Translarna 1000 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 125 mg ataluren.
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 250 mg ataluren.
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 1.000 mg ataluren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit granulaat.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Translarna is geïndiceerd voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een
nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van twee jaar en ouder (zie rubriek
5.1).
De aanwezigheid van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen moet worden vastgesteld door
middel van genetisch onderzoek (zie rubriek 4.4).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Translarna mag alleen worden gestart door specialisten die ervaren zijn in de
behandeling van spierdystrofie van Duchenne/Becker.
Dosering
Ataluren dient driemaal daags oraal te worden toegediend.
De eerste dosis dient ‘s ochtends te worden ingenomen, de tweede ‘s middags en de derde ‘s avonds.
De aanbevolen doseringsintervallen zijn zes uur tussen de ochtenddosis en de middagdosis, zes uur
tussen de middagdosis en de avonddosis en twaalf uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de
volgende dag.
2
De aanbevolen dosis is 10 mg/kg lichaamsgewicht
‘
s ochtends, 10 mg/kg lichaamsgewicht
‘
s middags
en 20 mg/kg lichaamsgewicht
‘
s avonds (voor een totale dagelijkse dosis van 40 mg/kg
lichaamsgewicht).
Translarna is verkrijgbaar in sachets van 125 mg, 250 mg en 1.000 mg. In de onderstaande tabel is
aangegeven welke sachetsterkte(n) moet(en) worden gebruikt tijdens de opbouw naar de aanbevolen
dosis op basis van lichaamsgewichtbereik.
Aantal sachets
Ochtend
Middag
Avond
125
250
1.000
125
250
1.000
125
250
1.000
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets
1
0
0
1
0
0
0
1
0
1
0
0
1
0
0
1
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
1
1
0
0
1
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
0
3
0
1
1
0
1
1
0
1
3
0
0
2
0
0
2
0
1
3
0
0
2
0
0
2
0
0
0
1
0
2
0
0
2
0
0
1
1
0
3
0
0
3
0
0
1
1
0
3
0
0
3
0
0
2
1
0
3
0
0
3
0
0
3
1
0
0
1
0
0
1
0
3
1
0
0
1
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Gewichtsbereik
(kg)
12
15
17
21
24
27
32
36
40
45
47
56
63
70
79
87
94
106
112
119
14
16
20
23
26
31
35
39
44
46
55
62
69
78
86
93
105
111
118
125
Verlate of gemiste dosis
Als de toediening van ataluren na de ochtend- of middagdosis minder dan drie uur verlaat is of na de
avonddosis minder dan zes uur, moet de dosis worden ingenomen zonder het verdere doseringsschema
te wijzigen. Als de toediening van ataluren na de ochtend- of middagdosis meer dan drie uur verlaat is
of na de avonddosis meer dan zes uur, mag de dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt
het gewone doseringsschema hervatten. De patiënt mag geen dubbele of extra dosis innemen als er een
dosis is overgeslagen. Het is belangrijk dat de juiste dosis wordt toegediend. Verhoging van de dosis
tot boven de aanbevolen dosis kan gepaard gaan met een verminderde werkzaamheid.
Bijzondere populaties
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van ataluren bij patiënten van 65 jaar en ouder zijn nog niet
vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
Behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min) of terminaal nierfalen is
niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
3
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met lichte, matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ≥12 kg worden behandeld volgens de aanbevolen
dosis op basis van lichaamsgewichtbereik (zie bovenstaand doseringstabel). De aanbevolen dosis is
hetzelfde voor alle leeftijdsbereiken, d.w.z. 10 mg/kg lichaamsgewicht in de ochtend, 10 mg/kg
lichaamsgewicht in de middag en 20 mg/ kg lichaamsgewicht in de avond (voor een totale dagelijkse
dosis van 40 mg/kg lichaamsgewicht).
De veiligheid en werkzaamheid van Translarna bij kinderen <12 kg en in de leeftijd van zes maanden
tot twee jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Translarna moet oraal worden toegediend nadat het in dun of dik vloeibare voeding tot een suspensie
is gemengd. Sachets mogen alleen worden geopend op het moment dat een dosis wordt klaargemaakt.
De volledige inhoud van elk sachet moet worden vermengd met ten minste 30 ml dun vloeibare
voeding (water, melk, vruchtensap), of drie eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt of appelmoes).
De klaargemaakte dosis moet vóór toediening goed worden gemengd. De hoeveelheid dun of dik
vloeibare voeding kan, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt, worden verhoogd. Patiënten dienen
de gehele dosis in te nemen.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van intraveneuze aminoglycosiden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten zonder een nonsense-mutatie
Er dient bij patiënten sprake te zijn van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen als onderdeel van
de onderliggende ziektetoestand, vastgesteld op basis van genetisch onderzoek. Patiënten die geen
nonsense-mutatie hebben, mogen geen ataluren toegediend krijgen.
Nierinsufficiëntie
Verhoging van de blootstelling aan ataluren en de metaboliet van ataluren is gemeld bij patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min). De toxiciteit van de metaboliet is niet bekend. Hogere
blootstelling aan ataluren kwam met mogelijke verlaging van de doeltreffendheid. Daarom mag men
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminaal nierfalen uitsluitend behandelen met ataluren als
de verwachte klinische voordelen groter zijn dan het mogelijk risico. Zij moeten dan nauwgezet
worden gecontroleerd op mogelijke toxiciteit van de metaboliet en verlaagde doeltreffendheid. Een
lagere dosis moet worden overwogen.
Men mag de behandeling niet starten bij voordien onbehandelde patiënten met eGFR <30 ml/min (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
4
Veranderingen in het lipideprofiel
Omdat bij sommige patiënten in klinische studies veranderingen in het lipideprofiel (verhoogde
concentraties triglyceriden en cholesterol) werden gemeld, wordt geadviseerd totaalcholesterol,
LDL, HDL en triglyceriden jaarlijks te controleren bij patiënten met nonsense-mutatie
spierdystrofie van Duchenne (nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) die
ataluren toegediend krijgen, of vaker indien nodig op basis van de klinische status van de patiënt.
Hypertensie bij gelijktijdig gebruik van systemische corticosteroïden
Omdat bij sommige patiënten in klinische studies hypertensie werd gemeld bij gelijktijdig gebruik
van systemische corticosteroïden, wordt geadviseerd de in rust gemeten systolische en diastolische
bloeddruk bij nmDMD-patiënten die gelijktijdig met corticosteroïden ataluren toegediend krijgen,
iedere zes maanden, of vaker indien nodig op basis van de klinische status van de patiënt, te
controleren.
Controle van de nierfunctie
Omdat kleine verhogingen van de gemiddelde concentratie serumcreatinine, bloed-ureumstikstof
(BUN) en cystatine C werden waargenomen in de gecontroleerde onderzoeken naar nmDMD, wordt
geadviseerd serumcreatinine, BUN en cystatine C bij nmDMD-patiënten die ataluren toegediend
krijgen, iedere zes tot twaalf maanden, of vaker indien nodig op basis van de klinische status van de
patiënt, te controleren.
Mogelijke interacties met andere geneesmiddelen
Voorzichtigheid is geboden wanneer ataluren wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die
inductoren van UGT1A9, of substraten van OAT1 of OAT3 zijn (zie rubriek 4.5).
Aminoglycosiden
Het is aangetoond dat aminoglycosiden de “read-through”-activiteit van ataluren
in vitro
verminderen.
Bovendien bleek dat ataluren de nefrotoxiciteit van intraveneuze aminoglycosiden verhoogde. De
gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en ataluren moet worden vermeden (zie rubriek 4.3).
Aangezien het mechanisme waarmee ataluren de nefrotoxiciteit van intraveneuze aminoglycosiden
verhoogt niet bekend is, wordt gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen en
ataluren niet aanbevolen. Indien dit onvermijdbaar is (bijv. vancomycine bij de behandeling van
MRSA), wordt geadviseerd de nierfunctie zorgvuldig te controleren (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aminoglycosiden
Ataluren mag niet gelijktijdig met intraveneuze aminoglycosiden worden toegediend, op basis van
gevallen van verminderde nierfunctie waargenomen in een klinische studie bij patiënten met nmCF
(zie rubriek 4.3).
Er traden verhogingen van serumcreatinine op bij verschillende nmCF-patiënten die werden behandeld
met ataluren en intraveneuze aminoglycosiden in combinatie met andere antibiotica voor exacerbaties
van cystische fibrose. De verhogingen van serumcreatinine verdwenen in alle gevallen na het
stopzetten van de behandeling met intraveneuze aminoglycoside en voortzetting of onderbreking van
de behandeling met Translarna. Deze bevindingen duidden erop dat gelijktijdige toediening van
Translarna en intraveneuze aminoglycosiden het nefrotoxische effect van de aminoglycosiden kan
versterken. Indien de behandeling met intraveneuze aminoglycosiden nodig is, moet de behandeling
met Translarna daarom worden stopgezet. Twee dagen nadat de toediening van de aminoglycoside
beëindigd is, kan de behandeling met Translarna worden hervat. Het effect van gelijktijdige toediening
van ataluren en andere nefrotoxische geneesmiddelen is niet bekend.
5
Uitdroging kan in enkele van deze gevallen een rol spelen. Patiënten dienen een adequate hydratatie te
handhaven terwijl ze ataluren innemen (zie rubriek 4.4).
