Tracleer 32 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Elk filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat).
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
Elk filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tabletten):
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Oranjewitte, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten, met aan één zijde reliëfopdruk “62,5”.
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
Oranjewitte, ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten, met aan één zijde reliëfopdruk “125”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit en de symptomen
te verbeteren bij patiënten met WHO functionele klasse III. Werkzaamheid is aangetoond bij:
Primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie
Pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante
interstitiële longziekte
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts
en Eisenmenger-fysiologie.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse II zijn verscheidene
verbeteringen geconstateerd (zie rubriek 5.1).
Tracleer is ook geïndiceerd voor de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering
van aanhoudende digitale ulcera bij patiënten met systemische sclerose (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening
De tabletten dienen ‘s ochtends en ‘s avonds oraal te worden ingenomen, met of zonder voedsel. De
filmomhulde tabletten dienen te worden ingenomen met water.
2
Patiënten moeten worden geadviseerd dat ze het droogmiddel, dat zich in de witte flessen van
polyethyleen met hoge dichtheid bevindt, niet mogen inslikken.
Dosering
Pulmonale arteriële hypertensie
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
PAH.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is voor volwassen patiënten de dosis 62,5 mg tweemaal
daags gedurende 4 weken, die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal
daags. Dezelfde doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met
Tracleer na onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens afkomstig van onderzoek bij kinderen hebben aangetoond dat de
plasmaconcentraties van bosentan bij kinderen met PAH van 1 tot 15 jaar oud gemiddeld lager waren
dan bij volwassen patiënten en niet werden verhoogd door de dosis Tracleer verder te verhogen dan
2 mg/kg lichaamsgewicht of door de doseringsfrequentie te verhogen van tweemaal daags naar driemaal
daags (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat verhoging van de dosis of van de
doseringsfrequentie zal resulteren in aanvullende klinische voordelen.
Op basis van deze farmacokinetische resultaten is de aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis van
Tracleer bij kinderen met PAH in de leeftijd van 1 jaar en ouder 2 mg/kg ‘s ochtends en ‘s avonds.
Bij pasgeboren kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) is het
voordeel van bosentan niet aangetoond in de standaardbehandeling. Er kan geen doseringsadvies
worden gegeven (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Behandeling in geval van klinische verslechtering van PAH
In het geval van klinische verslechtering (bijv. een afname met minimaal 10% van de afstand die tijdens
de 6-minuten looptest is afgelegd ten opzichte van de afstand die voor de start van de behandeling werd
afgelegd) ondanks behandeling met Tracleer gedurende minimaal 8 weken (onderhoudsdosis gedurende
minimaal 4 weken), moeten andere behandelingen in overweging worden genomen. Sommige patiënten
die na 8 weken behandeling met Tracleer niet reageren, kunnen echter positief reageren indien de
behandeling nog 4 tot 8 weken wordt voortgezet.
In geval van een late klinische verslechtering ondanks behandeling met Tracleer (d.w.z. na verschillende
maanden behandeling), moet de behandeling opnieuw worden beoordeeld. Bij sommige patiënten die
niet goed reageren op Tracleer 125 mg tweemaal daags, kan de inspanningscapaciteit licht verbeteren
indien de dosering wordt verhoogd tot 250 mg tweemaal daags. De voordelen en risico’s moeten
zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met het feit dat de levertoxiciteit dosisafhankelijk is
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Beëindiging van de behandeling
Er is weinig ervaring met het plotseling beëindigen van de behandeling met Tracleer bij patiënten met
PAH. Er is geen bewijs voor een acute ‘rebound’ gevonden. Echter, om eventuele schadelijke klinische
verslechtering door een mogelijk rebound-effect te voorkomen, dient overwogen te worden de dosis
3
geleidelijk af te bouwen (halvering van de dosis gedurende 3 tot 7 dagen). Een intensieve controle wordt
aangeraden tijdens de afbouwperiode.
Indien wordt besloten om de behandeling met Tracleer te beëindigen, dan moet dit geleidelijk gebeuren
terwijl een andere behandeling wordt geïntroduceerd.
Systemische sclerose met aanhoudende digitale ulcera
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
systemische sclerose.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is de dosis 62,5 mg tweemaal daags gedurende 4 weken,
die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal daags. Dezelfde
doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met Tracleer na
onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
De ervaring in gecontroleerde klinische onderzoeken in deze indicatie is beperkt tot 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
De respons van de patiënt op de behandeling en de noodzaak om de behandeling voort te zetten dienen
op regelmatige basis te worden geëvalueerd. Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van
de voordelen en risico’s van de behandeling, waarbij rekening moet worden gehouden met de
levertoxiciteit van bosentan (zie rubrieken 4.4. en 4.8).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens betreffende veiligheid en effectiviteit bij patiënten jonger dan 18 jaar. Er zijn
geen farmacokinetische gegevens voor Tracleer bij jonge kinderen met deze ziekte.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn contra-indicaties voor het gebruik van Tracleer (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh klasse A) (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Aanpassing
van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 5.2)
Uitgangswaarden van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaataminotransferase (AST) en/of
alanineaminotransferase (ALT), hoger dan 3 × de bovengrens van normaal (ULN; zie rubriek 4.4)
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine A (zie rubriek 4.5)
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
4
4.4
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Tracleer is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige PAH. Als de klinische
situatie verslechtert, dient te worden overwogen tot een andere behandeling over te gaan die aanbevolen
is in het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) (zie rubriek 4.2).
De verhouding tussen de voordelen en risico’s van bosentan is niet vastgesteld bij patiënten met een
WHO-klasse I functionele status van PAH.
Behandeling met Tracleer mag alleen worden gestart als de systemische systolische bloeddruk hoger is
dan 85 mmHg.
Van Tracleer is niet aangetoond dat het een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale
ulcera.
Leverfunctie
Verhogingen van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanineaminotransferase (AST en/of
ALT) geassocieerd met bosentan zijn dosisafhankelijk. Veranderingen van leverenzymen doen zich
meestal voor binnen de eerste 26 weken van behandeling, maar kunnen ook later tijdens de behandeling
optreden (zie rubriek 4.8). Deze verhogingen kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan competitieve
remming van de uitscheiding van galzouten uit hepatocyten, maar andere mechanismen, die niet
duidelijk zijn vastgesteld, zijn waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van een
leverfunctiestoornis. Ophoping van bosentan in hepatocyten leidend tot celdood en een mogelijke
ernstige beschadiging van de lever of een immunologisch mechanisme, kan niet worden uitgesloten. Het
risico op een leverfunctiestoornis kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van bosentan met
geneesmiddelen die de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten remmen, bijv. rifampicine,
glibenclamide en ciclosporine A (zie rubriek 4.3 en 4.5), maar hierover zijn slechts beperkte gegevens
beschikbaar.
Leveraminotransferasewaarden moeten worden gemeten vóór het begin van de behandeling en
vervolgens elke maand gedurende de behandeling met Tracleer. Bovendien moeten de
leveraminotransferasewaarden 2 weken na elke dosisverhoging worden gemeten.
Aanbevelingen in geval van ALT/AST-verhogingen
ALT/AST-waarden
> 3 en
5
ULN
Aanbevelingen voor behandeling en controle
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede leverfunctietest; indien
de waarde is bevestigd, dient per geval te worden besloten tot voortzetting van
Tracleer, eventueel met een lagere dosis, of tot beëindiging van het gebruik van
Tracleer (zie rubriek 4.2). De aminotransferasewaarden dienen minstens elke
2 weken gecontroleerd te blijven worden. Als de aminotransferasewaarden
terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de behandeling dient te worden
overwogen de behandeling met Tracleer voort te zetten of te hervatten onder de
hieronder beschreven voorwaarden.
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede levertest; indien de
waarde is bevestigd, dient de behandeling te worden beëindigd en dienen de
aminotransferasewaarden minstens elke 2 weken te worden gecontroleerd. Als
de aminotransferasewaarden terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de
behandeling dient te worden overwogen de behandeling met Tracleer te
hervatten onder de hieronder beschreven voorwaarden.
De behandeling met Tracleer moet worden beëindigd en deze mag niet worden
hervat.
5
> 5 en
8
ULN
> 8
ULN
In het geval van klinische symptomen van leverschade,
d.w.z. misselijkheid, overgeven, koorts,
buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid of moeheid, grieperig gevoel (gewrichtspijn, spierpijn,
koorts),
moet de behandeling met Tracleer worden beëindigd en deze mag niet worden hervat.
Hervatten van de behandeling
Hervatting van de behandeling met Tracleer mag alleen worden overwogen indien de mogelijke
voordelen van de behandeling met Tracleer opwegen tegen de mogelijke risico’s en wanneer de
leveraminotransferasewaarden binnen de niveaus voorafgaand aan de behandeling liggen. Het inwinnen
van het advies van een hepatoloog wordt aangeraden. Bij de hervatting moeten de richtlijnen uit rubriek
4.2 worden gevolgd.
Aminotransferasewaarden moeten binnen 3 dagen na de hervatting worden
gecontroleerd, vervolgens na 2 weken en daarna overeenkomstig bovengenoemde aanbevelingen.
ULN = upper limit of normal (bovengrens van normaal)
Hemoglobinegehalte
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het
hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8). De aan bosentan gerelateerde verlagingen van het
hemoglobinegehalte in placebogecontroleerde onderzoeken waren niet progressief en stabiliseerden zich
na de eerste 4–12 weken van de behandeling. Er wordt aanbevolen het hemoglobinegehalte te
controleren voorafgaand aan de behandeling, elke maand gedurende de eerste vier maanden en daarna
elke drie maanden. Als zich een klinisch relevante daling in het hemoglobinegehalte voordoet, dan dient
er verdere evaluatie en onderzoek plaats te vinden om de oorzaak en de noodzaak van een specifieke
behandeling vast te stellen. In de postmarketingperiode zijn gevallen gerapporteerd van anemie,
waarvoor transfusie van rode bloedcellen nodig was (zie rubriek 4.8).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Aangezien Tracleer hormonale anticonceptie ineffectief kan maken, en rekening houdend met het risico
op verergering van pulmonale hypertensie door zwangerschap en de teratogene effecten die zijn
waargenomen bij dieren geldt het volgende:
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag geen behandeling met Tracleer worden gestart,
tenzij zij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en het resultaat van de
zwangerschapstest vóór de behandeling negatief is
Tijdens de behandeling met Tracleer kan niet worden volstaan met hormonale anticonceptie als
de enige anticonceptiemethode
Aanbevolen wordt om maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap
vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Voor aanvullende informatie zie rubrieken 4.5 en 4.6.
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
Er zijn gevallen gerapporteerd van longoedeem bij gebruik van vaatverwijders (met name
prostacyclines) bij patiënten met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Daarom dient de
mogelijkheid van een veno-occlusieve aandoening in aanmerking te worden genomen wanneer
symptomen van longoedeem optreden bij patiënten met PAH die worden behandeld met Tracleer. In de
postmarketingperiode is in zeldzame gevallen longoedeem gerapporteerd bij met Tracleer behandelde
patiënten met een voorlopige diagnose van een pulmonale veno-occlusieve aandoening.
Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en gelijktijdig linkerventrikelfalen
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met pulmonale hypertensie en gelijktijdige
linkerventrikeldisfunctie. Echter, 1 611 patiënten (804 met bosentan en 807 met placebo behandelde
patiënten) met ernstig chronisch hartfalen (CHF) werden gedurende gemiddeld 1,5 jaar behandeld in een
6
placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In dit onderzoek werd
gedurende de eerste 4–8 weken van de behandeling met bosentan een verhoogd aantal
ziekenhuisopnames als gevolg van CHF waargenomen, mogelijk veroorzaakt door vochtretentie. In dit
onderzoek uitte vochtretentie zich als een vroege toename van het lichaamsgewicht, een verlaagd
hemoglobinegehalte en het vaker optreden van oedeem in de benen. Aan het einde van dit onderzoek
was er geen verschil in het totaal aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen, noch in
mortaliteit, tussen met bosentan en met placebo behandelde patiënten. Dientengevolge wordt
aanbevolen om patiënten te controleren op tekenen van vochtretentie (bijv. gewichtstoename), vooral bij
patiënten met een gelijktijdige ernstige systolische disfunctie. Indien deze tekenen zich voordoen, wordt
aanbevolen een behandeling met diuretica te starten of de dosering van een bestaande behandeling met
diuretica te verhogen. Voordat een behandeling met Tracleer wordt gestart, dient bij patiënten met
tekenen van vochtretentie een behandeling met diuretica in overweging te worden genomen.
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met een HIV-infectie
Er zijn weinig gegevens uit klinische onderzoeken beschikbaar over het gebruik van Tracleer bij
patiënten met PAH geassocieerd met een HIV-infectie die zijn behandeld met antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1). Een interactieonderzoek tussen bosentan en lopinavir+ritonavir bij
gezonde mensen toonde verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, met de maximum spiegel
gedurende de eerste 4 dagen van behandeling (zie rubriek 4.5). Wanneer een behandeling met Tracleer
wordt gestart in patiënten die ritonavir-versterkte proteaseremmers nodig hebben, dient de
verdraagbaarheid van de patiënt voor Tracleer nauwgezet te worden gecontroleerd met speciale
aandacht, aan het begin van de startfase, voor het risico op hypotensie en voor leverfunctietesten. Een
toegenomen langetermijnrisico op hepatotoxiciteit en hematologische bijwerkingen kan niet worden
uitgesloten wanneer bosentan wordt gebruikt in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen. Gezien
de mogelijkheid van interacties die zijn gerelateerd aan het inducerende effect van bosentan op
CYP450 (zie rubriek 4.5), waardoor de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie kan worden
aangetast, moeten deze patiënten ook zorgvuldig worden gecontroleerd op hun HIV-infectie.
Pulmonale hypertensie secundair aan chronisch obstructief longlijden (COPD)
De veiligheid en verdraagbaarheid van bosentan zijn onderzocht in een verkennend, niet-gecontroleerd
onderzoek van 12 weken bij 11 patiënten met pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD
(stadium III van GOLD-classificatie). Daarbij werden een toename van minuutventilatie en een afname
van zuurstofverzadiging waargenomen, en de meest voorkomende ongewenste bijwerking was dyspneu,
die verdween bij stopzetting van het gebruik van bosentan.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en ciclosporine A is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en glibenclamide, fluconazol en rifampicine wordt niet aanbevolen.
Voor aanvullende informatie zie rubriek 4.5.
Het gelijktijdig gebruik van zowel een CYP3A4-remmer als een CYP2C9-remmer met Tracleer moet
worden vermeden (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bosentan induceert de cytochroom P450 (CYP)-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4.
In vitro-gegevens
suggereren ook een inductie van CYP2C19. Daarom zullen de plasmaconcentraties van stoffen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd, afnemen bij gelijktijdige toediening van Tracleer. Er dient
rekening te worden gehouden met de mogelijk veranderde werkzaamheid van geneesmiddelen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd. De dosering van deze geneesmiddelen dient wellicht te
worden aangepast bij de start, dosisaanpassing of beëindiging van de gelijktijdige behandeling met
Tracleer.
7
Bosentan wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4. Remming van deze iso-enzymen kan de
plasmaconcentratie van bosentan verhogen (zie ketoconazol). De invloed van CYP2C9-remmers op de
bosentan-concentratie is niet onderzocht. De combinatie dient voorzichtig te worden gebruikt.
Fluconazol en andere remmers van zowel CYP2C9 als CYP3A4:
Gelijktijdige toediening van
fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar tot op zekere hoogte ook CYP3A4 remt, kan tot sterk verhoogde
plasmaconcentraties van bosentan leiden. De combinatie wordt niet aanbevolen. Om dezelfde reden
wordt de gelijktijdige toediening van Tracleer met zowel een sterke CYP3A4-remmer (zoals
ketoconazol, itraconazol of ritonavir) als een CYP2C9-remmer (zoals voriconazol) niet aanbevolen.
Ciclosporine A:
Gelijktijdige toediening van Tracleer en ciclosporine A (een calcineurine-remmer) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige toediening waren de aanvankelijke dalspiegels van
bosentan ongeveer 30 keer hoger dan na toediening van alleen bosentan. In de plateaufase waren de
plasmaconcentraties 3 tot 4 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Het mechanisme van
deze interactie is zeer waarschijnlijk inhibitie van transporteiwit-gemedieerde opname van bosentan in
hepatocyten door ciclosporine. De bloedconcentraties van ciclosporine A (een CYP3A4-substraat)
waren met ongeveer 50% gedaald. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van
CYP3A4 door bosentan.
Tacrolimus, sirolimus:
Er is bij mensen geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van
tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer
kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening
met ciclosporine A. Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en
sirolimus verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Tracleer en tacrolimus of sirolimus niet
aangeraden. Patiënten waarbij de combinatie noodzakelijk is, dienen zorgvuldig te worden
gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met Tracleer en op de concentratie van tacrolimus en
sirolimus in het bloed.
Glibenclamide:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van glibenclamide (een CYP3A4-substraat) met 40%, met een
mogelijke significante afname van het bloedglucoseverlagend effect. De plasmaconcentraties van
bosentan daalden ook, met 29%. Bovendien is een toegenomen incidentie van verhoogde
aminotransferasen waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met beide geneesmiddelen werden
behandeld. Zowel glibenclamide als bosentan remmen de pomp die betrokken is bij het uitscheiden van
galzouten en dit zou de verhoogde aminotransferasen kunnen verklaren. Deze combinatie dient niet te
worden gebruikt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over interacties met andere sulfonylureum-
derivaten.
Rifampicine:
Bij 9 gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van
bosentan 125 mg tweemaal daags met rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in
een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel
geval bijna 90%. Een significant verminderd effect van bosentan wordt daarom verwacht indien het
middel gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van Tracleer en rifampicine
wordt niet aanbevolen. Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital,
fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een
lagere systemische blootstelling aan bosentan. Een klinisch significante afname van de werkzaamheid
kan niet worden uitgesloten.
Lopinavir+ritonavir (en andere met ritonavir versterkte proteaseremmers):
Gelijktijdige toediening van
bosentan 125 mg tweemaal daags en lopinavir+ritonavir 400+100 mg tweemaal daags gedurende
9,5 dag bij gezonde vrijwilligers resulteerde in aanvankelijke plasmadalspiegels van bosentan ongeveer
48 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Op dag 9 waren de bosentanplasmaconcentraties
ongeveer 5 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Inhibitie door ritonavir van
transporteiwit-gemedieerde opname in hepatocyten en van CYP3A4, waardoor de klaring van bosentan
wordt verminderd, is waarschijnlijk de oorzaak van deze interactie. Bij gelijktijdige toediening met
8
lopinavir+ritonavir of andere ritonavir-versterkte proteaseremmers dient de verdraagbaarheid van de
patiënt voor Tracleer te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van bosentan gedurende 9,5 dag verminderde de plasmablootstelling aan
lopinavir en ritonavir in een klinisch niet-significante mate (met respectievelijk ongeveer 14% en 17%).
Echter, het is mogelijk dat de inductie door bosentan niet volledig was, waardoor een verdere afname
van proteaseremmers niet kan worden uitgesloten. Passende controle van de HIV-behandeling wordt
aanbevolen. Vergelijkbare effecten kunnen worden verwacht bij andere ritonavir-versterkte
proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
Andere antiretrovirale middelen:
Specifieke aanbevelingen voor andere beschikbare antiretrovirale
middelen kunnen niet worden gedaan vanwege gebrek aan gegevens. Vanwege de duidelijke
hepatotoxiciteit van nevirapine, welke kan accumuleren met de levertoxiciteit van bosentan, wordt deze
combinatie niet aanbevolen.
Hormonale anticonceptiva:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen met een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel dat norethisteron 1 mg +
ethinylestradiol 35 microgram bevatte, verminderde de AUC van norethisteron en ethinylestradiol met
respectievelijk 14% en 31%. Echter, bij individuele vrijwilligers nam de blootstelling af tot
respectievelijk 56% en 66%. Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de
toedieningsroute (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare
anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine:
Gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende zes dagen
verminderde de plasmaconcentraties van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) en van R-warfarine (een
CYP3A4-substraat) met respectievelijk 29% en 38%. Klinische ervaring met gelijktijdige toediening
van bosentan en warfarine bij patiënten met PAH had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg
voor de
International Normalised Ratio
(INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde
van de klinische onderzoeken). Bovendien was het aantal keren dat de dosering van warfarine tijdens
het onderzoek werd aangepast vanwege INR-veranderingen of bijwerkingen gelijk bij patiënten die met
bosentan of placebo werden behandeld. Een dosisaanpassing van warfarine en gelijksoortige orale
bloedverdunningsmiddelen bij de start van de behandeling met bosentan is niet noodzakelijk, maar een
intensievere controle van de INR wordt aanbevolen, met name bij aanvang van de behandeling en na de
verhoging tot de onderhoudsdosis.
Simvastatine:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve
metaboliet simvastatinezuur (een bèta-hydroxyverbinding) met respectievelijk 34% en 46%. De
plasmaconcentraties van bosentan werden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van
simvastatine. Controle van de cholesterolspiegels en daarna een dosisaanpassing dienen te worden
overwogen.
Ketoconazol:
Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 62,5 mg tweemaal daags met
ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakte ongeveer een verdubbeling van de
plasmaconcentraties van bosentan. Een aanpassing van de dosis Tracleer wordt niet noodzakelijk
geacht. Hoewel niet aangetoond in
in-vivo-onderzoeken,
kunnen vergelijkbare verhogingen in de
plasmaconcentraties van bosentan worden verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers (zoals
itraconazol of ritonavir). Bij patiënten die trage CYP2C9-metaboliseerders zijn, kan de gelijktijdige
toediening van een CYP3A4-remmer echter leiden tot een sterkere toename van de bosentan-
concentraties, hetgeen mogelijk schadelijke bijwerkingen tot gevolg heeft.
Epoprostenol:
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens verkregen tijdens een onderzoek
(AC-052-356 [BREATHE-3]) waarin 10 pediatrische patiënten een combinatie van bosentan en
epoprostenol kregen toegediend. Deze gegevens lijken aan te tonen dat na zowel enkelvoudige als
meervoudige toediening, de C
max
- en AUC-waarden van bosentan gelijk zijn bij patiënten met of zonder
continue infusie van epoprostenol (zie rubriek 5.1).
9
Sildenafil:
Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 125 mg tweemaal daags (steady
state) en sildenafil 80 mg driemaal daags (in steady state) bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een
verlaging van de AUC van sildenafil met 63% en in een verhoging van de AUC van bosentan met 50%.
Bij gelijktijdige toediening is voorzichtigheid geboden.
Tadalafil:
Bosentan (125 mg tweemaal daags) verlaagde de systemische blootstelling aan tadalafil
(40 mg eenmaal daags) met 42% en C
max
met 27% na gelijktijdige toediening van meerdere doses.
Tadalafil had geen invloed op de blootstelling (AUC en C
max
) van bosentan of de metabolieten ervan.
Digoxine:
Gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van bosentan 500 mg tweemaal daags met
digoxine verminderde de AUC, C
max
en C
min
van digoxine met respectievelijk 12%, 9% en 23%.
Inductie van P-glycoproteïne is mogelijkerwijs het mechanisme voor deze interactie. Het is
onwaarschijnlijk dat deze interactie een klinische relevantie heeft.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (teratogeniciteit, embryotoxiciteit; zie rubriek 5.3).
Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van Tracleer bij zwangere vrouwen. Het potentiële
risico voor de mens is nog niet bekend. Tracleer is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
(zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Voordat met Tracleer wordt gestart bij vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden vastgesteld
dat er geen sprake is van zwangerschap, dient adequate voorlichting te worden gegeven over
betrouwbare anticonceptiemethoden en dient betrouwbare anticonceptie te worden gestart. Patiënten en
voorschrijvers dienen zich te realiseren dat Tracleer, vanwege mogelijke farmacokinetische interacties,
hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.5). Daarom moeten vrouwen die zwanger
kunnen worden hormonale anticonceptiva (waaronder orale, injecteerbare, transdermale of
implanteerbare anticonceptiva) niet als enige anticonceptiemethode gebruiken, maar moeten zij een
aanvullende of alternatieve betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Bij enige twijfel over het te
geven anticonceptieadvies aan de individuele patiënt wordt aangeraden een gynaecoloog te raadplegen.
Vanwege het risico op falen van hormonale anticonceptie bij behandeling met Tracleer en vanwege het
risico op ernstige verergering van de pulmonale hypertensie door zwangerschap wordt aangeraden
maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bosentan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding wordt niet
aangeraden gedurende de behandeling met Tracleer.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoeken toonden effecten op de testes (zie rubriek 5.3). In een klinisch onderzoek naar de
effecten van bosentan op het functioneren van de testikels bij mannelijke PAH-patiënten vertoonden
6 van de 24 patiënten (25%) een verminderde spermaconcentratie van minstens 50% na 6 maanden
behandeling met bosentan ten opzichte van de uitgangswaarde. Op grond van deze bevindingen en
preklinische gegevens kan niet worden uitgesloten dat bosentan een nadelig effect op de
spermatogenese bij mannen kan hebben. Bij mannelijke kinderen kan een langetermijneffect op de
vruchtbaarheid na behandeling met bosentan niet worden uitgesloten.
10
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen specifieke onderzoeken verricht om het directe effect van Tracleer op de rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen vast te stellen. Tracleer kan echter hypotensie veroorzaken,
met symptomen van duizeligheid, wazig zien of syncope die van invloed kunnen zijn op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
In 20 placebogecontroleerde onderzoeken, voor uiteenlopende therapeutische indicaties, werden in
totaal 2 486 patiënten behandeld met bosentan in dagelijkse doseringen van 100 mg tot 2 000 mg, en
1 838 patiënten met placebo. De gemiddelde duur van de behandeling was 45 weken. Bijwerkingen
werden gedefinieerd als voorvallen die bij ten minste 1% van de patiënten met bosentan voorkwamen en
met een frequentie van ten minste 0,5% meer dan bij placebo. De meest frequente bijwerkingen zijn
hoofdpijn (11,5%), oedeem/vochtretentie (13,2%), abnormale leverfunctietest (10,9%) en
anemie/afname van hemoglobine (9,9%).
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met dosisafhankelijke verhogingen van
leveraminotransferasen en dalingen in het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die zijn waargenomen in 20 placebogecontroleerde onderzoeken en tijdens ervaring
opgedaan in de postmarketingperiode met bosentan zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij gebruik
wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms
(1/1 000 tot <1/100); zelden (1/10 000 tot <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er zijn geen
klinisch relevante verschillen in bijwerkingen waargenomen tussen de algehele dataset en de
goedgekeurde indicaties.
Systeem/Orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Niet bekend
Bijwerking
Anemie, hemoglobine verlaagd
(zie rubriek 4.4)
Anemie of hemoglobine
verlaagd waarbij transfusie van
rode bloedcellen nodig is
1
Trombocytopenie
1
Neutropenie, leukopenie
1
Overgevoeligheidsreacties
(waaronder dermatitis, pruritus
en rash)
2
Anafylaxie en/of angio-oedeem
1
Hoofdpijn
3
Syncope
1, 4
Wazig zien
1
Palpitaties
1, 4
Overmatig blozen
Hypotensie
1, 4
Neusverstopping
Gastro-oesofageale refluxziekte
11
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Soms
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Systeem/Orgaanklasse
Lever- en galaandoeningen
Frequentie
Zeer vaak
Soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
1
2
3
4
5
Zelden
Vaak
Zeer vaak
Bijwerking
Diarree
Abnormale leverfunctietest (zie
rubriek 4.4)
Verhoogde aminotransferasen
geassocieerd met hepatitis (met
inbegrip van mogelijke
exacerbatie van onderliggende
hepatitis) en/of geelzucht
1
(zie
rubriek 4.4)
Levercirrose, leverfalen
1
Erytheem
Oedeem, vochtretentie
5
Gegevens uit ervaring opgedaan tijdens de postmarketingperiode, frequenties zijn gebaseerd op statistische modellen aan
de hand van gegevens uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 9,9% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,1% van
de patiënten die werden behandeld met placebo.
Hoofdpijn werd gemeld bij 11,5% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,8% van de patiënten die
werden behandeld met placebo.
Deze soorten reacties kunnen tevens verband houden met de onderliggende ziekte.
Oedeem of vochtretentie werd gemeld bij 13,2% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 10,9% van de
patiënten die werden behandeld met placebo.
In de postmarketingperiode werden zeldzame gevallen van onverklaarde levercirrose gerapporteerd na
een langdurige behandeling met Tracleer bij patiënten met meerdere comorbiditeiten en behandelingen
met geneesmiddelen. Er zijn tevens zeldzame meldingen van leverfalen geweest. Deze gevallen
benadrukken het belang van een strikte naleving van de maandelijkse controle van de leverfunctie
gedurende de behandeling met Tracleer (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Niet-gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel in het eerste niet-gecontroleerde onderzoek bij pediatrische patiënten dat was
uitgevoerd met de filmomhulde tablet (BREATHE-3: n = 19, mediane leeftijd 10 jaar [bereik 3-15 jaar],
open-label, bosentan 2 mg/kg tweemaal daags; behandelingsduur 12 weken) was ongeveer gelijk aan het
profiel dat werd waargenomen in de hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH. In
BREATHE-3 waren de vaakst voorkomende bijwerkingen overmatig blozen (21%), hoofdpijn en
abnormale leverfunctietest (beide 16%).
Een samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met PAH
met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg bosentan (FUTURE 1/2, FUTURE 3/extensie)
omvatte in totaal 100 kinderen die werden behandeld met bosentan 2 mg/kg tweemaal daags (n = 33),
2 mg/kg driemaal daags (n = 31), of 4 mg/kg tweemaal daags (n = 36). Bij opname in de onderzoeken
waren zes patiënten tussen de 3 maanden en 1 jaar oud, 15 kinderen tussen de 1 en minder dan 2 jaar
oud, en 79 tussen de 2 en 12 jaar oud. De mediane duur van de behandeling was 71,8 weken (bereik 0,4-
258 weken).
Het veiligheidsprofiel in deze samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten was ongeveer gelijk aan het profiel dat werd waargenomen in de
hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH, behalve voor infecties, die vaker werden gemeld
dan bij volwassenen (69,0% versus 41,3%). Dit verschil in frequentie van infectie kan gedeeltelijk te
wijten zijn aan de langere mediane blootstelling aan de behandeling in de pediatrische groep (mediaan
71,8 weken) in vergelijking met de groep volwassenen (mediaan 17,4 weken). De meest frequente
12
bijwerkingen waren bovenste luchtweginfecties (25%), pulmonale (arteriële) hypertensie (20%),
nasofaryngitis (17%), pyrexie (15%), braken (13%), bronchitis (10%), abdominale pijn (10%) en diarree
(10%). Er was geen relevant verschil in frequenties van bijwerkingen tussen patiënten boven en onder
de leeftijd van 2 jaar; dit is echter gebaseerd op slechts 21 kinderen jonger dan 2 jaar, waarvan
6 patiënten tussen 3 maanden tot 1 jaar oud. De bijwerkingen leverafwijkingen en
bloedarmoede/verlaagd hemoglobine traden op in respectievelijk 9% en 5% van de patiënten.
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij PPHN patiënten (FUTURE 4)
werden in totaal 13 pasgeborenen behandeld met een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags van de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan (8 patiënten kregen placebo). De mediane
behandelingsduur met bosentan en placebo was respectievelijk 4,5 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) en
4,0 dagen (bereik 2,5-6,5 dagen). De meest voorkomende bijwerkingen bij de met bosentan en met
placebo behandelde patiënten waren anemie of verlaagd hemoglobine (respectievelijk 7 en 2 patiënten),
gegeneraliseerd oedeem (respectievelijk 3 en 0 patiënten), en braken (respectievelijk 2 en 0 patiënten).
Laboratoriumafwijkingen
Afwijkingen bij leverfunctieonderzoek
Dosisafhankelijke verhogingen in leveraminotransferasen deden zich tijdens het klinische programma in
het algemeen voor gedurende de eerste 26 weken van de behandeling, ontwikkelden zich meestal
geleidelijk en waren meestal zonder symptomen. In de postmarketingperiode zijn zeldzame gevallen
van levercirrose en leverfalen gerapporteerd.
Het mechanisme van deze bijwerking is onduidelijk. Deze verhogingen in aminotransferasen kunnen
spontaan verdwijnen bij voortzetting van de behandeling met de onderhoudsdosis van Tracleer of na een
dosisverlaging, maar onderbreking of beëindiging van de behandeling kan noodzakelijk zijn (zie
rubriek 4.4).
In de 20 geïntegreerde placebogecontroleerde onderzoeken werden verhogingen in
leveraminotransferasen
3 × ULN waargenomen bij 11,2% van de met bosentan behandelde patiënten
vergeleken met 2,4% van de met placebo behandelde patiënten. Verhogingen tot
8 × ULN werden
waargenomen bij 3,6% van de met bosentan behandelde patiënten en bij 0,4% van de met placebo
behandelde patiënten. Verhoogde aminotransferasen werden geassocieerd met een verhoging van het
bilirubinegehalte ( 2 × ULN) zonder tekenen van galwegobstructie bij 0,2% (5 patiënten) die werden
behandeld met bosentan en bij 0,3% (6 patiënten) die werden behandeld met placebo.
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werden bij 2% van de patiënten
verhogingen van leveraminotransferasen van ≥ 3 × ULN waargenomen.
In het FUTURE 4 onderzoek met 13 pasgeborenen met PPHN die werden behandeld met 2 mg/kg
bosentan tweemaal daags gedurende minder dan 10 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) waren er tijdens de
behandeling geen gevallen van leveraminotransferasen ≥ 3 × ULN, maar één geval van hepatitis trad op
3 dagen na het einde van behandeling met bosentan.
Hemoglobine
In de placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen werd een afname van het
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 8,0% van de met bosentan behandelde patiënten en 3,9% van de met placebo behandelde patiënten
(zie rubriek 4.4).
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werd een afname van het
13
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 10,0% van de patiënten. Er was geen afname tot minder dan 8 g/dl (5 mmol/l).
In het FUTURE 4 onderzoek ondervonden 6 van de 13 met bosentan behandelde pasgeborenen met
PPHN een afname van het hemoglobinegehalte van binnen de referentiewaarden in de uitgangssituatie
tot beneden de ondergrens van normaal tijdens de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bosentan is als enkelvoudige dosis tot 2 400 mg toegediend aan gezonde vrijwilligers en tot
2 000 mg/dag gedurende 2 maanden bij patiënten met een andere ziekte dan pulmonale arteriële
hypertensie. De meest voorkomende bijwerking was lichte tot matige hoofdpijn.
Een zeer grote overdosering kan resulteren in duidelijke hypotensie waarvoor actieve cardiovasculaire
ondersteuning nodig is. In de postmarketingperiode is één casus gerapporteerd van een mannelijke
adolescent met een overdosis van 10 000 mg Tracleer. Hij had symptomen van misselijkheid, braken,
hypotensie, duizeligheid, zweten en wazig zien. Met bloeddruk-ondersteunende maatregelen herstelde
hij volledig binnen 24 uur. NB: bosentan wordt niet verwijderd door dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code: C02KX01
Werkingsmechanisme
Bosentan is een dubbele endotheline-receptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel endotheline A-
als B- (ET
A
- en ET
B
-) receptoren. Bosentan vermindert zowel de pulmonale als de systemische
vaatweerstand en dit resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te versnellen.
Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan
fibrose, celproliferatie, hypertrofie en remodellering van het hart bevorderen en is pro-inflammatoir.
Deze effecten worden gemedieerd door de binding van endotheline aan ET
A
- en ET
B
-receptoren die zich
bevinden in het endotheel en vasculaire gladde spiercellen. ET-1-concentraties in weefsels en plasma
zijn verhoogd in een aantal aandoeningen van het hart en vaatstelsel en aandoeningen van het
bindweefsel, waaronder PAH, systemische sclerose, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale
ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose. Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathologie
van deze aandoeningen. Bij PAH en hartfalen, in de afwezigheid van blokkade van
endothelinereceptoren, zijn verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose
van deze ziekten.
Bosentan is competitief met het binden van ET-1- en andere ET-peptiden aan zowel ET
A
- als ET
B
-
receptoren, met een iets hogere affiniteit voor ET
A
-receptoren (K
i
= 4,1–43 nanomolair) dan voor ET
B
-
receptoren (K
i
= 38–730 nanomolair). Bosentan blokkeert specifiek ET-receptoren en bindt niet aan
andere receptoren.
Werkzaamheid
14
Diermodellen
In diermodellen van pulmonale hypertensie werd door chronische orale toediening van bosentan de
pulmonale vasculaire weerstand verminderd en de hypertrofie van de longvaten en het
rechterhartventrikel tegengegaan. In een diermodel van longfibrose verminderde bosentan de afzetting
van collageen in de longen.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd
bij 32 (onderzoek AC-052-351) en 213 (onderzoek AC-052-352 [BREATHE-1]) volwassen patiënten
met ernstige (WHO functionele klasse III–IV) PAH (primaire pulmonale hypertensie of pulmonale
hypertensie secundair aan voornamelijk systemische sclerose). Na 4 weken behandeling met bosentan
62,5 mg tweemaal daags waren de onderzochte onderhoudsdoses in deze onderzoeken 125 mg tweemaal
daags in AC-052-351, en 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags in AC-052-352.
Bosentan werd toegevoegd aan de behandeling die patiënten op dat moment ontvingen, welke kon
bestaan uit een combinatie van anticoagulantia, vaatverwijders (bijv. calciumantagonisten), diuretica,
zuurstof en digoxine, maar niet epoprostenol. De controle was placebo plus de behandeling op dat
moment.
Het primaire eindpunt voor elk onderzoek was de verandering in de gelopen afstand in 6 minuten na
12 weken in het eerste onderzoek en na 16 weken in het tweede onderzoek. In beide onderzoeken
resulteerde de behandeling met bosentan in een significante toename van de inspanningscapaciteit. De
placebogecorrigeerde toename van de gelopen afstand vergeleken met de uitgangswaarde bedroeg
respectievelijk 76 meter (p = 0,02; t-test) en 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) bij het
primaire eindpunt van elk onderzoek. De verschillen tussen de groepen die 125 mg tweemaal daags en
250 mg tweemaal daags ontvingen, waren niet statistisch significant, maar er was een trend zichtbaar
dat de inspanningscapaciteit in de groep behandeld met 250 mg tweemaal daags verbeterde.
