Je bent hier:

Bijsluiters
Trisenox 2 mg/ml

Trisenox 2 mg/ml

Lees de ervaringen met Trisenox 2 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Elke ml concentraat bevat 1 mg arseentrioxide.

Elke ampul van 10 ml bevat 10 mg arseentrioxide.

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Elke ml concentraat bevat 2 mg arseentrioxide.

Elke injectieflacon van 6 ml bevat 12 mg arseentrioxide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)

Heldere, kleurloze, waterige oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

TRISENOX is geïndiceerd voor het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen patiënten

met:

•

nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico

(aantal witte bloedcellen ≤

10 x 10

/µl) in combinatie met all-trans-retinoïnezuur (ATRA),

•

recidiverende/refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL) (tijdens een eerdere

behandeling moet een retinoïde stof zijn toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad),

gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15;17) en/of de aanwezigheid van het gen

promyeolocitaire-leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).

Het percentage respons van andere subtypen van acute myelogene leukemie op arseentrioxide is niet

onderzocht.

4.2

Dosering en wijze van toediening

TRISENOX mag slechts worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de

behandeling van acute leukemie; de speciale bewakingsprocedures, die in rubriek 4.4 besproken

worden, moeten gevolgd worden.

Dosering

Voor volwassenen en bejaarden wordt dezelfde dosis aanbevolen.

Nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico

Schema voor inductiebehandeling

TRISENOX moet intraveneus worden toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg/dag, dagelijks gegeven

totdat complete remissie is bereikt. Als complete remissie op dag 60 niet is bereikt, moet de dosering

worden gestaakt.

Consolidatieschema

TRISENOX moet intraveneus worden toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg/dag, 5 dagen per week.

De behandeling moet worden voortgezet gedurende 4 weken met behandeling en 4 weken zonder

behandelingen, gedurende in totaal 4 cycli.

Recidiverende/refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL)

Inductieschema

TRISENOX moet dagelijks intraveneus worden toegediend in een vaste dosis van 0,15 mg/kg/dag

totdat complete remissie is bereikt (de aanwezigheid van minder dan 5% blasten onder de

beenmergcellen en geen teken van leukemiecellen). Als complete remissie op dag 50 niet is bereikt,

moet de dosering worden gestaakt.

Consolidatieschema

De consolidatiebehandeling moet 3 tot 4 weken na beëindiging van de inductiebehandeling worden

gestart. TRISENOX moet intraveneus worden toegediend in 25 doses van 0,15 mg/kg/dag 5 dagen per

week, gevolgd door een onderbreking van 2 dagen en herhaald gedurende 5 weken.

Dosiswijziging, aanpassing en herinitiatie

De behandeling met TRISENOX moet tijdelijk onderbroken worden vóór het eind van

behandelschema op het moment dat een toxiciteitsgraad 3 of meer (conform de Common Toxicity

Criteria van het National Cancer Institute) wordt geconstateerd en beoordeeld wordt als een mogelijk

gerelateerd aan de TRISENOX behandeling. Patiënten die dergelijke, naar wordt aangenomen, met

TRISENOX verband houdende reacties ondervinden, kunnen de behandeling pas hervatten nadat het

toxiciteitsvoorval is opgelost of nadat de afwijking die voor de onderbreking verantwoordelijk was,

weer naar een nullijnwaarde is teruggekeerd. In dergelijke gevallen moet de behandeling worden

hervat met de helft (50%) van de eerder gebruikte dagelijkse dosis. Als het toxiciteitsvoorval zich

binnen 7 dagen na hervatting van de behandeling met de halve dosis niet herhaalt, kan de dagelijkse

dosis weer worden verhoogd naar de oorspronkelijke dosis (100%). Bij patiënten die herhaalde

toxiciteit ondervinden, moet de behandeling worden gestaakt.

Voor afwijkingen in ECG, elektrolyten en hepatotoxiciteit, zie rubriek 4.4.

Speciale populaties

Leverfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornisgroepen en hepatotoxische

effecten kunnen optreden tijdens behandeling met TRISENOX, dient TRISENOX met voorzichtigheid

gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Nierfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornisgroepen, dient TRISENOX

met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van TRISENOX bij kinderen in de leeftijd tot 17 jaar zijn niet

vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens voor kinderen in de leeftijd van 5 tot 16 jaar worden

beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er zijn geen gegevens

beschikbaar voor kinderen jonger dan 5 jaar.

Wijze van toediening

TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend. De infusietijd kan

worden verlengd tot 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen. Er hoeft geen centraal

veneuze katheter te worden gebruikt. Patiënten moeten aan het begin van de behandeling in een

ziekenhuis worden opgenomen vanwege ziektesymptomen en om adequate bewaking te garanderen.

Voor instructies over bereiding van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met klinisch instabiele APL dragen met name een verhoogd risico en vereisen frequentere

bewaking van de elektrolyten en glykemie, en tevens frequentere bloed-, lever-, nier- en

stollingsbepalingen.

Leukocytactivatiesyndroom (APL-differentiatiesyndroom)

27% van de patiënten met APL, in een recidiverende/refractaire situatie, die behandeld worden met

arseentrioxide, hebben symptomen ervaren die lijken op het zogenaamde retinoïnezuur-APL (RA-

APL) of APL-differentiatiesyndroom, gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename,

longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose. Dit syndroom kan fataal

zijn. Bij nieuw gediagnosticeerde APL-patiënten behandeld met arseentrioxide en all-trans-

retinoïnezuur (ATRA) werd APL-differentiatiesyndroom waargenomen bij 19%, waaronder 5 ernstige

gevallen. Bij de eerste tekenen die wijzen op het syndroom (onverklaarde koorts, dyspneu en/of

gewichtstoename, abnormale auscultatoire bevindingen in de borst of radiografische abnormaliteiten),

moet behandeling met TRISENOX tijdelijk worden stopgezet en moet onmiddellijk worden begonnen

met een hogedosisbehandeling met steroïden (10 mg dexamethason b.i.d.), onafhankelijk van het

aantal leukocyten, en deze moet ten minste 3 dagen worden voortgezet totdat de tekenen en

symptomen zijn geweken. Indien klinisch gerechtvaardigd/noodzakelijk, wordt ook gelijktijdige

therapie met diuretica aanbevolen. De behandeling met TRISENOX hoeft bij de meerderheid van de

patiënten niet definitief te worden stopgezet tijdens de behandeling van het APL-

differentiatiesyndroom. Zodra tekenen en symptomen zijn afgenomen, kan behandeling met

TRISENOX worden hervat bij 50% van de vorige dosis tijdens de eerste 7 dagen. Daarna, wanneer de

vorige toxiciteit niet verergert, kan TRISENOX worden hervat met de volledige dosering. Ingeval de

symptomen opnieuw optreden, moet TRISENOX tot de vorige dosering worden verlaagd. Om te

voorkomen dat APL-differentiatiesyndroom ontstaat tijdens inductiebehandeling, kan bij

APL-patiënten prednison (0,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende de gehele

inductiebehandeling) worden toegediend vanaf dag 1 van toediening van TRISENOX tot het einde van

de inductiebehandeling. Het verdient aanbeveling de steroïdbehandeling niet te combineren met

chemotherapie, aangezien er geen ervaring is met gelijktijdige toediening van steroïden en

chemotherapeutica tijdens de behandeling van leukocytactivatiesyndroom als gevolg van TRISENOX.

Post-marketing ervaring duidt erop dat zich een vergelijkbaar syndroom kan voordoen bij patiënten

met andere maligniteiten. De bewaking en behandeling van deze patiënten dient te gebeuren zoals

hierboven beschreven is.

Afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG)

Het is bekend dat arseentrioxide verlenging van het QT-interval en een volledige atrioventriculaire

blokkering kan veroorzaken. Verlenging van het QT-interval kan aanleiding geven tot ventriculaire

aritmie van het type “torsade de pointes” die fataal kan zijn. Een eerdere behandeling met

anthracyclines kan leiden tot een grotere kans op verlenging van het QT-interval. Het risico van

“torsade de pointes” is gecorreleerd aan de mate van QT-verlenging, gelijktijdige toediening van QT-

verlengende geneesmiddelen (zoals antiarrhythmica van de categorieën Ia en III (bijv. kinidine,

amiodaron, sotalol, dofetilide), antipsychotica (bv. thioridazine), antidepressiva (bv. amitriptyline),

bepaalde macrolides (bv. erytromycine), bepaalde antihistamines (bv. terfinadine en astemizol),

bepaalde chinolon-bevattende antibiotica (bv. sparfloxacine) en andere individuele geneesmiddelen

waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bv. cisapride)), “torsade de pointes” in de

anamnese, bestaande verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van

kaliumafdrijvende diuretica, amfotericine B of andere aandoeningen die leiden tot hypokaliëmie of

hypomagnesiëmie. In klinische onderzoeken, in een recidiverende/refractaire situatie, ondervonden

40% van de patiënten die met TRISENOX werden behandeld ten minste één verlenging van het

gecorrigeerde QT-interval (QTc) langer dan 500 msec. Verlenging van het QTc-interval is

waargenomen tussen 1 en 5 weken na TRISENOX-infusie en is aan het einde van een periode van 8

weken na de TRISENOX-infusie naar het uitgangsniveau teruggekeerd. Eén patiënt die gelijktijdig

meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B, had asymptomatische “torsade

de pointes” tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL. Bij nieuw

gediagnosticeerde APL-patiënten vertoonde 15,6% QTc-verlenging met arseentrioxide in combinatie

met ATRA (zie rubriek 4.8). Bij één nieuw gediagnosticeerde patiënt werd inductiebehandeling

beëindigd vanwege ernstige verlenging van het QTc-interval en abnormaliteiten van elektrolyten op

dag 3 van de inductiebehandeling.

Aanbevelingen voor ECG en elektrolytbewaking

Vóór de behandeling met TRISENOX wordt begonnen, moet een elektrocardiogram met 12

elektroden worden gemaakt en moeten de serumelektrolyten (kalium, calcium en magnesium) en

creatinine worden gemeten. Preëxistente abnormaliteiten van de elektrolyten moeten verholpen

worden en het toedienen van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen

moet, indien mogelijk, worden stopgezet. Patiënten waarbij om bepaalde redenen kans bestaat op

verlenging van het QTc-interval of op ‘torsade de pointes’, dienen te worden bewaakt met continue

hartbewaking (ECG). Voor een QTc van meer dan 500 msec. moeten correctieve maatregelen worden

uitgevoerd en de QTc met opeenvolgende ECG’s worden beoordeeld en, indien beschikbaar, kan een

specialist worden geraadpleegd alvorens TRISENOX te overwegen. Tijdens de behandeling met

TRISENOX moet ervoor worden gezorgd dat de kaliumconcentraties te allen tijde boven 4 mEq/l en

de magnesiumconcentraties te allen tijde boven 1,8 mg/dl blijven. Patiënten die een absoluut QT-

interval > 500 msec. bereiken, moeten opnieuw worden geëvalueerd, en er moeten onmiddellijk

maatregelen worden genomen om eventueel concomiterende risicofactoren te verhelpen, terwijl de

risico’s/voordelen van het voortzetten versus het stopzetten van de behandeling met TRISENOX

worden afgewogen. Als er zich syncope of een snelle of onregelmatige hartslag voordoet, moet de

patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en continu worden bewaakt, moeten de

serumelektrolyten worden gemeten en moet de behandeling met TRISENOX tijdelijk worden

stopgezet totdat het QT-interval terugvalt tot beneden 460 msec., de elektrolytafwijkingen zijn

gecorrigeerd en de syncope en onregelmatige hartslag verdwijnen. Na herstel moet behandeling

worden hervat met 50% van de voorafgaande dagelijkse dosis. Als QTc-verlenging niet opnieuw

optreedt binnen 7 dagen na het hervatten van de behandeling met de verlaagde dosis, kan behandeling

met TRISENOX worden hervat met 0,11 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende een tweede week.

De dagelijkse dosis kan opnieuw tot 100% van de oorspronkelijke dosis worden verhoogd als zich

geen verlenging voordoet. Er zijn geen gegevens bekend over het effect van arseentrioxide op het

QTc-interval tijdens de infusie. Tijdens de inductie en consolidatie moet tweemaal per week, en vaker

bij klinisch onstabiele patiënten, een ECG worden gemaakt.

Hepatotoxiciteit (graad 3 of meer)

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico ontwikkelde 63,2%

hepatotoxische effecten van graad 3 of 4 tijdens inductie- of consolidatiebehandeling met

arseentrioxide in combinatie met ATRA (zie rubriek 4.8). Toxische effecten verdwenen echter met

tijdelijke stopzetting van arseentrioxide, ATRA of beide. Behandeling met TRISENOX moet worden

gestaakt vóór het geplande einde van de therapie op het moment dat een hepatotoxiciteit van graad 3

of hoger volgens de ‘Common Toxicity Criteria’ van het National Cancer Institute wordt

waargenomen. Zodra bilirubine en/of SGOT en/of alkalische fosfatase zijn afgenomen tot minder dan

4 keer het hoogste normale niveau, dient behandeling met TRISENOX te worden hervat met 50% van

de vorige dosis tijdens de eerste 7 dagen. Daarna, wanneer de vorige toxiciteit niet verergert, dient

TRISENOX te worden hervat met de volledige dosering. Ingeval hepatotoxiciteit opnieuw optreedt,

moet TRISENOX definitief worden stopgezet.

Dosisuitstel en -aanpassing

Als er op enig moment een toxiciteitsgraad van 3 of hoger volgens de ‘Common Toxicity Criteria’ van

het National Cancer Institute wordt waargenomen, waarvan wordt geoordeeld dat die mogelijk

verband houdt met de TRISENOX-behandeling, moet de behandeling met TRISENOX tijdelijk

worden onderbroken (zie rubriek 4.2).

Laboratoriumbepalingen

De elektrolyt-, glykemische, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen moeten ten minste twee keer

per week, en bij klinisch onstabiele patiënten tijdens de inductiefase vaker, worden uitgevoerd, en

tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week.

Nierfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX

met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen. De ervaring in

patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of dosisaanpassingen

noodzakelijk zijn. Het gebruik van TRISENOX in patiënten die dialyse ondergaan is niet onderzocht.

Leverfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissengroepen en hepatotoxische

effecten kunnen optreden tijdens behandeling met arseentrioxide, dient TRISENOX met

voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 over

hepatotoxiciteit en rubriek 4.8). De ervaring in patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is

onvoldoende om te bepalen of dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.

Ouderen

Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van TRISENOX bij ouderen.

Voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden bij dergelijke patiënten.

Hyperleukocytose

De behandeling met arseentrioxide wordt in verband gebracht met het ontstaan van hyperleukocytose

(≥

10 x 10

/µl) bij sommige patiënten met recidiverende/refractaire APL. Er bleek geen verband te

bestaan tussen het beginaantal witte bloedcellen (WBC) en het ontstaan van hyperleukocytose; er

bleek evenmin een correlatie te bestaan tussen het beginaantal van de WBC en de piekwaarde van de

WBC. Hyperleukocytose werd nooit behandeld met bijkomende chemotherapie en verdween bij

voortzetting van de behandeling met TRISENOX. Tijdens de consolidatie was het aantal witte

bloedcellen niet zo hoog als tijdens de inductiebehandeling. Ze bedroegen < 10 x 10

/µl behalve bij

één patiënt die tijdens de consolidatie een WBC-aantal van 22 x 10

/µl had. Twintig patiënten met

recidiverende/refractaire APL (50%) ondervonden leukocytose; bij al deze patiënten was ten tijde van

de beenmergremissie het aantal WBC’s echter dalende of had zich genormaliseerd, en cytotoxische

chemotherapie of leukoferese was niet vereist. Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met

laag tot middelmatig risico ontwikkelde zich bij 35 van de 74 (47%) patiënten leukocytose tijdens

inductietherapie (zie rubriek 4.8). Alle gevallen werden echter met succes behandeld met

hydroxyureumtherapie.

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL en patiënten met recidiverende/refractaire APL die

aanhoudende leukocytose ontwikkelen na het instellen van de therapie, moet hydroxyureum worden

toegediend. Hydroxyureum moet worden voortgezet in een bepaalde dosis om het aantal witte

bloedcellen op ≤

10 x 10

/μl te houden en moet daarna worden afgebouwd.