Het effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van ataluren
Op basis van
in-vitro-onderzoek
is ataluren een substraat van UGT1A9. Gelijktijdige toediening van
rifampicine, een sterke inductor van metabolische enzymen waaronder UGT1A9, verlaagde de
blootstelling aan ataluren met 29%. De significantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden wanneer ataluren wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die
inductoren zijn van UGT1A9 (bijv. rifampicine).
Het effect van ataluren op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Op basis van
in-vitro-onderzoeken
kan ataluren mogelijk UGT1A9, organisch aniontransporteiwit 1
(OAT1), organisch aniontransporteiwit 3 (OAT3) en organisch aniontransporterend polypeptide 1B3
(OATP1B3) remmen. Gelijktijdige toediening van ataluren met mycofenolaatmofetil bij gezonde
proefpersonen was niet van invloed op de blootstelling van de actieve metaboliet ervan,
mycofenolzuur (een substraat van UGT1A9). Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ataluren
gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn van UGT1A9.
In een klinisch onderzoek naar het vermogen van ataluren om het OATP1B3-transportsysteem te
remmen met behulp van een enkele dosis van 80 mg telmisartan, een
in-vitro
selectief OATP1B3-
substraat, werd de blootstelling aan telmisartan door ataluren met 28% verhoogd. Dit effect wordt niet
klinisch relevant geacht. De grootte van dit effect zou echter groter kunnen zijn bij de dosis van 40 mg
telmisartan. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer ataluren wordt toegediend in combinatie met
geneesmiddelen die substraten van OAT1 of OATP1B3 zijn, vanwege het risico op verhoogde
concentraties van deze geneesmiddelen (bijv. oseltamivir, aciclovir, captopril, furosemide,
bumetanide, valsartan, pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine).
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer ataluren tegelijk wordt toegediend met OAT3-substraten
(bijv. ciprofloxacine), met name die OAT3-substraten met een smal therapeutisch venster. In een
klinische studie was de mate van blootstelling voor ciprofloxacine 32% hoger in de aanwezigheid van
ataluren.
In een afzonderlijke klinische studie was de mate van blootstelling voor adefovir 60% hoger in de
aanwezigheid van ataluren. Voorzichtigheid is geboden wanneer ataluren wordt toegediend in
combinatie met adefovir.
Op basis van
in-vitro-onderzoeken
is ataluren naar verwachting geen remmer van P-gp-gemedieerd
transport of cytochroom-P450-gemedieerd metabolisme. Ook wordt niet verwacht dat ataluren
in vivo
een inductor van cytochroom-P450-iso-enzymen is.
Gelijktijdige toediening van corticosteroïden (deflazacort, prednison of prednisolon) en ataluren was
niet van invloed op de plasmaconcentraties van ataluren. Er werd geen klinisch relevante verandering
in de plasmaconcentraties van corticosteroïden waargenomen bij gelijktijdige toediening van ataluren.
Deze gegevens wijzen niet op een duidelijke geneesmiddeleninteractie tussen corticosteroïden en
ataluren, en er zijn geen dosisaanpassingen nodig.
Geneesmiddelen die het p-glycoproteïnetransporteiwit beïnvloeden
In vitro
is ataluren geen substraat voor het p-glycoproteïnetransporteiwit. De farmacokinetiek van
ataluren wordt waarschijnlijk niet beïnvloed door geneesmiddelen die het p-
glycoproteïnetransporteiwit remmen.
6
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ataluren bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit alleen gebleken bij doses die resulteerden in maternale toxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg wordt geadviseerd het gebruik van ataluren te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ataluren/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit
beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat ataluren/metabolieten in
melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor met moedermelk gevoede
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met ataluren.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duidden niet op een gevaar voor mensen op basis van een standaard
vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het effect van ataluren op de rijvaardigheid, fietsvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen is niet onderzocht. Patiënten die last hebben van duizeligheid dienen voorzichtigheid te
betrachten wanneer ze een voertuig besturen, fietsen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van ataluren is gebaseerd op samengevoegde gegevens van twee
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 48 weken die uitgevoerd
werden bij in totaal 232 mannelijke patiënten met spierdystrofie van Duchenne (nmDMD) als gevolg
van een nonsense-mutatie, behandeld met de aanbevolen dosis van 40 mg/kg/dag (10, 10, 20 mg/kg;
n=172) of met een dosis van 80 mg/kg/dag (20, 20, 40 mg/kg; n=60), vergeleken met placebo-
patiënten (n=172).
De vaakst voorkomende bijwerkingen in de 2 placebogecontroleerde onderzoeken waren braken,
diarree, misselijkheid, hoofdpijn, pijn in de bovenbuik, en flatulentie. Deze kwamen allemaal voor bij
≥5% van alle patiënten behandeld met ataluren. In beide onderzoeken stopte 1/232 (0,43%) patiënten
behandeld met ataluren omwille van de bijwerking obstipatie, en 1/172 (0,58%) placebo-patiënten
stopte met de behandeling omwille van de bijwerking ziekteprogressie (verlies van beweging).
Een open-label onderzoek met patiënten in de leeftijd van twee tot vijf jaar (n=14) is uitgevoerd ter
beoordeling van de FK en veiligheid van ataluren. Er werd een hogere frequentie van malaise (7,1%),
pyrexie (42,9%), oorontsteking (28,6%) en uitslag (21,4%) gemeld bij patiënten in de leeftijd van twee
tot vijf jaar vergeleken met patiënten van vijf jaar en ouder. Maar deze aandoeningen komen over het
algemeen vaker voor bij jongere kinderen. Veiligheidsgegevens van 28 weken behandeling laten een
vergelijkbaar veiligheidsprofiel van ataluren zien voor patiënten van twee tot vijf jaar vergeleken met
patiënten van vijf jaar en ouder.
Bijwerkingen waren meestal licht tot matig van ernst, en er werden in deze beide onderzoeken geen
behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met ataluren.
7
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met nmDMD die in de 2 placebogecontroleerde
onderzoeken werden behandeld met de aanbevolen dagelijkse dosis van 40 mg/kg/dag ataluren, staan
vermeld in Tabel 1. Bijwerkingen gemeld bij >1 patiënt in de groep met 40 mg/kg/dag en met een
frequentie groter dan in de placebogroep zijn geclassificeerd volgens de MedDRA-
systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie. De frequentiegroepen zijn als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥1/10) en vaak (≥1/100 tot <1/10).
Tabel 1. Bijwerkingen gemeld bij >1 nmDMD-patiënt behandeld met ataluren, met een frequentie
groter dan placebo in de 2 placebogecontroleerde onderzoeken (gepoolde analyse)
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Frequentie niet
bekend
Verandering in het
lipidenprofiel
(verhoogde
concentratie
triglyceriden en
cholesterol)
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust,
hypertriglyceridemie
Zenuwstelselaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Hoofdpijn
Hypertensie
Hoest, epistaxis
Misselijkheid, pijn in
de bovenbuik,
flatulentie,
maagklachten,
obstipatie
Erythemateuze
uitslag
Pijn in ledematen,
musculoskeletale pijn
op de borst
Verandering in
nierfunctietests
(verhoogde
concentratie
creatinine, bloed-
ureumstikstof,
cystatine C)
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Hematurie, enurese
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie,
gewichtsafname
In een 48 weken durende open-label verlengingsstudie bij patiënten met nmDMD vertoonden
ambulante en niet-ambulante patiënten een soortgelijk veiligheidsprofiel. Er zijn geen
veiligheidsgegevens op lange termijn beschikbaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen (laboratoriumafwijkingen)
Serumlipiden
Er werden verhoogde serumlipiden, d.w.z. cholesterol en tryglyceriden, waargenomen. Er zijn
gevallen gemeld waarbij deze stijging tot abnormaal hoge waarden al na 4 weken werden
waargenomen.
8
Nierfunctietests
Tijdens de gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken werden kleine verhogingen van de
gemiddelde concentraties serumcreatinine, BUN en cystatine C waargenomen. De waarden
stabiliseerden doorgaans in een vroeg stadium van het onderzoek en stegen niet verder bij voortzetting
van de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Bijlage V.
4.9
Overdosering
Gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige orale dosis van 200 mg/kg ataluren toegediend kregen,
hadden last van tijdelijke lichte symptomen van hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree. Er werden
bij deze proefpersonen geen ernstige bijwerkingen waargenomen. In geval van een vermoede
overdosis dient ondersteunende medische zorg te worden verleend waaronder overleg met een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en zorgvuldige controle van de klinische status van de
patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere geneesmiddelen voor stoornissen van het spierskeletstelsel,
ATC-code: M09AX03
Werkingsmechanisme
Een nonsense-mutatie in het DNA leidt tot een voortijdig stopcodon in het mRNA. Dit voortijdige
stopcodon in het mRNA veroorzaakt ziekte doordat de translatie wordt beëindigd voordat een eiwit
van volledige lengte is gegenereerd. Ataluren maakt een ribosomale ‘read-through’ van mRNA dat een
dergelijke voortijdige stopcodon bevat, mogelijk, wat resulteert in de productie van een eiwit van
volledige lengte.
Farmacodynamische effecten
Met niet-klinische
in-vitro-experimenten
tijdens cellulaire tests op het gebied van nonsense-mutatie en
bij vislarven gekweekt in een atalurenoplossing werd aangetoond dat ataluren een ribosomale ‘read-
through’ mogelijk maakte met een klokvormige (omgekeerde u-vorm) concentratie-respons-relatie. Er
wordt als hypothese gesteld dat de dosis-respons-relatie
in vivo
mogelijk ook klokvormig is, maar de
in-vivo-gegevens
waren te beperkt om deze hypothese in een muismodel voor nmDMD en bij mensen
te kunnen bevestigen.
