
uitgangswaarde c
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
(log10 kopieën/ml)
HBV DNA (%)
< 400 kopieën/ml
93*
63
76*
13
(< 69 IE/ml)
ALAT (%)
Genormaliseerde ALATd
76
77
68*
54
Serologie (%)
HBeAg verlies/seroconversie
n.v.t.
n.v.t.
22/21
18/18
HBsAg verlies/seroconversie
0/0
0/0
3*/1
0/0
* p-waarde versus adefovirdipivoxil < 0,05.
a Volledige respons gedefinieerd als HBV DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en verbetering van de
Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-
fibrosescore.
b Verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering
van de Knodell-fibrosescore.
c Mediane verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor HBV DNA geeft alleen het verschil
weer tussen de
HBV DNA-uitgangswaarde en de detectielimiet (Limit of Detection, LOD) van de assay.
d De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
n.v.t. = niet van toepassing.
Tenofovirdisoproxil werd geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met niet-
waarneembaar HBV DNA (< 169 kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de
Roche Cobas Taqman HBV-assay), wanneer werd vergeleken met adefovirdipivoxil (onderzoek GS-
US-174-0102 respectievelijk 91% en 56%; en onderzoek GS-US-174-0103 respectievelijk 69% en
9%).
De respons op behandeling met tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar bij patiënten die eerder (n = 51)
of niet eerder (n = 375) waren behandeld met nucleosiden en bij patiënten met normale (n = 21) en
afwijkende (n = 405) uitgangswaarden voor ALAT, wanneer de onderzoeken GS-US-174-0102 en
GS-US-174-0103 werden gecombineerd. Negenenveertig van de 51 reeds met nucleosiden behandelde
patiënten waren eerder behandeld met lamivudine. 73% van de patiënten die eerder waren behandeld
met nucleosiden en 69% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten
volledige respons op de behandeling; 90% van de patiënten die eerder waren behandeld met
nucleosiden en 88% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten
HBV DNA-suppressie tot < 400 kopieën/ml. Alle patiënten met normale uitgangswaarden voor ALAT
en 88% van de patiënten met afwijkende uitgangswaarden voor ALAT bereikten HBV DNA-
suppressie tot < 400 kopieën/ml.
Ervaring van langer dan 48 weken in onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103
In onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 stapten patiënten na dubbelblinde behandeling
(met òf tenofovirdisoproxil 245 mg of adefovirdipivoxil 10 mg) gedurende 48 weken zonder
onderbreking van de behandeling over op een open-label behandeling met tenofovirdisoproxil. In
onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 bleven respectievelijk 77% en 61% van de
werden bij voortgezette behandeling met tenofovirdisoproxil de virussuppressie en de biochemische
en serologische responsen gehandhaafd (zie tabel 4 en 5 hieronder).
Tabel 4: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-negatieve patiënten in week 96,
144, 192, 240, 288 en 384 van de open-label behandeling
Onderzoek 174-0102 (HBeAg-negatief)
Parametera
Tenofovirdisoproxil 245 mg
Adefovirdipivoxil 10 mg, overgestapt
n = 250
op tenofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Week
96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA (%)
< 400 kopieën/
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ml (< 69 IE/ml)
ALAT (%)
Genormaliseerde
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
ALATd
Serologie (%)
HBeAg-verlies/
n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t. n.v.t n.v.t.
seroconversie
HBsAg-verlies/
seroconversie
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Gebaseerd op een Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Zowel patiënten die op enig
moment vóór week 384 stopten met het onderzoek vanwege een in het protocol gedefinieerd eindpunt
als patiënten die week 384 voltooiden, zijn opgenomen in de noemer.
b 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling.
c 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
d De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
e 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling.
f 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
g 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling.
h 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
i 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling.
j 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
k Eén patiënt in deze groep werd voor het eerst HBsAg-negatief bij het bezoek in week 240 en was op
het moment van data- cut-off nog in het onderzoek opgenomen. Het verlies van HBsAg bij deze
patiënt werd echter uiteindelijk bevestigd bij het volgende bezoek.
l 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling.
m 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil niet zijn meegeteld (KM- tenofovirdisoproxil).
o 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling.
p 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
n.v.t. = niet van toepassing.
Tabel 5: Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-positieve patiënten in week 96,
144, 192, 240, 288 en 384 van de open-label behandeling
Onderzoek 174-0103 (HBeAg-positief)
Parametera
Tenofovirdisoproxil 245 mg
Adefovirdipivoxil 10 mg,
n = 176
overgestapt op tenofovirdisoproxil
245 mg
n = 90
Week
96b
144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA (%)
76
72 68 64 61 56
74 71 72 66 65 61
< 400 kopieën/
ml (< 69 IE/ml)
ALAT (%)
60
55 56 46 47 47
65 61 59 56 57 56
Genormaliseerde
ALATd
Serologie (%)
HBeAg-verlies/
26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/ 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
seroconversie
20
HBsAg-verlies/
5/4
8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10 11/10 13/11
seroconversie
l
l
l
a Gebaseerd op een Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Zowel patiënten die op enig
moment vóór week 384 stopten met het onderzoek vanwege een in het protocol gedefinieerd eindpunt
als patiënten die week 384 voltooiden, zijn opgenomen in de noemer.
b 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling.
c 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 48 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
d De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van ALAT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten
met een
uitgangswaarde voor ALAT boven ULN.
e 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling.
f 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 96 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
g De weergegeven getallen zijn de cumulatieve percentages op basis van een Kaplan-Meier-analyse,
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil zijn meegeteld (KM-ITT).
h 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling.
i 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 144 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
j 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 192 weken open-label
behandeling.
behandeling met tenofovirdisoproxil.
l De weergegeven getallen zijn de cumulatieve percentages op basis van een Kaplan-Meier-analyse,
waarbij de gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan de open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil niet zijn meegeteld (KM- tenofovirdisoproxil).
m 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling.
n 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 240 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
o 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling.
p 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door 336 weken open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil.
Gepaarde gegevens van leverbiopten bij aanvang van het onderzoek en in week 240 waren
beschikbaar voor 331/489 patiënten die in week 240 bleven deelnemen aan onderzoeken GS-US-174-
0102 en GS-US-174-0103 (zie tabel 6 hieronder). Vijfennegentig procent (225/237) van de patiënten
zonder cirrose bij aanvang en 99% (93/94) van de patiënten met cirrose bij aanvang vertoonden óf
geen verandering, óf een verbetering van fibrose (Ishak-fibrosescore). Van de 94 patiënten met cirrose
bij aanvang (Ishak-fibrosescore: 5 - 6), ondervond 26% (24) geen verandering in de Ishak-fibrosescore
en ondervond 72% (68) regressie van cirrose tot week 240 met een afname van de Ishak-fibrosescore
met ten minste 2 punten.
Tabel 6: Histologische respons (%) bij gecompenseerde HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve
patiënten in week 240, vergeleken met de uitgangswaarden
Onderzoek 174-0102
Onderzoek 174-0103
(HBeAg-negatief)
(HBeAg-positief)
Adefovirdipivoxil
Adefovirdipivoxil
Tenofovirdiso
Tenofovirdisopro
proxil
10 mg, overgestapt op
xil
10 mg, overgestapt op
245 mg
tenofovirdisoproxil
245 mg
tenofovirdisoproxil
n = 250c
245 mg
245 mg
n = 125d
n = 176c
n = 90d
Histologische
88
85
90
92
respons a,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a De patiëntgroep die is gebruikt voor de analyse van de histologie omvatte uitsluitend patiënten met
beschikbare gegevens van leverbiopten (ontbrekend = uitgesloten) tot week 240. De respons na
toevoeging van emtricitabine is uitgesloten (totaal 17 patiënten over beide onderzoeken).
b Verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering
van de Knodell-fibrosescore.
c 48 weken dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxil, gevolgd door maximaal 192 weken
open-label behandeling.
d 48 weken dubbelblinde behandeling met adefovir dipivoxil, gevolgd door maximaal 192 weken
open-label behandeling met tenofovirdisoproxil.