Tabel 1 Aanbeveling voor het instellen van hydroxyureum

WBC

Hydroxyureum

10-50 x 10 /µl

500 mg vier keer per dag

> 50 x 10 /µl

1.000 mg vier keer per dag

Ontwikkeling van tweede primaire maligniteiten

De werkzame stof van TRISENOX, arseentrioxide, is bij mensen carcinogeen. Patiënten moeten

worden gemonitord voor de ontwikkeling van tweede primaire maligniteiten.

Encefalopathie

Er zijn gevallen van encefalopathie gemeld bij behandeling met arseentrioxide. Wernicke-

encefalopathie na behandeling met arseentrioxide werd gemeld bij patiënten met vitamine B1-

deficiëntie. Patiënten met een verhoogde kans op vitamine B1-deficiëntie dienen na het instellen van

arseentrioxide nauwgezet gemonitord te worden ter controle op tekenen en symptomen van

encefalopathie. In sommige gevallen herstelden patiënten met vitamine B1-suppletie.

Hulpstof met bekend effect

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen formele beoordelingen van de farmacokinetische interacties tussen TRISENOX en andere

therapeutische geneesmiddelen verricht.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT/QTc-interval, hypokaliëmie of

hypomagnesiëmie veroorzaken

QT/QTc-verlenging is tijdens de behandeling met arseentrioxide te verwachten, en er werden gevallen

gemeld van “torsade de pointes” en volledig hartblok. Patiënten die geneesmiddelen krijgen of kregen

toegediend waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken, zoals diuretica

of amfotericine B, kunnen een verhoogde kans op “torsade de pointes” lopen. Voorzichtigheid is

geboden wanneer TRISENOX wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen waarvan bekend

is dat zij een verlenging van het QT/QTc-interval veroorzaken, zoals macroliden, het antipsychoticum

thioridazine, of geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie

veroorzaken. Aanvullende informatie over geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, is te vinden

in rubriek 4.4.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatotoxische effecten veroorzaken

Hepatotoxische effecten kunnen optreden tijdens de behandeling met arseentrioxide; voorzichtigheid

is geboden wanneer TRISENOX gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen waarvan

bekend is dat ze hepatotoxische effecten veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Andere antileukemische geneesmiddelen

De invloed van TRISENOX op de werkzaamheid van andere antileukemische geneesmiddelen is niet

bekend.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vanwege het genotoxische risico van arseenverbindingen (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen die

zwanger kunnen worden effectieve anticonceptieve maatregelen toepassen tijdens de behandeling met

TRISENOX en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling.

Mannen moeten effectieve anticonceptieve maatregelen toepassen en worden geadviseerd geen kind te

verwekken terwijl zij TRISENOX krijgen en gedurende 3 maanden na beëindiging van de

behandeling.

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is embryotoxiciteit en teratogeniteit van arseentrioxide gebleken (zie rubriek 5.3).

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van TRISENOX bij zwangere vrouwen.

Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger wordt terwijl

zij dit product neemt, dan moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus.

Borstvoeding

Arsenicum wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat TRISENOX potentieel ernstige

bijwerkingen kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen die borstvoeding krijgen, moet

borstvoeding worden gestaakt voorafgaand aan en tijdens de toediening en gedurende 2 weken na de

laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische of preklinische onderzoeken naar de vruchtbaarheid uitgevoerd met

TRISENOX.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TRISENOX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tijdens klinische onderzoeken hebben zich bij 37% van de patiënten met recidiverende/refractaire

APL gerelateerde bijwerkingen van CTC-graad 3 en 4 voorgedaan. De meest beschreven bijwerkingen

zijn hyperglykemie, hypokaliëmie, neutropenie en verhoogde alanine-aminotransferase (ALT).

Leukocytose deed zich voor bij 50% van patiënten met recidiverende/refractaire APL. Dit werd

vastgesteld aan de hand van hematologische evaluaties.

In de recidiverende/refractaire populatie traden ernstige bijwerkingen vaak (1-10%) op en niet

onverwacht. Deze ernstige bijwerkingen toegeschreven aan arseentrioxide zijn onder meer APL-

differentiatiesyndroom (3), leukocytose (3), verlenging van het QT-interval (4, 1 met “torsade de

pointes”), atriumfibrillatie/boezemfladderen (1), hyperglykemie (2) en verscheidene ernstige

bijwerkingen die verband houden met bloedingen, infecties, pijn, diarree, misselijkheid.

In het algemeen namen de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen na verloop van tijd af, bij

patiënten met recidiverende/refractaire APL, hetgeen misschien ligt aan de verbetering van het

onderliggende ziekteproces. In het algemeen tolereerden de patiënten de consolidatie- en

onderhoudsbehandeling met minder toxiciteit dan tijdens de inductie. Dit is waarschijnlijk toe te

schrijven aan het samenvallen van bijwerkingen ten gevolge van het ziekteproces dat vroeg in de kuur

nog niet onder controle is en van de talloze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die nodig zijn om

de symptomen en de morbiditeit onder controle te krijgen.

In een multicentrisch fase 3-onderzoek naar de niet-inferioriteit ter vergelijking van

all-trans-retinoïnezuur (ATRA) plus chemotherapie met ATRA plus arseentrioxide bij nieuw

gediagnosticeerde APL-patiënten met laag tot middelmatig risico (onderzoek APL0406; zie ook

rubriek 5.1) werden ernstige bijwerkingen, waaronder hepatotoxiciteit, trombocytopenie, neutropenie

en QTc-verlenging, waargenomen bij met arseentrioxide behandelde patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen zijn beschreven in het APL0406-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde

patiënten en tijdens klinische onderzoeken en/of tijdens postmarketingobservaties bij

recidiverende/refractaire APL-patiënten. De bijwerkingen worden hieronder in tabel 2 vermeld met de

MedDRA voorkeursterm naar systeem/orgaanklasse en frequentie die geconstateerd zijn tijdens de

klinische onderzoeken met TRISENOX bij 52 patiënten met refractaire/recidieve APL. De frequenties

van de bijwerkingen met TRISENOX tijdens klinische onderzoeken van patiënten met APL zijn: (zeer

vaak

≥

1/10), (vaak

≥

1/100, < 1/10), (soms

≥

1/1.000, < 1/100), niet bekend (kan met de beschikbare

gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2

Alle graden

Infecties en parasitaire aandoeningen

Herpes zoster

Sepsis

Pneumonie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Febriele neutropenie

Leukocytose

Neutropenie

Pancytopenie

Trombocytopenie

Anemie

Leukopenie

Lymfopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Hyperglykemie

Hypokaliëmie

Hypomagnesiëmie

Hypernatriëmie

Ketoacidose

Hypermagnesiëmie

Dehydratie

Vochtretentie

Psychische stoornissen

Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen

Paresthesie

Duizeligheid

Hoofdpijn

Convulsies

Encefalopathie, Wernicke-

encefalopathie

Oogaandoeningen

Wazig zien

Hartaandoeningen

Tachycardie

Pericardiale effusie

Ventriculaire extrasystoles

Hartfalen

Ventriculair tachycardie

Bloedvataandoeningen

Vasculitis

Hypotensie

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Graad

≥

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Differentiatiesyndroom

Zeer vaak

Dyspneu

Zeer vaak

Vaak

Hypoxie

Vaak

Pleuravocht

Vaak

Pleurapijn

Vaak

Pulmonaire alveolaire bloeding

Vaak

Pneumonitis

Niet bekend

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Zeer vaak

Vaak

Overgeven

Misselijkheid

Buikpijn

Huid- en onderhuidaandoeningen

Pruritus

Huiduitslag

Erytheem

Gezichtsoedeem

Alle graden

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Graad

≥

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Vaak

Niet bekend

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Myalgie

Zeer vaak

Artralgie

Vaak

Botpijn

Vaak

Nier- en urinewegaandoeningen

Nierfalen

Vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Pyrexie

Zeer vaak

Pijn

Zeer vaak

Vermoeidheid

Zeer vaak

Oedeem

Zeer vaak

Pijn op de borst

Vaak

Rillingen

Vaak

Onderzoeken

Alanineaminotransferase verhoogd

Zeer vaak

Vaak

Aspartaataminotransferase verhoogd

Zeer vaak

Vaak

QT-interval op ECG verlengd

Zeer vaak

Vaak

Hyperbilirubinemie

Vaak

Blood creatinine verhoogd

Vaak

Niet bekend

Gewichtstoename

Vaak

Niet bekend

Gamma-glutamyltransferase

Niet bekend*

verhoogd*

* In het CALGB-C9710 onderzoek zijn 2 gevallen van een verhoogde GGT graad ≥3 gemeld op 200

patiënten die een consolidatiekuur met TRISENOX (kuur 1 en kuur 2) kregen tegenover geen enkel

geval in de controlearm.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Differentiatiesyndroom

