Je bent hier:

Bijsluiters
Trydonis 88 µg/dose - 5 µg/dose - 9 µg/dose

Trydonis 88 µg/dose - 5 µg/dose - 9 µg/dose

Lees de ervaringen met Trydonis 88 µg/dose - 5 µg/dose - 9 µg/dose

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trydonis 87 microgram/5 microgram/9 microgram aërosol, oplossing

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke afgegeven dosis (de dosis die uit het mondstuk komt) bevat 87 microgram

beclometasondipropionaat, 5 microgram formoterolfumaraatdihydraat en 9 microgram

glycopyrronium (als 11 microgram glycopyrroniumbromide).

Elke afgepaste dosis (de dosis vanaf het doseerventiel) bevat 100 microgram

beclometasondipropionaat, 6 microgram formoterolfumaraatdihydraat en 10 microgram

glycopyrronium (als 12,5 microgram glycopyrroniumbromide).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Aërosol, oplossing (aerosol).

Kleurloze tot geelachtige oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve

longziekte (COPD) die niet voldoende kunnen worden behandeld met een combinatie van een

inhalatiecorticosteroïde en een langwerkende bèta-2-agonist of een combinatie van een langwerkende

bèta-2-agonist en een langwerkende muscarineantagonist (voor effecten op het onder controle krijgen

van de symptomen en het voorkomen van exacerbaties, zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering is twee inhalaties van Trydonis tweemaal daags.

De maximum dosering is twee inhalaties van Trydonis tweemaal daags.

Bijzondere populaties

Ouderen

De dosering hoeft niet te worden aangepast bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).

Nierfunctiestoornis

Trydonis kan worden gebruikt bij de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte tot matige

nierfunctiestoornis. Gebruik van Trydonis bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of

nierfalen dat dialyse vereist, met name indien dit gepaard gaat met een significante daling van het

lichaamsgewicht, mag alleen worden overwogen indien het verwachte voordeel opweegt tegen het

mogelijke risico (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen relevante gegevens over het gebruik van Trydonis bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis; het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten

(zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Trydonis bij pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar) voor de

indicatie van chronische obstructieve longziekte (COPD).

Wijze van toediening

Voor inhalatie.

Om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op de juiste wijze wordt toegediend, dient een arts of

andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënt het correcte gebruik van de inhalator te

tonen en regelmatig te controleren dat de inhalatietechniek van de patiënt adequaat is. De patiënt dient

te worden geadviseerd om de patiëntenbijsluiter zorgvuldig te lezen en zich te houden aan de

gebruiksaanwijzingen zoals die in de bijsluiter staan.

De patiënten moeten na de inhalatie hun mond spoelen of gorgelen met water zonder het in te slikken

of ze moeten hun tanden poetsen (zie rubriek 4.4 en 6.6).

De Trydonis-inhalator wordt geleverd met een dosisteller of een dosisindicator op de achterkant die

aangeeft hoeveel doses er nog over zijn. Voor de spuitbussen met 60 en 120 doses zal telkens na

activeren van de inhalator een dosis van de oplossing worden vrijgegeven en zal de teller 1 aftellen.

Voor de spuitbus met 180 doses zal na activeren van de spuitbus een dosis van de oplossing worden

vrijgegeven en zal de teller enigszins draaien en het aantal resterende doses worden aangegeven in

stappen van 20 doseringen.

Patiënten dienen te worden aangeraden de inhalator niet te laten vallen, omdat hierdoor de teller kan

aftellen.

Voor instructies over het gebruik, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Niet voor acuut gebruik

Trydonis is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episodes van bronchospasme en evenmin

voor behandeling van een acute exacerbatie van COPD (d.w.z. als noodmedicatie).

Overgevoeligheid

Er zijn acute overgevoeligheidsreacties gemeld na toediening van Trydonis. Indien symptomen doen

vermoeden dat zich allergische reacties voordoen, met name angio-oedeem (waaronder problemen met

ademen of slikken, zwelling van tong, lippen en gezicht), urticaria of huiduitslag, moet Trydonis

onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Paradoxale bronchospasmen

Er kunnen paradoxale bronchospasmen optreden met een onmiddellijke toename van piepen en

kortademigheid na de toediening. Dit dient direct te worden behandeld met een snelwerkende

inhaleerbare bronchusverwijder (noodmedicatie). Er moet onmiddellijk met Trydonis worden gestopt,

de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Verergering van de ziekte

Aanbevolen wordt om de behandeling met Trydonis niet abrupt te staken. Indien patiënten de

behandeling niet effectief vinden, dienen ze met de behandeling door te gaan maar medisch advies te

vragen. Toenemend gebruik van snelwerkende bronchusverwijders duidt op een achteruitgang van de

onderliggende aandoening en vraagt om een herbeoordeling van de behandeling. Plotselinge en

progressieve verslechtering van de symptomen van COPD kunnen levensbedreigend zijn en de patiënt

dient dan dringend een medische beoordeling te ondergaan.

Cardiovasculaire effecten

Trydonis dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hartritmestoornissen, met

name een derdegraads atrioventriculair blok en tachyaritmieën (versnelde en/of onregelmatige

hartslag), idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie,

ernstige hartziekte (met name acuut myocardinfarct, ischemische hartziekte, congestief hartfalen),

occlusieve vaatziekten (met name arteriosclerose), arteriële hypertensie en aneurysma.

Ook dient voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van patiënten die verlenging van het

QTc-interval hebben of dit vermoedelijk hebben, (QTc > 450 milliseconden voor mannen of

> 470 milliseconden voor vrouwen), hetzij congenitaal hetzij geïnduceerd door geneesmiddelen,

omdat die patiënten werden uitgesloten van klinische onderzoeken met Trydonis.

Indien anesthesie met gehalogeneerde anesthetica wordt gepland, dient te worden gewaarborgd dat

Trydonis niet wordt toegediend gedurende ten minste 12 uur voor aanvang van de anesthesie, vanwege

het risico op cardiale aritmieën.

Voorzichtigheid is tevens vereist wanneer Trydonis wordt gebruikt door patiënten met thyreotoxicose,

diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie.

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een

ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die geïnhaleerde

corticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met

een toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen geïnhaleerde

corticosteroïdproducten wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD,

omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van

COPD-exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere

leeftijd, lage

body mass index

(BMI) en ernstig COPD.

Effecten van systemische corticosteroïden

Systemische effecten kunnen met elke inhalatiecorticosteroïde optreden, met name indien gedurende

lange tijd hoge doses worden voorgeschreven. De dagelijkse dosis Trydonis komt overeen met een

middelmatige dosis inhalatiecorticosteroïde. De kans dat deze effecten optreden, is met

inhalatiecorticosteroïden veel minder groot dan met orale corticosteroïden. Mogelijke systemische

effecten zijn onder meer: het syndroom van Cushing, gezichtskenmerken van het syndroom van

Cushing, bijniersuppressie, groeiretardatie, vermindering van de botmineraaldichtheid, cataract en

glaucoom en, minder vaak, een reeks van psychologische of gedragseffecten, zoals psychomotorische

hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (voornamelijk bij kinderen). Daarom is

het belangrijk dat de patiënt regelmatig opnieuw wordt beoordeeld.

Trydonis dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met actieve of latente

pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen.

Hypokaliëmie

Mogelijk ernstige hypokaliëmie kan voortvloeien uit therapie met een bèta-2-agonist. Dit kan tot

cardiovasculaire bijwerkingen leiden. Voorzichtigheid is met name geboden bij ernstige COPD, omdat

dit effect kan worden versterkt door hypoxie. Hypokaliëmie kan ook toenemen door gelijktijdige

behandeling met andere geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen induceren, zoals xanthinederivaten,

steroïden en diuretica (zie rubriek 4.5).

Bovendien is voorzichtigheid geboden wanneer meerdere snelwerkende bronchusverwijders worden

gebruikt. Aanbevolen wordt dat in zulke situaties de kaliumgehaltes in serum worden gecontroleerd.

Hyperglykemie

De inhalatie van formoterol kan een stijging van de bloedglucosegehaltes veroorzaken. Daarom moet

tijdens behandeling de bloedglucose worden gecontroleerd met inachtneming van vastgelegde

richtlijnen voor patiënten met diabetes.

Anticholinerg effect

Glycopyrronium moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met

nauwekamerhoekglaucoom, prostaathyperplasie of urineretentie. Patiënten moeten worden

geïnformeerd over de klachten en symptomen van acute nauwehoekglaucoom, dat het gebruik van

Trydonis moet worden gestaakt en dat ze onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als zich

een van deze klachten of symptomen ontwikkelt.

