Je bent hier:

Bijsluiters
Trecondi 5 g inf. sol.

Trecondi 5 g inf. sol.

Lees de ervaringen met Trecondi 5 g inf. sol.

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Eén injectieflacon bevat 1 g treosulfan.

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

Eén injectieflacon bevat 5 g treosulfan.

Na reconstitutie zoals beschreven in rubriek 6.6 bevat 1 ml oplossing voor infusie 50 mg treosulfan.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor infusie.

Wit, kristallijn poeder.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Treosulfan in combinatie met fludarabine is geïndiceerd als onderdeel van conditioneringsbehandeling

voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) bij volwassen patiënten

met maligne en niet-maligne aandoeningen en bij pediatrische patiënten ouder dan één maand met

maligne aandoeningen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De toediening van treosulfan moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met

conditioneringsbehandeling gevolgd door alloHSCT.

Dosering

Volwassenen met een maligne aandoening

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine.

Aanbevolen dosis en toedieningsschema:

•

treosulfan 10 g/m² lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) per dag als intraveneuze infusie

gedurende twee uur, gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -4, -3, -2) voorafgaand aan

stamcelinfusie (dag 0). De totale dosis treosulfan is 30 g/m²;

•

fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,

gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4, -3, -2) voorafgaand aan stamcelinfusie

(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;

•

treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend op dag -4, -3, -2 (FT

-schema).

Volwassenen met een niet-maligne aandoening

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa.

Aanbevolen dosis en toedieningsschema:

•

treosulfan 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende twee uur,

gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4) voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).

De totale dosis treosulfan is 42 g/m²;

•

fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,

gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -7, -6, -5, -4, -3) voorafgaand aan stamcelinfusie

(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;

•

treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend op dag -6, -5, -4 (FT

-schema).

•

thiotepa 5 mg/kg tweemaal daags, gegeven als twee intraveneuze infusies gedurende 2 - 4 uur

op dag -2 voorafgaand aan stamceltransfusie (dag 0).

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor subgroepen van oudere patiënten.

Nier- en leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor een lichte tot matige functiestoornis, maar treosulfan is

gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige functiestoornis (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine, met thiotepa (intensief schema;

10-14

TT-schema) of zonder thiotepa (FT

10-14

-schema).

Aanbevolen dosis en toedieningsschema:

•

treosulfan 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende twee uur,

gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4) voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).

De totale dosis treosulfan is 30 - 42 g/m²;

De dosis treosulfan moet als volgt worden aangepast aan het lichaamsoppervlak van de patiënt

(zie rubriek 5.2):

Lichaamsoppervlak (m²)

≤

0,5

> 0,5 - 1,0

> 1,0

•

Dosis treosulfan (g/m²)

10,0

12,0

14,0

•

fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,

gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -7, -6, -5, -4, -3) voorafgaand aan stamcelinfusie

(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;

treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend;

thiotepa (intensief schema van 5 mg/kg tweemaal daags), gegeven als twee intraveneuze

infusies gedurende 2 - 4 uur op dag -2 voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).

De veiligheid en werkzaamheid van treosulfan bij kinderen jonger dan 1 maand zijn nog niet

vastgesteld.

Wijze van toediening

Treosulfan is bestemd voor intraveneus gebruik als infusie gedurende twee uur.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Bij het hanteren van treosulfan moet inhalatie, contact met de huid of slijmvliezen worden vermeden.

Zwanger personeel mag geen cytotoxische middelen hanteren.

Maak bij intraveneuze toediening gebruik van een veilige techniek om extravasatie te voorkomen (zie

rubriek 4.4).

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

•

4.4

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof

Actieve infectieziekte die niet onder controle is

Ernstige, gelijktijdige hart-, long-, lever- of nierfunctiestoornis

Fanconi-anemie en andere stoornissen in DNA-herstel

Zwangerschap (zie rubriek 4.6)

Toediening van een levend vaccin

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Myelosuppressie

Ernstige myelosuppressie met pancytopenie is het gewenste therapeutische effect van

conditioneringsbehandeling op basis van treosulfan en komt voor bij alle patiënten. Daarom wordt

aanbevolen om regelmatig het aantal bloedcellen te controleren totdat het hematopoëtische systeem

zich heeft hersteld.

Tijdens fasen met ernstige neutropenie (de mediane duur van de neutropene periode bedraagt

14 - 17,5 dagen bij volwassenen en 21 - 24 dagen bij pediatrische patiënten) bestaat er een verhoogd

risico op infectie. Overweeg daarom profylactische of empirische anti-infectieuze behandeling

(bacterieel, viraal, fungaal). Indien aangewezen, moet ondersteuning worden geboden in de vorm van

groeifactoren (G-CSF, GM-CSF), bloedplaatjes en/of rode bloedcellen.

Secundaire maligniteiten

Secundaire maligniteiten zijn algemeen vastgestelde complicaties bij langdurig overlevenden na

alloHSCT. In welke mate treosulfan bijdraagt aan het optreden hiervan is niet bekend. Het mogelijke

risico van een secundaire maligniteit moet aan de patiënt worden uitgelegd. Op basis van gegevens bij

de mens is treosulfan door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (International

Agency for Research on Cancer, IARC) ingedeeld als zijnde carcinogeen voor de mens.

Mucositis

Orale mucositis (met inbegrip van zeer ernstige orale mucositis) is een zeer vaak voorkomende

bijwerking van conditionering op basis van treosulfan gevolgd door alloHSCT (zie rubriek 4.8). Het

gebruik van profylaxe tegen mucositis (bijv. topische antimicrobiële middelen, barrièrebeschermende

middelen (mucosaprotectiva), ijs en een goede mondhygiëne) wordt aanbevolen.

Vaccins

Gelijktijdig gebruik van levende, verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

Treosulfan kan de vruchtbaarheid nadelig beïnvloeden. Daarom wordt mannen die met treosulfan

behandeld worden, aangeraden om geen kind te verwekken tijdens en gedurende 6 maanden na de

behandeling en om vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens

de kans op irreversibele onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met treosulfan.

Ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen komen vaak voor bij premenopauzale

patiënten (zie rubriek 4.6).

Pediatrische patiënten

Insulten

Er zijn geïsoleerde meldingen geweest van insulten bij zuigelingen (≤

4 maanden oud) met primaire

immunodeficiënties na conditioneringsbehandeling met treosulfan in combinatie met fludarabine of

cyclofosfamide. Daarom moeten zuigelingen in de leeftijd

≤

4 maanden gecontroleerd worden op

tekenen van neurologische bijwerkingen. Hoewel niet bewezen kan worden dat treosulfan hiervan de

oorzaak was, kan het gebruik van clonazepam als profylaxe eventueel overwogen worden voor

kinderen jonger dan 1 jaar.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er was een significant verband tussen leeftijd en respiratoire toxiciteit bij pediatrische patiënten die

behandeld werden met conditionering op basis van treosulfan.

Bij kinderen jonger dan één jaar (voornamelijk met niet-maligne aandoeningen, met name

immunodeficiënties) deed zich meer respiratoire toxiciteit van graad III/IV voor, mogelijk als gevolg

van longinfecties die reeds aanwezig waren vóór aanvang van de conditioneringsbehandeling.

Luierdermatitis

Bij kleine kinderen kan luierdermatitis optreden als gevolg van de uitscheiding van treosulfan in de

urine. Verschoon luiers daarom regelmatig tijdens de eerste 6 - 8 uur na elke infusie met treosulfan.