De verbetering in gelopen afstand werd zichtbaar na 4 weken behandeling, was duidelijk aantoonbaar na
8 weken behandeling en bleef behouden gedurende 28 weken dubbelblinde behandeling in een
subpopulatie van patiënten.
In een retrospectieve responderanalyse op basis van verandering in de gelopen afstand, WHO
functionele klasse en kortademigheid van de 95 patiënten gerandomiseerd op bosentan 125 mg
tweemaal daags in de placebogecontroleerde onderzoeken, bleek na 8 weken dat 66 patiënten verbeterd
waren, 22 stabiel waren en 7 verslechterd waren. Ten opzichte van de uitgangswaarde waren 6 van de
22 patiënten die na 8 weken stabiel waren, na 12/16 weken verbeterd en 4 verslechterd. Ten opzichte
van de uitgangswaarde verbeterden na 12/16 weken 3 van de 7 patiënten die verslechterd waren na
8 weken, en 4 verslechterden.
Invasieve hemodynamische parameters werden alleen in het eerste onderzoek gemeten. Behandeling
met bosentan leidde tot een significante toename van de cardiale index, geassocieerd met een
significante afname van de longslagaderdruk, pulmonale vaatweerstand en gemiddelde
rechterkamerdruk.
Een vermindering van symptomen van PAH werd waargenomen na behandeling met bosentan. Meting
van kortademigheid tijdens looptesten liet een verbetering zien bij patiënten die met bosentan werden
behandeld. In het AC-052-352-onderzoek werd 92% van de 213 patiënten voorafgaand aan de
behandeling geclassificeerd als WHO functionele klasse III en 8% als klasse IV. Behandeling met
bosentan leidde in 42,4% van de patiënten (placebo 30,4%) tot een verbetering in de WHO functionele
klasse. De totale verandering in de WHO functionele klasse tijdens beide onderzoeken was significant
beter voor patiënten die met bosentan werden behandeld dan voor patiënten die met de placebo werden
behandeld. De behandeling met bosentan liet na 28 weken een significante vermindering in het
percentage van de klinische achteruitgang zien ten opzichte van placebo (respectievelijk 10,7% en
37,1%; p = 0,0015).
15
In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek (AC-052-
364 [EARLY]) kregen 185 patiënten met PAH WHO functionele klasse II (gemiddelde afgelegde
afstand bij de 6-minutenlooptest was 435 meter in de uitgangssituatie) gedurende 4 weken bosentan
62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 6 maanden bosentan 125 mg tweemaal daags (n = 93) of placebo
(n = 92). De deelnemende patiënten waren ofwel nog niet eerder voor PAH behandeld (n = 156) ofwel
volgden een behandeling met een stabiele dosis sildenafil (n = 29). De co-primaire eindpunten waren de
procentuele verandering in de pulmonale vaatweerstand (PVR) ten opzichte van de uitgangssituatie en
de verandering in de afgelegde afstand bij de 6-minutenlooptest van de uitgangssituatie tot maand 6 ten
opzichte van placebo. In de onderstaande tabel zijn de vooraf gespecificeerde protocolanalyses
weergegeven.
PVR (dyn.sec/cm
5
)
Placebo (n=88)
802 (365)
128 (465)
-22,6%
-34, -10
< 0,0001
Afgelegde afstand bij
6-minutenlooptest (m)
Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
-69 (475)
-8 (79)
19
-4, 42
0,0758
11 (74)
Uitgangssituatie; gemiddelde
(SD)
Veranderingen ten opzichte
van de uitgangssituatie;
gemiddelde (SD)
Effecten van de behandeling
95% BL
p-waarde
BL = betrouwbaarheidslimiet; PVR = pulmonale vaatweerstand; SD = standaarddeviatie.
Behandeling met bosentan ging gepaard met een mindere mate van klinische verslechtering,
gedefinieerd als samenstel van symptomatische progressie, ziekenhuisopname voor PAH en overlijden,
ten opzichte van de placebogroep (proportionele risicoverlaging 77%, 95% betrouwbaarheidsinterval
[BI] 20-94%, p = 0,0114). Het effect van de behandeling kwam voort uit een verbetering in de
component symptomatische progressie. In de bosentan-groep moest één patiënt in het ziekenhuis
worden opgenomen gerelateerd aan verslechtering van PAH en in de placebogroep drie patiënten. In
elke behandelgroep overleed slechts één patiënt tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde
onderzoeksperiode en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de
overleving.
Langetermijngegevens zijn verkregen van alle 173 patiënten die met bosentan waren behandeld in de
gecontroleerde fase en/of waren overgegaan van placebo naar bosentan in de open-label extensiefase
van het EARLY onderzoek. De gemiddelde duur van de blootstelling aan de behandeling met bosentan
was 3,6
1,8 jaar (maximum 6,1 jaar), waarbij 73% van de patiënten gedurende ten minste 3 jaar werd
behandeld en 62% gedurende ten minste 4 jaar. In de open-label extensie konden de patiënten zo nodig
aanvullende PAH behandeling krijgen. Bij de meerderheid van de patiënten (61%) werd de diagnose
idiopathische of erfelijke PAH gesteld. Over het geheel genomen bleef 78% van de patiënten in WHO
functionele klasse II. Kaplan-Meier-schattingen van overleving waren 3 en 4 jaar na het begin van de
behandeling respectievelijk 90% en 85%. Op dezelfde tijdstippen bleven 88% en 79% van de patiënten
gevrijwaard van verslechtering van PAH (gedefinieerd als dood wegens welke oorzaak dan ook,
longtransplantatie, atrium septostomie of het beginnen met behandeling met intraveneus of subcutaan
prostanoïde). De relatieve bijdragen van voorafgaande behandeling met placebo in de dubbelblinde fase
en van andere geneesmiddelen waarmee werd begonnen tijdens de open-label extensiefase zijn
onbekend.
In een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AC-
052-405 [BREATHE-5]) kregen patiënten met PAH WHO functionele klasse III en Eisenmenger-
fysiologie geassocieerd met een aangeboren hartafwijking gedurende 4 weken tweemaal daags 62,5 mg
bosentan toegediend, gevolgd door tweemaal daags 125 mg gedurende 12 weken (n = 37, van wie er
31 een voornamelijk rechts-linkse, bidirectionele shunt hadden). Het primaire doel was om aan te tonen
dat bosentan niet leidde tot verergering van hypoxemie. Na 16 weken was de gemiddelde
16
zuurstofsaturatie in de bosentan-groep gestegen met 1,0% (95% BI -0,7%–2,8%) ten opzichte van de
placebogroep (n = 17), waarmee werd aangetoond dat bosentan niet leidde tot verergering van
hypoxemie. De gemiddelde pulmonale vaatweerstand was in de bosentan-groep significant afgenomen
(waarbij met name een effect werd waargenomen bij de subgroep van patiënten met een bidirectionele
intracardiale shunt). Na 16 weken bedroeg de gemiddelde placebogecorrigeerde toename van de tijdens
de 6-minuten looptest afgelegde afstand 53 meter (p = 0,0079), hetgeen de verbetering van de
inspanningscapaciteit weergeeft. In de 24 weken durende open-label extensiefase (AC-052-409) van het
BREATHE-5 onderzoek bleven 26 patiënten bosentan gebruiken (gemiddelde duur van de behandeling
= 24,4
2,0 weken) waarbij in het algemeen de werkzaamheid aanhield.
Een open-label, niet-vergelijkend onderzoek (AC-052-362 [BREATHE-4]) is uitgevoerd bij
16 patiënten met PAH WHO functionele klasse III geassocieerd met een HIV-infectie. Deze patiënten
werden gedurende vier weken behandeld met bosentan 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 125 mg
tweemaal daags gedurende 12 weken. Na 16 weken behandeling waren er ten opzichte van de
uitgangssituatie significante verbeteringen opgetreden in de inspanningscapaciteit: de gemiddelde
toename van de in 6 minuten afgelegde loopafstand bedroeg 91,4 meter ten opzichte van gemiddeld
332,6 meter in de uitgangssituatie (p < 0,001). Er kan geen formele conclusie worden getrokken ten
aanzien van de effecten van bosentan op de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen (zie ook
rubriek 4.4).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om gunstige effecten op overleving bij behandeling met Tracleer
aan te tonen. De gezondheidstoestand op de lange termijn werd echter wel geregistreerd voor alle
235 patiënten die werden behandeld met bosentan in de twee placebogecontroleerde hoofdonderzoeken
(AC-052-351 en AC-052-352) en/of hun twee niet-gecontroleerde, open-label extensies. De gemiddelde
duur van de blootstelling aan bosentan was 1,9 jaar
0,7 jaar (min: 0,1 jaar; max: 3,3 jaar) en de
patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 2,0
0,6 jaar geobserveerd. De meerderheid
van de patiënten werd gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie (72%) en was ingedeeld in
WHO functionele klasse III (84%). In deze totale populatie waren de Kaplan-Meier-schattingen van
overleving respectievelijk 93% en 84% 1 en 2 jaar na start van de behandeling met bosentan. De
overlevingsschatting was lager in de subgroep van patiënten met PAH secundair aan systemische
sclerose. Deze schatting zou kunnen zijn beïnvloed door de start met een epoprostenol-behandeling bij
43 van de 235 patiënten.
Onderzoeken bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie
BREATHE 3 (AC-052-356)
Bosentan filmomhulde tabletten zijn geëvalueerd tijdens een niet-gecontroleerd open-label onderzoek
bij 19 kinderen met PAH in de leeftijd van 3 tot 15 jaar. Dit onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Patiënten hadden primaire pulmonale hypertensie
(10 patiënten) of PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijkingen (9 patiënten) en werden bij aanvang
van het onderzoek beoordeeld als WHO functionele klasse II (n = 15 , 79%) of klasse III (n = 4 , 21%).
Patiënten werden naar lichaamsgewicht verdeeld over drie groepen en werden gedurende 12 weken
behandeld met ongeveer 2 mg/kg bosentan tweemaal daags. De helft van de patiënten in iedere groep
werd al behandeld met intraveneus epoprostenol; de epoprostenol-dosering werd constant gehouden
gedurende het onderzoek.
Hemodynamische gegevens werden verzameld van 17 patiënten. De gemiddelde toename van de
cardiale index ten opzichte van de uitgangswaarde bedroeg 0,5 l/min/m
2
, de gemiddelde daling van de
gemiddelde longslagaderdruk bedroeg 8 mmHg en de gemiddelde daling van de PVR bedroeg
389 dyn·sec·cm
-5
. Deze hemodynamische verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarden waren
gelijk in de groepen met of zonder gelijktijdig gebruik van epoprostenol. De veranderingen van de
parameters van de inspanningstests 12 weken na de uitgangsmetingen waren zeer variabel en niet
significant.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
17
FUTURE 1 was een open-label, niet-gecontroleerd onderzoek dat werd uitgevoerd met de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan die werd toegediend aan 36 patiënten van 2 tot 11 jaar in
een onderhoudsdosis van 4 mg/kg tweemaal daags. Het onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Bij aanvang hadden patiënten idiopathische (31 patiënten
[86%]) of familiaire (5 patiënten [14%]) PAH, en werden zij beoordeeld als WHO functionele klasse II
(n = 23 , 64%) of klasse III (n = 13 , 36%). In het FUTURE 1 onderzoek was de mediane blootstelling
aan de onderzoeksbehandeling 13,1 weken (bereik: 8,4-21,1). Bij 33 van deze patiënten werd de
behandeling voortgezet in de FUTURE 2 niet-gecontroleerde extensiefase met dispergeerbare
bosentantabletten in een dosering van 4 mg/kg tweemaal daags. De mediane totale behandelingsduur
was 2,3 jaar (bereik: 0,2 tot 5,0 jaar). Bij aanvang in het FUTURE 1 onderzoek gebruikten 9 patiënten
epoprostenol. Bij 9 patiënten werd tijdens het onderzoek voor het eerst begonnen met PAH-specifieke
medicatie. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 2 jaar was 78,9%. De Kaplan-
Meier schatting van de totale overleving na 2 jaar was 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
In dit gerandomiseerde open-label onderzoek met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg
bosentan werden 64 kinderen met stabiele PAH in de leeftijd van 3 maanden tot 11 jaar gerandomiseerd
naar een behandeling van 24 weken met 2 mg/kg bosentan tweemaal daags (n = 33) of 2 mg/kg
driemaal daags (n = 31). Van deze kinderen waren er 43 (67,2%) ≥ 2 jaar tot 11 jaar oud, 15 (23,4%)
waren tussen de 1 en 2 jaar oud, en 6 (9,4%) waren tussen de 3 maanden en 1 jaar oud. Het onderzoek
werd primair opgezet als farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2) en de eindpunten voor de
werkzaamheid waren slechts verkennend. De etiologie van PAH, volgens de Dana Point indeling,
omvatte idiopathische PAH (46%), erfelijke PAH (3%), geassocieerde PAH na correctieve hartchirurgie
(38%) en PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijking geassocieerd met systemische-naar-pulmonale
shunts, inclusief Eisenmenger syndroom (13%). Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling werden de
patiënten beoordeeld als WHO functionele klasse I (n = 19 , 29%), II (n = 27 , 42%) of III (n = 18 ,
28%). Bij opname in het onderzoek waren de patiënten onder behandeling met PAH medicatie (meestal
fosfodiësterase type-5-remmer [sildenafil] alleen [35,9%], bosentan alleen [10,9%], en een combinatie
van bosentan, iloprost en sildenafil [10,9%]) en tijdens het onderzoek werd hun PAH behandeling
voortgezet.
Bij aanvang van het onderzoek was minder dan de helft van de geïncludeerde patiënten (45,3% [29/64])
onder behandeling met alleen bosentan, niet in combinatie met andere PAH-medicatie. Gedurende de
24 weken behandeling tijdens het onderzoek bleef 40,6% (26/64) op bosentan monotherapie zonder
verslechtering van PAH te ervaren. De analyse van de totale geïncludeerde populatie (64 patiënten) liet
zien dat de meerderheid minstens stabiel gebleven was (d.w.z. zonder verslechtering) op basis van niet-
pediatrisch-specifieke WHO functionele klasse beoordeling (97% tweemaal daags, 100% driemaal
daags) en globale klinische indruk van de arts (94% tweemaal daags, 93% driemaal daags) gedurende de
behandelingsperiode. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 24 weken was respectievelijk
96,9% en 96,7% in de tweemaaldaags- en driemaaldaagsgroepen.
Er was geen bewijs van enig klinisch voordeel bij 2 mg/kg driemaal daags ten opzichte van 2 mg/kg
tweemaal daags.
Onderzoek bij kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dit was een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek bij premature of voldragen
pasgeborenen (zwangerschapsduur 36-42 weken) met PPHN. Patiënten met suboptimale respons op
geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) ondanks minimaal 4 uur ononderbroken behandeling werden
behandeld met dispergeerbare bosentantabletten in een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags (n = 13)
of placebo (n = 8) via een maagsonde, als toegevoegde behandeling bovenop iNO tot volledige afbouw
van iNO of tot falen van de behandeling (gedefinieerd als noodzaak voor extracorporale
18
membraanoxygenatie [ECMO] of start van een alternatieve pulmonale vasodilator), en gedurende
maximaal 14 dagen.
De mediane blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was 4,5 (bereik: 0,5-10,0) dagen in de
bosentan-groep en 4,0 (bereik: 2,5-6,5) dagen in de placebogroep.
De resultaten wezen niet op een extra voordeel van bosentan in deze populatie:
De mediane tijd tot volledige afbouw van iNO was 3,7 dagen (95% betrouwbaarheidslimieten
[BL] 1,17 - 6,95) met bosentan en 2,9 dagen (95% BL 1,26 - 4,23) in de placebogroep (p = 0,34).
De mediane tijd tot volledige afbouw van kunstmatige beademing was 10,8 dagen (95% BL
3,21 - 12,21 dagen) met bosentan en 8,6 dagen (95% BL 3,71 - 9,66 dagen) in de placebogroep
(p = 0,24).
Bij één patiënt in de bosentan-groep faalde de behandeling (noodzaak voor ECMO, zoals in het
protocol gedefinieerd), hetgeen werd bepaald op basis van toename van de oxygenatie-
indexwaarden binnen 8 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Deze patiënt herstelde binnen
de follow-upperiode van 60 dagen.
Combinatie met epoprostenol
De combinatie van bosentan en epoprostenol is onderzocht in twee onderzoeken: AC-052-
355 (BREATHE-2) en AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 was een multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in parallelle groepen met bosentan versus placebo bij 33 patiënten met ernstige
PAH die gelijktijdig werden behandeld met epoprostenol. AC-052-356 was een open-label, niet-
gecontroleerd onderzoek; 10 van de 19 kinderen gebruikten tegelijkertijd bosentan en epoprostenol
gedurende het 12 weken durende onderzoek. Het veiligheidsprofiel van deze combinatie was niet anders
dan verwacht voor elke component afzonderlijk en de combinatiebehandeling werd goed verdragen door
kinderen én volwassenen. Het klinisch voordeel van de combinatie werd niet aangetoond.
Systemische sclerose met digitale ulcera
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken
uitgevoerd in 122 (onderzoek AC-052-401 [RAPIDS-1]) en 190 (onderzoek AC-052-331 [RAPIDS-2])
volwassen patiënten met systemische sclerose en digitale ulcera (hetzij aanhoudende digitale ulcera
hetzij een voorgeschiedenis van digitale ulcera in het voorafgaande jaar). In onderzoek AC-052-
331 moesten patiënten minimaal één recent opgetreden digitaal ulcus hebben, en in de twee
onderzoeken samen had 85% van de patiënten aanhoudende digitale ulcera bij de start van het
onderzoek. Na vier weken behandeling met bosentan 62,5 mg tweemaal daags was de onderzochte
onderhoudsdosering in beide onderzoeken 125 mg tweemaal daags. De dubbelblinde behandelingsduur
was 16 weken in onderzoek AC-052-401 en 24 weken in onderzoek AC-052-331.
Ondersteunende behandeling voor systemische sclerose en voor digitale ulcera was toegestaan als deze
constant bleef gedurende minimaal één maand voor de start van de behandeling en gedurende de
dubbelblinde onderzoeksperiode.
Het aantal nieuwe digitale ulcera, waarbij de uitgangswaarde werd vergeleken met het eindpunt van het
onderzoek, was een primair eindpunt in beide onderzoeken. Behandeling met bosentan resulteerde in
een vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera gedurende de behandelingsperiode, vergeleken
met placebo. In onderzoek AC-052-401 ontwikkelden, gedurende de 16 weken dubbelblinde
behandeling, patiënten in de bosentangroep gemiddeld 1,4 nieuwe digitale ulcera versus 2,7 nieuwe
digitale ulcera in de placebogroep (p = 0,0042). In onderzoek AC-052-331, gedurende de 24 weken
dubbelblinde behandeling, waren de vergelijkbare getallen respectievelijk 1,9 versus 2,7 nieuwe digitale
ulcera (p = 0,0351). In beide onderzoeken hadden met bosentan behandelde patiënten minder de neiging
om meerdere nieuwe digitale ulcera te ontwikkelen gedurende het onderzoek en bij hen duurde het ook
langer voor ieder nieuw digitaal ulcus om te ontwikkelen dan bij patiënten met placebo. Het effect van
bosentan op de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera was meer uitgesproken in patiënten
met meerdere digitale ulcera.
19
In geen van beide onderzoeken werd een effect van bosentan waargenomen op de tijd tot genezing van
digitale ulcera.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van bosentan is met name onderzocht bij gezonde vrijwilligers. Beperkte gegevens
afkomstig van patiënten laten zien dat de blootstelling aan bosentan bij volwassen patiënten met PAH
ongeveer tweemaal groter is dan bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Bij gezonde vrijwilligers vertoont bosentan een dosis- en tijdsafhankelijke farmacokinetiek. Klaring en
distributievolume verminderen naarmate de intraveneuze doses toenemen en stijgen met het verstrijken
van de tijd. Na orale toediening is de systemische blootstelling tot 500 mg evenredig met de dosis. Bij
hogere orale doses stijgen de C
max
en AUC minder dan evenredig met de dosis.
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers is de absolute biologische beschikbaarheid van bosentan ongeveer 50% en
deze wordt niet beïnvloed door voedsel. De piekplasmawaarden worden binnen 3–5 uur bereikt.
Distributie
Bosentan is sterk gebonden (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Bosentan wordt niet
door erythrocyten opgenomen.
Het distributievolume (V
ss
) van ongeveer 18 liter werd bepaald na een intraveneuze dosis van 250 mg.
Biotransformatie en eliminatie
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 250 mg was de klaring 8,2 l/uur. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is 5,4 uur.
Bij meervoudige toediening nemen plasmaconcentraties van bosentan geleidelijk af tot 50–65% van de
waarden na toediening van een enkelvoudige dosis. Deze afname wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. Na 3-5 dagen wordt een evenwichtssituatie bereikt.
Bosentan wordt geëlimineerd via uitscheiding in de gal na metabolisering in de lever door de
cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4. Minder dan 3% van een toegediende orale dosis
wordt teruggevonden in de urine.
Bosentan wordt omgezet in drie metabolieten en slechts één daarvan is farmacologisch actief. Deze
metaboliet wordt voornamelijk onveranderd via de gal uitgescheiden. Bij volwassen patiënten is de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met bewezen
cholestasis kan de blootstelling aan de actieve metaboliet verhoogd zijn.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne.
In vitro
in
levercelculturen remt bosentan de pomp die betrokken is bij het uitscheiden van galzouten.
In vitro
had bosentan geen relevante remmende invloed op de geteste CYP-iso-enzymen (CYP1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4). Daarom wordt niet verwacht dat bosentan de
plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd.
Farmacokinetische parameters in bijzondere populaties
Gebaseerd op het onderzochte bereik van elke variabele is niet te verwachten dat de farmacokinetiek
van bosentan in enig relevant opzicht beïnvloed wordt door geslacht, lichaamsgewicht, ras of leeftijd in
de volwassen populatie.
20
Kinderen
De farmacokinetiek werd onderzocht bij pediatrische patiënten in 4 klinische onderzoeken
(BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 en FUTURE 4; zie rubriek 5.1). Vanwege beperkte gegevens
bij kinderen jonger dan 2 jaar is de farmacokinetiek nog niet goed gekarakteriseerd in deze
leeftijdscategorie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale toedieningen van de filmomhulde
tabletformulering van bosentan werd in onderzoek AC-052-356 (BREATHE 3) bestudeerd bij
19 kinderen in de leeftijd van 3 tot 15 jaar met PAH met doseringen op basis van hun lichaamsgewicht
met 2 mg/kg tweemaal daags. In dit onderzoek verminderde de blootstelling aan bosentan in de tijd op
een manier die consistent is met de van bosentan bekende autoinductie. De gemiddelde AUC (CV%)-
waarden van bosentan bij kinderen behandeld met 31,25, 62,5 of 125 mg tweemaal daags waren
respectievelijk 3 496 (49), 5 428 (79) en 6 124 (27) ng·u/ml en waren lager dan de waarde van
8 149 (47) ng·u/ml die werd gezien bij volwassen patiënten met PAH die tweemaal daags 125 mg
gebruikten. In de evenwichtssituatie bedroeg de systemische blootstelling van kinderen van 10–20 kg,
20–40 kg en > 40 kg respectievelijk 43%, 67% en 75% van de systemische blootstelling bij
volwassenen.
In onderzoek AC-052-365 (FUTURE 1) werden dispergeerbare tabletten toegediend aan 36 kinderen
met PAH in de leeftijd van 2 tot 11 jaar. Er werd geen evenredige dosisafhankelijkheid waargenomen
aangezien de plasmaconcentraties van bosentan en de AUC’s in de plateaufase ongeveer gelijk waren
bij orale doses van 2 en 4 mg/kg (AUC
: 3 577 ng·u/ml en 3 371 ng·u/ml bij respectievelijk 2 mg/kg
tweemaal daags en 4 mg/kg tweemaal daags). De gemiddelde blootstelling aan bosentan bedroeg bij
deze pediatrische patiënten ongeveer de helft van die bij volwassen patiënten bij de onderhoudsdosis
van 125 mg tweemaal daags, maar vertoonde grote overlap met de blootstellingen bij volwassenen.
In onderzoek AC-052-373 (FUTURE 3) met dispergeerbare tabletten was de blootstelling aan bosentan
bij de patiënten behandeld met 2 mg/kg tweemaal daags vergelijkbaar met die in het FUTURE
1 onderzoek. In de totale populatie (n = 31) resulteerde tweemaal daags 2 mg/kg in een dagelijkse
blootstelling van 8 535 ng·u/ml; AUC
was 4 268 ng·u/ml (CV: 61%). Bij patiënten tussen de
3 maanden en 2 jaar was de dagelijkse blootstelling 7 879 ng·u/ml; AUC
was 3 939 ng·u/ml
(CV: 72%). Bij patiënten tussen 3 maanden en 1 jaar (n = 2) was de AUC
5 914 ng·u/ml (CV: 85%), en
bij patiënten tussen 1 en 2 jaar (n = 7) was de AUC
3 507 ng·u/ml (CV: 70%). Bij de patiënten boven
de 2 jaar (n = 22) was de dagelijkse blootstelling 8 820 ng·u/ml; AUC
was 4 410 ng·u/ml (CV: 58%).
Doseren van bosentan met 2 mg/kg driemaal daags leidde niet tot een toegenomen blootstelling; de
dagelijkse blootstelling was 7 275 ng·u/ml (CV: 83%, n = 27).
Op basis van de bevindingen in de onderzoeken BREATHE 3, FUTURE 1 en FUTURE 3 blijkt dat bij
pediatrische patiënten de blootstelling aan bosentan bij lagere doses een plateau bereikt dan bij
volwassenen, en dat doses hoger dan 2 mg/kg tweemaal daags (4 mg/kg tweemaal daags of 2 mg/kg
driemaal daags) bij pediatrische patiënten niet leiden tot een hogere blootstelling aan bosentan.
In onderzoek AC-052-391 (FUTURE 4) dat werd uitgevoerd bij pasgeborenen namen de
bosentanconcentraties langzaam en continu toe in het eerste doseringsinterval, wat resulteerde in een
lage blootstelling (AUC
0-12
in volbloed: 164 ng·u/ml, n = 11). In de plateaufase was AUC
6165 ng·u/ml
(CV: 133%, n = 7), wat vergelijkbaar is met de waargenomen blootstelling bij volwassen PAH patiënten
die 125 mg tweemaal daags kregen en rekening houdend met een bloed/plasma distributieratio van 0,6.
De gevolgen van deze bevindingen met betrekking tot hepatotoxiciteit zijn onbekend. Geslacht en
gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediend epoprostenol hadden geen significant effect op de
farmacokinetiek van bosentan.
Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) zijn geen relevante
veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
21
waren de AUC van bosentan in de evenwichtssituatie en de AUC van de actieve metaboliet (Ro
48-5033) respectievelijk 9% en 33% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.
De invloed van een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van
bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 is onderzocht in een onderzoek met 5 patiënten met
pulmonale hypertensie geassocieerd met portale hypertensie en Child-Pugh klasse B
leverfunctiestoornis, en 3 patiënten met PAH met andere oorzaken en een normale leverfunctie. Bij de
patiënten met Child-Pugh klasse B leverfunctiestoornis was de gemiddelde (95% BI) steady-state AUC
van bosentan 360 (212 -613) ng·u/ml, d.w.z. 4,7 keer hoger, en de gemiddelde (95% BI) AUC van de
actieve metaboliet Ro 48-5033 was 106 (58,4-192) ng·u/ml, d.w.z. 12,4 keer hoger dan bij de patiënten
met een normale leverfunctie (bosentan: gemiddelde [95% BI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·u/ml; Ro
48-5033: gemiddelde [95% BI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·u/ml). Hoewel het aantal geïncludeerde
patiënten beperkt was en ze een hoge variabiliteit vertoonden, wijzen deze gegevens op een duidelijke
stijging van de blootstelling aan bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 bij patiënten met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B).
De farmacokinetiek van bosentan is niet onderzocht bij patiënten met Child-Pugh klasse C
leverfunctiestoornis. Tracleer is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15–30 ml/min) namen de
plasmaconcentraties van bosentan met ongeveer 10% af. De plasmaconcentraties van de metabolieten
van bosentan verdubbelden ongeveer bij deze patiënten vergeleken met vrijwilligers met een normale
nierfunctie. Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met
nierfunctiestoornissen. Er is geen specifieke klinische ervaring met patiënten die dialyse ondergaan.
Gezien de fysisch-chemische eigenschappen en de hoge mate van eiwitbinding wordt niet verwacht dat
bosentan door dialyse in significante hoeveelheden uit de bloedsomloop wordt verwijderd (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een twee jaar durend onderzoek naar carcinogeniciteit in muizen werd een verhoogde gecombineerde
incidentie waargenomen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen in mannetjes, maar niet in
vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer twee- tot viermaal hoger waren dan die bereikt worden
bij de therapeutische dosering bij mensen. Bij ratten leidde de orale toediening van bosentan gedurende
twee jaar tot een kleine, significante toename van de gecombineerde incidentie van folliculaire
celadenomen en -carcinomen in de schildklier bij mannetjes, maar niet bij vrouwtjes, bij
plasmaconcentraties die ongeveer negen- tot veertienmaal hoger waren dan die bereikt worden bij de
therapeutische dosering bij mensen. Bosentan testte negatief in tests voor genotoxiciteit. Bij ratten werd
een licht verstoorde schildklierhormoonbalans waargenomen, die werd veroorzaakt door bosentan. Er
zijn echter geen gegevens die aantonen dat bosentan de schildklierfunctie (thyroxine, TSH) van mensen
beïnvloedt.
Het effect van bosentan op de mitochondriale functie is onbekend.
Er is aangetoond dat bosentan teratogeen is in ratten bij plasmaconcentraties die 1,5 keer hoger waren
dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen. De teratogene effecten, waaronder
misvorming van het hoofd, het gezicht en de belangrijke bloedvaten, waren dosisafhankelijk. De
gelijksoortigheid van het patroon van misvormingen dat is waargenomen bij andere ET-
receptorantagonisten en bij ET-knock-out-muizen wijst op een klasseneffect. Adequate
voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor vrouwen die zwanger kunnen worden (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6).
Ontwikkeling van testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid wordt geassocieerd met
chronische toediening van endotheline-receptorantagonisten bij knaagdieren.
22
In vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden geen effecten waargenomen
op het aantal, de motiliteit en de levensvatbaarheid van spermatozoïden of op het paargedrag en de
vruchtbaarheid bij blootstellingen die respectievelijk 21 en 43 keer hoger waren dan de verwachte
therapeutische concentratie bij mensen. Evenmin was er een ongunstig effect op de ontwikkeling van
het embryo voorafgaand aan de innesteling of op de innesteling.
Een licht toegenomen incidentie van atrofie van de zaadbuisjes (in de testikels) werd waargenomen bij
ratten die gedurende twee jaar oraal bosentan kregen in lage doseringen tot 125 mg/kg/dag (ongeveer
4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis [MRHD] en de laagste onderzochte doseringen), maar
niet bij hoge doseringen tot 1 500 mg/kg/dag (ongeveer 50 maal de MRHD) gedurende 6 maanden. In
een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten, waarin ratten werden behandeld vanaf dag 4 post partum tot
volwassenheid, verminderde het absolute gewicht van testikels en epididymides, en vermindering van
het aantal zaadcellen in de epididymides werd waargenomen na het spenen. De NOAEL was
respectievelijk 21 maal (op dag 21 post partum) en 2,3 maal (dag 69 post partum) de humane
therapeutische blootstelling.
Er zijn echter geen effecten op de algemene ontwikkeling, groei, sensorisch of cognitief functioneren en
op reproductieve prestaties waargenomen bij 7 (mannetjes) en 19 (vrouwtjes) maal de humane
therapeutische blootstelling op dag 21 post partum. Op volwassen leeftijd (dag 69 post partum) werden
geen effecten van bosentan waargenomen bij 1,3 (mannetjes) en 2,6 (vrouwtjes) maal de therapeutische
blootstelling bij kinderen met PAH.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel
Voorverstijfseld zetmeel
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Povidon
Glyceroldibehenaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose
Glyceroltriacetaat
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Ethylcellulose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na eerste opening.
23
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 14, 56 of 112 filmomhulde tabletten.
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten.
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 of 112 filmomhulde tabletten.
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
EU/1/02/220/007
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
24
EU/1/02/220/008
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 mei 2002
Datum van laatste verlenging: 20 april 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
25
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk dispergeerbare tablet bevat 32 mg bosentan (als monohydraat).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 3,7 mg aspartaam (E951).
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet:
Lichtgele tot gebroken witte, klavervormige tabletten, met aan één zijde een ingegroefd kruis en aan de
andere zijde een reliëfopdruk met “32”. De dispergeerbare tablet kan in vier gelijke delen worden
verdeeld.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit en de symptomen
te verbeteren bij patiënten met WHO functionele klasse III. Werkzaamheid is aangetoond bij:
Primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie
Pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante
interstitiële longziekte
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts
en Eisenmenger-fysiologie.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse II zijn verscheidene
verbeteringen geconstateerd (zie rubriek 5.1).
Tracleer is ook geïndiceerd voor de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering
van aanhoudende digitale ulcera bij patiënten met systemische sclerose (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening
De tabletten dienen ‘s ochtends en ‘s avonds oraal te worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De dispergeerbare tabletten moeten vóór het inslikken in wat water op een lepel worden gelegd en de
vloeistof moet worden geroerd om het oplossen te bevorderen. Vervolgens moet er nog wat water op de
lepel worden gedaan en de patiënt moet dit ook doorslikken, om te verzekeren dat al het geneesmiddel
wordt toegediend. Indien mogelijk moet de patiënt daarna een glas water drinken om te verzekeren dat
al het geneesmiddel is ingenomen. Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem
langs de groeven in het oppervlak te breken (zie rubriek 6.6).
26
De dispergeerbare tablet is alleen bij pediatrische patiënten onderzocht. Een directe vergelijking tussen
de biobeschikbaarheid van dispergeerbare tabletten en filmomhulde tabletten, uitgevoerd bij volwassen
proefpersonen, liet een lagere blootstelling aan bosentan zien met de dispergeerbare tablet (zie
rubriek 5.2). Daarom dient het gebruik van dispergeerbare tabletten bij volwassenen te worden beperkt
tot patiënten die de filmomhulde tabletten niet kunnen innemen.
Dosering
Pulmonale arteriële hypertensie
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
PAH.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is voor volwassen patiënten de dosis 62,5 mg tweemaal
daags gedurende 4 weken, die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal
daags. Dezelfde doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met
Tracleer na onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens afkomstig van onderzoek bij kinderen hebben aangetoond dat de
plasmaconcentraties van bosentan bij kinderen met PAH van 1 tot 15 jaar oud gemiddeld lager waren
dan bij volwassen patiënten en niet werden verhoogd door de dosis Tracleer verder te verhogen dan
2 mg/kg lichaamsgewicht of door de doseringsfrequentie te verhogen van tweemaal daags naar driemaal
daags (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat verhoging van de dosis of van de
doseringsfrequentie zal resulteren in aanvullende klinische voordelen.
Op basis van deze farmacokinetische resultaten is de aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis van
Tracleer bij kinderen met PAH in de leeftijd van 1 jaar en ouder 2 mg/kg ‘s ochtends en ‘s avonds.
Bij pasgeboren kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) is het
voordeel van bosentan niet aangetoond in de standaardbehandeling. Er kan geen doseringsadvies
worden gegeven (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Behandeling in geval van klinische verslechtering van PAH
In het geval van klinische verslechtering (bijv. een afname met minimaal 10% van de afstand die tijdens
de 6-minuten looptest is afgelegd ten opzichte van de afstand die voor de start van de behandeling werd
afgelegd) ondanks behandeling met Tracleer gedurende minimaal 8 weken (onderhoudsdosis gedurende
minimaal 4 weken), moeten andere behandelingen in overweging worden genomen. Sommige patiënten
die na 8 weken behandeling met Tracleer niet reageren, kunnen echter positief reageren indien de
behandeling nog 4 tot 8 weken wordt voortgezet.
In geval van een late klinische verslechtering ondanks behandeling met Tracleer (d.w.z. na verschillende
maanden behandeling), moet de behandeling opnieuw worden beoordeeld. Bij sommige patiënten die
niet goed reageren op Tracleer 125 mg tweemaal daags, kan de inspanningscapaciteit licht verbeteren
indien de dosering wordt verhoogd tot 250 mg tweemaal daags. De voordelen en risico’s moeten
zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met het feit dat de levertoxiciteit dosisafhankelijk is
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Beëindiging van de behandeling
27
Er is weinig ervaring met het plotseling beëindigen van de behandeling met Tracleer bij patiënten met
PAH. Er is geen bewijs voor een acute ‘rebound’ gevonden. Echter, om eventuele schadelijke klinische
verslechtering door een mogelijk rebound-effect te voorkomen, dient overwogen te worden de dosis
geleidelijk af te bouwen (halvering van de dosis gedurende 3 tot 7 dagen). Een intensieve controle wordt
aangeraden tijdens de afbouwperiode.
Indien wordt besloten om de behandeling met Tracleer te beëindigen, dan moet dit geleidelijk gebeuren
terwijl een andere behandeling wordt geïntroduceerd.
Systemische sclerose met aanhoudende digitale ulcera
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
systemische sclerose.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is de dosis 62,5 mg tweemaal daags gedurende 4 weken,
die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal daags. Dezelfde
doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met Tracleer na
onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
De ervaring in gecontroleerde klinische onderzoeken in deze indicatie is beperkt tot 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
De respons van de patiënt op de behandeling en de noodzaak om de behandeling voort te zetten dienen
op regelmatige basis te worden geëvalueerd. Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van
de voordelen en risico’s van de behandeling, waarbij rekening moet worden gehouden met de
levertoxiciteit van bosentan (zie rubrieken 4.4. en 4.8).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens betreffende veiligheid en effectiviteit bij patiënten jonger dan 18 jaar. Er zijn
geen farmacokinetische gegevens voor Tracleer bij jonge kinderen met deze ziekte.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn contra-indicaties voor het gebruik van Tracleer (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh klasse A) (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Aanpassing
van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 5.2)
Uitgangswaarden van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaataminotransferase (AST) en/of
alanineaminotransferase (ALT), hoger dan 3 × de bovengrens van normaal (ULN; zie rubriek 4.4)
28
4.4
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine A (zie rubriek 4.5)
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Tracleer is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige PAH. Als de klinische
situatie verslechtert, dient te worden overwogen tot een andere behandeling over te gaan die aanbevolen
is in het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) (zie rubriek 4.2).