Bovendien wordt, vanwege het anticholinerge effect van glycopyrronium, de langdurige gelijktijdige

toediening van Trydonis met andere geneesmiddelen die anticholinergica bevatten, niet aanbevolen

(zie rubriek 4.5).

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, waaronder patiënten met nierfalen dat dialyse

vereist, met name indien dit gepaard gaat met een significante daling van het lichaamsgewicht, mag

Trydonis alleen worden gebruikt indien het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico

(zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag Trydonis alleen worden gebruikt indien het

verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten

worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Gebruik met een voorzetkamer

Farmacokinetische gegevens over een eenmalige dosis (zie rubriek 5.2) hebben aangetoond dat in

vergelijking met routinematig gebruik zonder voorzetkamer als hulpmiddel het gebruik van Trydonis

met de AeroChamber Plus-voorzetkamer als hulpmiddel leidde tot een toename van de totale

systemische blootstelling (AUC

0-t

) aan glycopyrronium. Beschikbare veiligheidsgegevens van

klinische onderzoeken op lange termijn hebben echter geen belangrijke zorgen over de veiligheid

opgeroepen (zie rubriek 5.1).

Preventie van orofaryngeale infecties

Om het risico op orofaryngeale candida-infectie tot een minimum te beperken, moeten patiënten

worden geadviseerd om na inhalatie van de voorgeschreven dosis de mond te spoelen of te gorgelen

met water zonder het in te slikken of om de tanden te poetsen.

Visusstoornis

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een

patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden

overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken

waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR)

die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische interacties

Aangezien glycopyrronium hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kunnen zich

geneesmiddelinteracties voordoen met geneesmiddelen die invloed hebben op de

uitscheidingsmechanismen van de nieren (zie rubriek 5.2). Het remmende effect van organische

kationtransporteiwitten (met gebruikmaking van cimetidine als “probe”-remmer van de

transporteiwitten OCT2 en MATE1) in de nieren op dispositie van geïnhaleerd glycopyrronium duidde

op een beperkte toename van zijn totale systemische blootstelling (AUC

0-t

) met 16% en een lichte

afname in renale klaring met 20% vanwege gelijktijdige toediening van cimetidine.

Beclometason is minder afhankelijk van het CYP3A-metabolisme dan sommige andere

corticosteroïden, en in het algemeen zijn interacties onwaarschijnlijk; de mogelijkheid van

systemische effecten bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A-remmers (bijv. ritonavir, cobicistat)

kan echter niet worden uitgesloten en derhalve worden voorzichtigheid en passende controle

geadviseerd bij het gebruik van dergelijke geneesmiddelen.

Farmacodynamische interacties

Gerelateerd aan formoterol

Niet-cardioselectieve bètablokkers (waaronder oogdruppels) moeten worden vermeden bij patiënten

die formoterol voor inhalatie gebruiken. Als ze om dwingende redenen worden toegediend, zal het

effect van formoterol afnemen of verdwijnen.

Gelijktijdig gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel aanvullende effecten

hebben; daarom is voorzichtigheid vereist wanneer andere bèta-adrenerge geneesmiddelen gelijktijdig

met formoterol worden voorgeschreven.

Gelijktijdige behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, antihistaminica,

monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva en fenothiazines kan leiden tot een verlengd

QT-interval en tot een toename van het risico op ventriculaire aritmieën. Bovendien kunnen L-dopa,

L-thyroxine, oxytocine en alcohol leiden tot verminderde tolerantie van het hart met betrekking tot

bèta-2-sympathicomimetica.

Gelijktijdige behandeling met monoamineoxidaseremmers, waaronder geneesmiddelen met

vergelijkbare eigenschappen, zoals furazolidon en procarbazine, kan een versterkende werking hebben

op hypertensieve reacties.

Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die gelijktijdige anesthesie met gehalogeneerde

koolwaterstoffen krijgen.

Gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden of diuretica kan een versterkende werking

hebben op het hypokaliëmische effect van bèta-2-agonisten (zie rubriek 4.4). Hypokaliëmie kan de

dispositie verhogen met betrekking tot aritmieën bij patiënten die worden behandeld met

digitalisglycosiden.

Gerelateerd aan glycopyrronium

De langdurige gelijktijdige toediening van Trydonis met andere geneesmiddelen die anticholinergica

bevatten, is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Hulpstoffen

Trydonis bevat een kleine hoeveelheid ethanol. Er bestaat een theoretische kans op interactie bij

bijzonder gevoelige patiënten die disulfiram of metronidazol gebruiken.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen ervaring met of bewijs van veiligheidskwesties met betrekking tot het gebruik van het

drijfgas norfluraan (HFA134a) tijdens de zwangerschap of borstvoeding bij de mens. Onderzoeken

naar het effect van HFA134a op de voortplantingsfunctie en de embryofoetale ontwikkeling bij dieren

duidden echter niet op klinisch relevante nadelige effecten.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Trydonis bij zwangere

vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van glucocorticoïde middelen is

bekend dat ze effecten veroorzaken in de vroege fase van de zwangerschap, terwijl

bèta-2-sympathicomimetica, zoals formoterol tocolytische effecten hebben. Uit voorzorg heeft het

daarom de voorkeur het gebruik van Trydonis te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de

baring.

Trydonis mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het voordeel voor de patiënt

opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zuigelingen en pasgeborenen van moeders die

aanzienlijke doses Trydonis krijgen, moeten worden opgevolgd voor bijniersuppressie.

Borstvoeding

Er zijn geen relevante klinische gegevens over het gebruik van Trydonis tijdens de borstvoeding bij de

mens.

Glucocorticoïden worden uitgescheiden in de moedermelk. Het is redelijk te veronderstellen dat

beclometasondipropionaat en zijn metabolieten ook worden uitgescheiden in de moedermelk.

Het is niet bekend of formoterol of glycopyrronium (met inbegrip van hun metabolieten) in de

moedermelk terechtkomen, maar ze zijn gedetecteerd in de melk van zogende dieren.

Anticholinergica, zoals glycopyrronium, kunnen borstvoeding onderdrukken.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Trydonis moet

worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het

kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met Trydonis met betrekking tot de veiligheid op de

vruchtbaarheid bij de mens. Uit dieronderzoek is verminderde vruchtbaarheid gebleken (zie

rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Trydonis heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen met Trydonis waren orale candidiasis (dat zich voordeed bij

0,8% van de blootgestelde proefpersonen), dat doorgaans in verband wordt gebracht met

inhalatiecorticosteroïden; spierspasmen (0,4%), die kunnen worden toegeschreven aan de

langwerkende bèta-2-agonist; een droge mond (0,4%), dat een typisch anticholinerg effect is.

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

Het klinische ontwikkelingsprogramma van Trydonis werd uitgevoerd bij patiënten met matige,

ernstige of zeer ernstige COPD. In totaal werden 3.346 patiënten behandeld met

87 microgram/5 microgram/9 microgram

beclometasondipropionaat/formoterolfumaraatdihydraat/glycopyrronium bij het beoogde

doseringsschema (twee inhalaties tweemaal daags) in onderzoeken met meervoudige doses.