Extravasatie

Treosulfan wordt beschouwd als een irriterende stof. Maak bij intraveneuze toepassing gebruik van

een veilige techniek. Bij vermoedelijke extravasatie moeten algemene veiligheidsmaatregelen worden

getroffen. Er kan geen specifieke maatregel worden aanbevolen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij hooggedoseerde chemotherapie met treosulfan zijn geen interacties waargenomen.

In gedetailleerd

in-vitro-onderzoek

werden mogelijke interacties tussen hoge plasmaconcentraties

treosulfan en CYP3A4, CYP2C19 of P-gp-substraten niet volledig uitgesloten. Daarom mogen

geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index (bijv. digoxine) die een substraat zijn voor

CYP3A4, CYP2C19 of P-gp niet worden toegediend tijdens de behandeling met treosulfan.

Het effect van treosulfan op de farmacokinetiek van fludarabine is niet bekend.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve

anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van treosulfan bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft

onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Treosulfan is

gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of treosulfan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden

gestaakt tijdens behandeling met treosulfan.

Vruchtbaarheid

Treosulfan kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen nadelig beïnvloeden. Mannen moeten vóór

de behandeling advies inwinnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele

onvruchtbaarheid.

Zoals bekend voor andere alkylerende conditioneringsmiddelen kan treosulfan ovariële suppressie en

amenorroe met menopauzale symptomen veroorzaken bij premenopauzale vrouwen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Treosulfan heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen. De kans bestaat dat bepaalde bijwerkingen van treosulfan, zoals nausea, braken of

duizeligheid, deze functies kunnen beïnvloeden.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Ernstige myelosuppressie/pancytopenie is het gewenste therapeutische effect van een

conditioneringsbehandeling en komt voor bij alle patiënten. Het aantal bloedcellen herstelt zich

doorgaans na HSCT.

De vaakst waargenomen bijwerkingen (bij volwassenen/pediatrische patiënten) na conditionering op

basis van treosulfan gevolgd door alloHSCT zijn infecties (13,1%/11,4%),

maagdarmstelselaandoeningen (nausea [39,5%/30,7%], stomatitis [36,0%/69,3%], braken

[22,5%/43,2%], diarree [15,6%/33,0%], abdominale pijn [10,4%/17%]), vermoeidheid (15,1%/2,3%),

febriele neutropenie (11,3%/1,1%), oedeem (7,8%/0%), rash (7,2%/12,5%) en verhogingen van

alanineaminotransferase (ALAT [5,1%/9,1%]), aspartaataminotransferase (ASAT [4,4%/8,0%]),

gammaglutamyltransferase (γGT [3,7%/2,3%]) en bilirubine (18,8%/5,7%).

Volwassenen

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties van gemelde bijwerkingen in de tabel hieronder zijn afgeleid van 5 klinische

onderzoeken (met in totaal 564 patiënten) waarin treosulfan in combinatie met fludarabine werd

onderzocht als conditioneringsbehandeling voorafgaand aan alloHSCT bij volwassen patiënten.

Treosulfan werd toegediend met een dosisbereik van 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak op

3 opeenvolgende dagen.

De bijwerkingen worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer

vaak (≥ 1/10), vaak (≥

1/100, <

1/10), soms (≥

1/1.000, <

1/100), zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000), zeer

zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen

iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaan-

klasse (SOC)

Infecties en

parasitaire

aandoeningen*

Alle bijwerkingen/frequentie

Zeer vaak

Infecties (bacterieel, viraal, fungaal)

Vaak

Sepsis

Niet bekend

Septische shock

Niet bekend

Behandelingsgerelateerde secundaire

maligniteit

Bijwerkingen van

graad 3 - 4/frequentie

Vaak

Infecties (bacterieel, viraal, fungaal),

sepsis

Niet bekend

Septische shock

Neoplasmata,

benigne, maligne en

niet-gespecificeerd

(inclusief cysten en

poliepen)*

Bloed- en

lymfestelsel-

aandoeningen*

Immuunsysteem-

aandoeningen*

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Niet bekend

Behandelingsgerelateerde secundaire

maligniteit

Zeer vaak

Myelosuppressie, pancytopenie,

febriele neutropenie

Zeer vaak

Myelosuppressie, pancytopenie,

febriele neutropenie

Vaak

Overgevoeligheid

Vaak

Verminderde eetlust

Soms

Hyperglykemie

Niet bekend

Acidose

, glucosetolerantie

aangetast,

elektrolytevenwichtstoornis

Vaak

Insomnia

Soms

Verwarde toestand

Niet bekend

Agitatie

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

Soms

Perifere sensorische neuropathie

Niet bekend

Encefalopathie, intracraniële

bloeding, extrapiramidale

aandoening, syncope, paresthesie

Niet bekend

Droog oog

Vaak

Hartaritmieën (bijv. atriale fibrillatie,

sinusaritmie)

Niet bekend

Hartstilstand, hartfalen,

myocardinfarct, pericardeffusie

Vaak

Verminderde eetlust

Soms

Hyperglykemie

Niet bekend

Acidose

, glucosetolerantie

aangetast,

elektrolytevenwichtstoornis

Zelden

Verwarde toestand

Psychische

stoornissen

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Zelden

Hoofdpijn, perifere sensorische

neuropathie

Niet bekend

Encefalopathie, intracraniële

bloeding, syncope

Oogaandoeningen

Hartaandoeningen*

Soms

Hartaritmieën (bijv. atriale fibrillatie,

sinusaritmie)

Niet bekend

Hartstilstand, myocardinfarct

Systeem/orgaan-

klasse (SOC)

Bloedvat-

aandoeningen

Alle bijwerkingen/frequentie

Vaak

Hypertensie, overmatig blozen

Soms

Hematoom, hypotensie

Niet bekend

Embolie, hemorragie

Vaak

Dyspneu, bloedneus

Soms

Pneumonitis, pleurale effusie,

farynx- of strottenhoofdontsteking,

hoesten, laryngeale pijn, hik

Niet bekend

Orofaryngeale pijn, hypoxie,

dysfonie

Zeer vaak

Stomatitis/mucositis, diarree, nausea,

braken, abdominale pijn

Vaak

Orale pijn, gastritis, dyspepsie,

constipatie, dysfagie

Soms

Mondbloeding, abdominale distensie,

oesofageale of gastro-intestinale pijn,

droge mond

Niet bekend

Gastro-intestinale bloeding,

neutropene colitis, oesofagitis, anale

ontsteking, mondulceratie

Soms

Veno-occlusieve leverziekte,

hepatotoxiciteit

Niet bekend

Leverfalen, hepatomegalie, leverpijn

Bijwerkingen van

graad 3 - 4/frequentie

Soms

Hypertensie

Niet bekend

Embolie, hemorragie

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en

mediastinum-

aandoeningen

Soms

Dyspneu, pleurale effusie, farynx- of

strottenhoofdontsteking

Zelden

Bloedneus, pneumonitis

Niet bekend

Hypoxie

Maagdarmstelsel-

aandoeningen*

Vaak

Stomatitis/mucositis, diarree, nausea,

abdominale pijn

Soms

Braken, orale pijn, dysfagie,

mondbloeding, oesofageale of gastro-

intestinale pijn

Niet bekend

Gastro-intestinale bloeding,

neutropene colitis

Lever- en

galaandoeningen*

Zelden

Veno-occlusieve leverziekte,

hepatotoxiciteit

Niet bekend

Leverfalen

Systeem/orgaan-

klasse (SOC)