Ervaring met patiënten met gelijktijdige HIV-infectie die eerder waren behandeld met lamivudine
Tijdens een gerandomiseerd, 48 weken durend, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek met
tenofovirdisoproxil 245 mg onder volwassen patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en
chronische hepatitis B die eerder waren behandeld met lamivudine (onderzoek ACTG 5127) was de
gemiddelde uitgangswaarde voor de serum-HBV DNA-spiegel bij de patiënten die gerandomiseerd
waren naar de tenofovirgroep 9,45 log10 kopieën/ml (n = 27). Behandeling met tenofovirdisoproxil
245 mg werd geassocieerd met een gemiddelde verandering van serum-HBV DNA ten opzichte van de
uitgangswaarde, bij de patiënten voor wie er gegevens van week 48 waren, van -5,74 log10 kopieën/ml
(n = 18). Bovendien had 61% van de patiënten in week 48 normale ALAT-waarden.
De werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg of van tenofovirdisoproxil 245 mg
plus 200 mg emtricitabine is onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek
(onderzoek GS-US-174-0106) onder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve volwassen patiënten die
tijdens de behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg gedurende meer dan 24 weken een persistente
viremie (HBV DNA 1.000 kopieën/ml) vertoonden. Bij aanvang was 57% van de patiënten
gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil versus 60% van de patiënten
gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil, eerder
behandeld met lamivudine. In totaal leidde de behandeling met tenofovirdisoproxil in week 24 bij 66%
(35/53) van de patiënten tot HBV DNA < 400 kopieën/ml (< 69 IE/ml) versus 69% (36/52) van de
patiënten behandeld met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Daarnaast had 55%
(29/53) van de patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil niet-waarneembaar HBV DNA (< 169
kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de Roche Cobas TaqMan HBV-assay)
versus 60% (31/52) van de patiënten behandeld met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504).
Vergelijkingen van de behandelingsgroepen na behandelingen langer dan 24 weken zijn moeilijk te
interpreteren, omdat de onderzoekers de mogelijkheid hadden om over te gaan op een intensieve
behandeling met open-label emtricitabine plus tenofovirdisoproxil. Langdurige onderzoeken om de
voordelen/risico's van bitherapie met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil te evalueren bij patiënten
die alleen met HBV zijn geïnfecteerd, zijn nog gaande.
Ervaring met patiënten met gedecompenseerde leverziekte na 48 weken (onderzoek GS-US-174-0108)
Onderzoek GS-US-174-0108 is een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek
waarin de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil (n = 45) en entecavir (n = 22) bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte
werd beoordeeld. In de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil hadden de patiënten in de
uitgangssituatie een gemiddelde CPT-score van 7,2, een gemiddeld HBV DNA van 5,8 log10
kopieën/ml en een gemiddelde serum-ALAT-waarde van 61 E/l. In de uitgangssituatie was 42%
(19/45) van de patiënten eerder minimaal 6 maanden met lamivudine behandeld, 20% (9/45) van de
patiënten was eerder met adefovirdipivoxil behandeld en 9 van de 45 patiënten (20%) had lamivudine-
en/of adefovir dipivoxil-resistentiemutaties. De co-primaire eindpunten voor de veiligheid waren
stoppen met de behandeling als gevolg van een bijwerking en een bevestigde toename van het
serumcreatininegehalte 0,5 mg/dl of een bevestigde afname van het serumfosfaatgehalte < 2 mg/dl.
Bij patiënten met een CPT-score 9 bereikte 74% (29/39) van de behandelingsgroepen met
tenofovirdisoproxil en 94% (33/35) van de behandelingsgroep met emtricitabine plus
tenofovirdisoproxil na 48 weken behandeling een HBV DNA < 400 kopieën/ml.
In het algemeen zijn de uit dit onderzoek afkomstige gegevens te beperkt om definitieve conclusies te
trekken over de vergelijking van emtricitabine plus tenofovirdisoproxil versus tenofovirdisoproxil (zie
tabel 7 hieronder).
Tabel 7: Parameters voor veiligheid en werkzaamheid bij gedecompenseerde patiënten in week
48
Onderzoek 174-0108
Parameter
Tenofovirdis Emtricitabine 200 mg/
Entecavir
oproxil
tenofovirdisoproxil
(0,5 mg of
245 mg
245 mg
1 mg)
(n = 45)
(n = 45)
n = 22
Falen van verdraagbaarheid (permanent
3 (7%)
2 (4%)
2 (9%)
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel
als gevolg van een tijdens de behandeling
opgetreden bijwerking)
n (%)a
Onderzoek 174-0108
Parameter
Tenofovirdis Emtricitabine 200 mg/
Entecavir
oproxil
tenofovirdisoproxil
(0,5 mg of
245 mg
245 mg
1 mg)
(n = 45)
(n = 45)
n = 22
Bevestigde toename van het
4 (9%)
3 (7%)
1 (5%)
serumcreatinine 0,5 mg/dl vanaf de
uitgangssituatie of bevestigde afname van
het serumfosfaat < 2 mg/dl
n (%)b
HBV DNA n (%)
31/44 (70%)
36/41 (88%)
16/22 (73%)
< 400 kopieën/ml
n (%)
ALAT n (%)
25/44 (57%)
31/41 (76%)
12/22 (55%)
Normale ALAT
2 punten daling van de CPT-score vanaf 7/27 (26%)
12/25 (48%)
5/12 (42%)
de uitgangssituatie
n (%)
Gemiddelde verandering van de CPT-score
-0,8
-0,9
-1,3
vanaf de uitgangssituatie
Gemiddelde verandering van de MELD-
-1,8
-2,3
-2,6
score vanaf de uitgangssituatie
a p-waarde die de gecombineerde groepen met tenofovir vergelijkt versus de entecavir-groep = 0,622,
b p-waarde die de gecombineerde groepen met tenofovir vergelijkt versus de entecavir-groep = 1,000.
Ervaring na meer dan 48 weken in onderzoek GS-US-174-0108
Op basis van een non-completer/switch = failure analysis bereikte 50% (21/42) van de patiënten die
tenofovirdisoproxil, 76% (28/37) van de patiënten die emtricitabine plus Tenofovirdisoproxil en 52%
(11/21) van de patiënten die entecavir kregen, HBV DNA < 400 kopieën/ml in week 168.