Niet-klinische
in-vitro-onderzoeken
duiden erop dat voortdurende blootstelling aan ataluren mogelijk
van belang is bij het maximaliseren van activiteit en dat invloeden van de werkzame stof op de
ribosomale ‘read-through’' van voortijdige stopcodons kort na het stopzetten van de behandeling met
ataluren verdwijnen.
9
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Translarna werden beoordeeld in 2 gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar nmDMD. Het primaire
werkzaamheidseindpunt was in beide onderzoeken de verandering van de gelopen afstand in
6 minuten (6 Minute Walk Distance, 6MWD) in week 48. Andere eindpunten die in beide
onderzoeken opgenomen waren, waren tijd tot aanhoudende 10% verslechtering van 6WMD,
verandering in tijd om 10 meter te rennen/lopen in week 48, verandering in tijd om vier traptreden
omhoog te gaan in week 48, en verandering in tijd om vier traptreden omlaag te gaan in week 48.
Patiënten moesten ook een gedocumenteerde bevestiging hebben van de aanwezigheid van een
nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, vastgesteld door middel van gensequentiebepaling.
Onderzoek 1 evalueerde 174 mannelijke patiënten van 5 tot 20 jaar. Alle patiënten moesten ≥75 meter
kunnen lopen zonder gebruik van hulpmiddelen tijdens een zes-minuten-looptest (6MWT). De
meerderheid van de patiënten in alle behandelingsgroepen was blank (90%). De patiënten werden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 en kregen driemaal daags (‘s ochtends, ‘s middags en
‘s avonds) ataluren of placebo toegediend, waarbij 57 patiënten ataluren 40 mg/kg/dag (10, 10,
20 mg/kg) kregen, 60 patiënten ataluren 80 mg/kg/dag (20, 20, 40 mg/kg) kregen, en 57 patiënten
placebo kregen.
In onderzoek 1 bleek uit de post-hocanalyse van het primaire eindpunt dat bij patiënten die ataluren
40 mg/kg/dag toegediend kregen, de 6MWD van baseline tot week 48 gemiddeld 12,9 meter afnam en
bij patiënten die placebo kregen gemiddeld 44,1 meter (afbeelding 1). De gemiddelde verandering in
de waargenomen 6MWD van baseline tot week 48 was in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag
toegediend kreeg dus 31,3 meter kleiner dan in de placeboarm (p=0,056). In een statistische
modelschatting was het gemiddelde verschil 31,7 meter (aangepaste p=0,0367). Er was geen verschil
tussen ataluren 80 mg/kg/dag en placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat ataluren 40 mg/kg/dag het verlies van het loopvermogen bij nmDMD-
patiënten vertraagt.
Afbeelding 1. Gemiddelde verandering in zes minuten loopafstand (Onderzoek 1)
Verandering in 6MWD
(gemiddelde ± SEM, meters)
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
Baseline
Weken
10
Uit een post-hocanalyse van de tijd tot een blijvende verslechtering in de 6MWD van 10% bleek dat
26% van de patiënten in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg in week 48 progressie
vertoonde ten opzichte van 44% in de placebogroep (p=0,0652) (afbeelding 2). Er was geen verschil
tussen ataluren 80 mg/kg/dag en placebo. Deze resultaten duiden erop dat van de patiënten die ataluren
40 mg/kg/dag toegediend kregen, bij een kleiner aantal een verslechtering in de 6MWD optrad
gedurende 48 weken.
Afbeelding 2. Kaplan-Meiercurve van tijd tot blijvende verslechtering in de 6MWD van 10%
(Onderzoek 1)
Percentage geen verslechtering van 10%
Verslechtering van 26%
Verslechtering van 44%
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
Weken
Tijdfunctietests (TFT’s), tests waarin werd gemeten hoeveel tijd nodig is om tien meter te
rennen/lopen, vier traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te gaan, toonden aan dat er bij
patiënten die met ataluren behandeld werden sprake was van een kleinere toename van de tijd die
nodig is om tien meter te rennen/lopen, vier traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te
gaan, wat wijst op een vertraging van de progressie van nmDMD ten opzichte van placebo.
De gemiddelde verandering in de tijdfunctietests van baseline tot week 48 was kleiner in de arm die
ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg dan in de placeboarm voor wat betreft de tijd die nodig is om
tien meter te rennen/lopen (1,5 seconden minder), de tijd die nodig is om vier traptreden omhoog te
gaan (2,4 seconden minder) en de tijd die nodig is om vier traptreden omlaag te gaan (1,6 seconden
minder), afbeelding 3.
11
Afbeelding 3. Gemiddelde verandering in tijdfunctietests (Onderzoek 1)
Resultaten van de 6MWD bij patiënten met een baseline 6MWD <350 meter
Bij patiënten met een baseline 6MWD <350 meter was de gemiddelde verandering van de
waargenomen 6MWD van baseline tot week 48 in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg
68 meter kleiner dan in de placeboarm (p=0,0053).
Bij deze patiënten was de gemiddelde verandering in de tijdfunctietests van baseline tot week 48
kleiner in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg dan in de placeboarm voor wat betreft
de tijd die nodig is om tien meter te rennen/lopen (3,5 seconden minder), de tijd die nodig is om vier
traptreden omhoog te gaan (6,4 seconden minder) en de tijd die nodig is om vier traptreden omlaag te
gaan (5,0 seconden minder).
Onderzoek 2 evalueerde 230 mannelijke patiënten van 7 tot 14 jaar. Alle patiënten moesten
≥150 meter kunnen lopen, waarbij wordt voorspeld dat minder dan 80% geen gebruik van
hulpmiddelen nodig zou hebben tijdens een 6MWT bij de screening. De meerderheid van de patiënten
in beide behandelingsgroepen was blank (76%). De patiënten werden gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1 en kregen driemaal daags (‘s ochtends, ‘s middags en ‘s avonds) ataluren
40 mg/kg/dag (n=115) of placebo (n=115) toegediend.
Patiënten die met ataluren behandeld waren, ondervonden klinisch voordeel gemeten aan de hand van
numeriek gunstige verschillen ten opzichte van placebo wat betreft de primaire en de secundaire
werkzaamheidseindpunten. Aangezien het primaire eindpunt (verandering in 6MWD vanaf baseline
tot week 48) geen statistische significantie (p≤0,05) behaalde, moeten alle andere p-waarden als
nominaal beschouwd worden.
In de ITT-populatie was tussen baseline en week 48 de gemiddelde verandering in waargenomen
6MWD 15,4 meter beter in de groep met ataluren 40 mg/kg/dag dan in de groep met placebo. In een
statistisch model was het geschatte gemiddelde verschil 13,0 meter (p=0,213), zie afbeelding 4. De
scheiding tussen ataluren en placebo werd behouden vanaf week 16 tot en met het einde van het
onderzoek.
12
Afbeelding 4. Gemiddelde verandering in 6 minuten loopafstand (Onderzoek 2)
Over 48 weken vertoonden patiënten die met ataluren behandeld werden minder verslechtering van
spierfunctie, wat bewezen wordt door kleinere toenames in tijd om 10 meter te rennen/lopen, vier
traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te gaan in de atalurengroep ten opzichte van de
placebogroep. De verschillen in het voordeel van ataluren ten opzichte van placebo voor gemiddelde
veranderingen in tijdfunctietests in week 48 in de ITT-populatie overschreden de drempel voor een
klinisch significant verschil (veranderingen ~1 tot 1,5 seconde).
De gemiddelde verandering in tijdfunctietests vanaf baseline tot week 48 was beter in de groep met
ataluren 40 mg/kg/dag dan bij placebo voor waargenomen tijd om 10 meter te rennen/lopen
(1,2 seconde beter, p=0,117), tijd om vier traptreden omhoog te gaan (1,8 seconde beter, p=0,058), en
tijd om vier traptreden omlaag te gaan (1,8 seconde beter, p=0,012), zie afbeelding 5.
13
Afbeelding 5. Gemiddelde verandering in tijdfunctietests (Onderzoek 2).
Tijd tot 10% verslechtering in 6MWD werd gedefinieerd als de laatste tijd dat 6MWD geen 10%
slechter was dan baseline. In de ITT-populatie was de hazard-ratio voor ataluren ten opzichte van
placebo 0,75 (p=0,160), wat een vermindering van 25% betekent van het risico op verslechtering van
10% in 6MWD.
Pediatrische patiënten
De veiligheid, farmacokinetiek en experimentele effectiviteit van Translarna zijn beoordeeld in een
open-label onderzoek bij kinderen van twee tot vijf jaar met nmDMD. De werkzaamheid van
Translarna bij kinderen van twee tot vijf jaar is vastgesteld op basis van extrapolatie van patiënten in
de leeftijd van > vijf jaar.