Tijdens de behandeling met TRISENOX vertoonden 14 van de 52 patiënten tijdens de APL-

onderzoeken in een recidiverende situatie één of meer symptomen van het APL-

differentiatiesyndroom, dat wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten

en pleuravocht of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose (zie rubriek 4.4). Zevenentwintig

patiënten hadden leukocytose (WBC

≥

10 x 10

/µl) tijdens de inductie, waarvan er 4 waarden hadden

boven 100.000/µl. Bij nader onderzoek bleek dat het beginaantal witte bloedcellen (WBC) niet

correleerde met het ontstaan van leukocytose, en de WBC-tellingen tijdens de consolidatiebehandeling

waren niet zo hoog als tijdens de inductie. In deze onderzoeken werd leukocytose niet behandeld met

chemotherapeutica. Geneesmiddelen die worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen te

verminderen, verergeren vaak de toxiciteit die met leukocytose verband houdt, en geen enkele

standaardbehandeling is doeltreffend gebleken. Eén patiënt die onder een “compassionate use”-

programma werd behandeld, is gestorven aan een herseninfarct veroorzaakt door leukocytose, na

behandeling met chemotherapeutica om het aantal witte bloedcellen te verminderen. Observatie is de

aanbevolen aanpak; interventie wordt uitsluitend in zorgvuldig gekozen gevallen aangeraden.

In de centrale onderzoeken in een recidiverende situatie kwam mortaliteit ten gevolge van met diffuse

intravasale stolling (DIS) verband houdende bloedingen algemeen voor (> 10%), hetgeen overeenkomt

met de vroege mortaliteit die in de literatuur wordt gemeld.

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico werd

differentiatiesyndroom waargenomen bij 19%, waaronder 5 ernstige gevallen.

Tijdens postmarketing-observaties werd een differentiatiesyndroom, zoals retinoïdezuursyndroom,

ook gemeld bij de behandeling van maligniteiten anders dan APL met TRISENOX.

Verlenging van het QT-interval

Arseentrioxide kan verlenging van het QT-interval veroorzaken (zie rubriek 4.4). QT-verlenging kan

leiden tot een op “torsade de pointes” lijkende ventriculaire aritmie, die fataal kan zijn. De kans op

“torsade de pointes” houdt verband met de omvang van de QT-verlenging, de concomiterende

toediening van QT-verlengende geneesmiddelen, een anamnese van “torsade de pointes”, preëxistente

verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende

diuretica of andere condities die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken. Eén patiënt (die

gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B) had tijdens de

inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL asymptomatische “torsade de

pointes”. Zij begon aan de consolidatiebehandeling zonder verdere tekenen van QT-verlenging.

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten, met APL met laag tot middelmatig risico, werd

QTc-verlenging waargenomen bij 15,6%. Bij één patiënt werd inductiebehandeling beëindigd

vanwege ernstige verlenging van het QTc-interval en abnormaliteiten van elektrolyten op dag 3.

Perifere neuropathie

Perifere neuropathie, gekenmerkt door paresthesie/dysesthesie, is een veelvoorkomend en bekend

effect van in het milieu voorkomend arseen. De behandeling werd bij slechts 2 patiënten met

recidiverende/refractaire APL vroegtijdig stopgezet vanwege deze bijwerking en één van deze

patiënten kreeg in een later protocol bijkomende TRISENOX toegediend. Vierenveertig procent van

de patiënten met recidiverende/refractaire APL ondervond symptomen die verband konden houden

met neuropathie; de meeste waren licht tot matig in ernst en omkeerbaar na beëindiging van de

behandeling met TRISENOX.

Hepatotoxiciteit (graad 3-4)

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico ontwikkelde 63,2%

hepatotoxische effecten van graad 3 of 4 tijdens inductie- of consolidatiebehandeling met TRISENOX

in combinatie met ATRA. Toxische effecten verdwenen echter met tijdelijke stopzetting van

TRISENOX, ATRA of beide (zie rubriek 4.4).

Hematologische en gastro-intestinale toxiciteit

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico kwamen

gastro-intestinale toxiciteit, graad 3-4 neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie voor, hoewel deze

2,2 keer minder vaak voorkwamen bij patiënten behandeld met TRISENOX in combinatie met ATRA,

vergeleken met patiënten behandeld met ATRA + chemotherapie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Als er symptomen worden waargenomen die wijzen op ernstige acute arseenintoxicatie (bijvoorbeeld

convulsies, spierzwakte en verwardheid), dan moet de behandeling met TRISENOX onmiddellijk

worden stopgezet en moet chelatietherapie met een dagelijkse dosis penicillamine ≤

1 g per dag

worden overwogen. De duur van de behandeling met penicillamine dient geëvalueerd te worden op

basis van de gemeten arseenwaarden in de urine. Voor patiënten die geen oraal geneesmiddel kunnen

innemen mag dimercaprol, in een dosis van 3 mg/kg om de 4 uur intramusculair worden overwogen

tot de direct levensbedreigende toxiciteit is afgenomen. Daarna mag een dosis penicillamine van

≤

1 gram per dag) worden toegediend. Als er sprake is van coagulopathie, wordt toediening van de

chelaatvormer voor oraal gebruik, dimercaptosuccimeer (DMSA), aanbevolen in een dosis van

10 mg/kg of 350 mg/m

om de 8 uur gedurende 5 dagen en vervolgens om de 12 uur gedurende

2 weken. Voor patiënten met een ernstige acute arsenicumoverdosering, dient dialyse overwogen te

worden.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige antineoplastica, ATC-code: L01XX27

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van TRISENOX is nog niet volledig bekend. Arseentrioxide veroorzaakt

morfologische veranderingen en fragmentatie van desoxyribonucleïnezuur (DNA), die kenmerkend

zijn voor apoptose

in vitro

in de cellijn NB4 bestaande uit promyelocytaire leukemiecellen.

Arseentrioxide veroorzaakt tevens beschadiging of afbraak van het fusie-eiwit promyeolocitaire-

leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Nieuw gediagnosticeerde APL-patiënten zonder hoog risico

TRISENOX is onderzocht bij 77 nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot

middelmatig risico in een gecontroleerd, gerandomiseerd, klinisch fase 3-onderzoek naar de niet-

inferioriteit ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van TRISENOX in combinatie met

all-trans-retinoïnezuur (ATRA) met die van ATRA+chemotherapie (bijv. idarubicine en mitoxantron)

(onderzoek APL0406). Patiënten met nieuw gediagnosticeerde APL die werd bevestigd door de

aanwezigheid van t(15; 17) of PML-RARα

door RT-PCR

of nucleaire distributie van

microgespikkelde PML in leukemiecellen werden opgenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over

patiënten met variante

translocaties zoals t(11;17) (PLZF/RARα). Patiënten met significante aritmieën,

afwijkende ECG’s (aangeboren lang QT-syndroom, voorgeschiedenis of aanwezigheid van

significante ventriculaire of atriale tachyaritmie, klinisch significante bradycardie in rusttoestand

(< 50 slagen per minuut), QTc > 450 msec op het ECG bij de screening, rechterbundeltakblok plus

linker anterieur hemiblok, bifasciculair blok) of neuropathie werden uitgesloten van het onderzoek.

