Trizivir 300 mg - 150 mg - 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg
zidovudine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 300 mg/150 mg/300 mg tablet bevat 2,7 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan één kant gegraveerd 'GX LL1'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Trizivir is geïndiceerd voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (hiv)-infectie bij
volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Deze vaste combinatie vervangt de drie bestanddelen
(abacavir, lamivudine en zidovudine) die afzonderlijk gebruikt worden in dezelfde dosering. Het wordt
aanbevolen om de behandeling met abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk te starten in de
eerste 6-8 weken (zie rubriek 4.4). Er wordt aanbevolen de keuze van deze vaste combinatie niet
alleen te baseren op mogelijke therapietrouwcriteria, maar voornamelijk op het verwachte effect en
risico dat gerelateerd is aan de drie nucleoside-analogen.
Het voordeel van Trizivir is voornamelijk aangetoond met resultaten van studies die zijn uitgevoerd in
naïeve of matig voorbehandelde patiënten in een niet-gevorderd ziektestadium. Bij patiënten met een
hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml) vraagt de keuze van de therapie speciale aandacht (zie
rubriek 5.1).
In zijn totaliteit zou de virologische suppressie met dit tripel nucleoside regime minder kunnen zijn
dan de suppressie die verkregen wordt met andere multitherapieën, met name gebooste
proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. Daarom moet het gebruik van
Trizivir alleen in overweging worden genomen onder speciale omstandigheden (bijvoorbeeld co-
infectie met tuberculose).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De therapie moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een
hiv-infectie.
Trizivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer beëindiging van de therapie met een van de actieve bestanddelen van Trizivir is aangewezen,
of wanneer een verlaging van de dosering noodzakelijk is, zijn abacavir, lamivudine en zidovudine als
afzonderlijke middelen beschikbaar.
Speciale patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
Terwijl er geen doseringsaanpassing nodig is voor abacavir bij patiënten met verminderde nierfunctie,
zijn de lamivudine- en zidovudineconcentraties verhoogd bij patiënten met een verminderde
nierfunctie door een afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien een aanpassing van de dosering
hiervan nodig is, wordt derhalve aangeraden om bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie
(creatinineklaring 30 ml/min) abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen
toe te dienen. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvattingen van de Productkenmerken van
deze geneesmiddelen te raadplegen. Trizivir mag niet worden toegediend aan patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Er zijn geen klinische gegevens
beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, daarom wordt het gebruik
van Trizivir niet aanbevolen, tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde
leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwkeurige controle vereist inclusief controle van
abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).


Ouderen
Op dit moment zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten boven de 65 jaar.
Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd
samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van
hematologische parameters.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Trizivir bij adolescenten en kinderen zijn niet vastgesteld. Er zijn
geen gegevens beschikbaar.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen
Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl of 5,59 mmol/l of het aantal neutrofielen
afneemt tot
onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien een
doseringsaanpassing met Trizivir niet mogelijk is, dienen
abacavir, lamivudine en zidovudine als
afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts
dient hiervoor de afzonderlijke
Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te
raadplegen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zie rubrieken 4.4 en 4.8.
Patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Ten gevolge van de actieve stof zidovudine is Trizivir gecontra-indiceerd bij patiënten met een
abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte
(< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l) (zie rubriek 4.4).

De speciale waarschuwingen en voorzorgen die van toepassing zijn op abacavir, lamivudine en
zidovudine zijn opgenomen in deze rubriek. Er zijn geen extra waarschuwingen of voorzorgen van
toepassing op de combinatie Trizivir.
Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)
Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR,
hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag met
andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Overgevoeligheidsreacties zijn
waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal,
wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.
Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die positief
testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze
overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
· De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
· Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden gestart
met Trizivir. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van wie wordt
vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een eerdere
behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
·
Er moet onmiddellijk met de behandeling met Trizivir worden gestopt, zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Trizivir nadat zich een overgevoeligheid
begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
· Nadat de behandeling met Trizivir is gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen Trizivir
en andere geneesmiddelen met abacavir (bijv.
Kivexa, Ziagen, Triumeq)
nooit weer worden gestart.
· Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de
symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de
eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
· Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten die
een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende Trizivir-
tabletten in te leveren.


Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken en
postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin
van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties op elk
moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van de
geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is dat
dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.

De symptomen die in verband gebracht worden met HSR verergeren bij het voortzetten van de therapie
en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de
behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het
hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een
omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Lactaatacidose
Lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose en is
gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie)
omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise,
verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of
neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis en lever- of
nierfalen.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele maanden van de behandeling.
Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische
hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende
aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder
obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en
hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd
zijn met hepatitis C en die worden behandeld met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale
risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Lipoatrofie
Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt
met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve
blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de
moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met
zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief
regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Hematologische bijwerkingen
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting
optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere
doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte
beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv-ziekte.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij
patiënten die Trizivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen
voor de eerste 4 tot 6 weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij
patiënten met symptomatische hiv in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de
behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens ten minste
maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden
uitgevoerd, bijv. eenmaal per 1 tot 3 maanden. Ook kunnen doseringsaanpassingen van zidovudine
nodig zijn als ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Trizivir of
bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/dl
(5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien een doseringsaanpassing niet
mogelijk is met Trizivir dienen zidovudine, abacavir en lamivudine als afzonderlijke geneesmiddelen
te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvattingen van de Productkenmerken
van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met abacavir,
lamivudine of zidovudine. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de behandeling met andere
geneesmiddelen of aan de onderliggende hiv. De behandeling met Trizivir moet onmiddellijk worden
stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die
aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Leverziekte
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en hepatitis B virus
(HBV) infectie, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de
behandeling van HBV in de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van Zeffix.
De veiligheid en doeltreffendheid van Trizivir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een
onderliggende leverstoornis. Trizivir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de
lever. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de
relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.
hepatitis B-virus, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor
HBV-replicatie te controleren, aangezien het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute
exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- of C-virus
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een
verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Kinderen en adolescenten
Trizivir wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege onvoldoende
gegevens. In deze patiëntengroep kunnen overgevoeligheidsreacties moeilijk te herkennen zijn.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,
kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden
beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Opportunistische infecties

Patiënten moeten erop gewezen worden dat Trizivir of elke andere antiretrovirale therapie een hiv-
infectie niet geneest en dat zij vatbaar blijven voor opportunistische infecties en andere complicaties.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen
van patiënten met deze aan hiv gerelateerde ziekten.

Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretroviraletherapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten zien;
een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de beschikbare
gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige inconsequenties,
waardoor een causaal verband tussen de abacavirbehandeling en het risico op het optreden van een
myocardinfarct kan worden bevestigd noch weerlegd. Tot op heden is er geen algemeen aanvaard
biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan verklaren. Bij het voorschrijven van
Trizivir dient actie te worden ondernomen om alle te beïnvloeden risicofactoren (zoals bijvoorbeeld
roken, hypertensie en hyperlipidemie) zoveel mogelijk te minimaliseren.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Trizivir krijgen, kan sprake zijn
van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een
creatinineklaring van 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken waarin Trizivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij
patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis
kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine
gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische
toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie
sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals
maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.
Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Trizivir krijgen, moeten
worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op
hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt,
wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine,
geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Trizivir. Trizivir dient te worden stopgezet en de
afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.
Geneesmiddeleninteracties
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van Trizivir dat
tegelijkertijd met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) of proteaseremmers (PI's)
wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
Trizivir mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met
geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.
Het gelijktijdig gebruik van stavudine en zidovudine moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Trizivir bevat abacavir, lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die voor deze
afzonderlijke middelen gevonden zijn, relevant voor Trizivir. Klinische studies hebben aangetoond dat
er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir, lamivudine en zidovudine.
Abacavir wordt gemetaboliseerd door UDP-glucuronyltransferase (UGT)-enzymen en door
alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen of
van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase zouden de blootstelling aan
abacavir kunnen veranderen. Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen:
gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan
zidovudine kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van
lamivudine in de urine wordt geregeld door het organische kation transportsysteem (OKT);
gelijktijdige toediening van lamivudine met OKT-remmers kan de blootstelling aan lamivudine
verhogen.
Abacavir, lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450
enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en induceren dit enzymsysteem evenmin.
Lamivudine en Zidovudine remmen cytochroom P450 enzymen niet. Abacavir laat beperkte
mogelijkheid tot remming van het metabolisme via het CYP3A4-enzym zien en blijkt in vitro
CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. In vitro studies hebben aangetoond dat abacavir
antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden via de belangrijke P450 enzymen.
Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. De in onderstaande tabel genoemde
interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn wel representatief
voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling wat betreft
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN
didanosine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
didanosine/lamivudine
interactie niet onderzocht
dosis noodzakelijk
didanosine/zidovudine
interactie niet onderzocht
stavudine/abacavir
interactie niet onderzocht
combinatie niet
stavudine/lamivudine
interactie niet onderzocht
aanbevolen
stavudine/zidovudine
in-vitro antagonisme van anti-
hiv activiteit tussen stavudine en
zidovudine zou kunnen leiden tot
een verminderde effectiviteit van
beide geneesmiddelen
GENEESMIDDELEN TEGEN INFECTIES
atovaquon/abacavir
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts
atovaquon/lamivudine
interactie niet onderzocht
beperkte gegevens
atovaquon/zidovudine
zidovudine AUC 33%
beschikbaar zijn is de
(750 mg tweemaal daags met
atovaquon AUC
klinische significantie
voedsel/200 mg driemaal
onbekend
daags)
claritromycine/abacavir
interactie niet onderzocht
afzonderlijke toediening
claritromycine/lamivudine
interactie niet onderzocht
van Trizivir en
claritromycine/zidovudine
zidovudine AUC 12%
claritromycine met een
(500 mg tweemaal
tussenpoos van ten minste
daags/100 mg iedere 4 uur)
2 uur
trimethoprim/sulfamethoxazol interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
(co-trimoxazol)/abacavir
Trizivir dosering
trimethoprim/sulfamethoxazol lamivudine: AUC 40%
noodzakelijk, tenzij de
(co-trimoxazol)/lamivudine
patiënt een verminderde
(160 mg/800 mg eenmaal
trimethoprim: AUC
nierfunctie heeft (zie
daags gedurende 5 dagen/300
sulfamethoxazol: AUC
rubriek 4.2)
mg eenmalige dosering)

(remming van het organische
wanneer gelijktijdige
kation transportsysteem)
toediening met co-
trimethoprim/sulfamethoxazol interactie niet onderzocht
trimoxazol aangewezen is,
(co-trimoxazol)/zidovudine
moeten de patiënten

klinisch worden
gecontroleerd. Hoge
doseringen trimethoprim/
sulfamethoxazol voor de
behandeling van
Pneumocystis jirovecii
pneumonie (PCP) en
toxoplasmose zijn niet
onderzocht en moeten
worden vermeden
fluconazol/abacavir
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts
fluconazol/lamivudine
interactie niet onderzocht
beperkte gegevens
fluconazol/zidovudine (400 mg zidovudine AUC 74%
beschikbaar zijn is de
eenmaal daags/200 mg
klinische significantie
driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek
4.8)
GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIA
rifampicine/abacavir
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
aanbevelingen te doen ten
mogelijkheid op lichte afname
aanzien van aanpassing
van de plasmaconcentraties van
van de dosering
abacavir vanwege UGT-inductie
rifampicine/lamivudine
interactie niet onderzocht
rifampicine/zidovudine (600
zidovudine AUC 48%
mg eenmaal daags/200 mg
driemaal daags)
(UGT-inductie)

ANTICONVULSIVA
fenobarbital/abacavir
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
aanbevelingen te doen ten
mogelijkheid op lichte afname
aanzien van aanpassing
van de plasmaconcentraties van
van de dosering
abacavir vanwege UGT-inductie
fenobarbital/lamivudine
interactie niet onderzocht

fenobarbital/zidovudine
interactie niet onderzocht
mogelijkheid op lichte verlaging
van de zidovudine
plasmaconcentraties door UGT-
inductie
fenytoïne/abacavir
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
een dosisaanpassing aan te
mogelijkheid op lichte afname
bevelen
van de plasmaconcentraties van
abacavir vanwege UGT-inductie controleer
fenytoïne/lamivudine
interactie niet onderzocht
fenytoïneconcentraties
fenytoïne/zidovudine
fenytoïne AUC
valproïnezuur/abacavir
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts
valproïnezuur/lamivudine
interactie niet onderzocht
beperkte gegevens
valproïnezuur/zidovudine
zidovudine AUC 80%
beschikbaar zijn is de
(250 mg of 500 mg driemaal
klinische significantie
daags/100 mg driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek
4.8)
ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)
ranitidine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
ranitidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
dosering noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk. Ranitidine
wordt slechts gedeeltelijk
organische kation
transportsysteem
ranitidine/zidovudine
interactie niet onderzocht
cimetidine/abacavir
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de
cimetidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
dosering noodzakelijk
klinisch significante interactie
onwaarschijnlijk. Cimetidine
wordt slechts gedeeltelijk
uitgescheiden door het renale
organische kation
transportsysteem
cimetidine/zidovudine
interactie niet onderzocht

Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling wat betreft
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
CYTOTOXISCHE MIDDELEN
cladribine/lamivudine
interactie niet onderzocht
het gelijktijdig gebruik van
lamivudine en cladribine
in vitro remt lamivudine de
wordt daarom niet
intracellulaire fosforylering van aanbevolen (zie rubriek
cladribine; in een klinische
4.4).
setting kan deze combinatie een
mogelijk risico inhouden van
verlies aan werkzaamheid van
cladribine. Sommige klinische
bevindingen ondersteunen ook
een mogelijke interactie tussen
lamivudine en cladribine
OPIOÏDEN
methadon/abacavir (40 tot 90
abacavir: AUC
aangezien er slechts
mg eenmaal daags gedurende
Cmax 35%
beperkte gegevens
14 dagen/600 mg eenmalige
beschikbaar zijn is de
dosis, daarna 600 mg tweemaal methadon: CL/F 22%
klinische significantie
daags gedurende 14 dagen)
onbekend. Controleer op
methadon/lamivudine
interactie niet onderzocht
tekenen van zidovudine
methadon/zidovudine
zidovudine AUC 43%
intoxicatie (zie rubriek
(30 tot 90 mg eenmaal
methadon AUC
4.8)
daags/200 mg iedere 4 uur)

aanpassing van de
dosering methadon
onwaarschijnlijk bij het
merendeel van de
patiënten; soms kan
methadonhertitratie
noodzakelijk zijn
RETINOÏDEN
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
(bijv. isotretinoïne)/abacavir
een dosisaanpassing aan te

mogelijkheid op interactie
bevelen
gezien de gemeenschappelijke
eliminatieroute via
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht
(bijv. isotretinoïne)/lamivudine
geen
geneesmiddelinteractiestudies
retinoïdeverbindingen
interactie niet onderzocht
(bijv. isotretinoïne)/zidovudine