De frequentie van de bijwerkingen wordt volgens afspraak als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥

1/10);

vaak

(≥

1/100, < 1/10); soms

(≥

1/1.000, < 1/100); zelden

(≥

1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden

(< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

volgens MedDRA

Bijwerking

Pneumonie (bij COPD-patiënten), faryngitis,

orale candidiasis, urineweginfectie

nasofaryngitis

Griep

, orale schimmelinfectie, orofaryngeale

candidiasis, slokdarmcandidiasis

, sinusitis

rinitis

, gastro-enteritis

, vulvovaginale

candidiasis

Infectie van onderste luchtwegen (door

schimmels)

Granulocytopenie

Trombocytopenie

Dermatitis allergisch

Overgevoeligheidsreacties, waaronder erytheem,

oedeem van lippen, gezicht, ogen, en farynx

Bijniersuppressie

Hypokaliëmie, hyperglykemie

Verminderde eetlust

Rusteloosheid

Psychomotorische hyperactiviteit

slaapstoornissen

, angst, depressie

, agressie

gedragsveranderingen (voornamelijk bij

kinderen)

Insomnia

Hoofdpijn

Tremor, duizeligheid, dysgeusie

, hypo-esthesie

Hypersomnie

Wazig zien

(zie ook rubriek 4.4)

Glaucoom

, cataract

Frequentie

Vaak

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Soms

Zelden

Soms

Zeer zelden

Soms

Zelden

Zeer zelden

Soms

Zelden

Soms

Frequentie niet

bekend

Zelden

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie niet

bekend

Zeer zelden

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Immuunsysteemaandoeningen

Endocriene aandoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Psychische stoornissen

Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeningen

Systeem/orgaanklasse

volgens MedDRA

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

Bijwerking

Salpingitis

(tuba auditiva)

Frequentie

Soms

Zelden

Soms

Zelden

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Soms

Zelden

Soms

Zeer zelden

Zelden

Soms

Zelden

Zeer zelden

Soms

Zelden

Zeer zelden

Atriumfibrillatie, elektrocardiogram QT

verlengd, tachycardie, tachyaritmie

hartkloppingen

Hartaandoeningen

Angina pectoris (stabiel

en onstabiel),

ventriculaire extrasystolen

, nodaal ritme,

sinusbradycardie

Hyperemie

, overmatig blozen

, hypertensie

Bloedvataandoeningen

Extravasatie

Dysfonie

Hoesten, productieve hoest

, keelirritatie,

Ademhalingsstelsel-, borstkas- bloedneus

en mediastinumaandoeningen Paradoxaal bronchospasme

, orofaryngeale pijn,

faryngeaal erytheem, faryngitis, droge keel

Dyspneu

Diarree

, droge mond, dysfagie

, nausea,

Maagdarmstelselaandoeningen dyspepsie

, branderig gevoel van de lippen

tandcariës

, stomatitis (aphthosa)

Huiduitslag

, urticaria

, pruritus, hyperhidrose

Huid- en

onderhuidaandoeningen

Angio-oedeem

Spierspasmen, myalgie, pijn in extremiteit

Skeletspierstelsel- en

skeletspierstelselborstpijn

bindweefselaandoeningen

Groeivertraging

Nier- en

Dysurie, urineretentie, nefritis

urinewegaandoeningen

Vermoeidheid

Algemene aandoeningen en

Asthenie

toedieningsplaatsstoornissen

Oedeem perifeer

C-reactief proteïne verhoogd

bloedplaatjestelling verhoogd

, vrije vetzuren

verhoogd

, bloedinsuline verhoogd

Onderzoeken

bloedketonlichaam verhoogd

, cortisol verlaagd

Bloeddruk verhoogd

, bloeddruk verlaagd

Botdichtheid verlaagd

Bijwerkingen gemeld in de SPC van ten minste een van de afzonderlijke componenten, maar niet waargenomen als

bijwerkingen in de klinische ontwikkeling van Trydonis

Van de waargenomen bijwerkingen treden de volgende doorgaans op bij:

Beclometasondipropionaat

pneumonie, orale schimmelinfecties, infectie van de onderste luchtwegen door schimmels, dysfonie,

keelirritatie, hyperglykemie, psychische stoornissen, cortisol verlaagd, wazig zien.

Formoterol

hypokaliëmie, hyperglykemie, tremor, hartkloppingen, spierspasmen, elektrocardiogram QT verlengd,

bloeddruk verhoogd, bloeddruk verlaagd, atriumfibrillatie, tachycardie, tachyaritmie, angina pectoris

(stabiel en instabiel), ventriculaire extrasystolen, nodaal ritme.

Glycopyrronium

glaucoom, atriumfibrillatie, tachycardie, hartkloppingen, een droge mond, tandcariës, dysurie,

urineretentie, urineweginfectie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke

bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Een overdosering van Trydonis kan klachten en symptomen veroorzaken die het gevolg zijn van de

werking van de afzonderlijke componenten, waaronder degene die worden waargenomen bij

overdosering van andere bèta-2-agonisten of anticholinergica en overeenstemmen met de bekende

effecten van de klasse van inhalatiecorticosteroïden (zie rubriek 4.4). Indien overdosering voorkomt,

moeten de symptomen van de patiënt worden behandeld en zo nodig worden opgevolgd met passende

controle.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen,

adrenergica in combinatie met anticholinergica, waaronder tripeltherapie met corticosteroïden.

ATC-code: R03AL09.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Trydonis bevat beclometasondipropionaat, formoterol en glycopyrronium in een formulering van een

oplossing die een aërosol met extrafijne deeltjes oplevert met een gemiddelde

mass median

aerodynamic diameter

(MMAD) van ongeveer 1,1 micrometer en gelijktijdige afgifte van de drie

componenten. De aërosoldeeltjes van Trydonis zijn gemiddeld veel kleiner dan de deeltjes die worden

afgegeven bij niet-extrafijne formuleringen. Voor beclometasondipropionaat leidt dit tot een sterker

effect dan bij formuleringen met een niet-extrafijne deeltjesgrootteverdeling (100 microgram extrafijn

beclometasondipropionaat in Trydonis komt overeen met 250 microgram beclometasondipropionaat in

een niet-extrafijne formulering).

Beclometasondipropionaat

Beclometasondipropionaat gegeven als inhalatie bij de aanbevolen doses heeft een

ontstekingsremmende glucocorticoïde werking in de longen. Glucocorticoïden worden veelvuldig

gebruikt voor de onderdrukking van een ontsteking bij chronische ontstekingsziekten van de

luchtwegen, zoals COPD. Hun werking wordt gemedieerd door de binding aan glucocorticoïde

receptoren in het cytoplasma, resulterend in de verhoogde transcriptie van genen die coderen voor

anti-inflammatoire proteïnen.

Formoterol

Formoterol is een selectieve bèta-2-adrenerge agonist die de gladde spieren van de bronchiën ontspant

bij patiënten met een omkeerbare obstructie van de luchtwegen. Het bronchodilaterende effect treedt

snel in, binnen 1-3 minuten na inhalatie en duurt 12 uur na een enkelvoudige dosis.

Glycopyrronium

Glycopyrronium is een langwerkende muscarinereceptorantagonist (anticholinergicum) met hoge

affiniteit die wordt gebruikt voor inhalatie als luchtwegverwijdende behandeling voor COPD.

Glycopyrronium oefent een werking uit door de bronchoconstrictieve werking van acetylcholine op de

gladde spiercellen van de luchtwegen te blokkeren, waardoor de luchtwegen verwijden.

Glycopyrroniumbromide is een muscarinereceptorantagonist met hoge affiniteit met een selectiviteit

die meer dan het 4-voud is van de humane M3-receptoren ten opzichte van de humane M2-receptor,

zoals is bewezen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het klinische fase III-ontwikkelingsprogramma voor COPD bestond uit twee 52 weken durende

onderzoeken met actieve controle. Het TRILOGY-onderzoek vergeleek Trydonis met een vaste

combinatie van 100/6 microgram beclometasondipropionaat en formoterol twee inhalaties tweemaal

daags (1.368 gerandomiseerde patiënten). Het TRINITY-onderzoek vergeleek Trydonis met

18 microgram tiotropium inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags; bovendien

werden effecten vergeleken met een vrije tripeltherapie die bestond uit een vaste combinatie van

100/6 microgram beclometasondipropionaat en formoterol twee inhalaties tweemaal daags plus

18 microgram tiotropium inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags

(2.691 gerandomiseerde patiënten). Beide onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een

klinische diagnose van COPD met ernstige tot zeer ernstige luchtstroombeperking (FEV

minder dan

50% voorspeld), waarbij de symptomen werden geëvalueerd als een score van 10 of meer op de

COPD Assessment Test

(CAT-score) en met ten minste één exacerbatie van COPD in het

voorafgaande jaar. In beide onderzoeken gebruikte ongeveer 20% van de patiënten de AeroChamber

Plus-voorzetkamer.

Daarnaast werden twee fase IIIb-onderzoeken uitgevoerd ter ondersteuning van de klinische

werkzaamheid en veiligheid van Trydonis. TRISTAR was een 26 weken durend

open-label

onderzoek

met actieve controle, waarin Trydonis werd vergeleken met een vrije tripeltherapie die bestond uit een

vaste combinatie van fluticason/vilanterol 92/22 microgram inhalatiepoeder, één inhalatie eenmaal

daags plus tiotropium 18 microgram inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags

(1.157 gerandomiseerde patiënten). TRIBUTE was een 52 weken durend onderzoek met actieve

controle, waarin Trydonis werd vergeleken met een vaste combinatie van indacaterol/glycopyrronium

85/43 microgram inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags (1.532 gerandomiseerde

patiënten). Beide onderzoeken werden uitgevoerd met een vergelijkbare populatie van

COPD-patiënten als bij de onderzoeken TRILOGY en TRINITY.