Huid- en onderhuid-

aandoeningen

Alle bijwerkingen/frequentie

Vaak

Maculopapuleuze rash, purpura,

erytheem, palmoplantair

erytrodysesthesiesyndroom, pruritus,

alopecia

Soms

Erythema multiforme, acneïforme

dermatitis, rash, hyperhidrose

Niet bekend

Gegeneraliseerd erytheem,

dermatitis, huidnecrose of -ulcus,

huidhyperpigmentatie

, droge huid

Vaak

Pijn in de ledematen, rugpijn,

botpijn, artralgie, myalgie

Niet bekend

Spierzwakte

Vaak

Acuut nierletsel, hematurie

Niet bekend

Renaal falen, cystitis

, dysurie

Zeer vaak

Asthenie-aandoeningen

(vermoeidheid, asthenie, lethargie)

Vaak

Oedeem, pyrexie

, koude rillingen

Soms

Niet-cardiale borstkaspijn, pijn

Bijwerkingen van

graad 3 - 4/frequentie

Soms

Maculopapuleuze rash, purpura,

erytheem

Niet bekend

Huidnecrose

Skeletspierstelsel- en

bindweefsel-

aandoeningen

Zelden

Pijn in de ledematen, botpijn

Nier- en urineweg-

aandoeningen

Soms

Acuut nierletsel, hematurie

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Vaak

Vermoeidheid

Zelden

Niet-cardiale borstkaspijn, oedeem,

pyrexie

Onderzoeken

Niet bekend

Injectieplaatsreactie, het koud hebben

Zeer vaak

Vaak

Bilirubine verhoogd

Bilirubine verhoogd, transaminasen

(ALAT/ASAT) verhoogd, γGT

verhoogd

Vaak

Transaminasen (ALAT/ASAT)

verhoogd, γGT verhoogd, bloed

Soms

Bloed alkalische fosfatase verhoogd,

alkalische fosfatase verhoogd,

C-reactieve proteïne verhoogd

C-reactieve proteïne verhoogd,

gewicht verlaagd, gewicht verhoogd

Niet bekend

Bloed LDH verhoogd

Niet bekend

Bloed creatinine verhoogd, bloed

lactaatdehydrogenase (LDH)

verhoogd

* Zie gedetailleerde rubrieken hieronder

Klinisch of microbiologisch gedocumenteerde infectie met neutropenie graad 3 of 4 (absolute

neutrofielentelling [ANC] < 1,0 x 10

/l) en sepsis

Acidose kan een gevolg zijn van de afgifte van methaansulfonzuur door de activatie/splitsing van

treosulfan in het plasma

Casusmeldingen (> 2) na conditionering op basis van treosulfan verkregen uit andere bronnen

Geelbruine pigmentatie

Koorts in afwezigheid van neutropenie, waarbij neutropenie gedefinieerd is als ANC < 1,0 x 10

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De totale incidentie van infecties was 13,1% (74/564). Het meest frequente type was longinfectie

(12/74 [16,2%]). Pathogenen waren bacteriën (bijv.

Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium),

virussen (bijv. cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-virus [EBV], herpes) alsook schimmels (bijv.

candida). Het aantal infecties was het laagst bij patiënten die behandeld werden met het

doseringsschema van 10 g/m² treosulfan per dag, van dag -4 tot -2 (7,7%).

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Bij één van de 564 volwassen patiënten (0,2%) ontstond er een tweede maligniteit (borstkanker). Door

andere onderzoeksartsen werden enkele andere gevallen van secundaire maligniteit na conditionering

op basis van treosulfan gemeld. Na langdurige behandeling met conventionele doses orale treosulfan

bij patiënten met solide tumoren werd bij 1,4% van de 553 patiënten acute myeloïde leukemie

vastgesteld.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Bij 67 van de 564 volwassen patiënten werden bloedaandoeningen vastgesteld (11,9%). De meest

frequente bijwerking was febriele neutropenie (11,3%). De laagste incidentie werd gezien met het

doseringsschema van 10 g/m²/dag, dag -4 tot -2 (4,1%).

De mediane duur van neutropenie (25%/75%-percentiel) was 14 (12; 20) dagen met een dosis

treosulfan van 10 g/m² en 17,5 (14; 21) dagen met een dosis treosulfan van 14 g/m².

Hartaandoeningen

Bij 25 patiënten werden hartaandoeningen waargenomen (4,4%). De meest frequente bijwerkingen

waren hartaritmieën, bijv. atriale fibrillatie (1,2%), sinustachycardie (0,9%), supraventriculaire

tachycardie (0,4%) en ventriculaire extrasystole (0,4%). Er waren geïsoleerde gevallen van

hartstilstand, hartfalen en myocardinfarct. De laagste frequentie van hartaandoeningen werd gezien

met het doseringsschema van 10 g/m²/dag, dag -4 tot -2 (2,7%).

Maagdarmstelselaandoeningen

Bij 357 patiënten (63,3%) werden maagdarmstelselaandoeningen waargenomen. De meest frequent

gemelde bijwerkingen waren nausea (39,5%), stomatitis (36%), braken (22,5%), diarree (15,6%) en

abdominale pijn (10,4%). De laagste frequenties van deze bijwerkingen werden gezien met het

doseringsschema van 10 g/m² per dag, dag -4 tot -2 (respectievelijk 20,4%; 30,3%; 13,1%; 5,0% en

5,5%).

Lever- en galaandoeningen

De totale incidentie van veno-occlusieve leverziekte (VOD) was 0,9% (5/564). VOD kwam alleen

voor met het doseringsschema van 14 g treosulfan/m²/dag. Geen van deze gevallen was fataal of

levensbedreigend.

Pediatrische patiënten

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen in de tabel hieronder zijn afgeleid van twee klinische onderzoeken (met in totaal

88 patiënten; mediane leeftijd 8 jaar [spreiding 0 - 17 jaar]) waarin treosulfan in combinatie met

fludarabine (en meestal aangevuld met thiotepa) werd toegediend als conditioneringsbehandeling

voorafgaand aan alloHSCT bij pediatrische patiënten met maligne of niet-maligne aandoeningen.

Treosulfan werd toegediend met een dosisbereik van 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak op drie

opeenvolgende dagen.

De bijwerkingen worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer

vaak (≥ 1/10), vaak (≥

1/100, <

1/10), soms (≥

1/1.000, <

1/100), zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000), zeer

zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen

iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse (SOC)

Infecties en parasitaire

aandoeningen*

Neoplasmata, benigne,

maligne en niet-gespecificeerd

(inclusief cysten en poliepen)*

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen*

Alle bijwerkingen/frequentie

Zeer vaak

Infecties (bacterieel, viraal,

fungaal)

Niet bekend

Behandelingsgerelateerde

secundaire maligniteit

Zeer vaak

Myelosuppressie, pancytopenie

Niet bekend

Febriele neutropenie

Niet bekend

Alkalose,

elektrolytevenwichtstoornis,

hypomagnesiëmie

Niet bekend

Hoofdpijn, paresthesie, insult

Niet bekend

Conjunctivale bloeding, droog

oog

Niet bekend

Capillaireleksyndroom,

hypertensie, hypotensie

Vaak

Orofaryngeale pijn, bloedneus

Niet bekend

Hypoxie

Bijwerkingen van

graad 3 - 4/frequentie

Vaak

Infecties (bacterieel, viraal,

fungaal)

Niet bekend

Behandelingsgerelateerde

secundaire maligniteit

Zeer vaak

Myelosuppressie, pancytopenie

Niet bekend

Febriele neutropenie

Niet bekend

Alkalose

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Zenuwstelselaandoeningen*

Oogaandoeningen

Niet bekend

Paresthesie

Bloedvataandoeningen

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

en mediastinumaandoeningen

Niet bekend

Capillaireleksyndroom,

hypertensie, hypotensie

Niet bekend

Hypoxie

Systeem/orgaanklasse (SOC)