Ervaring bij patiënten met lamivudineresistent HBV na 240 weken (onderzoek GS-US-174-0121)
De werkzaamheid en veiligheid van 245 mg tenofovirdisoproxil werden geëvalueerd in een
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (GS-US-174-0121) bij HBeAg-positieve en HBeAg-
negatieve patiënten (n = 280) met gecompenseerde leverziekte, viremie (HBV DNA 1.000 IE/ml),
en genotypisch aangetoonde lamivudineresistentie (rtM204I/V +/- rtL180M). Slechts vijf patiënten
hadden in de uitgangssituatie adefovir-geassocieerde resistentiemutaties. Honderdeenenveertig en 139
volwassen patiënten werden gerandomiseerd naar een behandelingsgroep met respectievelijk
tenofovirdisoproxil en emtricitabine plus tenofovirdisoproxil. De demografische gegevens in de
uitgangssituatie waren vergelijkbaar voor beide behandelingsgroepen: Bij aanvang was respectievelijk
52,5% van de patiënten HBeAg-negatief, 47,5% HBeAg-positief, de gemiddelde HBV DNA-spiegel
6,5 log10 kopieën/ml en de gemiddelde ALAT 79 E/l.
Na een behandeling van 240 weken hadden 117 van de 141 patiënten (83%) die gerandomiseerd
waren naar tenofovirdisoproxil HBV DNA < 400 kopieën/ml en 51 van 79 patiënten (65%) hadden
ALAT-normalisatie. Na een behandeling van 240 weken met emtricitabine plus tenofovirdisoproxil
hadden 115 van de 139 patiënten (83%) HBV DNA < 400 kopieën/ml en 59 van 83 patiënten (71%)
hadden ALAT-normalisatie. Van de HBeAg-positieve patiënten die gerandomiseerd waren naar
tenofovirdisoproxil hadden 16 van 65 patiënten (25%) HBeAg-verlies en 8 van 65 patiënten (12%)
hadden anti-HBe-seroconversie tot en met week 240. Bij de HBeAg-positieve patiënten die
gerandomiseerd waren naar emtricitabine plus tenofovirdisoproxil hadden 13 van 68 patiënten (19%)
HBeAg-verlies en 7 van 68 patiënten (10%) hadden anti-HBe-seroconversie tot en met week 240.
Twee patiënten die gerandomiseerd waren naar tenofovirdisoproxil hadden HBsAg-verlies tegen week
emtricitabine plus tenofovirdisoproxil hadden HBsAg-verlies, waarbij 2 van deze 5 patiënten
seroconversie tot anti-HBs hadden.
Klinische resistentie
Vierhonderdzesentwintig HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 250) en HBeAg-positieve (GS-
US-174-0103, n = 176) patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met tenofovirdisoproxil en vervolgens waren overgestapt op open-labelbehandeling met
tenofovirdisoproxil, werden geëvalueerd met betrekking tot genotypische veranderingen in HBV-
polymerase ten opzichte van de uitgangswaarde. Genotypische evaluaties die werden uitgevoerd voor
alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192
(n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) en 384 (n = 2) van de groep met monotherapie met
tenofovirdisoproxil lieten zien dat er geen mutaties hebben plaatsgevonden die werden geassocieerd
met resistentie tegen tenofovirdisoproxil.
Tweehonderdvijftien HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 125) en HBeAg-positieve (GS-US-
174-0103, n = 90) patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling
met adefovirdipivoxil en vervolgens waren overgestapt op open-label behandeling met
tenofovirdisoproxil, werden geëvalueerd met betrekking tot genotypische veranderingen in HBV-
polymerase ten opzichte van de uitgangswaarde. Genotypische evaluaties die werden uitgevoerd voor
alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192
(n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) en 384 (n = 2) van de groep met monotherapie met
tenofovirdisoproxil lieten zien dat er geen mutaties hebben plaatsgevonden die werden geassocieerd
met resistentie tegen tenofovirdisoproxil.
In onderzoek GS-US-174-0108 ontvingen 45 patiënten (inclusief 9 patiënten die in de uitgangssituatie
lamivudine- en/of adefovir dipivoxil-resistentiemutaties hadden) gedurende 168 weken
tenofovirdisoproxil. Genotypische gegevens over gepaarde HBV-isolaten (in de uitgangssituatie en
gedurende de behandeling) waren voor 6 van de 8 patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml
beschikbaar in week 48. Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties die in verband worden
gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd. Voor 5 patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep werd een genotype-analyse uitgevoerd na week 48. Bij geen enkele patiënt
werden aminozuursubstituties aangetroffen die in verband worden gebracht met resistentie tegen
tenofovirdisoproxil.
In onderzoek GS-US-174-0121 kregen 141 patiënten die in de uitgangssituatie lamivudine-
resistentiesubstituties hadden, gedurende maximaal 240 weken tenofovirdisoproxil. Cumulatief waren
er 4 patiënten die een viremische episode (HBV DNA > 400 kopieën/ml) hadden bij hun laatste
tijdpunt op tenofovirdisoproxil. Van deze patiënten waren sequentiegegevens van gepaarde HBV-
isolaten (in de uitgangssituatie en gedurende de behandeling) voor 2 van de 4 patiënten beschikbaar.
Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties die in verband worden gebracht met resistentie
voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd.
In een pediatrisch onderzoek (GS-US-174-0115) ontvingen 52 patiënten (inclusief 6 patiënten die in
de uitgangssituatie lamivudine-resistentiemutaties hadden) eerst gedurende maximaal 72 weken
geblindeerde behandeling met tenofovirdisoproxil, waarna 51/52 patiënten overstapten op open-
labelbehandeling met tenofovirdisoproxil (tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep).
Genotypische evaluaties werden uitgevoerd bij alle patiënten in deze groep met HBV DNA > 400
kopieën/ml in week 48 (n = 6), week 72 (n = 5), week 96 (n = 4), week 144 (n = 2) en week 192
(n = 3). 54 patiënten (inclusief 2 patiënten die in de uitgangssituatie lamivudine-resistentiemutaties
hadden) kregen aanvankelijk een geblindeerde placebobehandeling gedurende 72 weken en 52/54
patiënten volgden met tenofovirdisoproxil (PLB-tenovir disoproxil-groep). Genotypische evaluaties
werden uitgevoerd bij alle patiënten in deze groep met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 96
(n = 17), week 144 (n = 7) en week 192 (n = 8). Er werden in deze isolaten geen aminozuursubstituties
die in verband worden gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil geïdentificeerd.
In een pediatrisch onderzoek (GS-US-174-0144) waren van patiënten die tenofovirdisoproxil kregen,
genotypische gegevens van gepaarde HBV-isolaten (in de uitgangssituatie en gedurende de
hadden. In deze isolaten werden tot week 48 geen aminozuursubstituties geïdentificeerd die in verband
worden gebracht met resistentie voor tenofovirdisoproxil.
Pediatrische patiënten
HIV-1: In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 eerder behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil
(n = 45) of placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerde basisbehandeling (optimised
background regimen, OBR). Als gevolg van de beperkingen van het onderzoek werd op basis van de
plasma HIV-1 RNA-spiegels in week 24 niet aangetoond dat tenofovirdisoproxil voordelen biedt ten
opzichte van placebo. Voor adolescente patiënten worden evenwel voordelen verwacht op basis van
extrapolatie van de gegevens van volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie
rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling kregen met tenofovirdisoproxil of placebo bedroegen de
uitgangswaarden van de gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,004
en -0,809 en van de gemiddelde BMD Z-score van het hele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584.