Daling van exacerbaties van COPD

Vergeleken met een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol verlaagde Trydonis

de frequentie van matige/ernstige exacerbaties over een periode van 52 weken met 23% (frequentie:

0,41

versus

0,53 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,005). Vergeleken met tiotropium verlaagde

Trydonis de frequentie van matige/ernstige exacerbaties over een periode van 52 weken met 20%

(frequentie: 0,46

versus

0,57 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,003). Vergeleken met een vaste

combinatie van indacaterol en glycopyrronium verlaagde Trydonis de frequentie van matige/ernstige

exacerbaties over een periode van 52 weken met 15% (frequentie: 0,50

versus

0,59 voorvallen per

patiënt/jaar; p = 0,043). Vergeleken met tiotropium verlaagde Trydonis ook de frequentie van ernstige

exacerbaties (d.w.z. exclusief matige exacerbaties) met 32% (frequentie: 0,067

versus

0,098 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,017). Er werden geen verschillen waargenomen wanneer

Trydonis werd vergeleken met de vrije tripeltherapie bestaande uit een vaste combinatie

beclometasondipropionaat en formoterol plus tiotropium (frequentie van matige/ernstige exacerbaties:

0,46

versus

0,45 voorvallen per patiënt/jaar).

Vergeleken met zowel een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol als met

tiotropium leidde Trydonis bovendien tot een significant langere tijd tot de eerste exacerbatie (hazard

ratio respectievelijk 0,80 en 0,84; respectievelijk p = 0,020 en 0,015), zonder enig verschil tussen

Trydonis en de vrije tripeltherapie bestaande uit een vaste combinatie beclometasondipropionaat en

formoterol plus tiotropium (hazard ratio 1,06).

Effecten op de longfunctie

FEV

vóór de dosis

Vergeleken met een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol verbeterde

Trydonis de FEV

vóór de dosis met 81 ml na een behandeling van 26 weken en met 63 ml na een

behandeling van 52 weken. Vergeleken met tiotropium verbeterde Trydonis de FEV

vóór de dosis

met 51 ml na een behandeling van 26 weken en met 61 ml na een behandeling van 52 weken. Deze

verbeteringen waren statistisch significant (p < 0,001). Vergeleken met een vaste combinatie van

indacaterol en glycopyrronium verbeterde Trydonis de gemiddelde FEV

vóór de dosis over de

behandelingsperiode van 52 weken met 22 ml (p = 0,018). Vergelijkbare verbeteringen werden

waargenomen op week 26 en 52, hoewel deze niet statistisch significant waren.

Er werden geen verschillen waargenomen wanneer Trydonis werd vergeleken met de vrije

tripeltherapie bestaande uit een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol plus

tiotropium (verschil van 3 ml in FEV

vóór de dosis na een behandeling van 52 weken).

FEV

2 uur na de dosis

Vergeleken met een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol verbeterde

Trydonis de FEV

significant 2 uur na de dosis met 117 ml na een behandeling van 26 weken en met

103 ml na een behandeling van 52 weken (p < 0,001). Dit eindpunt werd alleen gemeten in het

TRILOGY-onderzoek.

Inspiratoire longcapaciteit (IC)

Vergeleken met tiotropium verbeterde Trydonis de IC significant met 39 ml (p = 0,025) en 60 ml

(p = 0,001) na een behandeling van respectievelijk 26 en 52 weken. Vergelijkbare effecten werden

waargenomen wanneer Trydonis werd vergeleken met de vrije tripeltherapie. Dit eindpunt werd alleen

gemeten in het TRINITY-onderzoek.

Symptomatische uitkomsten

Trydonis verbeterde dyspneu significant (gemeten als de

Transition Dyspnoea Index,

TDI - focale

score) na een behandeling van 26 weken ten opzichte van de uitgangsscore (met 1,71 eenheden;

p < 0,001), maar het aangepaste gemiddelde verschil

versus

een vaste combinatie van

beclometasondipropionaat en formoterol was niet statistisch significant (0,21 eenheden; p = 0,160).

Uit een responderanalyse bleek dat een significant groter percentage patiënten een klinisch significante

verbetering vertoonde (focale score groter dan of gelijk aan 1) na 26 weken met Trydonis ten opzichte

van een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol (57,4%

versus

51,8%;

p = 0,027). TDI werd alleen gemeten in het TRILOGY-onderzoek.

Trydonis was bovendien statistisch significant superieur ten opzichte van een vaste combinatie van

beclometasondipropionaat en formoterol, ten opzichte van tiotropium, en ten opzichte van een vaste

combinatie van indacaterol en glycopyrronium met betrekking tot een verbetering in de kwaliteit van

leven (gemeten aan de hand van de

Saint George Respiratory Questionnaire,

SGRQ - totale score). Er

werden geen verschillen waargenomen wanneer Trydonis werd vergeleken met de vrije tripeltherapie

bestaande uit een vaste combinatie fluticason en vilanterol plus tiotropium.

Uit een responderanalyse bleek dat een significant groter percentage patiënten een klinisch significante

verbetering vertoonde (daling ten opzichte van de uitgangsscore met meer dan of gelijk aan 4) na

26 en 52 weken met Trydonis ten opzichte van een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en

formoterol en ten opzichte van tiotropium.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trydonis in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met COPD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Gerelateerd aan Trydonis

De systemische blootstelling aan beclometasondipropionaat, formoterol en glycopyrronium is

onderzocht in een farmacokinetisch onderzoek dat is uitgevoerd bij gezonde proefpersonen. Het

onderzoek vergeleek gegevens verkregen na een behandeling met een enkele dosis Trydonis

(4 inhalaties van 100/6/25 microgram, een niet in de handel verkrijgbare formulering die tweemaal de

goedgekeurde sterkte van glycopyrronium bevatte) of een enkele dosis van de vrije combinatie van

beclometasondipropionaat/formoterol (4 inhalaties van 100/6 microgram) plus glycopyrronium

(4 inhalaties van 25 microgram). De maximale plasmaconcentratie en systemische blootstelling van de

belangrijkste actieve metaboliet van beclometasondipropionaat (beclometason-17-monopropionaat) en

formoterol waren vergelijkbaar na toediening van de vaste of vrije combinatie. Voor glycopyrronium

was de maximale plasmaconcentratie vergelijkbaar na toediening van de vaste of vrije combinatie,

terwijl de systemische blootsteling enigszins hoger was na toediening van Trydonis dan met de vrije

combinatie. Het was ook een onderzoek naar de potentiële farmacokinetische interactie tussen de

actieve componenten van Trydonis aan de hand van een vergelijking van de farmacokinetische

gegevens verkregen na een enkele dosis van de vrije combinatie of na een enkele dosis van de

afzonderlijke componenten beclometasondipropionaat/formoterol of glycopyrronium. Er was geen

duidelijk bewijs van farmacokinetische interactie, hoewel met de vrije combinatie formoterol- en

glycopyrroniumgehaltes werd aangetoond dat deze tijdelijk enigszins hoger waren net na toediening in

vergelijking met de afzonderlijke componenten. Vermeld dient te worden dat de enkelvoudige

component glycopyrronium, in de formulering van een aërosol, die in de farmacokinetische

onderzoeken werd gebruikt, niet in de handel verkrijgbaar is.

Een vergelijking tussen de onderzoeken toonde aan dat de farmacokinetiek van beclometason-

17-monopropionaat, formoterol en glycopyrronium vergelijkbaar is tussen COPD-patiënten en

gezonde proefpersonen.

Effect van een voorzetkamer

Het gebruik van Trydonis met de AeroChamber Plus-voorzetkamer bij COPD-patiënten verhoogde de

afgifte van beclometason-17-monopropionaat, formoterol en glycopyrronium in de longen (de

maximale plasmaconcentratie steeg met respectievelijk 15%, 58% en 60%). De totale systemische

blootstelling (zoals gemeten met AUC

0-t

) was enigszins verlaagd voor beclometason-

17-monopropionaat (met 37%) en formoterol (met 24%), terwijl die verhoogd was voor

glycopyrronium (met 45%). Zie ook rubriek 4.4.