In het klinisch programma waarin de werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met ataluren bij
patiënten met nonsense-mutatie cystische fibrose werd onderzocht, werd geen statistisch significant
effect gevonden voor de primaire en belangrijkste secundaire klinische uitkomstmaten (ppFEV1 en
percentage pulmonale exacerbaties) bij volwassenen en kinderen van 6 jaar en ouder.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ataluren in twee subgroepen van pediatrische
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 28 dagen en zuigelingen vanaf 28 dagen tot jonger dan zes
maanden met nmDMD, zoals vastgesteld in het pediatrisch implementatieplan (PIP) bij de toegekende
indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ataluren in één subgroep van pediatrische patiënten
vanaf zes maanden tot jonger dan twee jaar met nmDMD, zoals vastgesteld in het pediatrisch
implementatieplan (PIP) bij de toegekende indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
14
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De toediening van ataluren met een dosis aangepast aan het lichaamsgewicht (mg/kg) resulteerde in
vergelijkbare steady-stateblootstellingen (AUC) bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met nmDMD met
wijd uiteenlopende lichaamsgewichten. Hoewel ataluren praktisch onoplosbaar is in water, wordt
ataluren gemakkelijk geabsorbeerd na orale toediening als suspensie.
Algemene eigenschappen van ataluren na toediening
Absorptie
De piekplasmaconcentraties van ataluren worden ongeveer 1,5 uur na toediening bereikt bij
proefpersonen die het geneesmiddel binnen 30 minuten na een maaltijd toegediend kregen. Op basis
van de radioactiviteit die in de urine werd teruggevonden in een onderzoek met een enkelvoudige
dosis radioactief gelabeld ataluren, is de orale biologische beschikbaarheid van ataluren naar schatting
≥55%. De plasmaconcentraties van ataluren bij steady-state stijgen evenredig met de dosering. De
plasmaconcentraties bij steady-state zijn dosisproportioneel voor doses ataluren tussen 10 en 50 mg/kg
en er wordt geen accumulatie waargenomen na herhaalde toediening.
Distributie
In vitro
is ataluren voor 99,6% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten en de binding is
onafhankelijk van de plasmaconcentratie. Ataluren verspreidt zich niet naar rode bloedcellen.
Biotransformatie
Ataluren wordt gemetaboliseerd door conjugatie via het enzym uridinedifosfaat-
glucuronosyltransferase (UGT), voornamelijk UGT1A9 in de lever, darmen en nieren.
In vivo
was de enige metaboliet die in het plasma werd aangetroffen na orale toediening van
radioactief gelabeld ataluren het ataluren-O-1β-acylglucuronide; de blootstelling aan deze metaboliet
bij mensen was ongeveer 8% van de plasma-AUC van ataluren.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd van ataluren varieert van twee tot zes uur en verandert niet bij een andere
dosis of herhaalde toediening. De eliminatie van ataluren is waarschijnlijk afhankelijk van hepatische
en renale glucuronidering van ataluren gevolgd door renale en hepatische klaring van de resulterende
glucuronidemetaboliet.
Na een enkelvoudige orale dosis radioactief gelabeld ataluren werd ongeveer de helft van de
toegediende radioactieve dosis teruggevonden in de feces en de rest in de urine. In de urine zijn het
onveranderde ataluren en de acylglucuronidemetaboliet verantwoordelijk voor respectievelijk <1% en
49% van de toegediende dosis.
Lineariteit/non-lineariteit
De plasmaconcentraties bij steady-state zijn dosisproportioneel voor doses ataluren tussen 10 en
50 mg/kg en er wordt geen accumulatie waargenomen na herhaalde toediening. Op basis van gegevens
van gezonde vrijwilligers is de relatieve biologische beschikbaarheid van ataluren ongeveer 40% lager
bij steady-state dan na de eerste dosis. Het begin van de afname van de relatieve biologische
beschikbaarheid treedt naar schatting ongeveer 60 uur na de eerste dosis op. De steady-state komt tot
stand na ongeveer twee weken driemaal daagse toediening.
15
Kenmerken van specifieke groepen proefpersonen of patiënten
Leeftijd
Op basis van gegevens van proefpersonen variërend in leeftijd van twee jaar tot 57 jaar is er geen
duidelijk effect van leeftijd op de plasmablootstelling van ataluren. Aanpassing van de dosis aan de
leeftijd is niet vereist.
De farmacokinetiek van ataluren is beoordeeld in onderzoek PTC124-GD-030 gedurende 4 weken.
Plasmaconcentraties van ataluren in patiënten van twee tot vijf jaar waren consistent met die van
patiënten ouder dan vijf jaar die het 10/10/20 mg/kg dosisregime kregen.
Geslacht
Er namen geen vrouwen deel aan de klinische studies met nmDMD. Er waren echter geen duidelijke
effecten van geslacht op de plasmablootstelling van ataluren bij andere populaties.
Ras
Het is onwaarschijnlijk dat de farmacokinetiek van ataluren significant beïnvloed wordt door
UGT1A9-polymorfismen in een blanke populatie. Vanwege het lage aantal andere rassen dat bij de
klinische onderzoeken betrokken was, kunnen er geen conclusies worden getrokken over het effect
van UGT1A9 bij andere etnische groepen.
Nierinsufficiëntie
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
In een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met verschillende graden van nierinsufficiëntie
veranderde de blootstelling aan ataluren in plasma na toediening van één enkele dosis met
respectievelijk -13%, 27% en 61% in de groepen met lichte, matige en ernstige ziekte en met 46% in
de groep met terminaal nierfalen in vergelijking met de groep met normale nierfunctie. Daarnaast is
een 3- tot 8-voudige verhoging in de metaboliet van ataluren gemeld bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min). Verwacht wordt dat de verhoging in ataluren en de metaboliet
van ataluren na meerdere doses hoger zal zijn bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en terminaal
nierfalen dan bij patiënten met een normale nierfunctie bij steady-state. Men mag patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min) of terminaal nierfalen uitsluitend behandelen met
ataluren als het te verwachten klinische voordeel groter is dan het mogelijk risico (zie rubriek 4.2 en
4.4).
Leverinsufficiëntie
Op basis van een farmacokinetische beoordeling uitgevoerd in groepen met ofwel lichte, matige of
ernstige leverinsufficiëntie ten opzichte van een controlegroep van gezonde proefpersonen, is geen
aanpassing van de dosis vereist voor patiënten met enige mate van leverinsufficiëntie. Er werden geen
blijkbare verschillen van de totale blootstelling aan ataluren waargenomen in de controlegroep en
lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntiegroepen. Er werd een vermindering opgemerkt van
ongeveer 40% van mediane totale blootstelling aan ataluren in de matige leverinsufficiëntiegroep ten
opzichte van de controlegroep, waarschijnlijk wegens de kleine steekproefomvang en variabiliteit.
Niet-ambulant
Er waren geen duidelijke verschillen in de relatieve biologische beschikbaarheid of schijnbare klaring
bij steady-state als gevolg van verlies van ambulantie. De dosering hoeft niet te worden aangepast
wanneer patiënten niet-ambulant worden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.
16
Er was een standaardpakket van onderzoeken naar reproductietoxiciteit beschikbaar. Er werden geen
effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen, maar de effecten van
behandeling op jonge leeftijd op de vruchtbaarheid op volwassen leeftijd werden niet onderzocht. Bij
ratten en konijnen werden embryofoetale toxiciteit (bijv. verhoogde vroegtijdige resorptie, verlies na
innesteling, verlaagd aantal levensvatbare foetussen) en tekenen van vertraagde ontwikkeling
(toename van skeletvariaties) waargenomen in aanwezigheid van maternale toxiciteit. De blootstelling
op het NOAEL (no
observed adverse effect level)
was vergelijkbaar met (konijn) of vier keer zo hoog
als (rat) de systemische blootstelling bij mensen (40 mg/kg/dag). Passage van radioactief gelabeld
ataluren door de placenta werd waargenomen bij ratten. Bij een enkelvoudige geteste, relatief lage,
maternale dosis van 30 mg/kg was de concentratie foetale radioactiviteit ≤27% van de maternale
concentratie. In pre-/postnataal onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij ratten werden bij een
blootstelling die ongeveer vijf keer zo hoog was als die bij mensen significante maternale toxiciteit
alsook effecten op het lichaamsgewicht en de bewegingsontwikkeling bij nakomelingen
waargenomen. De maternale systemische blootstelling op het NOEL (no
observed effect level)
voor
neonatale toxiciteit was ongeveer drie keer zo hoog als de blootstelling bij mensen. Bij een
enkelvoudige geteste, relatief lage, maternale dosis van 30 mg/kg radioactief gelabeld ataluren was de
hoogst gemeten concentratie radioactiviteit in rattenmelk 37% van de maternale plasmaconcentratie.
De aanwezigheid van radioactiviteit in plasma van jongen bevestigde absorptie via de melk door de
jongen.
Renale toxiciteit (nefrose in het distale nefron) trad op in onderzoeken met herhaalde orale doses bij
muizen bij een systemische blootstelling die overeenkomt met 0,3 keer de steady-state-AUC bij
patiënten die Translarna toegediend kregen met een ochtend-, middag- en avonddosis van
respectievelijk 10, 10 en 20 mg/kg en hoger.
In een 26 weken durend transgeen muismodel voor carcinogeniteit werd geen bewijs voor
carcinogeniteit gevonden. In een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten werd één geval
van hibernoom waargenomen. Bovendien werd bij een blootstelling die veel hoger was dan bij
patiënten een toegenomen incidentie van (zeldzame) urineblaastumoren waargenomen. Het belang van
de urineblaastumoren voor mensen wordt onwaarschijnlijk geacht.