Maagdarmstelsel-

aandoeningen*

Alle bijwerkingen/frequentie

Zeer vaak

Stomatitis/mucositis, diarree,

nausea, braken, abdominale pijn

Vaak

Dysfagie, orale pijn

Niet bekend

Neutropene colitis, anale

ontsteking, dyspepsie, proctitis,

gastro-intestinale pijn,

constipatie

Niet bekend

Veno-occlusieve leverziekte,

hepatomegalie, hepatotoxiciteit

Zeer vaak

Pruritus

Vaak

Exfoliatieve dermatitis,

maculopapuleuze rash, rash,

erytheem, huidpijn,

huidhyperpigmentatie

, alopecia

Niet bekend

Huidulcus, erythema

multiforme, urticaria, bulleuze

dermatitis, acneïforme

dermatitis, palmoplantair

erytrodysesthesiesyndroom,

luierdermatitis

Niet bekend

Pijn in de ledematen

Niet bekend

Acuut nierletsel, renaal falen,

cystitis niet-infectieus

Niet bekend

Scrotaal erytheem

Zeer vaak

Pyrexie

Niet bekend

Koude rillingen, vermoeidheid,

pijn

Vaak

Transaminasen (ALAT/ASAT)

verhoogd, bilirubine verhoogd

Niet bekend

γGT verhoogd

Bijwerkingen van

graad 3 - 4/frequentie

Zeer vaak

Stomatitis/mucositis, nausea

Vaak

Dysfagie, diarree, braken,

abdominale pijn

Niet bekend

Neutropene colitis

Lever- en galaandoeningen

Niet bekend

Veno-occlusieve leverziekte

Vaak

Exfoliatieve dermatitis,

maculopapuleuze rash, erytheem

Huid- en

onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Nier- en

urinewegaandoeningen

Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Niet bekend

Acuut nierletsel, renaal falen

Onderzoeken

Vaak

Bilirubine verhoogd

Soms

Transaminasen (ALAT/ASAT)

verhoogd

Niet bekend

γGT verhoogd

* Zie gedetailleerde rubrieken hieronder

Casusmeldingen (> 1) na conditionering op basis van treosulfan verkregen uit andere bronnen

Geelbruine pigmentatie

Koorts in afwezigheid van neutropenie, waarbij neutropenie gedefinieerd is als ANC < 1,0 x 10

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De totale incidentie van infecties bij 88 pediatrische patiënten was 11,4% (10/88) en dus vergelijkbaar

met de incidentie die bij volwassenen werd gezien. De frequentie was hoger in de pediatrische

leeftijdsgroep van 12 - 17 jaar (6/35 [17,1%]) ten opzichte van jongere kinderen (4/53 [7,5%]).

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Door andere onderzoeksartsen werden vijf gevallen van secundaire maligniteit (myelodysplastisch

syndroom, acute lymfoblastische leukemie, Ewing-sarcoom) na conditionering op basis van treosulfan

gemeld. Deze vijf pediatrische patiënten hadden allen alloHSCT ontvangen voor primaire

immunodeficiënties, d.w.z. aandoeningen waarbij op zich een verhoogd risico op neoplasieën bestaat.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

De mediane duur van neutropenie (25%/75%-percentiel) was 21 (16; 26) dagen bij pediatrische

patiënten met maligne aandoeningen en 24 (17; 26) dagen bij patiënten met niet-maligne

aandoeningen.

Zenuwstelselaandoeningen

Bij één van de 88 pediatrische patiënten werd een insult in de context van een encefalitisinfectie

gemeld. In een rapport afkomstig van een ‘investigator initiated’ onderzoek uitgevoerd bij kinderen

met primaire immunodeficiënties wordt melding gemaakt van vier gevallen van insulten die optraden

na andere conditioneringsschema's op basis van treosulfan (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Het belangrijkste toxische effect van treosulfan is ernstige myeloablatie en pancytopenie. Daarnaast

kunnen acidose, huidtoxiciteit, nausea, braken en gastritis optreden. Zonder hematopoëtische

stamceltransplantatie zou de aanbevolen dosis treosulfan een overdosering zijn. Er is geen specifiek

antidotum voor overdosering met treosulfan bekend. De hematologische status moet zorgvuldig

gecontroleerd worden en, indien medisch aangewezen, moeten uitgebreide ondersteunende

maatregelen worden ingesteld.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, alkylerende stoffen, ATC-code:

L01AB02

Werkingsmechanisme

Treosulfan is een 'prodrug' (voorstadium) van een bifunctionele alkylerende stof met een cytotoxische

werking op hematopoëtische voorlopercellen. De werking van treosulfan komt tot stand door spontane

omzetting in een tussenproduct in de vorm van een mono-epoxide, en L-di-epoxybutaan (zie

rubriek 5.2).

De gevormde epoxiden alkyleren nucleofiele centra van desoxyribonucleïnezuur (DNA) en zijn in

staat om DNA-kruisverbindingen tot stand te brengen die verantwoordelijk worden geacht voor de

stamceldepletie en antineoplastische effecten.

Farmacodynamische effecten

Treosulfan heeft een brede antineoplastische en antileukemische werking. Deze werking werd

aangetoond tegen getransplanteerde lymfomen/leukemieën, sarcomen en hepatomen bij de muis en de

rat, humane tumorxenotransplantaten, humane tumorbiopten en cellijnen.

De immunosuppressieve effecten van treosulfan worden toegeschreven aan de toxiciteit voor

'primitive' en 'committed' voorlopercellen, T- en NK-cellen, een vermindering van de cellulariteit van

primaire en secundaire lymfatische organen en het voorkómen van het ontstaan van de 'cytokinestorm'

die voorafgaat aan het ontstaan van graft-versus-hostziekte (GvHD) en een rol speelt bij de

pathogenese van veno-occlusieve ziekte.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In het fase III-hoofdonderzoek werden volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) of

myelodysplastisch syndroom (MDS) en een verhoogd risico bij reguliere

conditioneringsbehandelingen wegens een hogere leeftijd (≥

50 jaar) of comorbiditeiten

(Haematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index [HCT-CI]-score > 2) gerandomiseerd naar

behandeling middels een conditioneringsschema met 3 × 10 g/m² treosulfan in combinatie met

fludarabine (FT

; n = 220) of een schema met intraveneuze busulfan (totale dosis 6,4 mg/kg) in

combinatie met fludarabine (FB2; n = 240), gevolgd door alloHSCT. 64% van de patiënten had AML

en 36% had MDS. De mediane leeftijd van de patiënten was 60 jaar (spreiding 31 - 70 jaar); 25% van

de patiënten was ouder dan 65 jaar.

Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de voorvalvrije overleving (event-free survival, EFS) na

2 jaar. Voorvallen waren gedefinieerd als recidief, transplantaatfalen of overlijden (afhankelijk van

wat zich het eerst voordeed). De non-inferioriteit van FT

ten opzichte van de referentiebehandeling

FB2 werd statistisch bewezen (Figuur 1).

Figuur 1: Kaplan-Meierschattingen van voorvalvrije overleving (volledige analyseset)

1,0

0,8

Percentage voorvalvrije overleving

0,6

0,4

Busulfan

Aantal patiënten

240

Voorvallen

100 (41,7%)

140 (58,3%)

0,2

Gecensureerd

Percentage na 24 maanden [%]

50,4

95%-BI

(42,8; 57,5)

Hazard ratio [a]

0,65

95%-BI

(0,47; 0,90)

p-waarde [a][b]

0,0000164

0,0

p-waarde [a][c]

0,0051268

Risicopatiënten

Treosulfan

220

68 (30,9%)

152 (69,1%)

64,0

(56,0; 70,9)

Busulfan

Treosulfan

Tijd [maanden]

Gecorrigeerd voor donortype als factor, en risicogroep en centrum als strata met behulp van het Cox-

regressiemodel.