Effect van een nierfunctiestoornis

Systemische blootstelling (AUC

0-t

) aan beclometasondipropionaat, aan zijn metaboliet beclometason-

17-monopropionaat en aan formoterol werd niet beïnvloed door een lichte tot ernstige

nierfunctiestoornis. Voor glycopyrronium was er geen invloed bij proefpersonen met een lichte en

matige nierfunctiestoornis. Een stijging in totale systemische blootstelling tot het 2,5-voudige werd

echter waargenomen bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire

filtratiesnelheid lager dan 30 ml/min/1,73 m

), als gevolg van een significante daling van de

hoeveelheid die wordt uitgescheiden in urine (een daling met ongeveer 90% van de renale klaring van

glycopyrronium). Simulaties die zijn uitgevoerd met een farmacokinetisch model toonden aan dat,

zelfs bij extreme waarden van covariabelen (lichaamsgewicht minder dan 40 kg en gelijktijdige

glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 27 ml/min/1,73 m²), blootstelling aan de werkzame stoffen van

Trydonis binnen ongeveer het 2,5-voudige bereik blijft vergeleken met de blootstelling in een typische

patiënt met mediane waarden van covariabelen.

Gerelateerd aan beclometasondipropionaat

Beclometasondipropionaat is een prodrug met zwakke bindingsaffiniteit voor

glucocorticoïdenreceptoren die wordt gehydrolyseerd via esterase-enzymen aan een actieve metaboliet

beclometason-17-monopropionaat, die een krachtigere topische activiteit tegen ontstekingen bezit in

vergelijking met de prodrug beclometasondipropionaat.

Absorptie, distributie en biotransformatie

Beclometasondipropionaat voor inhalatie wordt snel geabsorbeerd via de longen; voorafgaand aan

absorptie is er een uitgebreide conversie tot beclometason-17-monopropionaat via esterase-enzymen

die in de meeste weefsels worden aangetroffen. De systemische beschikbaarheid van de actieve

metaboliet is afkomstig van absorptie van de geïnhaleerde dosis via de longen (36%) en ingeslikte

dosis via het maag-darmkanaal. De biologische beschikbaarheid van het doorgeslikte

beclometasondipropionaat is verwaarloosbaar; presystemische conversie tot beclometason-

17-monopropionaat leidt er echter toe dat 41% van de dosis wordt geabsorbeerd als de actieve

metaboliet. Er is een nagenoeg lineaire toename in systemische blootstelling bij toename van de

geïnhaleerde dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na inhalatie is ongeveer 2% en 62% van

de nominale dosis voor respectievelijk ongewijzigd beclometasondipropionaat en beclometason-

17-monopropionaat. Na intraveneuze dosering wordt de dispositie van beclometasondipropionaat en

zijn actieve metaboliet gekenmerkt door hoge plasmaklaring (respectievelijk 150 en 120 l/u), met een

klein distributievolume bij

steady state

voor beclometasondipropionaat (20 l) en een grotere

weefseldistributie voor zijn actieve metaboliet (424 l). Binding aan plasma-eiwit is matig hoog.

Eliminatie

Excretie via feces is de belangrijkste eliminatieroute van beclometasondipropionaat als polaire

metabolieten. De renale uitscheiding van beclometasondipropionaat en zijn metabolieten is

verwaarloosbaar. De terminale eliminatiehalfwaardetijden bedragen 0,5 uur en 2,7 uur voor

respectievelijk beclometasondipropionaat en beclometason-17-monopropionaat.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van beclometasondipropionaat bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet

onderzocht, maar aangezien beclometasondipropionaat een zeer snel metabolisme ondergaat via

esterase-enzymen die aanwezig zijn in vocht in de darmen, serum, longen en lever en zo de meer

polaire producten beclometason-21-monopropionaat, beclometason-17-monopropionaat en

beclometason vormen, wordt niet verwacht dat een leverfunctiestoornis leidt tot een gewijzigde

farmacokinetiek en een gewijzigd veiligheidsprofiel van beclometasondipropionaat.

Gerelateerd aan formoterol

Absorptie en distributie

Na inhalatie wordt formoterol geabsorbeerd uit zowel de longen als het maag-darmkanaal. De fractie

van een geïnhaleerde dosis die is doorgeslikt na toediening met een inhalator met afgepaste dosis kan

variëren tussen 60% en 90%. Ten minste 65% van de fractie die is doorgeslikt, wordt uit het maag-

darmkanaal geabsorbeerd. Piekplasmaconcentraties van de ongewijzigde werkzame stof vinden binnen

0,5 tot 1 uur na orale toediening plaats. Binding van formoterol aan plasma-eiwit bedraagt 61-64%,

waarbij 34% aan albumine wordt gebonden. Er was geen verzadiging van binding in het

concentratiebereik dat met therapeutische doses wordt bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd vastgesteld

na orale toediening bedraagt 2-3 uur. Absorptie van formoterol is lineair na inhalatie van 12 tot

96 microgram formoterol.

Biotransformatie

Formoterol wordt in grote mate gemetaboliseerd en de belangrijkste route houdt directe conjugatie in

bij de fenolhydroxylgroep. Glucuronidezuurconjugaat is niet actief. De tweede belangrijkste route

houdt O-demethylering in, waarna conjugatie plaatsvindt bij de fenol 2'-hydroxylgroep. De

cytochroom-P450-iso-enzymen CYP2D6, CYP2C19 en CYP2C9 spelen een rol bij de

O-demethylering van formoterol. De lever lijkt de belangrijkste plaats te zijn voor metabolisatie.

Formoterol heeft geen remmende werking op CYP450-enzymen bij therapeutisch relevante

concentraties.

Eliminatie

De cumulatieve uitscheiding van formoterol in urine na een enkele inhalatie van een droogpoeder

inhalator steeg evenredig in het dosisbereik van 12-96 microgram. Gemiddeld werd 8% en 25% van de

dosis uitgescheiden als respectievelijk ongewijzigd en totaal formoterol. Op basis van

plasmaconcentraties, gemeten na inhalatie van een enkele dosis van 120 microgram door 12 gezonde

proefpersonen, werd vastgesteld dat de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd 10 uur bedroeg.

De (R,R)- en (S,S)-enantiomeren namen ongeveer respectievelijk 40% en 60% van ongewijzigde

werkzame stof, uitgescheiden in de urine, voor hun rekening. De relatieve hoeveelheid van de twee

enantiomeren bleef constant over het onderzochte dosisbereik en er was geen bewijs van relatieve

accumulatie van één enantiomeer ten opzichte van de andere na herhaalde toediening. Na orale

toediening (40 tot 80 microgram) werd bij gezonde proefpersonen 6% tot 10% van de dosis in urine

herwonnen als ongewijzigde werkzame stof; tot 8% van de dosis werd herwonnen als glucuronide. In

totaal wordt 67% van een orale dosis formoterol in de urine uitgescheiden (voornamelijk als

metabolieten) en de rest in de feces. De renale klaring van formoterol bedraagt 150 ml/min.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van formoterol is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis;

aangezien formoterol voornamelijk via het metabolisme van de lever wordt uitgescheiden, kan echter

een verhoogde blootstelling worden verwacht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Gerelateerd aan glycopyrronium

Absorptie en distributie

Glycopyrronium heeft een quaternaire ammoniumstructuur die zijn passage door biologische

membranen beperkt en voor een langzame, variabele en onvolledige absorptie uit het maag-

darmkanaal zorgt. Na inhalatie van glycopyrronium bedroeg de biologische beschikbaarheid in de

longen 10,5% (met inname van actieve kool), terwijl de absolute biologische beschikbaarheid 12,8%

bedroeg (zonder inname van actieve kool), hetgeen de beperkte absorptie uit het maag-darmkanaal

bevestigt en hetgeen erop duidt dat meer dan 80% van de systemische blootstelling aan

glycopyrronium afkomstig was van absorptie in de longen. Na herhaalde inhalatie van

tweemaaldaagse doses die varieerden van 12,5 tot 50 microgram via een aërosol bij COPD-patiënten,

vertoonde glycopyrronium een lineaire farmacokinetiek met weinig systemische accumulatie bij

steady state

(mediane accumulatieverhouding 2,2-2,5).

Het klaarblijkelijke distributievolume (V

) van geïnhaleerd glycopyrronium was toegenomen in

vergelijking met intraveneuze infusie (6.420 l

versus

323 l), hetgeen de langzamere eliminatie na

inhalatie weergeeft.