De gemiddelde veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) bedroegen voor de BMD
Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -0,215 en -0,165 en voor de BMD Z-score van
het hele lichaam respectievelijk -0,254 en -0,179 voor de tenofovirdisoproxilgroep en de
placebogroep. Het gemiddelde percentage waarmee de BMD toenam, was in de
tenofovirdisoproxilgroep lager dan in de placebogroep. In week 48 vertoonden zes adolescenten in de
tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep een significante afname van de BMD
van de lumbale wervelkolom (gedefinieerd als > 4% afname). Bij de 28 patiënten die gedurende 96
weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil namen de BMD Z-scores af met -0,341 voor de
lumbale wervelkolom en met -0,458 voor het hele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12
jaar met stabiele, virologische onderdrukking onder een behandeling op basis van stavudine of
zidovudine gerandomiseerd naar ofwel vervanging van stavudine of zidovudine door
tenofovirdisoproxil (n = 48) ofwel voortzetting van hun oorspronkelijke behandeling (n = 49)
gedurende 48 weken. In week 48 had 83% van de patiënten in de behandelingsgroep met
tenofovirdisoproxil en 92% van de patiënten in de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine een
HIV-1 RNA-spiegel van < 400 kopieën/ml. Het verschil in aantal patiënten dat in week 48 een
concentratie van < 400 kopieën/ml gehandhaafd had, werd hoofdzakelijk beïnvloed door het hogere
aantal stopzettingen in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil. Wanneer ontbrekende gegevens
werden weggelaten, had 91% van de patiënten in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en
94% van de patiënten in de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine een HIV-1 RNA-spiegel
van < 400 kopieën/ml in week 48.
Afnamen van de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die een behandeling
kregen met tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine, bedroegen de uitgangswaarden van de
gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498 en van de
gemiddelde BMD Z-score van het hele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386. De gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) bedroegen voor de BMD Z-score van
de lumbale wervelkolom respectievelijk 0,032 en 0,087 en voor de BMD Z-score van het hele lichaam
respectievelijk -0,184 en -0,027 voor de tenofovirdisoproxilgroep en de stavudine- of
zidovudinegroep. Het gemiddelde percentage waarmee het bot van de lumbale wervelkolom was
toegenomen in week 48, was in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil vergelijkbaar met dat in
de behandelingsgroep met stavudine of zidovudine. De toename van het bot van het hele lichaam was
lager in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil dan in de behandelingsgroep met stavudine of
zidovudine. Eén patiënt behandeld met tenofovirdisoproxil en geen enkele patiënt behandeld met
stavudine of zidovudine had een significante (> 4%) afname van BMD van de lumbale wervelkolom
in week 48. BMD Z-scores namen met -0,012 af voor de lumbale wervelkolom en met -0,338 voor het
hele lichaam bij de 64 patiënten die gedurende 96 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxil.
BMD Z-scores werden niet gecorrigeerd voor lengte en gewicht.
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Chronische hepatitis B: In onderzoek GS-US-174-0115 werden 106 HBeAg-negatieve en HBeAg-
positieve patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met chronische HBV-infectie (HBV DNA 105
kopieën/ml, verhoogde serum-ALAT-spiegels [ 2 x ULN] of een voorgeschiedenis van verhoogde
serum-ALAT-spiegels in de afgelopen 24 maanden) gedurende 72 weken behandeld met
tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) of placebo (n = 54). Patiënten mochten niet eerder zijn behandeld
met tenofovirdisoproxil, maar konden een behandeling op basis van interferon hebben ontvangen (> 6
maanden vóór de screening) of een andere orale anti-HBV nucleosiden-/nucleotidenbehandeling
zonder tenofovirdisoproxil (> 16 weken vóór de screening). In week 72 had in totaal 88% (46/52) van
de patiënten in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en 0% (0/54) van de patiënten in de
placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml. Vierenzeventig procent (26/35) van de patiënten in de
tenofovirdisoproxilgroep had in week 72 genormaliseerde ALAT-spiegels, vergeleken met 31%
(13/42) in de placebogroep. De respons op de behandeling met tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar
bij patiënten die niet eerder (n = 20) en wel eerder (n = 32) met nucleosiden/nucleotiden waren
behandeld, inclusief de lamivudineresistente patiënten (n = 6). Vijfennegentig procent van de patiënten
die niet eerder waren behandeld met nucleosiden/nucleotiden, 84% van de patiënten die wel eerder
waren behandeld met nucleosiden/nucleotiden en 83% van de lamivudineresistente patiënten bereikten
in week 72 HBV DNA < 400 kopieën/ml. Eenendertig van de 32 patiënten die wel eerder waren
behandeld met nucleosiden/nucleotiden hadden eerdere behandeling met lamivudine. In week 72 had
96% (27/28) van de immuunactieve patiënten (HBV DNA 105 kopieën/ml, serum- ALAT
> 1,5 x ULN) in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxil en 0% (0/32) van de patiënten in de
placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml. Vijfenzeventig procent (21/28) van de immuunactieve
patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep had in week 72 normale ALAT- spiegels, vergeleken met
34% (11/32) in de placebogroep.
Na 72 weken geblindeerde, gerandomiseerde behandeling kon elke patiënt overstappen op open-label
behandeling met tenofovirdisoproxil tot week 192. Na week 72 bleef de virologische onderdrukking
gehandhaafd bij de patiënten die dubbelblind tenofovirdisoproxil gevolgd door open-label
tenofovirdisoproxil ontvingen (tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep): 86,5% (45/52) van de
patiënten in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep had HBV DNA < 400 kopieën/ml in
week 192. Onder de patiënten die placebo kregen tijdens de dubbelblinde periode, steeg het percentage
patiënten met HBV DNA < 400 kopieën/ml sterk nadat zij begonnen met open-label behandeling met
tenofovirdisoproxil (PLB- tenofovirdisoproxil-groep): 74,1% (40/54) van de patiënten in de PLB-
tenofovirdisoproxil-groep had HBV DNA < 400 kopieën/ml in week 192. Het percentage patiënten
met ALAT-normalisatie in week 192 in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-groep was 75,8%
(25/33) onder de patiënten die in de uitgangssituatie HBeAg-positief waren, en 100,0% (2 van 2
patiënten) onder de patiënten die in de uitgangssituatie HBeAg-negatief waren. Bij vergelijkbare
percentages patiënten in de tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil - en PLB- tenofovirdisoproxil-
groepen (respectievelijk 37,5% en 41,7%) was sprake van seroconversie naar anti-HBe tot en met
week 192.