De verhouding tussen de voordelen en risico’s van bosentan is niet vastgesteld bij patiënten met een
WHO-klasse I functionele status van PAH.
Behandeling met Tracleer mag alleen worden gestart als de systemische systolische bloeddruk hoger is
dan 85 mmHg.
Van Tracleer is niet aangetoond dat het een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale
ulcera.
Leverfunctie
Verhogingen van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanineaminotransferase (AST en/of
ALT) geassocieerd met bosentan zijn dosisafhankelijk. Veranderingen van leverenzymen doen zich
meestal voor binnen de eerste 26 weken van behandeling, maar kunnen ook later tijdens de behandeling
optreden (zie rubriek 4.8). Deze verhogingen kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan competitieve
remming van de uitscheiding van galzouten uit hepatocyten, maar andere mechanismen, die niet
duidelijk zijn vastgesteld, zijn waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van een
leverfunctiestoornis. Ophoping van bosentan in hepatocyten leidend tot celdood en een mogelijke
ernstige beschadiging van de lever of een immunologisch mechanisme, kan niet worden uitgesloten. Het
risico op een leverfunctiestoornis kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van bosentan met
geneesmiddelen die de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten remmen, bijv. rifampicine,
glibenclamide en ciclosporine A (zie rubriek 4.3 en 4.5), maar hierover zijn slechts beperkte gegevens
beschikbaar.
Leveraminotransferasewaarden moeten worden gemeten vóór het begin van de behandeling en
vervolgens elke maand gedurende de behandeling met Tracleer. Bovendien moeten de
leveraminotransferasewaarden 2 weken na elke dosisverhoging worden gemeten.
Aanbevelingen in geval van ALT/AST-verhogingen
ALT/AST-waarden
> 3 en
5
ULN
Aanbevelingen voor behandeling en controle
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede leverfunctietest; indien
de waarde is bevestigd, dient per geval te worden besloten tot voortzetting van
Tracleer, eventueel met een lagere dosis, of tot beëindiging van het gebruik van
Tracleer (zie rubriek 4.2). De aminotransferasewaarden dienen minstens elke
2 weken gecontroleerd te blijven worden. Als de aminotransferasewaarden
terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de behandeling dient te worden
overwogen de behandeling met Tracleer voort te zetten of te hervatten onder de
hieronder beschreven voorwaarden.
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede levertest; indien de
waarde is bevestigd, dient de behandeling te worden beëindigd en dienen de
aminotransferasewaarden minstens elke 2 weken te worden gecontroleerd. Als
de aminotransferasewaarden terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de
behandeling dient te worden overwogen de behandeling met Tracleer te
hervatten onder de hieronder beschreven voorwaarden.
29
> 5 en
8
ULN
> 8
ULN
De behandeling met Tracleer moet worden beëindigd en deze mag niet worden
hervat.
In het geval van klinische symptomen van leverschade,
d.w.z. misselijkheid, overgeven, koorts,
buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid of moeheid, grieperig gevoel (gewrichtspijn, spierpijn,
koorts),
moet de behandeling met Tracleer worden beëindigd en deze mag niet worden hervat.
Hervatten van de behandeling
Hervatting van de behandeling met Tracleer mag alleen worden overwogen indien de mogelijke
voordelen van de behandeling met Tracleer opwegen tegen de mogelijke risico’s en wanneer de
leveraminotransferasewaarden binnen de niveaus voorafgaand aan de behandeling liggen. Het inwinnen
van het advies van een hepatoloog wordt aangeraden. Bij de hervatting moeten de richtlijnen uit rubriek
4.2 worden gevolgd.
Aminotransferasewaarden moeten binnen 3 dagen na de hervatting worden
gecontroleerd, vervolgens na 2 weken en daarna overeenkomstig bovengenoemde aanbevelingen.
ULN = upper limit of normal (bovengrens van normaal)
Hemoglobinegehalte
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het
hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8). De aan bosentan gerelateerde verlagingen van het
hemoglobinegehalte in placebogecontroleerde onderzoeken waren niet progressief en stabiliseerden zich
na de eerste 4–12 weken van de behandeling. Er wordt aanbevolen het hemoglobinegehalte te
controleren voorafgaand aan de behandeling, elke maand gedurende de eerste vier maanden en daarna
elke drie maanden. Als zich een klinisch relevante daling in het hemoglobinegehalte voordoet, dan dient
er verdere evaluatie en onderzoek plaats te vinden om de oorzaak en de noodzaak van een specifieke
behandeling vast te stellen. In de postmarketingperiode zijn gevallen gerapporteerd van anemie,
waarvoor transfusie van rode bloedcellen nodig was (zie rubriek 4.8).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Aangezien Tracleer hormonale anticonceptie ineffectief kan maken, en rekening houdend met het risico
op verergering van pulmonale hypertensie door zwangerschap en de teratogene effecten die zijn
waargenomen bij dieren geldt het volgende:
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag geen behandeling met Tracleer worden gestart,
tenzij zij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en het resultaat van de
zwangerschapstest vóór de behandeling negatief is
Tijdens de behandeling met Tracleer kan niet worden volstaan met hormonale anticonceptie als
de enige anticonceptiemethode
Aanbevolen wordt om maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap
vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Voor aanvullende informatie zie rubrieken 4.5 en 4.6.
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
Er zijn gevallen gerapporteerd van longoedeem bij gebruik van vaatverwijders (met name
prostacyclines) bij patiënten met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Daarom dient de
mogelijkheid van een veno-occlusieve aandoening in aanmerking te worden genomen wanneer
symptomen van longoedeem optreden bij patiënten met PAH die worden behandeld met Tracleer. In de
postmarketingperiode is in zeldzame gevallen longoedeem gerapporteerd bij met Tracleer behandelde
patiënten met een voorlopige diagnose van een pulmonale veno-occlusieve aandoening.
Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en gelijktijdig linkerventrikelfalen
30
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met pulmonale hypertensie en gelijktijdige
linkerventrikeldisfunctie. Echter, 1 611 patiënten (804 met bosentan en 807 met placebo behandelde
patiënten) met ernstig chronisch hartfalen (CHF) werden gedurende gemiddeld 1,5 jaar behandeld in een
placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In dit onderzoek werd
gedurende de eerste 4–8 weken van de behandeling met bosentan een verhoogd aantal
ziekenhuisopnames als gevolg van CHF waargenomen, mogelijk veroorzaakt door vochtretentie. In dit
onderzoek uitte vochtretentie zich als een vroege toename van het lichaamsgewicht, een verlaagd
hemoglobinegehalte en het vaker optreden van oedeem in de benen. Aan het einde van dit onderzoek
was er geen verschil in het totaal aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen, noch in
mortaliteit, tussen met bosentan en met placebo behandelde patiënten. Dientengevolge wordt
aanbevolen om patiënten te controleren op tekenen van vochtretentie (bijv. gewichtstoename), vooral bij
patiënten met een gelijktijdige ernstige systolische disfunctie. Indien deze tekenen zich voordoen, wordt
aanbevolen een behandeling met diuretica te starten of de dosering van een bestaande behandeling met
diuretica te verhogen. Voordat een behandeling met Tracleer wordt gestart, dient bij patiënten met
tekenen van vochtretentie een behandeling met diuretica in overweging te worden genomen.
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met een HIV-infectie
Er zijn weinig gegevens uit klinische onderzoeken beschikbaar over het gebruik van Tracleer bij
patiënten met PAH geassocieerd met een HIV-infectie die zijn behandeld met antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1). Een interactieonderzoek tussen bosentan en lopinavir+ritonavir bij
gezonde mensen toonde verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, met de maximum spiegel
gedurende de eerste 4 dagen van behandeling (zie rubriek 4.5). Wanneer een behandeling met Tracleer
wordt gestart in patiënten die ritonavir-versterkte proteaseremmers nodig hebben, dient de
verdraagbaarheid van de patiënt voor Tracleer nauwgezet te worden gecontroleerd met speciale
aandacht, aan het begin van de startfase, voor het risico op hypotensie en voor leverfunctietesten. Een
toegenomen langetermijnrisico op hepatotoxiciteit en hematologische bijwerkingen kan niet worden
uitgesloten wanneer bosentan wordt gebruikt in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen. Gezien
de mogelijkheid van interacties die zijn gerelateerd aan het inducerende effect van bosentan op
CYP450 (zie rubriek 4.5), waardoor de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie kan worden
aangetast, moeten deze patiënten ook zorgvuldig worden gecontroleerd op hun HIV-infectie.
Pulmonale hypertensie secundair aan chronisch obstructief longlijden (COPD)
De veiligheid en verdraagbaarheid van bosentan zijn onderzocht in een verkennend, niet-gecontroleerd
onderzoek van 12 weken bij 11 patiënten met pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD
(stadium III van GOLD-classificatie). Daarbij werden een toename van minuutventilatie en een afname
van zuurstofverzadiging waargenomen, en de meest voorkomende ongewenste bijwerking was dyspneu,
die verdween bij stopzetting van het gebruik van bosentan.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en ciclosporine A is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en glibenclamide, fluconazol en rifampicine wordt niet aanbevolen.
Voor aanvullende informatie zie rubriek 4.5.
Het gelijktijdig gebruik van zowel een CYP3A4-remmer als een CYP2C9-remmer met Tracleer moet
worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hulpstof
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten bevatten een bron van fenylalanine (aspartaam – E951). Dit kan
schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. Er zijn geen non-klinische of klinische gegevens
beschikbaar ter beoordeling van het gebruik van aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
31
Bosentan induceert de cytochroom P450 (CYP)-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4.
In vitro-gegevens
suggereren ook een inductie van CYP2C19. Daarom zullen de plasmaconcentraties van stoffen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd, afnemen bij gelijktijdige toediening van Tracleer. Er dient
rekening te worden gehouden met de mogelijk veranderde werkzaamheid van geneesmiddelen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd. De dosering van deze geneesmiddelen dient wellicht te
worden aangepast bij de start, dosisaanpassing of beëindiging van de gelijktijdige behandeling met
Tracleer.
Bosentan wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4. Remming van deze iso-enzymen kan de
plasmaconcentratie van bosentan verhogen (zie ketoconazol). De invloed van CYP2C9-remmers op de
bosentan-concentratie is niet onderzocht. De combinatie dient voorzichtig te worden gebruikt.
Fluconazol en andere remmers van zowel CYP2C9 als CYP3A4:
Gelijktijdige toediening van
fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar tot op zekere hoogte ook CYP3A4 remt, kan tot sterk verhoogde
plasmaconcentraties van bosentan leiden. De combinatie wordt niet aanbevolen. Om dezelfde reden
wordt de gelijktijdige toediening van Tracleer met zowel een sterke CYP3A4-remmer (zoals
ketoconazol, itraconazol of ritonavir) als een CYP2C9-remmer (zoals voriconazol) niet aanbevolen.
Ciclosporine A:
Gelijktijdige toediening van Tracleer en ciclosporine A (een calcineurine-remmer) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige toediening waren de aanvankelijke dalspiegels van
bosentan ongeveer 30 keer hoger dan na toediening van alleen bosentan. In de plateaufase waren de
plasmaconcentraties 3 tot 4 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Het mechanisme van
deze interactie is zeer waarschijnlijk inhibitie van transporteiwit-gemedieerde opname van bosentan in
hepatocyten door ciclosporine. De bloedconcentraties van ciclosporine A (een CYP3A4-substraat)
waren met ongeveer 50% gedaald. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van
CYP3A4 door bosentan.
Tacrolimus, sirolimus:
Er is bij mensen geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van
tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer
kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening
met ciclosporine A. Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en
sirolimus verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Tracleer en tacrolimus of sirolimus niet
aangeraden. Patiënten waarbij de combinatie noodzakelijk is, dienen zorgvuldig te worden
gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met Tracleer en op de concentratie van tacrolimus en
sirolimus in het bloed.
Glibenclamide:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van glibenclamide (een CYP3A4-substraat) met 40%, met een
mogelijke significante afname van het bloedglucoseverlagend effect. De plasmaconcentraties van
bosentan daalden ook, met 29%. Bovendien is een toegenomen incidentie van verhoogde
aminotransferasen waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met beide geneesmiddelen werden
behandeld. Zowel glibenclamide als bosentan remmen de pomp betrokken bij het uitscheiden van
galzouten en dit zou de verhoogde aminotransferasen kunnen verklaren. Deze combinatie dient niet te
worden gebruikt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over interacties met andere sulfonylureum-
derivaten.
Rifampicine:
Bij 9 gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van
bosentan 125 mg tweemaal daags met rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in
een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel
geval bijna 90%. Een significant verminderd effect van bosentan wordt daarom verwacht indien het
middel gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van Tracleer en rifampicine
wordt niet aanbevolen. Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital,
fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een
lagere systemische blootstelling aan bosentan. Een klinisch significante afname van de werkzaamheid
kan niet worden uitgesloten.
32
Lopinavir+ritonavir (en andere met ritonavir versterkte proteaseremmers):
Gelijktijdige toediening van
bosentan 125 mg tweemaal daags en lopinavir+ritonavir 400+100 mg tweemaal daags gedurende
9,5 dag bij gezonde vrijwilligers resulteerde in aanvankelijke plasmadalspiegels van bosentan ongeveer
48 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Op dag 9 waren de bosentanplasmaconcentraties
ongeveer 5 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Inhibitie door ritonavir van
transporteiwit-gemedieerde opname in hepatocyten en van CYP3A4, waardoor de klaring van bosentan
wordt verminderd, is waarschijnlijk de oorzaak van deze interactie. Bij gelijktijdige toediening met
lopinavir+ritonavir of andere ritonavir-versterkte proteaseremmers dient de verdraagbaarheid van de
patiënt voor Tracleer te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van bosentan gedurende 9,5 dag verminderde de plasmablootstelling aan
lopinavir en ritonavir in een klinisch niet-significante mate (met respectievelijk ongeveer 14% en 17%).
Echter, het is mogelijk dat de inductie door bosentan niet volledig was, waardoor een verdere afname
van proteaseremmers niet kan worden uitgesloten. Passende controle van de HIV-behandeling wordt
aanbevolen. Vergelijkbare effecten kunnen worden verwacht bij andere ritonavir-versterkte
proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
Andere antiretrovirale middelen:
Specifieke aanbevelingen voor andere beschikbare antiretrovirale
middelen kunnen niet worden gedaan vanwege gebrek aan gegevens. Vanwege de duidelijke
hepatotoxiciteit van nevirapine, welke kan accumuleren met de levertoxiciteit van bosentan, wordt deze
combinatie niet aanbevolen.
Hormonale anticonceptiva:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen met een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel dat norethisteron 1 mg +
ethinylestradiol 35 microgram bevatte, verminderde de AUC van norethisteron en ethinylestradiol met
respectievelijk 14% en 31%. Echter, bij individuele vrijwilligers nam de blootstelling af tot
respectievelijk 56% en 66%. Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de
toedieningsroute (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare
anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine:
Gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende zes dagen
verminderde de plasmaconcentraties van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) en van R-warfarine (een
CYP3A4-substraat) met respectievelijk 29% en 38%. Klinische ervaring met gelijktijdige toediening
van bosentan en warfarine bij patiënten met PAH had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg
voor de ‘International Normalised Ratio’ (INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde
van de klinische onderzoeken). Bovendien was het aantal keren dat de dosering van warfarine tijdens
het onderzoek werd aangepast vanwege INR-veranderingen of bijwerkingen gelijk bij patiënten die met
bosentan of placebo werden behandeld. Een dosisaanpassing van warfarine en gelijksoortige orale
bloedverdunningsmiddelen bij de start van de behandeling met bosentan is niet noodzakelijk, maar een
intensievere controle van de INR wordt aanbevolen, met name bij aanvang van de behandeling en na de
verhoging tot de onderhoudsdosis.
Simvastatine:
Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve
metaboliet simvastatinezuur (een bèta-hydroxyverbinding) met respectievelijk 34% en 46%. De
plasmaconcentraties van bosentan werden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van
simvastatine. Controle van de cholesterolspiegels en daarna een dosisaanpassing dienen te worden
overwogen.
Ketoconazol:
Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 62,5 mg tweemaal daags met
ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakte ongeveer een verdubbeling van de
plasmaconcentraties van bosentan. Een aanpassing van de dosis Tracleer wordt niet noodzakelijk
geacht. Hoewel niet aangetoond in
in-vivo-onderzoeken,
kunnen vergelijkbare verhogingen in de
plasmaconcentraties van bosentan worden verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers (zoals
itraconazol of ritonavir). Bij patiënten die trage CYP2C9-metaboliseerders zijn, kan de gelijktijdige
33
toediening van een CYP3A4-remmer echter leiden tot een sterkere toename van de bosentan-
concentraties, hetgeen mogelijk schadelijke bijwerkingen tot gevolg heeft.
Epoprostenol:
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens verkregen tijdens een onderzoek
(AC-052-356 [BREATHE-3]) waarin 10 pediatrische patiënten een combinatie van bosentan en
epoprostenol kregen toegediend. Deze gegevens lijken aan te tonen dat na zowel enkelvoudige als
meervoudige toediening, de C
max
- en AUC-waarden van bosentan gelijk zijn bij patiënten met of zonder
continue infusie van epoprostenol (zie rubriek 5.1).
Sildenafil:
Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 125 mg tweemaal daags (steady
state) en sildenafil 80 mg driemaal daags (in steady state) bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een
verlaging van de AUC van sildenafil met 63% en in een verhoging van de AUC van bosentan met 50%.
Bij gelijktijdige toediening is voorzichtigheid geboden.
Tadalafil:
Bosentan (125 mg tweemaal daags) verlaagde de systemische blootstelling aan tadalafil
(40 mg eenmaal daags) met 42% en C
max
met 27% na gelijktijdige toediening van meerdere doses.
Tadalafil had geen invloed op de blootstelling (AUC en C
max
) van bosentan of de metabolieten ervan.
Digoxine:
Gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van bosentan 500 mg tweemaal daags met
digoxine verminderde de AUC, C
max
en C
min
van digoxine met respectievelijk 12%, 9% en 23%.
Inductie van P-glycoproteïne is mogelijkerwijs het mechanisme voor deze interactie. Het is
onwaarschijnlijk dat deze interactie een klinische relevantie heeft.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (teratogeniciteit, embryotoxiciteit; zie rubriek 5.3).
Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van Tracleer bij zwangere vrouwen. Het potentiële
risico voor de mens is nog niet bekend. Tracleer is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
(zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Voordat met Tracleer wordt gestart bij vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden vastgesteld
dat er geen sprake is van zwangerschap, dient adequate voorlichting te worden gegeven over
betrouwbare anticonceptiemethoden en dient betrouwbare anticonceptie te worden gestart. Patiënten en
voorschrijvers dienen zich te realiseren dat Tracleer, vanwege mogelijke farmacokinetische interacties,
hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.5). Daarom moeten vrouwen die zwanger
kunnen worden hormonale anticonceptiva (waaronder orale, injecteerbare, transdermale of
implanteerbare anticonceptiva) niet als enige anticonceptiemethode gebruiken, maar moeten zij een
aanvullende of alternatieve betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Bij enige twijfel over het te
geven anticonceptieadvies aan de individuele patiënt wordt aangeraden een gynaecoloog te raadplegen.
Vanwege het risico op falen van hormonale anticonceptie bij behandeling met Tracleer en vanwege het
risico op ernstige verergering van de pulmonale hypertensie door zwangerschap wordt aangeraden
maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bosentan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding wordt niet
aangeraden gedurende de behandeling met Tracleer.
34
Vruchtbaarheid
Dieronderzoeken toonden effecten op de testes (zie rubriek 5.3). In een klinisch onderzoek naar de
effecten van bosentan op het functioneren van de testikels bij mannelijke PAH-patiënten vertoonden
6 van de 24 patiënten (25%) een verminderde spermaconcentratie van minstens 50% na 6 maanden
behandeling met bosentan ten opzichte van de uitgangswaarde. Op grond van deze bevindingen en
preklinische gegevens kan niet worden uitgesloten dat bosentan een nadelig effect op de
spermatogenese bij mannen kan hebben. Bij mannelijke kinderen kan een langetermijneffect op de
vruchtbaarheid na behandeling met bosentan niet worden uitgesloten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen specifieke onderzoeken verricht om het directe effect van Tracleer op de rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen vast te stellen. Tracleer kan echter hypotensie veroorzaken,
met symptomen van duizeligheid, wazig zien of syncope die van invloed kunnen zijn op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
In 20 placebogecontroleerde onderzoeken, voor uiteenlopende therapeutische indicaties, werden in
totaal 2 486 patiënten behandeld met bosentan in dagelijkse doseringen van 100 mg tot 2 000 mg, en
1 838 patiënten met placebo. De gemiddelde duur van de behandeling was 45 weken. Bijwerkingen
werden gedefinieerd als voorvallen die bij ten minste 1% van de patiënten met bosentan voorkwamen en
met een frequentie van ten minste 0,5% meer dan bij placebo. De meest frequente bijwerkingen zijn
hoofdpijn (11,5%), oedeem/vochtretentie (13,2%), abnormale leverfunctietest (10,9%) en
anemie/afname van hemoglobine (9,9%).
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met dosisafhankelijke verhogingen van
leveraminotransferasen en dalingen in het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die zijn waargenomen in 20 placebogecontroleerde onderzoeken en tijdens ervaring
opgedaan in de postmarketingperiode met bosentan zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij gebruik
wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms
(1/1 000 tot <1/100); zelden (1/10 000 tot <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er zijn geen
klinisch relevante verschillen in bijwerkingen waargenomen tussen de algehele dataset en de
goedgekeurde indicaties.
Systeem/Orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Niet bekend
Bijwerking
Anemie, hemoglobine verlaagd
(zie rubriek 4.4)
Anemie of hemoglobine
verlaagd waarbij transfusie van
rode bloedcellen nodig is
1
Trombocytopenie
1
Neutropenie, leukopenie
1
Overgevoeligheidsreacties
(waaronder dermatitis, pruritus
en rash)
2
Anafylaxie en/of angio-oedeem
1
Hoofdpijn
3
Syncope
1, 4
35
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Soms
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Systeem/Orgaanklasse
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Frequentie
Niet bekend
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Soms
Bijwerking
Wazig zien
1
Palpitaties
1, 4
Overmatig blozen
Hypotensie
1, 4
Neusverstopping
Gastro-oesofageale refluxziekte
Diarree
Abnormale leverfunctietest (zie
rubriek 4.4)
Verhoogde aminotransferasen
geassocieerd met hepatitis (met
inbegrip van mogelijke
exacerbatie van onderliggende
hepatitis) en/of geelzucht
1
(zie
rubriek 4.4)
Levercirrose, leverfalen
1
Erytheem
Oedeem, vochtretentie
5
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
1
2
3
4
5
Zelden
Vaak
Zeer vaak
Gegevens uit ervaring opgedaan tijdens de postmarketingperiode, frequenties zijn gebaseerd op statistische modellen aan
de hand van gegevens uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 9,9% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,1% van
de patiënten die werden behandeld met placebo.
Hoofdpijn werd gemeld bij 11,5% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,8% van de patiënten die
werden behandeld met placebo.
Deze soorten reacties kunnen tevens verband houden met de onderliggende ziekte.
Oedeem of vochtretentie werd gemeld bij 13,2% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 10,9% van de
patiënten die werden behandeld met placebo.
In de postmarketingperiode werden zeldzame gevallen van onverklaarde levercirrose gerapporteerd na
een langdurige behandeling met Tracleer bij patiënten met meerdere comorbiditeiten en behandelingen
met geneesmiddelen. Er zijn tevens zeldzame meldingen van leverfalen geweest. Deze gevallen
benadrukken het belang van een strikte naleving van de maandelijkse controle van de leverfunctie
gedurende de behandeling met Tracleer (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Niet-gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel in het eerste niet-gecontroleerde onderzoek bij pediatrische patiënten dat was
uitgevoerd met de filmomhulde tablet (BREATHE-3: n = 19, mediane leeftijd 10 jaar [bereik 3-15 jaar],
open-label, bosentan 2 mg/kg tweemaal daags; behandelingsduur 12 weken) was ongeveer gelijk aan het
profiel dat werd waargenomen in de hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH. In
BREATHE-3 waren de vaakst voorkomende bijwerkingen overmatig blozen (21%), hoofdpijn en
abnormale leverfunctietest (beide 16%).
Een samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met PAH
met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg bosentan (FUTURE 1/2, FUTURE 3/extensie)
omvatte in totaal 100 kinderen die werden behandeld met bosentan 2 mg/kg tweemaal daags (n = 33),
2 mg/kg driemaal daags (n = 31), of 4 mg/kg tweemaal daags (n = 36). Bij opname in de onderzoeken
waren zes patiënten tussen de 3 maanden en 1 jaar oud, 15 kinderen tussen de 1 en minder dan 2 jaar
36
oud, en 79 tussen de 2 en 12 jaar oud. De mediane duur van de behandeling was 71,8 weken (bereik 0,4-
258 weken).
Het veiligheidsprofiel in deze samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten was ongeveer gelijk aan het profiel dat werd waargenomen in de
hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH, behalve voor infecties, die vaker werden gemeld
dan bij volwassenen (69,0% versus 41,3%). Dit verschil in frequentie van infectie kan gedeeltelijk te
wijten zijn aan de langere mediane blootstelling aan de behandeling in de pediatrische groep (mediaan
71,8 weken) in vergelijking met de groep volwassenen (mediaan 17,4 weken). De meest frequente
bijwerkingen waren bovenste luchtweginfecties (25%), pulmonale (arteriële) hypertensie (20%),
nasofaryngitis (17%), pyrexie (15%), braken (13%), bronchitis (10%), abdominale pijn (10%) en diarree
(10%). Er was geen relevant verschil in frequenties van bijwerkingen tussen patiënten boven en onder
de leeftijd van 2 jaar; dit is echter gebaseerd op slechts 21 kinderen jonger dan 2 jaar, waarvan
6 patiënten tussen 3 maanden tot 1 jaar oud. De bijwerkingen leverafwijkingen en
bloedarmoede/verlaagd hemoglobine traden op in respectievelijk 9% en 5% van de patiënten.
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij PPHN patiënten (FUTURE 4)
werden in totaal 13 pasgeborenen behandeld met een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags van de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan (8 patiënten kregen placebo). De mediane
behandelingsduur met bosentan en placebo was respectievelijk 4,5 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) en
4,0 dagen (bereik 2,5-6,5 dagen). De meest voorkomende bijwerkingen bij de met bosentan en met
placebo behandelde patiënten waren anemie of verlaagd hemoglobine (respectievelijk 7 en 2 patiënten),
gegeneraliseerd oedeem (respectievelijk 3 en 0 patiënten), en braken (respectievelijk 2 en 0 patiënten).
Laboratoriumafwijkingen
Afwijkingen bij leverfunctieonderzoek
Dosisafhankelijke verhogingen in leveraminotransferasen deden zich tijdens het klinische programma in
het algemeen voor gedurende de eerste 26 weken van de behandeling, ontwikkelden zich meestal
geleidelijk en waren meestal zonder symptomen. In de postmarketingperiode zijn zeldzame gevallen
van levercirrose en leverfalen gerapporteerd.
Het mechanisme van deze bijwerking is onduidelijk. Deze verhogingen in aminotransferasen kunnen
spontaan verdwijnen bij voortzetting van de behandeling met de onderhoudsdosis van Tracleer of na een
dosisverlaging, maar onderbreking of beëindiging van de behandeling kan noodzakelijk zijn (zie
rubriek 4.4).
In de 20 geïntegreerde placebogecontroleerde onderzoeken werden verhogingen in
leveraminotransferasen
3 × ULN waargenomen bij 11,2% van de met bosentan behandelde patiënten
vergeleken met 2,4% van de met placebo behandelde patiënten. Verhogingen tot
8 × ULN werden
waargenomen bij 3,6% van de met bosentan behandelde patiënten en bij 0,4% van de met placebo
behandelde patiënten. Verhoogde aminotransferasen werden geassocieerd met een verhoging van het
bilirubinegehalte ( 2 × ULN) zonder tekenen van galwegobstructie bij 0,2% (5 patiënten) die werden
behandeld met bosentan en bij 0,3% (6 patiënten) die werden behandeld met placebo.
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werden bij 2% van de patiënten
verhogingen van leveraminotransferasen van ≥ 3 × ULN waargenomen.
In het FUTURE 4 onderzoek met 13 pasgeborenen met PPHN die werden behandeld met 2 mg/kg
bosentan tweemaal daags gedurende minder dan 10 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) waren er tijdens de
behandeling geen gevallen van leveraminotransferasen ≥ 3 × ULN, maar één geval van hepatitis trad op
3 dagen na het einde van behandeling met bosentan.
Hemoglobine
37
In de placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen werd een afname van het
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 8,0% van de met bosentan behandelde patiënten en 3,9% van de met placebo behandelde patiënten
(zie rubriek 4.4).
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werd een afname van het
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 10,0% van de patiënten. Er was geen afname tot minder dan 8 g/dl (5 mmol/l).
In het FUTURE 4 onderzoek ondervonden 6 van de 13 met bosentan behandelde pasgeborenen met
PPHN een afname van het hemoglobinegehalte van binnen de referentiewaarden in de uitgangssituatie
tot beneden de ondergrens van normaal tijdens de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bosentan is als enkelvoudige dosis tot 2 400 mg toegediend aan gezonde vrijwilligers en tot
2 000 mg/dag gedurende 2 maanden bij patiënten met een andere ziekte dan pulmonale arteriële
hypertensie. De meest voorkomende bijwerking was lichte tot matige hoofdpijn.
Een zeer grote overdosering kan resulteren in duidelijke hypotensie waarvoor actieve cardiovasculaire
ondersteuning nodig is. In de postmarketingperiode is één casus gerapporteerd van een mannelijke
adolescent met een overdosis van 10 000 mg Tracleer. Hij had symptomen van misselijkheid, braken,
hypotensie, duizeligheid, zweten en wazig zien. Met bloeddruk-ondersteunende maatregelen herstelde
hij volledig binnen 24 uur. NB: bosentan wordt niet verwijderd door dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code: C02KX01
Werkingsmechanisme
Bosentan is een dubbele endotheline-receptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel endotheline A-
als B- (ET
A
- en ET
B
-) receptoren. Bosentan vermindert zowel de pulmonale als de systemische
vaatweerstand en dit resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te versnellen.
Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan
fibrose, celproliferatie, hypertrofie en remodellering van het hart bevorderen en is pro-inflammatoir.
Deze effecten worden gemedieerd door de binding van endotheline aan ET
A
- en ET
B
-receptoren die zich
bevinden in het endotheel en vasculaire gladde spiercellen. ET-1-concentraties in weefsels en plasma
zijn verhoogd in een aantal aandoeningen van het hart en vaatstelsel en aandoeningen van het
bindweefsel, waaronder PAH, systemische sclerose, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale
ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose. Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathologie
van deze aandoeningen. Bij PAH en hartfalen, in de afwezigheid van blokkade van
endothelinereceptoren, zijn verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose
van deze ziekten.
38
Bosentan is competitief met het binden van ET-1- en andere ET-peptiden aan zowel ET
A
- als ET
B
-
receptoren, met een iets hogere affiniteit voor ET
A
-receptoren (K
i
= 4,1–43 nanomolair) dan voor ET
B
-
receptoren (K
i
= 38–730 nanomolair). Bosentan blokkeert specifiek ET-receptoren en bindt niet aan
andere receptoren.
Werkzaamheid
Diermodellen
In diermodellen van pulmonale hypertensie werd door chronische orale toediening van bosentan de
pulmonale vasculaire weerstand verminderd en de hypertrofie van de longvaten en het
rechterhartventrikel tegengegaan. In een diermodel van longfibrose verminderde bosentan de afzetting
van collageen in de longen.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd
bij 32 (onderzoek AC-052-351) en 213 (onderzoek AC-052-352 [BREATHE-1]) volwassen patiënten
met ernstige (WHO functionele klasse III–IV) PAH (primaire pulmonale hypertensie of pulmonale
hypertensie secundair aan voornamelijk systemische sclerose). Na 4 weken behandeling met bosentan
62,5 mg tweemaal daags waren de onderzochte onderhoudsdoses in deze onderzoeken 125 mg tweemaal
daags in AC-052-351, en 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags in AC-052-352.
Bosentan werd toegevoegd aan de behandeling die patiënten op dat moment ontvingen, welke kon
bestaan uit een combinatie van anticoagulantia, vaatverwijders (bijv. calciumantagonisten), diuretica,
zuurstof en digoxine, maar niet epoprostenol. De controle was placebo plus de behandeling op dat
moment.
Het primaire eindpunt voor elk onderzoek was de verandering in de gelopen afstand in 6 minuten na
12 weken in het eerste onderzoek en na 16 weken in het tweede onderzoek. In beide onderzoeken
resulteerde de behandeling met bosentan in een significante toename van de inspanningscapaciteit. De
placebogecorrigeerde toename van de gelopen afstand vergeleken met de uitgangswaarde bedroeg
respectievelijk 76 meter (p = 0,02; t-test) en 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) bij het
primaire eindpunt van elk onderzoek. De verschillen tussen de groepen die 125 mg tweemaal daags en
250 mg tweemaal daags ontvingen, waren niet statistisch significant, maar er was een trend zichtbaar
dat de inspanningscapaciteit in de groep behandeld met 250 mg tweemaal daags verbeterde.
De verbetering in gelopen afstand werd zichtbaar na 4 weken behandeling, was duidelijk aantoonbaar na
8 weken behandeling en bleef behouden gedurende 28 weken dubbelblinde behandeling in een
subpopulatie van patiënten.
In een retrospectieve responderanalyse op basis van verandering in de gelopen afstand, WHO
functionele klasse en kortademigheid van de 95 patiënten gerandomiseerd op bosentan 125 mg
tweemaal daags in de placebogecontroleerde onderzoeken, bleek na 8 weken dat 66 patiënten verbeterd
waren, 22 stabiel waren en 7 verslechterd waren. Ten opzichte van de uitgangswaarde waren 6 van de
22 patiënten die na 8 weken stabiel waren, na 12/16 weken verbeterd en 4 verslechterd. Ten opzichte
van de uitgangswaarde verbeterden na 12/16 weken 3 van de 7 patiënten die verslechterd waren na
8 weken, en 4 verslechterden.
Invasieve hemodynamische parameters werden alleen in het eerste onderzoek gemeten. Behandeling
met bosentan leidde tot een significante toename van de cardiale index, geassocieerd met een
significante afname van de longslagaderdruk, pulmonale vaatweerstand en gemiddelde
rechterkamerdruk.
Een vermindering van symptomen van PAH werd waargenomen na behandeling met bosentan. Meting
van kortademigheid tijdens looptesten liet een verbetering zien bij patiënten die met bosentan werden
behandeld. In het AC-052-352-onderzoek werd 92% van de 213 patiënten voorafgaand aan de
39
behandeling geclassificeerd als WHO functionele klasse III en 8% als klasse IV. Behandeling met
bosentan leidde in 42,4% van de patiënten (placebo 30,4%) tot een verbetering in de WHO functionele
klasse. De totale verandering in de WHO functionele klasse tijdens beide onderzoeken was significant
beter voor patiënten die met bosentan werden behandeld dan voor patiënten die met de placebo werden
behandeld. De behandeling met bosentan liet na 28 weken een significante vermindering in het
percentage van de klinische achteruitgang zien ten opzichte van placebo (respectievelijk 10,7% en
37,1%; p = 0,0015).
In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek (AC-052-
364 [EARLY]) kregen 185 patiënten met PAH WHO functionele klasse II (gemiddelde afgelegde
afstand bij de 6-minutenlooptest was 435 meter in de uitgangssituatie) gedurende 4 weken bosentan
62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 6 maanden bosentan 125 mg tweemaal daags (n = 93) of placebo
(n = 92). De deelnemende patiënten waren ofwel nog niet eerder voor PAH behandeld (n = 156) ofwel
volgden een behandeling met een stabiele dosis sildenafil (n = 29). De co-primaire eindpunten waren de
procentuele verandering in de pulmonale vaatweerstand (PVR) ten opzichte van de uitgangssituatie en
de verandering in de afgelegde afstand bij de 6-minutenlooptest van de uitgangssituatie tot maand 6 ten
opzichte van placebo. In de onderstaande tabel zijn de vooraf gespecificeerde protocolanalyses
weergegeven.
PVR (dyn.sec/cm
5
)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80)
802 (365)
851 (535)
128 (465)
-69 (475)
-22,6%
-34, -10
< 0,0001
Afgelegde afstand bij
6-minutenlooptest (m)
Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
431 (92)
443 (83)
-8 (79)
19
-4, 42
0,0758
11 (74)
Uitgangssituatie; gemiddelde
(SD)
Veranderingen ten opzichte
van de uitgangssituatie;
gemiddelde (SD)
Effecten van de behandeling
95% BL
p-waarde
BL = betrouwbaarheidslimiet; PVR = pulmonale vaatweerstand; SD = standaarddeviatie.
Behandeling met bosentan ging gepaard met een mindere mate van klinische verslechtering,
gedefinieerd als samenstel van symptomatische progressie, ziekenhuisopname voor PAH en overlijden,
ten opzichte van de placebogroep (proportionele risicoverlaging 77%, 95% betrouwbaarheidsinterval
[BI] 20-94%, p = 0,0114). Het effect van de behandeling kwam voort uit een verbetering in de
component symptomatische progressie. In de bosentan-groep moest één patiënt in het ziekenhuis
worden opgenomen gerelateerd aan verslechtering van PAH en in de placebogroep drie patiënten. In
elke behandelgroep overleed slechts één patiënt tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde
onderzoeksperiode en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de
overleving.