Patiënten in de behandelingsgroep van ATRA+TRISENOX kregen oraal ATRA met 45 mg/m

per

dag en i.v. TRISENOX met 0,15 mg/kg per dag tot CR. Tijdens consolidatie werd ATRA gegeven in

dezelfde dosis gedurende periodes van 2 weken met behandeling en 2 weken zonder behandeling voor

in totaal 7 kuren, en TRISENOX werd gegeven in dezelfde dosis gedurende 5 dagen per week,

4 weken met behandeling en 4 weken zonder behandeling, voor in totaal 4 kuren. Patiënten in de

behandelingsgroep van ATRA+chemotherapie kregen i.v. idarubicine met 12 mg/m

op dag 2, 4, 6 en

8 en oraal ATRA met 45 mg/m

per dag tot CR. Tijdens consolidatie kregen patiënten idarubicine met

5 mg/m

op dag 1 tot 4 en ATRA met 45 mg/m

per dag gedurende 15 dagen, daarna i.v. mitoxantron

met 10 mg/m

op dag 1 tot 5 en ATRA nogmaals met 45 mg/m

per dag gedurende 15 dagen, en tot

slot een enkele dosis idarubicine met 12 mg/m

en ATRA met 45 mg/m

per dag gedurende 15 dagen.

Elke consolidatiekuur werd ingesteld bij hematologisch herstel van de vorige kuur, gedefinieerd als

absolute neutrofielentelling > 1,5 × 10

/l en trombocyten > 100 × 10

/l. Patiënten in de

behandelingsgroep van ATRA+chemotherapie kregen ook een onderhoudsbehandeling gedurende

maximaal 2 jaar, bestaande uit oraal 6-mercaptopurine met 50 mg/m

per dag, intramusculair

methotrexaat met 15 mg/m

per week en ATRA met 45 mg/m

per dag gedurende 15 dagen om de

3 maanden.

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3 hieronder:

Tabel 3

Eindpunt

ATRA +

TRISENOX

(n = 77)

[%]

ATRA +

chemotherapie

(n = 79)

[%]

Betrouwbaar-

heidsinterval

(BI)

95% BI voor

het verschil,

2-22

percentage-

punten

P-waarde

Voorvalvrije

overleving (EFS) na

2 jaar

p < 0,001

voor niet-inferioriteit

p = 0,02

voor superioriteit van

ATRA+TRISENOX

p = 0,12

Hematologische

complete remissie

100

(HCR)

Algemene

overleving (OS) na

2 jaar

Ziektevrije

overleving (DFS) na

2 jaar

Cumulatieve

incidentie van

recidief (CIR) na

2 jaar

APL = acute promyelocytaire leukemie; ATRA = all-trans-retinoïnezuur

p = 0,02

p = 0,11

p = 0,24

Recidiverende/refractaire APL

TRISENOX is onderzocht bij 52 APL-patiënten, die voordien behandeld werden met anthracycline en

een retinoïdenregime, in twee open-label, niet-vergelijkende onderzoeken zonder controle- of

vergelijkingsgroepen. Eén daarvan was een klinisch onderzoek met een enkele onderzoeker (n=12) en

het andere was een multicentrisch onderzoek waaraan 9 instellingen deelnamen (n=40). Patiënten in

het eerste onderzoek kregen een mediane dosis TRISENOX van 0,16 mg/kg/dag (bereik 0,06 tot

0,20 mg/kg/dag) en patiënten in het multicentrische onderzoek kregen een vaste dosis van

0,15 mg/kg/dag. TRISENOX werd, gedurende maximaal 60 dagen, intraveneus toegediend over een

periode van 1 tot 2 uur tot het beenmerg vrij was van leukemiecellen. Patiënten met complete remissie

kregen een consolidatiebehandeling met TRISENOX bestaande uit 25 bijkomende doses over een

periode van 5 weken. In het monocentrische onderzoek begon de consolidatiebehandeling 6 weken

(bereik 3-8) na de inductie en in het multicentrische onderzoek 4 weken (bereik 3-6) na de inductie.

Complete remissie (CR) werd omschreven als de afwezigheid van zichtbare leukemiecellen in het

beenmerg en het perifere herstel van trombocyten en witte bloedcellen.

De patiënten in het monocentrische onderzoek hadden een recidief na 1-6 eerdere

behandelingsregimes en 2 patiënten hadden een recidief na stamceltransplantaties. De patiënten in het

multicentrische onderzoek hadden een recidief na 1-4 eerdere behandelingsregimes en 5 patiënten

hadden een recidief na stamceltransplantaties. De gemiddelde leeftijd in het monocentrische

onderzoek bedroeg 33 jaar (leeftijdbereik 9 tot 75). De gemiddelde leeftijd in het multicentrische

onderzoek bedroeg 40 jaar (leeftijdbereik 5 tot 73).

De resultaten zijn in de onderstaande tabel 4 samengevat.

Tabel 4

Monocentrisch

onderzoek

N=12

0,16 (0,06 - 0,20)

Multicentrisch

onderzoek

N=40

0,15

TRISENOX

dosis, mg/kg/dag

(gemiddeld, bereik)

Complete remissie

Tijd tot beenmergremissie

(gemiddeld)

Tijd tot CR (gemiddeld)

Overleving na 18 maanden

11 (92%)

32 dagen

54 dagen

67%

34 (85%)

35 dagen

59 dagen

66%

Aan het monocentrische onderzoek namen 2 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel en beide bereikten

een CR. Aan het multicentrische onderzoek namen 5 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel, waarvan 3

een CR bereikten. Er werden geen kinderen jonger dan 5 jaar behandeld.

In een follow-upbehandeling na consolidatie kregen 7 patiënten in het monocentrische onderzoek en

18 patiënten in het multicentrische onderzoek een verdere onderhoudsbehandeling met TRISENOX.

Drie patiënten uit het monocentrische onderzoek en 15 patiënten uit het multicentrische onderzoek

ondergingen stamceltransplantaties na voltooiing van de behandeling met TRISENOX. De Kaplan-

Meier gemiddelde CR-duur voor het monocentrische onderzoek bedraagt 14 maanden en werd niet

bereikt voor het multicentrische onderzoek. Bij de laatste follow-up waren 6 van de 12 patiënten in het

monocentrische onderzoek in leven met een gemiddelde follow-up-periode van 28 maanden (bereik 25

tot 29). In het multicentrische onderzoek waren 27 van de 40 patiënten in leven met een gemiddelde

follow-up-periode van 16 maanden (bereik 9 tot 25). De Kaplan-Meier-schattingen voor overleving na

18 maanden zijn hieronder voor beide onderzoeken weergegeven.

100%

80%

60%

40%

Monocentrisch

Multicentrisch

onderzoek

Risico

Overlijden 18 maanden

67%

66%

20%

Maanden

De cytogenetische bevestiging van conversie naar een normaal genotype en de detectie van

PML/RAR-alfa-conversie naar normaal door middel van de “reverse transcriptase”-

polymerasekettingreactie (RT-PCR) zijn in onderstaande tabel 5 weergegeven.

Cytogenetica na behandeling met TRISENOX

Tabel 5

Monocentrisch

vooronderzoek

N met CR = 11

Conventionele

Cytogenetica

[t(15;17)]

Afwezig

Aanwezig

Niet evalueerbaar

RT-PCR voor PML/-

RAR∝

Negatief

Positief

Niet evalueerbaar

Multicentrisch onderzoek

N met CR = 34

8 (73%)

1 (9%)

2 (18%)

31 (91%)

3 (9%)

8 (73%)

3 (27%)

27 (79%)

4 (12%)

3 (9%)

Er werden responsen waargenomen in alle geteste leeftijdsgroepen, van 6 tot 75 jaar. De respons was

gelijk voor beide geslachten. Er bestaat geen ervaring met het effect van TRISENOX op de APL-

variant die de chromosomale translocaties t(11;17) en t(5;17) bevat.

Pediatrische patiënten:

De ervaring bij kinderen is beperkt. Van de 7 patiënten onder de 18 jaar (bereik van 5 tot 16 jaar) die

met de aanbevolen dosering TRISENOX van 0,15 mg/kg/dag werden behandeld, bereikten 5 patiënten

een volledige respons (zie rubriek 4.2).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De anorganische, gevriesdroogde vorm van arseentrioxide, indien opgelost in een vloeistof, vormt

direct het hydrolyse product arseenzuur (As

III

). As

III

is het farmacologische werkzame bestanddeel van

arseentrioxide.

Distributie

Het verdelingsvolume (V

) voor As

III

is groot (> 400 l) indicatief voor een uitgebreide verdeling in het

weefsel met een verwaarloosbare eiwitbinding. V

is tevens afhankelijk van het gewicht, het neemt toe

bij toename lichaamsgewicht. Arsenicum wordt hoofdzakelijk in de lever, de nieren en het hart en in

in mindere mate de longen, het haar en de nagels opgeslagen.