Gegevens over de botmineraaldichtheid (BMD) uit onderzoek GS-US-174-0115 zijn samengevat in
tabel 8:
Uitgangssituatie
week 72
week 192
Tenofovir-
PLB-
Tenofovir-
PLB-
Tenofovir-
PLB-
disoproxil- tenofovir disoproxil- tenofovi disoproxil- tenofovir
tenofovir- disoproxi tenofovir-
rdisopr
tenofovir-
-
disoproxil
l
disoproxil
oxil
disoproxil disoproxi
l
Gemiddelde (SD)
BMD Z-score
-0.42
-0.26
-0.49
-0.23
-0.37
-0.44
lumbale
(0.762)
(0.806)
(0.852)
(0.893) (0.946)
(0.920)
wervelkoloma
Gemiddelde (SD)
verandering in
BMD Z-score
0.10
0.02
-0.10
lumbale
Nvt
Nvt
-0.06
(0.320)
(0.378)
(0.548)
(0.543)
wervelkolom vanaf
uitgangssituatiea
Gemiddelde (SD)
BMD Z-score hele
-0.19
-0.23
-0.36
-0.12
-0.38
-0.42
lichaama
(1.110)
(0.859)
(1.077)
(0.916)
(0.934)
(0.942)
Gemiddelde (SD)
verandering in
BMD Z-score hele
Nvt
Nvt
-0.16
0.09
-0.16
-0.19
lichaam vanaf
(0.355)
(0.349)
(0.521)
(0.504)
uitgangssituatiea
Ten minste 6%
afname van de
3.8%
3.7%
BMD in de lumbale
Nvt
Nvt
1.9%
(1 patiënt)
0%
(2 patiënten (2 patiënt
wervelkolomb
)
en)
Ten minste 6 %
afname van de
BMD in het hele
Nvt
Nvt
0%
0%
0%
1.9%
(1 patiënt)
lichaamb
Gemiddelde %
toename BMD in
de lumbale
Nvt
Nvt
5.14%
8.08%
10.05%
11.21%
wervelkolom
Gemiddelde %
toename BMD in
Nvt
Nvt
3.07%
5.39%
6.09%
7.22%
het hele lichaam
Nvt = Niet van toepassing
a BMD Z-scores niet gecorrigeerd voor lengte en gewicht
b Primair veiligheidseindpunt tot en met week 72
In onderzoek GS-US-174-0144 werden 89 HBeAg-negatieve en -positieve patiënten in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar met chronische hepatitis B gedurende 48 weken behandeld met eenmaal daags
tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg tot een maximumdosis van 245 mg (n = 60) of placebo (n = 29). Bij de
screening mochten patiënten niet eerder zijn behandeld met tenofovirdisoproxil en moesten ze
HBV DNA > 105 kopieën/ml (~ 4,2 log10 IE/ml) en ALAT > 1,5 × de bovengrens van het normale
bereik (ULN) hebben. In week 48 had 77% (46/60) van de patiënten in de behandelingsgroep met
tenofovirdisoproxil en 7% (2/29) van de patiënten in de placebogroep HBV DNA < 400 kopieën/ml
(69 IE/ml). Zesenzestig procent (38/58) van de patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep had in week
48 genormaliseerde ALAT-spiegels, vergeleken met 15% (4/27) in de placebogroep.
Vijfentwintig procent (14/56) van de patiënten in de tenofovirdisoproxilgroep en 24% (7/29) van de
patiënten in de placebogroep bereikten in week 48 HBeAg-seroconversie.
behandelde patiënten: 76% (38/50) van de niet eerder behandelde patiënten en 80% (8/10) van de wel
eerder behandelde patiënten bereikten in week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml (69 IE/ml). De
respons op behandeling met tenofovirdisoproxil was ook vergelijkbaar bij patiënten die HBeAg-
negatief waren, vergeleken met degenen die in de uitgangssituatie HBeAg-positief waren:
77% (43/56) van de HBeAg-positieve en 75,0% (3/4) van de HBeAg-negatieve patiënten bereikten in
week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml (69 IE/ml). De verdeling van HBV-genotypes in de
uitgangssituatie was vergelijkbaar tussen de tenofovirdisoproxil- en placebogroepen. De meeste
patiënten hadden genotype C (43,8%) of D (41,6%), terwijl genotypes A en B in een lagere en
vergelijkbare frequentie voorkwamen (elk 6,7%). Slechts 1 patiënt gerandomiseerd naar de
tenofovirdisoproxilgroep had genotype E in de uitgangssituatie. In het algemeen was de respons op
behandeling met tenofovirdisoproxil vergelijkbaar voor genotypes A, B, C en E (75-100% van de
patiënten bereikte in week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml [69 IE/ml]), maar was het
responspercentage bij patiënten met genotype D-infectie lager (55%).
Gegevens over de botmineraaldichtheid (BMD) uit onderzoek GS-US-174-0144 zijn samengevat in
tabel 9:
Tabel 9: Beoordeling botmineraaldichtheid in de uitgangssituatie en week 48
Uitgangssituatie
Week 48
Tenofovir-
PLB
Tenofovir-
PLB
disoproxil
disoproxil
Gemiddelde (SD) BMD Z-score
0,02
-0,29
-0,11
-0,11
lumbale wervelkoloma
(0,977)
(1,229)
(0,983)
(1,234)
Gemiddelde (SD) verandering in n.v.t.
n.v.t.
-0,12
0,14
BMD Z-score lumbale
(0,411)
(0,330)
wervelkolom
vanaf uitgangssituatiea
Gemiddelde (SD) BMD Z-score
0,11
-0,05
-0,34
0,20
hele
(0,743)
(1,497)
(0,939)
(1,299)
Lichaama
Gemiddelde (SD) verandering in
-0,18
0,22
BMD Z-score hele lichaam vanaf n.v.t.
n.v.t.
(0,334)
(0,446)
uitgangssituatiea
Ten minste 4% afname van de
n.v.t.
n.v.t.
18,3%
6,9%
BMD in
(11
(2
de lumbale wervelkolomb
patiënten)
patiënten)
Ten minste 4% afname van de
n.v.t.
n.v.t.
6,7%
0%
BMD in
(4 patiënten)
het hele lichaam
Gemiddelde % toename BMD in n.v.t.
n.v.t.
3,8%
7,6%
de
lumbale wervelkolomb
Gemiddelde % toename BMD in n.v.t.
n.v.t.
4,5%
8,9%
het
hele lichaam
n.v.t. = Niet van toepassing
a BMD Z-scores alleen beschikbaar voor een beperkte groep patiënten met overeenkomende
referentiegegevens
b Secundair eindpunt tot en met week 48
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tenofovir disoproxil Zentiva in een of meerdere
subgroepen van pediatrische patiënten met HIV en chronische hepatitis B (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Tenofovirdisoproxil is een in water oplosbare ester-prodrug die in vivo snel wordt omgezet in
tenofovir en formaldehyde.
Tenofovir wordt intracellulair omgezet in tenofovirmonofosfaat en de werkzame stof
tenofovirdifosfaat.
Absorptie
Na orale toediening van tenofovirdisoproxil aan met HIV geïnfecteerde patiënten wordt
tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en omgezet in tenofovir. Toediening van meerdere doses
tenofovirdisoproxil met een maaltijd aan patiënten met een HIV-infectie resulteerde in gemiddelde
(%CV) tenofovir Cmax-, AUC- en Cmin-waarden van respectievelijk 326 (36,6%) ng/ml, 3.324
(41,2%) ng·h/ml en 64,4 (39,4%) ng/ml. De maximale tenofovirconcentratie in serum werd bij
nuchtere patiënten binnen één uur bereikt en bij patiënten die de tabletten met voedsel innamen binnen
twee uur. Bij nuchtere patiënten was de orale biobeschikbaarheid van tenofovir in tenofovirdisoproxil
ongeveer 25%. Toediening van tenofovirdisoproxil met een vetrijke maaltijd verhoogde de orale
biobeschikbaarheid, met een verhoging van de tenofovir AUC van ongeveer 40% en van de Cmax met
ongeveer 14%. Na de eerste dosis tenofovirdisoproxil bij patiënten die een maaltijd hadden gebruikt,
liepen de mediane Cmax-waarden in serum uiteen van 213 tot 375 ng/ml. Toediening van
tenofovirdisoproxil met een lichte maaltijd had echter geen significant effect op de farmacokinetiek
van tenofovir.
Distributie
Na intraveneuze toediening werd het steady-state volume van verdeling van tenofovir geschat op ca.