URICOSURICUM
probenecide/abacavir
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts
probenecide/lamivudine
interactie niet onderzocht
beperkte gegevens
probenecide/zidovudine
zidovudine AUC 106%
beschikbaar zijn is de
(500 mg viermaal
klinische significantie
daags/2mg/kg driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek
4.8)

DIVERSEN
ethanol/abacavir (0.7 g/kg
abacavir: AUC 41%
geen aanpassing van de
eenmalige dosis/600 mg
ethanol: AUC
dosering noodzakelijk
eenmalige dosis)

(remming van
alcoholdehydrogenase)
ethanol/lamivudine
interactie niet onderzocht
ethanol zidovudine
interactie niet onderzocht
sorbitol-oplossing (3,2 g, 10,2 enkelvoudige dosis lamivudine
Vermijd indien mogelijk
g,
orale oplossing van 300 mg
het chronisch gelijktijdig
13,4 g)/lamivudine
Lamivudine:
toedienen van Trizivir met
AUC 14%; 32%; 36%
geneesmiddelen die
sorbitol of
andere
Cmax 28%; 52%; 55%
osmotisch werkende
polyalcoholen of
monosacharide alcoholen
(bijv. xylitol, mannitol,
lactitol, maltitol) bevatten.
Overweeg een frequentere
controle van de hiv-1
viruslast wanneer
chronische gelijktijdige
toediening niet kan
worden vermeden.
riociguat/abacavir
riociguat
De riociguatdosis moet
In vitro remt abacavir CYP1A1. mogelijk worden verlaagd.
Gelijktijdige toediening van een Raadpleeg de
enkele dosis van riociguat (0,5
riociguatproductinformatie
mg) aan hiv-patiënten, die een
voor de
combinatie ontvingen van
doseringsaanbevelingen.
abacavir/dolutegravir/lamivudine
(600 mg/50 mg /300 mg eenmaal
per dag), leidde tot een ongeveer
driemaal hogere riociguat AUC
(0-) vergeleken met eerdere
riociguat AUC (0-) gemeten bij
Afkortingen: = toename; = afname; = geen significante verandering; AUC = oppervlak onder
de curve waarin de concentratie tegen de tijd wordt uitgezet; Cmax = maximum waargenomen
concentratie; CL/F = schijnbare orale uitscheiding
Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld toen zidovudine deel uitmaakte van het
behandelingsregime van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het
gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen
risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde
antiretrovirale combinatietherapie te vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten
van wie bekend is dat zidovudine anemie induceert.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of
myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson,
pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine,
vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van
zidovudine (zie rubriek 4.8). Als gelijktijdige behandeling met Trizivir en een van deze
geneesmiddelen noodzakelijk is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de
nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of
meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op
bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven
betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in
doseringen gebruikt voor profylaxe.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een
hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op
verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet
worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met
vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus
vermindert. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap. Uit een
matige hoeveelheid gegevens bij zwangere vrouwen die de afzonderlijke actieve bestanddelen
abacavir, lamivudine en zidovudine in combinatie hebben gebruikt, komen geen aanwijzingen voor
toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 300 resultaten uit blootstelling tijdens het eerste
trimester). Uit een groot aantal gegevens bij zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine hebben
gebruikt, komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 3.000
resultaten uit blootstelling tijdens het eerste trimester van de afzonderlijke middelen, waarvan meer
dan 2.000 resultaten waarbij blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine plaatsvond). Uit een
matige hoeveelheid gegevens (meer dan 600 resultaten uit het eerste trimester) komen geen
aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen bij abacavir. Gebaseerd op deze matige
hoeveelheid gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.
De actieve bestanddelen van Trizivir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine is
in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). Van abacavir is
aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze
bevindingen is onbekend.
Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine bevattende
geneesmiddelen zoals Trizivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van weer
opvlammen van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve
kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding


Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt
ook uitgescheiden in de moedermelk.
Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag
(< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare
spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen
gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend
aan baby's jonger dan 3 maanden.
Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde
vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
In dierstudies is aangetoond dat noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine enig effect had op
de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er is van zidovudine aangetoond dat het bij mannen geen effect
heeft op het aantal, de morfologie en de motiliteit van de zaadcellen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te
bedienen. De klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Trizivir moeten in
gedachten worden gehouden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van
een patiënt worden bekeken.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bijwerkingen zijn gerapporteerd met abacavir, lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie
tijdens de behandeling van de hiv-ziekte. Omdat Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat,
kunnen de bijwerkingen die geassocieerd zijn met deze stoffen verwacht worden.

Tabel van de bijwerkingen, gemeld met de afzonderlijke bestanddelen
De bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van abacavir, lamivudine en zidovudine worden
weergegeven in tabel 1, naar orgaansysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties
worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).
Zorgvuldigheid dient te worden betracht om de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie uit te
sluiten als een van deze symptomen optreedt.

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld voor de afzonderlijke componenten van Trizivir.

abacavir
lamivudine
zidovudine
BELANGRIJK: zie voor informatie over overgevoeligheid voor abacavir de onderstaande
lamivudine
zidovudine
informatie onder Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheid voor abacavir
Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: neutropenie, anemie
Vaak: anemie, neutropenie en
(beide soms ernstig),
leukopenie
trombocytopenie
Soms: trombocytopenie en
Zeer zelden: aplasie van de rode pancytopenie met
bloedcellen
beenmerghypoplasie
Zelden: aplasie van de rode
bloedcellen
Zeer zelden: aplastische anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: anorexia
Zeer zelden: lactaatacidose
Zelden: anorexia, lactaatacidose
Zeer zelden: lactaatacidose
zonder hypoxemie
Psychische stoornissen

Zelden: angst, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer vaak: hoofdpijn
Zeer zelden: perifere
Vaak: duizeligheid
neuropathie (paresthesie)
Zelden: slapeloosheid,
paresthesie, slaperigheid, verlies
van mentale scherpte,
convulsies

Hartaandoeningen

Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: hoesten, neussymptomen Soms: dyspnoe
Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken,
Vaak: misselijkheid, braken,
Zeer vaak: misselijkheid
diarree
buikpijn, diarree
Vaak: braken, buikpijn en
lamivudine
zidovudine
Zelden: pancreatitis
Zelden: verhogingen van
diarree
serumamylase, pancreatitis
Soms: flatulentie
Zelden: pigmentatie van het
mondslijmvlies, smaakstoornis,
dyspepsie, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms: voorbijgaande
Vaak: verhoogde bloedspiegels
verhogingen van de
van leverenzymen en bilirubine
leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden: leverstoornissen zoals
Zelden: hepatitis
ernstige hepatomegalie met
steatose

Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag (zonder
Vaak: huiduitslag, alopecia
Soms: huiduitslag en pruritus
systemische symptomen)
Zelden: nagel- en
Zeer zelden: erythema
huidpigmentatie, urticaria en
multiforme, Stevens-Johnson
transpiratie
syndroom en toxische
epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: artralgie,
Vaak: myalgie
spieraandoeningen
Soms: myopathie
Zelden: rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen

Zelden: mictiefrequentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: koorts, lethargie,
Vaak: vermoeidheid, malaise,
Vaak: malaise
vermoeidheid
koorts
Soms: koorts, gegeneraliseerde
pijn en asthenie
Zelden: koude rillingen, pijn op
de borst en influenza-achtige
symptomen
Veel van in de tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts,
lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiënten met
een van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze
overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).
necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden
gestaakt.
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir
De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. Degene die gemeld
zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de
mond

Respiratoir

Dyspneu,
hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire
insufficiëntie

Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/psychiatrie

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel

Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir
leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van de
behandeling met abacavir slechts een van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie
hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer
de therapie werd hervat bij patiënten die geen voorafgaande symptomen van een
overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien gedacht werd dat ze abacavir
verdroegen).
Hematologische bijwerkingen met zidovudine
Anemie, neutropenie en leukopenie traden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en
bij patiënten in een gevorderd stadium van hiv-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie
voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3.
anemie kan bloedtransfusies noodzakelijk maken.
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de
behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage
vitamine B12-spiegel hadden.
Lactaatacidose
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige
hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).
Lipoatrofie
De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het
meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Trizivir krijgen,
moeten regelmatig onderzocht worden op tekenen van lipoatrofie en moeten hiernaar gevraagd
worden. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Trizivir niet worden
voortgezet (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).

Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmidel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering van Trizivir. Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen
geïdentificeerd na acute overdosering met abacavir, lamivudine of zidovudine, afgezien van de
tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden op tekenen van toxiciteit (zie rubriek
4.8) en moet de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien
lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse
worden toegepast voor de behandeling van een overdosering. Hemodialyse en peritoneale dialyse
blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar bevorderen wel de
eliminatie van de glucuronidemetaboliet. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door
middel van peritoneale dialyse of hemodialyse.


FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de behandeling van hiv-
infecties, combinaties, ATC-code: J05AR04.
Werkingsmechanisme
Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn allen NRTI`s en zijn potente en
selectieve remmers van hiv-1 en hiv-2. Alle drie de geneesmiddelen worden stapsgewijs
gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot de respectievelijke 5-trifosfaten (TP). Carbovir-TP
(de actieve trifosfaatvorm van abacavir), lamivudine-TP en zidovudine-TP zijn substraten en
competitieve remmers van hiv reverse transcriptase (RT). Hun belangrijkste werkingsmechanisme
berust echter op de incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, hetgeen uiteindelijk
resulteert in ketenbeëindiging. Abacavir-, lamivudine- en zidovudinetrifosfaat hebben een significant
lagere affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercellen.
Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale
middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische
effecten gezien met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: didanosine en
interferon-alfa). De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer
deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) didanosine,
emtricitabine, stavudine of tenofovir, de non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI)
nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.

In vitro resistentie
De resistentie van hiv-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I- of, vaker,
M184V-aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.
Abacavir-resistente hiv-1-isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke
genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale
resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig
zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wildtype virus.
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten)
De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-
bevattende antiretrovirale therapie. De meeste patiënten, die virologisch faalden op een regime met
abacavir in een pivotal klinische studie met Combivir (vaste dosiscombinatie van lamivudine en
zidovudine), vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde
(15%) of alleen M184V- of M184I- selectie (78%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of
M184I was hoog (85%), en er werd geen selectie waargenomen van L74V, K65R of Y115F (zie
tabel). Thymidine-analogen geassocieerde mutaties (TAM's), geselecteerd door zidovudine, werden
eveneens gevonden (8%).

abacavir + Combivir
Aantal personen
282
Aantal met virologisch falen
43
Aantal op-therapie genotypes
40 (100%)
K65R
0
L74V
0
Y115F
0
M184V/I
34 (85%)
TAMs1
3 (8%)
1. Aantal personen met 1 TAM's.
TAM's kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM's niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%). Daarnaast was de selectie van L74V en K65R verminderd wanneer
tegelijkertijd ZDV werd toegediend (K65R: zonder ZDV: 13/127, 10%; met ZDV: 1/86, 1%; L74V:
zonder ZDV: 51/127, 40%; met ZDV: 2/86, 2%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten)
De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met
lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI's altijd de voorkeur
boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie,
ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer
geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn. Op vergelijkbare wijze veroorzaakt de aanwezigheid van
TAM's een resistentie tegen ZDV.
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische
isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en
resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166
personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I,
50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en
L74V en Y115F waren zeldzaam ( 3%). Berekende regressiemodellering van de voorspelde waarde
van genotype (aangepast voor baseline plasma-hiv-1 RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid
en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van drie of meer met
NRTI-resistentie geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015)
of vier of meer mutaties in mediaan week 24 (p0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex
op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en
F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
op uitgangsniveau
n verandering
Percentage met
vRNA (log
<400 kopieën/ml vRNA
10 c/ml)
Geen
15 -0,96
40%
Alleen M184V
75 -0,74
64%
Een NRTI-mutatie
82 -0,72
65%
Twee NRTI-
geassocieerde
22 -0,82
32%
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
19 -0,30
5%
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
28 -0,07
11%
mutaties
Fenotypische resistentie en kruisresistentie
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve
mutatie, of M184V met meerdere TAM's. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI's met
alleen de M184V- of de M184I-mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir
behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van
M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en
lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir,
didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie
tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van
actuele aangeraden resistentiealgoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir, lamivudine of zidovudine en antiretrovirale middelen uit een andere
groep, bijv. PI's of NNRTI's, is onwaarschijnlijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie heeft de combinatie van
abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en
zidovudine bij niet eerder behandelde patiënten. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige
beëindiging (42% van de patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken) kan geen
definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken.
Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir- en indinavir-bevattende
regimes in termen van patiëntenpercentages met niet-detecteerbare virale lading ( 400 kopieën/ml;
'intention-to-treat' analyse (ITT), 47% versus 49%; 'as-treated' analyse (AT), 86% versus 94% voor
respectievelijk abacavir- en indinavircombinaties), waren de resultaten gunstiger voor de
indinavircombinatie, voornamelijk voor de subset patiënten met een hoge virale lading (> 100.000
kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor
respectievelijk abacavir en indinavir).
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij
1.147 antiretroviraal-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen drie regimes heeft vergeleken:
zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-upperiode van 32 weken werd aangetoond dat de triple
therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere
behandelgroepen, ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een
virologisch falen (hiv RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC groep,
bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In
week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml respectievelijk 63%, 80%
Safety Monitoring Board' stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere
percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken, werd een virologisch falen
geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de
ZDV/3TC/EFV-groep. Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het
eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan
ZDV/3TC/EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisch falen (hiv 32 weken
26%
16%
13%
RNA >200
144
-
26%
25%
kopieën/ml)
weken
Virologisch succes (48
63%
80%
86%
weken hiv RNA < 50
kopieën/ml)