Biotransformatie

Het metabolisme van arseentrioxide bevat de oxidatie van arsenicum (As

III

), het werkzame

bestanddeel van arseentrioxide, naar 5-waardig arsenicum As

, en tevens via oxidatieve methylering

naar monomethylarsonisch zuur (MMA

) en dimethylarseenzuur (DMA

) door methyltransferase,

primair in de lever. De 5-waardige metabolieten, MMA

en DMA

, komen langzaam in het bloed

(ongeveer 10 tot 24 uur na de eerste toediening van arseentrioxide), maar door de langere

halfwaardetijd, neemt de accumulatie meer toe dan bij As

III

bij meervoudige doseringen. De mate van

accumulatie van deze metabolieten is afhankelijk van het doseerschema. Bij benadering variëert de

accumulatie van 1,4- tot 8-voudig, na meervoudige in vergelijking met enkelvoudige dosis toediening.

is alleen in relatief lage concentraties aanwezig in het plasma.

In vitro

enzymatisch onderzoek met humane levermicrosomen heeft aangetoond dat arseentrioxide

geen remmende werking heeft op substraten van de grote P450-enzymen zoals 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,

2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5 en 4A9/11. Van middelen die een substraat zijn van deze P450-enzymen

wordt niet verwacht dat ze een interactie vertonen met TRISENOX.

Eliminatie

Ongeveer 15% van de toegediende TRISENOX dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden als

III

. De gemethyleerde metabolieten van As

III

(MMA

, DMA

) worden primair uitgescheiden in de

urine. De plasmaconcentratie van As

III

daalt vanaf de maximale plasmaconcentratie op een bifasische

wijze met een gemiddelde terminale eliminatie halfwaardetijd van 10 tot 14 uur. De totale klaring van

III

na een enkelvoudig dosis van 7-32 mg (toegediend als 0,15 mg/ml) is 49 l/h en de renale klaring

is 9 l/h. De klaring is niet afhankelijk van het gewicht van de patiënt of de toegediende dosis in de

bestudeerde dosis bereik. De gemiddelde geschatte terminale halfwaardetijd van de metabolieten

MMA

en DMA

zijn respectievelijk 32 uur en 70 uur.

Nierfunctiestoornissen

De plasmaklaring van As

III

was ongewijzigd in patiënten met milde nierfunctiestoornissen (creatinine

klaring van 50-80 ml/min) of matige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring van 30-49 ml/min). De

plasma klaring van As

III

in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring onder de

30 ml/min) was 40% lager vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Systemische blootstelling aan MMA

en DMA

schenen langer te zijn in patiënten met

nierfunctiestoornissen; de klinische relevantie hiervan is onbekend maar er werd geen toename in de

toxiciteit waargenomen.

Leverfunctiestoornissen

De farmacokinetische gegevens van patiënten met hepatocellulaire carcinoma met milde tot matige

leverfunctiestoornissen wijzen uit dat As

III

of As

niet accumuleren na 2 keer per week infusies. Geen

duidelijke trend waargenomen bij toename van systemische blootstelling aan As

III

, As

, MMA

DMA

bij een dalende leverfunctie zoals geëvalueerd middels de dosis genormaliseerde (per mg

dosis) AUC.

Lineariteit/non-lineariteit

In het gehele bereik van 7 tot 32 mg voor een enkelvoudige dosis (toegediend als 0,15 mg/kg), blijkt

de systemische blootstelling (AUC) lineair te zijn. De daling na de maximale plasmaconcentratie van

III

verloopt bifasisch en wordt gekenmerkt door een initieel snelle distributiefase, gevolgd door een

langzamere terminale eliminatiefase. Na toediening van 0,15 mg/kg dagelijks (n=6) of twee keer per

week (n=3), werd een ongeveer twee keer zo grote accumulatie van As

III

gezien in vergelijking met

een enkele infusie. Deze accumulatie was een fractie groter dan verwacht op basis van de resultaten bij

een enkelvoudige dosis.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Beperkt onderzoek naar reproductietoxiciteit van arseentrioxide bij proefdieren wijst op

embryotoxiciteit en teratogeniteit (defecten van de neurale buis, anoftalmie en microftalmie) bij

toediening van 1 tot 10 maal de aanbevolen klinische dosis (mg/m

). Er is met TRISENOX geen

onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. Arseenverbindingen induceren chromosomale

afwijkingen en morfologische transformatie van zoogdiercellen

in vitro

in vivo.

Er is geen formeel

onderzoek naar het carcinogeen potentieel van arseentrioxide uitgevoerd. Van arseentrioxide en andere

anorganische arseenverbindingen is echter bekend dat het carcinogenen voor de mens zijn.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Natriumhydroxide

Zoutzuur (voor pH-stelling)

Water voor injecties

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met

andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

4 jaar

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

4 jaar

Na verdunning in oplossingen voor intraveneus gebruik is TRISENOX chemisch en fysisch stabiel

gedurende 24 uur bij 15-30°C, en gedurende 72 uur bij bewaring in de koelkast (2-8°C). Uit

microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk

wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik onder

de verantwoordelijkheid van de gebruiker. In normale gevallen is dat niet langer dan 24 uur bij 2-8°C,

tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische

omstandigheden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Een ampul bestaande uit type I borosilicaatglas die 10 ml concentraat bevat. Elke verpakking bevat 10

ampullen TRISENOX.

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

6 ml concentraat in een heldere injectieflacon van type I borosilicaatglas met een chloorbutyl rubberen

stop (gecoate FluroTec-plug) en een aluminium krimpdop met een plastic flip-off knop. Elke

verpakking bevat 10 injectieflacons.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding van TRISENOX

Aseptische technieken moeten te allen tijde gehanteerd worden omdat TRISENOX geen

conserveermiddelen bevat.

TRISENOX moet onmiddellijk na verwijdering uit de ampul of de injectieflacon worden verdund met

100 tot 250 ml van een 50 mg/ml-glucoseoplossing voor injectie (d.w.z. 5%) of een 9 mg/ml

natriumchlorideoplossing voor injectie (d.w.z. 0,9%).

TRISENOX mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig met andere

geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.

De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn. Alle parenterale oplossingen moeten visueel

worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen. Gebruik het preparaat

niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.

Juiste methode van verwijdering

TRISENOX is uitsluitend voor eenmalig gebruik en ongebruikte porties in de ampullen of in de

injectieflacons moeten op de juiste wijze worden verwijderd. De ongebruikte porties mogen niet

worden bewaard voor latere toediening.

Al het ongebruikte geneesmiddel, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, of

afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

EU/1/02/204/001

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

EU/1/02/204/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 maart 2002

Datum van laatste verlenging: 05 maart 2007

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN

LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE

HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN

WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING

TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET

GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Almac Pharma Services Limited

Almac House

20 Seagoe Industrial Estate

Craigavon

BT63 5QD

Verenigd Koninkrijk

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate,

Dundalk, Co. Louth,

A91 P9KD,

Ierland

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str-3,

89079 Ulm,

Duitsland

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

B-dul Ion Mihalache nr 11, sector 1,

Cod 011171, Bucharest,

Roemenië

In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die

verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in

module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

arseentrioxide

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke ml concentraat bevat 1 mg arseentrioxide.

Elke ampul van 10 ml bevat 10 mg arseentrioxide.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie

10 ampullen

10 mg/10 ml

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneus gebruik na verdunning

Uitsluitend voor eenmalig gebruik

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Cytotoxisch: voorzichtig hanteren

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

Lees in de bijsluiter hoelang het verdunde product houdbaar is

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/204/001

13.

PARTIJNUMMER

Charge:

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

AMPUL

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

TRISENOX 1 mg/ml steriel concentraat

arseentrioxide

i.v. gebruik na verdunning

WIJZE VAN TOEDIENING

Uitsluitend voor eenmalig gebruik

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

PARTIJNUMMER

Charge:

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

10 mg/10 ml

OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS VOOR DE INJECTIEFLACON VAN 2 mg/ML

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

arseentrioxide

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke ml concentraat bevat 2 mg arseentrioxide.

Elke injectieflacon van 6 ml bevat 12 mg arseentrioxide.