Biotransformatie

Het metabole patroon van glycopyrronium

in vitro

(levermicrosomen en hepatocyten bij mensen,

honden, ratten, muizen en konijnen) was vergelijkbaar bij de verschillende species; de belangrijkste

metabole reactie was de hydroxylering op de fenyl- of ciclopentylringen. CYP2D6 bleek het enige

enzym te zijn dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van glycopyrronium.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van glycopyrronium bij gezonde vrijwilligers bedroeg

ongeveer 6 uur na intraveneuze. injectie, terwijl die na inhalatie bij COPD-patiënten varieerde van

5 tot 12 uur bij

steady state.

Na een enkele intraveneuze injectie met glycopyrronium werd 40% van

de dosis binnen 24 uur uitgescheiden in de urine. Bij COPD-patiënten die herhaalde tweemaaldaagse

toedieningen kregen met geïnhaleerd glycopyrronium varieerde de fractie van de dosis die in urine

werd uitgescheiden van 13,0% tot 14,5% bij

steady state.

De gemiddelde renale klaring was

vergelijkbaar over de diverse geteste doses alsook na een enkele en herhaalde inhalatie (bereik

281-396 ml/min).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Veiligheidsfarmacologie

In een inhalatieonderzoek bij met telemetrie gemeten honden, was het cardiovasculaire systeem een

belangrijk doelsysteem voor acute effecten van Trydonis (stijging van de hartslag, daling van de

bloeddruk, veranderingen in ECG bij hogere doses), effecten die waarschijnlijk voornamelijk verband

hielden met de bèta-2-adrenerge activiteit van formoterol en de antimuscarine activiteit van

glycopyrronium. Er was geen bewijs voor overmatig aanvullende effecten van de tripeltherapie in

vergelijking met de afzonderlijke componenten.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In onderzoeken met herhaalde inhalatiedosering met Trydonis bij ratten en honden die maximaal

13 weken duurden, hielden de belangrijkste waargenomen veranderingen verband met effecten op het

immuunsysteem (waarschijnlijk vanwege systemische, corticosteroïde effecten van

beclometasondipropionaat en zijn actieve metaboliet beclometason-17-monopropionaat) en op het

cardiovasculaire systeem (waarschijnlijk in verband met de bèta-2-adrenerge activiteit van formoterol

en de antimuscarine activiteit van glycopyrronium). Het toxicologische profiel van de tripeltherapie

was een weerspiegeling van de afzonderlijke werkzame componenten zonder relevante toename van

toxiciteit en zonder onverwachte bevindingen.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Beclometasondipropionaat/beclometason-17-monopropionaat werd verantwoordelijk gehouden voor

effecten van reproductietoxiciteit bij ratten, zoals daling van het bevruchtingspercentage,

vruchtbaarheidsindex, vroege ontwikkelingsparameters van het embryo (verlies van implantatie),

vertraging in ossificatie en toegenomen incidentie van viscerale variaties, terwijl tocolytische en

antimuscarine effecten die werden toegeschreven aan de bèta-2-adrenerge activiteit van formoterol en

de antimuscarine activiteit van glycopyrronium, invloed hadden op drachtige ratten in de late fase van

de dracht en/of de vroege fase van zogen, hetgeen leidde tot verlies van jongen.

Genotoxiciteit

Genotoxiciteit van Trydonis is niet geëvalueerd, hoewel de afzonderlijke werkzame componenten

geen genotoxische activiteit vertoonden in de conventionele testsystemen.

Carcinogeniciteit

Onderzoek op het gebied van carcinogeniciteit is niet uitgevoerd met Trydonis. In een

inhalatieonderzoek van 104 weken naar de carcinogeniciteit bij ratten en een oraal onderzoek van

26 weken naar de carcinogeniciteit bij transgene Tg.rasH2-muizen vertoonde glycopyrroniumbromide

geen carcinogeen potentieel en gepubliceerde gegevens met betrekking tot onderzoeken op lange

termijn die zijn uitgevoerd met beclometasondipropionaat en formoterolfumaraat bij ratten duiden niet

op een klinisch relevant carcinogeen potentieel.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Watervrije ethanol

Zoutzuur

Norfluraan (drijfgas)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

Spuitbus met 60 doses: 21 maanden.

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 2 maanden bij 25°C.

Na uitlevering mag het geneesmiddel gedurende maximaal 2 maanden bij een temperatuur van

maximaal 25°C worden bewaard. De gebruiker is verantwoordelijk voor enige andere bewaarduur en

-condities bij gebruik.

Spuitbus met 120 en 180 doses: 22 maanden.

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 4 maanden bij 25°C.

Na uitlevering mag het geneesmiddel gedurende maximaal 4 maanden bij een temperatuur van

maximaal 25°C worden bewaard. De gebruiker is verantwoordelijk voor enige andere bewaarduur en

-condities bij gebruik.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Vóór uitlevering:

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Niet blootstellen aan temperaturen hoger dan 50°C.

De spuitbus niet doorboren.

Voor de bewaarcondities bij gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Spuitbus (met aluminium coating) met een doseerventiel. De spuitbus wordt in een inhalator van

polypropyleen geplaatst die voorzien is van een mondstuk en een dosisteller (60 doses of 120 doses

per spuitbus) of een dosisindicator (180 doses per spuitbus), en wordt geleverd met een dop van

polypropyleen voor het mondstuk.

Verpakkingsgrootten van 1 bus met 60, 120 of 180 doses en meervoudige verpakkingen van 2 of

3 bussen met elk 120 doses.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

Voor apothekers:

Vermeld de datum van uitlevering aan de patiënt op de verpakking.

Gebruiksaanwijzing

Testen van de inhalator

Voordat de inhalator de eerste keer wordt gebruikt, dient de patiënt één dosis in de lucht te spuiten om

te controleren of de inhalator correct werkt (primen). Voordat de spuitbussen met 60, 120 of 180 doses

worden geprimed, moet de teller/indicator respectievelijk 61, 121 of 180 aangeven. Na het primen

moet de teller/indicator 60, 120 of 180 aangeven.

Gebruik van de inhalator

De patiënten dienen rechtop te staan of rechtop te zitten bij het inademen vanuit hun inhalator. De

stappen hieronder moeten worden gevolgd. BELANGRIJK: De stappen 2 tot 5 mogen niet te snel

worden uitgevoerd:

Patiënten dienen de beschermdop van het mondstuk te verwijderen en te controleren of het

mondstuk schoon is en vrij van stof en vuil en andere vreemde voorwerpen.

Patiënten dienen zo langzaam en diep mogelijk als comfortabel voor hen is uit te ademen om

hun longen leeg te maken.

Patiënten dienen de inhalator verticaal te houden met het frame van de inhalator boven en het

mondstuk onder en dienen het mondstuk tussen de tanden te plaatsen zonder erop te bijten.

Vervolgens dienen ze de lippen rond het mondstuk te plaatsen, met de tong er plat onder.

Patiënten dienen tegelijkertijd langzaam en diep door de mond in te ademen totdat de longen

gevuld zijn met lucht (dit duurt ongeveer 4-5 seconden). Onmiddellijk nadat de patiënten zijn

begonnen met inademen, dienen ze stevig op de bovenkant van de inhalator te drukken om één

dosis af te geven.

Patiënten dienen vervolgens de adem zo lang mogelijk in te houden, daarna de inhalator uit de

mond te nemen en langzaam uit te ademen. Patiënten dienen niet in de inhalator uit te ademen.

Patiënten dienen vervolgens de dosisteller of de dosisindicator te controleren om zeker te zijn

dat die heeft afgeteld.

Om het tweede dosis te inhaleren, dienen patiënten de inhalator verticaal te blijven houden gedurende

ongeveer een halve minuut en de stappen 2 tot en met 6 te herhalen.

Indien na de inhalatie nevel verschijnt uit de inhalator of uit de mondhoeken, dient de procedure vanaf

stap 2 te worden herhaald.

Na gebruik dienen patiënten de inhalator weer af te sluiten met de beschermdop voor het mondstuk en

de dosisteller of dosisindicator te controleren.

De patiënten moeten na de inhalatie hun mond spoelen of gorgelen met water zonder het in te slikken

of ze moeten hun tanden poetsen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Wanneer een nieuwe inhalator halen?

Patiënten moeten worden geadviseerd om een nieuwe inhalator te halen als de dosisteller of

dosisindicator het getal ‘20’ weergeeft. Ze dienen de inhalator niet meer te gebruiken wanneer de teller

of indicator het getal ‘0’ weergeeft, aangezien eventueel aanwezige doseringen niet meer voldoende

kunnen zijn om een volledige dosis af te geven.