Ter beoordeling van de non-inferioriteit van treosulfan ten opzichte van busulfan.

Ter beoordeling van de superioriteit van treosulfan ten opzichte van busulfan.

Analyses van de voorvalvrije overleving na 2 jaar voor verschillende vooraf gedefinieerde subgroepen

(donortype, risicogroep, ziekte, leeftijdsgroep, HCT-CI-score, remissiestatus bij opname in het

onderzoek en verschillende combinaties van deze parameters) waren altijd in het voordeel van het

schema met treosulfan (hazard ratio [HR] van FT

t.o.v. FB2 < 1), met slechts één uitzondering

(risicogroep I van MDS-patiënten; HR 1,14 [95%-BI 0,48; 2,63]).

Meer resultaten zijn weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Behandelingsresultaten na 24 maanden (volledige analyseset)

Parameter

Treosulfan

Busulfan

Hazard ratio

P-waard

(95%-BI)

Aantal patiënten

220

240

Totale overleving

; % (95%-BI) 71,3 (63,6; 77,6) 56,4 (48,4; 63,6) 0,61 (0,42; 0,88) 0,0082

Cumulatieve incidentie van

24,6 (17,8; 31,3) 23,3 (17,6; 29,0) 0,87 (0,59; 1,30) 0,5017

recidief/progressie; % (95%-BI)

Cumulatieve incidentie van

transplantatiegerelateerde

12,1 (8,1; 17,7) 28,2 (21,4; 36,5) 0,54 (0,32; 0,91) 0,0201

mortaliteit; % (95%-BI)

Gebaseerd op de Kaplan-Meierschattingen;

gecorrigeerd voor donortype, risicogroep en centrum

met behulp van het Cox-regressiemodel

De resultaten wat betreft GvHD zijn weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2: Cumulatieve incidentie van GvHD (volledige analyseset)

Parameter

Treosulfan

Busulfan

Aantal patiënten

220

240

Acute GvHD, alle graden; % (95%-BI)

52,1 (45,5; 58,7)

58,8 (52,5; 65,0)

Acute GvHD, graad III/IV; % (95%-BI) 6,4 (3,2; 9,6)

9,6 (5,9; 13,3)

Chronische GvHD ; % (95%-BI)

60,1 (49,8; 70,3)

60,7 (53,1; 68,4)

Uitgebreide chronische GvHD ; %

18,4 (12,0; 24,8)

26,1 (19,2; 33,1)

(95%-BI)

Tot 2 jaar na alloHSCT

P-waarde

0,1276

0,2099

0,5236

0,1099

Er is beperkte informatie beschikbaar over conditionering op basis van treosulfan

(FT

-schema ± thiotepa; zie rubriek 4.2) bij volwassen patiënten met een niet-maligne aandoening

(non-malignant disorder, NMD). De belangrijkste indicaties voor alloHSCT met conditionering op

basis van treosulfan bij volwassen NMD-patiënten zijn hemoglobinopathieën (bijv. sikkelcelziekte,

thalassaemia major [TM]), primaire immunodeficiëntie, hemofagocytair syndroom, aandoeningen die

het immuunsysteem ontregelen en beenmergfalen).

In één onderzoek werden 31 NMD-patiënten met het FT

-schema plus antithymocytenglobuline

behandeld. De leeftijd van de patiënten varieerde van 0,4 tot 30,5 jaar en 29% had een HCT-CI-score

van > 2. Bij alle patiënten sloeg de transplantatie aan, met een mediane tijd tot 'engraftment' van

neutrofielen van 21 (spreiding 12 – 46) dagen. De verwachte totale overleving na twee jaar bedroeg

90%. Bij 28 patiënten (90%) werden complete ziekteresponsen waargenomen, gemeten op basis van

klinische symptomen en laboratoriumonderzoeken (Burroughs LM et al., Biology of Blood and

Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Een Italiaanse groep behandelde 60 TM-patiënten (leeftijd 1 - 37 jaar; waaronder 12 volwassenen) met

het FT

-schema plus thiotepa. De transplantatie sloeg aan bij alle patiënten behalve één, die op

dag +11 overleed. De mediane tijd tot herstel van neutrofielen en bloedplaatjes bedroeg 20 dagen. Met

een mediane follow-up van 36 maanden (spreiding 4 - 73) bedroeg de kans op totale overleving na

5 jaar 93% (95%-BI 83 - 97%). Er werd geen verschil in termen van uitkomsten waargenomen tussen

kinderen en volwassenen (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

In een retrospectieve vergelijking van conditionering op basis van treosulfan (n = 16) ten opzichte van

conditionering op basis van busulfan (n = 81) bij volwassen patiënten werden sterk vergelijkbare

overlevingspercentages vastgesteld (70,3 ± 15,1% t.o.v. 69,3 ± 5,5%), terwijl het risico op acute

GvHD lager was in de groep die treosulfan kreeg (odds ratio 0,28; 95%-BI 0,12 – 0,67; P = 0,004)

(Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van conditionering op basis van treosulfan werden beoordeeld bij

70 patiënten met acute lymfoblastische leukemie (ALL), AML, MDS of juveniele myelomonocytaire

leukemie (JMML) die behandeld werden middels een conditioneringsschema met treosulfan en

fludarabine, met (n = 65) of zonder (n = 5) thiotepa (zie rubriek 4.2). In totaal waren 37 patiënten

(52,9%) jonger dan 12 jaar.

Bij geen enkele patiënt trad primair transplantaatfalen op, maar bij één patiënt met ALL trad wel

secundair transplantaatfalen op. De incidentie van volledig donorchimerisme was 94,2% (90%-BI

87,2 - 98,0%) bij het bezoek op dag +28, 91,3% (90%-BI 83,6 - 96,1%) bij het bezoek op dag +100 en

91,2% (90%-BI 82,4 - 96,5%) bij het bezoek na 12 maanden.

De totale overleving na 12 maanden bedraagt 91,4% (90%-BI 83,9 - 95,5%). In totaal overleden 7 van

de 70 patiënten (10,0%); bij twee patiënten was dit het gevolg van recidief/progressie, bij drie

patiënten was het overlijden transplantatiegerelateerd en twee patiënten overleden door andere

oorzaken. De afwezigheid van transplantatiegerelateerde mortaliteit tot dag +100 na HSCT (primaire

eindpunt) bedraagt 98,6% (90%-BI 93,4 - 99,7%) omdat één van de 70 patiënten overleed door een

transplantatie-/behandelingsgerelateerde oorzaak vóór dag +100 na HSCT. De

transplantatiegerelateerde mortaliteit na 12 maanden bedraagt 2,9% (90%-BI 0,9 - 8,9%). Bij elf

patiënten was er sprake van recidief/progressie. De cumulatieve incidentie van recidief/progressie

bedraagt 15,7% (90%-BI 8,6 - 22,9%) in maand +12.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met conditionering op basis van treosulfan bij

pediatrische patiënten met niet-maligne aandoeningen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Treosulfan is een prodrug die onder fysiologische omstandigheden (pH 7,4; 37 °C) spontaan wordt

omgezet in een tussenproduct in de vorm van een mono-epoxide, en L-di-epoxybutaan, met een

halfwaardetijd van 2,2 uur.

Absorptie

Na intraveneuze toediening worden piekplasmaconcentraties bereikt aan het einde van de infusieduur.

De maximale plasmaconcentraties (gemiddelde ± SD) bij volwassen patiënten na een intraveneuze

infusie gedurende 2 uur van 10, 12 of 14 g/m² treosulfan bedroegen respectievelijk 306 ± 94 µg/ml,

461 ± 102 µg/ml en 494 ± 126 µg/ml.