Een van de twee 26 weken durende onderzoeken met herhaalde doses bij ratten, geïnitieerd bij 4-5
weken oude ratten, vertoonde een dosisgerelateerde toegenomen incidentie van maligne hibernoom,
een zeldzame tumor bij ratten. Bovendien werd één geval van maligne hibernoom waargenomen bij de
hoogste dosis in een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten. De achtergrondincidentie
van dit type tumor bij ratten alsook bij mensen is zeer laag en het mechanisme dat deze tumoren in de
onderzoeken met ratten veroorzaakt (waaronder de relatie met de behandeling met ataluren) is
onbekend. Het belang hiervan voor mensen is niet bekend.
Een één jaar durend onderzoek met 10-12 weken oude honden leverde bevindingen op in de bijnier
(focale ontsteking en degeneratie in de glucocorticoïd-producerende gebieden van de cortex) en een
lichte daling van de cortisolproductie na exogene stimulering met adrenocorticotroop hormoon. Deze
bevindingen werden waargenomen bij honden bij een systemische blootstelling die overeenkomt met
0,8 keer de steady-state-AUC bij patiënten die Translarna toegediend kregen met een ochtend-,
middag- en avonddosis van 40 mg/kg/dag en hoger. In een distributieonderzoek bij ratten werd een
hoge concentratie ataluren in de bijnier waargenomen.
Naast de bovenstaande effecten werden verschillende andere minder ernstige bijwerkingen
waargenomen in de onderzoeken met herhaalde doses; met name een daling van de gewichtstoename
en voedselinname, en een verhoogd levergewicht zonder histologisch correlaat en met een
onduidelijke klinische significantie. Onderzoeken bij ratten en honden wezen ook op veranderingen in
plasmalipiden (cholesterol en triglyceriden) die duidden op veranderingen in het vetmetabolisme.
17
Er werden geen nadelige bevindingen waargenomen, ook niet in de bijnier, tijdens een 3 maanden
durende studie bij neonatale honden (1 week oud) gevolgd door een 3 maanden durende herstelperiode
tot stabiele toestand systemische blootstellingen equivalent aan de stabiele toestand AUC bij patiënten.
In voorbereidende studies bij neonatale honden (1 week oud) werden de eerste systemische
blootstellingen equivalent aan 5-10 keer de stabiele toestand AUC bij patiënten niet verdragen door
sommige dieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polydextrose (E1200)
Macrogol
Poloxameer
Mannitol (E421)
Crospovidon
Hydroxyethylcellulose
Kunstmatige vanillesmaak: maltodextrine, kunstmatige smaken en propyleenglycol.
Anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
4 jaar
Een klaargemaakte dosis kan het beste meteen na bereiding worden toegediend. Als de klaargemaakte
dosis gekoeld wordt bewaard (2 – 8°C), moet deze binnen 24 uur na bereiding worden toegediend en
als deze op kamertemperatuur wordt bewaard (15 –30°C) binnen drie uur. Daarna moet deze worden
weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Door middel van verhitting afgesloten gelamineerd sachet van aluminiumfolie: polyethyleentereftalaat
(kindveilig), polyethyleen (kleurstof en polyester/folielijm), aluminiumfolie (vochtwering), lijm
(polyurethaan-klasse), copolymeer van ethyleen en methacrylzuur (afdichthars voor
verpakkingsintegriteit).
Verpakking met 30 sachets.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Sachets mogen alleen worden geopend op het moment dat een dosis wordt klaargemaakt. De volledige
inhoud van elk sachet moet worden vermengd met ten minste 30 ml dun vloeibare voeding (water,
melk, vruchtensap) of drie eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt of appelmoes). De klaargemaakte
dosis moet vóór toediening goed worden gemengd. De hoeveelheid dun of dik vloeibare voeding kan,
afhankelijk van de voorkeur van de patiënt, worden verhoogd.
18
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/001
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/002
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/003
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2014
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
19
BIJLAGE II
A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
E. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
20
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie Bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen. De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag
voor dit geneesmiddel binnen 6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
21
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-
update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14, lid 7 van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Om de werkzaamheid en veiligheid van ataluren te bevestigen voor de behandeling
van ambulante patiënten met nmDMD van 5 jaar of ouder, moet de
vergunninghouder een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie van 18 maanden, gevolgd door een open-label
uitbreiding van 18 maanden uitvoeren en de resultaten ervan indienen volgens een
overeengekomen protocol.
Uiterste
datum
Uiterste
datum
indiening
eindrapport
van de
studie:
september
2022
22
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
23
A. ETIKETTERING
24
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 125 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
25
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/902/001
13.
Lot
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Translarna 125 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
26
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
EXP
4.
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
125 mg
6.
OVERIGE
27
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 250 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
28
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/902/002
13.
Lot
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Translarna 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
29
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
EXP
4.
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
250 mg
6.
OVERIGE
30
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 1.000 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
31
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/902/003
13.
Lot
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Translarna 1000 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
32
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
EXP
4.
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1.000 mg
6.
OVERIGE
33
B. BIJSLUITER
34
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Translarna en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Translarna en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Translarna is een geneesmiddel dat de werkzame stof ataluren bevat.
Translarna wordt gebruikt bij de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een
genetisch defect dat de normale spierfunctie aantast.
Translarna wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten van twee jaar en ouder die in staat zijn
om te lopen.
U of uw kind bent/is vóór aanvang van de behandeling met Translarna door uw arts onderzocht om te
bevestigen dat de ziekte in aanmerking komt voor behandeling met dit geneesmiddel.
Hoe werkt Translarna?
Spierdystrofie van Duchenne wordt veroorzaakt door genetische veranderingen die resulteren in een
afwijking in een spiereiwit genaamd dystrofine dat nodig is om de spieren goed te laten functioneren.
Translarna maakt de productie van werkende dystrofine mogelijk en helpt spieren goed te
functioneren.
35
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U wordt behandeld met bepaalde antibiotica, zoals gentamicine, tobramycine of streptomycine
toegediend via injectie in een ader.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts heeft een bloedtest uitgevoerd om te bevestigen dat uw ziekte in aanmerking komt voor
behandeling met Translarna. Als u nierproblemen heeft, dient uw arts uw nierfunctie regelmatig te
controleren.
Als u ernstige nierproblemen heeft (eGFR <30 ml/min) of als u dialyse ondergaat omdat uw nieren
niet werken (terminaal nierfalen), zal uw arts vaststellen of een behandeling met Translarna geschikt is
voor u.
Uw arts zal de concentratie lipiden (vetten zoals cholesterol en triglyceriden) in uw bloed en uw
nierfunctie iedere 6 tot 12 maanden controleren. Als u corticosteroïden gebruikt, zal uw arts uw
bloeddruk iedere 6 maanden controleren.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 2 jaar of kinderen die minder dan 12 kg wegen
aangezien het niet is getest bij deze groep patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Translarna nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Neem dan contact
op met uw arts. Neem Translarna vooral niet in in combinatie met de antibiotica gentamicine,
tobramycine of streptomycine toegediend via injectie. Deze kunnen uw nierfunctie aantasten.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
Geneesmiddel
aciclovir
adefovir
atorvastatine
benzylpenicilline
bumetanide
captopril
ciprofloxacine
famotidine
furosemide
methotrexaat
olmesartan
oseltamivir
fenobarbital
pitavastatine
pravastatine
rifampicine
rosuvastatine
sitagliptine
valsartan
Meestal voorgeschreven voor
behandeling van waterpokken [varicella]
behandeling van chronische hepatitis B en/of hiv
lipideverlagend
ernstige infecties
behandeling of preventie van congestief hartfalen
behandeling of preventie van congestief hartfalen
behandeling van infecties
behandeling van actieve zweer aan de twaalfvingerige darm, gastro-
oesofageale refluxaandoening
behandeling of preventie van congestief hartfalen
reumatoïde artritis, psoriasis
essentiële hypertensie bij volwassenen
preventie van influenza
slaapverwekkend, preventie van toevallen
lipideverlagend
lipideverlagend
behandeling van tuberculose
lipideverlagend
type 2-diabetes
behandeling of preventie van congestief hartfalen
36
Sommige van deze geneesmiddelen zijn niet getest in combinatie met Translarna en uw arts zal
mogelijk besluiten u zorgvuldig te controleren.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Als u zwanger raakt terwijl u Translarna
gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts aangezien wordt geadviseerd
Translarna niet te gebruiken wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt, mag u geen voertuig besturen, niet fietsen en geen machines bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Translarna is verkrijgbaar in de volgende sachetsterkten: 125 mg, 250 mg en 1.000 mg ataluren per
sachet. Uw arts of apotheker zal u vertellen hoeveel sachets en welke sterkten u telkens dient in te
nemen.
De dosis geneesmiddel die u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. De aanbevolen dosis is
10 mg/kg lichaamsgewicht 's ochtends, 10 mg/kg lichaamsgewicht 's middags en 20 mg/kg
lichaamsgewicht 's avonds (voor een totale dagelijkse dosis van 40 mg/kg lichaamsgewicht).
Het geneesmiddel wordt via de mond ingenomen, vermengd met dun of dik vloeibare voeding.
Open het sachet alleen op het moment dat u het geneesmiddel gaat innemen. Meng de volledige
inhoud van het sachet met ten minste 30 ml dun vloeibare voeding (water, melk, vruchtensap) of drie
eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt of appelmoes). Meng de klaargemaakte dosis goed voordat u
deze inneemt. De hoeveelheid dun of dik vloeibare voeding kan, afhankelijk van uw voorkeur, worden
verhoogd.