Langetermijngegevens zijn verkregen van alle 173 patiënten die met bosentan waren behandeld in de
gecontroleerde fase en/of waren overgegaan van placebo naar bosentan in de open-label extensiefase
van het EARLY onderzoek. De gemiddelde duur van de blootstelling aan de behandeling met bosentan
was 3,6
1,8 jaar (maximum 6,1 jaar), waarbij 73% van de patiënten gedurende ten minste 3 jaar werd
behandeld en 62% gedurende ten minste 4 jaar. In de open-label extensie konden de patiënten zo nodig
aanvullende PAH behandeling krijgen. Bij de meerderheid van de patiënten (61%) werd de diagnose
idiopathische of erfelijke PAH gesteld. Over het geheel genomen bleef 78% van de patiënten in WHO
functionele klasse II. Kaplan-Meier-schattingen van overleving waren 3 en 4 jaar na het begin van de
behandeling respectievelijk 90% en 85%. Op dezelfde tijdstippen bleven 88% en 79% van de patiënten
gevrijwaard van verslechtering van PAH (gedefinieerd als dood wegens welke oorzaak dan ook,
longtransplantatie, atrium septostomie of het beginnen met behandeling met intraveneus of subcutaan
prostanoïde). De relatieve bijdragen van voorafgaande behandeling met placebo in de dubbelblinde fase
40
en van andere geneesmiddelen waarmee werd begonnen tijdens de open-label extensiefase zijn
onbekend.
In een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AC-
052-405 [BREATHE-5]) kregen patiënten met PAH WHO functionele klasse III en Eisenmenger-
fysiologie geassocieerd met een aangeboren hartafwijking gedurende 4 weken tweemaal daags 62,5 mg
bosentan toegediend, gevolgd door tweemaal daags 125 mg gedurende 12 weken (n = 37, van wie er
31 een voornamelijk rechts-linkse, bidirectionele shunt hadden). Het primaire doel was om aan te tonen
dat bosentan niet leidde tot verergering van hypoxemie. Na 16 weken was de gemiddelde
zuurstofsaturatie in de bosentan-groep gestegen met 1,0% (95% BI -0,7%–2,8%) ten opzichte van de
placebogroep (n = 17), waarmee werd aangetoond dat bosentan niet leidde tot verergering van
hypoxemie. De gemiddelde pulmonale vaatweerstand was in de bosentan-groep significant afgenomen
(waarbij met name een effect werd waargenomen bij de subgroep van patiënten met een bidirectionele
intracardiale shunt). Na 16 weken bedroeg de gemiddelde placebogecorrigeerde toename van de tijdens
de 6-minuten looptest afgelegde afstand 53 meter (p = 0,0079), hetgeen de verbetering van de
inspanningscapaciteit weergeeft. In de 24 weken durende open-label extensiefase (AC-052-409) van het
BREATHE-5 onderzoek bleven 26 patiënten bosentan gebruiken (gemiddelde duur van de behandeling
= 24,4
2,0 weken) waarbij in het algemeen de werkzaamheid aanhield.
Een open-label, niet-vergelijkend onderzoek (AC-052-362 [BREATHE-4]) is uitgevoerd bij
16 patiënten met PAH WHO functionele klasse III geassocieerd met een HIV-infectie. Deze patiënten
werden gedurende vier weken behandeld met bosentan 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 125 mg
tweemaal daags gedurende 12 weken. Na 16 weken behandeling waren er ten opzichte van de
uitgangssituatie significante verbeteringen opgetreden in de inspanningscapaciteit: de gemiddelde
toename van de in 6 minuten afgelegde loopafstand bedroeg 91,4 meter ten opzichte van gemiddeld
332,6 meter in de uitgangssituatie (p < 0,001). Er kan geen formele conclusie worden getrokken ten
aanzien van de effecten van bosentan op de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen (zie ook
rubriek 4.4).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om gunstige effecten op overleving bij behandeling met Tracleer
aan te tonen. De gezondheidstoestand op de lange termijn werd echter wel geregistreerd voor alle
235 patiënten die werden behandeld met bosentan in de twee placebogecontroleerde hoofdonderzoeken
(AC-052-351 en AC-052-352) en/of hun twee niet-gecontroleerde, open-label extensies. De gemiddelde
duur van de blootstelling aan bosentan was 1,9 jaar
0,7 jaar (min: 0,1 jaar; max: 3,3 jaar) en de
patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 2,0
0,6 jaar geobserveerd. De meerderheid
van de patiënten werd gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie (72%) en was ingedeeld in
WHO functionele klasse III (84%). In deze totale populatie waren de Kaplan-Meier-schattingen van
overleving respectievelijk 93% en 84% 1 en 2 jaar na start van de behandeling met bosentan. De
overlevingsschatting was lager in de subgroep van patiënten met PAH secundair aan systemische
sclerose. Deze schatting zou kunnen zijn beïnvloed door de start met een epoprostenol-behandeling bij
43 van de 235 patiënten.
Onderzoeken bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie
BREATHE 3 (AC-052-356)
Bosentan filmomhulde tabletten zijn geëvalueerd tijdens een niet-gecontroleerd open-label onderzoek
bij 19 kinderen met PAH in de leeftijd van 3 tot 15 jaar. Dit onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Patiënten hadden primaire pulmonale hypertensie
(10 patiënten) of PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijkingen (9 patiënten) en werden bij aanvang
van het onderzoek beoordeeld als WHO functionele klasse II (n = 15 , 79%) of klasse III (n = 4 , 21%).
Patiënten werden naar lichaamsgewicht verdeeld over drie groepen en werden gedurende 12 weken
behandeld met ongeveer 2 mg/kg bosentan tweemaal daags. De helft van de patiënten in iedere groep
werd al behandeld met intraveneus epoprostenol; de epoprostenol-dosering werd constant gehouden
gedurende het onderzoek.
41
Hemodynamische gegevens werden verzameld van 17 patiënten. De gemiddelde toename van de
cardiale index ten opzichte van de uitgangswaarde bedroeg 0,5 l/min/m
2
, de gemiddelde daling van de
gemiddelde longslagaderdruk bedroeg 8 mmHg en de gemiddelde daling van de PVR bedroeg
389 dyn·sec·cm
-5
. Deze hemodynamische verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarden waren
gelijk in de groepen met of zonder gelijktijdig gebruik van epoprostenol. De veranderingen van de
parameters van de inspanningstests 12 weken na de uitgangsmetingen waren zeer variabel en niet
significant.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 was een open-label, niet-gecontroleerd onderzoek dat werd uitgevoerd met de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan die werd toegediend aan 36 patiënten van 2 tot 11 jaar in
een onderhoudsdosis van 4 mg/kg tweemaal daags. Het onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Bij aanvang hadden patiënten idiopathische (31 patiënten
[86%]) of familiaire (5 patiënten [14%]) PAH, en werden zij beoordeeld als WHO functionele klasse II
(n = 23 , 64%) of klasse III (n = 13 , 36%). In het FUTURE 1 onderzoek was de mediane blootstelling
aan de onderzoeksbehandeling 13,1 weken (bereik: 8,4-21,1). Bij 33 van deze patiënten werd de
behandeling voortgezet in de FUTURE 2 niet-gecontroleerde extensiefase met dispergeerbare
bosentantabletten in een dosering van 4 mg/kg tweemaal daags. De mediane totale behandelingsduur
was 2,3 jaar (bereik: 0,2 tot 5,0 jaar). Bij aanvang in het FUTURE 1 onderzoek gebruikten 9 patiënten
epoprostenol. Bij 9 patiënten werd tijdens het onderzoek voor het eerst begonnen met PAH-specifieke
medicatie. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 2 jaar was 78,9%. De Kaplan-
Meier schatting van de totale overleving na 2 jaar was 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
In dit gerandomiseerde open-label onderzoek met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg
bosentan werden 64 kinderen met stabiele PAH in de leeftijd van 3 maanden tot 11 jaar gerandomiseerd
naar een behandeling van 24 weken met 2 mg/kg bosentan tweemaal daags (n = 33) of 2 mg/kg
driemaal daags (n = 31). Van deze kinderen waren er 43 (67,2%) ≥ 2 jaar tot 11 jaar oud, 15 (23,4%)
waren tussen de 1 en 2 jaar oud, en 6 (9,4%) waren tussen de 3 maanden en 1 jaar oud. Het onderzoek
werd primair opgezet als farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2) en de eindpunten voor de
werkzaamheid waren slechts verkennend. De etiologie van PAH, volgens de Dana Point indeling,
omvatte idiopathische PAH (46%), erfelijke PAH (3%), geassocieerde PAH na correctieve hartchirurgie
(38%) en PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijking geassocieerd met systemische-naar-pulmonale
shunts, inclusief Eisenmenger syndroom (13%). Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling werden de
patiënten beoordeeld als WHO functionele klasse I (n = 19 , 29%), II (n = 27 , 42%) of III (n = 18 ,
28%). Bij opname in het onderzoek waren de patiënten onder behandeling met PAH medicatie (meestal
fosfodiësterase type-5-remmer [sildenafil] alleen [35,9%], bosentan alleen [10,9%], en een combinatie
van bosentan, iloprost en sildenafil [10,9%]) en tijdens het onderzoek werd hun PAH behandeling
voortgezet.
Bij aanvang van het onderzoek was minder dan de helft van de geïncludeerde patiënten (45,3% [29/64])
onder behandeling met alleen bosentan, niet in combinatie met andere PAH-medicatie. Gedurende de
24 weken behandeling tijdens het onderzoek bleef 40,6% (26/64) op bosentan monotherapie zonder
verslechtering van PAH te ervaren. De analyse van de totale geïncludeerde populatie (64 patiënten) liet
zien dat de meerderheid minstens stabiel gebleven was (d.w.z. zonder verslechtering) op basis van niet-
pediatrisch-specifieke WHO functionele klasse beoordeling (97% tweemaal daags, 100% driemaal
daags) en globale klinische indruk van de arts (94% tweemaal daags, 93% driemaal daags) gedurende de
behandelingsperiode. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 24 weken was respectievelijk
96,9% en 96,7% in de tweemaaldaags- en driemaaldaagsgroepen.
Er was geen bewijs van enig klinisch voordeel bij 2 mg/kg driemaal daags ten opzichte van 2 mg/kg
tweemaal daags.
Onderzoek bij kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)
42
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dit was een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek bij premature of voldragen
pasgeborenen (zwangerschapsduur 36-42 weken) met PPHN. Patiënten met suboptimale respons op
geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) ondanks minimaal 4 uur ononderbroken behandeling werden
behandeld met dispergeerbare bosentantabletten in een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags (n = 13)
of placebo (n = 8) via een maagsonde, als toegevoegde behandeling bovenop iNO tot volledige afbouw
van iNO of tot falen van de behandeling (gedefinieerd als noodzaak voor extracorporale
membraanoxygenatie [ECMO] of start van een alternatieve pulmonale vasodilator), en gedurende
maximaal 14 dagen.
De mediane blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was 4,5 (bereik: 0,5-10,0) dagen in de
bosentan-groep en 4,0 (bereik: 2,5-6,5) dagen in de placebogroep.
De resultaten wezen niet op een extra voordeel van bosentan in deze populatie:
De mediane tijd tot volledige afbouw van iNO was 3,7 dagen (95% betrouwbaarheidslimieten
[BL] 1,17 - 6,95) met bosentan en 2,9 dagen (95% BL 1,26 - 4,23) in de placebogroep (p = 0,34).
De mediane tijd tot volledige afbouw van kunstmatige beademing was 10,8 dagen (95% BL
3,21 - 12,21 dagen) met bosentan en 8,6 dagen (95% BL 3,71 - 9,66 dagen) in de placebogroep
(p = 0,24).
Bij één patiënt in de bosentan-groep faalde de behandeling (noodzaak voor ECMO, zoals in het
protocol gedefinieerd), hetgeen werd bepaald op basis van toename van de oxygenatie-
indexwaarden binnen 8 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Deze patiënt herstelde binnen
de follow-upperiode van 60 dagen.
Combinatie met epoprostenol
De combinatie van bosentan en epoprostenol is onderzocht in twee onderzoeken: AC-052-
355 (BREATHE-2) en AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 was een multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in parallelle groepen met bosentan versus placebo bij 33 patiënten met ernstige
PAH die gelijktijdig werden behandeld met epoprostenol. AC-052-356 was een open-label, niet-
gecontroleerd onderzoek; 10 van de 19 kinderen gebruikten tegelijkertijd bosentan en epoprostenol
gedurende het 12 weken durende onderzoek. Het veiligheidsprofiel van deze combinatie was niet anders
dan verwacht voor elke component afzonderlijk en de combinatiebehandeling werd goed verdragen door
kinderen én volwassenen. Het klinisch voordeel van de combinatie werd niet aangetoond.
Systemische sclerose met digitale ulcera
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken
uitgevoerd in 122 (onderzoek AC-052-401 [RAPIDS-1]) en 190 (onderzoek AC-052-331 [RAPIDS-2])
volwassen patiënten met systemische sclerose en digitale ulcera (hetzij aanhoudende digitale ulcera
hetzij een voorgeschiedenis van digitale ulcera in het voorafgaande jaar). In onderzoek AC-052-
331 moesten patiënten minimaal één recent opgetreden digitaal ulcus hebben, en in de twee
onderzoeken samen had 85% van de patiënten aanhoudende digitale ulcera bij de start van het
onderzoek. Na vier weken behandeling met bosentan 62,5 mg tweemaal daags was de onderzochte
onderhoudsdosering in beide onderzoeken 125 mg tweemaal daags. De dubbelblinde behandelingsduur
was 16 weken in onderzoek AC-052-401 en 24 weken in onderzoek AC-052-331.
Ondersteunende behandeling voor systemische sclerose en voor digitale ulcera was toegestaan als deze
constant bleef gedurende minimaal één maand voor de start van de behandeling en gedurende de
dubbelblinde onderzoeksperiode.
Het aantal nieuwe digitale ulcera, waarbij de uitgangswaarde werd vergeleken met het eindpunt van het
onderzoek, was een primair eindpunt in beide onderzoeken. Behandeling met bosentan resulteerde in
een vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera gedurende de behandelingsperiode, vergeleken
met placebo. In onderzoek AC-052-401 ontwikkelden, gedurende de 16 weken dubbelblinde
behandeling, patiënten in de bosentangroep gemiddeld 1,4 nieuwe digitale ulcera versus 2,7 nieuwe
43
digitale ulcera in de placebogroep (p = 0,0042). In onderzoek AC-052-331, gedurende de 24 weken
dubbelblinde behandeling, waren de vergelijkbare getallen respectievelijk 1,9 versus 2,7 nieuwe digitale
ulcera (p = 0,0351). In beide onderzoeken hadden met bosentan behandelde patiënten minder de neiging
om meerdere nieuwe digitale ulcera te ontwikkelen gedurende het onderzoek en bij hen duurde het ook
langer voor ieder nieuw digitaal ulcus om te ontwikkelen dan bij patiënten met placebo. Het effect van
bosentan op de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera was meer uitgesproken in patiënten
met meerdere digitale ulcera.
In geen van beide onderzoeken werd een effect van bosentan waargenomen op de tijd tot genezing van
digitale ulcera.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van bosentan is met name onderzocht bij gezonde vrijwilligers. Beperkte gegevens
afkomstig van patiënten laten zien dat de blootstelling aan bosentan bij volwassen patiënten met PAH
ongeveer tweemaal groter is dan bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Bij gezonde vrijwilligers vertoont bosentan een dosis- en tijdsafhankelijke farmacokinetiek. Klaring en
distributievolume verminderen naarmate de intraveneuze doses toenemen en stijgen met het verstrijken
van de tijd. Na orale toediening is de systemische blootstelling tot 500 mg evenredig met de dosis. Bij
hogere orale doses stijgen de C
max
en AUC minder dan evenredig met de dosis.
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers is de absolute biologische beschikbaarheid van bosentan ongeveer 50% en
deze wordt niet beïnvloed door voedsel. De piekplasmawaarden worden binnen 3–5 uur bereikt.
Distributie
Bosentan is sterk gebonden (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Bosentan wordt niet
door erythrocyten opgenomen.
Het distributievolume (V
ss
) van ongeveer 18 liter werd bepaald na een intraveneuze dosis van 250 mg.
Biotransformatie en eliminatie
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 250 mg was de klaring 8,2 l/uur. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is 5,4 uur.
Bij meervoudige toediening nemen plasmaconcentraties van bosentan geleidelijk af tot 50–65% van de
waarden na toediening van een enkelvoudige dosis. Deze afname wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. Na 3-5 dagen wordt een evenwichtssituatie bereikt.
Bosentan wordt geëlimineerd via uitscheiding in de gal na metabolisering in de lever door de
cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4. Minder dan 3% van een toegediende orale dosis
wordt teruggevonden via de urine.
Bosentan wordt omgezet in drie metabolieten en slechts één daarvan is farmacologisch actief. Deze
metaboliet wordt voornamelijk onveranderd via de gal uitgescheiden. Bij volwassen patiënten is de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met bewezen
cholestasis kan de blootstelling aan de actieve metaboliet verhoogd zijn.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne.
In vitro
in
levercelculturen remt bosentan de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten.
44
In vitro
had bosentan geen relevante remmende invloed op de geteste CYP-iso-enzymen (CYP1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4). Daarom wordt niet verwacht dat bosentan de
plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd.
Vergelijking tussen formuleringen
In een farmacokinetisch crossover onderzoek (AC-052-116) kregen 16 gezonde volwassen vrijwilligers
62,5 mg bosentan waarbij de filmomhulde tabletformulering van 62,5 mg werd gebruikt, of 64 mg
bosentan waarbij de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg werd gebruikt. Na behandeling met de
dispergeerbare tablet was de blootstelling aan bosentan lager dan met de filmomhulde tablet
(verhouding van de geometrische gemiddelden voor AUC
0-
0,87 [90% BI: 0,78 - 0,97]). T
max
en t
1/2
van
bosentan werden niet significant beïnvloed door de formulering.
Farmacokinetische parameters in bijzondere populaties
Gebaseerd op het onderzochte bereik van elke variabele is niet te verwachten dat de farmacokinetiek
van bosentan in enig relevant opzicht beïnvloed wordt door geslacht, lichaamsgewicht, ras of leeftijd in
de volwassen populatie.
Kinderen
De farmacokinetiek werd onderzocht bij pediatrische patiënten in 4 klinische onderzoeken
(BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 en FUTURE 4; zie rubriek 5.1). Vanwege beperkte gegevens
bij kinderen jonger dan 2 jaar is de farmacokinetiek nog niet goed gekarakteriseerd in deze
leeftijdscategorie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale toedieningen van de filmomhulde
tabletformulering van bosentan werd in onderzoek AC-052-356 (BREATHE 3) bestudeerd bij
19 kinderen in de leeftijd van 3 tot 15 jaar met PAH met doseringen op basis van hun lichaamsgewicht
met 2 mg/kg tweemaal daags. In dit onderzoek verminderde de blootstelling aan bosentan in de tijd op
een manier die consistent is met de van bosentan bekende autoinductie. De gemiddelde AUC (CV%)-
waarden van bosentan bij kinderen behandeld met 31,25, 62,5 of 125 mg tweemaal daags waren
respectievelijk 3 496 (49), 5 428 (79) en 6 124 (27) ng·u/ml en waren lager dan de waarde van
8 149 (47) ng·u/ml die werd gezien bij volwassen patiënten met PAH die tweemaal daags 125 mg
gebruikten. In de evenwichtssituatie bedroeg de systemische blootstelling van kinderen van 10–20 kg,
20–40 kg en > 40 kg respectievelijk 43%, 67% en 75% van de systemische blootstelling bij
volwassenen.
In onderzoek AC-052-365 (FUTURE 1) werden dispergeerbare tabletten toegediend aan 36 kinderen
met PAH in de leeftijd van 2 tot 11 jaar. Er werd geen evenredige dosisafhankelijkheid waargenomen
aangezien de plasmaconcentraties van bosentan en de AUC’s in de plateaufase ongeveer gelijk waren
bij orale doses van 2 en 4 mg/kg (AUC
: 3 577 ng·u/ml en 3 371 ng·u/ml bij respectievelijk 2 mg/kg
tweemaal daags en 4 mg/kg tweemaal daags). De gemiddelde blootstelling aan bosentan bedroeg bij
deze pediatrische patiënten ongeveer de helft van die bij volwassen patiënten bij de onderhoudsdosis
van 125 mg tweemaal daags, maar vertoonde grote overlap met de blootstellingen bij volwassenen.
In onderzoek AC-052-373 (FUTURE 3) met dispergeerbare tabletten was de blootstelling aan bosentan
bij de patiënten behandeld met 2 mg/kg tweemaal daags vergelijkbaar met die in het FUTURE
1 onderzoek. In de totale populatie (n = 31) resulteerde tweemaal daags 2 mg/kg in een dagelijkse
blootstelling van 8 535 ng·u/ml; AUC
was 4 268 ng·u/ml (CV: 61%). Bij patiënten tussen de
3 maanden en 2 jaar was de dagelijkse blootstelling 7 879 ng·u/ml; AUC
was 3 939 ng·u/ml
(CV: 72%). Bij patiënten tussen 3 maanden en 1 jaar (n = 2) was de AUC
5 914 ng·u/ml (CV: 85%), en
bij patiënten tussen 1 en 2 jaar (n = 7) was de AUC
3 507 ng·u/ml (CV: 70%). Bij de patiënten boven
de 2 jaar (n = 22) was de dagelijkse blootstelling 8 820 ng·u/ml; AUC
was 4 410 ng·u/ml (CV: 58%).
Doseren van bosentan met 2 mg/kg driemaal daags leidde niet tot een toegenomen blootstelling; de
dagelijkse blootstelling was 7 275 ng·u/ml (CV: 83%, n = 27).
45
Op basis van de bevindingen in de onderzoeken BREATHE 3, FUTURE 1 en FUTURE 3 blijkt dat bij
pediatrische patiënten de blootstelling aan bosentan bij lagere doses een plateau bereikt dan bij
volwassenen, en dat doses hoger dan 2 mg/kg tweemaal daags (4 mg/kg tweemaal daags of 2 mg/kg
driemaal daags) bij pediatrische patiënten niet leiden tot een hogere blootstelling aan bosentan.
In onderzoek AC-052-391 (FUTURE 4) dat werd uitgevoerd bij pasgeborenen namen de
bosentanconcentraties langzaam en continu toe in het eerste doseringsinterval, wat resulteerde in een
lage blootstelling (AUC
0-12
in volbloed: 164 ng·u/ml, n = 11). In de plateaufase was AUC
6 165 ng·u/ml (CV: 133%, n = 7), wat vergelijkbaar is met de waargenomen blootstelling bij volwassen
PAH patiënten die 125 mg tweemaal daags kregen en rekening houdend met een bloed/plasma
distributieratio van 0,6.
De gevolgen van deze bevindingen met betrekking tot hepatotoxiciteit zijn onbekend. Geslacht en
gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediend epoprostenol hadden geen significant effect op de
farmacokinetiek van bosentan.
Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) zijn geen relevante
veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
waren de AUC van bosentan in de evenwichtssituatie en de AUC van de actieve metaboliet (Ro
48-5033) respectievelijk 9% en 33% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.
De invloed van een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van
bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 is onderzocht in een onderzoek met 5 patiënten met
pulmonale hypertensie geassocieerd met portale hypertensie en Child-Pugh klasse B
leverfunctiestoornis, en 3 patiënten met PAH met andere oorzaken en een normale leverfunctie. Bij de
patiënten met Child-Pugh klasse B leverfunctiestoornis was de gemiddelde (95% BI) steady-state AUC
van bosentan 360 (212 -613) ng·u/ml, d.w.z. 4,7 keer hoger, en de gemiddelde (95% BI) AUC van de
actieve metaboliet Ro 48-5033 was 106 (58,4-192) ng·u/ml, d.w.z. 12,4 keer hoger dan bij de patiënten
met een normale leverfunctie (bosentan: gemiddelde [95% BI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·u/ml; Ro
48-5033: gemiddelde [95% BI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·u/ml). Hoewel het aantal geïncludeerde
patiënten beperkt was en ze een hoge variabiliteit vertoonden, wijzen deze gegevens op een duidelijke
stijging van de blootstelling aan bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 bij patiënten met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B).
De farmacokinetiek van bosentan is niet onderzocht bij patiënten met Child-Pugh klasse C
leverfunctiestoornis. Tracleer is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15–30 ml/min) namen de
plasmaconcentraties van bosentan met ongeveer 10% af. De plasmaconcentraties van de metabolieten
van bosentan verdubbelden ongeveer bij deze patiënten vergeleken met vrijwilligers met een normale
nierfunctie. Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met
nierfunctiestoornissen. Er is geen specifieke klinische ervaring met patiënten die dialyse ondergaan.
Gezien de fysisch-chemische eigenschappen en de hoge mate van eiwitbinding wordt niet verwacht dat
bosentan door dialyse in significante hoeveelheden uit de bloedsomloop wordt verwijderd (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een twee jaar durend onderzoek naar carcinogeniciteit in muizen werd een verhoogde gecombineerde
incidentie waargenomen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen in mannetjes, maar niet in
vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer twee- tot viermaal hoger waren dan die bereikt worden
bij de therapeutische dosering bij mensen. Bij ratten leidde de orale toediening van bosentan gedurende
twee jaar tot een kleine, significante toename van de gecombineerde incidentie van folliculaire
46
celadenomen en -carcinomen in de schildklier bij mannetjes, maar niet bij vrouwtjes, bij
plasmaconcentraties die ongeveer negen- tot veertienmaal hoger waren dan die bereikt worden bij de
therapeutische dosering bij mensen. Bosentan testte negatief in tests voor genotoxiciteit. Bij ratten werd
een licht verstoorde schildklierhormoonbalans waargenomen, die werd veroorzaakt door bosentan. Er
zijn echter geen gegevens die aantonen dat bosentan de schildklierfunctie (thyroxine, TSH) van mensen
beïnvloedt.
Het effect van bosentan op de mitochondriale functie is onbekend.
Er is aangetoond dat bosentan teratogeen is in ratten bij plasmaconcentraties die 1,5 keer hoger waren
dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen. De teratogene effecten, waaronder
misvorming van het hoofd, het gezicht en de belangrijke bloedvaten, waren dosisafhankelijk. De
gelijksoortigheid van het patroon van misvormingen dat is waargenomen bij andere ET-
receptorantagonisten en bij ET-knock-out-muizen wijst op een klasseneffect. Adequate
voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor vrouwen die zwanger kunnen worden (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6).
Ontwikkeling van testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid wordt geassocieerd met
chronische toediening van endotheline-receptorantagonisten bij knaagdieren.
In vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden geen effecten waargenomen
op het aantal, de motiliteit en de levensvatbaarheid van spermatozoïden of op het paargedrag en de
vruchtbaarheid bij blootstellingen die respectievelijk 21 en 43 keer hoger waren dan de verwachte
therapeutische concentratie bij mensen. Evenmin was er een ongunstig effect op de ontwikkeling van
het embryo voorafgaand aan de innesteling of op de innesteling.
Een licht toegenomen incidentie van atrofie in de zaadbuisjes (in de testikels) werd waargenomen bij
ratten die gedurende twee jaar oraal bosentan kregen in lage doseringen tot 125 mg/kg/dag (ongeveer
4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis [MRHD] en de laagste onderzochte doseringen), maar
niet bij hoge doseringen tot 1 500 mg/kg/dag (ongeveer 50 maal de MRHD) gedurende 6 maanden. In
een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten, waarin ratten werden behandeld vanaf dag 4 post partum tot
volwassenheid, verminderde het absolute gewicht van testikels en epididymides, en vermindering van
het aantal zaadcellen in de epididymides werd waargenomen na het spenen. De NOAEL was
respectievelijk 21 maal (op dag 21 post partum) en 2,3 maal (dag 69 post partum) de humane
therapeutische blootstelling.
Er zijn echter geen effecten op de algemene ontwikkeling, groei, sensorisch of cognitief functioneren en
op reproductieve prestaties waargenomen bij 7 (mannetjes) en 19 (vrouwtjes) maal de humane
therapeutische blootstelling op dag 21 post partum. Op volwassen leeftijd (dag 69 post partum) werden
geen effecten van bosentan waargenomen bij 1,3 (mannetjes) en 2,6 (vrouwtjes) maal de therapeutische
blootstelling bij kinderen met PAH.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Cellulose, microkristallijn
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij
Croscarmellosenatrium
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Wijnsteenzuur
Smaakstof Tutti Frutti
Aspartaam (E951)
Acesulfaam-K
Magnesiumstearaat
47
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen met 14 dispergeerbare tabletten.
Dozen bevatten 56 dispergeerbare tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De dispergeerbare tablet is verpakt in een kinderveilige blisterverpakking.
Elke dispergeerbare tablet kan in water tot een vloeibaar geneesmiddel worden opgelost, door de tablet
in wat water op een lepel te leggen, met voldoende water om de gehele tablet te bedekken. Wanneer de
tablet volledig is opgelost wordt de vloeistof aan de patiënt toegediend.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem langs de breuklijnen in het
oppervlak te breken. Houd de tablet aan beide zijden van een van de breuklijnen tussen duim en
wijsvinger vast met de breuklijn aan de bovenzijde en breek de tablet langs de lijn (zie figuur
hieronder).
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/006
48
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 mei 2002
Datum van laatste verlenging: 20 april 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
49
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
D.
50
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), met inbegrip van leverrapportages, waarin voorzien wordt in
artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen
gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Het educatieve programma bestaat uit een Patiëntenwaarschuwingskaart die de patiënt moet bewaren.
Het algemene doel van deze Patiëntenwaarschuwingskaart is om patiënten te informeren over
belangrijke veiligheidsinformatie waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer
bewust moeten zijn.
51
De Patiëntenwaarschuwingskaart, die wordt geleverd als onderdeel van de verpakking van het product,
heeft als doel:
het bevorderen van het besef bij de patiënt van de noodzaak voor regelmatig bloedonderzoek
naar de leverfunctie;
het informeren van de patiënt over de noodzaak om zwangerschap te voorkomen en ervoor te
zorgen dat een effectieve anticonceptiemethode wordt gebruikt.
52
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
53
A. ETIKETTERING
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 14, 56 EN 112 TABLETTEN
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
55
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 62,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 56 EN 112 TABLETTEN
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
57
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 56 TABLETTEN
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 32 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951), zie voor meer informatie de bijsluiter
Aspartaam (E951) kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 dispergeerbare tabletten (14 x 4)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
59
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/006
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 32 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 56 TABLETTEN
OMDOOS EN FLESETIKET/ FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het vochtabsorberende middel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Gebruiken binnen 30 dagen na opening
Datum van opening:
61
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/007
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 62,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
63
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 56 TABLETTEN
OMDOOS EN FLESETIKET/ FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het vochtabsorberende middel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Gebruiken binnen 30 dagen na opening
Datum van opening:
64
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/008
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
65
66
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ½
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
67
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ½
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
68
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ½
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
69
PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART
((Voorkant))
((Achterkant))
Belangrijke veiligheidswaarschuwingen voor patiënten die
Tracleer (bosentan) gebruiken
Deze kaart bevat belangrijke informatie over Tracleer. Leest u deze kaart zorgvuldig vóór u
begint met uw behandeling met Tracleer.
Uw naam: ___________________________________________
Behandelend arts:___________________________________________
Neem bij vragen over Tracleer contact op met uw arts.
Janssen-Cilag International NV
((Binnenkant 1))
Anticonceptie
Gebruikt u momenteel voorbehoedsmiddelen?
Ja
Nee
Indien ja, noteer dan hier de namen van deze middelen:
______________________________________
______________________________________
Neem deze kaart mee naar uw arts of gynaecoloog bij uw volgende bezoek en hij/zij zal u
adviseren over de noodzaak om aanvullende of alternatieve anticonceptiemethoden te
gebruiken.
((Binnenkant 2))
Indien u een vrouw bent die zwanger kan worden, lees dan deze pagina
zorgvuldig
Zwangerschap
Tracleer kan schade toebrengen aan de ontwikkeling van de foetus. Daarom mag u geen
Tracleer gebruiken als u zwanger bent en mag u ook niet zwanger worden als u Tracleer
gebruikt.
Bovendien, indien u lijdt aan pulmonale hypertensie, kan zwangerschap de symptomen van
uw ziekte ernstig versterken. Indien u vermoedt dat u zwanger bent, vertel dit aan uw arts of
aan uw gynaecoloog.
Anticonceptie
Hormonale voorbehoedsmiddelen - zoals orale anticonceptiva, de pil, hormooninjecties,
implantaten of anticonceptiepleisters - zijn niet betrouwbaar bij het voorkomen van een
zwangerschap bij vrouwen die Tracleer gebruiken. U dient tevens een barrièremethode te
gebruiken - zoals condoom, pessarium of vaginale spons - naast de genoemde vormen van
hormonale voorbehoedsmiddelen. Bespreek iedere eventuele vraag met uw arts of uw
gynaecoloog – vul de achterzijde van deze kaart in en geef deze aan uw arts of gynaecoloog
bij de volgende afspraak.
U dient een zwangerschapstest te doen vóór u met Tracleer begint en vervolgens iedere maand
van de behandeling, zelfs als u denkt dat u niet zwanger bent.
Datum van de eerste maandelijkse test: _________________________________
70
Bloedtest voor leverfunctiebepaling
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werd een abnormale leverfunctie waargenomen.
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige controles van uw
bloed om uw leverfunctie te controleren.
Denk er aan om iedere maand een bloedtest voor de controle van uw leverfunctie te laten
uitvoeren.
Twee weken na een verhoging van de dosering moet een extra test worden uitgevoerd.
Datum van de eerste maandelijkse test:________________________
Uw schema voor maandelijkse leverfunctietests:
_______ jan
_______ feb
_______ mrt
_______ apr
_______ mei
_______ jun
_______ jul
_______ aug
_______ sep
_______ okt
_______ nov
_______ dec
B. BIJSLUITER
71
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie
(PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De ‘klasse’ geeft
de ernst van de ziekte aan: bij ‘klasse III’ is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij ‘klasse II’
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera:
(zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
72
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever
(raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden
omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A
(een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
73
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby’s die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het
onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft.
U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
74
Vruchtbaarheid
Als u een man bent en u gebruikt Tracleer is het mogelijk dat dit geneesmiddel het aantal spermacellen
vermindert. Het kan niet worden uitgesloten dat dit het vermogen om een kind te verwekken kan
beïnvloeden. Neem contact op met uw arts als u hierover vragen heeft of bezorgd bent.
Tracleer bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(‘s morgens en ‘s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (‘s morgens en ‘s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Opgemerkt wordt dat Tracleer ook beschikbaar is als een dispergeerbare tablet van 32 mg, die het
gemakkelijker kan maken om op de juiste wijze te doseren voor kinderen en patiënten met een laag
lichaamsgewicht of met problemen bij het doorslikken van filmomhulde tabletten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (‘s ochtends en ‘s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
75
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u plotseling stopt met het gebruik van Tracleer kan dit leiden tot verslechtering van uw
symptomen. U moet niet stoppen met het gebruik van Tracleer tenzij uw arts dat tegen u zegt. De arts
kan voorschrijven dat u de dosering gedurende een paar dagen vermindert voordat u volledig stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10
personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10
personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100
personen):
76
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000
personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na opening.
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten:
De werkzame stof in dit middel is bosentan als
monohydraat. Elke tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat).
De andere stoffen
in de tabletkern van dit middel zijn maïszetmeel, voorverstijfseld zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat (type A), povidon, glyceroldibehenaat en magnesiumstearaat.
De
filmomhulling
bevat hypromellose, glyceroltriacetaat, talk, titaniumdioxide (E171), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en ethylcellulose.
77
Hoe ziet Tracleer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten zijn oranjewitte, ronde, filmomhulde tabletten met '62,5' aan
één zijde.
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen
met
14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten
14, 56 of 112 filmomhulde tabletten (Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten).
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel
met
56 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten (Tracleer 62,5 mg filmomhulde
tabletten).
Het droogmiddel niet inslikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
78
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
79
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie
(PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De ‘klasse’ geeft
de ernst van de ziekte aan: bij ‘klasse III’ is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij ‘klasse II’
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera:
(zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
80
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever
(raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden
omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A
(een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
81
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby’s die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het
onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft.
U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
82
Vruchtbaarheid
Als u een man bent en u gebruikt Tracleer is het mogelijk dat dit geneesmiddel het aantal spermacellen
vermindert. Het kan niet worden uitgesloten dat dit het vermogen om een kind te verwekken kan
beïnvloeden. Neem contact op met uw arts als u hierover vragen heeft of bezorgd bent.
Tracleer bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(‘s morgens en ‘s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (‘s morgens en ‘s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Opgemerkt wordt dat Tracleer ook beschikbaar is als een dispergeerbare tablet van 32 mg, die het
gemakkelijker kan maken om op de juiste wijze te doseren voor kinderen en patiënten met een laag
lichaamsgewicht of met problemen bij het doorslikken van filmomhulde tabletten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (‘s ochtends en ‘s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u plotseling stopt met het gebruik van Tracleer kan dit leiden tot verslechtering van uw
symptomen. U moet niet stoppen met het gebruik van Tracleer tenzij uw arts dat tegen u zegt. De arts
kan voorschrijven dat u de dosering gedurende een paar dagen vermindert voordat u volledig stopt.
83
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10
personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10
personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100
personen):
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
84
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000
personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na opening.
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten:
De werkzame stof in dit middel is bosentan als
monohydraat. Elke tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat).
De andere stoffen
in de tabletkern van dit middel zijn maïszetmeel, voorverstijfseld zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat (type A), povidon, glyceroldibehenaat en magnesiumstearaat.
De
filmomhulling
bevat hypromellose, glyceroltriacetaat, talk, titaniumdioxide (E171), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en ethylcellulose.
Hoe ziet Tracleer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
85
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten zijn oranjewitte, ovale, filmomhulde tabletten met '125' aan
één zijde.
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen
met
14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten
56 of 112 filmomhulde tabletten (Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten).
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel
met
56 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten (Tracleer 125 mg filmomhulde
tabletten).
Het droogmiddel niet inslikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
86
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
87
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie
(PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De ‘klasse’ geeft
de ernst van de ziekte aan: bij ‘klasse III’ is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij ‘klasse II’
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera:
(zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
88
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever
(raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden
omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A
(een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
89
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby’s die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister ) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het
onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft.
U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
90
Vruchtbaarheid
Als u een man bent en u gebruikt Tracleer is het mogelijk dat dit geneesmiddel het aantal spermacellen
vermindert. Het kan niet worden uitgesloten dat dit het vermogen om een kind te verwekken kan
beïnvloeden. Neem contact op met uw arts als u hierover vragen heeft of bezorgd bent.