Aanvullende instructies voor specifieke groepen van patiënten

Voor patiënten die zwakke handen hebben, kan het gemakkelijker zijn om de inhalator met beide

handen vast te houden. Daartoe moeten de wijsvingers op de bovenkant van de spuitbus worden

geplaatst en beide duimen aan de onderkant van de inhalator.

Patiënten die problemen ondervinden om de aërosol gelijktijdig met de inademing te activeren, kunnen

de AeroChamber Plus-voorzetkamer als hulpmiddel gebruiken; die moet correct zijn gereinigd, zoals

beschreven in de betreffende bijsluiter. Ze moeten van hun arts of apotheker advies krijgen over het

juiste gebruik en de juiste zorg van hun inhalator en voorzetkamer, terwijl hun techniek moet worden

gecontroleerd om zeker te zijn dat de geïnhaleerde werkzame stof optimaal wordt afgegeven aan de

longen. De werkzame stof wordt optimaal afgegeven aan de longen als de patiënten de AeroChamber

Plus gebruiken met één continue langzame en diepe inademing via de voorzetkamer, zonder enige

vertraging tussen de afgifte van de dosis en inhalatie. Als alternatief kunnen de patiënten na afgifte

van de dosis gewoon in- en uitademen (via de mond), volgens de instructies in de bijsluiter van de

voorzetkamer, om de werkzame stof toe te dienen. Zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2.

Reiniging

Voor de regelmatige reiniging van de inhalator moeten de patiënten de dop wekelijks van het

mondstuk verwijderen en zowel de binnen- als de buitenkant van het mondstuk schoonvegen met een

droge doek. Ze mogen de spuitbus niet uit het aandrijfdeel (actuator) verwijderen en mogen geen

water of andere vloeistoffen gebruiken om het mondstuk te reinigen.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italië

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1274/001

EU/1/18/1274/002

EU/1/18/1274/003

EU/1/18/1274/004

EU/1/18/1274/005

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 april 2018

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{DD maand JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu,

en de website van {naam van het nationaal bureau

(link)}.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trydonis 88 microgram/5 microgram/9 microgram inhalatiepoeder

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke afgegeven dosis (de dosis die uit het mondstuk komt) bevat 88 microgram

beclometasondipropionaat, 5 microgram formoterolfumaraatdihydraat en 9 microgram

glycopyrronium (als 11 microgram glycopyrroniumbromide).

Elke afgepaste dosis bevat 100 microgram beclometasondipropionaat, 6 microgram

formoterolfumaraatdihydraat en 10 microgram glycopyrronium (als 12,5 microgram

glycopyrroniumbromide).

Hulpstof met bekend effect

Elke inhalatie bevat 9,9 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder

Wit of bijna wit poeder in een witte inhalator (NEXThaler).

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve

longziekte (COPD) die niet voldoende kunnen worden behandeld met een combinatie van een

inhalatiecorticosteroïde en een langwerkende bèta-2-agonist of een combinatie van een langwerkende

bèta-2-agonist en een langwerkende muscarineantagonist (voor effecten op het onder controle krijgen

van de symptomen en het voorkomen van exacerbaties, zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering is twee inhalaties tweemaal daags.

De maximumdosering is twee inhalaties tweemaal daags.

Bijzondere populaties

Ouderen

De dosering hoeft niet te worden aangepast bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).

Nierfunctiestoornis

Trydonis kan worden gebruikt bij de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte tot matige

nierfunctiestoornis. Gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of nierfalen dat dialyse

vereist, met name indien dit gepaard gaat met een significante daling van het lichaamsgewicht, mag

alleen worden overwogen indien het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico (zie

rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen relevante gegevens over het gebruik van Trydonis bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis; het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten

(zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Trydonis bij kinderen (jonger dan 18 jaar) voor de indicatie van

chronische obstructieve longziekte (COPD).

Wijze van toediening

Voor inhalatie.

De inhalator is een ademgestuurde inhalator. Om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op de juiste

wijze wordt toegediend, dient een arts of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënt

het correcte gebruik van de inhalator te tonen en regelmatig te controleren dat de inhalatietechniek van

de patiënt adequaat is (zie “Gebruiksaanwijzing” hieronder).

De patiënt dient te worden geadviseerd om de patiëntenbijsluiter zorgvuldig te lezen en zich te houden

aan de gebruiksaanwijzingen zoals die in de bijsluiter staan.

De patiënten moeten na de inhalatie hun mond spoelen of gorgelen met water zonder het in te slikken

of ze moeten hun tanden poetsen (zie rubriek 4.4).

Gebruiksaanwijzing

Venster

van de

dosisteller

Bescherm-

kap

Mondstuk

Lucht-

inlaat

De patiënt informeren bij gebruik van een nieuwe inhalator



Als de zak niet is verzegeld of als deze beschadigd is, of als de inhalator zichtbaar kapot is of

beschadigingen heeft, moet de patiënt hem terugbrengen naar de persoon van wie de patiënt

hem heeft gekregen en een nieuwe vragen.



De patiënt moet op het etiket op de verpakking de datum noteren waarop de zak geopend is.



Het venster van de dosisteller moet op “120” staan. Als het weergegeven cijfer lager is dan

“120”, moet de patiënt de inhalator terugbrengen naar de persoon die hem heeft gegeven en een

nieuwe vragen.

Gebruik van de inhalator

De patiënten dienen te staan of rechtop te zitten bij het inademen vanuit hun inhalator. De stappen

hieronder moeten worden gevolgd.

Patiënten dienen de inhalator rechtop vast te houden, het aantal doses te controleren (elk getal

tussen de “1” en “120” geeft aan dat er nog doses over zijn in de inhalator) en het

beschermkapje volledig te openen.

Patiënten dienen zo langzaam en diep mogelijk als comfortabel voor hen is uit te ademen om

hun longen leeg te maken.

Patiënten dienen de lippen rondom het mondstuk te sluiten, zonder de luchtinlaat te bedekken of

via de luchtinlaat in te ademen.

Patiënten dienen krachtig en diep via de mond in te ademen. Het kan zijn dat ze iets proeven of

dat ze een klikje horen of voelen wanneer ze de dosis innemen.

Patiënten dienen vervolgens de inhalator uit de mond te nemen, de adem zo lang als comfortabel

voor hen is (5-10 seconden lang) in te houden en daarna langzaam uit te ademen. Patiënten

mogen niet via de inhalator uitademen.

Na gebruik dienen patiënten de inhalator weer rechtop te kantelen, het beschermkapje volledig

te sluiten en te controleren of de dosisteller met 1 dosis heeft afgeteld.

Als nog een dosis moet worden ingenomen, moeten de patiënten de stappen 1 tot en met 6

herhalen.

NB: Het aantal inhalaties dat in het venster op het omhulsel wordt weergegeven, telt niet af wanneer

het beschermkapje wordt gesloten als de patiënt niet heeft ingeademd via de inhalator. De patiënt dient

geïnstrueerd te worden dat hij/zij het beschermkapje van de inhalator alleen mag openen wanneer dat

nodig is. In het geval dat de patiënt de inhalator heeft geopend, maar niet heeft ingeademd en het

beschermkapje wordt gesloten, gaat de dosis terug naar het poederreservoir in de inhalator; de

volgende dosis kan op veilige wijze worden ingeademd.

Reinigen

Het is normaal gesproken niet nodig de inhalator schoon te maken. Patiënten mogen de inhalator na

gebruik schoonmaken met een droge doek of tissue, maar niet met water of andere vloeistoffen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Niet voor acuut gebruik

Dit geneesmiddel is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episodes van bronchospasme en

evenmin voor behandeling van een acute exacerbatie van de ziekte (d.w.z. als noodmedicatie).

Overgevoeligheid

Er zijn acute overgevoeligheidsreacties gemeld na toediening. Indien symptomen doen vermoeden dat

zich allergische reacties voordoen, met name angio-oedeem (waaronder problemen met ademen of

slikken, zwelling van tong, lippen en gezicht), urticaria of huiduitslag, moet de behandeling

onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Paradoxale bronchospasmen

Er kunnen paradoxale bronchospasmen optreden met een onmiddellijke toename van piepen en

kortademigheid na de toediening. Dit dient direct te worden behandeld met een snelwerkende

inhaleerbare bronchusverwijder (noodmedicatie). De behandeling moet onmiddellijk worden gestopt,

de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Verergering van de ziekte

Aanbevolen wordt om de behandeling niet abrupt te staken. Indien patiënten de behandeling niet

effectief vinden, dienen ze met de behandeling door te gaan maar medisch advies te vragen.

Toenemend gebruik van snelwerkende bronchusverwijders duidt op een achteruitgang van de

onderliggende aandoening en vraagt om een herbeoordeling van de behandeling. Plotselinge of

progressieve verslechtering van symptomen kan levensbedreigend zijn en de patiënt dient dan

dringend een medische beoordeling te ondergaan.

Cardiovasculaire effecten

Vanwege de aanwezigheid van een langwerkende bèta-2-agonist en een langwerkende

muscarineantagonist dient Trydonis met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met

hartritmestoornissen, met name een derdegraads atrioventriculair blok en tachyaritmieën (versnelde

en/of onregelmatige hartslag, waaronder atriumfibrillatie), idiopathische subvalvulaire aortastenose,

hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte (met name acuut myocardinfarct,

ischemische hartziekte, congestief hartfalen), occlusieve vaatziekten (met name arteriosclerose),

arteriële hypertensie en aneurysma.

Ook dient voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van patiënten die verlenging van het

QTc-interval hebben of dit vermoedelijk hebben, (QTc > 450 milliseconden voor mannen of

> 470 milliseconden voor vrouwen), hetzij congenitaal hetzij geïnduceerd door geneesmiddelen.

Patiënten die de diagnose van de beschreven cardiovasculaire aandoeningen hadden, werden

uitgesloten van klinische onderzoeken met Trydonis.

Indien anesthesie met gehalogeneerde anesthetica wordt gepland, dient te worden gewaarborgd dat

Trydonis niet wordt toegediend gedurende ten minste 12 uur voor aanvang van de anesthesie, vanwege

het risico op cardiale aritmieën.

Voorzichtigheid is tevens vereist bij de behandeling van patiënten met thyreotoxicose, diabetes

mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie.

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een

ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die inhalatiecorticosteroïden

kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met een toenemende

steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen inhalatiecorticosteroïden wat

betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD,

omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van

COPD-exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere

leeftijd, lage

body mass index

(BMI) en ernstig COPD.

Systemische effecten van corticosteroïden

Systemische effecten kunnen met elke inhalatiecorticosteroïde optreden, met name indien gedurende

lange tijd hoge doses worden voorgeschreven. De dagelijkse dosis Trydonis komt overeen met een

middelmatige dosis inhalatiecorticosteroïde. De kans dat deze effecten optreden, is met

inhalatiecorticosteroïden veel minder groot dan met orale corticosteroïden. Mogelijke systemische

effecten zijn onder meer: het syndroom van Cushing, gezichtskenmerken van het syndroom van

Cushing, bijniersuppressie, groeiretardatie, vermindering van de botmineraaldichtheid en, minder

vaak, een reeks van psychologische of gedragseffecten, zoals psychomotorische hyperactiviteit,

slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (voornamelijk bij kinderen). Daarom is het belangrijk dat

de patiënt regelmatig opnieuw wordt beoordeeld).

Trydonis dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met actieve of latente

pulmonaire tuberculose en aan patiënten met schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen.

Hypokaliëmie

Mogelijk ernstige hypokaliëmie kan voortvloeien uit therapie met een bèta-2-agonist. Dit kan tot

cardiovasculaire bijwerkingen leiden. Voorzichtigheid is met name geboden bij ernstig zieke

patiënten, omdat dit effect kan worden versterkt door hypoxie. Hypokaliëmie kan ook toenemen door

gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen induceren, zoals

xanthinederivaten, steroïden en diuretica (zie rubriek 4.5).

Bovendien is voorzichtigheid geboden wanneer meerdere snelwerkende bronchusverwijders worden

gebruikt. Aanbevolen wordt dat in zulke situaties de kaliumgehaltes in serum worden gecontroleerd.

Hyperglykemie

De inhalatie van formoterol kan een stijging van de bloedglucosegehaltes veroorzaken. Daarom moet

tijdens behandeling de bloedglucose worden gecontroleerd met inachtneming van vastgelegde

richtlijnen voor patiënten met diabetes.

Anticholinerg effect

Glycopyrronium moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met

nauwekamerhoekglaucoom, prostaathyperplasie of urineretentie. Patiënten moeten worden

geïnformeerd over de klachten en symptomen van acute nauwehoekglaucoom, dat de behandeling

moet worden gestaakt en dat ze onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als zich een van

deze klachten of symptomen ontwikkelt.

Bovendien wordt, vanwege het anticholinerge effect van glycopyrronium, de langdurige gelijktijdige

toediening met andere geneesmiddelen die anticholinergica bevatten, niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, waaronder patiënten met nierfalen dat dialyse

vereist, met name indien dit gepaard gaat met een significante daling van het lichaamsgewicht, mag

Trydonis alleen worden gebruikt indien het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico

(zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag Trydonis alleen worden gebruikt indien het

verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten

worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Preventie van orofaryngeale infecties

Om het risico op orofaryngeale candida-infectie tot een minimum te beperken, moeten patiënten

worden geadviseerd om na inhalatie van de voorgeschreven dosis de mond te spoelen of te gorgelen

met water zonder het in te slikken of om de tanden te poetsen.

Visusstoornis

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een

patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden

overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken

waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR)

die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Lactosegehalte

Dit geneesmiddel bevat lactose.

Lactose bevat kleine hoeveelheden melkeiwitten, wat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische interacties

Aangezien glycopyrronium hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kunnen zich interacties

voordoen met geneesmiddelen die invloed hebben op de uitscheidingsmechanismen van de nieren (zie

rubriek 5.2). Het remmende effect van organische kationtransporteiwitten (met gebruikmaking van

cimetidine als “probe”-remmer van de transporteiwitten OCT2 en MATE1) in de nieren op dispositie

van geïnhaleerd glycopyrronium duidde op een beperkte toename van zijn totale systemische

blootstelling (AUC

0-t

) met 16% en een lichte afname in renale klaring met 20% vanwege gelijktijdige

toediening van cimetidine.

Beclometason is minder afhankelijk van het CYP3A-metabolisme dan sommige andere

corticosteroïden, en in het algemeen zijn interacties onwaarschijnlijk; de mogelijkheid van

systemische effecten bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A-remmers (bijv. ritonavir, cobicistat)

kan echter niet worden uitgesloten en derhalve worden voorzichtigheid en passende controle

geadviseerd bij het gebruik van dergelijke geneesmiddelen.

Farmacodynamische interacties

Gerelateerd aan formoterol

Niet-cardioselectieve bètablokkers (waaronder oogdruppels) moeten worden vermeden bij patiënten

die formoterol voor inhalatie gebruiken. Als ze om dwingende redenen worden toegediend, zal het

effect van formoterol afnemen of verdwijnen.

Gelijktijdig gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel aanvullende effecten

hebben; daarom is voorzichtigheid vereist wanneer andere bèta-adrenerge geneesmiddelen gelijktijdig

met formoterol worden voorgeschreven.

Gelijktijdige behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, antihistaminica,

monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva en fenothiazines kan leiden tot een verlengd

QT-interval en tot een toename van het risico op ventriculaire aritmieën. Bovendien kunnen L-dopa,

L-thyroxine, oxytocine en alcohol leiden tot verminderde tolerantie van het hart met betrekking tot

bèta-2-sympathicomimetica.

Gelijktijdige behandeling met monoamineoxidaseremmers, waaronder geneesmiddelen met

vergelijkbare eigenschappen, zoals furazolidon en procarbazine, kan een versterkende werking hebben

op hypertensieve reacties.

Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die gelijktijdige anesthesie met gehalogeneerde

koolwaterstoffen krijgen.

Gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden of diuretica kan een versterkende werking

hebben op het hypokaliëmische effect van bèta-2-agonisten (zie rubriek 4.4). Hypokaliëmie kan de

dispositie verhogen met betrekking tot aritmieën bij patiënten die worden behandeld met

digitalisglycosiden.

Gerelateerd aan glycopyrronium

De langdurige gelijktijdige toediening van Trydonis met andere geneesmiddelen die anticholinergica

bevatten, is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Trydonis bij zwangere

vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van glucocorticoïden is bekend

dat ze effecten veroorzaken in de vroege fase van de zwangerschap, terwijl

bèta-2-sympathicomimetica, zoals formoterol tocolytische effecten hebben. Uit voorzorg heeft het

daarom de voorkeur het gebruik van Trydonis te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de

baring.

Trydonis mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het voordeel voor de patiënt

opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zuigelingen en pasgeborenen van moeders die

aanzienlijke doses krijgen, moeten worden opgevolgd voor bijniersuppressie.