37
Doseringstabel
Aantal sachets
Ochtend
Middag
Avond
125
250
1.000
125
250
1.000
125
250
1.000
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets
1
0
0
1
0
0
0
1
0
1
0
0
1
0
0
1
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
1
1
0
0
1
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
0
3
0
1
1
0
1
1
0
1
3
0
0
2
0
0
2
0
1
3
0
0
2
0
0
2
0
0
0
1
0
2
0
0
2
0
0
1
1
0
3
0
0
3
0
0
1
1
0
3
0
0
3
0
0
2
1
0
3
0
0
3
0
0
3
1
0
0
1
0
0
1
0
3
1
0
0
1
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
1
2
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Gewichtsbereik
(kg)
12
15
17
21
24
27
32
36
40
45
47
56
63
70
79
87
94
106
112
119
14
16
20
23
26
31
35
39
44
46
55
62
69
78
86
93
105
111
118
125
Neem Translarna driemaal daags, 's ochtends, 's middags en 's avonds, in via de mond. Er dient zes uur
te zitten tussen de ochtenddosis en de middagdosis, zes uur tussen de middagdosis en de avonddosis
en twaalf uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de volgende dag. U kunt Translarna bijvoorbeeld
innemen om 7 uur 's ochtends bij het ontbijt, om 1 uur 's middags bij de lunch en rond 7 uur 's avonds
tijdens het avondeten.
Drink regelmatig water of andere vloeistoffen om uitdroging te voorkomen wanneer u Translarna
gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met uw arts als u meer dan de voorgeschreven dosis Translarna heeft ingenomen.
U kunt last hebben van lichte hoofdpijn, misselijkheid, braken of diarree.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u minder dan drie uur te laat bent met het toedienen van Translarna na de ochtend- of middagdosis
of minder dan zes uur na de avonddosis, kunt u de dosis innemen. Denk eraan dat u de volgende dosis
op tijd inneemt.
Als u meer dan drie uur te laat bent met het toedienen van Translarna na de ochtend- of middagdosis
of meer dan zes uur na de avonddosis, mag u de dosis niet innemen. Neem de volgende dosis op tijd
in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk de juiste dosis in te
nemen. Translarna is mogelijk minder werkzaam bij de behandeling van uw symptomen als u meer
dan de aanbevolen dosis inneemt.
38
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Translarna zonder met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. U kunt last krijgen van één of meer van de volgende bijwerkingen als u Translarna heeft
ingenomen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op 10 personen voorkomen) zijn:
- Braken
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op 10 personen voorkomen) zijn:
- Verminderde eetlust
- Hoge concentratie triglyceriden in het bloed
- Hoofdpijn
- Misselijkheid
- Gewichtsverlies
- Hoge bloeddruk
- Hoesten
- Bloedneus
- Obstipatie
- Winderigheid
- Maagklachten
- Maagpijn
- Huiduitslag
- Pijn in de armen of benen
- Pijn op de borst
- Plas niet kunnen ophouden
- Bloed in de urine
- Koorts
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Verhoogde bloedlipiden
- Verhoogde nierfunctiewaarden
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Bijlage V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
sachet na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
39
Neem een klaargemaakte dosis meteen na bereiding in. Als de klaargemaakte dosis gekoeld wordt
bewaard (2 - 8°C), moet deze binnen 24 uur na bereiding worden toegediend en als deze op
kamertemperatuur wordt bewaard (15 - 30°C) binnen drie uur. Daarna moet deze worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ataluren. Translarna is verkrijgbaar in drie sterkten, die 125 mg,
250 mg en 1.000 mg van de werkzame stof bevatten. De andere stoffen in dit middel zijn polydextrose
(E1200), macrogol, poloxameer, mannitol (E421), crospovidon, hydroxyethylcellulose, kunstmatige
vanillesmaak (maltodextrine, kunstmatige smaken en propyleenglycol), anhydrisch colloïdaal
siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat.
Hoe ziet Translarna eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Translarna is wit tot gebroken wit granulaat voor orale suspensie in sachets.
Translarna is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Fabrikant
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Verenigd Koninkrijk
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
40
AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES,
HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO,
PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE, UK (NI)
PTC Therapeutics International Ltd.
(Ierland/Irlande/Irland)
+353 (0)1 447 5165
medinfo@ptcbio.com
FR
PTC Therapeutics France
Tel: +33(0)1 76 70 10 01
medinfo@ptcbio.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
41
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 125 mg ataluren.
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 250 mg ataluren.
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
Elk sachet bevat 1.000 mg ataluren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit granulaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Translarna is geïndiceerd voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een
nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van twee jaar en ouder (zie rubriek
5.1).
De aanwezigheid van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen moet worden vastgesteld door
middel van genetisch onderzoek (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Translarna mag alleen worden gestart door specialisten die ervaren zijn in de
behandeling van spierdystrofie van Duchenne/Becker.
Dosering
Ataluren dient driemaal daags oraal te worden toegediend.
De eerste dosis dient `s ochtends te worden ingenomen, de tweede `s middags en de derde `s avonds.
De aanbevolen doseringsintervallen zijn zes uur tussen de ochtenddosis en de middagdosis, zes uur
tussen de middagdosis en de avonddosis en twaalf uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de
volgende dag.
Aantal sachets
Ochtend
Middag
Avond
Gewichtsbereik
(kg)
125
250
1.000
125
250
1.000
125
250
1.000
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94
105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106
111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112
118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119
125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Verlate of gemiste dosis
Als de toediening van ataluren na de ochtend- of middagdosis minder dan drie uur verlaat is of na de
avonddosis minder dan zes uur, moet de dosis worden ingenomen zonder het verdere doseringsschema
te wijzigen. Als de toediening van ataluren na de ochtend- of middagdosis meer dan drie uur verlaat is
of na de avonddosis meer dan zes uur, mag de dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt
het gewone doseringsschema hervatten. De patiënt mag geen dubbele of extra dosis innemen als er een
dosis is overgeslagen. Het is belangrijk dat de juiste dosis wordt toegediend. Verhoging van de dosis
tot boven de aanbevolen dosis kan gepaard gaan met een verminderde werkzaamheid.
Bijzondere populaties
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van ataluren bij patiënten van 65 jaar en ouder zijn nog niet
vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
Behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min) of terminaal nierfalen is
niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Frequentie niet
bekend
Verandering in het
lipidenprofiel
Voedings- en
Verminderde eetlust, (verhoogde
stofwisselingsstoornissen
hypertriglyceridemie concentratie
triglyceriden en
cholesterol)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Hoest, epistaxis
en mediastinumaandoeningen
Misselijkheid, pijn in
de bovenbuik,
Maagdarmstelselaandoeningen Braken
flatulentie,
maagklachten,
obstipatie
Huid- en
Erythemateuze
onderhuidaandoeningen
uitslag
Pijn in ledematen,
Skeletspierstelsel- en
musculoskeletale pijn
bindweefselaandoeningen
op de borst
Verandering in
nierfunctietests
(verhoogde
Nier- en
Hematurie, enurese
concentratie
urinewegaandoeningen
creatinine, bloed-
ureumstikstof,
cystatine C)
Algemene aandoeningen en
Pyrexie,
toedieningsplaatsstoornissen
gewichtsafname
In een 48 weken durende open-label verlengingsstudie bij patiënten met nmDMD vertoonden
ambulante en niet-ambulante patiënten een soortgelijk veiligheidsprofiel. Er zijn geen
veiligheidsgegevens op lange termijn beschikbaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen (laboratoriumafwijkingen)
Serumlipiden
Er werden verhoogde serumlipiden, d.w.z. cholesterol en tryglyceriden, waargenomen. Er zijn
gevallen gemeld waarbij deze stijging tot abnormaal hoge waarden al na 4 weken werden
waargenomen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere geneesmiddelen voor stoornissen van het spierskeletstelsel,
ATC-code: M09AX03
Werkingsmechanisme
Een nonsense-mutatie in het DNA leidt tot een voortijdig stopcodon in het mRNA. Dit voortijdige
stopcodon in het mRNA veroorzaakt ziekte doordat de translatie wordt beëindigd voordat een eiwit
van volledige lengte is gegenereerd. Ataluren maakt een ribosomale `read-through' van mRNA dat een
dergelijke voortijdige stopcodon bevat, mogelijk, wat resulteert in de productie van een eiwit van
volledige lengte.
Farmacodynamische effecten
Met niet-klinische in-vitro-experimenten tijdens cellulaire tests op het gebied van nonsense-mutatie en
bij vislarven gekweekt in een atalurenoplossing werd aangetoond dat ataluren een ribosomale `read-
through' mogelijk maakte met een klokvormige (omgekeerde u-vorm) concentratie-respons-relatie. Er
wordt als hypothese gesteld dat de dosis-respons-relatie in vivo mogelijk ook klokvormig is, maar de
in-vivo-gegevens waren te beperkt om deze hypothese in een muismodel voor nmDMD en bij mensen
te kunnen bevestigen.
Niet-klinische in-vitro-onderzoeken duiden erop dat voortdurende blootstelling aan ataluren mogelijk
van belang is bij het maximaliseren van activiteit en dat invloeden van de werkzame stof op de
ribosomale `read-through'' van voortijdige stopcodons kort na het stopzetten van de behandeling met
ataluren verdwijnen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Translarna werden beoordeeld in 2 gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar nmDMD. Het primaire
werkzaamheidseindpunt was in beide onderzoeken de verandering van de gelopen afstand in
6 minuten (6 Minute Walk Distance, 6MWD) in week 48. Andere eindpunten die in beide
onderzoeken opgenomen waren, waren tijd tot aanhoudende 10% verslechtering van 6WMD,
verandering in tijd om 10 meter te rennen/lopen in week 48, verandering in tijd om vier traptreden
omhoog te gaan in week 48, en verandering in tijd om vier traptreden omlaag te gaan in week 48.