NIEUWE CONCENTRATIE

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie

10 injectieflacons

12 mg/6 ml

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneus gebruik na verdunning

Uitsluitend voor eenmalig gebruik

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Cytotoxisch: voorzichtig hanteren

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

Lees in de bijsluiter hoelang het verdunde product houdbaar is

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/204/002

13.

PARTIJNUMMER

Charge:

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON 2 mg/ML

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

TRISENOX 2 mg/ml steriel concentraat

arseentrioxide

i.v. gebruik na verdunning

WIJZE VAN TOEDIENING

Uitsluitend voor eenmalig gebruik

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

PARTIJNUMMER

Charge:

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

12 mg/6 ml

OVERIGE

NIEUWE CONCENTRATIE

Cytotoxisch

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

TRISENOX 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

arseentrioxide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat

belangrijke informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet

in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1. Wat is TRISENOX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

3. Hoe wordt dit middel toegediend?

4. Mogelijke bijwerkingen

5. Hoe bewaart u dit middel?

6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is TRISENOX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

TRISENOX wordt gebruikt bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute

promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico, en bij volwassen patiënten bij wie

de aandoening niet heeft gereageerd op andere behandelingen. APL is een uniek type myeloïde

leukemie, een aandoening waarbij afwijkende witte bloedcellen voorkomen en abnormale bloedingen

en blauwe plekken optreden.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee

zijn?

TRISENOX mag slechts worden gegeven onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de

behandeling van acute leukemie.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

U moet contact opnemen met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt, als

- u een nierfunctiestoornis heeft.

- u leverproblemen heeft.

Uw arts zal de volgende voorzorgsmaatregelen nemen:

- Er zal voordat u uw eerste dosis TRISENOX krijgt toegediend, onderzoek worden verricht om

de hoeveelheid kalium, magnesium, calcium en creatinine in uw bloed te controleren.

- Ook moet de elektrische activiteit van uw hart vóór uw eerste dosis worden geregistreerd (een

elektrocardiogram, ECG).

- Het bloedonderzoek (kalium, calcium, magnesium en leverfunctie) moet tijdens uw behandeling

met TRISENOX worden herhaald.

- Bovendien wordt tweemaal per week een ECG bij u gemaakt.

- Als er bij u kans op een bepaald soort afwijkend hartritme bestaat (bv. ‘torsade de pointes’ of

verlenging van het QTc-interval), zal continue hartbewaking plaatsvinden.

- Het is mogelijk dat uw arts uw gezondheid regelmatig controleert tijdens en na de behandeling,

omdat arseentrioxide, de werkzame stof in TRISENOX, andere kankers kan veroorzaken. U

moet alle nieuwe en uitzonderlijke symptomen en omstandigheden altijd melden wanneer u bij

uw arts komt.

- Als u een verhoogde kans op vitamine B1-tekort heeft, worden uw cognitieve vermogen en uw

beweeglijkheid tijdens nacontroles onderzocht.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

TRISENOX is niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Neemt u naast TRISENOX nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat

de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw

arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

Vertel het met name uw arts

- als u één of meer van verschillende soorten geneesmiddelen gebruikt die een verandering in het

hartritme kunnen veroorzaken. Daaronder behoren:

•

bepaalde soorten antiarrhythmica (geneesmiddelen voor het corrigeren van een

onregelmatige hartslag, bv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide)

•

geneesmiddelen (bv. thioridazine) voor de behandeling van een psychose (verlies van

contact met de werkelijkheid)

•

geneesmiddelen voor een depressie (bv. amitriptyline)

•

bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van een infectie (bv. erytromycine

en sparfloxacine)

•

bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van allergieën, zogenoemde antihistaminen

(bv. terfenadine en astemizol)

•

geneesmiddelen die een lagere magnesium- of kaliumspiegel in het bloed veroorzaken (bv.

amfotericine B)

•

cisapride (een geneesmiddel voor verlichting van bepaalde maagklachten).

Het effect van deze geneesmiddelen op uw hartslag kan door TRISENOX worden versterkt. U

moet niet vergeten uw arts in te lichten over alle geneesmiddelen die u gebruikt.

- als u nog andere geneesmiddelen inneemt die invloed kunnen hebben op uw lever of als u dat

kort geleden heeft gedaan. Als u twijfelt, toon dan de fles of verpakking aan uw arts.

Waarop moet u letten met eten en drinken?

U hoeft geen beperkingen met voeding en drank in acht te nemen terwijl u TRISENOX krijgt

toegediend.

Zwangerschap

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt.

TRISENOX kan de vrucht schaden als het middel gebruikt wordt door zwangere vrouwen. Als u

zwanger kunt worden, moet u tijdens de behandeling met TRISENOX en gedurende 6 maanden na

beëindiging van de behandeling een effectieve vorm van geboortebeperking toepassen.

Bent u zwanger of wordt u tijdens de behandeling met TRISENOX zwanger? Neem dan contact op

met uw arts.

Mannen moeten ook effectieve anticonceptie gebruiken en worden geadviseerd geen kind te

verwekken terwijl zij TRISENOX krijgen en gedurende 3 maanden na beëindiging van de

behandeling.

Borstvoeding

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt.

Het arseen in TRISENOX wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat TRISENOX schadelijk kan

zijn voor de zuigeling, mag u tijdens het gebruik van TRISENOX en tot 2 weken na de laatste dosis

TRISENOX geen borstvoeding geven.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

De verwachting is dat TRISENOX geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en

het gebruik van machines.

Als u ongemak ondervindt of zich onwel voelt na een injectie met TRISENOX, wacht dan tot de

symptomen verdwijnen alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen.

TRISENOX bevat natrium

TRISENOX bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

Hoe wordt dit middel toegediend?

Duur en aantal van de behandelingen

Patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie

Uw arts zal u elke dag eenmaal, met een enkele infusie, TRISENOX toedienen. Tijdens de eerste

behandelingscyclus wordt u dagelijks gedurende maximaal 60 dagen behandeld of tot uw arts van

oordeel is dat er verbetering komt in uw aandoening. Als uw aandoening reageert op TRISENOX,

ontvangt u 4 bijkomende behandelingscycli. Elke cyclus bestaat uit 20 doses die 5 dagen per week

(gevolgd door 2 dagen onderbreking) gedurende 4 weken gevolgd door 4 weken onderbreking worden

gegeven. Uw arts zal beslissen hoe lang u precies de behandeling met TRISENOX moet voortzetten.

Patiënten met acute promyelocytaire leukemie, bij wie de ziekte niet reageerde op andere therapieën

Uw arts zal u TRISENOX geven, eenmaal per dag, in de vorm van een infusie. Tijdens uw eerste

behandelingscyclus is het mogelijk dat u gedurende maximaal 50 dagen elke dag wordt behandeld of

tot uw arts van oordeel is dat er verbetering komt in uw ziekte. Als uw ziekte reageert op TRISENOX,

krijgt u een tweede behandelingscyclus van 25 doses die gedurende 5 weken 5 dagen per week

(gevolgd door 2 dagen onderbreking) wordt gegeven. Uw arts zal beslissen hoelang u precies de

behandeling met TRISENOX moet voortzetten.

Wijze van gebruik en toedieningsweg

TRISENOX moet worden verdund met een oplossing waarin glucose zit of een oplossing waarin

natriumchloride zit.

TRISENOX wordt normaal gesproken toegediend door een arts of verpleegkundige. Het wordt

druppelsgewijs via een ader toegediend (infusie) gedurende een periode van 1-2 uur, maar de infusie

kan langer duren als er bijwerkingen als opvliegers en duizeligheid optreden.

TRISENOX mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig met andere

geneesmiddelen via dezelfde infusieslang worden toegediend.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?