Bij antiretroviraal-naïeve patiënten die werden behandeld met een combinatie van abacavir,
lamivudine, zidovudine en efavirenz in een kleine, lopende, open-label, pilotstudie was het deel van de
patiënten met een niet-detecteerbare virale lading (< 400 kopieën/ml) ongeveer 90%, waarbij 80%
minder dan 50 kopieën/ml had na 24 weken behandelen.
Momenteel zijn er geen gegevens over het gebruik van Trizivir bij intensief voorbehandelde patiënten,
patiënten die falen op andere therapie of patiënten in een gevorderd ziektestadium (CD4-waarden
< 50 cellen/mm3).
De mate van voordeel van deze nucleosidecombinatie bij intensief voorbehandelde patiënten zal
afhangen van de aard en duur van de eerdere therapie, waardoor hiv-1-varianten kunnen zijn
geselecteerd die kruisresistentie vertonen tegen abacavir, lamivudine of zidovudine.
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van Trizivir indien
gelijktijdig gegeven met NNRTI's of PI's.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Abacavir, lamivudine en zidovudine worden na orale toediening goed geabsorbeerd uit het
spijsverteringskanaal. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend abacavir,
lamivudine en zidovudine bij volwassenen is respectievelijk 83%, 80-85% en 60-70%.
In een farmacokinetische studie bij hiv 1-geïnfecteerde patiënten waren de farmacokinetische
parameters van abacavir, lamivudine en zidovudine bij 'steady-state' gelijk wanneer ze werden
toegediend hetzij als Trizivir alleen, hetzij als de combinatietablet lamivudine/zidovudine en abacavir.
De parameters waren eveneens gelijk aan de waarden verkregen in de bio-equivalentiestudie van
Trizivir bij gezonde vrijwilligers.
In een bio-equivalentiestudie is Trizivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten abacavir
300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en mate van
absorptie werd ook bestudeerd. Het bleek dat Trizivir bioequivalent was met abacavir 300 mg,
lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg gegeven als afzonderlijk tabletten wat betreft AUC0- en
Cmax. Voedsel verminderde de snelheid van absorptie van Trizivir (lichte verlaging Cmax (gemiddeld
18-32%) en verhoogde tmax (ongeveer 1 uur)), maar niet de mate van absorptie (AUC0-). Deze
veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd en er worden geen voedselbeperkingen
geadviseerd voor de toediening van Trizivir.
gemiddelde (variatiecoëfficiënt: CV) "steady-state" Cmax van abacavir, lamivudine en zidovudine in
het plasma respectievelijk 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) en 1,56 µg/ml (83%).
Overeenkomstige waarden voor Cmin konden niet worden vastgesteld voor abacavir en waren voor
lamivudine 0,14 µg/ml (70%) en voor zidovudine 0,01 µg/ml (64%). De gemiddelde (CV) AUC voor
abacavir, lamivudine en zidovudine over een doseringsinterval van 12 uur zijn respectievelijk
6,39 µg.u/ml (31%), 5,73 µg.u/ml (31%) en 1,50 µg.u/ml (47%).
Een matige toename in Cmax (28 %) werd gezien voor zidovudine wanneer het werd toegediend met
lamivudine, de totale blootstelling (AUC) was echter niet significant veranderd. Zidovudine heeft geen
effect op de farmacokinetiek van lamivudine. Een effect van abacavir werd gezien op zidovudine (Cmax
afgenomen met 20%) en op lamivudine (Cmax afgenomen met 35%).
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van abacavir, lamivudine en
zidovudine respectievelijk 0,8, 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire
farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het
voornaamste plasma-eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma-
eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat
abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig ( 49%) bindt aan humane plasma-
eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen
door verdringing van de eiwitbinding.
Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Trizivir.
Gegevens laten zien dat abacavir, lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS)
doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereiken. De gemiddelde verhouding CSV/serum
lamivudine- en zidovudine concentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12
en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met klinische
effectiviteit is onbekend.
Studies met abacavir tonen een CSV/plasma-AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags
600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax-waarden negen maal hoger dan de IC50 van
abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.

Biotransformatie
Metabolisme levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie van lamivudine. Lamivudine wordt
voornamelijk renaal uitgescheiden als onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole
geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en
de lage plasma-eiwitbinding.
Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet zowel in plasma als in urine en
bedraagt ongeveer 50-80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na intraveneuze
toediening is 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende
dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5'-carboxylzuur en het 5'-glucuronide
worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen.

Eliminatie
systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt
(> 70%) via organisch kationentransport. Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van
lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van de dosering is vereist
indien de creatinineklaring 30 ml/min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale
plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is, en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring
van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire excretie in de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie zijn de
zidovudineconcentraties verhoogd.
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer anderhalf uur. Na meerdere orale doses
abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daarop volgende uitscheiding van de
metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen ongeveer
83% van de toegediende abacavirdosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de feces.
Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde leverfunctie
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk.
Beperkte gegevens van patiënten met cirrose duiden erop dat een accumulatie van zidovudine zou
kunnen optreden bij patiënten met een verminderde leverfunctie vanwege een verminderde
glucuronidering. Data verkregen van patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie laten
zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door leverdisfunctie.
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is
bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een enkele
dosis van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8)
microgram.uur/ml. De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70]
verhoging van de abacavir-AUC en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd
van abacavir aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten
met een lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in blootstelling aan
abacavir in deze patiëntenpopulatie. Gebaseerd op de gegevens die zijn verkregen voor abacavir,
wordt Trizivir niet aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Verminderde nierfunctie
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring
van lamivudine is circa 0,32 l/uur/kg, waarbij de renale klaring voornamelijk (> 70%) plaatsvindt via
het organische kationentransportsysteem. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen
aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Uit studies met intraveneus zidovudine bleek dat de gemiddelde terminale plasma halfwaardetijd
1,1 uur was en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine
wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen duidt op glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie via
de nieren. Zidovudineconcentraties zijn verhoogd bij patiënten met gevorderd nierfalen.
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt
uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is
dosisvermindering niet vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aangezien doseringsaanpassingen van lamivudine en zidovudine nodig zouden kunnen zijn wordt
aanbevolen om afzonderlijke preparaten van abacavir, lamivudine en zidovudine toe te dienen aan
gecontra-indiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Ouderen
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen gegevens beschikbaar over behandeling met de combinatie abacavir, lamivudine en
zidovudine bij proefdieren. De klinisch relevante toxicologische effecten van deze drie
geneesmiddelen zijn anemie, neutropenie en leukopenie.
Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine is mutageen in bacteriële testsystemen, maar ze
remmen, in overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in
vitro testen bij zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest.
Lamivudine heeft in in vivo testen in concentraties tot 40-50 maal de klinische plasmaconcentraties
geen enkele genotoxiciteit laten zien. Zidovudine liet clastogene effecten zien in micronucleustesten
met herhaalde orale doses bij muizen en ratten. In lymfocyten uit het perifere bloed van AIDS-
patiënten die een behandeling met zidovudine ondergingen werd een hoger aantal
chromosoombreuken waargenomen.
Een pilotstudie heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van
leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling
van hiv-1-infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in
het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen. De studie toonde tevens aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij
diegenen die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen
is onbekend.
Abacavir heeft in hoge testconcentraties zowel in vivo als in vitro een zwak vermogen om
chromosoombeschadigingen te veroorzaken en daarom moet enig mogelijk risico voor de mens
worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling.
De carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine is niet getest. In
langetermijn orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen, heeft lamivudine geen carcinogene
potentie laten zien. In orale carcinogeniciteitsstudies met zidovudine bij muizen en ratten werden laat
verschijnende vaginale epitheeltumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale
carcinogeniciteitsstudie werd de hypothese bevestigd dat de vaginale tumoren het gevolg waren van
langdurige blootstelling van het vaginale epitheel van de knaagdieren aan hoge concentraties niet-
gemetaboliseerd zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren
waargenomen bij beide geslachten van beide soorten.
Bovendien zijn er twee transplacentaire carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie,
uitgevoerd door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses
zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de dracht. Bij het
nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd 1 jaar na de
geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke
voortplantingssysteem.
dag van de zwangerschap gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doses tot 40 mg/kg.
De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheeltumoren
van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard
carcinogeniciteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over
een transplacentaire carcinogene werking van zidovudine.
Er werd geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste
transplacentaire carcinogeniciteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te
worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde
incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de
preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten en in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis
van vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavirdosering van 330/mg/kg dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering;
deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij het 'no effect
level' (NOEL) bij muizen en ratten komt overeen met drie en zeven maal de verwachte systemische
blootstelling bij mensen.
Alhoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, suggereren deze gegevens dat het
potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de
lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen
aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen auto-inductie
van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever
gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met
zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van
deze bevinding is nog niet vastgesteld.
Reproductietoxicologie

Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren aanwijzingen voor een toename in
vroege embryonale letaliteit bij konijnen bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met
die bij de mens. Ditzelfde effect werd niet waargenomen bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische
blootstelling.
Zidovudine had dezelfde effecten bij beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. In
een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een verhoogde
incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese, maar er waren geen aanwijzingen voor
foetale misvormingen bij lagere doses.
Abacavir toonde toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij
konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een
toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er
kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke teratogene eigenschappen van abacavir door
deze embryofoetale toxiciteit.
mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine en zidovudine hadden eveneens geen effect op
de vruchtbaarheid. Voor zidovudine is niet aangetoond dat deze het aantal zaadcellen, de morfologie
en de motiliteit bij de mens beïnvloedt.