800 ml/kg. Na orale toediening van tenofovirdisoproxil wordt tenofovir verdeeld over de meeste
weefsels, waarbij de hoogste concentraties zich voordoen in de nier, lever en de intestinale inhoud
(preklinisch onderzoek). De in-vitro-proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was
minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor
de CYP450-enzymen. Bovendien, bij concentraties die aanzienlijk hoger waren (ca. 300 keer) dan die
die in vivo zijn waargenomen, remde tenofovir geen in-vitro-geneesmiddelmetabolisme dat werd
gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450- isoformen die zijn betrokken bij
geneesmiddelbiotransformatie (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 of CYP1A1/2).
Tenofovirdisoproxil in een concentratie van 100 µmol/l had op geen van de CYP450-isoformen effect,
behalve CYP1A1/2, waar een kleine (6%) maar statistisch significante verlaging in metabolisme van
CYP1A1/2 substraat werd opgemerkt. Op basis van deze gegevens is het niet waarschijnlijk dat
klinisch significante interacties zullen optreden waarbij tenofovirdisoproxil en geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP450 zijn betrokken.
Eliminatie
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief
tubulair transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na
intraveneuze toediening. De totale klaring is geschat op ca. 230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min). De
nierklaring is geschat op ca. 160 ml/h/kg (ca. 210 ml/min); dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid.
Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Na orale toediening is de terminale halfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Tijdens onderzoeken is vastgesteld dat de route van actieve tubulaire secretie van tenofovir via influx
in proximale tubulaire cellen door de human organic anion transporters (hOAT) 1 en 3 en efflux in de
urine door het multidrug resistant protein 4 (MRP 4) loopt.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van tenofovir is onafhankelijk van de dosis tenofovirdisoproxil in het dosisbereik
van 75 tot 600 mg, en werd niet beïnvloed door herhaalde dosering op ongeacht welk dosisniveau.
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
Beperkte gegevens over de farmacokinetiek van tenofovir bij vrouwen wijzen niet op een groot
geslachtseffect.
Etniciteit
De farmacokinetiek is niet specifiek onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
HIV-1: De steady-state farmacokinetiek van tenofovir werd beoordeeld bij 8 met HIV-1 geïnfecteerde,
adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) met een lichaamsgewicht van 35 kg. De
gemiddelde (± SD) Cmax-waarde en AUCtau-waarde zijn respectievelijk 0,38 ± 0,13 g/ml en
3,39 ± 1,22 g·h/ml. De blootstelling aan tenofovir die werd bereikt bij adolescente patiënten die
dagelijkse orale doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die
werd bereikt bij volwassenen die eenmaal daagse doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen.
Chronische hepatitis B: De steady-state blootstelling aan tenofovir bij met HBV geïnfecteerde
adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) die een dagelijkse orale dosis
tenofovirdisoproxil 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij
volwassenen die eenmaal daagse doses tenofovirdisoproxil 245 mg kregen.
De blootstelling aan tenofovir bij met HBV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar die een dagelijkse orale dosis tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg lichaamsgewicht (tablet of
granules) tot een maximumdosis van 245 mg kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd
bereikt bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar die een
eenmaal daagse dosis tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg tot een maximumdosis van tenofovirdisoproxil
245 mg kregen.
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met tenofovirdisoproxil 245 mg tabletten bij
kinderen jonger dan 12 jaar of bij kinderen met een nierfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis
Farmacokinetische parameters van tenofovir werden vastgesteld na toediening van één enkele dosis
tenofovirdisoproxil 245 mg aan 40 volwassen patiënten die niet met HIV en niet met HBV
geïnfecteerd waren, met verschillende maten van nierfunctiestoornis die gedefinieerd werden volgens
de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min;
lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-
49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min). Vergeleken met patiënten met
een normale nierfunctie nam de gemiddelde (%CV) tenofovir-blootstelling toe van 2.185 (12%)
ng·h/ml bij personen met CrCl > 80 ml/min tot 3.064 (30%) ng·h/ml resp. 6.009 (42%) ng·h/ml resp.
en 15.985 (45%) ng·h/ml bij patiënten met een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt vermoed, dat de dosisaanbevelingen bij patiënten met een nierfunctiestoornis, met verhoogd
doseringsinterval, resulteren in hogere plasma-piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels bij patiënten
met een nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. De klinische
implicaties hiervan zijn niet bekend.
Bij patiënten met een terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min)
die hemodialyse nodig hebben, namen gedurende 48 uur tussen de dialyses de concentraties tenofovir
aanzienlijk toe en bereikten een gemiddelde Cmax van 1.032 ng/ml en een gemiddelde AUC0-48h van
42.857 ng·h/ml.
Er wordt aanbevolen het doseringsinterval voor tenofovirdisoproxil 245 mg aan te passen bij
volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min of bij patiënten die reeds ESRD hebben en
dialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2).
< 10 ml/min en bij patiënten met ESRD die behandeld worden met peritoneale of andere vormen van
dialyse, zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van tenofovir bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis is niet
onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor dosisaanbevelingen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
Aan niet met HIV en niet met HBV geïnfecteerde volwassen patiënten met een verschillende mate van
leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele
dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij
personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen
dosisaanpassing noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0--waarden waren
bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%)
ng·h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-
ernstige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een
ernstige leverfunctiestoornis.
Intracellulaire farmacokinetiek
In non-proliferatieve menselijke perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) werd een
halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat aangetoond van ca. 50 uur, terwijl in met fytohemagglutinine
gestimuleerde PBMC's een halfwaardetijd aangetoond werd van ca. 10 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie duidt niet op een speciaal risico
voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met
blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder
meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant
zou kunnen zijn voor klinische doeleinden. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie
(apen) en een verlaagde botmineraaldichtheid (BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij
jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen 5 maal de blootstelling bij pediatrische of
volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge
blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in
onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van
intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in-vitro-muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in-vivo-
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische
doses voor het moederdier.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof tenofovirdisoproxil en zijn belangrijkste metabolieten zijn persistent in het milieu.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Povidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Triacetin
Indigokarmijn-aluminiumpigment
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na eerste opening is 60 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van vochtigheid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, en een
silicagel droogmiddel (met aluminiumfolie).
De fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel (in een houder).
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
Dozen met 1 fles of 30 filmomhulde tabletten.
Buitenverpakking met 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de kindveilige schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van
de klok in te draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 september 2016
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient te garanderen dat een voorlichtingspakket met de Samenvatting van de
productkenmerken en een geschikte Voorlichtingsbrochure wordt verstrekt aan alle artsen die naar
verwachting Tenofovir disoproxil Zentiva voorschrijven/gebruiken bij volwassenen en/of
adolescenten. Het voorlichtingspakket dient het volgende te bevatten:
·
Een Voorlichtingsbrochure over HIV bij adolescenten
·
Een Voorlichtingsbrochure over HBV bij adolescenten
De Voorlichtingsbrochures over HIV en HBV bij adolescenten moeten de volgende hoofdpunten
bevatten:
·
Een multidisciplinaire benadering wordt aanbevolen voor de behandeling van adolescente
patiënten.
·
Er is een verhoogd risico op nieraandoeningen bij met HIV en HBV geïnfecteerde patiënten dat
in verband wordt gebracht met middelen die tenofovir disoproxi bevatten, zoals Tenofovir
disoproxil Zentiva.
·
Het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten
met een nierfunctiestoornis.
·
Het gebruik van Tenofovir disoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent
gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen. Indien Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gebruikt
in combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen, dient de nierfunctie nauwlettend te worden
gecontroleerd volgens het aanbevolen schema.
·
Patiënten moeten voor het begin van de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva de
uitgangswaarde van hun nierfunctie laten beoordelen.