Distributie

Treosulfan wordt snel in het lichaam gedistribueerd, maar penetreert de bloed-hersenbarrière in vrij

beperkte mate (zie rubriek 5.3). Bij volwassen patiënten is het distributievolume ongeveer 20 - 30 liter.

Met de aanbevolen dagelijkse behandeling op drie opeenvolgende dagen werd geen dosisaccumulatie

waargenomen.

Treosulfan bindt niet aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Onder fysiologische omstandigheden (pH 7,4; temperatuur 37 °C) wordt farmacologisch inactieve

treosulfan spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een actief tussenproduct in de vorm van een

mono-epoxide (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoxybutaan-3,4-diol-4-methaansulfonaat) en ten slotte in

L-di-epoxybutaan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-di-epoxybutaan).

Bij concentraties tot 100 µM heeft treosulfan geen uitgesproken effect op de activiteit van CYP1A2,

2C9, 2C19, 2D6 of 3A4

in vitro.

Daarom is het onwaarschijnlijk dat treosulfan betrokken is bij of

bijdraagt aan mogelijke CYP450-gemedieerde interacties

in vivo.

Eliminatie

De plasmaconcentraties van treosulfan dalen exponentieel en worden het best beschreven door een

eliminatieproces met eerste orde kinetiek met een twee-compartimentenmodel.

De terminale halfwaardetijd (T

1/2ß

) van intraveneus toegediende treosulfan (tot 47 g/m²) bedraagt

ongeveer 2 uur. Ongeveer 25 - 40% van de dosis treosulfan wordt binnen 24 uur onveranderd in de

urine uitgescheiden, waarvan bijna 90% binnen de eerste 6 uur na toediening.

Lineariteit/non-lineariteit

Een regressieanalyse van de oppervlakte onder de curve (AUC

0-∞

) ten opzichte van de dosis treosulfan

wees op een lineaire correlatie.

Nier- en leverfunctiestoornis

Er is geen farmacokinetisch onderzoek gedaan met treosulfan bij patiënten met ernstige nier- of

leverfunctiestoornis omdat deze patiënten over het algemeen niet in aanmerking komen voor

alloHSCT. Ongeveer 25 - 40% van treosulfan wordt in de urine uitgescheiden, maar er werd geen

invloed van de nierfunctie op de renale klaring van treosulfan waargenomen.

Pediatrische patiënten

Een conventionele berekening van de dosis louter op basis van lichaamsoppervlak resulteert in een

significant hogere blootstelling (AUC) van kleinere kinderen en zuigelingen met een klein

lichaamsoppervlak in vergelijking met adolescenten of volwassenen. Daarom moet de dosering van

treosulfan bij pediatrische patiënten worden aangepast aan het lichaamsoppervlak (zie rubriek 4.2).

De gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd van treosulfan was vergelijkbaar tussen de

verschillende leeftijdsgroepen en situeerde zich tussen 1,3 en 1,6 uur.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Door het alkylerende werkingsmechanisme wordt treosulfan gekenmerkt als een genotoxische

verbinding met carcinogeen potentieel. Er is geen specifiek onderzoek naar reproductie- en

ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd met treosulfan bij dieren. Tijdens tests ter beoordeling van de

chronische toxiciteit bij ratten was er echter sprake van een significant nadelig effect op de

spermatogenese en de werking van de eierstokken. In gepubliceerde literatuurgegevens wordt melding

gemaakt van gonadotoxiciteit van treosulfan bij prepuberale en puberale mannelijke en vrouwelijke

muizen.

Gepubliceerde gegevens over behandeling van muizen en ratten met L-di-epoxybutaan (het

alkylerende omzettingsproduct van treosulfan) duidden op een nadelig effect op de vruchtbaarheid en

de ontwikkeling van baarmoeder/eierstokken en sperma.

Onderzoek bij jonge dieren

In onderzoek naar de toxiciteit bij jonge ratten veroorzaakte treosulfan een lichte vertraging van de

fysieke ontwikkeling en een iets latere vaginale opening bij de wijfjes. Bij de rat werd een zeer lage

penetratie van treosulfan door de bloed-hersenbarrière waargenomen. De concentraties treosulfan in

hersenweefsel waren 95% - 98% lager dan in plasma. Bij jonge ratten was de blootstelling in het

hersenweefsel echter ongeveer 3 maal zo hoog als bij jongvolwassen dieren.

6.1

Geen.

6.2

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere

geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

5 jaar

Gereconstitueerde oplossing voor infusie

Na reconstitutie met natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) is chemische en fysische

stabiliteit aangetoond gedurende 3 dagen bij 25 °C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de

reconstitutiemethode de kans op microbiële contaminatie uitsluit. Wanneer het product niet

onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de

verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Niet in de koelkast bewaren (2 °C - 8 °C) aangezien dit neerslag kan veroorzaken.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Injectieflacon van kleurloos type I-glas met rubber stop en aluminium dop met 1 g treosulfan.

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

Injectieflacon van kleurloos type I-glas met rubber stop en aluminium dop met 5 g treosulfan.

Trecondi is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zoals voor alle cytotoxische middelen geldt, moeten er gepaste maatregelen worden genomen bij de

hantering van treosulfan.

Het geneesmiddel moet worden gereconstitueerd door opgeleid personeel. Bij het hanteren van

treosulfan moet inhalatie, contact met de huid of slijmvliezen worden vermeden (het gebruik van

geschikte beschermende wegwerphandschoenen, veiligheidsbril, jas en masker is raadzaam). Spoel

gecontamineerde lichaamsdelen zorgvuldig af met water en zeep; spoel de ogen met

natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%). Indien mogelijk, wordt aanbevolen om in een speciale

veiligheidskast te werken die is uitgerust met laminaire luchtstroom en met voor vloeistof

ondoordringbare, absorberende wegwerpfolie. Benodigdheden (spuiten, naalden, etc.) die gebruikt

werden voor de reconstitutie van cytotoxische geneesmiddelen moeten met de nodige voorzichtigheid

en voorzorgsmaatregelen worden verwijderd. Gebruik luerlock-aansluitingen op alle spuiten en sets.

Het is raadzaam om naalden met een grote diameter te gebruiken om de druk en de mogelijke vorming

van aerosolen zoveel mogelijk te beperken. Dit kan ook worden bereikt door gebruik te maken van een

ontluchtingsnaald.

Zwanger personeel mag geen cytotoxische middelen hanteren.

Instructies voor de reconstitutie van treosulfan:

Treosulfan wordt gereconstitueerd in de oorspronkelijke glazen injectieflacon.

Gereconstitueerde oplossingen van treosulfan kunnen gecombineerd worden in een grotere

glazen injectieflacon, of in een zak van PVC of PE.

Verwarm, om problemen met oplosbaarheid te vermijden, het oplosmiddel,

natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%), tot 25 °C - 30 °C (niet hoger), bijvoorbeeld

met behulp van een waterbad.

Verwijder het treosulfanpoeder voorzichtig van de binnenwand van de injectieflacon door te

schudden. Deze werkwijze is zeer belangrijk omdat bevochtiging van het poeder dat tegen de

wand kleeft, tot aankoeken leidt. Wanneer dit gebeurt, moet de injectieflacon krachtig geschud

worden om het aangekoekte poeder opnieuw op te lossen.

Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 1 g treosulfan bevat in 20 ml voorverwarmde

(maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te schudden.

Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 5 g treosulfan bevat in 100 ml

voorverwarmde (maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te

schudden.

Voor de bereiding van natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) kunnen equivalente volumes

natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) en water voor injecties worden gemengd.