Patiënten moesten ook een gedocumenteerde bevestiging hebben van de aanwezigheid van een
nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, vastgesteld door middel van gensequentiebepaling.
Onderzoek 1 evalueerde 174 mannelijke patiënten van 5 tot 20 jaar. Alle patiënten moesten 75 meter
kunnen lopen zonder gebruik van hulpmiddelen tijdens een zes-minuten-looptest (6MWT). De
meerderheid van de patiënten in alle behandelingsgroepen was blank (90%). De patiënten werden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 en kregen driemaal daags (`s ochtends, `s middags en
`s avonds) ataluren of placebo toegediend, waarbij 57 patiënten ataluren 40 mg/kg/dag (10, 10,
20 mg/kg) kregen, 60 patiënten ataluren 80 mg/kg/dag (20, 20, 40 mg/kg) kregen, en 57 patiënten
placebo kregen.
In onderzoek 1 bleek uit de post-hocanalyse van het primaire eindpunt dat bij patiënten die ataluren
40 mg/kg/dag toegediend kregen, de 6MWD van baseline tot week 48 gemiddeld 12,9 meter afnam en
bij patiënten die placebo kregen gemiddeld 44,1 meter (afbeelding 1). De gemiddelde verandering in
de waargenomen 6MWD van baseline tot week 48 was in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag
toegediend kreeg dus 31,3 meter kleiner dan in de placeboarm (p=0,056). In een statistische
modelschatting was het gemiddelde verschil 31,7 meter (aangepaste p=0,0367). Er was geen verschil
tussen ataluren 80 mg/kg/dag en placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat ataluren 40 mg/kg/dag het verlies van het loopvermogen bij nmDMD-
patiënten vertraagt.
Afbeelding 1. Gemiddelde verandering in zes minuten loopafstand (Onderzoek 1)
)
s
r
D
e
t
W
e
M
m
6
,
n
M
i
E
g
S
n
i
±
r
e
e
d
d
l
n
e
a
d
r
d
e
i
V
m
e
g
(
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
Baseline
Weken
Uit een post-hocanalyse van de tijd tot een blijvende verslechtering in de 6MWD van 10% bleek dat
26% van de patiënten in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg in week 48 progressie
vertoonde ten opzichte van 44% in de placebogroep (p=0,0652) (afbeelding 2). Er was geen verschil
tussen ataluren 80 mg/kg/dag en placebo. Deze resultaten duiden erop dat van de patiënten die ataluren
40 mg/kg/dag toegediend kregen, bij een kleiner aantal een verslechtering in de 6MWD optrad
gedurende 48 weken.
Afbeelding 2. Kaplan-Meiercurve van tijd tot blijvende verslechtering in de 6MWD van 10%
(Onderzoek 1)
%
0
1
n
a
v
g
n
i
Verslechtering van 26%
r
e
t
h
c
e
Verslechtering van 44%
l
s
r
e
v
n
e
e
g
e
g
a
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
t
n
e
Placebo (N=57)
c
r
e
P
Weken
Tijdfunctietests (TFT's), tests waarin werd gemeten hoeveel tijd nodig is om tien meter te
rennen/lopen, vier traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te gaan, toonden aan dat er bij
patiënten die met ataluren behandeld werden sprake was van een kleinere toename van de tijd die
nodig is om tien meter te rennen/lopen, vier traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te
gaan, wat wijst op een vertraging van de progressie van nmDMD ten opzichte van placebo.
De gemiddelde verandering in de tijdfunctietests van baseline tot week 48 was kleiner in de arm die
ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg dan in de placeboarm voor wat betreft de tijd die nodig is om
tien meter te rennen/lopen (1,5 seconden minder), de tijd die nodig is om vier traptreden omhoog te
gaan (2,4 seconden minder) en de tijd die nodig is om vier traptreden omlaag te gaan (1,6 seconden
minder), afbeelding 3.
Resultaten van de 6MWD bij patiënten met een baseline 6MWD <350 meter
Bij patiënten met een baseline 6MWD <350 meter was de gemiddelde verandering van de
waargenomen 6MWD van baseline tot week 48 in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg
68 meter kleiner dan in de placeboarm (p=0,0053).
Bij deze patiënten was de gemiddelde verandering in de tijdfunctietests van baseline tot week 48
kleiner in de arm die ataluren 40 mg/kg/dag toegediend kreeg dan in de placeboarm voor wat betreft
de tijd die nodig is om tien meter te rennen/lopen (3,5 seconden minder), de tijd die nodig is om vier
traptreden omhoog te gaan (6,4 seconden minder) en de tijd die nodig is om vier traptreden omlaag te
gaan (5,0 seconden minder).
Onderzoek 2 evalueerde 230 mannelijke patiënten van 7 tot 14 jaar. Alle patiënten moesten
150 meter kunnen lopen, waarbij wordt voorspeld dat minder dan 80% geen gebruik van
hulpmiddelen nodig zou hebben tijdens een 6MWT bij de screening. De meerderheid van de patiënten
in beide behandelingsgroepen was blank (76%). De patiënten werden gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1 en kregen driemaal daags (`s ochtends, `s middags en `s avonds) ataluren
40 mg/kg/dag (n=115) of placebo (n=115) toegediend.
Patiënten die met ataluren behandeld waren, ondervonden klinisch voordeel gemeten aan de hand van
numeriek gunstige verschillen ten opzichte van placebo wat betreft de primaire en de secundaire
werkzaamheidseindpunten. Aangezien het primaire eindpunt (verandering in 6MWD vanaf baseline
tot week 48) geen statistische significantie (p0,05) behaalde, moeten alle andere p-waarden als
nominaal beschouwd worden.
In de ITT-populatie was tussen baseline en week 48 de gemiddelde verandering in waargenomen
6MWD 15,4 meter beter in de groep met ataluren 40 mg/kg/dag dan in de groep met placebo. In een
statistisch model was het geschatte gemiddelde verschil 13,0 meter (p=0,213), zie afbeelding 4. De
scheiding tussen ataluren en placebo werd behouden vanaf week 16 tot en met het einde van het
onderzoek.
Over 48 weken vertoonden patiënten die met ataluren behandeld werden minder verslechtering van
spierfunctie, wat bewezen wordt door kleinere toenames in tijd om 10 meter te rennen/lopen, vier
traptreden omhoog te gaan en vier traptreden omlaag te gaan in de atalurengroep ten opzichte van de
placebogroep. De verschillen in het voordeel van ataluren ten opzichte van placebo voor gemiddelde
veranderingen in tijdfunctietests in week 48 in de ITT-populatie overschreden de drempel voor een
klinisch significant verschil (veranderingen ~1 tot 1,5 seconde).
De gemiddelde verandering in tijdfunctietests vanaf baseline tot week 48 was beter in de groep met
ataluren 40 mg/kg/dag dan bij placebo voor waargenomen tijd om 10 meter te rennen/lopen
(1,2 seconde beter, p=0,117), tijd om vier traptreden omhoog te gaan (1,8 seconde beter, p=0,058), en
tijd om vier traptreden omlaag te gaan (1,8 seconde beter, p=0,012), zie afbeelding 5.
Tijd tot 10% verslechtering in 6MWD werd gedefinieerd als de laatste tijd dat 6MWD geen 10%
slechter was dan baseline. In de ITT-populatie was de hazard-ratio voor ataluren ten opzichte van
placebo 0,75 (p=0,160), wat een vermindering van 25% betekent van het risico op verslechtering van
10% in 6MWD.
Pediatrische patiënten
De veiligheid, farmacokinetiek en experimentele effectiviteit van Translarna zijn beoordeeld in een
open-label onderzoek bij kinderen van twee tot vijf jaar met nmDMD. De werkzaamheid van
Translarna bij kinderen van twee tot vijf jaar is vastgesteld op basis van extrapolatie van patiënten in
de leeftijd van > vijf jaar.
In het klinisch programma waarin de werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met ataluren bij
patiënten met nonsense-mutatie cystische fibrose werd onderzocht, werd geen statistisch significant
effect gevonden voor de primaire en belangrijkste secundaire klinische uitkomstmaten (ppFEV1 en
percentage pulmonale exacerbaties) bij volwassenen en kinderen van 6 jaar en ouder.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ataluren in twee subgroepen van pediatrische
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 28 dagen en zuigelingen vanaf 28 dagen tot jonger dan zes
maanden met nmDMD, zoals vastgesteld in het pediatrisch implementatieplan (PIP) bij de toegekende
indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ataluren in één subgroep van pediatrische patiënten
vanaf zes maanden tot jonger dan twee jaar met nmDMD, zoals vastgesteld in het pediatrisch
implementatieplan (PIP) bij de toegekende indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polydextrose (E1200)
Macrogol
Poloxameer
Mannitol (E421)
Crospovidon
Hydroxyethylcellulose
Kunstmatige vanillesmaak: maltodextrine, kunstmatige smaken en propyleenglycol.
Anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Een klaargemaakte dosis kan het beste meteen na bereiding worden toegediend. Als de klaargemaakte
dosis gekoeld wordt bewaard (2 8°C), moet deze binnen 24 uur na bereiding worden toegediend en
als deze op kamertemperatuur wordt bewaard (15 30°C) binnen drie uur. Daarna moet deze worden
weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Door middel van verhitting afgesloten gelamineerd sachet van aluminiumfolie: polyethyleentereftalaat
(kindveilig), polyethyleen (kleurstof en polyester/folielijm), aluminiumfolie (vochtwering), lijm
(polyurethaan-klasse), copolymeer van ethyleen en methacrylzuur (afdichthars voor
verpakkingsintegriteit).