·
Het belang van regelmatige controle van de nierfunctie tijdens de behandeling met Tenofovir
disoproxil Zentiva.
·
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie waarbij rekening moet worden
gehouden met de aan- of afwezigheid van verdere risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
·
Indien bij adolescente patiënten die tenofovir disoproxil krijgen, bevestigd is dat het
serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw
worden beoordeeld.
Als nierafwijkingen vastgesteld of vermoed worden, dient bij een nefroloog medisch advies
ingewonnen te worden om een onderbreking van de behandeling met Tenofovir disoproxil
Zentiva te overwegen. Het onderbreken van de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva
dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor
geen andere oorzaak is vastgesteld.
·
Tenofovir disoproxil Zentiva kan een afname van de BMD veroorzaken. De effecten van
Tenofovir disoproxil Zentiva-geassocieerde veranderingen van de BMD op de gezondheid van
botten op lange termijn en het risico op fracturen in de toekomst zijn onzeker bij pediatrische
patiënten.
·
Als botafwijkingen vastgesteld of vermoed worden, dient bij een endocrinoloog en/of nefroloog
medisch advies ingewonnen te worden.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES EN KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fosfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gebruik binnen 60 dagen na eerste opening. Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming van vochtigheid.
Open datum: alleen op de buitenverpakking
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1127/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1127/002 90 (3x30) filmomhulde tabetten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg [alleen op de buitenverpakking]
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
B. BIJSLUITER
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten
tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tenofovir disoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Als uw kind Tenofovir disoproxil Zentiva voorgeschreven heeft gekregen, denk er dan aan dat alle
informatie in deze bijsluiter voor uw kind bestemd is (in dat geval verwijst 'u' naar'uw kind').
1.
Wat is Tenofovir disoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat de werkzame stof tenofovirdisoproxil. Deze werkzame stof is een
antiretroviraal of antiviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van infectie met
HIV of HBV of beide. Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer, over het algemeen
bekend als een NRTI, en werkt door het belemmeren van de normale werking van enzymen (bij HIV
reverse transcriptase; bij hepatitis B DNA-polymerase), die voor de virussen noodzakelijk zijn om zich
te kunnen vermenigvuldigen. Tenofovir disoproxil Zentiva moet bij HIV altijd gebruikt worden in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
Tenofovir disoproxil Zentiva is een behandeling voor infectie met HIV (Humaan
Immunodeficiëntie Virus). De tabletten zijn geschikt voor:
·
volwassenen
·
jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die reeds zijn behandeld met andere
HIV-geneesmiddelen die niet meer volledig effectief zijn als gevolg van de ontwikkeling van
resistentie of die bijwerkingen hebben veroorzaakt.
Tenofovir disoproxil Zentiva is ook een behandeling voor chronische hepatitis B, een infectie met
HBV (hepatitis B-virus). De tabletten zijn geschikt voor:
·
volwassenen
·
jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar.
U hoeft geen HIV-infectie te hebben om met Tenofovir disoproxil Zentiva behandeld te worden voor
HBV.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u
Tenofovir disoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-
infectie krijgt.
U kunt ook HIV of HBV overbrengen op anderen, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen
te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in en neem Tenofovir disoproxil Zentiva niet in.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
·
Pas op dat u geen andere mensen besmet. U kunt nog steeds HIV doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale
therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van
andere mensen te voorkomen. Het risico op overdracht van HBV op anderen door seksueel
contact of contact met besmet bloed wordt niet verminderd door Tenofovir disoproxil Zentiva.
U moet doorgaan met het nemen van voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u anderen
besmet.
·
Neem contact op met uw arts of apotheker als u een nierziekte heeft gehad of als
onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht. Tenofovir disoproxil
Zentiva mag niet worden gegeven aan jongeren tot 18 jaar die problemen met de nieren hebben.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om uw
nierfunctie te beoordelen. Tenofovir disoproxil Zentiva kan uw nieren aantasten tijdens de
behandeling. Uw arts kan tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om te
controleren hoe uw nieren werken. Als u een volwassene bent, kan uw arts u aanraden om de
tabletten minder vaak te nemen. Verlaag de voorgeschreven dosis niet, behalve wanneer uw arts
heeft gezegd dat u dat moet doen.
Tenofovir disoproxil Zentiva wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw
nieren kunnen beschadigen (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Indien dit
onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
·
Botproblemen. Sommige volwassen patiënten met HIV die antiretrovirale combinatietherapie
krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van
botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren
die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de
antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige
immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index
(overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het
bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van
deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Voor volwassen patiënten:
Botproblemen (zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het uw arts als u weet dat u botontkalking (osteoporose) heeft. Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
Voor adolescenten/pediatrische patiënten:
Botproblemen (zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het de arts van uw kind als uw kind botpijn of
botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
Over het algemeen is het onzeker wat het effect is van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind botontkalking (osteoporose) heeft. Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
·
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft. Patiënten met een leverziekte, waaronder chronische hepatitis B of C, die
behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en
potentieel fatale levercomplicaties. Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig
overwegen wat de beste behandeling voor u is. Indien u een leverziekte of chronische hepatitis
B-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om uw
leverfunctie te controleren.
·
Let op infecties. Als u een voortgeschreden HIV-infectie (aids) heeft en een infectie heeft, kunt
u symptomen van infectie en ontsteking, of verslechtering van de symptomen van een bestaande
infectie ontwikkelen, zodra wordt begonnen met de behandeling met Tenofovir disoproxil
Zentiva. Deze symptomen kunnen erop duiden dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke
afweer) zich tegen een infectie teweer stelt. Let op verschijnselen van ontsteking of infectie
zodra u begint met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva. Als u verschijnselen van
ontsteking of infectie waarneemt,
licht uw arts dan onmiddellijk in.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
·
Overleg met uw arts of apotheker als u ouder bent dan 65 jaar. Tenofovir disoproxil
Zentiva is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar. Indien u ouder bent dan 65
jaar en Tenofovir disoproxil Zentiva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet
controleren.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tenofovir disoproxil Zentiva is geschikt voor:
met HIV-1 geïnfecteerde jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten
minste 35 kg wegen en die reeds zijn behandeld met andere HIV-geneesmiddelen die niet
meer volledig effectief zijn als gevolg van de ontwikkeling van resistentie of die bijwerkingen
hebben veroorzaakt
·
met HBV geïnfecteerde jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten minste
35 kg wegen.
Tenofovir disoproxil Zentiva is niet geschikt voor de volgende groepen:
·
Niet voor met HIV-1 geïnfecteerde kinderen jonger dan 12 jaar
·
Niet voor met HBV geïnfecteerde kinderen jonger dan 12 jaar.
Zie rubriek 3, Hoe neemt u dit middel in?, voor de dosering.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tenofovir disoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
·
Stop niet met het gebruik van andere anti-HIV-geneesmiddelen die uw arts u heeft
voorgeschreven wanneer u begint met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva, als u
zowel HBV als HIV heeft.
·
Neem Tenofovir disoproxil Zentiva
niet in als u reeds andere geneesmiddelen inneemt die
tenofovirdisoproxil of tenofovir alafenamide bevatten. Neem Tenofovir disoproxil Zentiva niet
tegelijkertijd in met geneesmiddelen die adefovirdipivoxil bevatten (een middel dat wordt
gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B).
·
Het is erg belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw
nieren kunnen beschadigen.
Deze omvatten:
aminoglycosiden, pentamidine of vancomycine (tegen bacteriële infecties),
amfotericine B (tegen schimmelinfecties),
foscarnet, ganciclovir of cidofovir (tegen virusinfecties),
interleukine-2 (voor behandeling van kanker),
adefovirdipivoxil (tegen HBV),
tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem),
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn).
·
Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (tegen HIV-infectie): Het gebruik van
Tenofovir disoproxil Zentiva met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan
de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is
melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur
in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen
of u met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
·
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten als u ledipasvir/sofosbuvir
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir krijgt ter behandeling van een
hepatitis C-infectie.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Tenofovir disoproxil Zentiva
in met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Tenofovir disoproxil Zentiva
heeft gebruikt, zal uw arts
regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft
gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen
het risico op bijwerkingen.
Voor volwassen patiënten:
·
Als u een moeder met HBV bent en uw kind een behandeling heeft gekregen om de overdracht
van hepatitis B bij de geboorte te voorkomen, dan kan u mogelijk borstvoeding geven aan uw
baby, maar neem eerst contact op met uw arts voor meer informatie.
·
Als u een moeder met HIV bent, geef dan geen borstvoeding om te voorkomen dat het virus via
de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Voor adolescenten/pediatrische patiënten:
·
Als uw kind HBV heeft en de baby van uw kind een behandeling heeft gekregen om de
overdracht van hepatitis B bij de geboorte te voorkomen, dan kan uw kind mogelijk
borstvoeding geven aan haar baby, maar neem eerst contact op met de arts van uw kind voor
meer informatie.
·
Als uw kind HIV heeft, mag het geen borstvoeding geven, om te voorkomen dat het virus via de
moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tenofovir disoproxil Zentiva kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt wanneer u
Tenofovir disoproxil Zentiva neemt,
bestuur geen voertuig of rijd niet met de fiets en gebruik geen
machines of gereedschap.
Tenofovir disoproxil Zentiva
bevat lactosemonohydraat
Tenofovir disoproxil Zentiva bevat lactosemonohydraat. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Tenofovir disoproxil Zentiva
bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit middel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
·
Volwassenen: 1 tablet per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
·
Jongeren in de leeftijd van 12 tot jonger dan 18 jaar die ten minste 35 kg wegen: 1 tablet
per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Als u bijzonder moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een
lepel. Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of
druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
·
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
Als u een volwassene bent en problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om
Tenofovir disoproxil Zentiva minder vaak in te nemen.
·
Als u HBV heeft, kan uw arts u een HIV-test aanbieden om te zien of u zowel HBV als HIV
heeft.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze
geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Tenofovir disoproxil Zentiva tabletten heeft ingenomen, kunt u een
verhoogde kans hebben op mogelijke bijwerkingen van dit middel (zie rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen). Raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de fles met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis Tenofovir disoproxil Zentiva overslaat. Als u een dosis overslaat,
probeer dan te achterhalen wanneer u de dosis had moeten innemen.
·
Als er minder dan 12 uur zijn verstreken na het gebruikelijke tijdstip van innemen, moet u
deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
·
Als er meer dan 12 uur zijn verstreken na het gebruikelijke tijdstip van innemen, vergeet de
overgeslagen dosis dan gewoon. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva
overgeeft, neem dan
een nieuwe tablet in. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van
Tenofovir disoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Tenofovir disoproxil Zentiva zonder uw arts te raadplegen. Stoppen
met de behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva kan de werkzaamheid van de door uw arts
aanbevolen behandeling verminderen.
Als u hepatitis B of zowel HIV als hepatitis B heeft (gelijktijdige infectie), is het erg belangrijk om
niet te stoppen met uw behandeling met Tenofovir disoproxil Zentiva zonder eerst uw arts
geraadpleegd te hebben. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat
hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Tenofovir disoproxil Zentiva. Eventueel moeten er
gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd
worden. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen met de behandeling niet
aanbevolen, omdat dit bij sommige patiënten kan leiden tot verergering van hun hepatitis.
·
Overleg met uw arts voordat u om welke reden dan ook stopt met het gebruik van Tenofovir
disoproxil Zentiva, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
·
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met
de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis B-infectie in verband
brengt.
·
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Tenofovir
disoproxil Zentiva tabletten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in
Melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) is een
zelden voorkomende (kan bij hoogstens 1 op
de 1.000 patiënten optreden), maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De volgende
bijwerkingen kunnen verschijnselen van melkzuuracidose zijn:
·
diep, snel ademhalen
·
slaperigheid
·
misselijkheid, braken en buikpijn
Als u vermoedt dat u
melkzuuracidose heeft,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
·
beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000
patiënten optreden):
·
nierontsteking,
veel moeten plassen en dorstgevoel
·
veranderingen in uw
urine en
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen
·
zachter worden van de botten (met
botpijn en soms resulterend in botbreuken), dit kan optreden
als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
·
vervetting van de lever
Neem contact op met uw arts wanneer u denkt dat bij u een van deze ernstige bijwerkingen
optreedt.
Meest voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
zeer vaak voor (deze kunnen bij minstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
diarree
·
braken
·
misselijkheid
·
duizeligheid
·
uitslag
·
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
De volgende bijwerkingen komen
vaak voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
hoofdpijn,
·
buikpijn,
·
zich moe voelen,
·
opgeblazen gevoel,
·
winderigheid
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
problemen met de lever
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
afbraak van spierweefsel, spierpijn of spierzwakte
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het kaliumgehalte in het bloed
·
verhoogd creatinine in uw bloed
·
problemen met de alvleesklier
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in
botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed
kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
·
pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever
·
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en
de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik binnen 60 dagen na eerste opening. Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming van vochtigheid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is
tenofovir. Elke tablet bevat tenofovirdisoproxil fosfaat
(overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil).
-
De andere stoffen in dit middel zijn
Tabletkern:
lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, povidon,
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, triacetin en
indigokarmijn-aluminiumpigment.
Hoe ziet Tenofovir disoproxil Zentiva
eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, langwerpige,
filmomhulde tabletten met een afmeting van 17,2 mm x 8,2 mm.
De volgende verpakkingen zijn beschikbaar:
Buitenverpakkingen met 1 fles met 30 filmomhulde tabletten en 3 flessen met 30 filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Open de flessen door de kindveilige dop naar beneden te drukken en draai hem tegen de wijzers van
de klok in.
Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter bescherming van uw
tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje of busje en mag niet worden
doorgeslikt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
of
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva Denmark ApS
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 2778 0890
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva Denmark ApS
Tel: +372 52 70308
Tlf: +47 219 66 203
PV-Estonia@zentiva.com
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
PV-Greece@zentiva.com
PV-Austria@zentiva.com
España
Polska
Zentiva, k.s.
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 931 815 250
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Spain@zentiva.com
PV-Poland@zentiva.com
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
PV-France@zentiva.com
PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021.304.7597
PV-Croatia@zentiva.com
PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
Tel: +386 360 00 408
PV-Ireland@zentiva.com
PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Slovenská republika
Zentiva Denmark ApS
Zentiva, a.s.
Sími: +354 539 0650
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Iceland@zentiva.com
PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Zentiva Denmark ApS
Tel: +39-02-38598801
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Italy@zentiva.com
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Zentiva Denmark ApS
: +357 240 30 144
Tel: +46 840 838 822
PV-Cyprus@zentiva.com
PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-Latvia@zentiva.com
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