U kunt last krijgen van convulsies, spierzwakte en verwarring. Als dit gebeurt, moet de behandeling

met TRISENOX onmiddellijk worden beëindigd en zal de arts u voor arseenoverdosering behandelen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,

apotheker of verpleegkundige.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte als u de volgende bijwerkingen

bemerkt, omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een ernstige toestand die het

“differentiatiesyndroom” genoemd wordt wat mogelijk fataal kan zijn.

moeite met ademen

hoesten

pijn op de borst

koorts

Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte als u een of meer van de volgende

bijwerkingen bemerkt, omdat het signalen kunnen zijn van een allergische reactie.

moeite met ademen

koorts

plotselinge toename van gewicht

vasthouden van vocht

flauwvallen

palpitaties (u kunt uw hart in uw borstkas voelen bonzen)

Tijdens de behandeling met TRISENOX kunt u één of meer van de volgende reacties ondervinden:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen):

vermoeidheid, pijn, koorts, hoofdpijn

misselijkheid, overgeven, diarree

duizeligheid, spierpijn, gevoelloosheid of tintelen

huiduitslag of jeuk

verhoogde bloedsuikerspiegel, oedeem (zwelling door vocht vasthouden)

kortademigheid, versnelde hartslag, afwijkingen in het ecg (elektrocardiogram of hartfilmpje)

verlaagd kalium of magnesium in het bloed, abnormale leverfunctietesten, waaronder de

aanwezigheid van te veel bilirubine of gamma-glutamyltransferase in het bloed.

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 personen):

verlaagd aantal bloedcellen (plaatjes, rode en/of witte bloedcellen), verhoogd aantal witte

bloedcellen

rillingen, gewichtstoename

koorts door een infectie en verlaagd aantal witte bloedcellen, herpes zoster infectie

pijn op de borst, bloeding in de longen, hypoxie (laag zuurstofgehalte), vasthouden van vocht

rond het hart of de longen, lage bloeddruk, afwijkend hartritme

stuip/toeval, gewricht- of botpijn, ontsteking van de bloedvaten

verhoogd natrium- of magnesiumgehalte, ketonen in het bloed en de urine (ketoacidose),

afwijkingen bij nierfunctieonderzoek, nierfalen

buikpijn

roodheid van de huid, gezwollen gezicht, wazig zien

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

longinfectie, infectie in het bloed

ontsteking van de longen met pijn op de borst en kortademigheid, hartfalen

uitdroging, verwardheid

hersenziekte (encefalopathie, Wernicke-encefalopathie) met verschillende uitingen, waaronder

moeilijkheden met het gebruiken van armen en benen, spraakstoornissen en verwardheid.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit

geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook

rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen

te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket

van de ampul en de doos.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Als het product na verdunning niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en

omstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van uw arts, apotheker of

verpleegkundige. De bewaartijd is normaal maximaal 24 uur bij 2 tot 8ºC, tenzij de verdunning in een

steriele omgeving heeft plaatsgevonden.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er vaste deeltjes aanwezig zijn of dat de oplossing is

verkleurd.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een

verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

- De werkzame stof in dit middel is arseentrioxide. Elke ml concentraat bevat 1 mg arseentrioxide.

Elke ampul van 10 ml bevat 10 mg arseentrioxide.

- De andere stoffen in dit middel zijn natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Zie

rubriek 2 “TRISENOX bevat natrium”.

Hoe ziet TRISENOX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

- TRISENOX is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). TRISENOX

wordt in glazen ampullen geleverd als een geconcentreerde, heldere, kleurloze, waterige

oplossing. Elke doos bevat 10 glazen ampullen voor eenmalig gebruik.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nederland

Fabrikant

Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD,

Verenigd Koninkrijk

Almac Pharma Services (Ireland) Limited; Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth,

A91 P9KD, Ierland

Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

AANGEZIEN TRISENOX GEEN CONSERVEERMIDDELEN BEVAT, MOET BIJ DE

HANTERING TE ALLEN TIJDE EEN ASEPTISCHE TECHNIEK WORDEN TOEGEPAST.

Verdunning van TRISENOX

TRISENOX moet worden verdund voordat het wordt toegediend.

Het personeel moet worden opgeleid in het gebruik en de verdunning van arseentrioxide en moet

geschikte beschermende kleding dragen.

Het openen van de ampul: Houd de ampul met TRISENOX met de gekleurde stip naar boven en naar

u toe. Schud of tik op de ampul om eventuele vloeistof in de hals van de ampul naar het onderste deel

te laten zakken. Druk nu met uw duim op de gekleurde stip en breek de bovenkant van de ampul

terwijl u het onderste deel van de ampul stevig vasthoudt met de andere hand.

Verdunning: Steek voorzichtig de naald van een spuit in de ampul en zuig de gehele inhoud op in de

spuit. TRISENOX moet daarna onmiddellijk worden verdund met 100 tot 250 ml glucose 50 mg/ml

(5%) oplossing voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Van elke ampul dienen ongebruikte delen van de inhoud op de juiste wijze te worden afgevoerd.

Bewaar geen ongebruikte delen van de inhoud voor latere toediening.

Gebruik van TRISENOX

TRISENOX is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Het mag niet met andere geneesmiddelen gemengd

worden of gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.

TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend. De infusietijd kan

worden verlengd tot maximaal 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen. Er hoeft geen

centraal veneuze katheter te worden gebruikt.

De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn. Alle parenterale oplossingen moeten visueel

worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen. Gebruik het preparaat

niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.

Na verdunning in oplossingen voor intraveneus gebruik is TRISENOX chemisch en fysisch stabiel

gedurende 24 uur bij 15-30°C, en gedurende 72 uur bij bewaring in de koelkast (2-8°C). Uit

microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk

wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik onder

de verantwoordelijkheid van de gebruiker. In normale gevallen is dat niet langer dan 24 uur bij

2°C-8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische

omstandigheden.

Juiste methode van verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, of

afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

TRISENOX 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

arseentrioxide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat

belangrijke informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet

in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1. Wat is TRISENOX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

3. Hoe wordt dit middel toegediend?

4. Mogelijke bijwerkingen

5. Hoe bewaart u dit middel?

6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is TRISENOX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

TRISENOX wordt gebruikt bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute

promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico, en bij volwassen patiënten bij wie

de aandoening niet heeft gereageerd op andere behandelingen. APL is een uniek type myeloïde

leukemie, een aandoening waarbij afwijkende witte bloedcellen voorkomen en abnormale bloedingen

en blauwe plekken optreden.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee

zijn?

TRISENOX mag slechts worden gegeven onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de

behandeling van acute leukemie.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

U moet contact opnemen met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt, als

- u een nierfunctiestoornis heeft.

- u leverproblemen heeft.

Uw arts zal de volgende voorzorgsmaatregelen nemen:

- Er zal voordat u uw eerste dosis TRISENOX krijgt toegediend, onderzoek worden verricht om

de hoeveelheid kalium, magnesium, calcium en creatinine in uw bloed te controleren.

- Ook moet de elektrische activiteit van uw hart vóór uw eerste dosis worden geregistreerd (een

elektrocardiogram, ECG).

- Het bloedonderzoek (kalium, calcium, magnesium en leverfunctie) moet tijdens uw behandeling

met TRISENOX worden herhaald.

- Bovendien wordt tweemaal per week een ECG bij u gemaakt.

- Als er bij u kans op een bepaald soort afwijkend hartritme bestaat (bv. ‘torsade de pointes’ of

verlenging van het QTc-interval), zal continue hartbewaking plaatsvinden.

- Het is mogelijk dat uw arts uw gezondheid regelmatig controleert tijdens en na de behandeling,

omdat arseentrioxide, de werkzame stof in TRISENOX, andere kankers kan veroorzaken. U

moet alle nieuwe en uitzonderlijke symptomen en omstandigheden altijd melden wanneer u bij

uw arts komt.

- Als u een verhoogde kans op vitamine B1-tekort heeft, worden uw cognitieve vermogen en uw

beweeglijkheid tijdens nacontroles onderzocht.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

TRISENOX is niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Neemt u naast TRISENOX nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat

de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw

arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

Vertel het met name uw arts

- als u één of meer van verschillende soorten geneesmiddelen gebruikt die een verandering in het

hartritme kunnen veroorzaken. Daaronder behoren:

•

bepaalde soorten antiarrhythmica (geneesmiddelen voor het corrigeren van een

onregelmatige hartslag, bv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide)

•

geneesmiddelen (bv. thioridazine) voor de behandeling van een psychose (verlies van

contact met de werkelijkheid)

•

geneesmiddelen voor een depressie (bv. amitriptyline)

•

bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van een infectie (bv. erytromycine

en sparfloxacine)

•

bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van allergieën, zogenoemde antihistaminen

(bv. terfenadine en astemizol)

•

geneesmiddelen die een lagere magnesium- of kaliumspiegel in het bloed veroorzaken

(bv. amfotericine B)