Verpakking met 30 sachets.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Sachets mogen alleen worden geopend op het moment dat een dosis wordt klaargemaakt. De volledige
inhoud van elk sachet moet worden vermengd met ten minste 30 ml dun vloeibare voeding (water,
melk, vruchtensap) of drie eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt of appelmoes). De klaargemaakte
dosis moet vóór toediening goed worden gemengd. De hoeveelheid dun of dik vloeibare voeding kan,
afhankelijk van de voorkeur van de patiënt, worden verhoogd.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/001
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/002
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
EU/1/13/902/003
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2014
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II
A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
E. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie Bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen. De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag
voor dit geneesmiddel binnen 6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-
update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14, lid 7 van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Om de werkzaamheid en veiligheid van ataluren te bevestigen voor de behandeling
Uiterste
van ambulante patiënten met nmDMD van 5 jaar of ouder, moet de
datum
vergunninghouder een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
indiening
placebogecontroleerde studie van 18 maanden, gevolgd door een open-label
eindrapport
uitbreiding van 18 maanden uitvoeren en de resultaten ervan indienen volgens een
van de
overeengekomen protocol.
studie:
september
2022
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A.
ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 125 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/902/001
13. BATCHNUMMER
Lot
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Translarna 125 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
125 mg
6.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 250 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/902/002
13. BATCHNUMMER
Lot
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Translarna 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg
6.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat 1.000 mg ataluren
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
30 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1.000 mg
6.
OVERIGE
B.
BIJSLUITER
Translarna 125 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 250 mg granulaat voor orale suspensie
Translarna 1.000 mg granulaat voor orale suspensie
ataluren
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Translarna en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Translarna en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Translarna is een geneesmiddel dat de werkzame stof ataluren bevat.
Translarna wordt gebruikt bij de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een
genetisch defect dat de normale spierfunctie aantast.
Translarna wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten van twee jaar en ouder die in staat zijn
om te lopen.
U of uw kind bent/is vóór aanvang van de behandeling met Translarna door uw arts onderzocht om te
bevestigen dat de ziekte in aanmerking komt voor behandeling met dit geneesmiddel.
Hoe werkt Translarna?
Spierdystrofie van Duchenne wordt veroorzaakt door genetische veranderingen die resulteren in een
afwijking in een spiereiwit genaamd dystrofine dat nodig is om de spieren goed te laten functioneren.
Translarna maakt de productie van werkende dystrofine mogelijk en helpt spieren goed te
functioneren.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U wordt behandeld met bepaalde antibiotica, zoals gentamicine, tobramycine of streptomycine
toegediend via injectie in een ader.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Uw arts heeft een bloedtest uitgevoerd om te bevestigen dat uw ziekte in aanmerking komt voor
behandeling met Translarna. Als u nierproblemen heeft, dient uw arts uw nierfunctie regelmatig te
controleren.
Als u ernstige nierproblemen heeft (eGFR <30 ml/min) of als u dialyse ondergaat omdat uw nieren
niet werken (terminaal nierfalen), zal uw arts vaststellen of een behandeling met Translarna geschikt is
voor u.
Uw arts zal de concentratie lipiden (vetten zoals cholesterol en triglyceriden) in uw bloed en uw
nierfunctie iedere 6 tot 12 maanden controleren. Als u corticosteroïden gebruikt, zal uw arts uw
bloeddruk iedere 6 maanden controleren.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 2 jaar of kinderen die minder dan 12 kg wegen
aangezien het niet is getest bij deze groep patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Translarna nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Neem dan contact
op met uw arts. Neem Translarna vooral niet in in combinatie met de antibiotica gentamicine,
tobramycine of streptomycine toegediend via injectie. Deze kunnen uw nierfunctie aantasten.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
Geneesmiddel
Meestal voorgeschreven voor
aciclovir
behandeling van waterpokken [varicella]
adefovir
behandeling van chronische hepatitis B en/of hiv
atorvastatine
lipideverlagend
benzylpenicilline
ernstige infecties
bumetanide
behandeling of preventie van congestief hartfalen
captopril
behandeling of preventie van congestief hartfalen
ciprofloxacine
behandeling van infecties
famotidine
behandeling van actieve zweer aan de twaalfvingerige darm, gastro-
oesofageale refluxaandoening
furosemide
behandeling of preventie van congestief hartfalen
methotrexaat
reumatoïde artritis, psoriasis
olmesartan
essentiële hypertensie bij volwassenen
oseltamivir
preventie van influenza
fenobarbital
slaapverwekkend, preventie van toevallen
pitavastatine
lipideverlagend
pravastatine
lipideverlagend
rifampicine
behandeling van tuberculose
rosuvastatine
lipideverlagend
sitagliptine
type 2-diabetes
valsartan
behandeling of preventie van congestief hartfalen
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Translarna is verkrijgbaar in de volgende sachetsterkten: 125 mg, 250 mg en 1.000 mg ataluren per
sachet. Uw arts of apotheker zal u vertellen hoeveel sachets en welke sterkten u telkens dient in te
nemen.
De dosis geneesmiddel die u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. De aanbevolen dosis is
10 mg/kg lichaamsgewicht 's ochtends, 10 mg/kg lichaamsgewicht 's middags en 20 mg/kg
lichaamsgewicht 's avonds (voor een totale dagelijkse dosis van 40 mg/kg lichaamsgewicht).
Het geneesmiddel wordt via de mond ingenomen, vermengd met dun of dik vloeibare voeding.
Open het sachet alleen op het moment dat u het geneesmiddel gaat innemen. Meng de volledige
inhoud van het sachet met ten minste 30 ml dun vloeibare voeding (water, melk, vruchtensap) of drie
eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt of appelmoes). Meng de klaargemaakte dosis goed voordat u
deze inneemt. De hoeveelheid dun of dik vloeibare voeding kan, afhankelijk van uw voorkeur, worden
verhoogd.
Aantal sachets
Ochtend
Middag
Avond
Gewichtsbereik
(kg)
125
250
1.000
125
250
1.000
125
250
1.000
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets sachets
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94
105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106
111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112
118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119
125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Neem Translarna driemaal daags, 's ochtends, 's middags en 's avonds, in via de mond. Er dient zes uur
te zitten tussen de ochtenddosis en de middagdosis, zes uur tussen de middagdosis en de avonddosis
en twaalf uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de volgende dag. U kunt Translarna bijvoorbeeld
innemen om 7 uur 's ochtends bij het ontbijt, om 1 uur 's middags bij de lunch en rond 7 uur 's avonds
tijdens het avondeten.
Drink regelmatig water of andere vloeistoffen om uitdroging te voorkomen wanneer u Translarna
gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met uw arts als u meer dan de voorgeschreven dosis Translarna heeft ingenomen.
U kunt last hebben van lichte hoofdpijn, misselijkheid, braken of diarree.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u minder dan drie uur te laat bent met het toedienen van Translarna na de ochtend- of middagdosis
of minder dan zes uur na de avonddosis, kunt u de dosis innemen. Denk eraan dat u de volgende dosis
op tijd inneemt.
Als u meer dan drie uur te laat bent met het toedienen van Translarna na de ochtend- of middagdosis
of meer dan zes uur na de avonddosis, mag u de dosis niet innemen. Neem de volgende dosis op tijd
in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk de juiste dosis in te
nemen. Translarna is mogelijk minder werkzaam bij de behandeling van uw symptomen als u meer
dan de aanbevolen dosis inneemt.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. U kunt last krijgen van één of meer van de volgende bijwerkingen als u Translarna heeft
ingenomen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op 10 personen voorkomen) zijn:
- Braken
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op 10 personen voorkomen) zijn:
- Verminderde eetlust
- Hoge concentratie triglyceriden in het bloed
- Hoofdpijn
- Misselijkheid
- Gewichtsverlies
- Hoge bloeddruk
- Hoesten
- Bloedneus
- Obstipatie
- Winderigheid
- Maagklachten
- Maagpijn
- Huiduitslag
- Pijn in de armen of benen
- Pijn op de borst
- Plas niet kunnen ophouden
- Bloed in de urine
- Koorts
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Verhoogde bloedlipiden
- Verhoogde nierfunctiewaarden
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Bijlage V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
sachet na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ataluren. Translarna is verkrijgbaar in drie sterkten, die 125 mg,
250 mg en 1.000 mg van de werkzame stof bevatten. De andere stoffen in dit middel zijn polydextrose
(E1200), macrogol, poloxameer, mannitol (E421), crospovidon, hydroxyethylcellulose, kunstmatige
vanillesmaak (maltodextrine, kunstmatige smaken en propyleenglycol), anhydrisch colloïdaal
siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat.
Hoe ziet Translarna eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Translarna is wit tot gebroken wit granulaat voor orale suspensie in sachets.
Translarna is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Fabrikant
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Verenigd Koninkrijk
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Ierland
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
FR
HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PTC Therapeutics France
PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE, UK (NI)
Tel: +33(0)1 76 70 10 01
PTC Therapeutics International Ltd.
medinfo@ptcbio.com
(Ierland/Irlande/Irland)
+353 (0)1 447 5165
medinfo@ptcbio.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