De gereconstitueerde oplossing bevat 50 mg treosulfan per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze

oplossing. Oplossingen die tekenen van neerslag vertonen, mogen niet worden gebruikt.

Treosulfan heeft mutageen en carcinogeen potentieel. Restanten van het geneesmiddel en al het

materiaal dat voor de reconstitutie en toediening is gebruikt, moeten vernietigd worden

overeenkomstig de standaardprocedures die gelden voor antineoplastische middelen, met

inachtneming van de huidige wetgeving inzake verwijdering van gevaarlijk afval.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juni 2019

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR

VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN

VAN LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE

HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN

WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET

BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND

GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen

6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in

module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Doos

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

treosulfan

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke injectieflacon bevat 1 g treosulfan.

Elke injectieflacon bevat 5 g treosulfan.

Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor infusie.

1 injectieflacon

5 injectieflacons

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor intraveneus gebruik na reconstitutie.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Cytotoxisch.

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

De richtlijnen voor het veilig verwijderen van antineoplastische middelen moeten worden nageleefd.

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

medac GmbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)

13.

Partij

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Etiket op injectieflacon

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

treosulfan

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke injectieflacon bevat 1 g treosulfan.

Elke injectieflacon bevat 5 g treosulfan.

Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor infusie.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor intraveneus gebruik na reconstitutie.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Cytotoxisch.

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

medac GmbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)

13.

Partij

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

treosulfan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.



Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.



Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.



Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Trecondi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe wordt dit middel gebruikt?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe wordt dit middel bewaard?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Trecondi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Trecondi bevat de werkzame stof treosulfan. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die

alkylerende middelen worden genoemd. Treosulfan wordt gebruikt om patiënten voor te bereiden op

een beenmergtransplantatie (hematopoëtische stamceltransplantatie). Treosulfan vernietigt de

beenmergcellen en maakt het mogelijk om nieuwe beenmergcellen te transplanteren, wat leidt tot de

aanmaak van gezonde bloedcellen.

Trecondi wordt gebruikt als

behandeling die voorafgaat aan de transplantatie van bloedstamcellen

bij volwassenen met kanker en met aandoeningen die geen kanker zijn, en bij jongeren tot 18 jaar en

kinderen ouder dan één maand met kanker.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee

zijn?

Wanneer mag dit middel niet worden gebruikt?



U bent allergisch voor treosulfan.



U heeft een actieve infectie die niet onder controle is.



U heeft een ernstige hart-, long-, lever- of nierziekte.



U heeft een erfelijke stoornis in DNA-herstel, een aandoening waardoor het DNA (dat uw

genetische informatie bevat) minder goed hersteld kan worden.



U bent zwanger of denkt zwanger te zijn.

Wanneer moet men extra voorzichtig zijn met dit middel?

Trecondi is een celdodend (cytotoxisch) geneesmiddel dat gebruikt wordt om het aantal bloedcellen te

verminderen. Dit is het gewenste effect van de aanbevolen dosis. Tijdens de behandeling worden er

regelmatig bloedonderzoeken bij u uitgevoerd om te controleren of het aantal bloedcellen niet te laag

wordt.

Om infecties te voorkomen en te behandelen, krijgt u geneesmiddelen zoals middelen tegen bepaalde

infecties met bacteriën (antibiotica), middelen tegen een infectie met een schimmel of middelen tegen

een virusinfectie.

Trecondi kan het risico op het ontstaan van een andere kanker in de toekomst verhogen.

Zorg voor een goede mondhygiëne, aangezien een ontsteking van de mondslijmvliezen een vaak

voorkomende bijwerking van dit geneesmiddel is. Preventief gebruik van mondspoelingen (bijv. met

middelen die barrières zoals de slijmvliezen beschermen, middelen tegen infectie door bacteriën of

schimmels (antimicrobiële middelen)) of het aanbrengen van ijs in de mondholte wordt aanbevolen.

Dit laatste zorgt ervoor dat er minder bloed naar de mondslijmvliezen stroomt waardoor er minder

treosulfan in de cellen terechtkomt.

Tijdens de behandeling met treosulfan mag u geen levende vaccins toegediend krijgen.

Trecondi kan verschijnselen van de menopauze veroorzaken (uitblijven van de menstruatie).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Bij zuigelingen jonger dan 4 maanden kunnen in zeer zeldzame gevallen epileptische aanvallen

(insulten) optreden. Bij kinderen jonger dan 1 jaar kunnen de bijwerkingen op de ademhaling ernstiger

zijn dan bij oudere kinderen. Uw kind wordt gecontroleerd op tekenen van bijwerkingen die de

zenuwen aantasten en op ademhalingsproblemen.

Bij zuigelingen, kleine kinderen (peuters) en kinderen die een luier dragen, kan luieruitslag met

zweervorming rond de anus optreden doordat treosulfan die via de urine wordt uitgescheiden de huid

kan beschadigen. Verschoon luiers daarom regelmatig tijdens de eerste 6 - 8 uur na elke dosis van dit

geneesmiddel.

Er is onvoldoende informatie over het gebruik van dit middel bij kinderen jonger dan 1 maand.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Trecondi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit

geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Tijdens behandeling met dit geneesmiddel en tot 6 maanden na de behandeling mag u niet zwanger

worden. Gebruik een effectief voorbehoedsmiddel wanneer u of uw partner dit geneesmiddel

toegediend krijgt.

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.

Stop met het geven van borstvoeding voordat de behandeling met dit geneesmiddel wordt gestart.

Als u een man bent en met dit geneesmiddel behandeld wordt, mag u geen kind verwekken tijdens en

gedurende 6 maanden na de behandeling.

Dit geneesmiddel kan u onvruchtbaar maken en de kans bestaat dat u na de behandeling niet meer

zwanger kunt worden. Als u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan vóór

de behandeling met uw arts. Mannen moeten advies inwinnen over de mogelijkheid om sperma te

bewaren voordat de behandeling wordt gestart.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Dit geneesmiddel kan misselijkheid, braken en duizeligheid veroorzaken. Hierdoor kan uw

rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken, afnemen. Als u deze bijwerkingen ondervindt,

bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.

Hoe wordt dit middel gebruikt?

Gebruik bij volwassenen

Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met fludarabine.

De aanbevolen dosering is 10 - 14 mg/m² lichaamsoppervlak (berekend op basis van uw lengte en

gewicht).

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met fludarabine en in de meeste gevallen ook met

thiotepa. De aanbevolen dosering is 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak.

Hoe wordt dit middel toegediend?

Dit geneesmiddel wordt door uw arts toegediend. Het wordt gegeven via een druppelinfuus in een ader

gedurende 2 uur op 3 dagen vóór het infuus met bloedstamcellen.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?

Aangezien dit geneesmiddel door een arts wordt toegediend, krijgt u de juiste dosis. Als u echter denkt

dat u te veel van dit geneesmiddel heeft toegediend gekregen, vertel dat dan zo snel mogelijk aan uw

arts of verpleegkundige.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee

te maken.

Ernstige bijwerkingen

De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met treosulfan of de transplantatie zijn onder meer:

•

vermindering van het aantal bloedcellen. Dit is het bedoelde effect van het geneesmiddel om u

voor te bereiden op uw transplantatie-infuus (alle patiënten: zeer vaak);

•

infecties die veroorzaakt worden door bacteriën, virussen en schimmels (alle patiënten: zeer

vaak);

•

blokkade van een ader die in de lever uitmondt (volwassenen: soms; kinderen en jongeren tot

18 jaar: niet bekend);

•

longontsteking (pneumonitis) (volwassenen: soms).

