Triumeq 50 mg - 600 mg - 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat) en
300 mg lamivudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Paarse, biconvexe, filmomhulde ovale tabletten van ongeveer 22 x 11 mm, aan één zijde voorzien van
de inscriptie '572 Tri'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Triumeq is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en jongeren ouder dan 12 jaar die ten
minste 40 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
Voorafgaand aan het starten van een behandeling met middelen die abacavir bevatten dient elke hiv-
patiënt gescreend te worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht ras (zie rubriek
4.4). Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
Volwassenen en adolescenten (met een gewicht van ten minste 40 kg)
De aanbevolen dosering Triumeq bij volwassenen en adolescenten is eenmaal daags één tablet.
Triumeq mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg
omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden.
Afzonderlijke preparaten van dolutegravir, abacavir of lamivudine zijn verkrijgbaar in gevallen
waarin staken van het gebruik of aanpassing van de dosering van een van de werkzame stoffen
geïndiceerd is. In deze gevallen wordt de arts verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van
deze geneesmiddelen.
Een afzonderlijk preparaat van dolutegravir is beschikbaar wanneer een dosisaanpassing is
geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zoals bijvoorbeeld bij rifampicine, carbamazepine,
efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir) (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Triumeq mist, dient de patiënt die zo snel mogelijk alsnog in te nemen, mits
de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur
moet worden ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis niet in te nemen en gewoon verder te gaan
met het gebruikelijke doseringsschema.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir, abacavir en lamivudine bij
patiënten van 65 jaar en ouder. Er is geen bewijs dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben
dan jongere volwassen patiënten (zie rubriek 5.2). Speciale aandacht wordt aanbevolen in deze
leeftijdsgroep, vanwege leeftijdsgebonden veranderingen, zoals de afname van de nierfunctie en
verandering van hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie
Triumeq wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie
rubriek 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde
nierfunctie. De blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een
creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Er zijn geen klinische gegevens
beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, daarom wordt het gebruik
van Triumeq niet aanbevolen, tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde
leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwkeurige controle vereist inclusief controle van
abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Triumeq bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Triumeq kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Zie rubrieken 4.4 en 4.8.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn
van het organische kationtransporteiwit (organic cation transporter, OCT) 2, met inbegrip van, maar
niet beperkt tot fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8)
overgevoeligheidsreacties (HSR, hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) en delen een aantal
gemeenschappelijke eigenschappen zoals koorts en/of rash met andere symptomen die wijzen op
betrokkenheid van meerdere organen. Het is klinisch niet mogelijk om vast te stellen of een
overgevoeligheidsreactie bij Triumeq wordt veroorzaakt door abacavir of dolutegravir.
Overgevoeligheidsreacties zijn vaker waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal
levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden
behandeld. Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor
patiënten die positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit
allel zijn deze overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
- De HLA-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
- Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden
gestart met Triumeq. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van
wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een
eerdere behandeling met abacavir.
-
Er moet onmiddel ijk met de behandeling met Triumeq worden gestopt, zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Triumeq nadat zich een overgevoeligheid
begint voor te doen kan leiden tot een snelle en levensbedreigende reactie. De klinische
status inclusief leveraminotransferases en bilirubine dient te worden gecontroleerd.
- Nadat de behandeling met Triumeq wordt gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen Triumeq en andere geneesmiddelen met abacavir of
dolutegravir nooit weer worden gestart.
- Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van
een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de
symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de
eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
- Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir en dolutegravir hervatten,
moeten patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun
resterende Triumeq-tabletten in te leveren.
Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij <1% van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken
met dolutegravir werden behandeld. Deze werden gekenmerkt door rash, constitutionele
bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties.
Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken
en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het
begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties
op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of rash deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is
dat dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening
(pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis. De symptomen die in verband gebracht
kunnen
levensbedreigend
zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de
behandeling met abacavir.


In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie, ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van de behandeling met abacavir (zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen). Het hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden
gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige
gevallen bewijs voor een effect van de behandeling. Voor het monitoren van de serumlipiden en
bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten
worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Triumeq zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante
onderliggende leveraandoeningen. Triumeq wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot
ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande gestoorde leverfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis,
hebben een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen gedurende antiretrovirale
combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Als er bewijs
bestaat dat de leveraandoening bij dergelijke patiënten verslechtert, moet onderbreking of staken van
de behandeling worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale
combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende
productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Triumeq bevat lamivudine, dat actief is tegen hepatitis B. Abacavir en dolutegravir hebben deze
werking niet. Monotherapie met lamivudine wordt over het algemeen niet beschouwd als een
adequate behandeling voor hepatitis B, omdat de kans op resistentie van het hepatitis B-virus daarbij
groot is. Als Triumeq wordt gebruikt bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus,
is een aanvullend antiviraal geneesmiddel daarom meestal nodig. Raadpleeg de behandelrichtlijnen.
Indien het gebruik van Triumeq wordt gestaakt bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het
hepatitis B-virus, wordt periodieke controle van zowel de leverfunctiewaarden als markers van HBV-
replicatie aanbevolen, omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot acute exacerbatie van hepatitis.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,
kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle ontstekingssymptomen
moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte
van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter meer
variabel en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom zijn
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin
van de behandeling met dolutegravir. Controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen bij
patiënten die een gelijktijdige hepatitis B- en/of -C-infectie hebben (zie Patiënten met chronische
hepatitis B of C eerder in deze rubriek en zie ook rubriek 4.8).
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Myocardinfarct
In observationele onderzoeken is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct
en het gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk patiënten die eerder
waren behandeld met antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische onderzoeken lieten een beperkt
aantal myocardinfarcten zien; een kleine risicotoename kon daardoor niet worden uitgesloten. In
totaliteit vertoonden de beschikbare gegevens uit de observationele onderzoeken en uit de
gerandomiseerde onderzoeken enige inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de
abacavirbehandeling en het risico op het optreden van een myocardinfarct noch kan worden
bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op heden is er geen algemeen aanvaard biologisch
mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan verklaren. Bij het voorschrijven van Triumeq dient
actie te worden genomen om alle te beïnvloeden risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie
en hyperlipidemie) te minimaliseren.

Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, bisfosfonaten, alcohol, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn
gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Opportunistische infecties
Patiënten moeten erop worden gewezen dat Triumeq of enig ander antiretroviraal middel hiv-infectie
niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-infectie
kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwkeurige klinische observatie blijven van
artsen die ervaren zijn in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Triumeq krijgen, kan sprake zijn
van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met
een creatinineklaring van 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken waarin Triumeq werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij
patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis
kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine
gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische
toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie
sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals
maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.
Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Triumeq krijgen, moeten
worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op
hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt,
wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine,
geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Triumeq. Triumeq dient te worden stopgezet en de
afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.
Geneesmiddelresistentie
Aangezien de aanbevolen dosering dolutegravir 50 mg tweemaal daags is voor patiënten met
resistentie voor integraseremmers, wordt het gebruik van Triumeq niet aanbevolen voor patiënten met
resistentie tegen integraseremmers.
Geneesmiddelinteracties
De aanbevolen dosering dolutegravir is 50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid,
etravirine (zonder gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir (zie
rubriek 4.5).
Triumeq dient niet gelijktijdig te worden toegediend met antacida die polyvalente kationen bevatten.
Het wordt aanbevolen dat Triumeq 2 uur voor of 6 uur na deze geneesmiddelen wordt toegediend (zie
rubriek 4.5).
Wanneer Triumeq met voedsel wordt ingenomen, dan kunnen supplementen of multivitaminen met
calcium, ijzer of magnesium gelijktijdig met Triumeq worden ingenomen. Als Triumeq zonder
voedsel wordt ingenomen dan wordt aanbevolen om supplementen of multivitaminen met calcium,
ijzer of magnesium in te nemen 2 uur na of 6 uur voor het innemen van Triumeq (zie rubriek 4.5).
behouden, moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige
toediening van dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine
wordt renaal geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er
gelijktijdig met dolutegravir wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose
verhogen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl]
45-59 ml/min); een voorzichtige benadering wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis
moet serieus worden overwogen.
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Triumeq mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir,
lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege
geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Triumeq bevat dolutegravir, abacavir en lamivudine; daarom zijn de interacties die voor deze
middelen gevonden zijn relevant voor Triumeq. Er worden geen klinisch significante
geneesmiddelinteracties verwacht tussen dolutegravir, abacavir en lamivudine.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dolutegravir, abacavir en lamivudine
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door uridinedifosfaatglucuronosyl
transferase (UGT) 1A1. Dolutegravir is ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-
glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP). De
gelijktijdige toediening van Triumeq en andere geneesmiddelen die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4 en/of P-gp remmen, kan derhalve de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.
Geneesmiddelen die deze enzymen of transporters induceren kunnen de plasmaconcentratie van
dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van dolutegravir verminderen (zie tabel 1).
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 1).
Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT (UGT2B7) en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige
toediening van induceerders (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of remmers (bijv.
valproïnezuur) van UGT-enzymen of gelijktijdige toediening van middelen die geëlimineerd worden
door alcoholdehydrogenase, zou de blootstelling aan abacavir kunnen veranderen.
Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt
geregeld door OCT2 en multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporters (MATE1 en MATE2-K).
Van trimethoprim (een remmer van deze geneesmiddeltransporters) is aangetoond dat het de
plasmaconcentraties van lamivudine verhoogt; de resulterende verhoging was echter niet klinisch
significant (zie tabel 1). Dolutegravir is een OCT2- en MATE1-remmer; op basis van een
kruisstudieanalyse bleken de lamivudineconcentraties met en zonder gelijktijdige toediening van
dolutegravir echter vergelijkbaar te zijn, hetgeen aangeeft dat dolutegravir geen effect heeft op de in-
vivo blootstelling aan lamivudine. Lamivudine is ook substraat van de hepatische uptake transporter
OCT1. Aangezien eliminatie via de lever een geringe rol speelt bij de klaring van lamivudine, is het
onwaarschijnlijk dat geneesmiddelinteracties door de remming van OCT1 klinisch significant zijn.
Hoewel abacavir en lamivudine in vitro substraten zijn van BCRP en P-gp, is het, gezien de hoge
absolute biologische beschikbaarheid van abacavir en lamivudine (zie rubriek 5.2), onwaarschijnlijk
dat remmers van deze effluxtransporters een klinisch relevante invloed op de abacavir- of
lamivudineconcentraties hebben.
Dolutegravir had in vivo geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitrogegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir
een invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten zijn van ongeacht welk
belangrijk enzym of welke belangrijke transporter zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer
informatie zie rubriek 5.2).
Dolutegravir remde in vitro de renale transporters OCT2 en MATE1. Een verlaging van 10-14% van
de creatinineklaring (secretiefractie is afhankelijk van OCT2- en MATE1-transport) werd in vivo
waargenomen bij patiënten. Dolutegravir kan in vivo de plasmaconcentraties verhogen van
geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine
[ook wel dalfampridine genoemd], metformine) (zie tabel 1).
Dolutegravir remde in vitro de renale uptake organische aniontransporters (OAT)1 en OAT3. Op
basis van het gebrek aan effect op de in-vivo farmacokinetiek van het OAT-substraat tenofovir, is in-
vivo remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht.
Dolutegravir kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie
afhankelijk is van OAT3.
In vitro laat abacavir de mogelijkheid tot remming van CYP1A1 en beperkte mogelijkheid tot
remming van het metabolisme via CYP3A4-enzym zien. Abacavir was een remmer van MATE1; de
klinische consequenties zijn niet bekend.
In vitro was lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2; de klinische consequenties zijn niet bekend.
Aangetoonde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 1.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir, abacavir, lamivudine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan
vermeld in tabel 1 (verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '',
oppervlak onder de concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', maximale waargenomen concentratie als
'Cmax', concentratie aan het eind van het doseringsinterval als `C'). De tabel moet niet als volledig
worden beschouwd, maar is wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per
Interactie,
Aanbeveling wat betreft gelijktijdige
therapeutisch gebied
geometrisch
toediening
gemiddelde
verandering (%)
Antiretrovirale geneesmiddelen
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
etravirine zonder gebooste
dolutegravir
etravirine zonder gebooste protease-
proteaseremmers/dolutegravir
AUC 71%
remmers verlaagde de plasma-
Cmax 52%
concentratie van dolutegravir. De
C 88%
aanbevolen dosering dolutegravir is 50
mg tweemaal daags voor patiënten die
etravirine
etravirine gebruiken zonder gebooste
(inductie van UGT1A1-
proteaseremmers. Aangezien Triumeq
en CYP3A-enzymen)
een tablet in een vaste dosiscombinatie
is, moet een extra tablet dolutegravir van
50 mg worden toegediend ongeveer 12
uur na Triumeq voor de duur van de
gelijktijdige toediening met etravirine
zonder gebooste proteaseremmers (een
afzonderlijk preparaat van dolutegravir
is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
lopinavir+ritonavir+etravirine/
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
dolutegravir
AUC 11%
Cmax 7%
C 28%
lopinavir
ritonavir
etravirine
darunavir+ritonavir+etravirine/d dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
olutegravir
AUC 25%
Cmax 12%
C 36%
darunavir
ritonavir
etravirine
efavirenz/dolutegravir
dolutegravir
de aanbevolen dosering dolutegravir is
AUC 57%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 39%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 75%
efavirenz. Aangezien Triumeq een tablet
in een vaste dosiscombinatie is, moet
efavirenz (historische
een extra tablet dolutegravir van 50 mg
controlegroepen)
worden toegediend, ongeveer 12 uur na
(inductie van UGT1A1-
Triumeq voor de duur van de
en CYP3A-enzymen)
gelijktijdige toediening met efavirenz
(een afzonderlijk preparaat van
dolutegravir is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
dolutegravir
gelijktijdige toediening met nevirapine
(niet onderzocht; een
kan de plasmaconcentratie van
reductie in blootstelling
dolutegravir verlagen vanwege
vergelijkbaar met die bij
enzyminductie en is niet onderzocht. Het
efavirenz wordt verwacht, effect van nevirapine op de blootstelling
vanwege inductie)
aan dolutegravir is waarschijnlijk
vergelijkbaar met of minder dan dat van
efavirenz. De aanbevolen dosering
dolutegravir is 50 mg tweemaal daags
wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met nevirapine. Aangezien
Triumeq een tablet in een vaste
dosiscombinatie is, moet een extra tablet
dolutegravir van 50 mg worden
toegediend, ongeveer 12 uur na Triumeq
voor de duur van de gelijktijdige
toediening met nevirapine (een
afzonderlijk preparaat van dolutegravir
is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
rilpivirine
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 12%
Cmax 13%
C 22%
rilpivirine
Nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's)
tenofovir
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 1%
wanneer Triumeq wordt gecombineerd
Cmax 3%
met nucleoside reverse-
C 8%
transcriptaseremmers
tenofovir


emtricitabine, didanosine,
interactie niet onderzocht Triumeq wordt niet aanbevolen voor
stavudine, zidovudine.
gebruik in combinatie met middelen met
emtricitabine, omdat zowel lamivudine
(in Triumeq) als emtricitabine cytidine-
analogen zijn (bijvoorbeeld een risico op
intracellulaire interacties (zie rubriek
4.4))
Proteaseremmers
atazanavir/dolutegravir
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 91%
Cmax 50%
C 180%
atazanavir (historische
controlegroepen)
(remming van UGT1A1-
en CYP3A-enzymen)
atazanavir+ritonavir/
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
dolutegravir
AUC 62%
Cmax 34%
atazanavir
ritonavir
tipranavir+ritonavir/
dolutegravir
de aanbevolen dosering dolutegravir is
dolutegravir
AUC 59%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 47%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 76%
tipranavir/ritonavir. Aangezien Triumeq
een tablet in een vaste dosiscombinatie
tipranavir
is, moet een extra tablet dolutegravir van
ritonavir
50 mg worden toegediend, ongeveer 12
(inductie van UGT1A1-
uur na Triumeq voor de duur van de
en CYP3A-enzymen)
gelijktijdige toediening met
tipranavir/ritonavir (een afzonderlijk
preparaat van dolutegravir is
verkrijgbaar voor deze dosisaanpassing,
zie rubriek 4.2).
fosamprenavir+ritonavir/
dolutegravir
fosamprenavir/ritonavir verlaagt
dolutegravir
AUC 35%
dolutegravirconcentraties, maar op basis
Cmax 24%
van beperkte gegevens leidde dit niet tot
C 49%
een verminderde werkzaamheid in fase
III-onderzoeken. Er is geen
fosamprenavir
dosisaanpassing nodig
ritonavir
(inductie van UGT1A1-
en CYP3A-enzymen)
lopinavir+ritonavir/ dolutegravir dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 4%
Cmax 0%
C24 6%

lopinavir
ritonavir
lopinavir+ritonavir
abacavir
abacavir
AUC 32%
darunavir+ritonavir/
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
dolutegravir
AUC 22%
Cmax 11%
C 38%
darunavir
ritonavir
(inductie van UGT1A1-
en CYP3A-enzymen)
Andere antivirale middelen
daclatasvir/dolutegravir
dolutegravir
daclatasvir veranderde de dolutegravir
AUC 33%
plasmaconcentratie niet in klinisch
Cmax 29%
relevante mate. Dolutegravir veranderde
C 45%
de daclatasvir plasmaconcentratie niet.
daclatasvir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
trimethoprim/sulfamethoxazol
interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosis Triumeq
(co-trimoxazol)/abacavir
noodzakelijk, tenzij de patiënt een

verminderde nierfunctie heeft (zie
trimethoprim/sulfamethoxazol
lamivudine:
rubriek 4.2)
(co-trimoxazol)/lamivudine
AUC 43%
(160 mg/800 mg eenmaal daags Cmax 7%
gedurende 5 dagen/300 mg
eenmalige dosis)
trimethoprim:
AUC
sulfamethoxazol:
AUC
(remming van het
organisch-
kationtransportsysteem)
Geneesmiddelen tegen mycobacteriae

dolutegravir
de aanbevolen dosering dolutegravir is
AUC 54%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 43%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 72%
rifampicine. Aangezien Triumeq een
(inductie van UGT1A1-
tablet in een vaste dosiscombinatie is,
en CYP3A-enzymen)
moet een extra tablet dolutegravir van
50 mg worden toegediend, ongeveer 12
uur na Triumeq voor de duur van de
gelijktijdige toediening met rifampicine
(een afzonderlijk preparaat van
dolutegravir is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
rifabutine
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 5%
Cmax 16%
C 30%
(inductie van UGT1A1-
en CYP3A-enzymen)
Anticonvulsiva
carbamazepine/dolutegravir
dolutegravir
de aanbevolen dosering is dolutegravir
AUC 49%
50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
Cmax 33%
toediening met carbamazepine.
C 73%
Aangezien Triumeq een tablet in een
vaste dosiscombinatie is, moet een extra
tablet dolutegravir van 50 mg worden
toegediend, ongeveer 12 uur na Triumeq
voor de duur van de gelijktijdige
toediening met carbamazepine (een
afzonderlijk preparaat van dolutegravir
is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
fenobarbital/dolutegravir
dolutegravir
de aanbevolen dosering dolutegravir is
fenytoïne/dolutegravir
(niet onderzocht,
50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
oxcarbazepine/dolutegravir
verlaging verwacht
toediening met deze metabole
vanwege inductie van
inductoren. Aangezien Triumeq een
UGT1A1- en CYP3A-
tablet in een vaste dosiscombinatie is,
enzymen, een
moet een extra tablet dolutegravir van
vergelijkbare afname van 50 mg worden toegediend, ongeveer 12
de blootstelling zoals
uur na Triumeq voor de duur van de
gezien bij carbamazepine gelijktijdige toediening met deze
wordt verwacht)
metabole inductoren (een afzonderlijk
preparaat van dolutegravir is
verkrijgbaar voor deze dosisaanpassing,
zie rubriek 4.2).
Antihistaminica (histamine H2-receptorantagonisten)
ranitidine
interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosis
noodzakelijk
klinisch significante
interactie
onwaarschijnlijk
cimetidine
interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosis
noodzakelijk
interactie
onwaarschijnlijk
Cytotoxische middelen
cladribine/lamivudine
interactie niet onderzocht het gelijktijdig gebruik van Triumeq en
cladribine wordt niet aanbevolen (zie
in vitro remt lamivudine
rubriek 4.4)
de intracellulaire
fosforylering van
cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van
verlies aan werkzaamheid
van cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie
tussen lamivudine en
cladribine
Opioïden
methadon/abacavir
abacavir:
aanpassing van de dosis methadon bij de
(40 tot 90 mg eenmaal daags
AUC
meeste patiënten waarschijnlijk niet
gedurende 14 dagen/600 mg
Cmax 35%
noodzakelijk; incidenteel kan een
eenmalige dosis, daarna 600 mg
hertitratie van methadon nodig zijn
tweemaal daags gedurende 14
methadon:
dagen)
CL/F 22%
Retinoïden
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht onvoldoende gegevens om een
(bijv. isotretinoïne)
dosisaanpassing aan te bevelen
mogelijkheid op interactie
gezien de
gemeenschappelijke
eliminatieroute via
alcoholdehydrogenase
(abacavirdeel)
Diversen
Alcohol
ethanol/dolutegravir
interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosis
ethanol/lamivudine
(remming van
noodzakelijk
alcoholdehydrogenase)

ethanol/abacavir
abacavir:
(0,7 g/kg eenmalige dosis/600
AUC 41%
mg eenmalige dosis)
ethanol:
AUC

Sorbitol
sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g, enkelvoudige dosis
Vermijd indien mogelijk het chronisch
13,4 g)/lamivudine
lamivudine orale
gelijktijdig toedienen van Triumeq met
oplossing van 300 mg
geneesmiddelen die sorbitol of
andere
Lamivudine:
osmotisch werkende polyalcoholen of
AUC 14%; 32%; 36%
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol) bevatten.
Overweeg een frequentere controle van
de hiv-1 viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden
vermeden.
Kaliumkanaalblokkers
fampridine (ook wel
fampridine
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
dalfampridine
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege
genoemd)/dolutegravir
de toegenomen plasmaconcentratie
fampridine door remming van het
OCT2-transporteiwit; gelijktijdige
toediening is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van fampridine
met Triumeq is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Antacida en supplementen
antacida met magnesium of
dolutegravir
antacida met magnesium/aluminium
aluminium/dolutegravir
AUC 74%
dienen ingenomen te worden met
Cmax 72%
voldoende tijd ten opzichte van de
toediening van Triumeq (minimaal 2 uur
(complex bindt zich aan
na of 6 uur voor de inname van
polyvalente ionen)
Triumeq)
calciumsupplementen/
dolutegravir
- Wanneer Triumeq met voedsel wordt
dolutegravir
AUC 39%
ingenomen, dan kunnen supplementen
Cmax 37%
of multivitaminen met calcium, ijzer of
C24 39%
magnesium gelijktijdig met Triumeq
(complex bindt zich aan
worden ingenomen.
polyvalente ionen)
- Als Triumeq zonder voedsel wordt
ijzersupplementen/ dolutegravir dolutegravir
ingenomen, dan wordt aanbevolen om
AUC 54%
supplementen of multivitaminen met
calcium, ijzer of magnesium in te nemen
Cmax 57%
2 uur na of 6 uur voor het innemen van
C24 56%
Triumeq.
(complex bindt zich aan
polyvalente ionen)
De vermelde verlagingen van de
multivitaminen (met calcium,
dolutegravir
ijzer en magnesium)/
blootstelling aan dolutegravir werden
AUC 33%
dolutegravir
waargenomen bij de inname van
Cmax 35%
dolutegravir en deze supplementen
C24 32%
tijdens nuchtere toestand. In gevoede
toestand werden de veranderingen in
blootstelling na inname met calcium of
ijzersupplementen gewijzigd door het
voedseleffect, resulterend in een
blootstelling vergelijkbaar met die
verkregen met dolutegravir toegediend
in nuchtere toestand.
Corticosteroïden
prednison
dolutegravir
er is geen dosisaanpassing nodig
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabetica
metformine
om de glycemische controle te
dolutegravir
behouden, moet een dosisaanpassing van
Indien gelijktijdig
metformine worden overwogen wanneer
toegediend met 50 mg
gestart en gestopt wordt met de
dolutegravir eenmaal
gelijktijdige toediening van dolutegravir
daags:
met metformine. Bij patiënten met een
metformine
matig verminderde nierfunctie moet een
AUC 79%
dosisaanpassing van metformine worden
Cmax 66%
overwogen indien het gelijktijdig met
Indien gelijktijdig
dolutegravir wordt toegediend, vanwege
toegediend met 50 mg
een verhoogd risico op lactaatacidose bij
dolutegravir tweemaal
patiënten met een matig verminderde
daags:
nierfunctie ten gevolge van een
metformine
verhoogde metformineconcentratie
AUC 145%
(rubriek 4.4).
Cmax 111%
Kruidenproducten