Tracleer bevat aspartaam en natrium
Dit middel bevat 3,7 mg aspartaam in elke dispergeerbare tablet. Aspartaam is een bron van
fenylalanine. Het kan schadelijk zijn als u fenylketonurie (PKU) heeft, een zeldzame erfelijke
aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt doordat het lichaam dit niet goed kan omzetten.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(‘s morgens en ‘s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (‘s morgens en ‘s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet langs de breuklijnen in vier gelijke delen worden gebroken.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (‘s ochtends en ‘s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
De dispergeerbare tablet is verpakt in een kinderveilige blisterverpakking.
U verwijdert de dispergeerbare tablet als volgt:
91
1.
2.
3.
Maak de afzonderlijke blisterholte langs de perforaties los uit de strip.
Trek de bovenste afdeklaag los.
Duw het geneesmiddel door de folie
Elke dispergeerbare tablet kan in water worden opgelost zodat een vloeibaar geneesmiddel ontstaat.
Hiervoor legt u de tablet in wat water op een lepel. Gebruik voldoende water om de gehele tablet te
bedekken. Laat dit ongeveer een minuut staan totdat de tablet volledig is opgelost, en slik dan alle
vloeistof door. Doe nog wat water op de lepel en slik dat ook helemaal door, zodat u alle geneesmiddel
heeft ingenomen. Indien mogelijk moet u vervolgens een glas water drinken om te zorgen dat alle
geneesmiddel is ingenomen.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem langs de breuklijnen in het
oppervlak te breken. Houd de tablet aan beide zijden van de breuklijn tussen duim en wijsvinger vast,
met de breuklijn aan de bovenzijde. Breek de tablet langs de lijn (zie figuur hieronder).
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u plotseling stopt met het gebruik van Tracleer kan dit leiden tot verslechtering van uw
symptomen. U moet niet stoppen met het gebruik van Tracleer tenzij uw arts dat tegen u zegt. De arts
kan voorschrijven dat u de dosering gedurende een paar dagen vermindert voordat u volledig stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
92
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10
personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10
personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100
personen):
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend
(kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000
personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
93
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Bewaren beneden 25°C.
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is bosentan als monohydraat. Elke dispergeerbare tablet bevat
32 mg bosentan (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn cellulose microkristallijn, calciumwaterstoffosfaat watervrij,
croscarmellosenatrium, siliciumdioxide colloïdaal watervrij, wijnsteenzuur, smaakstof Tutti
Frutti, aspartaam (E951, zie meer informatie aan het eind van rubriek 2), acesulfaam-K,
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Tracleer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten zijn lichtgele tot gebroken witte, klavervormige
dispergeerbare tabletten, met aan één zijde een ingegroefd kruis en aan de andere zijde een
reliëfopdruk met '32'.
Blisterverpakkingen met 14 dispergeerbare tabletten; dozen bevatten 56 dispergeerbare tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
94
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
95
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
96
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Elk filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat).
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
Elk filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tabletten):
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
Oranjewitte, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten, met aan één zijde reliëfopdruk '62,5'.
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
Oranjewitte, ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten, met aan één zijde reliëfopdruk '125'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit en de symptomen
te verbeteren bij patiënten met WHO functionele klasse III. Werkzaamheid is aangetoond bij:
Primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie
Pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante
interstitiële longziekte
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts
en Eisenmenger-fysiologie.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse II zijn verscheidene
verbeteringen geconstateerd (zie rubriek 5.1).
Tracleer is ook geïndiceerd voor de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering
van aanhoudende digitale ulcera bij patiënten met systemische sclerose (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening
De tabletten dienen `s ochtends en `s avonds oraal te worden ingenomen, met of zonder voedsel. De
filmomhulde tabletten dienen te worden ingenomen met water.
Dosering
Pulmonale arteriële hypertensie
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
PAH.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is voor volwassen patiënten de dosis 62,5 mg tweemaal
daags gedurende 4 weken, die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal
daags. Dezelfde doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met
Tracleer na onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens afkomstig van onderzoek bij kinderen hebben aangetoond dat de
plasmaconcentraties van bosentan bij kinderen met PAH van 1 tot 15 jaar oud gemiddeld lager waren
dan bij volwassen patiënten en niet werden verhoogd door de dosis Tracleer verder te verhogen dan
2 mg/kg lichaamsgewicht of door de doseringsfrequentie te verhogen van tweemaal daags naar driemaal
daags (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat verhoging van de dosis of van de
doseringsfrequentie zal resulteren in aanvullende klinische voordelen.
Op basis van deze farmacokinetische resultaten is de aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis van
Tracleer bij kinderen met PAH in de leeftijd van 1 jaar en ouder 2 mg/kg `s ochtends en `s avonds.
Bij pasgeboren kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) is het
voordeel van bosentan niet aangetoond in de standaardbehandeling. Er kan geen doseringsadvies
worden gegeven (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Behandeling in geval van klinische verslechtering van PAH
In het geval van klinische verslechtering (bijv. een afname met minimaal 10% van de afstand die tijdens
de 6-minuten looptest is afgelegd ten opzichte van de afstand die voor de start van de behandeling werd
afgelegd) ondanks behandeling met Tracleer gedurende minimaal 8 weken (onderhoudsdosis gedurende
minimaal 4 weken), moeten andere behandelingen in overweging worden genomen. Sommige patiënten
die na 8 weken behandeling met Tracleer niet reageren, kunnen echter positief reageren indien de
behandeling nog 4 tot 8 weken wordt voortgezet.
In geval van een late klinische verslechtering ondanks behandeling met Tracleer (d.w.z. na verschillende
maanden behandeling), moet de behandeling opnieuw worden beoordeeld. Bij sommige patiënten die
niet goed reageren op Tracleer 125 mg tweemaal daags, kan de inspanningscapaciteit licht verbeteren
indien de dosering wordt verhoogd tot 250 mg tweemaal daags. De voordelen en risico's moeten
zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met het feit dat de levertoxiciteit dosisafhankelijk is
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Beëindiging van de behandeling
Er is weinig ervaring met het plotseling beëindigen van de behandeling met Tracleer bij patiënten met
PAH. Er is geen bewijs voor een acute `rebound' gevonden. Echter, om eventuele schadelijke klinische
verslechtering door een mogelijk rebound-effect te voorkomen, dient overwogen te worden de dosis
Systemische sclerose met aanhoudende digitale ulcera
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
systemische sclerose.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is de dosis 62,5 mg tweemaal daags gedurende 4 weken,
die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal daags. Dezelfde
doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met Tracleer na
onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
De ervaring in gecontroleerde klinische onderzoeken in deze indicatie is beperkt tot 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
De respons van de patiënt op de behandeling en de noodzaak om de behandeling voort te zetten dienen
op regelmatige basis te worden geëvalueerd. Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van
de voordelen en risico's van de behandeling, waarbij rekening moet worden gehouden met de
levertoxiciteit van bosentan (zie rubrieken 4.4. en 4.8).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens betreffende veiligheid en effectiviteit bij patiënten jonger dan 18 jaar. Er zijn
geen farmacokinetische gegevens voor Tracleer bij jonge kinderen met deze ziekte.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn contra-indicaties voor het gebruik van Tracleer (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh klasse A) (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Aanpassing
van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 5.2)
Uitgangswaarden van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaataminotransferase (AST) en/of
alanineaminotransferase (ALT), hoger dan 3 × de bovengrens van normaal (ULN; zie rubriek 4.4)
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine A (zie rubriek 4.5)
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Tracleer is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige PAH. Als de klinische
situatie verslechtert, dient te worden overwogen tot een andere behandeling over te gaan die aanbevolen
is in het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) (zie rubriek 4.2).
De verhouding tussen de voordelen en risico's van bosentan is niet vastgesteld bij patiënten met een
WHO-klasse I functionele status van PAH.
Behandeling met Tracleer mag alleen worden gestart als de systemische systolische bloeddruk hoger is
dan 85 mmHg.
Van Tracleer is niet aangetoond dat het een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale
ulcera.
Leverfunctie
Verhogingen van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanineaminotransferase (AST en/of
ALT) geassocieerd met bosentan zijn dosisafhankelijk. Veranderingen van leverenzymen doen zich
meestal voor binnen de eerste 26 weken van behandeling, maar kunnen ook later tijdens de behandeling
optreden (zie rubriek 4.8). Deze verhogingen kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan competitieve
remming van de uitscheiding van galzouten uit hepatocyten, maar andere mechanismen, die niet
duidelijk zijn vastgesteld, zijn waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van een
leverfunctiestoornis. Ophoping van bosentan in hepatocyten leidend tot celdood en een mogelijke
ernstige beschadiging van de lever of een immunologisch mechanisme, kan niet worden uitgesloten. Het
risico op een leverfunctiestoornis kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van bosentan met
geneesmiddelen die de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten remmen, bijv. rifampicine,
glibenclamide en ciclosporine A (zie rubriek 4.3 en 4.5), maar hierover zijn slechts beperkte gegevens
beschikbaar.
Leveraminotransferasewaarden moeten worden gemeten vóór het begin van de behandeling en
vervolgens elke maand gedurende de behandeling met Tracleer. Bovendien moeten de
leveraminotransferasewaarden 2 weken na elke dosisverhoging worden gemeten.
Aanbevelingen in geval van ALT/AST-verhogingen
ALT/AST-waarden
Aanbevelingen voor behandeling en controle
> 3 en 5 ULN
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede leverfunctietest; indien
de waarde is bevestigd, dient per geval te worden besloten tot voortzetting van
Tracleer, eventueel met een lagere dosis, of tot beëindiging van het gebruik van
Tracleer (zie rubriek 4.2). De aminotransferasewaarden dienen minstens elke
2 weken gecontroleerd te blijven worden. Als de aminotransferasewaarden
terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de behandeling dient te worden
overwogen de behandeling met Tracleer voort te zetten of te hervatten onder de
hieronder beschreven voorwaarden.
> 5 en 8 ULN
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede levertest; indien de
waarde is bevestigd, dient de behandeling te worden beëindigd en dienen de
aminotransferasewaarden minstens elke 2 weken te worden gecontroleerd. Als
de aminotransferasewaarden terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de
behandeling dient te worden overwogen de behandeling met Tracleer te
hervatten onder de hieronder beschreven voorwaarden.
> 8 ULN
De behandeling met Tracleer moet worden beëindigd en deze mag niet worden
hervat.
Hervatten van de behandeling
Hervatting van de behandeling met Tracleer mag alleen worden overwogen indien de mogelijke
voordelen van de behandeling met Tracleer opwegen tegen de mogelijke risico's en wanneer de
leveraminotransferasewaarden binnen de niveaus voorafgaand aan de behandeling liggen. Het inwinnen
van het advies van een hepatoloog wordt aangeraden. Bij de hervatting moeten de richtlijnen uit rubriek
4.2 worden gevolgd.
Aminotransferasewaarden moeten binnen 3 dagen na de hervatting worden
gecontroleerd, vervolgens na 2 weken en daarna overeenkomstig bovengenoemde aanbevelingen.
ULN = upper limit of normal (bovengrens van normaal)
Hemoglobinegehalte
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het
hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8). De aan bosentan gerelateerde verlagingen van het
hemoglobinegehalte in placebogecontroleerde onderzoeken waren niet progressief en stabiliseerden zich
na de eerste 412 weken van de behandeling. Er wordt aanbevolen het hemoglobinegehalte te
controleren voorafgaand aan de behandeling, elke maand gedurende de eerste vier maanden en daarna
elke drie maanden. Als zich een klinisch relevante daling in het hemoglobinegehalte voordoet, dan dient
er verdere evaluatie en onderzoek plaats te vinden om de oorzaak en de noodzaak van een specifieke
behandeling vast te stellen. In de postmarketingperiode zijn gevallen gerapporteerd van anemie,
waarvoor transfusie van rode bloedcellen nodig was (zie rubriek 4.8).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Aangezien Tracleer hormonale anticonceptie ineffectief kan maken, en rekening houdend met het risico
op verergering van pulmonale hypertensie door zwangerschap en de teratogene effecten die zijn
waargenomen bij dieren geldt het volgende:
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag geen behandeling met Tracleer worden gestart,
tenzij zij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en het resultaat van de
zwangerschapstest vóór de behandeling negatief is
Tijdens de behandeling met Tracleer kan niet worden volstaan met hormonale anticonceptie als
de enige anticonceptiemethode
Aanbevolen wordt om maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap
vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Voor aanvullende informatie zie rubrieken 4.5 en 4.6.
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
Er zijn gevallen gerapporteerd van longoedeem bij gebruik van vaatverwijders (met name
prostacyclines) bij patiënten met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Daarom dient de
mogelijkheid van een veno-occlusieve aandoening in aanmerking te worden genomen wanneer
symptomen van longoedeem optreden bij patiënten met PAH die worden behandeld met Tracleer. In de
postmarketingperiode is in zeldzame gevallen longoedeem gerapporteerd bij met Tracleer behandelde
patiënten met een voorlopige diagnose van een pulmonale veno-occlusieve aandoening.
Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en gelijktijdig linkerventrikelfalen
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met pulmonale hypertensie en gelijktijdige
linkerventrikeldisfunctie. Echter, 1 611 patiënten (804 met bosentan en 807 met placebo behandelde
patiënten) met ernstig chronisch hartfalen (CHF) werden gedurende gemiddeld 1,5 jaar behandeld in een
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met een HIV-infectie
Er zijn weinig gegevens uit klinische onderzoeken beschikbaar over het gebruik van Tracleer bij
patiënten met PAH geassocieerd met een HIV-infectie die zijn behandeld met antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1). Een interactieonderzoek tussen bosentan en lopinavir+ritonavir bij
gezonde mensen toonde verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, met de maximum spiegel
gedurende de eerste 4 dagen van behandeling (zie rubriek 4.5). Wanneer een behandeling met Tracleer
wordt gestart in patiënten die ritonavir-versterkte proteaseremmers nodig hebben, dient de
verdraagbaarheid van de patiënt voor Tracleer nauwgezet te worden gecontroleerd met speciale
aandacht, aan het begin van de startfase, voor het risico op hypotensie en voor leverfunctietesten. Een
toegenomen langetermijnrisico op hepatotoxiciteit en hematologische bijwerkingen kan niet worden
uitgesloten wanneer bosentan wordt gebruikt in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen. Gezien
de mogelijkheid van interacties die zijn gerelateerd aan het inducerende effect van bosentan op
CYP450 (zie rubriek 4.5), waardoor de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie kan worden
aangetast, moeten deze patiënten ook zorgvuldig worden gecontroleerd op hun HIV-infectie.
Pulmonale hypertensie secundair aan chronisch obstructief longlijden (COPD)
De veiligheid en verdraagbaarheid van bosentan zijn onderzocht in een verkennend, niet-gecontroleerd
onderzoek van 12 weken bij 11 patiënten met pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD
(stadium III van GOLD-classificatie). Daarbij werden een toename van minuutventilatie en een afname
van zuurstofverzadiging waargenomen, en de meest voorkomende ongewenste bijwerking was dyspneu,
die verdween bij stopzetting van het gebruik van bosentan.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en ciclosporine A is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en glibenclamide, fluconazol en rifampicine wordt niet aanbevolen.
Voor aanvullende informatie zie rubriek 4.5.
Het gelijktijdig gebruik van zowel een CYP3A4-remmer als een CYP2C9-remmer met Tracleer moet
worden vermeden (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bosentan induceert de cytochroom P450 (CYP)-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4. In vitro-gegevens
suggereren ook een inductie van CYP2C19. Daarom zullen de plasmaconcentraties van stoffen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd, afnemen bij gelijktijdige toediening van Tracleer. Er dient
rekening te worden gehouden met de mogelijk veranderde werkzaamheid van geneesmiddelen die door
deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd. De dosering van deze geneesmiddelen dient wellicht te
worden aangepast bij de start, dosisaanpassing of beëindiging van de gelijktijdige behandeling met
Tracleer.
Fluconazol en andere remmers van zowel CYP2C9 als CYP3A4: Gelijktijdige toediening van
fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar tot op zekere hoogte ook CYP3A4 remt, kan tot sterk verhoogde
plasmaconcentraties van bosentan leiden. De combinatie wordt niet aanbevolen. Om dezelfde reden
wordt de gelijktijdige toediening van Tracleer met zowel een sterke CYP3A4-remmer (zoals
ketoconazol, itraconazol of ritonavir) als een CYP2C9-remmer (zoals voriconazol) niet aanbevolen.
Ciclosporine A: Gelijktijdige toediening van Tracleer en ciclosporine A (een calcineurine-remmer) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige toediening waren de aanvankelijke dalspiegels van
bosentan ongeveer 30 keer hoger dan na toediening van alleen bosentan. In de plateaufase waren de
plasmaconcentraties 3 tot 4 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Het mechanisme van
deze interactie is zeer waarschijnlijk inhibitie van transporteiwit-gemedieerde opname van bosentan in
hepatocyten door ciclosporine. De bloedconcentraties van ciclosporine A (een CYP3A4-substraat)
waren met ongeveer 50% gedaald. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van
CYP3A4 door bosentan.
Tacrolimus, sirolimus: Er is bij mensen geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van
tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer
kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening
met ciclosporine A. Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en
sirolimus verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Tracleer en tacrolimus of sirolimus niet
aangeraden. Patiënten waarbij de combinatie noodzakelijk is, dienen zorgvuldig te worden
gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met Tracleer en op de concentratie van tacrolimus en
sirolimus in het bloed.
Glibenclamide: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van glibenclamide (een CYP3A4-substraat) met 40%, met een
mogelijke significante afname van het bloedglucoseverlagend effect. De plasmaconcentraties van
bosentan daalden ook, met 29%. Bovendien is een toegenomen incidentie van verhoogde
aminotransferasen waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met beide geneesmiddelen werden
behandeld. Zowel glibenclamide als bosentan remmen de pomp die betrokken is bij het uitscheiden van
galzouten en dit zou de verhoogde aminotransferasen kunnen verklaren. Deze combinatie dient niet te
worden gebruikt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over interacties met andere sulfonylureum-
derivaten.
Rifampicine: Bij 9 gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van
bosentan 125 mg tweemaal daags met rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in
een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel
geval bijna 90%. Een significant verminderd effect van bosentan wordt daarom verwacht indien het
middel gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van Tracleer en rifampicine
wordt niet aanbevolen. Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital,
fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een
lagere systemische blootstelling aan bosentan. Een klinisch significante afname van de werkzaamheid
kan niet worden uitgesloten.
Lopinavir+ritonavir (en andere met ritonavir versterkte proteaseremmers): Gelijktijdige toediening van
bosentan 125 mg tweemaal daags en lopinavir+ritonavir 400+100 mg tweemaal daags gedurende
9,5 dag bij gezonde vrijwilligers resulteerde in aanvankelijke plasmadalspiegels van bosentan ongeveer
48 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Op dag 9 waren de bosentanplasmaconcentraties
ongeveer 5 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Inhibitie door ritonavir van
transporteiwit-gemedieerde opname in hepatocyten en van CYP3A4, waardoor de klaring van bosentan
wordt verminderd, is waarschijnlijk de oorzaak van deze interactie. Bij gelijktijdige toediening met
Gelijktijdige toediening van bosentan gedurende 9,5 dag verminderde de plasmablootstelling aan
lopinavir en ritonavir in een klinisch niet-significante mate (met respectievelijk ongeveer 14% en 17%).
Echter, het is mogelijk dat de inductie door bosentan niet volledig was, waardoor een verdere afname
van proteaseremmers niet kan worden uitgesloten. Passende controle van de HIV-behandeling wordt
aanbevolen. Vergelijkbare effecten kunnen worden verwacht bij andere ritonavir-versterkte
proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
Andere antiretrovirale middelen: Specifieke aanbevelingen voor andere beschikbare antiretrovirale
middelen kunnen niet worden gedaan vanwege gebrek aan gegevens. Vanwege de duidelijke
hepatotoxiciteit van nevirapine, welke kan accumuleren met de levertoxiciteit van bosentan, wordt deze
combinatie niet aanbevolen.
Hormonale anticonceptiva: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen met een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel dat norethisteron 1 mg +
ethinylestradiol 35 microgram bevatte, verminderde de AUC van norethisteron en ethinylestradiol met
respectievelijk 14% en 31%. Echter, bij individuele vrijwilligers nam de blootstelling af tot
respectievelijk 56% en 66%. Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de
toedieningsroute (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare
anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine: Gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende zes dagen
verminderde de plasmaconcentraties van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) en van R-warfarine (een
CYP3A4-substraat) met respectievelijk 29% en 38%. Klinische ervaring met gelijktijdige toediening
van bosentan en warfarine bij patiënten met PAH had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg
voor de International Normalised Ratio (INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde
van de klinische onderzoeken). Bovendien was het aantal keren dat de dosering van warfarine tijdens
het onderzoek werd aangepast vanwege INR-veranderingen of bijwerkingen gelijk bij patiënten die met
bosentan of placebo werden behandeld. Een dosisaanpassing van warfarine en gelijksoortige orale
bloedverdunningsmiddelen bij de start van de behandeling met bosentan is niet noodzakelijk, maar een
intensievere controle van de INR wordt aanbevolen, met name bij aanvang van de behandeling en na de
verhoging tot de onderhoudsdosis.
Simvastatine: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve
metaboliet simvastatinezuur (een bèta-hydroxyverbinding) met respectievelijk 34% en 46%. De
plasmaconcentraties van bosentan werden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van
simvastatine. Controle van de cholesterolspiegels en daarna een dosisaanpassing dienen te worden
overwogen.
Ketoconazol: Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 62,5 mg tweemaal daags met
ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakte ongeveer een verdubbeling van de
plasmaconcentraties van bosentan. Een aanpassing van de dosis Tracleer wordt niet noodzakelijk
geacht. Hoewel niet aangetoond in in-vivo-onderzoeken, kunnen vergelijkbare verhogingen in de
plasmaconcentraties van bosentan worden verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers (zoals
itraconazol of ritonavir). Bij patiënten die trage CYP2C9-metaboliseerders zijn, kan de gelijktijdige
toediening van een CYP3A4-remmer echter leiden tot een sterkere toename van de bosentan-
concentraties, hetgeen mogelijk schadelijke bijwerkingen tot gevolg heeft.
Epoprostenol: Er is een beperkte hoeveelheid gegevens verkregen tijdens een onderzoek
(AC-052-356 [BREATHE-3]) waarin 10 pediatrische patiënten een combinatie van bosentan en
epoprostenol kregen toegediend. Deze gegevens lijken aan te tonen dat na zowel enkelvoudige als
meervoudige toediening, de Cmax- en AUC-waarden van bosentan gelijk zijn bij patiënten met of zonder
continue infusie van epoprostenol (zie rubriek 5.1).
Tadalafil: Bosentan (125 mg tweemaal daags) verlaagde de systemische blootstelling aan tadalafil
(40 mg eenmaal daags) met 42% en Cmax met 27% na gelijktijdige toediening van meerdere doses.
Tadalafil had geen invloed op de blootstelling (AUC en Cmax) van bosentan of de metabolieten ervan.
Digoxine: Gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van bosentan 500 mg tweemaal daags met
digoxine verminderde de AUC, Cmax en Cmin van digoxine met respectievelijk 12%, 9% en 23%.
Inductie van P-glycoproteïne is mogelijkerwijs het mechanisme voor deze interactie. Het is
onwaarschijnlijk dat deze interactie een klinische relevantie heeft.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (teratogeniciteit, embryotoxiciteit; zie rubriek 5.3).
Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van Tracleer bij zwangere vrouwen. Het potentiële
risico voor de mens is nog niet bekend. Tracleer is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
(zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Voordat met Tracleer wordt gestart bij vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden vastgesteld
dat er geen sprake is van zwangerschap, dient adequate voorlichting te worden gegeven over
betrouwbare anticonceptiemethoden en dient betrouwbare anticonceptie te worden gestart. Patiënten en
voorschrijvers dienen zich te realiseren dat Tracleer, vanwege mogelijke farmacokinetische interacties,
hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.5). Daarom moeten vrouwen die zwanger
kunnen worden hormonale anticonceptiva (waaronder orale, injecteerbare, transdermale of
implanteerbare anticonceptiva) niet als enige anticonceptiemethode gebruiken, maar moeten zij een
aanvullende of alternatieve betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Bij enige twijfel over het te
geven anticonceptieadvies aan de individuele patiënt wordt aangeraden een gynaecoloog te raadplegen.
Vanwege het risico op falen van hormonale anticonceptie bij behandeling met Tracleer en vanwege het
risico op ernstige verergering van de pulmonale hypertensie door zwangerschap wordt aangeraden
maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bosentan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding wordt niet
aangeraden gedurende de behandeling met Tracleer.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoeken toonden effecten op de testes (zie rubriek 5.3). In een klinisch onderzoek naar de
effecten van bosentan op het functioneren van de testikels bij mannelijke PAH-patiënten vertoonden
6 van de 24 patiënten (25%) een verminderde spermaconcentratie van minstens 50% na 6 maanden
behandeling met bosentan ten opzichte van de uitgangswaarde. Op grond van deze bevindingen en
preklinische gegevens kan niet worden uitgesloten dat bosentan een nadelig effect op de
spermatogenese bij mannen kan hebben. Bij mannelijke kinderen kan een langetermijneffect op de
vruchtbaarheid na behandeling met bosentan niet worden uitgesloten.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen specifieke onderzoeken verricht om het directe effect van Tracleer op de rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen vast te stellen. Tracleer kan echter hypotensie veroorzaken,
met symptomen van duizeligheid, wazig zien of syncope die van invloed kunnen zijn op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
In 20 placebogecontroleerde onderzoeken, voor uiteenlopende therapeutische indicaties, werden in
totaal 2 486 patiënten behandeld met bosentan in dagelijkse doseringen van 100 mg tot 2 000 mg, en
1 838 patiënten met placebo. De gemiddelde duur van de behandeling was 45 weken. Bijwerkingen
werden gedefinieerd als voorvallen die bij ten minste 1% van de patiënten met bosentan voorkwamen en
met een frequentie van ten minste 0,5% meer dan bij placebo. De meest frequente bijwerkingen zijn
hoofdpijn (11,5%), oedeem/vochtretentie (13,2%), abnormale leverfunctietest (10,9%) en
anemie/afname van hemoglobine (9,9%).
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met dosisafhankelijke verhogingen van
leveraminotransferasen en dalingen in het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die zijn waargenomen in 20 placebogecontroleerde onderzoeken en tijdens ervaring
opgedaan in de postmarketingperiode met bosentan zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij gebruik
wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms
(1/1 000 tot <1/100); zelden (1/10 000 tot <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er zijn geen
klinisch relevante verschillen in bijwerkingen waargenomen tussen de algehele dataset en de
goedgekeurde indicaties.
Systeem/Orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Anemie, hemoglobine verlaagd
lymfestelselaandoeningen
(zie rubriek 4.4)
Niet bekend
Anemie of hemoglobine
verlaagd waarbij transfusie van
rode bloedcellen nodig is1
Soms
Trombocytopenie1
Soms
Neutropenie, leukopenie1
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreacties
(waaronder dermatitis, pruritus
en rash)2
Zelden
Anafylaxie en/of angio-oedeem1
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn3
Vaak
Syncope1, 4
Oogaandoeningen
Niet bekend
Wazig zien1
Hartaandoeningen
Vaak
Palpitaties1, 4
Bloedvataandoeningen
Vaak
Overmatig blozen
Vaak
Hypotensie1, 4
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Vaak
Neusverstopping
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte
Frequentie
Bijwerking
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Abnormale leverfunctietest (zie
rubriek 4.4)
Soms
Verhoogde aminotransferasen
geassocieerd met hepatitis (met
inbegrip van mogelijke
exacerbatie van onderliggende
hepatitis) en/of geelzucht1 (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Levercirrose, leverfalen1
Huid- en
Vaak
Erytheem
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Oedeem, vochtretentie5
toedieningsplaatsstoornissen
1
Gegevens uit ervaring opgedaan tijdens de postmarketingperiode, frequenties zijn gebaseerd op statistische modellen aan
de hand van gegevens uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
2
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 9,9% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,1% van
de patiënten die werden behandeld met placebo.
3
Hoofdpijn werd gemeld bij 11,5% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,8% van de patiënten die
werden behandeld met placebo.
4
Deze soorten reacties kunnen tevens verband houden met de onderliggende ziekte.
5
Oedeem of vochtretentie werd gemeld bij 13,2% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 10,9% van de
patiënten die werden behandeld met placebo.
In de postmarketingperiode werden zeldzame gevallen van onverklaarde levercirrose gerapporteerd na
een langdurige behandeling met Tracleer bij patiënten met meerdere comorbiditeiten en behandelingen
met geneesmiddelen. Er zijn tevens zeldzame meldingen van leverfalen geweest. Deze gevallen
benadrukken het belang van een strikte naleving van de maandelijkse controle van de leverfunctie
gedurende de behandeling met Tracleer (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Niet-gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel in het eerste niet-gecontroleerde onderzoek bij pediatrische patiënten dat was
uitgevoerd met de filmomhulde tablet (BREATHE-3: n = 19, mediane leeftijd 10 jaar [bereik 3-15 jaar],
open-label, bosentan 2 mg/kg tweemaal daags; behandelingsduur 12 weken) was ongeveer gelijk aan het
profiel dat werd waargenomen in de hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH. In
BREATHE-3 waren de vaakst voorkomende bijwerkingen overmatig blozen (21%), hoofdpijn en
abnormale leverfunctietest (beide 16%).
Een samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met PAH
met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg bosentan (FUTURE 1/2, FUTURE 3/extensie)
omvatte in totaal 100 kinderen die werden behandeld met bosentan 2 mg/kg tweemaal daags (n = 33),
2 mg/kg driemaal daags (n = 31), of 4 mg/kg tweemaal daags (n = 36). Bij opname in de onderzoeken
waren zes patiënten tussen de 3 maanden en 1 jaar oud, 15 kinderen tussen de 1 en minder dan 2 jaar
oud, en 79 tussen de 2 en 12 jaar oud. De mediane duur van de behandeling was 71,8 weken (bereik 0,4-
258 weken).
Het veiligheidsprofiel in deze samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten was ongeveer gelijk aan het profiel dat werd waargenomen in de
hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH, behalve voor infecties, die vaker werden gemeld
dan bij volwassenen (69,0% versus 41,3%). Dit verschil in frequentie van infectie kan gedeeltelijk te
wijten zijn aan de langere mediane blootstelling aan de behandeling in de pediatrische groep (mediaan
71,8 weken) in vergelijking met de groep volwassenen (mediaan 17,4 weken). De meest frequente
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij PPHN patiënten (FUTURE 4)
werden in totaal 13 pasgeborenen behandeld met een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags van de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan (8 patiënten kregen placebo). De mediane
behandelingsduur met bosentan en placebo was respectievelijk 4,5 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) en
4,0 dagen (bereik 2,5-6,5 dagen). De meest voorkomende bijwerkingen bij de met bosentan en met
placebo behandelde patiënten waren anemie of verlaagd hemoglobine (respectievelijk 7 en 2 patiënten),
gegeneraliseerd oedeem (respectievelijk 3 en 0 patiënten), en braken (respectievelijk 2 en 0 patiënten).
Laboratoriumafwijkingen
Afwijkingen bij leverfunctieonderzoek
Dosisafhankelijke verhogingen in leveraminotransferasen deden zich tijdens het klinische programma in
het algemeen voor gedurende de eerste 26 weken van de behandeling, ontwikkelden zich meestal
geleidelijk en waren meestal zonder symptomen. In de postmarketingperiode zijn zeldzame gevallen
van levercirrose en leverfalen gerapporteerd.
Het mechanisme van deze bijwerking is onduidelijk. Deze verhogingen in aminotransferasen kunnen
spontaan verdwijnen bij voortzetting van de behandeling met de onderhoudsdosis van Tracleer of na een
dosisverlaging, maar onderbreking of beëindiging van de behandeling kan noodzakelijk zijn (zie
rubriek 4.4).
In de 20 geïntegreerde placebogecontroleerde onderzoeken werden verhogingen in
leveraminotransferasen 3 × ULN waargenomen bij 11,2% van de met bosentan behandelde patiënten
vergeleken met 2,4% van de met placebo behandelde patiënten. Verhogingen tot 8 × ULN werden
waargenomen bij 3,6% van de met bosentan behandelde patiënten en bij 0,4% van de met placebo
behandelde patiënten. Verhoogde aminotransferasen werden geassocieerd met een verhoging van het
bilirubinegehalte ( 2 × ULN) zonder tekenen van galwegobstructie bij 0,2% (5 patiënten) die werden
behandeld met bosentan en bij 0,3% (6 patiënten) die werden behandeld met placebo.
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werden bij 2% van de patiënten
verhogingen van leveraminotransferasen van 3 × ULN waargenomen.
In het FUTURE 4 onderzoek met 13 pasgeborenen met PPHN die werden behandeld met 2 mg/kg
bosentan tweemaal daags gedurende minder dan 10 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) waren er tijdens de
behandeling geen gevallen van leveraminotransferasen 3 × ULN, maar één geval van hepatitis trad op
3 dagen na het einde van behandeling met bosentan.
Hemoglobine
In de placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen werd een afname van het
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 8,0% van de met bosentan behandelde patiënten en 3,9% van de met placebo behandelde patiënten
(zie rubriek 4.4).
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werd een afname van het
In het FUTURE 4 onderzoek ondervonden 6 van de 13 met bosentan behandelde pasgeborenen met
PPHN een afname van het hemoglobinegehalte van binnen de referentiewaarden in de uitgangssituatie
tot beneden de ondergrens van normaal tijdens de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bosentan is als enkelvoudige dosis tot 2 400 mg toegediend aan gezonde vrijwilligers en tot
2 000 mg/dag gedurende 2 maanden bij patiënten met een andere ziekte dan pulmonale arteriële
hypertensie. De meest voorkomende bijwerking was lichte tot matige hoofdpijn.
Een zeer grote overdosering kan resulteren in duidelijke hypotensie waarvoor actieve cardiovasculaire
ondersteuning nodig is. In de postmarketingperiode is één casus gerapporteerd van een mannelijke
adolescent met een overdosis van 10 000 mg Tracleer. Hij had symptomen van misselijkheid, braken,
hypotensie, duizeligheid, zweten en wazig zien. Met bloeddruk-ondersteunende maatregelen herstelde
hij volledig binnen 24 uur. NB: bosentan wordt niet verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code: C02KX01
Werkingsmechanisme
Bosentan is een dubbele endotheline-receptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel endotheline A-
als B- (ETA- en ETB-) receptoren. Bosentan vermindert zowel de pulmonale als de systemische
vaatweerstand en dit resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te versnellen.
Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan
fibrose, celproliferatie, hypertrofie en remodellering van het hart bevorderen en is pro-inflammatoir.
Deze effecten worden gemedieerd door de binding van endotheline aan ETA- en ETB-receptoren die zich
bevinden in het endotheel en vasculaire gladde spiercellen. ET-1-concentraties in weefsels en plasma
zijn verhoogd in een aantal aandoeningen van het hart en vaatstelsel en aandoeningen van het
bindweefsel, waaronder PAH, systemische sclerose, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale
ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose. Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathologie
van deze aandoeningen. Bij PAH en hartfalen, in de afwezigheid van blokkade van
endothelinereceptoren, zijn verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose
van deze ziekten.
Bosentan is competitief met het binden van ET-1- en andere ET-peptiden aan zowel ETA- als ETB-
receptoren, met een iets hogere affiniteit voor ETA-receptoren (Ki = 4,143 nanomolair) dan voor ETB-
receptoren (Ki = 38730 nanomolair). Bosentan blokkeert specifiek ET-receptoren en bindt niet aan
andere receptoren.
Werkzaamheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd
bij 32 (onderzoek AC-052-351) en 213 (onderzoek AC-052-352 [BREATHE-1]) volwassen patiënten
met ernstige (WHO functionele klasse IIIIV) PAH (primaire pulmonale hypertensie of pulmonale
hypertensie secundair aan voornamelijk systemische sclerose). Na 4 weken behandeling met bosentan
62,5 mg tweemaal daags waren de onderzochte onderhoudsdoses in deze onderzoeken 125 mg tweemaal
daags in AC-052-351, en 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags in AC-052-352.
Bosentan werd toegevoegd aan de behandeling die patiënten op dat moment ontvingen, welke kon
bestaan uit een combinatie van anticoagulantia, vaatverwijders (bijv. calciumantagonisten), diuretica,
zuurstof en digoxine, maar niet epoprostenol. De controle was placebo plus de behandeling op dat
moment.
Het primaire eindpunt voor elk onderzoek was de verandering in de gelopen afstand in 6 minuten na
12 weken in het eerste onderzoek en na 16 weken in het tweede onderzoek. In beide onderzoeken
resulteerde de behandeling met bosentan in een significante toename van de inspanningscapaciteit. De
placebogecorrigeerde toename van de gelopen afstand vergeleken met de uitgangswaarde bedroeg
respectievelijk 76 meter (p = 0,02; t-test) en 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) bij het
primaire eindpunt van elk onderzoek. De verschillen tussen de groepen die 125 mg tweemaal daags en
250 mg tweemaal daags ontvingen, waren niet statistisch significant, maar er was een trend zichtbaar
dat de inspanningscapaciteit in de groep behandeld met 250 mg tweemaal daags verbeterde.
De verbetering in gelopen afstand werd zichtbaar na 4 weken behandeling, was duidelijk aantoonbaar na
8 weken behandeling en bleef behouden gedurende 28 weken dubbelblinde behandeling in een
subpopulatie van patiënten.
In een retrospectieve responderanalyse op basis van verandering in de gelopen afstand, WHO
functionele klasse en kortademigheid van de 95 patiënten gerandomiseerd op bosentan 125 mg
tweemaal daags in de placebogecontroleerde onderzoeken, bleek na 8 weken dat 66 patiënten verbeterd
waren, 22 stabiel waren en 7 verslechterd waren. Ten opzichte van de uitgangswaarde waren 6 van de
22 patiënten die na 8 weken stabiel waren, na 12/16 weken verbeterd en 4 verslechterd. Ten opzichte
van de uitgangswaarde verbeterden na 12/16 weken 3 van de 7 patiënten die verslechterd waren na
8 weken, en 4 verslechterden.
Invasieve hemodynamische parameters werden alleen in het eerste onderzoek gemeten. Behandeling
met bosentan leidde tot een significante toename van de cardiale index, geassocieerd met een
significante afname van de longslagaderdruk, pulmonale vaatweerstand en gemiddelde
rechterkamerdruk.
Een vermindering van symptomen van PAH werd waargenomen na behandeling met bosentan. Meting
van kortademigheid tijdens looptesten liet een verbetering zien bij patiënten die met bosentan werden
behandeld. In het AC-052-352-onderzoek werd 92% van de 213 patiënten voorafgaand aan de
behandeling geclassificeerd als WHO functionele klasse III en 8% als klasse IV. Behandeling met
bosentan leidde in 42,4% van de patiënten (placebo 30,4%) tot een verbetering in de WHO functionele
klasse. De totale verandering in de WHO functionele klasse tijdens beide onderzoeken was significant
beter voor patiënten die met bosentan werden behandeld dan voor patiënten die met de placebo werden
behandeld. De behandeling met bosentan liet na 28 weken een significante vermindering in het
percentage van de klinische achteruitgang zien ten opzichte van placebo (respectievelijk 10,7% en
37,1%; p = 0,0015).
PVR (dyn.sec/cm5)
Afgelegde afstand bij
6-minutenlooptest (m)
Placebo (n=88)
Bosentan (n=80) Placebo (n=91)
Bosentan (n=86)
Uitgangssituatie; gemiddelde
802 (365)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
(SD)
Veranderingen ten opzichte
128 (465)
-69 (475)
-8 (79)
11 (74)
van de uitgangssituatie;
gemiddelde (SD)
Effecten van de behandeling
-22,6%
19
95% BL
-34, -10
-4, 42
p-waarde
< 0,0001
0,0758
BL = betrouwbaarheidslimiet; PVR = pulmonale vaatweerstand; SD = standaarddeviatie.
Behandeling met bosentan ging gepaard met een mindere mate van klinische verslechtering,
gedefinieerd als samenstel van symptomatische progressie, ziekenhuisopname voor PAH en overlijden,
ten opzichte van de placebogroep (proportionele risicoverlaging 77%, 95% betrouwbaarheidsinterval
[BI] 20-94%, p = 0,0114). Het effect van de behandeling kwam voort uit een verbetering in de
component symptomatische progressie. In de bosentan-groep moest één patiënt in het ziekenhuis
worden opgenomen gerelateerd aan verslechtering van PAH en in de placebogroep drie patiënten. In
elke behandelgroep overleed slechts één patiënt tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde
onderzoeksperiode en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de
overleving.
Langetermijngegevens zijn verkregen van alle 173 patiënten die met bosentan waren behandeld in de
gecontroleerde fase en/of waren overgegaan van placebo naar bosentan in de open-label extensiefase
van het EARLY onderzoek. De gemiddelde duur van de blootstelling aan de behandeling met bosentan
was 3,6 1,8 jaar (maximum 6,1 jaar), waarbij 73% van de patiënten gedurende ten minste 3 jaar werd
behandeld en 62% gedurende ten minste 4 jaar. In de open-label extensie konden de patiënten zo nodig
aanvullende PAH behandeling krijgen. Bij de meerderheid van de patiënten (61%) werd de diagnose
idiopathische of erfelijke PAH gesteld. Over het geheel genomen bleef 78% van de patiënten in WHO
functionele klasse II. Kaplan-Meier-schattingen van overleving waren 3 en 4 jaar na het begin van de
behandeling respectievelijk 90% en 85%. Op dezelfde tijdstippen bleven 88% en 79% van de patiënten
gevrijwaard van verslechtering van PAH (gedefinieerd als dood wegens welke oorzaak dan ook,
longtransplantatie, atrium septostomie of het beginnen met behandeling met intraveneus of subcutaan
prostanoïde). De relatieve bijdragen van voorafgaande behandeling met placebo in de dubbelblinde fase
en van andere geneesmiddelen waarmee werd begonnen tijdens de open-label extensiefase zijn
onbekend.
In een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AC-
052-405 [BREATHE-5]) kregen patiënten met PAH WHO functionele klasse III en Eisenmenger-
fysiologie geassocieerd met een aangeboren hartafwijking gedurende 4 weken tweemaal daags 62,5 mg
bosentan toegediend, gevolgd door tweemaal daags 125 mg gedurende 12 weken (n = 37, van wie er
31 een voornamelijk rechts-linkse, bidirectionele shunt hadden). Het primaire doel was om aan te tonen
dat bosentan niet leidde tot verergering van hypoxemie. Na 16 weken was de gemiddelde
Een open-label, niet-vergelijkend onderzoek (AC-052-362 [BREATHE-4]) is uitgevoerd bij
16 patiënten met PAH WHO functionele klasse III geassocieerd met een HIV-infectie. Deze patiënten
werden gedurende vier weken behandeld met bosentan 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 125 mg
tweemaal daags gedurende 12 weken. Na 16 weken behandeling waren er ten opzichte van de
uitgangssituatie significante verbeteringen opgetreden in de inspanningscapaciteit: de gemiddelde
toename van de in 6 minuten afgelegde loopafstand bedroeg 91,4 meter ten opzichte van gemiddeld
332,6 meter in de uitgangssituatie (p < 0,001). Er kan geen formele conclusie worden getrokken ten
aanzien van de effecten van bosentan op de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen (zie ook
rubriek 4.4).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om gunstige effecten op overleving bij behandeling met Tracleer
aan te tonen. De gezondheidstoestand op de lange termijn werd echter wel geregistreerd voor alle
235 patiënten die werden behandeld met bosentan in de twee placebogecontroleerde hoofdonderzoeken
(AC-052-351 en AC-052-352) en/of hun twee niet-gecontroleerde, open-label extensies. De gemiddelde
duur van de blootstelling aan bosentan was 1,9 jaar 0,7 jaar (min: 0,1 jaar; max: 3,3 jaar) en de
patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 2,0 0,6 jaar geobserveerd. De meerderheid
van de patiënten werd gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie (72%) en was ingedeeld in
WHO functionele klasse III (84%). In deze totale populatie waren de Kaplan-Meier-schattingen van
overleving respectievelijk 93% en 84% 1 en 2 jaar na start van de behandeling met bosentan. De
overlevingsschatting was lager in de subgroep van patiënten met PAH secundair aan systemische
sclerose. Deze schatting zou kunnen zijn beïnvloed door de start met een epoprostenol-behandeling bij
43 van de 235 patiënten.
Onderzoeken bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie
BREATHE 3 (AC-052-356)
Bosentan filmomhulde tabletten zijn geëvalueerd tijdens een niet-gecontroleerd open-label onderzoek
bij 19 kinderen met PAH in de leeftijd van 3 tot 15 jaar. Dit onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Patiënten hadden primaire pulmonale hypertensie
(10 patiënten) of PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijkingen (9 patiënten) en werden bij aanvang
van het onderzoek beoordeeld als WHO functionele klasse II (n = 15 , 79%) of klasse III (n = 4 , 21%).
Patiënten werden naar lichaamsgewicht verdeeld over drie groepen en werden gedurende 12 weken
behandeld met ongeveer 2 mg/kg bosentan tweemaal daags. De helft van de patiënten in iedere groep
werd al behandeld met intraveneus epoprostenol; de epoprostenol-dosering werd constant gehouden
gedurende het onderzoek.
Hemodynamische gegevens werden verzameld van 17 patiënten. De gemiddelde toename van de
cardiale index ten opzichte van de uitgangswaarde bedroeg 0,5 l/min/m2, de gemiddelde daling van de
gemiddelde longslagaderdruk bedroeg 8 mmHg en de gemiddelde daling van de PVR bedroeg
389 dyn·sec·cm-5. Deze hemodynamische verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarden waren
gelijk in de groepen met of zonder gelijktijdig gebruik van epoprostenol. De veranderingen van de
parameters van de inspanningstests 12 weken na de uitgangsmetingen waren zeer variabel en niet
significant.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 3 (AC-052-373)
In dit gerandomiseerde open-label onderzoek met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg
bosentan werden 64 kinderen met stabiele PAH in de leeftijd van 3 maanden tot 11 jaar gerandomiseerd
naar een behandeling van 24 weken met 2 mg/kg bosentan tweemaal daags (n = 33) of 2 mg/kg
driemaal daags (n = 31). Van deze kinderen waren er 43 (67,2%) 2 jaar tot 11 jaar oud, 15 (23,4%)
waren tussen de 1 en 2 jaar oud, en 6 (9,4%) waren tussen de 3 maanden en 1 jaar oud. Het onderzoek
werd primair opgezet als farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2) en de eindpunten voor de
werkzaamheid waren slechts verkennend. De etiologie van PAH, volgens de Dana Point indeling,
omvatte idiopathische PAH (46%), erfelijke PAH (3%), geassocieerde PAH na correctieve hartchirurgie
(38%) en PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijking geassocieerd met systemische-naar-pulmonale
shunts, inclusief Eisenmenger syndroom (13%). Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling werden de
patiënten beoordeeld als WHO functionele klasse I (n = 19 , 29%), II (n = 27 , 42%) of III (n = 18 ,
28%). Bij opname in het onderzoek waren de patiënten onder behandeling met PAH medicatie (meestal
fosfodiësterase type-5-remmer [sildenafil] alleen [35,9%], bosentan alleen [10,9%], en een combinatie
van bosentan, iloprost en sildenafil [10,9%]) en tijdens het onderzoek werd hun PAH behandeling
voortgezet.
Bij aanvang van het onderzoek was minder dan de helft van de geïncludeerde patiënten (45,3% [29/64])
onder behandeling met alleen bosentan, niet in combinatie met andere PAH-medicatie. Gedurende de
24 weken behandeling tijdens het onderzoek bleef 40,6% (26/64) op bosentan monotherapie zonder
verslechtering van PAH te ervaren. De analyse van de totale geïncludeerde populatie (64 patiënten) liet
zien dat de meerderheid minstens stabiel gebleven was (d.w.z. zonder verslechtering) op basis van niet-
pediatrisch-specifieke WHO functionele klasse beoordeling (97% tweemaal daags, 100% driemaal
daags) en globale klinische indruk van de arts (94% tweemaal daags, 93% driemaal daags) gedurende de
behandelingsperiode. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 24 weken was respectievelijk
96,9% en 96,7% in de tweemaaldaags- en driemaaldaagsgroepen.
Er was geen bewijs van enig klinisch voordeel bij 2 mg/kg driemaal daags ten opzichte van 2 mg/kg
tweemaal daags.
Onderzoek bij kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dit was een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek bij premature of voldragen
pasgeborenen (zwangerschapsduur 36-42 weken) met PPHN. Patiënten met suboptimale respons op
geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) ondanks minimaal 4 uur ononderbroken behandeling werden
behandeld met dispergeerbare bosentantabletten in een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags (n = 13)
of placebo (n = 8) via een maagsonde, als toegevoegde behandeling bovenop iNO tot volledige afbouw
van iNO of tot falen van de behandeling (gedefinieerd als noodzaak voor extracorporale
De mediane blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was 4,5 (bereik: 0,5-10,0) dagen in de
bosentan-groep en 4,0 (bereik: 2,5-6,5) dagen in de placebogroep.
De resultaten wezen niet op een extra voordeel van bosentan in deze populatie:
De mediane tijd tot volledige afbouw van iNO was 3,7 dagen (95% betrouwbaarheidslimieten
[BL] 1,17 - 6,95) met bosentan en 2,9 dagen (95% BL 1,26 - 4,23) in de placebogroep (p = 0,34).
De mediane tijd tot volledige afbouw van kunstmatige beademing was 10,8 dagen (95% BL
3,21 - 12,21 dagen) met bosentan en 8,6 dagen (95% BL 3,71 - 9,66 dagen) in de placebogroep
(p = 0,24).
Bij één patiënt in de bosentan-groep faalde de behandeling (noodzaak voor ECMO, zoals in het
protocol gedefinieerd), hetgeen werd bepaald op basis van toename van de oxygenatie-
indexwaarden binnen 8 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Deze patiënt herstelde binnen
de follow-upperiode van 60 dagen.
Combinatie met epoprostenol
De combinatie van bosentan en epoprostenol is onderzocht in twee onderzoeken: AC-052-
355 (BREATHE-2) en AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 was een multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in parallelle groepen met bosentan versus placebo bij 33 patiënten met ernstige
PAH die gelijktijdig werden behandeld met epoprostenol. AC-052-356 was een open-label, niet-
gecontroleerd onderzoek; 10 van de 19 kinderen gebruikten tegelijkertijd bosentan en epoprostenol
gedurende het 12 weken durende onderzoek. Het veiligheidsprofiel van deze combinatie was niet anders
dan verwacht voor elke component afzonderlijk en de combinatiebehandeling werd goed verdragen door
kinderen én volwassenen. Het klinisch voordeel van de combinatie werd niet aangetoond.
Systemische sclerose met digitale ulcera
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken
uitgevoerd in 122 (onderzoek AC-052-401 [RAPIDS-1]) en 190 (onderzoek AC-052-331 [RAPIDS-2])
volwassen patiënten met systemische sclerose en digitale ulcera (hetzij aanhoudende digitale ulcera
hetzij een voorgeschiedenis van digitale ulcera in het voorafgaande jaar). In onderzoek AC-052-
331 moesten patiënten minimaal één recent opgetreden digitaal ulcus hebben, en in de twee
onderzoeken samen had 85% van de patiënten aanhoudende digitale ulcera bij de start van het
onderzoek. Na vier weken behandeling met bosentan 62,5 mg tweemaal daags was de onderzochte
onderhoudsdosering in beide onderzoeken 125 mg tweemaal daags. De dubbelblinde behandelingsduur
was 16 weken in onderzoek AC-052-401 en 24 weken in onderzoek AC-052-331.
Ondersteunende behandeling voor systemische sclerose en voor digitale ulcera was toegestaan als deze
constant bleef gedurende minimaal één maand voor de start van de behandeling en gedurende de
dubbelblinde onderzoeksperiode.
Het aantal nieuwe digitale ulcera, waarbij de uitgangswaarde werd vergeleken met het eindpunt van het
onderzoek, was een primair eindpunt in beide onderzoeken. Behandeling met bosentan resulteerde in
een vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera gedurende de behandelingsperiode, vergeleken
met placebo. In onderzoek AC-052-401 ontwikkelden, gedurende de 16 weken dubbelblinde
behandeling, patiënten in de bosentangroep gemiddeld 1,4 nieuwe digitale ulcera versus 2,7 nieuwe
digitale ulcera in de placebogroep (p = 0,0042). In onderzoek AC-052-331, gedurende de 24 weken
dubbelblinde behandeling, waren de vergelijkbare getallen respectievelijk 1,9 versus 2,7 nieuwe digitale
ulcera (p = 0,0351). In beide onderzoeken hadden met bosentan behandelde patiënten minder de neiging
om meerdere nieuwe digitale ulcera te ontwikkelen gedurende het onderzoek en bij hen duurde het ook
langer voor ieder nieuw digitaal ulcus om te ontwikkelen dan bij patiënten met placebo. Het effect van
bosentan op de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera was meer uitgesproken in patiënten
met meerdere digitale ulcera.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van bosentan is met name onderzocht bij gezonde vrijwilligers. Beperkte gegevens
afkomstig van patiënten laten zien dat de blootstelling aan bosentan bij volwassen patiënten met PAH
ongeveer tweemaal groter is dan bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Bij gezonde vrijwilligers vertoont bosentan een dosis- en tijdsafhankelijke farmacokinetiek. Klaring en
distributievolume verminderen naarmate de intraveneuze doses toenemen en stijgen met het verstrijken
van de tijd. Na orale toediening is de systemische blootstelling tot 500 mg evenredig met de dosis. Bij
hogere orale doses stijgen de Cmax en AUC minder dan evenredig met de dosis.
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers is de absolute biologische beschikbaarheid van bosentan ongeveer 50% en
deze wordt niet beïnvloed door voedsel. De piekplasmawaarden worden binnen 35 uur bereikt.
Distributie
Bosentan is sterk gebonden (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Bosentan wordt niet
door erythrocyten opgenomen.
Het distributievolume (Vss) van ongeveer 18 liter werd bepaald na een intraveneuze dosis van 250 mg.
Biotransformatie en eliminatie
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 250 mg was de klaring 8,2 l/uur. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd (t½) is 5,4 uur.
Bij meervoudige toediening nemen plasmaconcentraties van bosentan geleidelijk af tot 5065% van de
waarden na toediening van een enkelvoudige dosis. Deze afname wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. Na 3-5 dagen wordt een evenwichtssituatie bereikt.
Bosentan wordt geëlimineerd via uitscheiding in de gal na metabolisering in de lever door de
cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4. Minder dan 3% van een toegediende orale dosis
wordt teruggevonden in de urine.
Bosentan wordt omgezet in drie metabolieten en slechts één daarvan is farmacologisch actief. Deze
metaboliet wordt voornamelijk onveranderd via de gal uitgescheiden. Bij volwassen patiënten is de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met bewezen
cholestasis kan de blootstelling aan de actieve metaboliet verhoogd zijn.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne. In vitro in
levercelculturen remt bosentan de pomp die betrokken is bij het uitscheiden van galzouten.
In vitro had bosentan geen relevante remmende invloed op de geteste CYP-iso-enzymen (CYP1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4). Daarom wordt niet verwacht dat bosentan de
plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd.
Farmacokinetische parameters in bijzondere populaties
Gebaseerd op het onderzochte bereik van elke variabele is niet te verwachten dat de farmacokinetiek
van bosentan in enig relevant opzicht beïnvloed wordt door geslacht, lichaamsgewicht, ras of leeftijd in
de volwassen populatie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale toedieningen van de filmomhulde
tabletformulering van bosentan werd in onderzoek AC-052-356 (BREATHE 3) bestudeerd bij
19 kinderen in de leeftijd van 3 tot 15 jaar met PAH met doseringen op basis van hun lichaamsgewicht
met 2 mg/kg tweemaal daags. In dit onderzoek verminderde de blootstelling aan bosentan in de tijd op
een manier die consistent is met de van bosentan bekende autoinductie. De gemiddelde AUC (CV%)-
waarden van bosentan bij kinderen behandeld met 31,25, 62,5 of 125 mg tweemaal daags waren
respectievelijk 3 496 (49), 5 428 (79) en 6 124 (27) ng·u/ml en waren lager dan de waarde van
8 149 (47) ng·u/ml die werd gezien bij volwassen patiënten met PAH die tweemaal daags 125 mg
gebruikten. In de evenwichtssituatie bedroeg de systemische blootstelling van kinderen van 1020 kg,
2040 kg en > 40 kg respectievelijk 43%, 67% en 75% van de systemische blootstelling bij
volwassenen.
In onderzoek AC-052-365 (FUTURE 1) werden dispergeerbare tabletten toegediend aan 36 kinderen
met PAH in de leeftijd van 2 tot 11 jaar. Er werd geen evenredige dosisafhankelijkheid waargenomen
aangezien de plasmaconcentraties van bosentan en de AUC's in de plateaufase ongeveer gelijk waren
bij orale doses van 2 en 4 mg/kg (AUC: 3 577 ng·u/ml en 3 371 ng·u/ml bij respectievelijk 2 mg/kg
tweemaal daags en 4 mg/kg tweemaal daags). De gemiddelde blootstelling aan bosentan bedroeg bij
deze pediatrische patiënten ongeveer de helft van die bij volwassen patiënten bij de onderhoudsdosis
van 125 mg tweemaal daags, maar vertoonde grote overlap met de blootstellingen bij volwassenen.
In onderzoek AC-052-373 (FUTURE 3) met dispergeerbare tabletten was de blootstelling aan bosentan
bij de patiënten behandeld met 2 mg/kg tweemaal daags vergelijkbaar met die in het FUTURE
1 onderzoek. In de totale populatie (n = 31) resulteerde tweemaal daags 2 mg/kg in een dagelijkse
blootstelling van 8 535 ng·u/ml; AUC was 4 268 ng·u/ml (CV: 61%). Bij patiënten tussen de
3 maanden en 2 jaar was de dagelijkse blootstelling 7 879 ng·u/ml; AUC was 3 939 ng·u/ml
(CV: 72%). Bij patiënten tussen 3 maanden en 1 jaar (n = 2) was de AUC 5 914 ng·u/ml (CV: 85%), en
bij patiënten tussen 1 en 2 jaar (n = 7) was de AUC 3 507 ng·u/ml (CV: 70%). Bij de patiënten boven
de 2 jaar (n = 22) was de dagelijkse blootstelling 8 820 ng·u/ml; AUC was 4 410 ng·u/ml (CV: 58%).
Doseren van bosentan met 2 mg/kg driemaal daags leidde niet tot een toegenomen blootstelling; de
dagelijkse blootstelling was 7 275 ng·u/ml (CV: 83%, n = 27).
Op basis van de bevindingen in de onderzoeken BREATHE 3, FUTURE 1 en FUTURE 3 blijkt dat bij
pediatrische patiënten de blootstelling aan bosentan bij lagere doses een plateau bereikt dan bij
volwassenen, en dat doses hoger dan 2 mg/kg tweemaal daags (4 mg/kg tweemaal daags of 2 mg/kg
driemaal daags) bij pediatrische patiënten niet leiden tot een hogere blootstelling aan bosentan.
In onderzoek AC-052-391 (FUTURE 4) dat werd uitgevoerd bij pasgeborenen namen de
bosentanconcentraties langzaam en continu toe in het eerste doseringsinterval, wat resulteerde in een
lage blootstelling (AUC0-12 in volbloed: 164 ng·u/ml, n = 11). In de plateaufase was AUC 6165 ng·u/ml
(CV: 133%, n = 7), wat vergelijkbaar is met de waargenomen blootstelling bij volwassen PAH patiënten
die 125 mg tweemaal daags kregen en rekening houdend met een bloed/plasma distributieratio van 0,6.
De gevolgen van deze bevindingen met betrekking tot hepatotoxiciteit zijn onbekend. Geslacht en
gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediend epoprostenol hadden geen significant effect op de
farmacokinetiek van bosentan.
Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) zijn geen relevante
veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
De invloed van een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van
bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 is onderzocht in een onderzoek met 5 patiënten met
pulmonale hypertensie geassocieerd met portale hypertensie en Child-Pugh klasse B
leverfunctiestoornis, en 3 patiënten met PAH met andere oorzaken en een normale leverfunctie. Bij de
patiënten met Child-Pugh klasse B leverfunctiestoornis was de gemiddelde (95% BI) steady-state AUC
van bosentan 360 (212 -613) ng·u/ml, d.w.z. 4,7 keer hoger, en de gemiddelde (95% BI) AUC van de
actieve metaboliet Ro 48-5033 was 106 (58,4-192) ng·u/ml, d.w.z. 12,4 keer hoger dan bij de patiënten
met een normale leverfunctie (bosentan: gemiddelde [95% BI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·u/ml; Ro
48-5033: gemiddelde [95% BI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·u/ml). Hoewel het aantal geïncludeerde
patiënten beperkt was en ze een hoge variabiliteit vertoonden, wijzen deze gegevens op een duidelijke
stijging van de blootstelling aan bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 bij patiënten met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B).
De farmacokinetiek van bosentan is niet onderzocht bij patiënten met Child-Pugh klasse C
leverfunctiestoornis. Tracleer is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 1530 ml/min) namen de
plasmaconcentraties van bosentan met ongeveer 10% af. De plasmaconcentraties van de metabolieten
van bosentan verdubbelden ongeveer bij deze patiënten vergeleken met vrijwilligers met een normale
nierfunctie. Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met
nierfunctiestoornissen. Er is geen specifieke klinische ervaring met patiënten die dialyse ondergaan.
Gezien de fysisch-chemische eigenschappen en de hoge mate van eiwitbinding wordt niet verwacht dat
bosentan door dialyse in significante hoeveelheden uit de bloedsomloop wordt verwijderd (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een twee jaar durend onderzoek naar carcinogeniciteit in muizen werd een verhoogde gecombineerde
incidentie waargenomen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen in mannetjes, maar niet in
vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer twee- tot viermaal hoger waren dan die bereikt worden
bij de therapeutische dosering bij mensen. Bij ratten leidde de orale toediening van bosentan gedurende
twee jaar tot een kleine, significante toename van de gecombineerde incidentie van folliculaire
celadenomen en -carcinomen in de schildklier bij mannetjes, maar niet bij vrouwtjes, bij
plasmaconcentraties die ongeveer negen- tot veertienmaal hoger waren dan die bereikt worden bij de
therapeutische dosering bij mensen. Bosentan testte negatief in tests voor genotoxiciteit. Bij ratten werd
een licht verstoorde schildklierhormoonbalans waargenomen, die werd veroorzaakt door bosentan. Er
zijn echter geen gegevens die aantonen dat bosentan de schildklierfunctie (thyroxine, TSH) van mensen
beïnvloedt.
Het effect van bosentan op de mitochondriale functie is onbekend.
Er is aangetoond dat bosentan teratogeen is in ratten bij plasmaconcentraties die 1,5 keer hoger waren
dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen. De teratogene effecten, waaronder
misvorming van het hoofd, het gezicht en de belangrijke bloedvaten, waren dosisafhankelijk. De
gelijksoortigheid van het patroon van misvormingen dat is waargenomen bij andere ET-
receptorantagonisten en bij ET-knock-out-muizen wijst op een klasseneffect. Adequate
voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor vrouwen die zwanger kunnen worden (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6).
Ontwikkeling van testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid wordt geassocieerd met
chronische toediening van endotheline-receptorantagonisten bij knaagdieren.
Een licht toegenomen incidentie van atrofie van de zaadbuisjes (in de testikels) werd waargenomen bij
ratten die gedurende twee jaar oraal bosentan kregen in lage doseringen tot 125 mg/kg/dag (ongeveer
4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis [MRHD] en de laagste onderzochte doseringen), maar
niet bij hoge doseringen tot 1 500 mg/kg/dag (ongeveer 50 maal de MRHD) gedurende 6 maanden. In
een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten, waarin ratten werden behandeld vanaf dag 4 post partum tot
volwassenheid, verminderde het absolute gewicht van testikels en epididymides, en vermindering van
het aantal zaadcellen in de epididymides werd waargenomen na het spenen. De NOAEL was
respectievelijk 21 maal (op dag 21 post partum) en 2,3 maal (dag 69 post partum) de humane
therapeutische blootstelling.
Er zijn echter geen effecten op de algemene ontwikkeling, groei, sensorisch of cognitief functioneren en
op reproductieve prestaties waargenomen bij 7 (mannetjes) en 19 (vrouwtjes) maal de humane
therapeutische blootstelling op dag 21 post partum. Op volwassen leeftijd (dag 69 post partum) werden
geen effecten van bosentan waargenomen bij 1,3 (mannetjes) en 2,6 (vrouwtjes) maal de therapeutische
blootstelling bij kinderen met PAH.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel
Voorverstijfseld zetmeel
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Povidon
Glyceroldibehenaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose
Glyceroltriacetaat
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Ethylcellulose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na eerste opening.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 14, 56 of 112 filmomhulde tabletten.
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten.
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 of 112 filmomhulde tabletten.
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten.
Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
EU/1/02/220/007
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 mei 2002
Datum van laatste verlenging: 20 april 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk dispergeerbare tablet bevat 32 mg bosentan (als monohydraat).
Hulpstoffen met bekend effect
Elke dispergeerbare tablet bevat 3,7 mg aspartaam (E951).
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet:
Lichtgele tot gebroken witte, klavervormige tabletten, met aan één zijde een ingegroefd kruis en aan de
andere zijde een reliëfopdruk met '32'. De dispergeerbare tablet kan in vier gelijke delen worden
verdeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit en de symptomen
te verbeteren bij patiënten met WHO functionele klasse III. Werkzaamheid is aangetoond bij:
Primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie
Pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante
interstitiële longziekte
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts
en Eisenmenger-fysiologie.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse II zijn verscheidene
verbeteringen geconstateerd (zie rubriek 5.1).
Tracleer is ook geïndiceerd voor de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering
van aanhoudende digitale ulcera bij patiënten met systemische sclerose (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening
De tabletten dienen `s ochtends en `s avonds oraal te worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De dispergeerbare tabletten moeten vóór het inslikken in wat water op een lepel worden gelegd en de
vloeistof moet worden geroerd om het oplossen te bevorderen. Vervolgens moet er nog wat water op de
lepel worden gedaan en de patiënt moet dit ook doorslikken, om te verzekeren dat al het geneesmiddel
wordt toegediend. Indien mogelijk moet de patiënt daarna een glas water drinken om te verzekeren dat
al het geneesmiddel is ingenomen. Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem
langs de groeven in het oppervlak te breken (zie rubriek 6.6).
Dosering
Pulmonale arteriële hypertensie
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
PAH.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is voor volwassen patiënten de dosis 62,5 mg tweemaal
daags gedurende 4 weken, die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal
daags. Dezelfde doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met
Tracleer na onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens afkomstig van onderzoek bij kinderen hebben aangetoond dat de
plasmaconcentraties van bosentan bij kinderen met PAH van 1 tot 15 jaar oud gemiddeld lager waren
dan bij volwassen patiënten en niet werden verhoogd door de dosis Tracleer verder te verhogen dan
2 mg/kg lichaamsgewicht of door de doseringsfrequentie te verhogen van tweemaal daags naar driemaal
daags (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat verhoging van de dosis of van de
doseringsfrequentie zal resulteren in aanvullende klinische voordelen.
Op basis van deze farmacokinetische resultaten is de aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis van
Tracleer bij kinderen met PAH in de leeftijd van 1 jaar en ouder 2 mg/kg `s ochtends en `s avonds.
Bij pasgeboren kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) is het
voordeel van bosentan niet aangetoond in de standaardbehandeling. Er kan geen doseringsadvies
worden gegeven (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Behandeling in geval van klinische verslechtering van PAH
In het geval van klinische verslechtering (bijv. een afname met minimaal 10% van de afstand die tijdens
de 6-minuten looptest is afgelegd ten opzichte van de afstand die voor de start van de behandeling werd
afgelegd) ondanks behandeling met Tracleer gedurende minimaal 8 weken (onderhoudsdosis gedurende
minimaal 4 weken), moeten andere behandelingen in overweging worden genomen. Sommige patiënten
die na 8 weken behandeling met Tracleer niet reageren, kunnen echter positief reageren indien de
behandeling nog 4 tot 8 weken wordt voortgezet.
In geval van een late klinische verslechtering ondanks behandeling met Tracleer (d.w.z. na verschillende
maanden behandeling), moet de behandeling opnieuw worden beoordeeld. Bij sommige patiënten die
niet goed reageren op Tracleer 125 mg tweemaal daags, kan de inspanningscapaciteit licht verbeteren
indien de dosering wordt verhoogd tot 250 mg tweemaal daags. De voordelen en risico's moeten
zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met het feit dat de levertoxiciteit dosisafhankelijk is
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Beëindiging van de behandeling
Systemische sclerose met aanhoudende digitale ulcera
De behandeling mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts ervaren in de behandeling van
systemische sclerose.
In de verpakking is een Patiëntenwaarschuwingskaart bijgesloten met belangrijke veiligheidsinformatie
waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer bewust moeten zijn.
Volwassenen
Bij het begin van de behandeling met Tracleer is de dosis 62,5 mg tweemaal daags gedurende 4 weken,
die vervolgens wordt verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal daags. Dezelfde
doseringsaanbevelingen zijn van toepassing bij het hervatten van de behandeling met Tracleer na
onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4).
De ervaring in gecontroleerde klinische onderzoeken in deze indicatie is beperkt tot 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
De respons van de patiënt op de behandeling en de noodzaak om de behandeling voort te zetten dienen
op regelmatige basis te worden geëvalueerd. Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van
de voordelen en risico's van de behandeling, waarbij rekening moet worden gehouden met de
levertoxiciteit van bosentan (zie rubrieken 4.4. en 4.8).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens betreffende veiligheid en effectiviteit bij patiënten jonger dan 18 jaar. Er zijn
geen farmacokinetische gegevens voor Tracleer bij jonge kinderen met deze ziekte.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn contra-indicaties voor het gebruik van Tracleer (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh klasse A) (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Aanpassing
van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Matige tot ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 5.2)
Uitgangswaarden van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaataminotransferase (AST) en/of
alanineaminotransferase (ALT), hoger dan 3 × de bovengrens van normaal (ULN; zie rubriek 4.4)
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine A (zie rubriek 4.5)
Zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Tracleer is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige PAH. Als de klinische
situatie verslechtert, dient te worden overwogen tot een andere behandeling over te gaan die aanbevolen
is in het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) (zie rubriek 4.2).
De verhouding tussen de voordelen en risico's van bosentan is niet vastgesteld bij patiënten met een
WHO-klasse I functionele status van PAH.
Behandeling met Tracleer mag alleen worden gestart als de systemische systolische bloeddruk hoger is
dan 85 mmHg.
Van Tracleer is niet aangetoond dat het een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale
ulcera.
Leverfunctie
Verhogingen van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanineaminotransferase (AST en/of
ALT) geassocieerd met bosentan zijn dosisafhankelijk. Veranderingen van leverenzymen doen zich
meestal voor binnen de eerste 26 weken van behandeling, maar kunnen ook later tijdens de behandeling
optreden (zie rubriek 4.8). Deze verhogingen kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan competitieve
remming van de uitscheiding van galzouten uit hepatocyten, maar andere mechanismen, die niet
duidelijk zijn vastgesteld, zijn waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van een
leverfunctiestoornis. Ophoping van bosentan in hepatocyten leidend tot celdood en een mogelijke
ernstige beschadiging van de lever of een immunologisch mechanisme, kan niet worden uitgesloten. Het
risico op een leverfunctiestoornis kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van bosentan met
geneesmiddelen die de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten remmen, bijv. rifampicine,
glibenclamide en ciclosporine A (zie rubriek 4.3 en 4.5), maar hierover zijn slechts beperkte gegevens
beschikbaar.
Leveraminotransferasewaarden moeten worden gemeten vóór het begin van de behandeling en
vervolgens elke maand gedurende de behandeling met Tracleer. Bovendien moeten de
leveraminotransferasewaarden 2 weken na elke dosisverhoging worden gemeten.
Aanbevelingen in geval van ALT/AST-verhogingen
ALT/AST-waarden
Aanbevelingen voor behandeling en controle
> 3 en 5 ULN
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede leverfunctietest; indien
de waarde is bevestigd, dient per geval te worden besloten tot voortzetting van
Tracleer, eventueel met een lagere dosis, of tot beëindiging van het gebruik van
Tracleer (zie rubriek 4.2). De aminotransferasewaarden dienen minstens elke
2 weken gecontroleerd te blijven worden. Als de aminotransferasewaarden
terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de behandeling dient te worden
overwogen de behandeling met Tracleer voort te zetten of te hervatten onder de
hieronder beschreven voorwaarden.
> 5 en 8 ULN
De waarde dient te worden bevestigd door een tweede levertest; indien de
waarde is bevestigd, dient de behandeling te worden beëindigd en dienen de
aminotransferasewaarden minstens elke 2 weken te worden gecontroleerd. Als
de aminotransferasewaarden terugkeren naar het niveau voorafgaand aan de
behandeling dient te worden overwogen de behandeling met Tracleer te
hervatten onder de hieronder beschreven voorwaarden.
De behandeling met Tracleer moet worden beëindigd en deze mag niet worden
hervat.
In het geval van klinische symptomen van leverschade, d.w.z. misselijkheid, overgeven, koorts,
buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid of moeheid, grieperig gevoel (gewrichtspijn, spierpijn,
koorts),
moet de behandeling met Tracleer worden beëindigd en deze mag niet worden hervat.
Hervatten van de behandeling
Hervatting van de behandeling met Tracleer mag alleen worden overwogen indien de mogelijke
voordelen van de behandeling met Tracleer opwegen tegen de mogelijke risico's en wanneer de
leveraminotransferasewaarden binnen de niveaus voorafgaand aan de behandeling liggen. Het inwinnen
van het advies van een hepatoloog wordt aangeraden. Bij de hervatting moeten de richtlijnen uit rubriek
4.2 worden gevolgd.
Aminotransferasewaarden moeten binnen 3 dagen na de hervatting worden
gecontroleerd, vervolgens na 2 weken en daarna overeenkomstig bovengenoemde aanbevelingen.
ULN = upper limit of normal (bovengrens van normaal)
Hemoglobinegehalte
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het
hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8). De aan bosentan gerelateerde verlagingen van het
hemoglobinegehalte in placebogecontroleerde onderzoeken waren niet progressief en stabiliseerden zich
na de eerste 412 weken van de behandeling. Er wordt aanbevolen het hemoglobinegehalte te
controleren voorafgaand aan de behandeling, elke maand gedurende de eerste vier maanden en daarna
elke drie maanden. Als zich een klinisch relevante daling in het hemoglobinegehalte voordoet, dan dient
er verdere evaluatie en onderzoek plaats te vinden om de oorzaak en de noodzaak van een specifieke
behandeling vast te stellen. In de postmarketingperiode zijn gevallen gerapporteerd van anemie,
waarvoor transfusie van rode bloedcellen nodig was (zie rubriek 4.8).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Aangezien Tracleer hormonale anticonceptie ineffectief kan maken, en rekening houdend met het risico
op verergering van pulmonale hypertensie door zwangerschap en de teratogene effecten die zijn
waargenomen bij dieren geldt het volgende:
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden mag geen behandeling met Tracleer worden gestart,
tenzij zij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en het resultaat van de
zwangerschapstest vóór de behandeling negatief is
Tijdens de behandeling met Tracleer kan niet worden volstaan met hormonale anticonceptie als
de enige anticonceptiemethode
Aanbevolen wordt om maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap
vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Voor aanvullende informatie zie rubrieken 4.5 en 4.6.
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
Er zijn gevallen gerapporteerd van longoedeem bij gebruik van vaatverwijders (met name
prostacyclines) bij patiënten met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Daarom dient de
mogelijkheid van een veno-occlusieve aandoening in aanmerking te worden genomen wanneer
symptomen van longoedeem optreden bij patiënten met PAH die worden behandeld met Tracleer. In de
postmarketingperiode is in zeldzame gevallen longoedeem gerapporteerd bij met Tracleer behandelde
patiënten met een voorlopige diagnose van een pulmonale veno-occlusieve aandoening.
Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en gelijktijdig linkerventrikelfalen
Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met een HIV-infectie
Er zijn weinig gegevens uit klinische onderzoeken beschikbaar over het gebruik van Tracleer bij
patiënten met PAH geassocieerd met een HIV-infectie die zijn behandeld met antiretrovirale
geneesmiddelen (zie rubriek 5.1). Een interactieonderzoek tussen bosentan en lopinavir+ritonavir bij
gezonde mensen toonde verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, met de maximum spiegel
gedurende de eerste 4 dagen van behandeling (zie rubriek 4.5). Wanneer een behandeling met Tracleer
wordt gestart in patiënten die ritonavir-versterkte proteaseremmers nodig hebben, dient de
verdraagbaarheid van de patiënt voor Tracleer nauwgezet te worden gecontroleerd met speciale
aandacht, aan het begin van de startfase, voor het risico op hypotensie en voor leverfunctietesten. Een
toegenomen langetermijnrisico op hepatotoxiciteit en hematologische bijwerkingen kan niet worden
uitgesloten wanneer bosentan wordt gebruikt in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen. Gezien
de mogelijkheid van interacties die zijn gerelateerd aan het inducerende effect van bosentan op
CYP450 (zie rubriek 4.5), waardoor de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie kan worden
aangetast, moeten deze patiënten ook zorgvuldig worden gecontroleerd op hun HIV-infectie.
Pulmonale hypertensie secundair aan chronisch obstructief longlijden (COPD)
De veiligheid en verdraagbaarheid van bosentan zijn onderzocht in een verkennend, niet-gecontroleerd
onderzoek van 12 weken bij 11 patiënten met pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD
(stadium III van GOLD-classificatie). Daarbij werden een toename van minuutventilatie en een afname
van zuurstofverzadiging waargenomen, en de meest voorkomende ongewenste bijwerking was dyspneu,
die verdween bij stopzetting van het gebruik van bosentan.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en ciclosporine A is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Tracleer en glibenclamide, fluconazol en rifampicine wordt niet aanbevolen.
Voor aanvullende informatie zie rubriek 4.5.
Het gelijktijdig gebruik van zowel een CYP3A4-remmer als een CYP2C9-remmer met Tracleer moet
worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hulpstof
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten bevatten een bron van fenylalanine (aspartaam E951). Dit kan
schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. Er zijn geen non-klinische of klinische gegevens
beschikbaar ter beoordeling van het gebruik van aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bosentan wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4. Remming van deze iso-enzymen kan de
plasmaconcentratie van bosentan verhogen (zie ketoconazol). De invloed van CYP2C9-remmers op de
bosentan-concentratie is niet onderzocht. De combinatie dient voorzichtig te worden gebruikt.
Fluconazol en andere remmers van zowel CYP2C9 als CYP3A4: Gelijktijdige toediening van
fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar tot op zekere hoogte ook CYP3A4 remt, kan tot sterk verhoogde
plasmaconcentraties van bosentan leiden. De combinatie wordt niet aanbevolen. Om dezelfde reden
wordt de gelijktijdige toediening van Tracleer met zowel een sterke CYP3A4-remmer (zoals
ketoconazol, itraconazol of ritonavir) als een CYP2C9-remmer (zoals voriconazol) niet aanbevolen.
Ciclosporine A: Gelijktijdige toediening van Tracleer en ciclosporine A (een calcineurine-remmer) is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige toediening waren de aanvankelijke dalspiegels van
bosentan ongeveer 30 keer hoger dan na toediening van alleen bosentan. In de plateaufase waren de
plasmaconcentraties 3 tot 4 maal hoger dan na toediening van alleen bosentan. Het mechanisme van
deze interactie is zeer waarschijnlijk inhibitie van transporteiwit-gemedieerde opname van bosentan in
hepatocyten door ciclosporine. De bloedconcentraties van ciclosporine A (een CYP3A4-substraat)
waren met ongeveer 50% gedaald. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van
CYP3A4 door bosentan.
Tacrolimus, sirolimus: Er is bij mensen geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van
tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer
kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening
met ciclosporine A. Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en
sirolimus verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Tracleer en tacrolimus of sirolimus niet
aangeraden. Patiënten waarbij de combinatie noodzakelijk is, dienen zorgvuldig te worden
gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met Tracleer en op de concentratie van tacrolimus en
sirolimus in het bloed.
Glibenclamide: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van glibenclamide (een CYP3A4-substraat) met 40%, met een
mogelijke significante afname van het bloedglucoseverlagend effect. De plasmaconcentraties van
bosentan daalden ook, met 29%. Bovendien is een toegenomen incidentie van verhoogde
aminotransferasen waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met beide geneesmiddelen werden
behandeld. Zowel glibenclamide als bosentan remmen de pomp betrokken bij het uitscheiden van
galzouten en dit zou de verhoogde aminotransferasen kunnen verklaren. Deze combinatie dient niet te
worden gebruikt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over interacties met andere sulfonylureum-
derivaten.
Rifampicine: Bij 9 gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van
bosentan 125 mg tweemaal daags met rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in
een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel
geval bijna 90%. Een significant verminderd effect van bosentan wordt daarom verwacht indien het
middel gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van Tracleer en rifampicine
wordt niet aanbevolen. Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital,
fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een
lagere systemische blootstelling aan bosentan. Een klinisch significante afname van de werkzaamheid
kan niet worden uitgesloten.
Gelijktijdige toediening van bosentan gedurende 9,5 dag verminderde de plasmablootstelling aan
lopinavir en ritonavir in een klinisch niet-significante mate (met respectievelijk ongeveer 14% en 17%).
Echter, het is mogelijk dat de inductie door bosentan niet volledig was, waardoor een verdere afname
van proteaseremmers niet kan worden uitgesloten. Passende controle van de HIV-behandeling wordt
aanbevolen. Vergelijkbare effecten kunnen worden verwacht bij andere ritonavir-versterkte
proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
Andere antiretrovirale middelen: Specifieke aanbevelingen voor andere beschikbare antiretrovirale
middelen kunnen niet worden gedaan vanwege gebrek aan gegevens. Vanwege de duidelijke
hepatotoxiciteit van nevirapine, welke kan accumuleren met de levertoxiciteit van bosentan, wordt deze
combinatie niet aanbevolen.
Hormonale anticonceptiva: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen met een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel dat norethisteron 1 mg +
ethinylestradiol 35 microgram bevatte, verminderde de AUC van norethisteron en ethinylestradiol met
respectievelijk 14% en 31%. Echter, bij individuele vrijwilligers nam de blootstelling af tot
respectievelijk 56% en 66%. Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de
toedieningsroute (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare
anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine: Gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende zes dagen
verminderde de plasmaconcentraties van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) en van R-warfarine (een
CYP3A4-substraat) met respectievelijk 29% en 38%. Klinische ervaring met gelijktijdige toediening
van bosentan en warfarine bij patiënten met PAH had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg
voor de `International Normalised Ratio' (INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde
van de klinische onderzoeken). Bovendien was het aantal keren dat de dosering van warfarine tijdens
het onderzoek werd aangepast vanwege INR-veranderingen of bijwerkingen gelijk bij patiënten die met
bosentan of placebo werden behandeld. Een dosisaanpassing van warfarine en gelijksoortige orale
bloedverdunningsmiddelen bij de start van de behandeling met bosentan is niet noodzakelijk, maar een
intensievere controle van de INR wordt aanbevolen, met name bij aanvang van de behandeling en na de
verhoging tot de onderhoudsdosis.
Simvastatine: Gelijktijdige toediening van bosentan 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen
verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve
metaboliet simvastatinezuur (een bèta-hydroxyverbinding) met respectievelijk 34% en 46%. De
plasmaconcentraties van bosentan werden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van
simvastatine. Controle van de cholesterolspiegels en daarna een dosisaanpassing dienen te worden
overwogen.
Ketoconazol: Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 62,5 mg tweemaal daags met
ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakte ongeveer een verdubbeling van de
plasmaconcentraties van bosentan. Een aanpassing van de dosis Tracleer wordt niet noodzakelijk
geacht. Hoewel niet aangetoond in in-vivo-onderzoeken, kunnen vergelijkbare verhogingen in de
plasmaconcentraties van bosentan worden verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers (zoals
itraconazol of ritonavir). Bij patiënten die trage CYP2C9-metaboliseerders zijn, kan de gelijktijdige
Epoprostenol: Er is een beperkte hoeveelheid gegevens verkregen tijdens een onderzoek
(AC-052-356 [BREATHE-3]) waarin 10 pediatrische patiënten een combinatie van bosentan en
epoprostenol kregen toegediend. Deze gegevens lijken aan te tonen dat na zowel enkelvoudige als
meervoudige toediening, de Cmax- en AUC-waarden van bosentan gelijk zijn bij patiënten met of zonder
continue infusie van epoprostenol (zie rubriek 5.1).
Sildenafil: Gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van bosentan 125 mg tweemaal daags (steady
state) en sildenafil 80 mg driemaal daags (in steady state) bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een
verlaging van de AUC van sildenafil met 63% en in een verhoging van de AUC van bosentan met 50%.
Bij gelijktijdige toediening is voorzichtigheid geboden.
Tadalafil: Bosentan (125 mg tweemaal daags) verlaagde de systemische blootstelling aan tadalafil
(40 mg eenmaal daags) met 42% en Cmax met 27% na gelijktijdige toediening van meerdere doses.
Tadalafil had geen invloed op de blootstelling (AUC en Cmax) van bosentan of de metabolieten ervan.
Digoxine: Gelijktijdige toediening gedurende 7 dagen van bosentan 500 mg tweemaal daags met
digoxine verminderde de AUC, Cmax en Cmin van digoxine met respectievelijk 12%, 9% en 23%.
Inductie van P-glycoproteïne is mogelijkerwijs het mechanisme voor deze interactie. Het is
onwaarschijnlijk dat deze interactie een klinische relevantie heeft.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (teratogeniciteit, embryotoxiciteit; zie rubriek 5.3).
Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van Tracleer bij zwangere vrouwen. Het potentiële
risico voor de mens is nog niet bekend. Tracleer is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
(zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Voordat met Tracleer wordt gestart bij vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden vastgesteld
dat er geen sprake is van zwangerschap, dient adequate voorlichting te worden gegeven over
betrouwbare anticonceptiemethoden en dient betrouwbare anticonceptie te worden gestart. Patiënten en
voorschrijvers dienen zich te realiseren dat Tracleer, vanwege mogelijke farmacokinetische interacties,
hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.5). Daarom moeten vrouwen die zwanger
kunnen worden hormonale anticonceptiva (waaronder orale, injecteerbare, transdermale of
implanteerbare anticonceptiva) niet als enige anticonceptiemethode gebruiken, maar moeten zij een
aanvullende of alternatieve betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Bij enige twijfel over het te
geven anticonceptieadvies aan de individuele patiënt wordt aangeraden een gynaecoloog te raadplegen.
Vanwege het risico op falen van hormonale anticonceptie bij behandeling met Tracleer en vanwege het
risico op ernstige verergering van de pulmonale hypertensie door zwangerschap wordt aangeraden
maandelijks zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bosentan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding wordt niet
aangeraden gedurende de behandeling met Tracleer.
Dieronderzoeken toonden effecten op de testes (zie rubriek 5.3). In een klinisch onderzoek naar de
effecten van bosentan op het functioneren van de testikels bij mannelijke PAH-patiënten vertoonden
6 van de 24 patiënten (25%) een verminderde spermaconcentratie van minstens 50% na 6 maanden
behandeling met bosentan ten opzichte van de uitgangswaarde. Op grond van deze bevindingen en
preklinische gegevens kan niet worden uitgesloten dat bosentan een nadelig effect op de
spermatogenese bij mannen kan hebben. Bij mannelijke kinderen kan een langetermijneffect op de
vruchtbaarheid na behandeling met bosentan niet worden uitgesloten.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen specifieke onderzoeken verricht om het directe effect van Tracleer op de rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen vast te stellen. Tracleer kan echter hypotensie veroorzaken,
met symptomen van duizeligheid, wazig zien of syncope die van invloed kunnen zijn op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
In 20 placebogecontroleerde onderzoeken, voor uiteenlopende therapeutische indicaties, werden in
totaal 2 486 patiënten behandeld met bosentan in dagelijkse doseringen van 100 mg tot 2 000 mg, en
1 838 patiënten met placebo. De gemiddelde duur van de behandeling was 45 weken. Bijwerkingen
werden gedefinieerd als voorvallen die bij ten minste 1% van de patiënten met bosentan voorkwamen en
met een frequentie van ten minste 0,5% meer dan bij placebo. De meest frequente bijwerkingen zijn
hoofdpijn (11,5%), oedeem/vochtretentie (13,2%), abnormale leverfunctietest (10,9%) en
anemie/afname van hemoglobine (9,9%).
Behandeling met bosentan wordt geassocieerd met dosisafhankelijke verhogingen van
leveraminotransferasen en dalingen in het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die zijn waargenomen in 20 placebogecontroleerde onderzoeken en tijdens ervaring
opgedaan in de postmarketingperiode met bosentan zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij gebruik
wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms
(1/1 000 tot <1/100); zelden (1/10 000 tot <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er zijn geen
klinisch relevante verschillen in bijwerkingen waargenomen tussen de algehele dataset en de
goedgekeurde indicaties.
Systeem/Orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Anemie, hemoglobine verlaagd
lymfestelselaandoeningen
(zie rubriek 4.4)
Niet bekend
Anemie of hemoglobine
verlaagd waarbij transfusie van
rode bloedcellen nodig is1
Soms
Trombocytopenie1
Soms
Neutropenie, leukopenie1
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheidsreacties
(waaronder dermatitis, pruritus
en rash)2
Zelden
Anafylaxie en/of angio-oedeem1
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn3
Vaak
Syncope1, 4
Frequentie
Bijwerking
Oogaandoeningen
Niet bekend
Wazig zien1
Hartaandoeningen
Vaak
Palpitaties1, 4
Bloedvataandoeningen
Vaak
Overmatig blozen
Vaak
Hypotensie1, 4
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Vaak
Neusverstopping
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Abnormale leverfunctietest (zie
rubriek 4.4)
Soms
Verhoogde aminotransferasen
geassocieerd met hepatitis (met
inbegrip van mogelijke
exacerbatie van onderliggende
hepatitis) en/of geelzucht1 (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Levercirrose, leverfalen1
Huid- en
Vaak
Erytheem
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Oedeem, vochtretentie5
toedieningsplaatsstoornissen
1
Gegevens uit ervaring opgedaan tijdens de postmarketingperiode, frequenties zijn gebaseerd op statistische modellen aan
de hand van gegevens uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
2
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 9,9% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,1% van
de patiënten die werden behandeld met placebo.
3
Hoofdpijn werd gemeld bij 11,5% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 9,8% van de patiënten die
werden behandeld met placebo.
4
Deze soorten reacties kunnen tevens verband houden met de onderliggende ziekte.
5
Oedeem of vochtretentie werd gemeld bij 13,2% van de patiënten die werden behandeld met bosentan en bij 10,9% van de
patiënten die werden behandeld met placebo.
In de postmarketingperiode werden zeldzame gevallen van onverklaarde levercirrose gerapporteerd na
een langdurige behandeling met Tracleer bij patiënten met meerdere comorbiditeiten en behandelingen
met geneesmiddelen. Er zijn tevens zeldzame meldingen van leverfalen geweest. Deze gevallen
benadrukken het belang van een strikte naleving van de maandelijkse controle van de leverfunctie
gedurende de behandeling met Tracleer (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Niet-gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel in het eerste niet-gecontroleerde onderzoek bij pediatrische patiënten dat was
uitgevoerd met de filmomhulde tablet (BREATHE-3: n = 19, mediane leeftijd 10 jaar [bereik 3-15 jaar],
open-label, bosentan 2 mg/kg tweemaal daags; behandelingsduur 12 weken) was ongeveer gelijk aan het
profiel dat werd waargenomen in de hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH. In
BREATHE-3 waren de vaakst voorkomende bijwerkingen overmatig blozen (21%), hoofdpijn en
abnormale leverfunctietest (beide 16%).
Een samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met PAH
met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg bosentan (FUTURE 1/2, FUTURE 3/extensie)
omvatte in totaal 100 kinderen die werden behandeld met bosentan 2 mg/kg tweemaal daags (n = 33),
2 mg/kg driemaal daags (n = 31), of 4 mg/kg tweemaal daags (n = 36). Bij opname in de onderzoeken
waren zes patiënten tussen de 3 maanden en 1 jaar oud, 15 kinderen tussen de 1 en minder dan 2 jaar
Het veiligheidsprofiel in deze samengevoegde analyse van niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten was ongeveer gelijk aan het profiel dat werd waargenomen in de
hoofdonderzoeken bij volwassen patiënten met PAH, behalve voor infecties, die vaker werden gemeld
dan bij volwassenen (69,0% versus 41,3%). Dit verschil in frequentie van infectie kan gedeeltelijk te
wijten zijn aan de langere mediane blootstelling aan de behandeling in de pediatrische groep (mediaan
71,8 weken) in vergelijking met de groep volwassenen (mediaan 17,4 weken). De meest frequente
bijwerkingen waren bovenste luchtweginfecties (25%), pulmonale (arteriële) hypertensie (20%),
nasofaryngitis (17%), pyrexie (15%), braken (13%), bronchitis (10%), abdominale pijn (10%) en diarree
(10%). Er was geen relevant verschil in frequenties van bijwerkingen tussen patiënten boven en onder
de leeftijd van 2 jaar; dit is echter gebaseerd op slechts 21 kinderen jonger dan 2 jaar, waarvan
6 patiënten tussen 3 maanden tot 1 jaar oud. De bijwerkingen leverafwijkingen en
bloedarmoede/verlaagd hemoglobine traden op in respectievelijk 9% en 5% van de patiënten.
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij PPHN patiënten (FUTURE 4)
werden in totaal 13 pasgeborenen behandeld met een dosering van 2 mg/kg tweemaal daags van de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan (8 patiënten kregen placebo). De mediane
behandelingsduur met bosentan en placebo was respectievelijk 4,5 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) en
4,0 dagen (bereik 2,5-6,5 dagen). De meest voorkomende bijwerkingen bij de met bosentan en met
placebo behandelde patiënten waren anemie of verlaagd hemoglobine (respectievelijk 7 en 2 patiënten),
gegeneraliseerd oedeem (respectievelijk 3 en 0 patiënten), en braken (respectievelijk 2 en 0 patiënten).
Laboratoriumafwijkingen
Afwijkingen bij leverfunctieonderzoek
Dosisafhankelijke verhogingen in leveraminotransferasen deden zich tijdens het klinische programma in
het algemeen voor gedurende de eerste 26 weken van de behandeling, ontwikkelden zich meestal
geleidelijk en waren meestal zonder symptomen. In de postmarketingperiode zijn zeldzame gevallen
van levercirrose en leverfalen gerapporteerd.
Het mechanisme van deze bijwerking is onduidelijk. Deze verhogingen in aminotransferasen kunnen
spontaan verdwijnen bij voortzetting van de behandeling met de onderhoudsdosis van Tracleer of na een
dosisverlaging, maar onderbreking of beëindiging van de behandeling kan noodzakelijk zijn (zie
rubriek 4.4).
In de 20 geïntegreerde placebogecontroleerde onderzoeken werden verhogingen in
leveraminotransferasen 3 × ULN waargenomen bij 11,2% van de met bosentan behandelde patiënten
vergeleken met 2,4% van de met placebo behandelde patiënten. Verhogingen tot 8 × ULN werden
waargenomen bij 3,6% van de met bosentan behandelde patiënten en bij 0,4% van de met placebo
behandelde patiënten. Verhoogde aminotransferasen werden geassocieerd met een verhoging van het
bilirubinegehalte ( 2 × ULN) zonder tekenen van galwegobstructie bij 0,2% (5 patiënten) die werden
behandeld met bosentan en bij 0,3% (6 patiënten) die werden behandeld met placebo.
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werden bij 2% van de patiënten
verhogingen van leveraminotransferasen van 3 × ULN waargenomen.
In het FUTURE 4 onderzoek met 13 pasgeborenen met PPHN die werden behandeld met 2 mg/kg
bosentan tweemaal daags gedurende minder dan 10 dagen (bereik 0,5-10,0 dagen) waren er tijdens de
behandeling geen gevallen van leveraminotransferasen 3 × ULN, maar één geval van hepatitis trad op
3 dagen na het einde van behandeling met bosentan.
Hemoglobine
In de samengevoegde analyse van 100 kinderen met PAH uit de niet-gecontroleerde onderzoeken bij
pediatrische patiënten FUTURE 1/2 en FUTURE 3/extensie werd een afname van het
hemoglobinegehalte tot minder dan 10 g/dl (6,25 mmol/l) ten opzichte van de uitgangswaarde gemeld
voor 10,0% van de patiënten. Er was geen afname tot minder dan 8 g/dl (5 mmol/l).
In het FUTURE 4 onderzoek ondervonden 6 van de 13 met bosentan behandelde pasgeborenen met
PPHN een afname van het hemoglobinegehalte van binnen de referentiewaarden in de uitgangssituatie
tot beneden de ondergrens van normaal tijdens de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bosentan is als enkelvoudige dosis tot 2 400 mg toegediend aan gezonde vrijwilligers en tot
2 000 mg/dag gedurende 2 maanden bij patiënten met een andere ziekte dan pulmonale arteriële
hypertensie. De meest voorkomende bijwerking was lichte tot matige hoofdpijn.
Een zeer grote overdosering kan resulteren in duidelijke hypotensie waarvoor actieve cardiovasculaire
ondersteuning nodig is. In de postmarketingperiode is één casus gerapporteerd van een mannelijke
adolescent met een overdosis van 10 000 mg Tracleer. Hij had symptomen van misselijkheid, braken,
hypotensie, duizeligheid, zweten en wazig zien. Met bloeddruk-ondersteunende maatregelen herstelde
hij volledig binnen 24 uur. NB: bosentan wordt niet verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code: C02KX01
Werkingsmechanisme
Bosentan is een dubbele endotheline-receptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel endotheline A-
als B- (ETA- en ETB-) receptoren. Bosentan vermindert zowel de pulmonale als de systemische
vaatweerstand en dit resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te versnellen.
Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan
fibrose, celproliferatie, hypertrofie en remodellering van het hart bevorderen en is pro-inflammatoir.
Deze effecten worden gemedieerd door de binding van endotheline aan ETA- en ETB-receptoren die zich
bevinden in het endotheel en vasculaire gladde spiercellen. ET-1-concentraties in weefsels en plasma
zijn verhoogd in een aantal aandoeningen van het hart en vaatstelsel en aandoeningen van het
bindweefsel, waaronder PAH, systemische sclerose, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale
ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose. Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathologie
van deze aandoeningen. Bij PAH en hartfalen, in de afwezigheid van blokkade van
endothelinereceptoren, zijn verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose
van deze ziekten.
Werkzaamheid
Diermodellen
In diermodellen van pulmonale hypertensie werd door chronische orale toediening van bosentan de
pulmonale vasculaire weerstand verminderd en de hypertrofie van de longvaten en het
rechterhartventrikel tegengegaan. In een diermodel van longfibrose verminderde bosentan de afzetting
van collageen in de longen.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd
bij 32 (onderzoek AC-052-351) en 213 (onderzoek AC-052-352 [BREATHE-1]) volwassen patiënten
met ernstige (WHO functionele klasse IIIIV) PAH (primaire pulmonale hypertensie of pulmonale
hypertensie secundair aan voornamelijk systemische sclerose). Na 4 weken behandeling met bosentan
62,5 mg tweemaal daags waren de onderzochte onderhoudsdoses in deze onderzoeken 125 mg tweemaal
daags in AC-052-351, en 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags in AC-052-352.
Bosentan werd toegevoegd aan de behandeling die patiënten op dat moment ontvingen, welke kon
bestaan uit een combinatie van anticoagulantia, vaatverwijders (bijv. calciumantagonisten), diuretica,
zuurstof en digoxine, maar niet epoprostenol. De controle was placebo plus de behandeling op dat
moment.
Het primaire eindpunt voor elk onderzoek was de verandering in de gelopen afstand in 6 minuten na
12 weken in het eerste onderzoek en na 16 weken in het tweede onderzoek. In beide onderzoeken
resulteerde de behandeling met bosentan in een significante toename van de inspanningscapaciteit. De
placebogecorrigeerde toename van de gelopen afstand vergeleken met de uitgangswaarde bedroeg
respectievelijk 76 meter (p = 0,02; t-test) en 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) bij het
primaire eindpunt van elk onderzoek. De verschillen tussen de groepen die 125 mg tweemaal daags en
250 mg tweemaal daags ontvingen, waren niet statistisch significant, maar er was een trend zichtbaar
dat de inspanningscapaciteit in de groep behandeld met 250 mg tweemaal daags verbeterde.
De verbetering in gelopen afstand werd zichtbaar na 4 weken behandeling, was duidelijk aantoonbaar na
8 weken behandeling en bleef behouden gedurende 28 weken dubbelblinde behandeling in een
subpopulatie van patiënten.
In een retrospectieve responderanalyse op basis van verandering in de gelopen afstand, WHO
functionele klasse en kortademigheid van de 95 patiënten gerandomiseerd op bosentan 125 mg
tweemaal daags in de placebogecontroleerde onderzoeken, bleek na 8 weken dat 66 patiënten verbeterd
waren, 22 stabiel waren en 7 verslechterd waren. Ten opzichte van de uitgangswaarde waren 6 van de
22 patiënten die na 8 weken stabiel waren, na 12/16 weken verbeterd en 4 verslechterd. Ten opzichte
van de uitgangswaarde verbeterden na 12/16 weken 3 van de 7 patiënten die verslechterd waren na
8 weken, en 4 verslechterden.
Invasieve hemodynamische parameters werden alleen in het eerste onderzoek gemeten. Behandeling
met bosentan leidde tot een significante toename van de cardiale index, geassocieerd met een
significante afname van de longslagaderdruk, pulmonale vaatweerstand en gemiddelde
rechterkamerdruk.
Een vermindering van symptomen van PAH werd waargenomen na behandeling met bosentan. Meting
van kortademigheid tijdens looptesten liet een verbetering zien bij patiënten die met bosentan werden
behandeld. In het AC-052-352-onderzoek werd 92% van de 213 patiënten voorafgaand aan de
In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek (AC-052-
364 [EARLY]) kregen 185 patiënten met PAH WHO functionele klasse II (gemiddelde afgelegde
afstand bij de 6-minutenlooptest was 435 meter in de uitgangssituatie) gedurende 4 weken bosentan
62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 6 maanden bosentan 125 mg tweemaal daags (n = 93) of placebo
(n = 92). De deelnemende patiënten waren ofwel nog niet eerder voor PAH behandeld (n = 156) ofwel
volgden een behandeling met een stabiele dosis sildenafil (n = 29). De co-primaire eindpunten waren de
procentuele verandering in de pulmonale vaatweerstand (PVR) ten opzichte van de uitgangssituatie en
de verandering in de afgelegde afstand bij de 6-minutenlooptest van de uitgangssituatie tot maand 6 ten
opzichte van placebo. In de onderstaande tabel zijn de vooraf gespecificeerde protocolanalyses
weergegeven.
PVR (dyn.sec/cm5)
Afgelegde afstand bij
6-minutenlooptest (m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Uitgangssituatie; gemiddelde
802 (365)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
(SD)
Veranderingen ten opzichte
128 (465)
-69 (475)
-8 (79)
11 (74)
van de uitgangssituatie;
gemiddelde (SD)
Effecten van de behandeling
-22,6%
19
95% BL
-34, -10
-4, 42
p-waarde
< 0,0001
0,0758
BL = betrouwbaarheidslimiet; PVR = pulmonale vaatweerstand; SD = standaarddeviatie.
Behandeling met bosentan ging gepaard met een mindere mate van klinische verslechtering,
gedefinieerd als samenstel van symptomatische progressie, ziekenhuisopname voor PAH en overlijden,
ten opzichte van de placebogroep (proportionele risicoverlaging 77%, 95% betrouwbaarheidsinterval
[BI] 20-94%, p = 0,0114). Het effect van de behandeling kwam voort uit een verbetering in de
component symptomatische progressie. In de bosentan-groep moest één patiënt in het ziekenhuis
worden opgenomen gerelateerd aan verslechtering van PAH en in de placebogroep drie patiënten. In
elke behandelgroep overleed slechts één patiënt tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde
onderzoeksperiode en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de
overleving.
Langetermijngegevens zijn verkregen van alle 173 patiënten die met bosentan waren behandeld in de
gecontroleerde fase en/of waren overgegaan van placebo naar bosentan in de open-label extensiefase
van het EARLY onderzoek. De gemiddelde duur van de blootstelling aan de behandeling met bosentan
was 3,6 1,8 jaar (maximum 6,1 jaar), waarbij 73% van de patiënten gedurende ten minste 3 jaar werd
behandeld en 62% gedurende ten minste 4 jaar. In de open-label extensie konden de patiënten zo nodig
aanvullende PAH behandeling krijgen. Bij de meerderheid van de patiënten (61%) werd de diagnose
idiopathische of erfelijke PAH gesteld. Over het geheel genomen bleef 78% van de patiënten in WHO
functionele klasse II. Kaplan-Meier-schattingen van overleving waren 3 en 4 jaar na het begin van de
behandeling respectievelijk 90% en 85%. Op dezelfde tijdstippen bleven 88% en 79% van de patiënten
gevrijwaard van verslechtering van PAH (gedefinieerd als dood wegens welke oorzaak dan ook,
longtransplantatie, atrium septostomie of het beginnen met behandeling met intraveneus of subcutaan
prostanoïde). De relatieve bijdragen van voorafgaande behandeling met placebo in de dubbelblinde fase
In een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AC-
052-405 [BREATHE-5]) kregen patiënten met PAH WHO functionele klasse III en Eisenmenger-
fysiologie geassocieerd met een aangeboren hartafwijking gedurende 4 weken tweemaal daags 62,5 mg
bosentan toegediend, gevolgd door tweemaal daags 125 mg gedurende 12 weken (n = 37, van wie er
31 een voornamelijk rechts-linkse, bidirectionele shunt hadden). Het primaire doel was om aan te tonen
dat bosentan niet leidde tot verergering van hypoxemie. Na 16 weken was de gemiddelde
zuurstofsaturatie in de bosentan-groep gestegen met 1,0% (95% BI -0,7%2,8%) ten opzichte van de
placebogroep (n = 17), waarmee werd aangetoond dat bosentan niet leidde tot verergering van
hypoxemie. De gemiddelde pulmonale vaatweerstand was in de bosentan-groep significant afgenomen
(waarbij met name een effect werd waargenomen bij de subgroep van patiënten met een bidirectionele
intracardiale shunt). Na 16 weken bedroeg de gemiddelde placebogecorrigeerde toename van de tijdens
de 6-minuten looptest afgelegde afstand 53 meter (p = 0,0079), hetgeen de verbetering van de
inspanningscapaciteit weergeeft. In de 24 weken durende open-label extensiefase (AC-052-409) van het
BREATHE-5 onderzoek bleven 26 patiënten bosentan gebruiken (gemiddelde duur van de behandeling
= 24,4 2,0 weken) waarbij in het algemeen de werkzaamheid aanhield.
Een open-label, niet-vergelijkend onderzoek (AC-052-362 [BREATHE-4]) is uitgevoerd bij
16 patiënten met PAH WHO functionele klasse III geassocieerd met een HIV-infectie. Deze patiënten
werden gedurende vier weken behandeld met bosentan 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 125 mg
tweemaal daags gedurende 12 weken. Na 16 weken behandeling waren er ten opzichte van de
uitgangssituatie significante verbeteringen opgetreden in de inspanningscapaciteit: de gemiddelde
toename van de in 6 minuten afgelegde loopafstand bedroeg 91,4 meter ten opzichte van gemiddeld
332,6 meter in de uitgangssituatie (p < 0,001). Er kan geen formele conclusie worden getrokken ten
aanzien van de effecten van bosentan op de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen (zie ook
rubriek 4.4).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om gunstige effecten op overleving bij behandeling met Tracleer
aan te tonen. De gezondheidstoestand op de lange termijn werd echter wel geregistreerd voor alle
235 patiënten die werden behandeld met bosentan in de twee placebogecontroleerde hoofdonderzoeken
(AC-052-351 en AC-052-352) en/of hun twee niet-gecontroleerde, open-label extensies. De gemiddelde
duur van de blootstelling aan bosentan was 1,9 jaar 0,7 jaar (min: 0,1 jaar; max: 3,3 jaar) en de
patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 2,0 0,6 jaar geobserveerd. De meerderheid
van de patiënten werd gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie (72%) en was ingedeeld in
WHO functionele klasse III (84%). In deze totale populatie waren de Kaplan-Meier-schattingen van
overleving respectievelijk 93% en 84% 1 en 2 jaar na start van de behandeling met bosentan. De
overlevingsschatting was lager in de subgroep van patiënten met PAH secundair aan systemische
sclerose. Deze schatting zou kunnen zijn beïnvloed door de start met een epoprostenol-behandeling bij
43 van de 235 patiënten.
Onderzoeken bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie
BREATHE 3 (AC-052-356)
Bosentan filmomhulde tabletten zijn geëvalueerd tijdens een niet-gecontroleerd open-label onderzoek
bij 19 kinderen met PAH in de leeftijd van 3 tot 15 jaar. Dit onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Patiënten hadden primaire pulmonale hypertensie
(10 patiënten) of PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijkingen (9 patiënten) en werden bij aanvang
van het onderzoek beoordeeld als WHO functionele klasse II (n = 15 , 79%) of klasse III (n = 4 , 21%).
Patiënten werden naar lichaamsgewicht verdeeld over drie groepen en werden gedurende 12 weken
behandeld met ongeveer 2 mg/kg bosentan tweemaal daags. De helft van de patiënten in iedere groep
werd al behandeld met intraveneus epoprostenol; de epoprostenol-dosering werd constant gehouden
gedurende het onderzoek.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 was een open-label, niet-gecontroleerd onderzoek dat werd uitgevoerd met de
dispergeerbare tabletformulering van bosentan die werd toegediend aan 36 patiënten van 2 tot 11 jaar in
een onderhoudsdosis van 4 mg/kg tweemaal daags. Het onderzoek werd primair opgezet als
farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2). Bij aanvang hadden patiënten idiopathische (31 patiënten
[86%]) of familiaire (5 patiënten [14%]) PAH, en werden zij beoordeeld als WHO functionele klasse II
(n = 23 , 64%) of klasse III (n = 13 , 36%). In het FUTURE 1 onderzoek was de mediane blootstelling
aan de onderzoeksbehandeling 13,1 weken (bereik: 8,4-21,1). Bij 33 van deze patiënten werd de
behandeling voortgezet in de FUTURE 2 niet-gecontroleerde extensiefase met dispergeerbare
bosentantabletten in een dosering van 4 mg/kg tweemaal daags. De mediane totale behandelingsduur
was 2,3 jaar (bereik: 0,2 tot 5,0 jaar). Bij aanvang in het FUTURE 1 onderzoek gebruikten 9 patiënten
epoprostenol. Bij 9 patiënten werd tijdens het onderzoek voor het eerst begonnen met PAH-specifieke
medicatie. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 2 jaar was 78,9%. De Kaplan-
Meier schatting van de totale overleving na 2 jaar was 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
In dit gerandomiseerde open-label onderzoek met de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg
bosentan werden 64 kinderen met stabiele PAH in de leeftijd van 3 maanden tot 11 jaar gerandomiseerd
naar een behandeling van 24 weken met 2 mg/kg bosentan tweemaal daags (n = 33) of 2 mg/kg
driemaal daags (n = 31). Van deze kinderen waren er 43 (67,2%) 2 jaar tot 11 jaar oud, 15 (23,4%)
waren tussen de 1 en 2 jaar oud, en 6 (9,4%) waren tussen de 3 maanden en 1 jaar oud. Het onderzoek
werd primair opgezet als farmacokinetisch onderzoek (zie rubriek 5.2) en de eindpunten voor de
werkzaamheid waren slechts verkennend. De etiologie van PAH, volgens de Dana Point indeling,
omvatte idiopathische PAH (46%), erfelijke PAH (3%), geassocieerde PAH na correctieve hartchirurgie
(38%) en PAH gerelateerd aan aangeboren hartafwijking geassocieerd met systemische-naar-pulmonale
shunts, inclusief Eisenmenger syndroom (13%). Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling werden de
patiënten beoordeeld als WHO functionele klasse I (n = 19 , 29%), II (n = 27 , 42%) of III (n = 18 ,
28%). Bij opname in het onderzoek waren de patiënten onder behandeling met PAH medicatie (meestal
fosfodiësterase type-5-remmer [sildenafil] alleen [35,9%], bosentan alleen [10,9%], en een combinatie
van bosentan, iloprost en sildenafil [10,9%]) en tijdens het onderzoek werd hun PAH behandeling
voortgezet.
Bij aanvang van het onderzoek was minder dan de helft van de geïncludeerde patiënten (45,3% [29/64])
onder behandeling met alleen bosentan, niet in combinatie met andere PAH-medicatie. Gedurende de
24 weken behandeling tijdens het onderzoek bleef 40,6% (26/64) op bosentan monotherapie zonder
verslechtering van PAH te ervaren. De analyse van de totale geïncludeerde populatie (64 patiënten) liet
zien dat de meerderheid minstens stabiel gebleven was (d.w.z. zonder verslechtering) op basis van niet-
pediatrisch-specifieke WHO functionele klasse beoordeling (97% tweemaal daags, 100% driemaal
daags) en globale klinische indruk van de arts (94% tweemaal daags, 93% driemaal daags) gedurende de
behandelingsperiode. De Kaplan-Meier voorvalvrije schatting voor verslechtering van PAH (overlijden,
longtransplantatie of ziekenhuisopname voor verslechtering van PAH) na 24 weken was respectievelijk
96,9% en 96,7% in de tweemaaldaags- en driemaaldaagsgroepen.
Er was geen bewijs van enig klinisch voordeel bij 2 mg/kg driemaal daags ten opzichte van 2 mg/kg
tweemaal daags.
Onderzoek bij kinderen met persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN)
De mediane blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was 4,5 (bereik: 0,5-10,0) dagen in de
bosentan-groep en 4,0 (bereik: 2,5-6,5) dagen in de placebogroep.
De resultaten wezen niet op een extra voordeel van bosentan in deze populatie:
De mediane tijd tot volledige afbouw van iNO was 3,7 dagen (95% betrouwbaarheidslimieten
[BL] 1,17 - 6,95) met bosentan en 2,9 dagen (95% BL 1,26 - 4,23) in de placebogroep (p = 0,34).
De mediane tijd tot volledige afbouw van kunstmatige beademing was 10,8 dagen (95% BL
3,21 - 12,21 dagen) met bosentan en 8,6 dagen (95% BL 3,71 - 9,66 dagen) in de placebogroep
(p = 0,24).