6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose
natriumzetmeelglycollaat (type A)
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling
Opadry Green 03B11434 bevattende:
hypromellose
titaandioxide
polyethyleenglycol
indigokarmijn aluminiumlak
geel ijzeroxide.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Trizivir tabletten zijn beschikbaar in witte ondoorschijnende PCTFE /PVC-Alu blisterverpakkingen of
in PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakkingen met een door kinderen moeilijk te openen folie
die per verpakking 60 tabletten bevatten of ze zijn beschikbaar in hoge-dichtheid-polyethyleen
(HDPE)-flessen met 60 tabletten voorzien van een door kinderen moeilijk te openen sluiting.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

8
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/156/003 ­ Fles (60 tabletten)
EU/1/00/156/004 ­ PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakking (60 tabletten) met een door
kinderen moeilijk te openen folie
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 december 2000
Datum van laatste verlenging: 29 november 2010
10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL




Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
Productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-updates.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg
van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's
tot een minimum) is bereikt.



BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

OMDOOS BLISTERVERPAKKING x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine/zidovudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat:
abacavir 300 mg (als sulfaat)
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke veiligheidsinformatie.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen die zouden kunnen duiden op een
overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

'Hier trekken'(aan waarschuwingskaartje)
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/156/002 PCTFE/PVC-Alu
EU/1/00/156/004 PVC/PCTFE/PVC-Alu/papier

13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
trizivir

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

BLISTER x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg tabletten
abacavir/lamivudine/zidovudine


2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

OMDOOS FLES x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine/zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat:
abacavir 300 mg (als sulfaat)
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke veiligheidsinformatie.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen die zouden kunnen duiden op een
overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

'Hier trekken'(aan waarschuwingskaartje)


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/156/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
trizivir

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET FLES x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine/zidovudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat:
abacavir 300 mg (als sulfaat)
lamivudine 150 mg
zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/156/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

Kant 1

BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART
TRIZIVIR (abacavirsulfaat/lamivudine/zidovudine) tabletten
Draag deze kaart altijd bij u.

Omdat Trizivir abacavir bevat kunnen sommige patiënten die Trizivir gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen
die levensbedreigend kan zijn
indien men doorgaat met het gebruik van Trizivir.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET
UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Trizivir als
1) u huiduitslag krijgt OF
2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn

Als u met Trizivir bent gestopt vanwege een dergelijke overgevoeligheidsreactie
MAG U NOOIT
MEER Trizivir, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat (
d.w.z.
Kivexa, Ziagen of Triumeq),
gebruiken, omdat u anders
binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk
kunt krijgen of kunt overlijden.
Z.O.Z.

Kant 2

U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Trizivir
heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts:..............................
Tel: ......................................

Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken
(bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).

Voor algemene informatie over Trizivir kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: + 31 (0)33 2081199.


B. BIJSLUITER

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
abacavir/lamivudine/zidovudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan
? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

BELANGRIJK - Overgevoeligheidsreacties

Trizivir bevat abacavir (dat ook de werkzame stof is van geneesmiddelen zoals
Kivexa, Triumeq en
Ziagen).
Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische
reactie) krijgen, die levensbedreigend kan zijn wanneer ze doorgaan met het gebruik van middelen die
abacavir bevatten.
U moet de informatie onder het kopje 'overgevoeligheidsreacties' in het omkaderde tekstblok
van rubriek 4 van deze bijsluiter aandachtig doorlezen.
In de Trizivir-verpakking zit
een waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners te herinneren
aan overgevoeligheid voor abacavir.
Haal deze kaart uit de verpakking en draag hem altijd bij u.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Trizivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Trizivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Trizivir wordt gebruikt voor de behandeling van hiv- (humaan immunodeficiëntievirus) infecties
bij volwassenen.

Trizivir bevat drie werkzame bestanddelen, die allen worden gebruikt bij de behandeling van hiv-
infecties: abacavir, lamivudine en zidovudine. Deze behoren alle drie tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside-analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's) worden genoemd.
Trizivir helpt bij het onder controle houden van uw toestand. Trizivir geneest de hiv-infectie niet; het
vermindert het aantal hiv-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat het aantal klein blijft. Dit
helpt uw lichaam om het aantal CD4-cellen in uw bloed te verhogen. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn om uw lichaam te helpen de infectie te bestrijden.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op behandeling met Trizivir. Uw behandelend arts zal de
werkzaamheid van uw behandeling controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· u bent
al ergisch voor het werkzame bestanddeel abacavir (of voor een ander abacavir
bevattend geneesmiddel, zoals
Kivexa, Triumeq of
Ziagen), lamivudine of zidovudine, of
voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Lees alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 aandachtig door
· als u
ernstige nierproblemen heeft
· als u
zeer weinig rode bloedcellen heeft (anemie ofwel bloedarmoede) of
zeer weinig witte
bloedcel en (neutropenie)
Vertel het uw arts als een van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.


Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige mensen die Trizivir gebruiken hebben een grotere kans op ernstige bijwerkingen. U moet
bekend zijn met de extra risico's:
· als u een matige of ernstige leveraandoening heeft
· als u ooit een
leveraandoening heeft gehad, waaronder hepatitis B en hepatitis C (als u
hepatitis B heeft, stop dan nooit met Trizivir, maar vraag eerst advies aan uw behandelend
arts, want anders kan uw hepatitis terugkomen)
· als u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
Vertel het uw arts als een van deze bovenvermelde zaken op u van toepassing is voordat u
Trizivir gebruikt.
Het kan nodig
zijn dat u extra controles, waaronder bloedonderzoek, nodig heeft, zolang u deze
geneesmiddelen inneemt.
Lees rubriek 4 voor meer informatie.

Overgevoeligheidsreacties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen.
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Risico op hartaanval
Er kan niet worden uitgesloten dat abacavir het risico op het krijgen van een hartaanval kan vergroten.
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes heeft die het
risico kunnen vergroten op hartziektes zoals een hoge bloeddruk of diabetes. Stop niet met het
gebruik van Trizivir zonder advies van uw arts.

Pas op voor belangrijke symptomen
Sommige mensen die Trizivir gebruiken ontwikkelen andere aandoeningen, die ernstig kunnen zijn. U
moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden zolang u
Trizivir gebruikt.
Lees de informatie Andere mogelijke bijwerkingen van Trizivir in rubriek 4 van deze
bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Trizivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u ook Trizivir gebruikt.

Gebruik de hieronder vermelde geneesmiddelen niet samen met Trizivir
· stavudine of emtricitabine (gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen)
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten en die gebruikt worden om een
hiv-infectie
of een
hepatitis B-infectie te behandelen
· ribavirine of injecties met ganciclovir (gebruikt om
virale infecties te behandelen)
· cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts, als u een van deze geneesmiddelen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen kunnen de kans op het optreden van bijwerkingen vergroten, of de
bijwerkingen verergeren. Dit zijn onder andere de volgende geneesmiddelen:
· natriumvalproaat (gebruikt om
epilepsie te behandelen)
· interferon (gebruikt om
virale infecties te behandelen)
· pyrimethamine (gebruikt om
malaria en andere parasitaire infecties te behandelen)
· dapson (om
longontsteking te voorkomen en huidinfecties te behandelen)
· fluconazol of flucytosine (om
schimmelinfecties zoals
candida te behandelen)
· pentamidine of atovaquon (gebruikt om parasitaire infecties zoals
Pneumocystis jirovecii
pneumonie
(vaak PCP genoemd)
te behandelen
)
· amfotericine of co-trimoxazol (gebruikt om
schimmel- en bacteriële infecties te behandelen)
· probenecide (gebruikt om
jicht en vergelijkbare aandoeningen te behandelen, en om samen
met enkele antibiotica hun werking te versterken)
· methadon (gebruikt als
heroïnevervanger)
· vincristine, vinblastine of doxorubicine
(gebruikt om
kanker te behandelen)
Vertel het uw arts, als u een van deze geneesmiddelen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Trizivir.
Dit geldt voor:
·
claritromycine (een antibioticum)

Als u claritromycine gebruikt, neem dan uw dosis claritromycine ten minste 2 uur voor of na uw
dosis Trizivir in.
·
fenytoïne (gebruikt om
epilepsie te behandelen)
Vertel het uw arts als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan besluiten om u extra in de gaten te
houden zolang u ook Trizivir gebruikt.
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die
sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals
xylitol, mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze middelen gebruikt.
·
riociguat, voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders)
die bloed van het hart naar de longen voeren.
Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen, omdat abacavir het niveau van riociguat in uw
bloed kan verhogen.

Methadon en Trizivir
Abacavir verhoogt de snelheid waarmee methadon uit het lichaam verwijderd wordt. Als u methadon
gebruikt, wordt u gecontroleerd op het optreden van ontwenningsverschijnselen. Het kan nodig zijn
uw methadondosis aan te passen.

Zwangerschap
Als u zwanger bent, zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, neem dan contact op
met uw arts om de voor- en nadelen te bespreken van het gebruik van Trizivir tijdens uw
zwangerschap voor u en uw ongeboren kind.
Trizivir en vergelijkbare geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken bij het ongeboren kind.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Trizivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen. Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Trizivir kan ook in de moedermelk
terecht komen.

mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Trizivir kan u duizelig maken en kan andere bijwerkingen veroorzaken die u minder alert maken.
Bestuur daarom geen voertuig en bedien geen machines, tenzij u zich goed voelt.

Belangrijke informatie over sommige andere hulpstoffen van Trizivir-tabletten
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.


3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Blijf in contact met uw arts,
en stop niet met het gebruik van Trizivir zonder advies van uw arts.


Hoeveel Trizivir moet u innemen?
De gebruikelijke dosering bij volwassenen is één tablet tweemaal daags.
Neem de tabletten ongeveer om de 12 uur, op vaste tijdstippen, in.
Slik de tablet heel door met wat water. Trizivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Trizivir inneemt, moet u het aan uw arts of apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde afdeling Spoedeisende Hulp van een ziekenhuis voor verder advies.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. De volgende tablet neemt u op het
gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele hoeveelheid om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Trizivir regelmatig in te nemen omdat door onregelmatige inname de werking
tegen de hiv-infectie kan stoppen en u meer risico loopt op een overgevoeligheidsreactie.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u bent gestopt met het gebruik van Trizivir, om welke reden dan ook, vooral als de reden daarvan
is dat u denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen:
Neem dan contact op met uw arts voordat u weer begint met het gebruik van Trizivir. Uw
arts zal controleren of uw symptomen in verband gebracht kunnen worden met een
overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat er een mogelijk verband is, dan
zal uw arts u
vertellen dat u nooit meer Trizivir en nooit meer een ander abacavir bevattend
geneesmiddel
(zoals Kivexa, Triumeq of
Ziagen) mag gebruiken. Het is belangrijk dat u dit
advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert dat u weer met het gebruik van Trizivir kunt beginnen, dan kan u gevraagd
worden om de eerste tablet Trizivir in te nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel
medische hulp te verlenen indien dat bij u nodig is.


4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De behandeling met Trizivir veroorzaakt vaak verlies van vet van benen, armen en gezicht
(lipoatrofie). Er is aangetoond dat dit verlies van lichaamsvet niet helemaal omkeerbaar is nadat de
behandeling met zidovudine wordt gestopt. Uw arts moet u controleren op tekenen van lipoatrofie.
Vertel het uw arts als het u opvalt dat u vet verliest van uw benen, armen en gezicht. Indien deze
tekenen optreden, moet de behandeling met Trizivir worden gestopt en moet uw hiv-behandeling
worden veranderd.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking
wordt veroorzaakt door Trizivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt, of het
gevolg zijn van de hiv-infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw
gezondheidstoestand aan uw arts te vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen
een overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter in het kader met de kop
Overgevoeligheidsreacties.
Het is van groot belang dat u deze informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.

Naast de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Trizivir, kunnen ook andere aandoeningen
zich openbaren tijdens behandeling.
Het is belangrijk dat u de informatie op de andere zijde van deze bijsluiter onder 'Andere
mogelijke bijwerkingen van Trizivir' doorleest.

Overgevoeligheidsreacties

Trizivir bevat
abacavir (dit is ook de werkzame stof in
Kivexa, Triumeq en
Ziagen). Abacavir kan
een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. Deze
overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met abacavir
gebruiken.

Wie kan deze overgevoeligheidsreacties krijgen?
Iedereen die Trizivir gebruikt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen, die
levensbedreigend kan zijn wanneer wordt doorgegaan met het gebruik van abacavir.
U heeft een grotere kans om een overgevoeligheidsreactie op abacavir te ontwikkelen als u drager bent
van een gentype genaamd
HLA-B*5701 (maar ook als u dit type gen niet heeft, is het toch nog
mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt). Voordat u Trizivir krijgt voorgeschreven moet zijn nagegaan
of u dit gentype heeft.
Indien u weet dat u dit gentype heeft, moet u dit uw arts vertellen voordat u begint met het
gebruik van Trizivir.

Ongeveer 3 tot 4 op de 100 patiënten, die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en die
niet het HLA-B*5701 gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.

Wat zijn de symptomen van overgevoeligheidsreacties?
De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn:
·
koorts (verhoging van de lichaamstemperatuur) en
huiduitslag

Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
· misselijkheid (misselijk zijn), braken (overgeven), diarree, maagpijn (buikpijn) en erge
vermoeidheid
gewrichtspijn of spierpijn, zwelling in de nek, kortademigheid, keelpijn, hoesten, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk en tintelingen of doof gevoel in de
handen of voeten

Wanneer kunnen de overgevoeligheidsreacties optreden?
De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie kunnen op elk moment van de behandeling met
Trizivir voorkomen, maar ze treden meestal op in de eerste zes weken van de behandeling.

Neem onmiddel ijk contact op met uw arts:
1 als u huiduitslag krijgt OF
2 als u een of meer klachten krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, keelpijn of hoesten
- misselijkheid of braken, diarree of maagpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Uw arts kan u adviseren om onmiddellijk te stoppen met het gebruik van Trizivir.

Als u met het gebruik van Trizivir bent gestopt
Als u met het gebruik van Trizivir bent gestopt
vanwege een overgevoeligheidsreactie
MAG U
NOOIT MEER
Trizivir of een ander abacavir bevattend geneesmiddel (zoals Kivexa,
Triumeq of Ziagen) gebruiken. Als u dit wel doet, dan kan binnen enkele uren na inname uw
bloeddruk gevaarlijk laag worden, wat kan leiden tot de dood.
Als u, om welke reden dan ook, bent gestopt met het gebruik van Trizivir en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen:
Neem dan contact op met uw arts voordat u weer begint met Trizivir. Uw arts zal controleren
of uw symptomen in verband gebracht kunnen worden met een overgevoeligheidsreactie. Als uw
arts denkt dat er een mogelijk verband is, dan
zal uw arts u vertellen dat u nooit meer Trizivir
en nooit meer een ander abacavir bevattend geneesmiddel (zoals Kivexa, Triumeq of Ziagen)
mag gebruiken. Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten die slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart hadden
voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts u adviseert dat u weer met het gebruik van Trizivir kunt beginnen, dan kan u gevraagd
worden om de eerste tabletten Trizivir in te nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel
medische hulp te verlenen indien u dit nodig heeft.

Als u overgevoelig bent voor Trizivir moet u al uw ongebruikte Trizivir tabletten inleveren om
te laten vernietigen. Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Trizivir-verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Zeer vaak optredende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
mensen
· hoofdpijn
· misselijkheid (nausea)

Vaak optredende bijwerkingen
· overgevoeligheidsreactie
· braken (overgeven)
· diarree
· maagpijn
· gebrek aan eetlust
· duizeligheid
· vermoeidheid, lusteloosheid
· koorts (hoge temperatuur)
· algeheel gevoel van ziek zijn
· slaapproblemen (slapeloosheid)
· spierpijn en ongemak
· gewrichtspijn
· hoesten
· neusirritatie en loopneus
· huiduitslag
· haaruitval
Vaak optredende bijwerkingen die tevoorschijn kunnen komen door bloedonderzoek zijn:
· bloedarmoede: weinig rode bloedcellen (anemie) of weinig witte bloedcellen (neutropenie/
leukopenie)
· een verhoging van de leverenzymen
· een verhoging van het bilirubinegehalte (bilirubine is een stof geproduceerd door de lever)
in het bloed, waardoor uw huid geel wordt

Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 100 mensen
· kortademigheid
· winderigheid (flatulentie)
· jeuk
· spierzwakte
Soms optredende bijwerkingen die tevoorschijn kunnen komen door bloedonderzoek zijn:
· vermindering van het aantal bloedplaatjes die belangrijk zijn voor de bloedstolling
(trombocytopenie) of een vermindering van het aantal bloedcellen in het algemeen
(pancytopenie)

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen
· leveraandoeningen, zoals geelzucht, vergrote lever of leververvetting en ontsteking
(hepatitis)
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed; zie de rubriek Andere mogelijke
bijwerkingen van Trizivir)
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· pijn op de borst; aandoening van de hartspier (cardiomyopathie)
· toevallen (epileptische aanvallen of convulsies)
· depressieve of angstige gevoelens, concentratieverlies, sufheid
· indigestie (spijsverteringsstoornis), smaakveranderingen
· kleurveranderingen van nagels, huid of van de huid in de mond
· grieperig gevoel - koude rillingen en zweten
· tintelend gevoel in de huid (spelden en naalden)
· gevoel van zwakte in de ledematen
· afbraak van spierweefsel
· doof gevoel in de huid
· vaker plassen

Zelden voorkomende bijwerkingen die tevoorschijn kunnen komen door bloedonderzoek zijn:
· verhoging van een enzym genaamd amylase
· falen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te produceren (rode bloedcelaplasie)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000 mensen
· huiduitslag, met blaarvorming en roodheid die lijkt op speldenpuntjes (donkere vlekken in
het midden omgeven door een lichtere ring en een donkere buitenring) (erythema
multiforme)
· wijd verbreide huiduitslag met blaarvorming en vervelling, vooral rond de mond, neus,
ogen en genitaliën (geslachtsdelen) (Stevens-Johnson syndroom) en een ernstiger vorm die
huidvervelling veroorzaakt van meer dan 30% van het totale huidoppervlak (toxische
epidermale necrolyse)
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van bovenstaande symptomen bemerkt.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen die tevoorschijn kunnen komen door bloedonderzoek zijn:
· falen van het beenmerg om nieuwe rode en witte bloedcellen te produceren (aplastische
anemie)

Indien u bijwerkingen ondervindt

Wanneer een van de bijwerkingen ernstig of hinderlijk wordt of als er bij u een bijwerking
optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.

Andere mogelijke bijwerkingen van Trizivir
Trizivir kan ook andere aandoeningen veroorzaken gedurende de behandeling tegen hiv-infectie.

Symptomen van infectie en ontsteking

Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden
tot tekenen en signalen van een ontsteking. Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt
doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties
begint te bestrijden. Normaal gesproken zijn de symptomen onder meer
koorts, plus enkele van de
volgende:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het
lichaam verplaatst
Als u een van de symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking bemerkt in de periode dat u
Trizivir gebruikt
Vertel het uw arts
onmiddellijk. Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder het advies van uw arts.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking
genoemd, samen met een vergrote lever.
Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Dit is zeldzaam;
als het plaatsvindt, is dat meestal pas na een paar maanden behandeling. Het kan levensbedreigend zijn
door het uitvallen van inwendige organen.
De kans op het ontwikkelen van lactaatacidose is groter bij patiënten met een leveraandoening, of bij
zwaarlijvige patiënten (obesitas), en dan voornamelijk bij vrouwen.

Tekenen die wijzen op het ontwikkelen van lactaatacidose zijn onder meer:
· misselijk zijn (misselijkheid), overgeven (braken)
· maagpijn
· zich algeheel niet goed voelen
· verlies van eetlust, gewichtsverlies
· diepe, snelle, moeizame ademhaling
· gevoelloosheid of zwakheid van ledematen
Gedurende de behandeling zal uw arts u controleren op tekenen van het ontwikkelen van
lactaatacidose. Als u een van de bovenstaande kenmerken bemerkt of enig ander symptoom waarover
u zich ongerust maakt:
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts.

U kunt problemen ondervinden met uw botten
Sommige personen die combinatietherapie tegen hiv gebruiken ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose heet. Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde
bloedtoevoer naar het bot.
U loopt een groter risico om deze aandoening te krijgen, indien u:
· gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt
· ook geneesmiddelen gebruikt tegen ontstekingen, genaamd corticosteroïden
· alcohol drinkt
· een verzwakt immuunsysteem heeft
· overgewicht heeft

Signalen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijnklachten (vooral in de heupen, knieën of schouders)
· moeite met bewegen
Indien u een van deze signalen herkent:
Vertel het uw arts.

Andere effecten die pas door bloedonderzoek aangetoond kunnen worden:
Trizivir kan ook het volgende veroorzaken:
· verhoogd gehalte aan melkzuur in het bloed wat in zeldzame gevallen kan leiden tot
lactaatacidose

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos of
de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn: 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en
300 mg zidovudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
in de tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat.
in de tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide, polyethyleenglycol, indigokarmijn
aluminiumlak en geel ijzeroxide.

Hoe ziet Trizivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Trizivir filmomhulde tabletten zijn blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan een
kant gegraveerd 'GX LL1'. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen met 60 tabletten of in flessen
met 60 tabletten. Deze flessen hebben een door kinderen moeilijk te openen sluiting.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

Fabrikant
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com


Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524



Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: +46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.