sint-janskruid/dolutegravir
dolutegravir
de aanbevolen dosering dolutegravir is
(niet onderzocht,
50 mg tweemaal daags bij gelijktijdige
verlaging verwacht
toediening met sint-janskruid.
vanwege inductie van
Aangezien Triumeq een tablet in een
UGT1A1- en CYP3A-
vaste dosiscombinatie is, moet een extra
enzymen, een
tablet dolutegravir van 50 mg worden
vergelijkbare afname van toegediend, ongeveer 12 uur na Triumeq
de blootstelling zoals
voor de duur van de gelijktijdige
gezien bij carbamazepine toediening met sint-janskruid (een
wordt verwacht)
afzonderlijk preparaat van dolutegravir
is verkrijgbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Orale anticonceptiemiddelen
ethinylestradiol (EE) en
effect van dolutegravir:
dolutegravir had geen
norelgestromin
EE
farmacodynamisch effect op
(NGMN)/dolutegravir
AUC 3%
luteïniserend hormoon (LH),
Cmax 1%
follikelstimulerend hormoon (FSH) en
progesteron. Er is geen dosisaanpassing
effect van dolutegravir:
van orale anticonceptiemiddelen nodig
NGMN
wanneer deze gelijktijdig worden
AUC 2%
toegediend met Triumeq
Cmax 11%
Antihypertensiva
riociguat/abacavir
riociguat
De riociguatdosis moet mogelijk worden
verlaagd. Raadpleeg de
In vitro remt abacavir
riociguatproductinformatie voor de
CYP1A1. Gelijktijdige
doseringsaanbevelingen.
toediening van een enkele
dosis van riociguat (0,5
mg) aan hiv-patiënten, die
Triumeq ontvingen,
leidde tot een ongeveer
driemaal hogere riociguat
AUC (0-) vergeleken met
eerdere riociguat AUC (0-
proefpersonen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (een bestanddeel van Triumeq, zie hieronder),
inclusief over het overwegen van effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico's van het voortzetten van de
behandeling met Triumeq met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een
kleine toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%;
95% BI 0,09%, 0,40%) bij moeders die een behandeling met dolutegravir kregen op het moment van
conceptie, in vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95% BI 0,07%, 0,17%) bij
vrouwen die waren blootgesteld aan een behandeling zonder dolutegravir op het moment van
conceptie.
De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1
geval per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden
op tijdens de eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken
na de laatste menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het
gebruik van Triumeq, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van Triumeq versus het
overschakelen op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt,
rekening houdend met de zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van
sluitingsdefecten van de neurale buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd
risico op ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan
dolutegravir zijn blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten
van de neurale buis vast te stellen.
Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit van dolutegravir bij dieren werden geen
ontwikkelingsstoornissen, waaronder sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek
5.3). Dolutegravir bleek bij dieren de placenta te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling aan dolutegravir tijdens het tweede en derde
trimester van de zwangerschap komt geen bewijs naar voren van een verhoogd risico op
foetale/neonatale toxiciteit. Triumeq mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap
worden gebruikt als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 5.200 gevallen tijdens het eerste trimester) duidt erop dat
lamivudine niet misvormend is. Een matige hoeveelheid gegevens (meer dan 1.200 gevallen tijdens
het eerste trimester) duidt erop dat abacavir niet misvormend toxisch is.
het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is
onbekend.
Mitochondriale disfunctie
Van nucleoside- en nucleotideanalogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve
kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleosideanalogen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende
informatie over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt
ook uitgescheiden in de moedermelk.
Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg
laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare
spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen
gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend
aan baby's jonger dan 3 maanden.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir, abacavir of lamivudine op de
menselijke vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van
dolutegravir, abacavir of lamivudine op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat duizeligheid gemeld is tijdens behandeling
met dolutegravir. Bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen om
machines te bedienen moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel van Triumeq.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met dolutegravir en
abacavir/lamivudine waren nausea (12%), insomnia (7%), duizeligheid (6%) en hoofdpijn (6%).
Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (nausea, braken,
diarree, koorts, lethargie, rash) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten
patiënten met een van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze
overgevoeligheid (zie rubriek 4.4). Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-
Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid
geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.
De ernstigste bijwerking die mogelijk verband houdt met de behandeling met dolutegravir en
abacavir/lamivudine, die bij individuele patiënten werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met
rash en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4 en de Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen in
deze rubriek).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring waarvan het ten minste mogelijk
wordt geacht dat ze verband houden met behandeling met de bestanddelen van Triumeq, staan
vermeld in tabel 2, per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn
gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: overzicht in tabelvorm van bijwerkingen die in verband zijn gebracht met de combinatie van
dolutegravir + abacavir/lamivudine tijdens een analyse van gepoolde gegevens uit: klinische fase IIb-
tot fase IIIb-onderzoeken of postmarketingervaring; en bijwerkingen van de behandeling met
dolutegravir, abacavir en lamivudine uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring, wanneer
deze werden gebruikt met andere antiretrovirale middelen

Frequentie
Bijwerking
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms:
neutropenie1, anemie1, trombocytopenie1
Zeer zelden:
zuivere aplasie van de rode bloedcellen1
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
overgevoeligheid (zie rubriek 4.4)
Soms:
immuunreconstitutiesyndroom (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak:
anorexie1
Soms:
hypertriglyceridemie, hyperglykemie
Zeer zelden:
lactaatacidose1
Psychische stoornissen:
Zeer vaak:
Insomnia
Vaak:
abnormale dromen, depressie, angst1, nachtmerrie,
slaapstoornis
Soms:
suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij
patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van
depressie of psychiatrische ziekte), paniekaanval
Zelden:
gelukte zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten met een
reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of
psychiatrische ziekte)
Zenuwstelselaandoeningen:
hoofdpijn
Vaak:
duizeligheid, somnolentie, lethargie1
Zeer zelden:
perifere neuropathie1, paresthesie1
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak:
hoesten1, neussymptomen1
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
nausea, diarree
Vaak:
braken, flatulentie, abdominale pijn, bovenbuikpijn,
abdominale distensie, abdominaal ongemak, gastro-
oesofageale refluxziekte, dyspepsie
Zelden:
pancreatitis1
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en/of
aspartaataminotransferase (ASAT)
Soms:
hepatitis
Zelden:
acuut leverfalen1, bilirubine verhoogd2
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
rash, pruritus, alopecia1
Zeer zelden:
erythema multiforme1, Stevens-Johnson-syndroom1, toxische
epidermale necrolyse1
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
artralgie1, spieraandoeningen1 (zoals myalgie1)
Zelden:
rabdomyolyse1
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
vermoeidheid

Vaak:
asthenie, koorts1, malaise1

Onderzoeken:
Vaak:
CPK verhoogd, gewicht verhoogd
Zelden:
amylase verhoogd1
1Deze bijwerking werd vastgesteld aan de hand van klinisch onderzoeken of
postmarketingervaring voor dolutegravir, abacavir of lamivudine wanneer die werden
gebruikt met andere antiretrovirale middelen of postmarketingervaring met Triumeq.
2In combinatie met verhoogde transaminasen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties
werden vaker gezien voor abacavir. De overgevoeligheidsreacties die werden gezien voor elk van
deze geneesmiddelen (hieronder beschreven) delen een aantal gezamenlijke eigenschappen, zoals
koorts en/of rash met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Tijd tot
optreden was voor zowel de met abacavir gepaard gaande als de met dolutegravir gepaard gaande
reacties veelal 10-14 dagen, hoewel reacties op abacavir op elk moment gedurende de behandeling
kunnen voorkomen. De behandeling met Triumeq moet meteen worden gestopt indien een
overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, en behandeling met
Triumeq of andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir mag dan nooit weer worden gestart.
Zie rubriek 4.4 voor meer informatie over de behandeling van patiënten in het geval van een
vermoedelijke overgevoeligheidsreactie op Triumeq.

Overgevoeligheid voor dolutegravir
Symptomen waren onder andere rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie,
waaronder ernstige leverreacties.
Overgevoeligheid voor abacavir
De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketingsurveillance. De reacties die
gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of rash (meestal
maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden
zonder rash of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire of
constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.

Huid
Rash (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal

Nausea, braken, diarree, abdominale pijn, zweren in de mond

Respiratoir

Dyspneu,
hoesten, keelpijn, 'adult respiratory distress'-syndroom,
respiratoire insufficiëntie
Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie,
conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/psychisch

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Skeletspierstelsel

Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologisch
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en zijn in zeldzame gevallen fataal
geweest.

Het opnieuw starten met abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt binnen enkele
uren tot een snelle terugkeer van de symptomen. Deze opnieuw optredende overgevoeligheidsreactie
overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen na het opnieuw starten van
abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir slechts één van de
belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen
zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij patiënten die geen
voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien
gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).

Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gemeld. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het beginnen van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Veranderingen in laboratoriumwaarden
Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en
bleven stabiel gedurende 96 weken. In het SINGLE-onderzoek werd een gemiddelde verandering
vanaf baseline van 12,6 µmol/l waargenomen na 96 weken behandeling. Deze veranderingen worden
niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen verandering weergeven in glomerulaire
filtratiesnelheid.
Asymptomatische creatinefosfokinase (CPK)-verhogingen, meestal verband houdend met
lichaamsbeweging, werden ook gemeld bij behandeling met dolutegravir.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken met dolutegravir mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of
C meedoen op voorwaarde dat de leverwaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de
bovengrens van normaal ('upper limit of normal', ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel
bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder
een co-infectie met hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle
behandelgroepen hoger waren in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek over de effecten van Triumeq op pediatrische patiënten.
Afzonderlijke bestanddelen zijn onderzocht bij jongeren (12 tot 17 jaar).
Op basis van de beperkte hoeveelheid beschikbare gegevens voor dolutegravir als enkelvoudig middel
gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van jongeren (12 tot
17 jaar), waren er geen bijkomende typen bijwerkingen naast de bijwerkingen die zijn waargenomen
bij de volwassen populatie.
achtergrondbehandeling met nucleosiden, in gecombineerde antiretrovirale therapie voor de
behandeling van ART-naïeve en ART-ervaren pediatrische patiënten met een hiv-infectie (er zijn
beperkte gegevens over het gebruik van abacavir en lamivudine bij zuigelingen jonger dan drie
maanden). Er zijn geen bijkomende soorten bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die
zijn beschreven voor de volwassen populatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke symptomen of klachten gevonden na acute overdosering met dolutegravir,
abacavir of lamivudine, naast die welke zijn aangegeven als bijwerkingen.
De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het
nationale vergiftigingencentrum. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van
Triumeq. Als overdosering plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunend behandeld worden, met de
juiste controle, indien nodig. Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt
kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht. Het is niet bekend
of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse. Aangezien dolutegravir
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal worden
verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR13
Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de transferstap
van de streng in de integratie van retroviraal desoxyribonucleïnezuur (DNA) te blokkeren. Deze stap
is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Abacavir en lamivudine zijn krachtige selectieve remmers van hiv-1 en hiv-2. Zowel abacavir als
lamivudine worden door intracellulaire kinasen sequentieel gemetaboliseerd tot de respectievelijke 5'-
trifosfaten (TP); deze producten zijn de werkzame delen met een verlengde intracellulaire
halfwaardetijd, die eenmaal daagse toediening mogelijk maken (zie rubriek 5.2). Lamivudine-TP (een
analoog voor cytidine) en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir, een analoog voor
guanosine) zijn substraten voor en competitieve remmers van het hiv-enzym reverse transcriptase
(RT). Hun voornaamste antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm
in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie. Abacavir- en lamivudinetrifosfaten vertonen
significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel.
Farmacodynamische effecten
Van dolutegravir, abacavir en lamivudine is aangetoond dat ze de replicatie van laboratoriumstammen
en klinische isolaten van hiv in een aantal celtypen remmen, onder andere in getransformeerde T-
cellijnen, van monocyt/macrofaag afgeleide lijnen en primaire kweken van geactiveerde
mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood mononuclear cells, PBMC's) en
monocyten/macrofagen. De concentratie van de werkzame stof die nodig is om de virale replicatie
voor 50% te remmen (IC50 - halfmaximale remmende concentratie) varieert afhankelijk van het
virustype en van het type gastheercel.
De IC50 voor dolutegravir in verschillende laboratoriumstammen met PBMC's was 0,5 nM, en met
gebruik van MT-4-cellen varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC50's werden gezien voor
klinische isolaten, zonder een belangrijk verschil tussen subtypen; in een panel van 24 hiv-1-isolaten
van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was de gemiddelde IC50-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-
2,14). De gemiddelde IC50 voor 3 hiv-2-isolaten was 0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
De gemiddelde IC50 voor abacavir tegen laboratoriumstammen van hiv-1-IIIB en hiv-1HXB2
varieerde van 1,4 tot 5,8 µM. De mediane of de gemiddelde IC50-waarden voor lamivudine tegen
laboratoriumstammen van hiv-1 varieerden van 0,007 tot 2,3 µM. De gemiddelde IC50 tegen
laboratoriumstammen van hiv-2 (LAV2 en EHO) varieerde van 1,57 tot 7,5 µM voor abacavir en van
0,16 tot 0,51 µM voor lamivudine.
De IC50-waarden van abacavir tegen hiv-1 Groep M-subtypen (A-G) varieerden van 0,002 tot 1,179
µM, tegen Groep O varieerden ze van 0,022 tot 1,21 µM en tegen hiv-2-isolaten varieerden ze van
0,024 tot 0,49 µM. Voor lamivudine varieerden de IC50-waarden tegen hiv-1-subtypen (A-G) van
0,001 tot 0,170 µM, tegen Groep O van 0,030 tot 0,160 µM en tegen hiv-2-isolaten van 0,002 tot
0,120 µM in PBMC's.
Hiv-1-isolaten (CRV01_AE, n=12; CRV02_AG, n=12; en Subtype C of CRV_AC, n=13) van 37
onbehandelde patiënten in Afrika en Azië waren gevoelig voor abacavir (<2,5-voudige verandering
van de IC50, oftewel IC50-foldchange <2,5) en gevoelig voor lamivudine (IC50-foldchange <3,0),
afgezien van twee CRV02_AG-isolaten met een foldchange van 2,9 en 3,4 voor abacavir. Groep O-
isolaten van niet met antivirale middelen behandelde patiënten die op lamivudineactiviteit werden
getest, waren zeer gevoelig.
Bij de combinatie van abacavir en lamivudine werd in celculturen antivirale activiteit aangetoond
tegen non-subtype B-isolaten en tegen hiv-2-isolaten, met antivirale activiteit equivalent aan die bij
subtype B-isolaten.
Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale middelen
Er werden geen antagonistische effecten in vitro gezien met dolutegravir en andere antiretrovirale
middelen (geteste middelen: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir,
enfuvirtide, maraviroc, adefovir en raltegravir). Daarnaast had ribavirine geen duidelijk effect op de
werking van dolutegravir.
De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet tegengegaan wanneer het werd
gecombineerd met de nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) didanosine, emtricitabine,
lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine of zidovudine, de niet-nucleoside reverse-
transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine of de proteaseremmer (PI) amprenavir.
Er werden geen antagonistische effecten in vitro gezien met lamivudine en andere antiretrovirale
middelen (geteste middelen: abacavir, didanosine, nevirapine, zalcitabine en zidovudine).

In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde foldshift voor de activiteit van dolutegravir 75,
resulterend in een eiwitgecorrigeerde IC90 van 0,064 ug/ml. Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro
geven aan dat abacavir bij therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan
humane plasma-eiwitten. Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch
doseringsbereik en vertoont lage plasma-eiwitbinding (minder dan 36%).
Resistentie
In-vitroresistentie (dolutegravir)
Seriële passage wordt gebruikt om de resistentieontwikkeling in vitro te bestuderen. Wanneer de
laboratoriumstam hivIII werd gebruikt tijdens passage gedurende 112 dagen, verschenen de
geselecteerde mutaties langzaam, met substituties op de posities S153Y en F. Deze mutaties waren
niet geselecteerd bij patiënten die in klinische onderzoeken behandeld werden met dolutegravir. Met
stam NL432 werden de mutaties E92Q (foldchange 3) en G193E (foldchange 3) geselecteerd. Deze
mutaties zijn geselecteerd bij patiënten met reeds bestaande resistentie tegen raltegravir die
vervolgens werden behandeld met dolutegravir (vermeld als secundaire mutaties voor dolutegravir).
Tijdens verdere selectie-experimenten met klinische isolaten van subtype B werd de mutatie R263K
gezien in alle vijf isolaten (na 20 weken en later). In isolaten van subtype C (n=2) en A/G (n=2) werd
de integrasesubstitutie R263K geselecteerd in één isolaat en G118R in twee isolaten. R263K werd
gemeld voor twee individuele patiënten met subtype B en subtype C in het klinische programma voor
ART-ervaren, INI-naïeve proefpersonen, maar zonder effecten in vitro op de gevoeligheid voor
dolutegravir. G118R verlaagt de gevoeligheid voor dolutegravir in door middel van site-directed
mutagenese verkregen mutanten (foldchange 10), maar werd niet gevonden bij patiënten die in het
fase III-programma dolutegravir kregen.
Primaire mutaties voor raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I)
hebben als enkelvoudige mutaties geen invloed op de gevoeligheid in vitro voor dolutegravir.
Wanneer mutaties die vermeld staan als secundaire mutaties die met integraseremmers verband
houden (voor raltegravir/elvitegravir) toegevoegd worden aan deze primaire mutaties (met
uitzondering van Q148) in experimenten met site-directed mutanten, blijft de gevoeligheid voor
dolutegravir onveranderd op of bij het wildtypeniveau. In het geval van de Q148-mutatievirussen
wordt een verhoging van de foldchange van dolutegravir gezien wanneer het aantal secundaire
mutaties toeneemt. Het effect van de op Q148 gebaseerde mutaties (H/R/K) was ook consistent met
passage-experimenten in vitro met site-directed mutanten. In seriële passage met op stam NL432
gebaseerde site-directed mutanten bij N155H of E92Q, werd geen verdere selectie van resistentie
gezien (foldchange onveranderd rond 1). Daarentegen accumuleerden, beginnend bij passage met
mutanten met een Q148H-mutatie (foldchange 1), uiteenlopende met raltegravir geassocieerde
secundaire mutaties met een consistente verhoging van de foldchange tot waarden >10.
Een klinisch relevante fenotypische cut-offwaarde (foldchange t.o.v. wildtypevirus) is niet
vastgesteld; genotypische resistentie was een betere voorspellende parameter voor het resultaat.
Er werden 705 tegen raltegravir resistente isolaten van raltegravir-ervaren patiënten geanalyseerd voor
gevoeligheid voor dolutegravir. Dolutegravir heeft een foldchange van <10 tegen 94% van de 705
klinische isolaten.
In-vivoresistentie (dolutegravir)
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd
geen ontwikkeling van resistentie tegen de integraseklasse of de NRTI-klasse gezien (n=876, follow-
up van 48-96 weken).
Bij patiënten bij wie eerdere behandelingen hadden gefaald, maar die naïef waren voor de
patiënten (follow-up 48 weken) die behandeld werden met dolutegravir, wat gegeven werd in
combinatie met een door de onderzoeker geselecteerde achtergrondbehandeling (background regimen,
BR). Van deze vier proefpersonen hadden er twee een unieke R263K-integrasesubstitutie, met een
maximale foldchange van 1,93, had er één een polymorfe V151V/I-integrasesubstitutie, met een
maximale foldchange van 0,92, en had er één pre-existente integrasemutaties en wordt aangenomen
dat die persoon integrase-ervaren was of door overdracht geïnfecteerd was met een integraseresistent
virus. De R263K-mutatie werd ook in vitro geselecteerd (zie hierboven).
In-vitro- en in-vivoresistentie (abacavir en lamivudine)
Abacavirresistente isolaten van hiv-1 zijn in vitro en in vivo geselecteerd en zijn geassocieerd met
specifieke genotypische veranderingen in het gebied van het RT-codon (codons M184V, K65R, L74V
en Y115F). Tijdens in-vitroselectie met abacavir vond de M184V-mutatie het eerst plaats en dit gaf
een ongeveer 2-voudige toename van IC50. Deze waarde lag onder de klinische cut-off voor abacavir
van een foldchange van 4,5. Voortgezette passage in toenemende concentraties geneesmiddel gaf als
resultaat de selectie van de dubbele RT-mutanten 65R/184V en 74V/184V of van de drievoudige RT-
mutant 74V/115Y/184V. Twee mutaties gaven een 7- tot 8-voudige verandering in de gevoeligheid
voor abacavir en combinaties van drie mutaties waren vereist om een meer dan 8-voudige verandering
in gevoeligheid te bewerkstelligen.
De resistentie van hiv-1 tegen lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I- of
M184V-aminozuurverandering dicht in de buurt van de actieve plaats van het virale RT. Deze variant
ontstaat zowel in vitro als bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudinebevattende
antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verminderde gevoeligheid voor
lamivudine en tonen in vitro een verminderd vermogen tot virusreplicatie. M184V gaat gepaard met
een ongeveer 2-voudige verhoging van de abacavirresistentie, maar biedt geen klinische resistentie
tegen abacavir.
Abacavir-resistente isolaten kunnen ook een verminderde gevoeligheid voor lamivudine vertonen. De
combinatie abacavir/lamivudine heeft een verlaagde gevoeligheid laten zien voor virussen met K65R-
subsituties met of zonder de M184V/I-substitutie, en voor virussen met L74V plus de M184V/I-
substitutie.

Kruisresistentie tussen dolutegravir of abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit een
andere groep, bijvoorbeeld PI's of NNRTI's, is onwaarschijnlijk.
Effecten op het elektrocardiogram
Er werden geen relevante effecten gezien op het QTc-interval met doses dolutegravir die de klinische
dosis ongeveer driemaal overschreden. Vergelijkbare onderzoeken werden niet uitgevoerd met
abacavir of lamivudine.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Triumeq bij behandelingnaïeve proefpersonen met een hiv-infectie is
gebaseerd op de analyses van gegevens uit een aantal onderzoeken. De analyses omvatten twee
gerandomiseerde, internationale, dubbelblinde onderzoeken met werkzame controlebehandeling,
SINGLE (ING114467) en SPRING-2 (ING113086), het internationale open-label actief
gecontroleerde onderzoek FLAMINGO (ING114915), en het gerandomiseerde, open-label, actief
gecontroleerde, multicentrische non-inferioriteitsonderzoek ARIA (ING117172).
multicentrisch non-inferioriteitsswitchonderzoek onder virologisch onderdrukte patiënten zonder
gedocumenteerde geschiedenis van resistentie tegen enige klasse van antiretrovirale middelen.
In SINGLE werden 833 patiënten behandeld met dolutegravir 50 mg eenmaal daags plus een
combinatie van vaste doses abacavir en lamivudine (DTG + ABC/3TC), ofwel een combinatie van
vaste doses efavirenz, tenofovir en emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Op baseline was de mediane
leeftijd van de patiënten 35 jaar, was 16% vrouw, was 32% niet blank, had 7% een co-infectie met
hepatitis C en had 4% CDC-klasse C; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende
behandelgroepen. De resultaten in week 48 (inclusief de resultaten per belangrijke covariabele op
baseline) staan in tabel 3.
Tabel 3:
Virologische resultaten van gerandomiseerde behandeling in SINGLE na 48 weken
(Snapshot-algoritme)

48 weken

DTG 50 mg + ABC/3TC
EFV/TDF/FTC
eenmaal daags
eenmaal daags
N=414
N=419
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
88%
81%
Behandelverschil*
7,4% (95% BI: 2,5%, 12,3%)
Virologische non-respons
5%
6%
Geen virologische gegevens in het
venster van 48 weken
7%
13%
Redenen

Stopzetting
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
vanwege een bijwerking of
2%
10%
overlijden
Stopzetting
onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel
5%
3%
vanwege andere redenen§
Ontbrekende gegevens tijdens
venster, maar wel in onderzoek
0
<1%
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml per covariabele op baseline
Viruslast in plasma op baseline
(kopieën/ml)
n/N (%)
n/N (%)
100.000
253/280 (90%)
238/288 (83%)
>100.000
111/134 (83%)
100/131 (76%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)

<200
45/57 (79%)
48/62 (77%)
200 tot <350
143/163 (88%)
126/159 (79%)
350
176/194 (91%)
164/198 (83%)
Geslacht

Man
307/347 (88%)
291/356 (82%)
Vrouw
57/67 (85%)
47/63 (75%)
Ras

Blank
255/284 (90%)
238/285 (84%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse
afkomst/overige
109/130 (84%)
99/133 (74%)
Leeftijd (jaar)

<50
319/361 (88%)
302/375 (81%)
50
45/53 (85%)
36/44 (82%)
Inclusief proefpersonen die stopten voor week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die 50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
Inclusief proefpersonen die stopten vanwege een bijwerking of overlijden op enig moment van
dag 1 tot en met het analysevenster in week 48 wanneer dit leidde tot het ontbreken van
virologische gegevens over de behandeling tijdens het analysevenster.
§ Inclusief redenen zoals intrekken toestemming, niet meer beschikbaar voor follow-up, verhuisd,
afwijking van protocol.
Opmerkingen: ABC/3TC = abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg, als Kivexa/Epzicom vaste
dosiscombinatie (fixed dose combination, FDC).
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabine 200 mg, als Atripla
FDC.
In de primaire analyse na 48 weken, was het aandeel patiënten met virologische suppressie in de
dolutegravir + ABC/3TC-arm superieur aan dat in de EFV/TDF/FTC-arm, p=0,003; bij groepering
van de proefpersonen op basis van het hiv-RNA-niveau op baseline (< of > 100.000 kopieën/ml) werd
hetzelfde behandelverschil waargenomen. De mediane tijd tot virussuppressie was korter bij
ABC/3TC + DTG (28 vs. 84 dagen, p<0,0001). De gecorrigeerde gemiddelde verandering in CD4+ T-
celtelling ten opzichte van baseline was respectievelijk 267 cellen en 208 cellen/mm3 (p<0,001). De
analyses m.b.t. tijd tot virussuppressie en verandering ten opzichte van baseline waren allebei vooraf
gespecificeerd en gecorrigeerd voor multipliciteit. Na 96 weken was de respons respectievelijk 80%
en 72%. Het verschil in het eindpunt bleef statistisch significant (p=0,006). De statistisch hogere
responsen op DTG+ABC/3TC waren het resultaat van een hoger aantal terugtrekkingen vanwege
bijwerkingen in de EFV/TDF/FTC-arm, ongeacht de viruslastgroep. De algehele behandelverschillen
in week 96 gelden voor patiënten met een hoge en lage viruslast op baseline.
Bij 144 weken in de open-label fase van SINGLE was de virologische suppressie gehandhaafd; de
DTG+ABC/3TC-arm (71%) was superieur aan de EFV/TDF/FTC-arm (63%), het
behandelingsverschil was 8,3% (2,0; 14,6).
In SPRING-2 werden 822 patiënten behandeld met of dolutegravir 50 mg eenmaal daags of
raltegravir 400 mg tweemaal daags (geblindeerd) beide met een vaste dosis ABC/3TC (ongeveer
40%) of TDF/FTC (ongeveer 60%) die open label werden gegeven. Demografische gegevens op
baseline en resultaten worden samengevat in tabel 4. Dolutegravir was niet-inferieur aan raltegravir,
waaronder de subset van patiënten met het abacavir/lamivudine achtergrondregime.
SPRING-2 (Snapshot-algoritme)

DTG 50 mg
RAL 400 mg
eenmaal
tweemaal
daags
daags
+ 2 NRTI
+ 2 NRTI
N=411
N=411
Demografische gegevens
Mediane leeftijd (in jaren)
37
35
Vrouw
15%
14%
Niet blank
16%
14%
Hepatitis B en/of C
13%
11%
CDC-klasse C
2%
2%
Achtergrondbehandeling met ABC/3TC
41%
40%
Werkzaamheidsresultaten na 48 weken
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
88%
85%
Behandelverschil*
2,5% (95% BI: -2,2%, 7,1%)
Virologische non-respons
5%
8%
Geen virologische gegevens in het venster van 48 weken
7%
7%
Redenen

Stopzetting onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel vanwege
een bijwerking of overlijden
2%
1%
Stopzetting onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel vanwege
andere redenen§
5%
6%
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml voor patiënten op ABC/3TC
86%
87%
Werkzaamheidsresultaten na 96 weken
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
81%
76%
Behandelverschil*
4,5% (95% BI: -1,1%,
10,0%)
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml voor patiënten op ABC/3TC
74%
76%
* Gecorrigeerd voor baselinestratificatiefactoren.
Inclusief proefpersonen die stopten voor week 48 vanwege gebrek aan of verlies van
werkzaamheid en proefpersonen die 50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
Inclusief proefpersonen die stopten vanwege een bijwerking of overlijden op enig moment van
dag 1 tot en met het analysevenster in week 48 wanneer dit leidde tot het ontbreken van
virologische gegevens over de behandeling tijdens het analysevenster.
§ Inclusief redenen zoals afwijking van protocol, niet meer beschikbaar voor follow-up en
intrekken toestemming.
Opmerkingen: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.
In FLAMINGO werden 485 patiënten behandeld met dolutegravir 50 mg eenmaal daags of
darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg eenmaal daags, beide met ABC/3TC (ongeveer 33%) of
TDF/FTC (ongeveer 67%). Alle behandelingen werden open-label gegeven. De belangrijkste
demografische gegevens en resultaten zijn samengevat in tabel 5.
behandeling in FLAMINGO (Snapshot-algoritme)

DTG 50 mg
DRV+RTV
eenmaal daags
800 mg +
+ 2 NRTI
100 mg

eenmaal daags
N=242
+2 NRTI
N=242
Demografische gegevens
Mediane leeftijd (in jaren)
34
34
Vrouw
13%
17%
Niet blank
28%
27%
Hepatitis B en/of C
11%
8%
CDC-klasse C
4%
2%
Achtergrondbehandeling met ABC/3TC
33%
33%
Werkzaamheidsresultaten na 48 weken

Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
90%
83%
Behandelverschil*
7,1% (95% BI: 0,9%, 13,2%)
Virologische non-respons
6%
7%
Geen virologische gegevens in het venster van 48 weken
4%
10%
Redenen

Stopzetting onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel vanwege
een bijwerking of overlijden
1%
4%
Stopzetting onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel vanwege
andere redenen§
2%
5%
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar wel in
onderzoek
<1%
2%
Hiv-1-RNA <50 kopieën/ml voor patiënten op ABC/3TC
90%
85%
Mediane tijd tot virussuppressie**
28 dagen
85 dagen
* Gecorrigeerd voor baselinestratificatiefactoren, p=0,025.
Inclusief proefpersonen die stopten voor week 48 vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid en
proefpersonen die 50 kopieën hadden in het venster van 48 weken.
Inclusief proefpersonen die stopten vanwege een bijwerking of overlijden op enig moment van dag 1
tot en met het analysevenster in week 48 wanneer dit leidde tot het ontbreken van virologische gegevens
over de behandeling tijdens het analysevenster.
§ Inclusief redenen zoals intrekken toestemming, niet meer beschikbaar voor follow-up, afwijking van
protocol.
** p<0,001
Opmerkingen: DRV+RTV = darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.
Bij 96 weken was de virologische suppressie in de dolutegravir groep (80%) superieur aan de DRV/r
groep (68%), (aangepast behandelingsverschil [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% BI: [4,7; 20,2]). De
responswaarden bij 96 weken waren 82% voor DTG+ABC/3TC en 75% voor DRV/r+ABC/3TC.
In ARIA (ING117172), een gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd, multicentrisch,
parallelle groeps-, non-inferioriteitsonderzoek werden 499 hiv-1 geïnfecteerde en niet eerder met
antiretrovirale therapie (ART) behandelde volwassen vrouwen 1:1 gerandomiseerd. Zij kregen óf
DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg óf atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir disoproxil/emtricitabine 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC); alles werd eenmaal
daags toegediend.
behandeling in ARIA (Snapshot algoritme)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC
FDC
FDC
N=248
N=247
Demografische gegevens

Gemiddelde leeftijd (in jaren)
37
37
Vrouw
100 %
100 %
Niet-blank
54 %
57 %
Hepatitis B en/of C
6 %
9 %
CDC-klasse C
4 %
4 %
Werkzaamheidsresultaten na 48 weken
hiv-1-RNA <50 kopieën/ml
82 %
71 %
Behandelverschil
10,5 (3,1% tot 17,8%) [p=0,005].
Virologisch falen
6 %
14 %
Redenen

Gegevens in venster niet onder drempelwaarde
2 %
6 %
van 50 kopieën/ml
Stopzetting vanwege gebrek aan
2 %
<1 %
werkzaamheid
Stopzetting vanwege andere reden hoewel niet
3 %
7 %
onder de drempelwaarde
Geen virologische gegevens
12 %
15 %
Stopzetting vanwege bijwerking of overlijden
4 %
7 %
Stopzetting vanwege andere redenen
6 %
6 %
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar wel
2 %
2 %
in onderzoek
Hiv-1 ­ humaan immunodeficiëntievirus type 1
DTG/ABC/3TC FDC - abacavir/dolutegravir/lamivudine vaste dosiscombinatie
ATV+RTV+TDF/FTC FDC ­ atazanavir plus ritonavir plus tenofovir disoproxil/emtricitabine
vaste dosiscombinatie

STRIIVING (201147) is een gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd, multicentrisch non-
inferioriteitsonderzoek van 48 weken bij patiënten zonder enig voorafgaand behandelingsfalen, en
zonder gedocumenteerde geschiedenis van resistentie tegen enige klasse van antiretrovirale middelen.
Virologisch onderdrukte patiënten (hiv-1-RNA <50 kopieën/ml) werden willekeurig aangewezen
(1:1) om of hun huidige antiretrovirale therapeutische regime voort te zetten (2 NRTI's plus of een PI,
een NNRTI, of een INI) of over te gaan op ABC/DTG/3TC FDC eenmaal daags (Vroege Switch).
Een co-infectie met hepatitis B was een van de belangrijkste exclusiecriteria.
Patiënten waren voornamelijk blank (66%) of zwart (28%) en van het mannelijk geslacht (87%). De
voorheen belangrijkste overdrachtsroutes waren via homoseksueel (73%) of heteroseksueel (29%)
contact. Het aandeel met een positieve HCV-serologie was 7%. De mediane tijd vanaf de eerste start
met ART was ongeveer 4,5 jaar.

Studieresultaten (plasma hiv-1-RNA <50 kopieën/ml) op week 24 en week 48
Snapshot Analyse (ITT-E populatie)
ABC/DTG/3TC
Huidige ART
Vroege Switch
Late Switch
FDC

ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC
N=275
N=278
FDC
FDC
n (%)
n (%)
N=275
N=244

n (%)
n (%)
Dag 1 tot
Dag 1 tot
Dag 1 tot
Week 24 tot
Tijdstip van resultaat
Week 24
Week 24
Week 48
Week 48
Virologisch succes
85 %
88 %
83 %
92 %
Virologisch falen
1 %
1 %
<1 %
1 %
Redenen
Gegevens in venster niet
1 %
1 %
<1 %
1 %
onder drempelwaarde
Geen virologische
14 %
10 %
17 %
7 %
gegevens
Stopzetting vanwege
4 %
0 %
4 %
2 %
bijwerking of overlijden
Stopzetting vanwege
9 %
10 %
12 %
3 %
andere redenen
Ontbrekende gegevens
1 %
<1 %
2 %
2 %
tijdens venster, maar wel
in onderzoek
ABC/DTG/3TC FDC = abacavir/dolutegravir/lamivudine vaste dosiscombinatie; ART = antiretrovirale
therapie; hiv-1 = humaan immunodeficiëntievirus type 1; ITT-E = intent-to-treat exposed.
Virologische suppressie (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) in de ABC/DTG/3TC FDC-groep (85%) was
statistisch niet-inferieur ten opzichte van de huidige ART-groepen (88%) op 24 weken. Het
gecorrigeerde verschil voor het aandeel en het 95% BI [ABC/DTG/3TC vs. huidige ART] was 3,4%;
95% BI: [-9,1; 2,4]. Na 24 weken gingen alle overgebleven patiënten over op ABC/DTG/3TC FDC
(Late Switch). Vergelijkbare niveaus van virologische suppressie werden gehandhaafd in zowel de
Vroege als in de Late Switch groepen op 48 weken.
De novo-resistentie bij patiënten bij wie behandeling in SINGLE, SPRING-2 en FLAMINGO faalde
De novo-resistentie tegen de integraseklasse of de NRTI-klasse werd niet gevonden bij patiënten die
in de drie genoemde onderzoeken werden behandeld met dolutegravir + abacavir/lamivudine.
Voor wat betreft de vergelijkingsbehandelingen werd kenmerkende resistentie gevonden bij
TDF/FTC/EFV (SINGLE; zes met NNRTI geassocieerde resistentie en één met een sterke NRTI-
resistentie) en bij 2 NRTI's + raltegravir (SPRING-2; vier met sterke NRTI-resistentie en één met
raltegravirresistentie), terwijl de de novo-resistentie niet werd gevonden bij patiënten die werden
behandeld met 2 NRTI's + DRV/RTV (FLAMINGO).
Pediatrische patiënten
In een multicentrisch, open-label, fase I/II-onderzoek van 48 weken (P1093/ING112578) werden de
farmacokinetische parameters, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van dolutegravir
beoordeeld in combinatiebehandelingen bij zuigelingen, kinderen en jongeren die met hiv-1 waren
geïnfecteerd.
dolutegravir eenmaal daags (35 mg n=4; 50 mg n=19) plus OBR een viruslast van minder dan
50 kopieën/ml bereikt.
Twintig van de 23 kinderen en jongeren (87%) had een verlaging van > 1log10 k/ml t.o.v. baseline in
hiv-1-RNA of hiv-1-RNA < 400 k/ml in week 24. Bij 4 proefpersonen was sprake van virologisch
falen, en geen van hen had INI-resistentie op het moment van virologisch falen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Van de Triumeq-tablet is aangetoond dat die bio-equivalent is aan een tablet met dolutegravir als
enkelvoudig middel gebruikt in combinatie met een combinatietablet met vaste doses abacavir en
lamivudine (ABC/3TC FDC) die afzonderlijk werd toegediend. Dit werd aangetoond in een met een
enkelvoudige dosis verricht tweeweggekruist bio-equivalentie-onderzoek naar Triumeq (op de
nuchtere maag) versus 1 x een tablet met 50 mg dolutegravir samen met 1 x een tablet met 600 mg
abacavir/300 mg lamivudine (op de nuchtere maag) bij gezonde vrijwilligers (n = 66). Het effect van
een vetrijke maaltijd op de Triumeq-tablet werd beoordeeld in een subgroep proefpersonen tijdens dit
onderzoek (n=12). De plasma-Cmax en -AUC van dolutegravir na toediening van Triumeq met een
vetrijke maaltijd waren respectievelijk 37% en 48% hoger dan die na toediening van Triumeq op de
nuchtere maag. Dit wordt niet als klinisch significant beschouwd (zie Absorptie). Het effect van
voedsel op de blootstellingen in plasma van abacavir en lamivudine na toediening van Triumeq met
een vetrijke maaltijd was zeer vergelijkbaar met eerdere effecten van voedsel die zijn gezien bij
ABC/3TC FDC. Deze resultaten geven aan dat Triumeq met of zonder voedsel kan worden
ingenomen.
De farmacokinetische eigenschappen van dolutegravir, lamivudine en abacavir worden hieronder
beschreven.

Absorptie
Dolutegravir, abacavir en lamivudine worden snel geabsorbeerd na orale toediening. De absolute
biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld. De absolute biologische
beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij volwassenen is respectievelijk
ongeveer 83% en 80-85%. De gemiddelde tijd tot het bereiken van maximale serumconcentraties
(tmax) is respectievelijk ongeveer 2 tot 3 uur (na dosistoediening voor de tabletvorm), 1,5 uur en
1,0 uur voor respectievelijk dolutegravir, abacavir en lamivudine.
Blootstelling aan dolutegravir was doorgaans vergelijkbaar voor gezonde proefpersonen en met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen. Bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen waren na
dolutegravir 50 mg eenmaal daags de steady-state farmacokinetische parameters (geometrisch
gemiddelde [%CV]) gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses AUC(0-24) = 53,6
(27) µg.uur/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml en Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Na een enkelvoudige dosis van
600 mg abacavir, is de gemiddelde (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUC
11,95 µg.uur/ml (21%). Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags
gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state-Cmax 2,04 µg/ml (26%) en de gemiddelde
(CV) AUC24 8,87 µg.uur/ml (21%).
De plasma-Cmax en -AUC van dolutegravir na toediening van Triumeq met een vetrijke maaltijd waren
respectievelijk 37% en 48% hoger dan die na toediening van Triumeq op de nuchtere maag. Voor
abacavir was er een verlaging van de Cmax met 23% en was de AUC onveranderd. De blootstelling aan
lamivudine was met en zonder voedsel vergelijkbaar. Deze resultaten geven aan dat Triumeq met of
zonder voedsel kan worden ingenomen.

Het schijnbare distributievolume van dolutegravir (na orale toediening in suspensievorm, Vd/F) wordt
geschat op 12,5 l. Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde
schijnbare distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg.
Gebaseerd op in-vitrogegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate (> 99%) aan humane plasma-
eiwitten. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de concentratie
dolutegravir. De totale bloed- en plasmaconcentratieratio's voor de geneesmiddelgerelateerde
radioactiviteit lagen gemiddeld tussen 0,441 en 0,535, wat duidt op de minimale associatie van
radioactiviteit met cellulaire bloedbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is
verhoogd bij lage niveaus serumalbumine (<35 g/l) zoals gezien bij proefpersonen met een matig
verminderde leverfunctie. Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat abacavir bij
therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten.
Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik en vertoont
beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (< 36%).
Dolutegravir, abacavir en lamivudine zijn aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor).
Bij 13 behandelingnaïeve proefpersonen op een stabiele behandeling met dolutegravir plus
abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar
met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de IC50). Studies met abacavir tonen een liquor-
plasma-AUC-ratio tussen de 30 en 44%. De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9
maal zo groot als de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM als abacavir gegeven wordt in een
dosering van 600 mg tweemaal daags. De gemiddelde liquor-serumratio van de
lamivudineconcentratie 2-4 uur na orale toediening was circa 12%. De werkelijke mate van penetratie
van lamivudine in het CZS en de relatie daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend.
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het bijbehorende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die
in het bijbehorende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd via UGT1A1, met een kleine CYP3A-component (9,7%
van de totale dosis toegediend in een massabalansonderzoek bij mensen). Dolutegravir is het
belangrijkste circulerende bestanddeel in het plasma; de renale eliminatie van de onveranderde
werkzame stof is laag (< 1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis wordt
onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is
aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat
verder kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen.
Tweeëndertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van onder
meer etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), N-dealkylatiemetaboliet (3,6%
van de totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van de benzylkoolstof (3,0%
van de totale dosis).
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij circa 2% van de toegediende dosis
onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De primaire metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5'-carboxylzuur en het 5'-glucuronide worden
gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis uitmaken. Deze metabolieten worden
uitgescheiden in de urine.
geëlimineerd via renale secretie van onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole
geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisme (5-
10%).
Geneesmiddelinteracties
Dolutegravir vertoonde in vitro geen directe of een zwakke remming (IC50>50 M) van de enzymen
cytochroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
UGT1A1 of UGT2B7, of de transporters P-gp, BCRP, BSEP, organisch aniontransportpolypeptide
1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, multigeneesmiddelresistentie-eiwit 2 (MRP2) of
MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze
gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir een invloed heeft op de farmacokinetiek van
geneesmiddelen die substraten zijn van belangrijke enzymen of transporters (zie rubriek 4.5).
In vitro was dolutegravir geen substraat van menselijk OATP 1B1, OATP 1B3 of OCT 1.
In vitro remde noch induceerde abacavir CYP-enzymen (anders dan CY1A1 en CYP3A4 [beperkte
mogelijkheid], zie rubriek 4.5) en vertoonde het geen of een zwakke remming van OATP1B1,
OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP en P-gp of MATE2-K. Er wordt daarom niet verwacht dat abacavir
de plasmaconcentraties beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of
transporters zijn.
Abacavir werd niet significant gemetaboliseerd door CYP-enzymen. In vitro was abacavir geen
substraat van OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 of MRP4. Er
wordt daarom niet verwacht dat geneesmiddelen die deze transporters moduleren de
plasmaconcentraties van abacavir beïnvloeden.
In vitro remde noch induceerde lamivudine CYP-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6) en
vertoonde het geen of een zwakke remming van OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1
of MATE2-K. Er wordt daarom niet verwacht dat lamivudine de plasmaconcentraties beïnvloedt van
geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporters zijn.
Lamivudine werd niet significant door CYP-enzymen gemetaboliseerd.
Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is
ongeveer 1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-
analyse.
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur. De geometrisch gemiddelde
terminale halfwaardetijd van het intracellulaire werkzame gedeelte, carbovirtrifosfaat (TP), bij steady
state is 20,6 uur. Na meerdere orale doses abacavir 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van
significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met
daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en het
onveranderde abacavir in de urine vormen circa 83% van de toegediende dosis abacavir. De rest
wordt geëlimineerd in de feces.
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Voor patiënten die lamivudine
300 mg eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP 16-
19 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 L/uur/kg, voornamelijk
via renale klaring (> 70%) via het organisch-kationtransportsysteem. Studies bij patiënten met een
disfunctie. Dosisvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie
rubriek 4.2).
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen
behandeld met monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke
antivirale werking aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1-RNA van 2,5 log10 op dag 11
voor de dosis van 50 mg. Deze antivirale respons werd gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis
vastgehouden in de groep met 50 mg.
Intracellulaire farmacokinetiek
De geometrische gemiddelde terminale intracellulaire halfwaardetijd van carbovir-TP bij steady state
was 20,6 uur, tegenover een geometrische gemiddelde plasmahalfwaardetijd van abacavir van 2,6 uur.
De terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP was verlengd tot 16-19 uur, vergeleken
met de plasmahalfwaardetijd van lamivudine van 5-7 uur. Dit maakt een eenmaal daagse dosering van
ABC en 3TC mogelijk.

Speciale patiëntengroepen
Verminderde leverfunctie
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir, abacavir en lamivudine afzonderlijk.
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige dosis
van 50 mg dolutegravir werd toegediend bij 8 proefpersonen met een matig verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-klasse B) en bij 8 gematchte gezonde volwassen controlepersonen. Hoewel de totale
dolutegravirconcentratie in plasma vergelijkbaar was, werd voor wat betreft de blootstelling aan
ongebonden dolutegravir een verhoging van 1,5 tot 2 keer gezien bij proefpersonen met een matig
verminderde leverfunctie in vergelijking met gezonde controlepersonen. Een dosisaanpassing wordt
niet nodig geacht voor patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie. Het effect van een
ernstig verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van dolutegravir is niet onderzocht.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd
bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score 5-6) die een enkelvoudige
dosis van 600 mg kregen. De resultaten lieten een gemiddeld 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de
abacavir-AUC, en een gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd
van abacavir zien. Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een licht
verminderde leverfunctie, als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Gegevens verkregen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie tonen aan dat de
farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door leverdisfunctie.
Gebaseerd op de gegevens die zijn verkregen voor abacavir, wordt Triumeq niet aanbevolen bij
patiënten met een matig en ernstig verminderde leverfunctie.
Verminderde nierfunctie
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir, lamivudine en abacavir afzonderlijk.
De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van dolutegravir werd uitgevoerd bij
proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min). Er werden geen klinisch
verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) en gematchte gezonde proefpersonen. Dolutegravir is niet
onderzocht bij patiënten die gedialyseerd werden, maar er worden geen verschillen in blootstelling
verwacht.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir
onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met
terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die bij patiënten met een normale nierfunctie.
Onderzoeken met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten
met verminderde nierfunctie, als gevolg van afname van de klaring.
Gebaseerd op de gegevens over lamivudine, wordt Triumeq niet aanbevolen bij patiënten met een
creatinineklaring van < 30 ml/min.
Ouderen
Farmacokinetische populatieanalyse van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir, abacavir en lamivudine bij proefpersonen >65 jaar
zijn beperkt.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dolutegravir bij 10 antiretrovirale-behandelingervaren met hiv-1
geïnfecteerde jongeren (12 tot 17 jaar) toonde aan dat een dosering van dolutegravir 50 mg eenmaal
daags leidde tot een dolutegravirblootstelling die vergelijkbaar was met de blootstelling die werd
waargenomen bij volwassen die dolutegravir 50 mg eenmaal daags kregen.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over jongeren die een dagelijkse dosis van 600 mg abacavir en
300 mg lamivudine kregen. De farmacokinetische parameters zijn vergelijkbaar met de parameters die
gemeld zijn bij volwassenen.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
de farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-
analyse met farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met
gezonde proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een
slechte metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere
AUC dan proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via
UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase
III-onderzoeken met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de
blootstelling aan dolutegravir. Er is geen bewijs dat een dosisaanpassing van dolutegravir, abacavir of
lamivudine nodig is op basis van de effecten van geslacht op de farmacokinetische parameters.
Ras
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit fase IIb- en fase
III-studies met volwassenen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan
dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan
Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij westerse
lamivudine nodig is op basis van de effecten van ras op de farmacokinetische parameters.
Co-infectie met hepatitis B of C
Populatiefarmacokinetische analyse wees erop dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen
klinisch relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte farmacokinetische
gegevens over proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van dolutegravir, abacavir en
lamivudine bij dieren, met uitzondering van een negatieve in-vivomicronucleustest bij ratten waarbij
de combinatie van abacavir en lamivudine werd getest.
Mutageniteit en carcinogeniteit
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitrotesten in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivomicronucleustest bij knaagdieren.
Abacavir noch lamivudine was mutageen in bacteriële testsystemen, maar remmen, in
overeenstemming met andere nucleosideanalogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in-vitrotesten bij
zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest. De resultaten van een in-vivomicronucleustest bij ratten met
de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief.
Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond in de in-vivostudies. Abacavir kan bij hoge
testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken, zowel in vitro als in vivo.
De eventuele carcinogeniteit van een combinatie van dolutegravir, abacavir en lamivudine is niet
getest. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten. Bij
langdurige orale carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen
carcinogeniteit. Bij carcinogeniteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd
een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op
in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke dieren en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en
subcutis van vrouwelijke dieren.
De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavirdosering, van 330 mg/kg/dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren, die
optrad bij een dosering van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling op het 'no effect'-
niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens
tijdens behandeling. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, suggereren
deze gegevens dat het klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het potentiële carcinogene
risico.
Toxiciteit bij herhaalde doses
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal
38 weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was maag-darmintolerantie of -
irritatie bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 38 en 1,5
keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op AUC. Omdat maag-
darmintolerantie wordt beschouwd het gevolg te zijn van plaatselijke toediening van werkzame stof,
zijn de maten mg/kg of mg/m2 geschikte determinanten van de veiligheid voor deze toxiciteit. Maag-
een persoon van 50 kg) en 11 keer de mg/m2-equivalente dosis voor mensen voor een totale dagelijkse
klinische dosis van 50 mg.
In toxicologie-onderzoeken werd aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen
verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische
onderzoeken dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het
abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde
geneesmiddelen waargenomen bij mensen.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijk aan 7 tot 21
maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van deze bevinding
is niet vastgesteld.
Reproductietoxicologie
In reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren werd aangetoond dat dolutegravir, lamivudine en
abacavir de placenta passeren.
De orale toediening van dolutegravir aan zwangere ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag
van dag 6 tot 17 van de zwangerschap wekte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of
teratogeniteit op (50 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, indien gebruikt
in combinatie met abacavir en lamivudine, gebaseerd op AUC).
De orale toediening van dolutegravir aan zwangere konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag
van dag 6 tot 18 van de zwangerschap wekte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniteit op (0,74
keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, indien gebruikt in combinatie met
abacavir en lamivudine, gebaseerd op AUC). Bij konijnen werd maternale toxiciteit (verminderde
voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename van het lichaamsgewicht)
waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,74 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg,
indien gebruikt in combinatie met abacavir en lamivudine, gebaseerd op AUC).
Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies, maar er waren indicaties van een toename van de
vroege sterfte van embryo's bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling vergeleken met die
bereikt bij de mens. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge
systemische blootstelling.
Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelende embryo en de foetus bij ratten maar niet bij
konijnen. Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetale lichaamsgewicht, foetaal
oedeem en toename van skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en
doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogeen potentieel
van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben aangetoond dat dolutegravir, abacavir en lamivudine
geen effect hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.


FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Povidon (K29/32)
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Poly(vinyl)alcohol - gedeeltelijk gehydrolyseerd
Titaniumdioxide
Macrogol
Talk
Zwart ijzeroxide
Rood ijzeroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar


6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles goed gesloten
houden. Verwijder het droogmiddel niet.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met door kinderen moeilijk te openen
doppen van polypropyleen met een warmte-inductieafdichting met een bekleding van polyethyleen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel.
Multiverpakkingen met 90 (3 verpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten. Elke verpakking met
30 filmomhulde tabletten bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.


6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 september 2014
Datum van laatste verlenging: 20 juni 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura 3
Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos 09400
Spanje
Of
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
UL.Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.














BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


















A. ETIKETTERING






FLESDOOS (ALLEEN INDIVIDUELE VERPAKKINGEN)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat),
300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie.
WAARSCHUWING
Neem in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met
uw arts.
Druk hier (met waarschuwingskaart vastgemaakt)

UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Verwijder het droogmiddel niet.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/940/001

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
triumeq

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


FLESDOOS (ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN ­ MET BLUE BOX)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat),
300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 90 (3 verpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING! Neem in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
houden. Verwijder het droogmiddel niet.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/940/002
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
triumeq

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

VERMELD

PRIMAIRE DOOS (ZONDER BLUE BOX ­ ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat),
300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie.
WAARSCHUWING
Neem in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met
uw arts.
Druk hier (met waarschuwingskaart vastgemaakt)
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Verwijder het droogmiddel niet.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/940/002
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
triumeq

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

ETIKET VOOR FLES

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletten
dolutegravir/abacavir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat),
300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Verwijder het droogmiddel niet.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

KANT 1

BELANGRIJK - PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART
Triumeq (dolutegravir/abacavir/lamivudine) tabletten
Draag deze kaart altijd bij u
Omdat Triumeq abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Triumeq gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen. Deze reactie
kan
levensbedreigend zijn als de behandeling met Triumeq wordt voortgezet.
NEEM
ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen
met Triumeq als:
1)
u huiduitslag krijgt OF
2)
u één of meer verschijnselen krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen
- koorts
- kortademigheid, zere keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- ernstige moeheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn

Als u met het gebruik van Triumeq gestopt bent als gevolg van deze reactie, mag u Triumeq
NOOIT
MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir bevatten. U
kunt dan namelijk
binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of
overlijden.

(zie ommezijde kaart)

KANT 2

U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie hebt
op Triumeq. Noteer de gegevens van uw arts hieronder:
Arts:...............................................
Tel:...............................

Als uw arts niet beschikbaar is, moet u dringend elders medisch advies vragen (bijvoorbeeld bij
de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Triumeq kunt u contact opnemen met:








B. BIJSLUITER














Triumeq, 50 mg/600 mg/300 mg, filmomhulde tabletten
dolutegravir/abacavir/lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Triumeq en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Triumeq en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Triumeq is een geneesmiddel dat drie werkzame bestanddelen bevat die worden gebruikt om een hiv-
infectie te behandelen: abacavir, lamivudine en dolutegravir. Abacavir en lamivudine behoren tot een
groep van antiretrovirale geneesmiddelen die nucleoside-analoge reverse-transcriptaseremmers
('nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors' - NRTI's) worden genoemd. Dolutegravir hoort
bij een groep antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers ('integrase inhibitors' - INI's)
worden genoemd.
Triumeq wordt gebruikt voor de behandeling van een
hiv (humaan immunodeficiëntievirus)-
infectie bij volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder die minimaal 40 kg wegen.
Voordat u Triumeq voorgeschreven krijgt, zorgt uw arts ervoor dat er een test wordt uitgevoerd om
erachter te komen of u drager bent van een gen genaamd HLA-B*5701. Triumeq mag niet worden
gebruikt bij patiënten die drager zijn van een gen genaamd HLA-B*5701. Patiënten met dit gen
hebben een groot risico op het ontwikkelen van een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische
reactie) wanneer ze Triumeq gebruiken (zie Overgevoeligheidsreacties in rubriek 4).
Triumeq geneest de hiv-infectie niet; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt
ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties in uw lichaam.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met Triumeq. Uw arts zal de
effectiviteit van uw behandeling controleren.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent
allergisch (overgevoelig) voor dolutegravir, abacavir (of voor andere geneesmiddelen
die abacavir bevatten), of lamivudine, of voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Lees zorgvuldig al e informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.
· U gebruikt een geneesmiddel dat
fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd; gebruikt
bij multiple sclerose).
Als u denkt dat een van deze punten voor u geldt, vertel dit dan uw arts.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
BELANGRIJK ­ Overgevoeligheidsreacties
Triumeq bevat abacavir en dolutegravir. Deze werkzame stoffen kunnen beide een ernstige
allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. U mag nooit meer
abacavir of middelen met abacavir innemen als u een overgevoeligheidsreactie krijgt: deze kan
levensbedreigend zijn.

U moet al e informatie onder het kopje Overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 zorgvuldig lezen.
In de Triumeq verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners
opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze
kaart altijd bij u.
Sommige personen die Triumeq of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling
van hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen dan anderen. U moet zich in de volgende
gevallen bewust zijn van de extra risico's:
· als u een matige of ernstige leveraandoening heeft
· als u ooit een
leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad (als u een hepatitis-B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Triumeq zonder dat uw arts dit adviseert, omdat
uw hepatitis terug kan komen)
· als u een nierprobleem heeft
Overleg met uw arts voordat u Triumeq gebruikt als een van de hierboven staande
punten voor u geldt. Het kan zijn dat u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten,
tijdens het gebruik van uw geneesmiddel. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Overgevoeligheidsreacties op abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701-gen niet hebben kunnen een
overgevoeligheidsreactie (een
ernstige allergische reactie) ontwikkelen.
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.

Risico op een hartaanval
De mogelijkheid dat abacavir het risico op een hartaanval verhoogt, kan niet worden uitgesloten.
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u een andere ziekte heeft die
uw kans op een hartaandoening zou kunnen vergroten, zoals een hoge bloeddruk of diabetes. Stop
niet met het innemen van Triumeq, behalve als uw arts u dit adviseert.

Sommige personen die medicijnen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere, mogelijk ernstige
aandoeningen. Hieronder vallen:
· symptomen van infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Het is belangrijk dat u op de hoogte bent van belangrijke klachten en symptomen waar u alert op moet
zijn wanneer u Triumeq gebruikt.
Lees de informatie Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Kinderen
Dit geneesmiddel is niet bestemd voor kinderen jonger dan 12 jaar. Het gebruik van Triumeq bij
kinderen jonger dan 12 jaar is nog niet onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Triumeq nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts.
Gebruik Triumeq niet met het volgende geneesmiddel:
· fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Triumeq beïnvloeden of het waarschijnlijker maken
dat u bijwerkingen krijgt. Triumeq kan ook van invloed zijn op de werking van andere
geneesmiddelen.
Laat het uw arts weten als u een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst inneemt:
· metformine, voor de behandeling van
diabetes
· geneesmiddelen die
antacida worden genoemd, voor de behandeling van
indigestie en
brandend maagzuur.
Neem geen antacidum in tijdens de 6 uur voordat u Triumeq inneemt
en gedurende ten minste 2 uur nadat u Triumeq heeft ingenomen (zie ook rubriek 3)
· supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium.
Als u Triumeq met voedsel
inneemt, dan kunt u supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium
gelijktijdig met Triumeq innemen.
Als u Triumeq zonder voedsel inneemt, neem dan geen
supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium in tijdens de 6 uur
voordat u Triumeq inneemt en gedurende ten minste 2 uur nadat u Triumeq heeft ingenomen
(zie ook rubriek 3)
· emtricitabine, etravirine, efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling van
een
hiv-infectie
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die
sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten en die gebruikt worden om een
hiv-infectie of
een
hepatitis B-infectie te behandelen
· cladribine, gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
· rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
· trimethoprim/sulfamethoxazol, een antibioticum dat gebruikt wordt voor de behandeling van
bacteriële infecties
· fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
· oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie en
bipolaire stoornis
·
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie
·
methadon, gebruikt als
vervanger van heroïne. Abacavir verhoogt de snelheid waarmee
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd
aangepast
·
riociguat, voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders) die
bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen,
omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.


Laat het uw arts of apotheker weten als u een van deze geneesmiddelen inneemt. Uw arts
kan besluiten uw dosis aan te passen of dat er extra controles nodig zijn.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?

Neem contact op met uw arts over de risico's en de voordelen van het gebruik van
Triumeq.
Gebruik van Triumeq op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open
rug of afwijking in de neurale buis).
Als u zwanger kunt worden terwijl u Triumeq gebruikt:
Neem dan contact op met uw arts en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een
condoom of de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal
dan nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van Triumeq zonder overleg
met uw arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Triumeq kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan
uw arts
of dit

mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door het gebruik van Triumeq kunt u duizelig worden en andere bijwerkingen krijgen waardoor u
minder alert bent.

Ga niet autorijden en bedien geen machines,
behalve
als u zeker weet dat uw alertheid
niet wordt beïnvloed.

Belangrijke informatie over de inhoud van Triumeq-tabletten.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen en jongeren van 12 tot en met 17 jaar die ten minste 40 kg wegen, kunnen de dosis voor
volwassenen, van eenmaal daags één tablet, innemen.

Neem geen antacidum in tijdens de 6 uur voordat u Triumeq inneemt en gedurende ten minste 2 uur
nadat u Triumeq heeft ingenomen. Andere zuurverlagende geneesmiddelen, zoals ranitidine en
omeprazol, kunnen wel op hetzelfde moment als Triumeq ingenomen worden.
Vraag uw arts om verder advies over het innemen van antacidageneesmiddelen met
Triumeq.

Als u Triumeq met voedsel inneemt, dan kunt u supplementen of multivitaminen met calcium,
ijzer of magnesium gelijktijdig met Triumeq innemen.
Als u Triumeq zonder voedsel inneemt,
neem dan geen supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium in
tijdens de 6 uur
voordat u Triumeq inneemt en gedurende ten minste 2 uur nadat u Triumeq heeft ingenomen.
Vraag uw arts om verder advies over het innemen van supplementen of multivitaminen met
calcium, ijzer of magnesium in combinatie met Triumeq.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten Triumeq inneemt,
vraag dan uw arts of apotheker om advies. Laat, indien
mogelijk, de verpakking van Triumeq zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u een dosis mist, neem deze dan in zodra u dit merkt. Maar als uw volgende dosis binnen 4
uur moet worden ingenomen, sla dan de gemiste dosis over en neem de volgende dosis op de
gebruikelijke tijd in. Ga daarna op de gebruikelijke manier door met de behandeling.

Neem geen dubbele dosis om een gemiste dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bent gestopt met het innemen van Triumeq, om welke reden dan ook, maar vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal controleren
of uw symptomen te maken hadden met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat ze
gerelateerd zijn aan een overgevoeligheidsreactie,
zal uw arts u vertellen dat u Triumeq, en
andere geneesmiddelen die abacavir of dolutegravir bevatten nooit meer mag gebruiken. Het
is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Triumeq, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn te bepalen of een symptoom een bijwerking is van
Triumeq of andere geneesmiddelen die u inneemt, of een effect van de hiv-ziekte zelf.
Daarom is het
erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts te vertellen.
Abacavir kan een overgevoeligheidsreactie (een ernstige allergische reactie) veroorzaken, met
name bij mensen die een specifiek type gen dragen dat HLA-B*5701 wordt genoemd. Zelfs
patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben kunnen toch
een overgevoeligheidsreactie
ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter onder de kop Overgevoeligheidsreacties.
Het

Naast de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Triumeq kunnen ook andere
aandoeningen optreden tijdens de hiv-combinatietherapie.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv te lezen.

Overgevoeligheidsreacties
Triumeq bevat abacavir en dolutegravir. Deze werkzame stoffen kunnen beide een ernstige allergische
reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd.
Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met abacavir
innemen.


Welke patiënten krijgen deze reacties?
Iedereen die Triumeq inneemt kan een overgevoeligheidsreactie ontwikkelen. Deze reactie kan
levensbedreigend zijn als men doorgaat met het innemen van Triumeq.
De kans dat u deze reactie krijgt, is groter als u het zogeheten HLA-B*5701-gen heeft (al kunt u ook
een reactie krijgen als u dit gen niet heeft). Voordat Triumeq werd voorgeschreven moet bij u een test
gedaan zijn om vast te stellen of u dit gen heeft. Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat aan uw arts.

Wat zijn de symptomen?
De meest vaak voorkomende symptomen zijn:
koorts (hoge temperatuur) en
huiduitslag.
Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
misselijkheid (misselijk gevoel), overgeven (braken), diarree, buikpijn (maagpijn), erge
vermoeidheid.
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen hals, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of doof gevoel in de handen
of voeten.

Wanneer treden deze reacties op?
Overgevoeligheidsreacties kunnen op elk moment gedurende de behandeling met Triumeq beginnen,
maar ontstaan meestal gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:

-
koorts

-
kortademigheid, zere keel of hoesten

-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn

-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn

Uw arts kan u aanraden om te stoppen met Triumeq.


Als u met Triumeq gestopt bent vanwege een overgevoeligheidsreactie,
mag u Triumeq, en andere
geneesmiddelen die abacavir bevatten, NOOIT MEER gebruiken. Als u dit wel doet kan binnen
enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling optreden, die tot de dood zou kunnen leiden. U mag ook
nooit meer geneesmiddelen gebruiken die dolutegravir bevatten.


Als u bent gestopt met het innemen van Triumeq, om welke reden dan ook, maar vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:

Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal controleren of
uw symptomen te maken hadden met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval
zou kunnen zijn,
zal uw arts u vertellen dat u Triumeq, en andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten, nooit meer mag innemen. Wellicht wordt u ook verteld dat u nooit meer geneesmiddelen
met dolutegravir mag innemen. Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met middelen met
abacavir werd hervat bij patiënten die slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart hadden
voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden geneesmiddelen hebben gebruikt die abacavir
bevatten zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij
deze geneesmiddelen opnieuw gebruikten.

Als uw arts u adviseert om weer te starten met Triumeq, kan uw arts u vragen om de eerste doseringen
te nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig
heeft.
Als u overgevoelig bent voor Triumeq moet u al uw ongebruikte Triumeq-tabletten inleveren voor een
veilige vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Triumeq-verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners
opmerkzaam te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart
altijd bij u.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen:
· hoofdpijn
· diarree
· misselijkheid (nausea)
· moeilijk slapen (insomnia)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen:
· overgevoeligheidsreactie (zie Overgevoeligheidsreacties, eerder in deze rubriek)
· verlies van eetlust
· huiduitslag
· jeuk (pruritus)
· overgeven (braken)
· buikpijn
· vervelend gevoel in de buik (abdominaal ongemak)
· gewichtstoename
· winderigheid (flatulentie)
· duizeligheid
· abnormale dromen
· nachtmerries
· depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
· angst
· moeheid
· zich suf voelen
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· haaruitval
· spierpijn en spierongemak
· gewrichtspijn
· gevoel van zwakte
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
Vaak voorkomende bijwerkingen die uit een bloedtest kunnen blijken:
· een toename van het niveau van de leverenzymen

Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 personen:
· ontsteking van de lever (hepatitis)
· zelfmoordgedachten en zelfmoordneigingen (in het bijzonder bij patiënten die eerder een
depressie of problemen met de geestelijke gezondheid hebben gehad)
· paniekaanval
Soms voorkomende bijwerkingen die uit een bloedtest kunnen blijken:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
· een toename van de concentratie suiker (glucose) in het bloed
· een toename van de concentratie triglyceriden (een soort vet) in het bloed

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen:
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel
· leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine).
· zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad).

Neem onmiddel ijk contact op met uw arts als u problemen met de geestelijke gezondheid
krijgt (zie ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).
Zelden voorkomende bijwerkingen die uit een bloedtest kunnen blijken:
· verhoging van bilirubine (een waarde die informatie geeft over de leverfunctie) in uw bloed.
Bilirubine is een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan.
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt.
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
personen:
· doof, tintelend ('slapend') gevoel in de huid
· gevoel van zwakte in de ledematen
· huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden en die doet denken aan kleine schietschijven
(een donkere plek in het midden, omgeven door een bleker gebied met een donkere ring aan de
rand) (erythema multiforme)
· een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen (syndroom van Stevens-Johnson), en een ernstigere vorm
van uitslag waarbij huidvervelling bij meer dan 30% van het lichaamsoppervlak optreedt (toxische
epidermale necrolyse)
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen die uit een bloedtest kunnen blijken:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (erytrocytaire aplasie)
Als u bijwerkingen krijgt:
Neem contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze
bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Triumeq, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens
de hiv-behandeling.

Symptomen van infecties en ontstekingen
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie of aids hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Zulke infecties
waren mogelijk al aanwezig en niet ontdekt door het zwakke immuunsysteem voordat de behandeling
was gestart. Na het starten van de behandeling wordt het immuunsysteem sterker en gaat het de
infecties bestrijden wat symptomen van infectie of ontsteking kan veroorzaken. Symptomen zijn
meestal
koorts en enkele van de volgende:
· hoofdpijn
· buikpijn
· moeilijk ademhalen
In zeldzame gevallen, als het immuunsysteem sterker wordt, kan het ook gezond lichaamweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen zich ontwikkelen
vele maanden nadat u bent begonnen met het innemen van het geneesmiddel voor de behandeling van
uw hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of tremor
· hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en in de richting van de romp gaat

Als u symptomen van infectie of ontsteking krijgt of als u een van de symptomen hierboven
opmerkt:

Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere medicijnen tegen de infectie
zonder uw arts te raadplegen.

Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
aandoening als:
· ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
· ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
· ze alcohol drinken
· ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
· ze overgewicht hebben
Verschijnselen van osteonecrose zijn onder meer:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn (vooral in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:

Neem contact op met uw arts.

Effecten op uw gewicht, vetten in uw bloed en bloedsuiker
Tijdens de hiv-behandeling kan uw gewicht toenemen en kunnen de gehaltes aan vetten
(serumlipiden) en suiker (bloedglucose) in uw bloed toenemen. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt
door het herstel van uw gezondheid en door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw
arts zal u op deze veranderingen testen.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
en de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden. Verwijder het droogmiddel niet uit de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn dolutegravir, abacavir en lamivudine. Elke tablet bevat
dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir, 600 mg abacavir (als sulfaat) en
300 mg lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, povidon
(K29/32), natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, poly(vinyl)alcohol ­ gedeeltelijk
gehydrolyseerd, titaniumdioxide, macrogol/PEG, talk, zwart ijzeroxide en rood ijzeroxide.

Hoe ziet Triumeq eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Triumeq filmomhulde tabletten zijn paarse, biconvexe, ovale tabletten, aan één zijde voorzien van de
inscriptie '572 Tri'.
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen met 30 tabletten.
De fles bevat een droogmiddel om het vochtgehalte te verminderen. Houd, wanneer de fles
aangebroken is, het droogmiddel in de fles; haal het er niet uit.
Multiverpakkingen met 90 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen met 30 filmomhulde tabletten) zijn
ook beschikbaar. Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland

Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanje
OF
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, UL.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com


Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com


France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40800672524


Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30



Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.