Bij één patiënt in de bosentan-groep faalde de behandeling (noodzaak voor ECMO, zoals in het
protocol gedefinieerd), hetgeen werd bepaald op basis van toename van de oxygenatie-
indexwaarden binnen 8 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Deze patiënt herstelde binnen
de follow-upperiode van 60 dagen.
Combinatie met epoprostenol
De combinatie van bosentan en epoprostenol is onderzocht in twee onderzoeken: AC-052-
355 (BREATHE-2) en AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 was een multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in parallelle groepen met bosentan versus placebo bij 33 patiënten met ernstige
PAH die gelijktijdig werden behandeld met epoprostenol. AC-052-356 was een open-label, niet-
gecontroleerd onderzoek; 10 van de 19 kinderen gebruikten tegelijkertijd bosentan en epoprostenol
gedurende het 12 weken durende onderzoek. Het veiligheidsprofiel van deze combinatie was niet anders
dan verwacht voor elke component afzonderlijk en de combinatiebehandeling werd goed verdragen door
kinderen én volwassenen. Het klinisch voordeel van de combinatie werd niet aangetoond.
Systemische sclerose met digitale ulcera
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken
uitgevoerd in 122 (onderzoek AC-052-401 [RAPIDS-1]) en 190 (onderzoek AC-052-331 [RAPIDS-2])
volwassen patiënten met systemische sclerose en digitale ulcera (hetzij aanhoudende digitale ulcera
hetzij een voorgeschiedenis van digitale ulcera in het voorafgaande jaar). In onderzoek AC-052-
331 moesten patiënten minimaal één recent opgetreden digitaal ulcus hebben, en in de twee
onderzoeken samen had 85% van de patiënten aanhoudende digitale ulcera bij de start van het
onderzoek. Na vier weken behandeling met bosentan 62,5 mg tweemaal daags was de onderzochte
onderhoudsdosering in beide onderzoeken 125 mg tweemaal daags. De dubbelblinde behandelingsduur
was 16 weken in onderzoek AC-052-401 en 24 weken in onderzoek AC-052-331.
Ondersteunende behandeling voor systemische sclerose en voor digitale ulcera was toegestaan als deze
constant bleef gedurende minimaal één maand voor de start van de behandeling en gedurende de
dubbelblinde onderzoeksperiode.
Het aantal nieuwe digitale ulcera, waarbij de uitgangswaarde werd vergeleken met het eindpunt van het
onderzoek, was een primair eindpunt in beide onderzoeken. Behandeling met bosentan resulteerde in
een vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera gedurende de behandelingsperiode, vergeleken
met placebo. In onderzoek AC-052-401 ontwikkelden, gedurende de 16 weken dubbelblinde
behandeling, patiënten in de bosentangroep gemiddeld 1,4 nieuwe digitale ulcera versus 2,7 nieuwe
In geen van beide onderzoeken werd een effect van bosentan waargenomen op de tijd tot genezing van
digitale ulcera.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van bosentan is met name onderzocht bij gezonde vrijwilligers. Beperkte gegevens
afkomstig van patiënten laten zien dat de blootstelling aan bosentan bij volwassen patiënten met PAH
ongeveer tweemaal groter is dan bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Bij gezonde vrijwilligers vertoont bosentan een dosis- en tijdsafhankelijke farmacokinetiek. Klaring en
distributievolume verminderen naarmate de intraveneuze doses toenemen en stijgen met het verstrijken
van de tijd. Na orale toediening is de systemische blootstelling tot 500 mg evenredig met de dosis. Bij
hogere orale doses stijgen de Cmax en AUC minder dan evenredig met de dosis.
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers is de absolute biologische beschikbaarheid van bosentan ongeveer 50% en
deze wordt niet beïnvloed door voedsel. De piekplasmawaarden worden binnen 35 uur bereikt.
Distributie
Bosentan is sterk gebonden (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Bosentan wordt niet
door erythrocyten opgenomen.
Het distributievolume (Vss) van ongeveer 18 liter werd bepaald na een intraveneuze dosis van 250 mg.
Biotransformatie en eliminatie
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 250 mg was de klaring 8,2 l/uur. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd (t½) is 5,4 uur.
Bij meervoudige toediening nemen plasmaconcentraties van bosentan geleidelijk af tot 5065% van de
waarden na toediening van een enkelvoudige dosis. Deze afname wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. Na 3-5 dagen wordt een evenwichtssituatie bereikt.
Bosentan wordt geëlimineerd via uitscheiding in de gal na metabolisering in de lever door de
cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4. Minder dan 3% van een toegediende orale dosis
wordt teruggevonden via de urine.
Bosentan wordt omgezet in drie metabolieten en slechts één daarvan is farmacologisch actief. Deze
metaboliet wordt voornamelijk onveranderd via de gal uitgescheiden. Bij volwassen patiënten is de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met bewezen
cholestasis kan de blootstelling aan de actieve metaboliet verhoogd zijn.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne. In vitro in
levercelculturen remt bosentan de pomp betrokken bij het uitscheiden van galzouten.
Vergelijking tussen formuleringen
In een farmacokinetisch crossover onderzoek (AC-052-116) kregen 16 gezonde volwassen vrijwilligers
62,5 mg bosentan waarbij de filmomhulde tabletformulering van 62,5 mg werd gebruikt, of 64 mg
bosentan waarbij de dispergeerbare tabletformulering van 32 mg werd gebruikt. Na behandeling met de
dispergeerbare tablet was de blootstelling aan bosentan lager dan met de filmomhulde tablet
(verhouding van de geometrische gemiddelden voor AUC0- 0,87 [90% BI: 0,78 - 0,97]). Tmax en t1/2 van
bosentan werden niet significant beïnvloed door de formulering.
Farmacokinetische parameters in bijzondere populaties
Gebaseerd op het onderzochte bereik van elke variabele is niet te verwachten dat de farmacokinetiek
van bosentan in enig relevant opzicht beïnvloed wordt door geslacht, lichaamsgewicht, ras of leeftijd in
de volwassen populatie.
Kinderen
De farmacokinetiek werd onderzocht bij pediatrische patiënten in 4 klinische onderzoeken
(BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 en FUTURE 4; zie rubriek 5.1). Vanwege beperkte gegevens
bij kinderen jonger dan 2 jaar is de farmacokinetiek nog niet goed gekarakteriseerd in deze
leeftijdscategorie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale toedieningen van de filmomhulde
tabletformulering van bosentan werd in onderzoek AC-052-356 (BREATHE 3) bestudeerd bij
19 kinderen in de leeftijd van 3 tot 15 jaar met PAH met doseringen op basis van hun lichaamsgewicht
met 2 mg/kg tweemaal daags. In dit onderzoek verminderde de blootstelling aan bosentan in de tijd op
een manier die consistent is met de van bosentan bekende autoinductie. De gemiddelde AUC (CV%)-
waarden van bosentan bij kinderen behandeld met 31,25, 62,5 of 125 mg tweemaal daags waren
respectievelijk 3 496 (49), 5 428 (79) en 6 124 (27) ng·u/ml en waren lager dan de waarde van
8 149 (47) ng·u/ml die werd gezien bij volwassen patiënten met PAH die tweemaal daags 125 mg
gebruikten. In de evenwichtssituatie bedroeg de systemische blootstelling van kinderen van 1020 kg,
2040 kg en > 40 kg respectievelijk 43%, 67% en 75% van de systemische blootstelling bij
volwassenen.
In onderzoek AC-052-365 (FUTURE 1) werden dispergeerbare tabletten toegediend aan 36 kinderen
met PAH in de leeftijd van 2 tot 11 jaar. Er werd geen evenredige dosisafhankelijkheid waargenomen
aangezien de plasmaconcentraties van bosentan en de AUC's in de plateaufase ongeveer gelijk waren
bij orale doses van 2 en 4 mg/kg (AUC: 3 577 ng·u/ml en 3 371 ng·u/ml bij respectievelijk 2 mg/kg
tweemaal daags en 4 mg/kg tweemaal daags). De gemiddelde blootstelling aan bosentan bedroeg bij
deze pediatrische patiënten ongeveer de helft van die bij volwassen patiënten bij de onderhoudsdosis
van 125 mg tweemaal daags, maar vertoonde grote overlap met de blootstellingen bij volwassenen.
In onderzoek AC-052-373 (FUTURE 3) met dispergeerbare tabletten was de blootstelling aan bosentan
bij de patiënten behandeld met 2 mg/kg tweemaal daags vergelijkbaar met die in het FUTURE
1 onderzoek. In de totale populatie (n = 31) resulteerde tweemaal daags 2 mg/kg in een dagelijkse
blootstelling van 8 535 ng·u/ml; AUC was 4 268 ng·u/ml (CV: 61%). Bij patiënten tussen de
3 maanden en 2 jaar was de dagelijkse blootstelling 7 879 ng·u/ml; AUC was 3 939 ng·u/ml
(CV: 72%). Bij patiënten tussen 3 maanden en 1 jaar (n = 2) was de AUC 5 914 ng·u/ml (CV: 85%), en
bij patiënten tussen 1 en 2 jaar (n = 7) was de AUC 3 507 ng·u/ml (CV: 70%). Bij de patiënten boven
de 2 jaar (n = 22) was de dagelijkse blootstelling 8 820 ng·u/ml; AUC was 4 410 ng·u/ml (CV: 58%).
Doseren van bosentan met 2 mg/kg driemaal daags leidde niet tot een toegenomen blootstelling; de
dagelijkse blootstelling was 7 275 ng·u/ml (CV: 83%, n = 27).
In onderzoek AC-052-391 (FUTURE 4) dat werd uitgevoerd bij pasgeborenen namen de
bosentanconcentraties langzaam en continu toe in het eerste doseringsinterval, wat resulteerde in een
lage blootstelling (AUC0-12 in volbloed: 164 ng·u/ml, n = 11). In de plateaufase was AUC
6 165 ng·u/ml (CV: 133%, n = 7), wat vergelijkbaar is met de waargenomen blootstelling bij volwassen
PAH patiënten die 125 mg tweemaal daags kregen en rekening houdend met een bloed/plasma
distributieratio van 0,6.
De gevolgen van deze bevindingen met betrekking tot hepatotoxiciteit zijn onbekend. Geslacht en
gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediend epoprostenol hadden geen significant effect op de
farmacokinetiek van bosentan.
Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) zijn geen relevante
veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
waren de AUC van bosentan in de evenwichtssituatie en de AUC van de actieve metaboliet (Ro
48-5033) respectievelijk 9% en 33% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.
De invloed van een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van
bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 is onderzocht in een onderzoek met 5 patiënten met
pulmonale hypertensie geassocieerd met portale hypertensie en Child-Pugh klasse B
leverfunctiestoornis, en 3 patiënten met PAH met andere oorzaken en een normale leverfunctie. Bij de
patiënten met Child-Pugh klasse B leverfunctiestoornis was de gemiddelde (95% BI) steady-state AUC
van bosentan 360 (212 -613) ng·u/ml, d.w.z. 4,7 keer hoger, en de gemiddelde (95% BI) AUC van de
actieve metaboliet Ro 48-5033 was 106 (58,4-192) ng·u/ml, d.w.z. 12,4 keer hoger dan bij de patiënten
met een normale leverfunctie (bosentan: gemiddelde [95% BI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·u/ml; Ro
48-5033: gemiddelde [95% BI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·u/ml). Hoewel het aantal geïncludeerde
patiënten beperkt was en ze een hoge variabiliteit vertoonden, wijzen deze gegevens op een duidelijke
stijging van de blootstelling aan bosentan en zijn primaire metaboliet Ro 48-5033 bij patiënten met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B).
De farmacokinetiek van bosentan is niet onderzocht bij patiënten met Child-Pugh klasse C
leverfunctiestoornis. Tracleer is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 1530 ml/min) namen de
plasmaconcentraties van bosentan met ongeveer 10% af. De plasmaconcentraties van de metabolieten
van bosentan verdubbelden ongeveer bij deze patiënten vergeleken met vrijwilligers met een normale
nierfunctie. Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met
nierfunctiestoornissen. Er is geen specifieke klinische ervaring met patiënten die dialyse ondergaan.
Gezien de fysisch-chemische eigenschappen en de hoge mate van eiwitbinding wordt niet verwacht dat
bosentan door dialyse in significante hoeveelheden uit de bloedsomloop wordt verwijderd (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een twee jaar durend onderzoek naar carcinogeniciteit in muizen werd een verhoogde gecombineerde
incidentie waargenomen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen in mannetjes, maar niet in
vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer twee- tot viermaal hoger waren dan die bereikt worden
bij de therapeutische dosering bij mensen. Bij ratten leidde de orale toediening van bosentan gedurende
twee jaar tot een kleine, significante toename van de gecombineerde incidentie van folliculaire
Het effect van bosentan op de mitochondriale functie is onbekend.
Er is aangetoond dat bosentan teratogeen is in ratten bij plasmaconcentraties die 1,5 keer hoger waren
dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen. De teratogene effecten, waaronder
misvorming van het hoofd, het gezicht en de belangrijke bloedvaten, waren dosisafhankelijk. De
gelijksoortigheid van het patroon van misvormingen dat is waargenomen bij andere ET-
receptorantagonisten en bij ET-knock-out-muizen wijst op een klasseneffect. Adequate
voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor vrouwen die zwanger kunnen worden (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6).
Ontwikkeling van testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid wordt geassocieerd met
chronische toediening van endotheline-receptorantagonisten bij knaagdieren.
In vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden geen effecten waargenomen
op het aantal, de motiliteit en de levensvatbaarheid van spermatozoïden of op het paargedrag en de
vruchtbaarheid bij blootstellingen die respectievelijk 21 en 43 keer hoger waren dan de verwachte
therapeutische concentratie bij mensen. Evenmin was er een ongunstig effect op de ontwikkeling van
het embryo voorafgaand aan de innesteling of op de innesteling.
Een licht toegenomen incidentie van atrofie in de zaadbuisjes (in de testikels) werd waargenomen bij
ratten die gedurende twee jaar oraal bosentan kregen in lage doseringen tot 125 mg/kg/dag (ongeveer
4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis [MRHD] en de laagste onderzochte doseringen), maar
niet bij hoge doseringen tot 1 500 mg/kg/dag (ongeveer 50 maal de MRHD) gedurende 6 maanden. In
een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten, waarin ratten werden behandeld vanaf dag 4 post partum tot
volwassenheid, verminderde het absolute gewicht van testikels en epididymides, en vermindering van
het aantal zaadcellen in de epididymides werd waargenomen na het spenen. De NOAEL was
respectievelijk 21 maal (op dag 21 post partum) en 2,3 maal (dag 69 post partum) de humane
therapeutische blootstelling.
Er zijn echter geen effecten op de algemene ontwikkeling, groei, sensorisch of cognitief functioneren en
op reproductieve prestaties waargenomen bij 7 (mannetjes) en 19 (vrouwtjes) maal de humane
therapeutische blootstelling op dag 21 post partum. Op volwassen leeftijd (dag 69 post partum) werden
geen effecten van bosentan waargenomen bij 1,3 (mannetjes) en 2,6 (vrouwtjes) maal de therapeutische
blootstelling bij kinderen met PAH.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Cellulose, microkristallijn
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij
Croscarmellosenatrium
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Wijnsteenzuur
Smaakstof Tutti Frutti
Aspartaam (E951)
Acesulfaam-K
Magnesiumstearaat
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
5 jaar
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen met 14 dispergeerbare tabletten.
Dozen bevatten 56 dispergeerbare tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De dispergeerbare tablet is verpakt in een kinderveilige blisterverpakking.
Elke dispergeerbare tablet kan in water tot een vloeibaar geneesmiddel worden opgelost, door de tablet
in wat water op een lepel te leggen, met voldoende water om de gehele tablet te bedekken. Wanneer de
tablet volledig is opgelost wordt de vloeistof aan de patiënt toegediend.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem langs de breuklijnen in het
oppervlak te breken. Houd de tablet aan beide zijden van een van de breuklijnen tussen duim en
wijsvinger vast met de breuklijn aan de bovenzijde en breek de tablet langs de lijn (zie figuur
hieronder).
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/006
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 mei 2002
Datum van laatste verlenging: 20 april 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), met inbegrip van leverrapportages, waarin voorzien wordt in
artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen
gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Het educatieve programma bestaat uit een Patiëntenwaarschuwingskaart die de patiënt moet bewaren.
Het algemene doel van deze Patiëntenwaarschuwingskaart is om patiënten te informeren over
belangrijke veiligheidsinformatie waarvan patiënten zich voor en tijdens de behandeling met Tracleer
bewust moeten zijn.
het bevorderen van het besef bij de patiënt van de noodzaak voor regelmatig bloedonderzoek
naar de leverfunctie;
het informeren van de patiënt over de noodzaak om zwangerschap te voorkomen en ervoor te
zorgen dat een effectieve anticonceptiemethode wordt gebruikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 62,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS/BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 32 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951), zie voor meer informatie de bijsluiter
Aspartaam (E951) kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 dispergeerbare tabletten (14 x 4)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/006
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 32 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS EN FLESETIKET/ FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het vochtabsorberende middel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Gebruiken binnen 30 dagen na opening
Datum van opening:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/007
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 62,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
OMDOOS EN FLESETIKET/ FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het vochtabsorberende middel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Gebruiken binnen 30 dagen na opening
Datum van opening:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/220/008
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tracleer 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 62,5 mg tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 125 mg tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
((Voorkant))
((Achterkant))
Belangrijke veiligheidswaarschuwingen voor patiënten die
Anticonceptie
Tracleer (bosentan) gebruiken
Gebruikt u momenteel voorbehoedsmiddelen?
Deze kaart bevat belangrijke informatie over Tracleer. Leest u deze kaart zorgvuldig vóór u
Ja Nee
begint met uw behandeling met Tracleer.
Indien ja, noteer dan hier de namen van deze middelen:
Uw naam: ___________________________________________
______________________________________
Behandelend arts:___________________________________________
______________________________________
Neem bij vragen over Tracleer contact op met uw arts.
Neem deze kaart mee naar uw arts of gynaecoloog bij uw volgende bezoek en hij/zij zal u
Janssen-Cilag International NV
adviseren over de noodzaak om aanvullende of alternatieve anticonceptiemethoden te
gebruiken.
((Binnenkant 1))
((Binnenkant 2))
Indien u een vrouw bent die zwanger kan worden, lees dan deze pagina
Bloedtest voor leverfunctiebepaling
zorgvuldig
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werd een abnormale leverfunctie waargenomen.
Zwangerschap
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige controles van uw
Tracleer kan schade toebrengen aan de ontwikkeling van de foetus. Daarom mag u geen
bloed om uw leverfunctie te controleren.
Tracleer gebruiken als u zwanger bent en mag u ook niet zwanger worden als u Tracleer
gebruikt.
Denk er aan om iedere maand een bloedtest voor de controle van uw leverfunctie te laten
uitvoeren.
Bovendien, indien u lijdt aan pulmonale hypertensie, kan zwangerschap de symptomen van
Twee weken na een verhoging van de dosering moet een extra test worden uitgevoerd.
uw ziekte ernstig versterken. Indien u vermoedt dat u zwanger bent, vertel dit aan uw arts of
aan uw gynaecoloog.
Datum van de eerste maandelijkse test:________________________
Anticonceptie
Uw schema voor maandelijkse leverfunctietests:
Hormonale voorbehoedsmiddelen - zoals orale anticonceptiva, de pil, hormooninjecties,
implantaten of anticonceptiepleisters - zijn niet betrouwbaar bij het voorkomen van een
_______ jan
_______ mei
_______ sep
zwangerschap bij vrouwen die Tracleer gebruiken. U dient tevens een barrièremethode te
gebruiken - zoals condoom, pessarium of vaginale spons - naast de genoemde vormen van
_______ feb
_______ jun
_______ okt
hormonale voorbehoedsmiddelen. Bespreek iedere eventuele vraag met uw arts of uw
gynaecoloog vul de achterzijde van deze kaart in en geef deze aan uw arts of gynaecoloog
_______ mrt
_______ jul
_______ nov
bij de volgende afspraak.
_______ apr
_______ aug
_______ dec
U dient een zwangerschapstest te doen vóór u met Tracleer begint en vervolgens iedere maand
van de behandeling, zelfs als u denkt dat u niet zwanger bent.
Datum van de eerste maandelijkse test: _________________________________
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De `klasse' geeft
de ernst van de ziekte aan: bij `klasse III' is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij `klasse II'
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera: (zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever (raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby's die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft. U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Tracleer bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(`s morgens en `s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (`s morgens en `s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Opgemerkt wordt dat Tracleer ook beschikbaar is als een dispergeerbare tablet van 32 mg, die het
gemakkelijker kan maken om op de juiste wijze te doseren voor kinderen en patiënten met een laag
lichaamsgewicht of met problemen bij het doorslikken van filmomhulde tabletten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (`s ochtends en `s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomend (kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10 personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100 personen):
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000 personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na opening.
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten: De werkzame stof in dit middel is bosentan als
monohydraat. Elke tablet bevat 62,5 mg bosentan (als monohydraat).
-
De andere stoffen in de tabletkern van dit middel zijn maïszetmeel, voorverstijfseld zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat (type A), povidon, glyceroldibehenaat en magnesiumstearaat.
De
filmomhulling bevat hypromellose, glyceroltriacetaat, talk, titaniumdioxide (E171), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en ethylcellulose.
Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten zijn oranjewitte, ronde, filmomhulde tabletten met '62,5' aan
één zijde.
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met
14 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten
14, 56 of 112 filmomhulde tabletten (Tracleer 62,5 mg filmomhulde tabletten).
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten (Tracleer 62,5 mg filmomhulde
tabletten).
Het droogmiddel niet inslikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De `klasse' geeft
de ernst van de ziekte aan: bij `klasse III' is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij `klasse II'
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera: (zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever (raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby's die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft. U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Tracleer bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(`s morgens en `s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (`s morgens en `s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Opgemerkt wordt dat Tracleer ook beschikbaar is als een dispergeerbare tablet van 32 mg, die het
gemakkelijker kan maken om op de juiste wijze te doseren voor kinderen en patiënten met een laag
lichaamsgewicht of met problemen bij het doorslikken van filmomhulde tabletten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (`s ochtends en `s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u plotseling stopt met het gebruik van Tracleer kan dit leiden tot verslechtering van uw
symptomen. U moet niet stoppen met het gebruik van Tracleer tenzij uw arts dat tegen u zegt. De arts
kan voorschrijven dat u de dosering gedurende een paar dagen vermindert voordat u volledig stopt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak voorkomend (kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10 personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100 personen):
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000 personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid: gebruiken binnen 30 dagen na opening.
Voor PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30°C.
Voor witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten: De werkzame stof in dit middel is bosentan als
monohydraat. Elke tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat).
-
De andere stoffen in de tabletkern van dit middel zijn maïszetmeel, voorverstijfseld zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat (type A), povidon, glyceroldibehenaat en magnesiumstearaat.
De
filmomhulling bevat hypromellose, glyceroltriacetaat, talk, titaniumdioxide (E171), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en ethylcellulose.
Hoe ziet Tracleer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met
14 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten
56 of 112 filmomhulde tabletten (Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten).
Witte flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een droogmiddel van silicagel met
56 filmomhulde tabletten. Dozen bevatten 56 filmomhulde tabletten (Tracleer 125 mg filmomhulde
tabletten).
Het droogmiddel niet inslikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten
bosentan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tracleer en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tracleer tabletten bevatten bosentan. Deze stof blokkeert een van nature voorkomend hormoon
genaamd endotheline-1 (ET-1). Dit hormoon vernauwt de bloedvaten. Tracleer zorgt er zodoende voor
dat de bloedvaten verwijden. Tracleer hoort bij de soort geneesmiddelen die bekend staan als
'endotheline-receptorantagonisten'.
Tracleer wordt gebruikt voor de behandeling van:
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is een ziekte waarbij de bloedvaten in de longen
ernstig zijn vernauwd, waardoor hoge bloeddruk ontstaat in de bloedvaten (de longarteriën) die
bloed van het hart naar de longen brengen. Deze druk vermindert de hoeveelheid zuurstof die in
de longen in het bloed kan worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning wordt
bemoeilijkt. Tracleer verwijdt de longarteriën, zodat het hart er gemakkelijker bloed doorheen
kan pompen. Hierdoor wordt de bloeddruk lager en worden de ziekteverschijnselen minder.
Tracleer wordt gebruikt om patiënten met klasse III PAH te behandelen om de inspanningscapaciteit
(het vermogen om lichamelijke activiteit te leveren) en de symptomen te verbeteren. De `klasse' geeft
de ernst van de ziekte aan: bij `klasse III' is sprake van ernstige beperking van de lichamelijke
activiteit. Sommige verbeteringen zijn ook aangetoond bij patiënten met klasse II PAH. Bij `klasse II'
is sprake van een lichte beperking van de lichamelijke activiteit. De PAH waarvoor Tracleer is
bedoeld kan een van de volgende zijn:
primair (zonder geïdentificeerde oorzaak of erfelijk);
veroorzaakt door sclerodermie (ook wel genaamd systemische sclerose, een ziekte met
abnormale groei van het bindweefsel dat de huid en andere organen ondersteunt);
veroorzaakt door aangeboren (congenitale) hartafwijkingen met shunts (abnormale doorgangen)
waardoor het bloed op een abnormale manier door het hart en de longen stroomt.
Digitale ulcera: (zweertjes op de vingers en tenen) bij volwassen patiënten met een aandoening
die systemische sclerose heet. Tracleer vermindert het aantal nieuwe ulcera dat op de vingers en
tenen ontstaat.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft problemen met uw lever (raadpleeg uw arts)
U bent zwanger of zou zwanger kunnen worden omdat u geen betrouwbare
voorbehoedsmiddelen gebruikt. Lees de informatie onder 'Anticonceptie' en 'Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'
U wordt behandeld met ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na een
orgaantransplantatie of voor de behandeling van psoriasis)
Als één van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Tests die uw arts zal doen vóór de behandeling
Een bloedtest voor het controleren van de leverfunctie
Een bloedtest voor controle op bloedarmoede (te weinig hemoglobine)
Een zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen
Bij sommige patiënten die Tracleer innamen, werden een abnormale leverfunctie en bloedarmoede
(laag hemoglobinegehalte) gevonden.
Tests die uw arts zal laten uitvoeren tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met Tracleer zal uw arts zorgen voor regelmatige bloedtests om uw
leverfunctie en hemoglobinegehalte te controleren.
Raadpleeg voor al deze tests de Patiëntenwaarschuwingskaart (in de verpakking van uw Tracleer
tabletten). Het is belangrijk dat deze bloedonderzoeken regelmatig worden uitgevoerd zolang u wordt
behandeld met Tracleer. Wij raden u aan om de datum van uw meest recente test en ook die van uw
volgende test (vraag uw arts om de datum) op de Patiëntenwaarschuwingskaart te noteren, zodat u niet
vergeet wanneer de volgende test moet worden gedaan.
Bloedtests voor het bepalen van de leverfunctie
Deze zullen maandelijks worden uitgevoerd gedurende de behandeling met Tracleer. Twee weken na
een dosisverhoging zal een extra test worden gedaan.
Bloedtests voor controle op bloedarmoede
Deze worden de eerste vier maanden van de behandeling elke maand uitgevoerd en daarna om de drie
maanden, omdat patiënten die worden behandeld met Tracleer bloedarmoede kunnen krijgen.
Als de resultaten abnormaal zijn, kan uw arts besluiten om de dosis te verminderen of de behandeling
met Tracleer te beëindigen of om verdere tests uit te voeren om te onderzoeken wat de oorzaak is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tracleer wordt niet aanbevolen bij kinderen met systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.
Zie ook rubriek 3. 'Hoe neemt u dit middel in?'.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tracleer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Het is vooral belangrijk dat u aan uw arts vertelt of u het volgende gebruikt:
ciclosporine A (een geneesmiddel dat wordt gebruikt na orgaantransplantaties en voor de
behandeling van psoriasis). Dit mag niet samen met Tracleer worden gebruikt;
sirolimus of tacrolimus, geneesmiddelen die wordt gebruikt na orgaantransplantaties. Gebruik
hiervan samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
glibenclamide (een geneesmiddel bij suikerziekte), rifampicine (een geneesmiddel voor de
behandeling van tuberculose), fluconazol (een geneesmiddel voor de behandeling van
schimmelinfecties), ketoconazol (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het syndroom van
Cushing te behandelen) of nevirapine (een geneesmiddel voor de behandeling van HIV-
infectie). Gebruik van deze geneesmiddelen samen met Tracleer wordt niet aanbevolen;
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie, waarbij speciale controles nodig
kunnen zijn als deze geneesmiddelen samen met Tracleer worden gebruikt;
hormonale voorbehoedsmiddelen, omdat deze niet effectief zijn als u alleen deze
anticonceptiemethode gebruikt wanneer u Tracleer gebruikt. In uw verpakking Tracleer
tabletten vindt u een waarschuwingskaart die u goed dient te lezen. Uw arts en/of gynaecoloog
zal vaststellen welke anticonceptie voor u geschikt is.
andere geneesmiddelen voor de behandeling van verhoogde bloeddruk in de longslagaders
(pulmonale hypertensie): sildenafil en tadalafil;
warfarine (een antistollingsmiddel);
simvastatine (gebruikt voor de behandeling van verhoogd cholesterolgehalte in het bloed
[hypercholesterolemie]).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tracleer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Tracleer kan echter verlaging van uw bloeddruk (hypotensie) veroorzaken.
Hierdoor kunt u zich duizelig voelen of het kan invloed hebben op uw zicht, en dit kan van invloed
zijn op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt of
wazig begint te zien bij het gebruik van Tracleer moet u dus geen auto rijden en geen gereedschap
gebruiken of machines bedienen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Neem Tracleer NIET in als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Zwangerschapstesten
Tracleer kan schadelijk zijn voor ongeboren baby's die vóór het begin van de behandeling of tijdens
de behandeling zijn verwekt. Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, zal uw arts u
vragen om een zwangerschapstest te laten uitvoeren voordat u begint met het innemen van Tracleer, en
op gezette tijden tijdens de behandeling met Tracleer.
Anticonceptie
Als het mogelijk is dat u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbare methode voor
geboorteregeling (anticonceptie) gedurende de periode dat u Tracleer inneemt. Uw arts of
gynaecoloog zal u advies geven over betrouwbare voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling met
Tracleer. Omdat Tracleer de werking van hormonale anticonceptiemiddelen (bijv. anticonceptiepil,
prikpil, anticonceptiestaafje of anticonceptiepleister ) negatief kan beïnvloeden, is hormonale
anticonceptie op zichzelf niet voldoende. Daarom dient u naast hormonale voorbehoedsmiddelen ook
een barrièremethode te gebruiken (bijv. vrouwencondoom, pessarium, anticonceptiespons of uw
partner moet een condoom gebruiken). In uw verpakking Tracleer tabletten vindt u een
waarschuwingskaart voor de patiënt. U dient deze in te vullen en mee te nemen naar de arts bij de
volgende afspraak, zodat uw arts en/of gynaecoloog kan vaststellen of u aanvullende of andere
betrouwbare voorbehoedsmiddelen nodig heeft. Een maandelijkse zwangerschapstest wordt
aanbevolen gedurende de periode dat u met Tracleer wordt behandeld als u zwanger kunt worden.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tracleer of
wanneer u van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
Borstvoeding
Vertel het onmiddellijk
aan uw arts als u borstvoeding geeft. U wordt aangeraden om te stoppen
met het geven van borstvoeding als Tracleer aan u wordt voorgeschreven, omdat het niet bekend is of
dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Tracleer bevat aspartaam en natrium
Dit middel bevat 3,7 mg aspartaam in elke dispergeerbare tablet. Aspartaam is een bron van
fenylalanine. Het kan schadelijk zijn als u fenylketonurie (PKU) heeft, een zeldzame erfelijke
aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt doordat het lichaam dit niet goed kan omzetten.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met Tracleer mag alleen gestart en gecontroleerd worden door een arts die ervaring
heeft met de behandeling van PAH of systemische sclerose. Neem dit geneesmiddel altijd in precies
zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op
met uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tracleer kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De aanbevolen dosering is:
Volwassene
De behandeling bij volwassenen wordt doorgaans gestart met de eerste 4 weken tweemaal daags
(`s morgens en `s avonds) 62,5 mg, daarna zal uw arts meestal adviseren om tweemaal daags een
tablet van 125 mg in te nemen, afhankelijk van hoe u reageert op Tracleer.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosering bij kinderen is alleen bedoeld voor PAH. Bij kinderen van 1 jaar en ouder
wordt de behandeling met Tracleer doorgaans gestart met tweemaal daags (`s morgens en `s avonds)
2 mg per kg lichaamsgewicht. Uw arts zal de dosis adviseren.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet langs de breuklijnen in vier gelijke delen worden gebroken.
Als u de indruk heeft dat de werking van Tracleer te sterk of te zwak is, licht dan uw arts in zodat kan
worden bekeken of de dosering moet worden aangepast.
Hoe neemt u dit middel in?
Tabletten moeten (`s ochtends en `s avonds) worden ingenomen met water. De tabletten kunnen met of
zonder voedsel worden ingenomen.
De dispergeerbare tablet is verpakt in een kinderveilige blisterverpakking.
U verwijdert de dispergeerbare tablet als volgt:
Maak de afzonderlijke blisterholte langs de perforaties los uit de strip.
2.
Trek de bovenste afdeklaag los.
3.
Duw het geneesmiddel door de folie
Elke dispergeerbare tablet kan in water worden opgelost zodat een vloeibaar geneesmiddel ontstaat.
Hiervoor legt u de tablet in wat water op een lepel. Gebruik voldoende water om de gehele tablet te
bedekken. Laat dit ongeveer een minuut staan totdat de tablet volledig is opgelost, en slik dan alle
vloeistof door. Doe nog wat water op de lepel en slik dat ook helemaal door, zodat u alle geneesmiddel
heeft ingenomen. Indien mogelijk moet u vervolgens een glas water drinken om te zorgen dat alle
geneesmiddel is ingenomen.
Indien nodig kan de dispergeerbare tablet worden verdeeld door hem langs de breuklijnen in het
oppervlak te breken. Houd de tablet aan beide zijden van de breuklijn tussen duim en wijsvinger vast,
met de breuklijn aan de bovenzijde. Breek de tablet langs de lijn (zie figuur hieronder).
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven, moet u onmiddellijk contact met uw arts
opnemen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Tracleer in te nemen, neem dan een dosis zodra u eraan denkt. Ga daarna door met
het innemen van uw tabletten op de gebruikelijke tijden. Neem geen dubbele dosis om een vergeten
tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u plotseling stopt met het gebruik van Tracleer kan dit leiden tot verslechtering van uw
symptomen. U moet niet stoppen met het gebruik van Tracleer tenzij uw arts dat tegen u zegt. De arts
kan voorschrijven dat u de dosering gedurende een paar dagen vermindert voordat u volledig stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen met Tracleer zijn:
Afwijkende leverfunctie, dit kan optreden bij meer dan 1 op de 10 personen
Anemie (bloedarmoede: te weinig hemoglobine), dit kan optreden bij maximaal 1 op de
10 personen. In geval van anemie kan incidenteel bloedtransfusie nodig zijn
Tijdens de behandeling met Tracleer zullen uw leverfunctie en het hemoglobinegehalte in uw bloed
regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 2). Het is belangrijk dat u deze onderzoeken ondergaat
zoals voorgeschreven door uw arts.
Dit zijn verschijnselen dat uw lever mogelijk niet goed werkt:
Misselijkheid (neiging tot overgeven)
Braken (overgeven)
Koorts (temperatuurverhoging)
Maagpijn (buikpijn)
Geelzucht (gelige huid of gelig oogwit)
Donkergekleurde urine
Jeukende huid
Lusteloosheid of moeheid (ongewone vermoeidheid of uitputting)
Grieperig gevoel (pijn in spieren en gewrichten, gepaard gaand met koorts)
Wanneer u een van deze verschijnselen bij uzelf bemerkt:
vertel dit onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomend (kunnen optreden bij
meer dan 1 op de 10 personen):
Hoofdpijn
Oedeem (zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vocht vasthouden)
Vaak voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 10 personen):
Blozend uiterlijk of rode huid
Overgevoeligheidsreacties (waaronder huidontstekingen, jeuk en uitslag)
Gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur)
Diarree
Syncope (flauwvallen)
Hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Lage bloeddruk
Neusverstopping
Soms voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 100 personen):
Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
Neutropenie/leukopenie (laag aantal witte bloedcellen)
Verhoogde waarden bij leverfunctietests, met hepatitis (ontsteking van de lever) met inbegrip
van mogelijke verergering van onderliggende hepatitis en/of geelzucht (gelige huid of gelig
oogwit)
Zelden voorkomend (kunnen optreden bij
maximaal 1 op de 1 000 personen):
Anafylaxie (algemene allergische reactie), angio-oedeem (zwelling, meestal rond de ogen,
lippen, tong of keel)
Levercirrose (vorming van littekens op de lever), leverfalen (ernstige verstoring van de
leverfunctie)
Wazig zien werd ook gemeld met een onbekende frequentie (frequentie kan niet worden ingeschat aan
de hand van de beschikbare gegevens).
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die zijn gemeld over kinderen die met Tracleer werden behandeld zijn dezelfde als
die bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op de blisterverpakking na 'EXP'.
Bewaren beneden 25°C.
De overblijvende delen van een verdeelde dispergeerbare tablet kunnen bij kamertemperatuur worden
bewaard en moeten binnen 7 dagen worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is bosentan als monohydraat. Elke dispergeerbare tablet bevat
32 mg bosentan (als monohydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn cellulose microkristallijn, calciumwaterstoffosfaat watervrij,
croscarmellosenatrium, siliciumdioxide colloïdaal watervrij, wijnsteenzuur, smaakstof Tutti
Frutti, aspartaam (E951, zie meer informatie aan het eind van rubriek 2), acesulfaam-K,
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Tracleer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tracleer 32 mg dispergeerbare tabletten zijn lichtgele tot gebroken witte, klavervormige
dispergeerbare tabletten, met aan één zijde een ingegroefd kruis en aan de andere zijde een
reliëfopdruk met '32'.
Blisterverpakkingen met 14 dispergeerbare tabletten; dozen bevatten 56 dispergeerbare tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