Uw arts zal het aantal bloedcellen en uw leverenzymen regelmatig controleren om deze bijwerkingen

op te sporen en te behandelen.

Volwassenen

Hieronder vindt u een lijst met alle andere bijwerkingen en hoe vaak ze voorkomen.

Zeer vaak

(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

•

verminderd aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)

•

ontsteking van de bekleding van verschillende lichaamsdelen, vooral in de mond (waardoor er

zweren kunnen ontstaan), diarree, misselijkheid, braken, buikpijn

•

vermoeidheid

•

verhoogde concentratie van bilirubine in het bloed (een leverpigment, dit wijst vaak op

leverproblemen)

Vaak

(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

•

infectie in de bloedbaan (sepsis)

•

allergische reacties

•

verminderde eetlust

slapeloosheid (insomnia)

hoofdpijn, duizeligheid

veranderingen en afwijkingen van het hartritme (hartslag is onregelmatig, te snel of te traag)

hoge bloeddruk, plotselinge roodheid van gezicht en hals

ademhalingsmoeilijkheden, neusbloedingen

mondpijn, ontsteking van de maag, maagklachten, verstopping (obstipatie), moeite met slikken

een type huiduitslag met vlakke of verheven rode bultjes op de huid (maculopapuleuze uitslag),

rode vlekjes op de huid (purpura), roodheid van de huid (erytheem), hand-voetsyndroom

(handpalmen of voetzolen tintelen, worden gevoelloos, pijnlijk gezwollen of rood), jeuk,

haaruitval

pijn in armen of benen, rugpijn, botpijn, gewrichtspijn, spierpijn

plotseling verminderde werking van de nieren, bloed in de urine

vasthouden van vocht in het lichaam met als gevolg zwelling (oedeem), koorts, koude rillingen

verhoogde leverenzymen, verhoogde C-reactieve proteïne (wijst op ontsteking in het lichaam),

gewichtstoename, gewichtsverlies

Soms

(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

•

verhoogd suikergehalte in het bloed

•

verwardheid

•

problemen in de zenuwen van armen of benen met verschijnselen zoals een doof gevoel,

afgenomen of toegenomen gevoeligheid, tintelingen, branderige pijn (perifere sensorische

neuropathie)

•

blauwe plekken, lage bloeddruk

•

vocht rond de longen (pleurale effusie), ontsteking van de keel, ontsteking van of pijn in het

strottenhoofd, hoesten, de hik

•

bloeding in de mond, opgeblazen gevoel, pijn in de slokdarm of maag, droge mond

•

leverschade

•

een type huiduitslag met rode vlekken en soms met paarse verkleuring of blaarvorming in het

midden (erythema multiforme), puistjes (acne), huiduitslag, overmatig zweten

•

pijnlijk gevoel op de borst, pijn

Niet bekend

(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

•

levensbedreigende aandoening na een infectie in de bloedbaan (septische shock)

•

andere kanker veroorzaakt door de chemotherapeutische behandeling (tweede maligniteit)

•

verhoogde zuurgraad van het bloed, verstoorde controle van het suikergehalte in het bloed,

afwijking van de elektrolytenconcentratie in het bloed (zouten in het bloed)

•

rusteloosheid

•

abnormale werking van de hersenen (encefalopathie), bloeding in de hersenen, onrustige,

herhaalde of ongewilde bewegingen en snelle spraak (extrapiramidale aandoening), flauwvallen,

tintelend, prikkend of doof gevoel (paresthesie)

•

droog oog

•

onvoldoende pompkracht van het hart voor de behoeften van het lichaam (hartfalen), hartaanval,

vocht in het zakje rondom het hart (pericardeffusie)

•

blokkade van een bloedvat (embolie), bloeding

•

keelpijn, verminderde zuurstoftoevoer naar weefsels (hypoxie), heesheid

•

maag-darmbloeding, ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de slokdarm, ontsteking van

de anus, mondzweer

•

leverfalen, vergrote lever, leverpijn

•

roodheid van de huid (gegeneraliseerd erytheem), ontsteking van de huid (dermatitis), afsterven

van huidweefsel, huidzweer, geelbruine verkleuring van de huid, droge huid

•

spierzwakte

•

nierfalen, blaasontsteking (cystitis), pijn bij het plassen (dysurie)

•

pijn of ontsteking op de injectieplaats, het koud hebben

•

verhoogd creatininegehalte in het bloed (een stof die normaal door de nieren verwijderd wordt

via de urine), verhoogd gehalte lactaatdehydrogenase in het bloed (een stof die wijst op

weefsel- of celschade)

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Hieronder vindt u een lijst met alle andere bijwerkingen en hoe vaak ze voorkomen.

Zeer vaak

(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

•

ontsteking van de slijmvliezen vooral in de mond (met zweren), diarree, misselijkheid, braken,

buikpijn

•

jeuk

•

koorts

Vaak

(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

•

keelpijn, neusbloedingen

•

moeite met slikken, mondpijn

•

roodheid en afschilfering van het grootste deel van de huid op het lichaam (exfoliatieve

dermatitis), een type huiduitslag met vlakke of verheven rode bultjes op de huid

(maculopapuleuze uitslag), huiduitslag, roodheid van de huid (erytheem), huidpijn, geelbruine

verkleuring van de huid, haaruitval

•

verhoogde leverenzymen, verhoogde concentratie van bilirubine in het bloed (een leverpigment,

dit wijst vaak op leverproblemen)

Niet bekend

(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

•

andere kanker veroorzaakt door de chemotherapeutische behandeling (tweede maligniteit)

•

verminderd aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)

•

minder zuur dan normaal in het bloed (alkalose), afwijkend gehalte elektrolyten in het bloed,

verlaagd magnesiumgehalte in het bloed

•

hoofdpijn, tintelend, prikkend of doof gevoel (paresthesie), epileptische aanval (insult)

•

bloeding in het oog, droog oog

•

lekkage van vocht uit de kleine bloedvaten, hoge bloeddruk, lage bloeddruk

•

verminderde zuurstoftoevoer naar delen van het lichaam (hypoxie)

•

ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de anus, maagklachten, ontsteking van de

bekleding van de endeldarm, maag-darmpijn, verstopping (obstipatie)

•

vergrote lever, leverschade

•

huidzweer, een type huiduitslag met rode vlekken en soms met paarse verkleuring of

blaarvorming in het middel (erythema multiforme), netelroos, huidaandoening met blaren die

met vocht gevuld zijn (bulleuze dermatitis), puistjes (acne), hand-voetsyndroom (handpalmen of

voetzolen tintelen, worden gevoelloos, pijnlijk gezwollen of rood), luieruitslag met

zweervorming rond de anus

•

pijn in armen of benen

•

verminderde werking van de nieren, nierfalen, blaasontsteking (cystitis)

•

roodheid van de huid rond de balzak

•

koude rillingen, vermoeidheid, pijn

•

verhoogde concentratie van een leverenzym in het bloed (gammaglutamyltransferase)

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit

geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook

rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen

te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe wordt dit middel bewaard?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en op

de doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie de informatie hieronder voor

beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de

juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu

terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is treosulfan. Dit geneesmiddel bevat geen andere stoffen.

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie

1 injectieflacon bevat 1 g treosulfan.

Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie

1 injectieflacon bevat 5 g treosulfan.

Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.

Hoe ziet Trecondi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Wit, kristallijn poeder in een glazen injectieflacon met een rubber stop en aluminium dop.

Trecondi is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons (type I-glas).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

Tel.:

+49 4103 8006-0

Fax:

+49 4103 8006-100

E-mail: contact@medac.de

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}><{maand JJJJ}>.

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

Hier vindt u ook verwijzingen naar andere

websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: