Uptravi 400 µg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 200 microgram selexipag.
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 microgram selexipag.
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 600 microgram selexipag.
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 800 microgram selexipag.
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 microgram selexipag.
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1200 microgram selexipag.
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1400 microgram selexipag.
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1600 microgram selexipag.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, lichtgele filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `2' op één
zijde.
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, lichtpaarse filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `6' op
één zijde.
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, groene filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `8' op één
zijde.
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, oranje filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `10' op één
zijde.
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, donkerpaarse filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `12'
op één zijde.
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, donkergele filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `14' op
één zijde.
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten
Ronde, bruine filmomhulde tabletten met een doorsnede van 7,3 mm en met de inscriptie `16' op één
zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Uptravi is geïndiceerd voor de langdurige behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij
volwassen patiënten met WHO-functionele klasse (FC) II-III, hetzij als combinatietherapie bij
patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met een endothelinereceptorantagonist
(ERA) en/of een fosfodiësterase type 5 (PDE-5)-remmer, hetzij als monotherapie bij patiënten die niet
voor deze behandelingen in aanmerking komen.
Werkzaamheid is aangetoond in een PAH-populatie, waaronder idiopathische en erfelijke PAH, PAH
geassocieerd met bindweefselaandoeningen en PAH geassocieerd met gecorrigeerde
ongecompliceerde congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling mag alleen worden ingesteld en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de
behandeling van PAH.
Dosering
Geïndividualiseerde dosistitratie
Iedere patiënt moet worden opgetitreerd naar de hoogste persoonlijk verdraagbare dosis, die kan
variëren van 200 microgram tweemaal daags tot 1600 microgram tweemaal daags (geïndividualiseerde
onderhoudsdosis).
Bij patiënten bij wie optitratie beperkt werd door andere redenen dan bijwerkingen die een
weerspiegeling vormen van het werkingsmechanisme van selexipag, kan een tweede poging worden
gedaan om op te titreren naar de hoogste persoonlijk verdraagbare dosis tot een maximum van
1600 microgram tweemaal daags.
Geïndividualiseerde onderhoudsdosis
De hoogste verdraagbare dosis die wordt bereikt tijdens dosistitratie moet worden gehandhaafd. Als de
behandeling bij een bepaalde dosis na verloop van tijd minder goed wordt verdragen, moet
symptomatische behandeling en/of dosisverlaging naar de vorige lagere dosis worden overwogen.
Onderbrekingen en staken
Als een dosis wordt overgeslagen, moet deze zo snel mogelijk alsnog worden ingenomen. De gemiste
dosis moet niet worden ingenomen als de volgende dosis volgens schema binnen ongeveer 6 uur moet
worden ingenomen.
Als de behandeling 3 dagen of langer is onderbroken, moet Uptravi opnieuw worden gestart met een
lagere dosis en vervolgens opgetitreerd.
Er is beperkte ervaring met abrupt staken van selexipag bij patiënten met PAH. Er zijn geen
aanwijzingen waargenomen voor acute rebound.
Als echter wordt besloten de behandeling met Uptravi te stoppen, dient dit geleidelijk te gebeuren
terwijl met een alternatieve behandeling wordt begonnen.
Dosisaanpassingen met gelijktijdige toediening van matig sterke CYP2C8-remmers
Verlaag de dosis Uptravi naar eenmaal daags bij gelijktijdige toediening met matig sterke CYP2C8-
remmers (bijv. clopidogrel, deferasirox en teriflunomide). Als de therapie met een bepaalde dosis niet
wordt verdragen, moet behandeling van de symptomen en/of een dosisverlaging tot de volgende lagere
dosis worden overwogen. Wanneer gelijktijdige toediening met de matig sterke CYP2C8-remmer
gestopt wordt, keer dan terug naar de tweemaal daagse doseringsfrequentie van Uptravi (zie rubriek
4.5).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen ( 65 jaar)
Er is geen aanpassing van het doseringsschema nodig bij ouderen (zie rubriek 5.2). Er is beperkte
klinische ervaring bij patiënten ouder dan 75 jaar en daarom is bij het gebruik van Uptravi in deze
populatie voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Selexipag mag niet worden toegediend bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-klasse C; zie rubriek 4.4). Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-
klasse B) moet de aanvangsdosis van de behandeling 200 microgram eenmaal daags zijn, die in
wekelijkse intervallen wordt verhoogd in stappen van 200 microgram eenmaal daags tot er
bijwerkingen optreden die een weerspiegeling vormen van het werkingsmechanisme van selexipag en
die niet worden verdragen of medisch kunnen worden behandeld. Bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen aanpassing van het doseringsschema nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van selexipag bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 0 tot 18 jaar
zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Toediening van selexipag bij pediatrische
patiënten wordt niet aanbevolen. Dieronderzoek duidde op een verhoogd risico op intussusceptie, maar
de klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De filmomhulde tabletten moeten 's ochtends en 's avonds oraal worden ingenomen. Om de
verdraagbaarheid te verbeteren wordt geadviseerd Uptravi met voedsel in te nemen en, aan het begin
van elke optitratiefase, de eerste verhoogde dosis 's avonds in te nemen.
De tabletten mogen niet worden gebroken of verpulverd, er mag niet op worden gekauwd, en ze
moeten met water worden doorgeslikt.
Slechtziende of blinde patiënten moeten worden geïnstrueerd iemand om hulp te vragen bij het
innemen van Uptravi tijdens de titratieperiode.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris.
Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden.
Gedecompenseerd hartfalen indien niet onder strikte medische supervisie.
Ernstige hartritmestoornissen.
Cerebrovasculaire gebeurtenissen (bijv. transiënte ischemische aanval, beroerte) in de
voorgaande 3 maanden.
Aangeboren of verworven hartklepdefecten met klinisch relevante myocarddisfunctie die niet is
gerelateerd aan pulmonale hypertensie.
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil; zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie
Selexipag heeft vaatverwijdende eigenschappen die een daling van de bloeddruk kunnen veroorzaken.
Alvorens Uptravi voor te schrijven, moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve gevolgen kunnen ondervinden van vaatverwijdende effecten
(bijv. patiënten die antihypertensieve behandeling krijgen of met hypotensie in rust, hypovolemie,
ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie) (zie rubriek 4.8).
Hyperthyreoïdie
Bij gebruik van Uptravi is hyperthyreoïdie waargenomen. Schildklierfunctieonderzoeken worden
aanbevolen afhankelijk van het klinische beeld bij tekenen of symptomen van hyperthyreoïdie (zie
rubriek 4.8).
Pulmonale veno-occlusieve aandoening
Ouderen ( 65 jaar)
Er is beperkte klinische ervaring met het gebruik van selexipag bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Uptravi in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen klinische ervaring met selexipag bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-
Pugh-klasse C) en daarom mag de behandeling niet bij deze patiënten worden gegeven. De
blootstelling aan selexipag en zijn actieve metaboliet is verhoogd bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B; zie rubriek 5.2). Bij patiënten met een matige
leverfunctiestoornis moet Uptravi eenmaal daags worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) is voorzichtigheid
geboden tijdens dosistitratie. Er is geen ervaring met Uptravi bij patiënten die dialyse ondergaan (zie
rubriek 5.2). Daarom moet Uptravi niet worden gebruikt bij deze patiënten.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik
van selexipag (zie rubriek 4.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van andere geneesmiddelen op selexipag
Selexipag wordt door carboxylesterases gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet (zie rubriek 5.2).
Selexipag en zijn actieve metaboliet ondergaan beide oxidatieve metabolisering, voornamelijk door
CYP2C8 en in geringere mate door CYP3A4. De glucuronidering van de actieve metaboliet wordt
gekatalyseerd door UGT1A3 en UGT2B7. Selexipag en zijn actieve metaboliet zijn substraten van
OATP1B1 en OATP1B3. Selexipag is een zwak substraat van de P-gp effluxpomp. De actieve
metaboliet is een zwak substraat van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
De farmacokinetiek van selexipag en zijn actieve metaboliet wordt niet beïnvloed door warfarine.
Remmers van CYP2C8
In aanwezigheid van tweemaal daags 600 mg gemfibrozil, een sterke CYP2C8-remmer, werd de
blootstelling aan selexipag ongeveer 2 maal zo hoog, terwijl de blootstelling aan de actieve metaboliet
die de belangrijkste bijdrage aan de werkzaamheid levert, ongeveer 11-voudig toenam. Gelijktijdige
toediening van Uptravi en sterke CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van Uptravi en clopidogrel (laaddosis van 300 mg of onderhoudsdosis van
75 mg eenmaal daags) had een matig sterke CYP2C8-remmer geen relevant effect op de blootstelling
aan selexipag, maar verhoogde de blootstelling aan de actieve metaboliet ongeveer 2,2 en 2,7 keer, na
respectievelijk de laaddosis en onderhoudsdosis. De dosisfrequentie van Uptravi moet teruggebracht
worden naar eenmaal daags wanneer gelijktijdig toegediend met matig sterke CYP2C8-remmers (bijv.
clopidogrel, deferasirox, teriflunomide). Wanneer gelijktijdige toediening met de matig sterke
Inductoren van CYP2C8
In aanwezigheid van eenmaal daags 600 mg rifampicine, een inductor van CYP2C8 (en van UGT-
enzymen) veranderde de blootstelling aan selexipag niet, terwijl de blootstelling aan de actieve
metaboliet halveerde. Aanpassing van de dosering van selexipag kan nodig zijn bij gelijktijdige
toediening van inductoren van CYP2C8 (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne).
Remmers van UGT1A3 en UGT2B7
Het effect van sterke remmers van UGT1A3 en UGT2B7 (valproïnezuur, probenecide en fluconazol)
op de blootstelling aan selexipag en zijn actieve metaboliet is niet onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden bij gelijktijdige toepassing van deze geneesmiddelen en Uptravi. Een potentiële
farmacokinetische interactie met sterke remmers van UGT1A3 en UGT2B7 kan niet worden
uitgesloten.
Remmers en inductoren van CYP3A4
In aanwezigheid van 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir tweemaal daags, een sterke CYP3A4-remmer,
werd de blootstelling aan selexipag ongeveer 2 maal zo hoog, terwijl de blootstelling aan de actieve
metaboliet van selexipag niet veranderde. Gezien de 37 maal hogere potentie van de actieve
metaboliet, is dit effect niet klinisch relevant. Aangezien een sterke remmer van CYP3A4 geen
invloed had op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet, wat erop duidt dat de CYP3A4-route
niet belangrijk is voor de eliminatie van de actieve metaboliet, wordt er van CYP3A4-inductoren geen
effect op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet verwacht.
PAH-specifieke behandelingen
In het placebogecontroleerde fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH leidde het gebruik van selexipag
in combinatie met zowel een ERA als een PDE-5-remmer tot een 30% lagere blootstelling aan de
actieve metaboliet.
Transporterremmers (lopinavir/ritonavir)
In de aanwezigheid van 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir tweemaal daags, een sterke OATP-
(OATP1B1 en OATP1B3) en P-gp-remmer, werd de blootstelling aan selexipag ongeveer 2 maal zo
hoog, terwijl de blootstelling aan de actieve metaboliet van selexipag niet veranderde. Gezien het feit
dat het grootste deel van het farmacologische effect wordt veroorzaakt door de actieve metaboliet, is
dit effect niet klinisch relevant.
Het effect van selexipag op andere geneesmiddelen
Selexipag en zijn actieve metaboliet remmen of induceren cytochroom P450-enzymen en
transporteiwitten niet in klinisch relevante concentraties.
Anticoagulantia of remmers van bloedplaatjesaggregatie
In vitro is selexipag een remmer van bloedplaatjesaggregatie. In het placebogecontroleerde
fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH werd geen verhoogd bloedingsrisico vastgesteld met
selexipag vergeleken met placebo, ook niet wanneer selexipag werd toegediend in combinatie met
anticoagulantia (zoals heparine, anticoagulantia van het cumarinetype) of remmers van
bloedplaatjesaggregatie. In een onderzoek met gezonde proefpersonen had selexipag (400 microgram
tweemaal daags) geen effect op de blootstelling aan S-warfarine (CYP2C9-substraat) of R-warfarine
(CYP3A4-substraat) na een eenmalige dosis van 20 mg warfarine. Selexipag had geen invloed op het
farmacodynamische effect van warfarine op de internationale genormaliseerde ratio.
Midazolam
Bij steady state na optitratie naar 1600 microgram selexipag tweemaal daags werd geen klinisch
relevante verandering waargenomen in blootstelling aan midazolam, een gevoelig substraat van
CYP3A4 in het maag-darmkanaal en in de lever, of aan de metaboliet 1-hydroxymidazolam. Bij
gelijktijdige toediening van selexipag en CYP3A4-substraten is aanpassing van de dosering niet nodig.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik
van selexipag (zie rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van selexipag bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit.
Selexipag en zijn belangrijkste metaboliet lieten in vitro bij de diersoorten die in de
reproductietoxiciteitsstudies werden gebruikt een 20 tot 80 maal lagere potentie voor de prostacycline
(IP)-receptor zien dan bij de mens. Daarom zijn de veiligheidsmarges voor potentiële IP-receptor-
gemedieerde effecten op de voortplanting dienovereenkomstig lager dan voor niet-IP-gerelateerde
effecten (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van Uptravi wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of selexipag/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Bij ratten
wordt/worden selexipag/metabolieten in de melk uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Een risico voor de
zuigeling kan niet worden uitgesloten. Uptravi mag niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. In onderzoeken met ratten veroorzaakten hoge doses
selexipag voorbijgaande verstoringen van de bronstcycli die geen invloed hadden op de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Uptravi heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De
klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van selexipag (zoals hoofdpijn of
hypotensie, zie rubriek 4.8) moeten in overweging worden genomen bij de beoordeling van de
rijvaardigheid van de patiënt en diens vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken, kaakpijn, myalgie,
pijn in de extremiteiten, artralgie en overmatig blozen. Deze reacties treden frequenter op tijdens de
optitratiefase. De meeste van deze bijwerkingen zijn licht tot matig ernstig.
De veiligheid van selexipag is beoordeeld in een langlopend placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
bij 1156 patiënten met symptomatische PAH. De gemiddelde behandelingsduur was 76,4 weken
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen die uit de registratiestudie werden verkregen, zijn hieronder in tabelvorm
weergegeven. De bijwerkingen zijn ingedeeld op basis van de frequenties binnen elke
systeem-/orgaanklasse (SOC) en weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Frequenties hebben
de volgende definities: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot <1/10); soms (1/1.000 tot <1/100);
zelden (1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en
Anemie*
lymfestelselaandoeningen
Hemoglobine verlaagd*
Endocriene aandoeningen
Hyperthyreoïdie*
Thyroïdstimulerend
hormoon verlaagd
Voedings- en
Verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Gewichtsvermindering
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn*
Hartaandoeningen
Sinustachycardie*
Bloedvataandoeningen
Overmatig blozen*
Hypotensie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Nasofaryngitis (van Neusverstopping
en mediastinumaandoeningen
niet-infectieuze
oorsprong)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree*
Abdominale pijn
Braken*
Dyspepsie*
Nausea*
Huid- en
Rash
onderhuidaandoeningen
Urticaria
Erytheem
Skeletspierstelsel- en
Kaakpijn*
bindweefselaandoeningen
Myalgie*
Artralgie*
Pijn in extremiteit*
Algemene aandoeningen en
Pijn
toedieningsplaatsstoornissen
* Zie de rubriek `Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Farmacologische effecten geassocieerd met titratie en onderhoudsbehandeling
Bijwerkingen geassocieerd met het werkingsmechanisme van selexipag werden vaak waargenomen,
met name tijdens de fase van geïndividualiseerde dosistitratie, en zijn weergegeven in de tabel
hieronder:
Geassocieerde prostacycline-
Titratie
Onderhoud
achtige bijwerkingen
Selexipag
Placebo
Selexipag
Placebo
Hoofdpijn
64%
28%
40%
20%
Diarree
36%
12%
30%
13%
Nausea
29%
13%
20%
10%
Kaakpijn
26%
4%
21%
4%
Myalgie
15%
5%
9%
3%
Pijn in extremiteit
14%
5%
13%
6%
Braken
14%
4%
8%
6%
11%
4%
10%
3%
Artralgie
7%
5%
9%
5%
Deze effecten zijn doorgaans voorbijgaand of beheersbaar met symptomatische behandeling. Van de
patiënten die selexipag gebruikten, staakte 7,5% de behandeling vanwege deze bijwerkingen. Het
geschatte percentage ernstige bijwerkingen was 2,3% in de selexipaggroep en 0,5% in de
placebogroep. In de klinische praktijk is waargenomen dat gastro-intestinale gebeurtenissen
reageerden op geneesmiddelen tegen diarree, braken en misselijkheid en/of geneesmiddelen voor
functionele gastro-intestinale aandoeningen. Gebeurtenissen geassocieerd met pijn werden vaak
behandeld met analgetica (zoals paracetamol).
Hemoglobinedaling
In een placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH waren bij regelmatige bezoeken
de gemiddelde absolute veranderingen in hemoglobine ten opzichte van de uitgangssituatie -0,21
tot -0,01 mmol/l (-0,34 tot -0,02 g/dl) in de selexipaggroep tegenover -0,03 tot 0,16 mmol/l (-0,05 tot
0,25 g/dl) in de placebogroep. Een daling van het hemoglobinegehalte vanaf de uitgangssituatie tot
minder dan 6,2 mmol/l (10 g/dl) werd gemeld bij 8,6% van de met selexipag behandelde patiënten en
bij 5,0% van de met placebo behandelde patiënten.
In een placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde PAH waren
bij regelmatige bezoeken de gemiddelde absolute veranderingen in hemoglobine ten opzichte van
baseline -1,10 tot -0,78 mmol/l (-1,77 tot -1,26 g/dl) in de groep met tripeltherapie (selexipag,
macitentan, tadalafil) tegenover -1,00 tot 0,79 mmol/l (-1,61 tot -1,28 g/dl) in de groep met
duotherapie (placebo, macitentan en tadalafil). Een daling van het hemoglobinegehalte vanaf baseline
tot minder dan 6,2 mmol/l (10 g/dl) werd gemeld bij 19,0% van de patiënten in de groep met
tripeltherapie en bij 14,5% in de groep met duotherapie. Anemie werd gerapporteerd met de frequentie
`zeer vaak' (13,4%) in de groep met tripeltherapie tegenover `vaak' (8,3%) in de groep met
duotherapie.
Schildklierfunctieonderzoeken
In een placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH werd bij 1,6% van de patiënten
in de selexipag-groep hyperthyreoïdie gemeld tegenover geen enkel geval in de placebogroep (zie
rubriek 4.4). Bij de meeste bezoeken in de selexipag-groep werd er een daling (tot -0,3 mU/l vanaf een
mediane waarde bij de uitgangssituatie van 2,5 mU/l) van mediaan thyroïdstimulerend hormoon
waargenomen. In de placebogroep was weinig verandering in de mediane waarden aanwijsbaar. In
geen van beide groepen waren er gemiddelde veranderingen in tri-joodthyronine of thyroxine.
Verhoogde hartslagfrequentie
In het placebogecontroleerde fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH werd 2-4 uur na dosisinname
een voorbijgaande toename in gemiddelde hartslagfrequentie van 3-4 slagen per minuut (bpm)
waargenomen. Elektrocardiografie liet sinustachycardie zien bij 11,3% van de patiënten in de
selexipag-groep tegenover 8,8% in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Hypotensie
In de placebogecontroleerde fase 3-studie bij patiënten met PAH werd bij 5,8% van de patiënten in de
selexipag-groep hypotensie gemeld, tegenover 3,8% in de placebogroep. Gemiddelde absolute
veranderingen in de systolische bloeddruk varieerden op regelmatige bezoeken van 2,0 tot
1,5 mmHg ten opzichte van baseline in the selexipag-groep, tegenover 1,3 tot 0,0 mmHg in de
placebogroep. De veranderingen in de diastolische bloeddruk varieerden van 1,6 tot 0,1 mmHg in
de selexipag-groep, tegenover 1,1 tot 0,3 mmHg in de placebogroep. Afname van de systolische
bloeddruk tot onder 90 mmHg werd genoteerd bij 9,7% van de patiënten in de selexipag-groep,
tegenover 6,7% in de placebogroep.
Dyspepsie
In een placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde PAH werd
dyspepsie gemeld met de frequentie `zeer vaak' (16,8%) bij patiënten die tripeltherapie kregen
Veiligheid op lange termijn
Van de 1.156 patiënten die deelnamen aan de registratiestudie werden er 709 geïncludeerd in een
langdurige open-label extensiestudie (330 patiënten die doorgingen met selexipag vanuit de
GRIPHON-studie en 379 patiënten die in de GRIPHON-studie placebo kregen en overstapten op
selexipag). Langdurige opvolging van patiënten behandeld met selexipag met een mediane
behandelduur van 30,5 maand en met een maximale behandelduur tot 103 maanden liet een
veiligheidsprofiel zien dat gelijk was aan dat wat was waargenomen in de bovenbeschreven
registratiestudie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werden geïsoleerde gevallen van overdosering tot 3200 microgram gemeld. Lichte, voorbijgaande
misselijkheid was het enige gemelde gevolg. In het geval van overdosering moeten indien nodig
ondersteunende maatregelen worden genomen. Dialyse is waarschijnlijk niet effectief aangezien
selexipag en zijn actieve metaboliet sterk aan eiwitten binden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, bloedplaatjesaggregatieremmers
uitgezonderd heparine, ATC-code: B01AC27
Werkingsmechanisme
Selexipag is een selectieve IP-receptoragonist die verschilt van prostacycline en zijn analoga.
Selexipag wordt door carboxylesterases gehydroliseerd tot zijn actieve metaboliet, die ongeveer 37
maal krachtiger is dan selexipag. Selexipag en de actieve metaboliet zijn IP-receptoragonisten met een
hoge affiniteit, en met een hoge selectiviteit voor de IP-receptor versus andere prostanoïdereceptoren
(EP1-EP4, DP, FP en TP). Selectiviteit tegen EP1, EP3, FP en TP is belangrijk omdat dit goed
beschreven contractiele receptoren zijn in het maag-darmkanaal en de bloedvaten. Selectiviteit tegen
EP2, EP4 en DP1 is belangrijk omdat deze receptoren betrokken zijn bij immuunonderdrukkende
effecten.
Stimulatie van de IP-receptor door selexipag en de actieve metaboliet leidt tot vaatverwijdende, maar
ook antiproliferatieve en antifibrotische effecten. Selexipag verhindert cardiale en pulmonale
remodellering in een rattenmodel voor PAH en veroorzaakt proportionele dalingen in pulmonale en
perifere druk, hetgeen erop duidt dat perifere vasodilatatie een weerspiegeling vormt van pulmonale
farmacodynamische werkzaamheid. In vitro veroorzaakt selexipag geen desensibilisatie van de IP-
receptor en in een rattenmodel ook geen tachyfylaxie.
Farmacodynamische effecten
Cardiale elektrofysiologie
In een gedegen QT-onderzoek met gezonde proefpersonen lieten herhaalde doses van 800 en
1600 microgram selexipag tweemaal daags geen effect zien op cardiale repolarisatie (QTc-interval) of
Stollingsfactoren
In fase 1- en 2-onderzoeken werd met selexipag een lichte daling van de vonwillebrandfactor (vWF)-
plasmaspiegels waargenomen; de vWF-waarden bleven boven de ondergrens van de normaalwaarden.
Pulmonale hemodynamiek
In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek werden de hemodynamische
variabelen onderzocht na 17 weken behandeling bij patiënten met PAH WHO FC II-III die gelijktijdig
ERA's en/of PDE-5-remmers kregen. Patiënten bij wie selexipag werd getitreerd naar een individueel
verdragen dosis (in stappen van 200 microgram tweemaal daags tot 800 microgram tweemaal daags;
N = 33) bereikten een statistisch significante gemiddelde afname van de pulmonale vaatweerstand met
30,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: -44,7%; -12,2%; p = 0,0045) en een toename van de
hartindex (gemiddeld behandeleffect) met 0,48 l/min/m2 (95%-BI: 0,13; 0,83) vergeleken met placebo
(N = 10).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij patiënten met PAH
Het effect van selexipag op de progressie van PAH werd aangetoond in een multicenter, langlopend
(maximale blootstellingsduur ongeveer 4,2 jaar), dubbelblind, placebogecontroleerd,
gebeurtenisgedreven fase 3-onderzoek met parallelle groepen (GRIPHON) met 1156 patiënten met
symptomatische PAH (WHO FC I-IV). Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo (N = 582) of
selexipag (N = 574) tweemaal daags. De dosis werd in wekelijkse intervallen verhoogd in stappen van
200 microgram tweemaal daags om de geïndividualiseerde onderhoudsdosis te bepalen
(200-1600 microgram tweemaal daags).
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de tijd tot het eerste optreden van een gebeurtenis van
morbiditeit of mortaliteit tot aan het einde van de behandeling, gedefinieerd als samengesteld eindpunt
bestaande uit overlijden (ongeacht de oorzaak); of ziekenhuisopname vanwege PAH; of progressie van
PAH leidend tot de noodzaak van een longtransplantatie of atriale ballonseptostomie; of instelling van
parenterale behandeling met een prostanoïde of chronische zuurstoftherapie; of andere
ziekteprogressievoorvallen (patiënten met WHO FC II of III in de uitgangssituatie) bevestigd aan de
hand van een afname van de afstand bij de 6-minutenwandeltest (6MWD) vanaf de uitgangssituatie
( 15%) en verergering van WHO FC of (patiënten met WHO FC III of IV in de uitgangssituatie)
bevestigd aan de hand van een afname van de afstand bij de 6MWD vanaf de uitgangssituatie ( 15%)
en de noodzaak van een aanvullende PAH-specifieke behandeling.
Alle voorvallen werden bevestigd door een onafhankelijke beoordelingscommissie die was
geblindeerd voor de toegewezen behandeling.
De gemiddelde leeftijd was 48,1 jaar (spreiding 18-80 jaar) waarbij de meeste proefpersonen blank
(65,0%) en vrouw waren (79,8%). 17,9% van de patiënten was 65 en 1,1% 75 jaar oud. Ongeveer
1%, 46%, 53% en 1% van de patiënten had PAH geclassificeerd als respectievelijk WHO FC I, II, III
en IV in de uitgangssituatie.
Idiopathische of erfelijke PAH was de meest voorkomende etiologie binnen de onderzoekspopulatie
(58%), gevolgd door PAH als gevolg van bindweefselaandoeningen (29%), PAH geassocieerd met
gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte (10%) en PAH geassocieerd met een andere
etiologie (geneesmiddelen en toxinen [2%] en HIV [1%]).
In de uitgangssituatie werd het merendeel van de geïncludeerde patiënten (80%) behandeld met een
vaste dosis van een specifieke behandeling tegen PAH, hetzij een ERA (15%), of een PDE-5-remmer
(32%), of zowel een ERA als een PDE-5-remmer (33%).
Behandeling met 200-1600 microgram selexipag tweemaal daags leidde tot een verlaging van het
optreden van gebeurtenissen van morbiditeit of mortaliteit tot 7 dagen na de laatste dosis van 40%
(risicoratio [HR] 0,60; 99%-BI: 0,46; 0,78; 1-zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) vergeleken met
placebo (figuur 1). Het gunstige effect van selexipag was voornamelijk toe te schrijven aan een
afname van ziekenhuisopnamen vanwege PAH en van andere ziekteprogressievoorvallen (tabel 1).
Figuur 1
Kaplan-Meier-schattingen van eerste morbiditeit-mortaliteitsvoorval
Samenvatting van de resultaten
Patiënten met een
Vergelijking van behandelingen: selexipag vs.
gebeurtenis
placebo
Absolute
Relatieve
Eindpunten &
Placebo
Selexipag
risico-
risicoreductie
HR
statistieken
(N = 582)
(N = 574)
reductie
(99%-BI)
(99%-BI)
p-waarde
Morbiditeit-
40%
0,60
mortaliteits-
58,3%
41,8%
16,5%
< 0,0001
(22%; 54%)
(0,46; 0,78)
voorval a
Verblijf in het
ziekenhuis
109
78
33%
0,67
5,1%
0,04
vanwege PAH b
(18,7%)
(13,6%)
(2%; 54%)
(0,46; 0,98)
n (%)
Ziekteprogressie
100
38
64%
0,36
b
10,6%
< 0,0001
(17,2%)
(6,6%)
(41%; 78%)
(0,22; 0,59)
n (%)
i.v./s.c.
Instelling van
behandeling met
een
15
11
32%
0,68
0,7%
0,53
prostanoïde- of
(2,6%)
(1,9%)
(-90%; 76%)
(0,24; 1,90)
zuurstoftherapie
b c
n (%)
Overlijden tot
37
46
-17%
1,17
EOT + 7 dagen d
-1,7%
0,77
(6,4%)
(8,0%)
(-107%; 34%)
(0,66; 2,07)
n (%)
Overlijden tot
afsluiting
105
100
3%
0,97
0,6%
0,42
onderzoek d
(18,0%)
(17,4%)
(-39%; 32%)
(0,68; 1,39)
n (%)
BI = betrouwbaarheidsinterval; EOT = einde van de behandeling; HR = risicoratio (hazard ratio); i.v. = intraveneus;
PAH = pulmonale arteriële hypertensie; s.c. = subcutaan.
(a) % patiënten met een voorval na 36 maanden = 100 × (1 ­ Kaplan-Meierschatting); risicoratio geschat op grond van het
Cox-proportioneel-risicomodel; niet-gestratificeerde 1-zijdige logrank p waarde
(b) % patiënten met een gebeurtenis als onderdeel van het primaire eindpunt tot EOT + 7 dagen; risicoratio geschat op grond
van de methode van Aalen en Johansen; 2-zijdige p waarde met gebruikmaking van de test van Gray
(c) inclusief `noodzaak van longtransplantatie of atriale septostomie' (1 patiënt met selexipag en 2 met placebo)
(d) % patiënten met een gebeurtenis tot EOT + 7 dagen of tot afsluiting van het onderzoek; risicoratio geschat op grond van
het Cox-proportioneel-risicomodel; niet-gestratificeerde 1-zijdige logrank p-waarde
De numerieke toename van overlijden tot het einde van de behandeling + 7 dagen maar niet tot
afsluiting van het onderzoek werd verder onderzocht met mathematische modellen, waaruit bleek dat
de onbalans in overlijden consistent is met de veronderstelling van een neutraal effect op PAH-sterfte
en vermindering van niet-fatale voorvallen.
Het waargenomen effect van selexipag versus placebo op het primaire eindpunt was consistent bij de
geïndividualiseerde onderhoudsdosis zoals aangegeven door de risicoratio voor de drie vooraf
gedefinieerde categorieën (0,60 voor 200-400 microgram tweemaal daags, 0,53 voor 600-
1000 microgram tweemaal daags en 0,64 voor 1200-1600 microgram tweemaal daags), wat consistent
was met het algehele behandeleffect (0,60).
De werkzaamheid van selexipag op het primaire eindpunt was consistent in subgroepen van leeftijd,
geslacht, ras, etiologie, geografisch gebied, WHO FC, en als monotherapie of in combinatie met een
ERA of een PDE-5-remmer of drievoudige combinatie met zowel een ERA als een PDE-5-remmer.
Het aantal patiënten dat als eerste gebeurtenis overleed door PAH of in het ziekenhuis werd
opgenomen vanwege PAH tot aan het einde van de behandeling was 102 (17,8%) in de selexipaggroep
en 137 (23,5%) in de placebogroep. Overlijden door PAH als onderdeel van het eindpunt werd
waargenomen bij 16 (2,8%) patiënten met selexipag en bij 14 (2,4%) patiënten met placebo.
Ziekenhuisopname vanwege PAH werd waargenomen bij 86 (15,0%) patiënten met selexipag en bij
123 (21,1%) patiënten met placebo. Selexipag verlaagde het risico op ziekenhuisopname vanwege
PAH als eerste uitkomstgebeurtenis vergeleken met placebo (HR 0,67, 99%-BI: 0,46; 0,98; 1-zijdige
logrank p = 0,04).
Het totale aantal sterfgevallen ongeacht de oorzaak tot aan het einde van het onderzoek bedroeg 100
(17,4%) in de selexipaggroep en 105 (18,0%) in de placebogroep (HR 0,97, 99%-BI: 0,68; 1,39). Het
aantal sterfgevallen door PAH tot aan het einde van het onderzoek bedroeg 70 (12,2%) in de
selexipaggroep en 83 (14,3%) in de placebogroep.
Symptomatische eindpunten
Inspanningscapaciteit werd beoordeeld als een secundair eindpunt. De mediane 6MWD in de
uitgangssituatie bedroeg respectievelijk 376 m (spreiding: 90-482 m) en 369 m (spreiding: 50-515 m)
voor patiënten met selexipag en die met placebo. Behandeling met selexipag leidde tot een
placebogecorrigeerd mediaan effect van 12 m op week 26 (99%-BI: 1; 24 m; 1-zijdige p-
waarde = 0,0027) op de 6MWD gemeten bij de dalwaarde (d.w.z. ongeveer 12 uur na
dosistoediening). Bij patiënten zonder gelijktijdige PAH-specifieke behandeling was het
placebogecorrigeerde behandeleffect 34 m (99%-BI: 10; 63 m) gemeten bij de dalwaarde.
De kwaliteit van leven werd beoordeeld in een subgroep patiënten in het GRIPHON-onderzoek aan de
hand van de Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review-vragenlijst (CAMPHOR-
vragenlijst). Er was geen significant behandeleffect vanaf de uitgangssituatie tot week 26.
Langetermijngegevens bij PAH
Patiënten die werden geïncludeerd in de registratiestudie (GRIPHON) kwamen in aanmerking om deel
te nemen aan een langdurige open-label extensiestudie. In totaal werden er in de GRIPHON-studie
574 patiënten behandeld met selexipag; hiervan gingen 330 patiënten door met de
selexipag-behandeling in de open-label extensiestudie. De mediane follow-up-duur was 4,5 jaar en de
mediane blootstelling aan selexipag was 3 jaar. Tijdens de follow-up werd er bij 28,4% van de
patiënten minimaal één ander PAH-geneesmiddel aan selexipag toegevoegd. Het grootste deel van de
behandelingsblootstelling (86,3%) bij alle 574 patiënten was echter opgebouwd zonder toevoeging van
een nieuw PAH-geneesmiddel. Kaplan-Meier-schattingen van de overleving van deze 574 patiënten in
de GRIPHON-studie zelf en de langdurige extensiestudie na 1, 2, 5 en 7 jaar waren respectievelijk
92%, 85%, 71% en 63%. De overleving na 1, 2, 5 en 7 jaar voor 273 patiënten met WHO FC II op
baseline van de registratiestudie was respectievelijk 97%, 91%, 80% en 70%. Voor 294 patiënten met
WHO FC III op baseline was dit respectievelijk 88%, 80%, 62% en 56%. Aangezien er bij een klein
deel van de patiënten aanvullende PAH-behandeling was geïnitieerd en aangezien er in de
extensiestudie geen controlegroep was, kan het overlevingsvoordeel van selexipag niet aan de hand
van deze gegevens worden bevestigd.
Initiële tripel-combinatiebehandeling met selexipag, macitentan en tadalafil bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde PAH
In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werden in totaal 247 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde PAH gerandomiseerd om het behandelingseffect te onderzoeken van initiële
tripeltherapie (selexipag, macitentan en tadalafil) (N = 123) versus initiële duotherapie (placebo,
macitentan en tadalafil) (N = 124).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Uptravi in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met pulmonale hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van selexipag en zijn actieve metaboliet zijn voornamelijk onderzocht bij gezonde
proefpersonen. De farmacokinetiek van selexipag en de actieve metaboliet was, zowel na
enkelvoudige als meervoudige dosistoediening, dosisevenredig tot een eenmalige dosis van
800 microgram en meerdere doses tot 1800 microgram tweemaal daags. Na meervoudige
dosistoediening werd steady state van selexipag en de actieve metaboliet binnen 3 dagen bereikt. Na
meervoudige dosistoediening trad geen accumulatie van de moederverbinding of de actieve metaboliet
in plasma op.
Bij gezonde proefpersonen was de interindividuele variabiliteit in blootstelling (oppervlakte onder de
curve over een toedieningsinterval) bij steady state respectievelijk 43% en 39% voor selexipag en de
actieve metaboliet. Intra-individuele variabiliteit in blootstelling was respectievelijk 24% en 19% voor
selexipag en de actieve metaboliet.
Blootstelling aan selexipag en de actieve metaboliet bij steady state was bij PAH-patiënten en gezonde
proefpersonen vergelijkbaar. De farmacokinetiek van selexipag en de actieve metaboliet bij PAH-
patiënten werd niet beïnvloed door de ernst van de ziekte en veranderde na verloop van tijd niet.
Absorptie
Selexipag wordt snel geabsorbeerd en wordt door carboxylesterases gehydrolyseerd tot zijn actieve
metaboliet.
De maximaal waargenomen plasmaconcentraties van selexipag en zijn actieve metaboliet na orale
toediening worden binnen respectievelijk 1-3 uur en 3-4 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van selexipag bij de mens bedraagt ongeveer 49%. Dit wordt
waarschijnlijk veroorzaakt door een first-pass-effect van selexipag, aangezien plasmaconcentraties van
de actieve metaboliet na toediening van dezelfde orale en intraveneuze dosis vergelijkbaar zijn.
In aanwezigheid van voedsel was de blootstelling aan selexipag na een eenmalige dosis van
400 microgram 10% hoger bij blanke proefpersonen en 15% lager bij Japanse proefpersonen, terwijl
blootstelling aan de actieve metaboliet 27% (blanke proefpersonen) en 12% (Japanse proefpersonen)
lager was. In nuchtere toestand maakten meer proefpersonen na toediening melding van bijwerkingen
dan in gevoede toestand.
Distributie
Selexipag en zijn actieve metaboliet binden sterk aan plasma-eiwitten (ongeveer 99% in totaal en in
dezelfde mate aan albumine en aan alfa-1-zuur-glycoproteïne). Het verdelingsvolume van selexipag
bij steady state is 11,7 liter.
Selexipag wordt gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet door carboxylesterases in de lever en in de
darm. Oxidatieve metabolisering, voornamelijk gekatalyseerd door CYP2C8 en in geringere mate door
CYP3A4, leidt tot de vorming van gehydroxyleerde en gedealkyleerde producten. UGT1A3 en
UGT2B7 spelen een rol bij de glucuronidering van de actieve metaboliet. Met uitzondering van de
actieve metaboliet maakt geen van de circulerende metabolieten in humaan plasma meer dan 3% uit
van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal. Na orale toediening is zowel bij gezonde
proefpersonen als bij PAH-patiënten bij steady state de blootstelling aan de actieve metaboliet
ongeveer 3 tot 4 maal hoger dan die aan de moederverbinding.
Eliminatie
Eliminatie van selexipag vindt voornamelijk plaats via metabolisering met een gemiddelde terminale
halfwaardetijd van 0,8-2,5 uur. De actieve metaboliet heeft een halfwaardetijd van 6,2-13,5 uur. De
totale klaring van selexipag uit het lichaam bedraagt 17,9 l/uur. Uitscheiding bij gezonde
proefpersonen was 5 dagen na toediening volledig en vond voornamelijk plaats via feces (93% van de
toegediende dosis) versus 12% in urine.
Speciale patiëntengroepen
Er zijn geen klinisch relevante effecten van geslacht, ras, leeftijd of lichaamsgewicht op de
farmacokinetiek van selexipag en zijn actieve metaboliet waargenomen bij gezonde proefpersonen of
PAH-patiënten.
Nierfunctiestoornis
Een 1,4 tot 1,7 maal hogere blootstelling (maximale plasmaconcentratie en oppervlakte onder de
plasmaconcentratie-tijdcurve) aan selexipag en zijn actieve metaboliet werd waargenomen bij
proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Leverfunctiestoornis
Bij proefpersonen met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B)
leverfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag respectievelijk 2 en 4 maal hoger dan bij
gezonde proefpersonen. Blootstelling aan de actieve metaboliet bleef vrijwel onveranderd bij
proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis en was tweemaal zo hoog bij proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis. Slechts twee proefpersonen met een ernstige (Child-Pugh-klasse C)
leverfunctiestoornis kregen selexipag toegediend. Blootstelling aan selexipag en zijn actieve
metaboliet bij deze twee proefpersonen kwam overeen met die bij proefpersonen met een matige
(Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis.
Op grond van modellering en simulatiegegevens uit een onderzoek bij proefpersonen met een
leverfunctiestoornis, is de blootstelling aan selexipag bij steady state bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) bij een behandelschema met eenmaaldaagse toediening
naar verwachting ongeveer 2 maal zo hoog als bij gezonde proefpersonen bij een behandelschema met
tweemaaldaagse toediening. De blootstelling aan de actieve metaboliet bij steady state bij deze
patiënten bij een behandelschema met eenmaaldaagse toediening komt naar verwachting overeen met
die bij gezonde proefpersonen bij een behandelschema met tweemaaldaagse toediening. Proefpersonen
met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) lieten een vergelijkbare voorspelde
blootstelling bij steady state zien als proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis bij een
behandelschema met eenmaaldaagse toediening.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken naar herhaalde-dosistoxiciteit met knaagdieren induceerde een sterke bloeddrukdaling
als gevolg van versterkte farmacologie voorbijgaande klinische verschijnselen en verminderde deze
Men gaat ervan uit dat verhoogde ossificatie en gerelateerde veranderingen in het beenmerg in
onderzoeken met honden worden veroorzaakt door de activering van EP4-receptoren bij honden.
Aangezien EP4-receptoren bij de mens niet door selexipag of zijn actieve metaboliet worden
geactiveerd, is dit effect soortspecifiek en dus niet relevant voor de mens.
Op basis van het algehele bewijs van uitgevoerde genotoxiciteitsonderzoeken zijn selexipag en de
actieve metaboliet niet genotoxisch.
In de 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoeken veroorzaakte selexipag een verhoogde incidentie
van schildklieradenomen bij muizen en leydigcel-adenomen bij ratten. De mechanismen zijn specifiek
voor knaagdieren. Kronkeligheid van retinale arteriolen werd na 2 jaar behandeling alleen bij ratten
opgemerkt. Men gaat ervan uit dat het effect mechanistisch wordt geïnduceerd door levenslange
vasodilatatie en daaropvolgende hemodynamische veranderingen in het oog. Aanvullende
histopathologische bevindingen van selexipag werden uitsluitend waargenomen na blootstellingen die
voldoende hoger waren dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze
weinig relevant zijn voor de mens.
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd een verlenging van de bronstcycli waargenomen die
leidde tot een toename van het aantal dagen tot copulatie bij blootstellingen die 173 maal hoger waren
dan de therapeutische blootstellingen (op basis van de totale blootstellingen), waarbij het niveau
zonder waarneembaar effect (no-observed-effect level, NOEL) 30 maal hoger was dan de
therapeutische blootstellingen. Afgezien daarvan werden de vruchtbaarheidsparameters niet beïnvloed.
Selexipag was niet teratogeen bij ratten en konijnen (blootstellingsmarges van 13 maal de
therapeutische blootstelling aan selexipag en 43 maal die aan de actieve metaboliet, op basis van de
totale blootstelling). De veiligheidsmarges voor potentiële prostacycline (IP)-receptorgerelateerde
effecten op de reproductie bedroegen 20 voor vruchtbaarheid, en respectievelijk 5 en 1 (op basis van
vrije blootstelling) voor embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen, na aanpassing voor
verschillen in de potentie voor de receptor. In het onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij
ratten induceerde selexipag geen effecten op de reproductieve functie van moeder en jongen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Maïszetmeel
Laag-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Uptravi 200 microgram filmomhulde tablet
Uptravi 400 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 600 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 800 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tablet
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Polyamide/aluminium/HDPE/PE met ingesloten droogmiddel/ HDPE-blisterverpakking afgesloten
met aluminiumfolie.
Elke doordrukstrip bevat 10 filmomhulde tabletten.
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Doosjes van 10 of 60 filmomhulde tabletten (1 of 6 doordrukstrips)
Doosjes van 60 of 140 filmomhulde tabletten (titratieverpakkingen, 6 of 14 doordrukstrips).
Uptravi 400 microgram, 600 microgram, 800 microgram, 1000 microgram, 1200 microgram,
1400 microgram en 1600 microgram filmomhulde tabletten
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten (6 doordrukstrips).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1083/001
EU/1/15/1083/002
EU/1/15/1083/003
EU/1/15/1083/004
EU/1/15/1083/005
EU/1/15/1083/006
EU/1/15/1083/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 14 december 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de marktintroductie van Uptravi in elke lidstaat moet de vergunninghouder de
inhoud en vorm van het gecontroleerde toegangssysteem afstemmen met de bevoegde nationale
autoriteit.
Het gecontroleerde toegangssysteem is bedoeld om het identificeren van voorschrijvers te
vereenvoudigen, om hen te benaderen met geschikte informatie over het veilig en effectief gebruik van
de identificatie van alle voorschrijvers van Uptravi en het bijhouden van een lijst daarvan;
de verspreiding van informatiemappen onder alle geïdentificeerde voorschrijvers om met
name het risico op medicatiefouten te minimaliseren;
het controleren van de ontvangst van de informatiemappen door voorschrijvers.
In elke lidstaat waar Uptravi in de handel wordt gebracht zal de vergunninghouder ervoor zorgen dat
alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die naar verwachting Uptravi zullen gaan
voorschrijven en/of verstrekken worden voorzien van een map voor voorschrijvers waarin het
volgende is opgenomen:
de Samenvatting van de productkenmerken van Uptravi;
een begeleidende brief voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg;
een titratiegids voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg op een gelamineerde A4-
kaart;
een titratiegids voor patiënten;
de patiëntenbijsluiter.
In de begeleidende brief aan de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet worden uitgelegd dat
het voorlichtingsmateriaal is bedoeld om het risico op medicatiefouten als gevolg van de
beschikbaarheid van meerdere tabletten en doseringssterktes te verkleinen, en er moet een
inhoudsopgave van de map voor voorschrijvers in worden gegeven.
De titratiegids voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg op een gelamineerde A4-kaart is
bedoeld om het risico op medicatiefouten als gevolg van de titratiefase bij aanvang van de behandeling
met Uptravi te verkleinen en dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
het concept van de dosering en de titratie;
het stapsgewijze bereiken van de onderhoudsdosis (titratiefase);
te verwachten bijwerkingen tijdens de titratiefase en het beheersen daarvan;
het aansporen en begeleiden van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg om duidelijk te
communiceren met patiënten tijdens hun eerste bezoek, en ook om de verantwoordelijkheid te
nemen om contact op te nemen met de patiënt tijdens de titratiefase waardoor de
communicatie tussen de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de patiënt wordt
gefaciliteerd (de noodzaak om contact te hebben en om telefoongesprekken in te roosteren).
De titratiegids voor patiënten voor gebruik door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg tijdens
besprekingen met de patiënt moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten:
een versie in lekentaal van de titratiegids voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg op
een gelamineerde A4-kaart;
een dagboek om het gebruik van Uptravi te vereenvoudigen en om als een herinnering te
dienen voor de patiënt (bijvoorbeeld om contact op te nemen met zijn/haar arts), en om het
innemen van tabletten in te noteren;
informatie in lekentaal over het veilig en effectief gebruik van Uptravi.
De titratiegids voor patiënten en de bijsluiter dienen na afloop van het voorlichtingsgesprek aan de
patiënt te worden overhandigd. De patiënten zullen een identieke titratiegids en patiëntenbijsluiter
ontvangen in hun Uptravi titratieverpakkingen.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING ­ TITRATIEVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
selexipag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 microgram selexipag
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Titratieverpakking
60 filmomhulde tabletten
140 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Niet breken, pletten of kauwen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de titratiegids.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1083/001
EU/1/15/1083/002
EU/1/15/1083/003
EU/1/15/1083/004
EU/1/15/1083/005
EU/1/15/1083/006
EU/1/15/1083/007
EU/1/15/1083/008
EU/1/15/1083/009
EU/1/15/1083/010
EU/1/15/1083/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Uptravi 200 microgram
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten
selexipag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 400 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 600 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 800 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 1200 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 1400 microgram selexipag
Elke filmomhulde tablet bevat 1600 microgram selexipag
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
10 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Niet breken, pletten of kauwen
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1083/001
EU/1/15/1083/002
EU/1/15/1083/003
EU/1/15/1083/004
EU/1/15/1083/005
EU/1/15/1083/006
EU/1/15/1083/007
EU/1/15/1083/008
EU/1/15/1083/009
EU/1/15/1083/010
EU/1/15/1083/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Uptravi 200 microgram
Uptravi 400 microgram
Uptravi 600 microgram
Uptravi 800 microgram
Uptravi 1000 microgram
Uptravi 1200 microgram
Uptravi 1400 microgram
Uptravi 1600 microgram
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Uptravi 200 microgram tabletten
Uptravi 400 microgram tabletten
Uptravi 600 microgram tabletten
Uptravi 800 microgram tabletten
Uptravi 1000 microgram tabletten
Uptravi 1200 microgram tabletten
Uptravi 1400 microgram tabletten
Uptravi 1600 microgram tabletten
selexipag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag Int
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten
selexipag
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Uptravi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Uptravi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Uptravi is een geneesmiddel dat de werkzame stof selexipag bevat. Het heeft een vergelijkbaar effect
op bloedvaten als de natuurlijke stof prostacycline, en zorgt ervoor dat de bloedvaten zich ontspannen
en verwijden.
Uptravi wordt gebruikt voor de langdurige behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij
volwassen patiënten die onvoldoende baat hebben bij andere soorten geneesmiddelen tegen PAH die
endothelinereceptorantagonisten en fosfodiësterase type 5-remmers worden genoemd. Bij patiënten
die niet kunnen worden behandeld met deze geneesmiddelen kan Uptravi worden gebruikt zonder
daarnaast nog andere geneesmiddelen.
Bij PAH is sprake van hoge bloeddruk in de bloedvaten die het bloed van het hart naar de longen
voeren (longslagaders). Bij mensen met PAH vernauwen deze slagaders, waardoor het hart harder
moet werken om het bloed erdoorheen te pompen. Hierdoor kunnen mensen moe worden, duizelig of
kortademig of andere verschijnselen krijgen.
Door op dezelfde manier te werken als de natuurlijke stof prostacycline maakt dit middel de
longslagaders wijder. Ook vermindert het harder worden. Hierdoor wordt het voor het hart
gemakkelijker om bloed door de longslagaders te pompen. Uptravi verlaagt de druk in de
longslagaders. Het verlicht de verschijnselen van PAH en vertraagt het erger worden van de ziekte
PAH.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een hartprobleem, bijvoorbeeld:
-
een slechte bloedtoevoer naar de hartspieren (ernstige coronaire hartziekte of instabiele
angina pectoris); een van de verschijnselen kan pijn op de borst zijn
- een hartinfarct in de voorgaande 6 maanden
- een zwak hart (gedecompenseerd hartfalen) dat niet onder strikte medische controle staat;
- een zeer onregelmatige hartslag
- een defect van de hartkleppen (aangeboren of verworven) waardoor het hart slecht werkt
(niet in verband met pulmonale hypertensie)
- U heeft in de laatste 3 maanden een beroerte gehad, of een ander voorval waardoor de toevoer
van bloed naar de hersenen verminderd werd (bijvoorbeeld transiënte ischemische aanval)
- U gebruikt gemfibrozil (geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid vetten [lipiden] in
het bloed te verminderen).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw PAH-arts of -verpleegkundige voordat u dit middel inneemt als u
-
geneesmiddelen voor hoge bloeddruk inneemt
- een lage bloeddruk heeft die gepaard gaat met verschijnselen als duizeligheid
- onlangs aanzienlijk bloed- of vochtverlies heeft gehad, zoals ernstige diarree of braken
- problemen heeft met uw schildklier
- ernstige nierproblemen heeft en dialyse krijgt
- ernstige problemen door een niet goed werkende lever heeft of heeft gehad
Als u een van deze tekenen opmerkt of als uw toestand verandert,
waarschuw dan onmiddellijk uw
arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 18 jaar, want Uptravi is niet bij kinderen
onderzocht.
Ouderen
Er is beperkte ervaring met Uptravi bij patiënten ouder dan 75 jaar. Daarom is in deze leeftijdsgroep
voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Uptravi.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Uptravi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Andere geneesmiddelen kunnen de werking van Uptravi beïnvloeden.
Informeer uw PAH-arts of -verpleegkundige als u een van de volgende middelen inneemt:
-
gemfibrozil (geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid vetten [lipiden] in het bloed te
verminderen)
- clopidogrel (geneesmiddel dat wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels te remmen bij
coronaire hartziekte)
- deferasirox (geneesmiddel dat wordt gebruikt om ijzer uit de bloedsomloop te verwijderen)
- teriflunomide (geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van relapsing-remitting
multiple sclerose)
carbamazepine (geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van sommige vormen
van epilepsie en zenuwpijn, of om te helpen om ernstige gemoedsstoornissen onder controle te
houden als bepaalde andere geneesmiddelen niet werken)
- fenytoïne (geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epilepsie)
- valproïnezuur (geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epilepsie)
- probenecide (geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van jicht)
- fluconazol, rifampicine of rifapentine (geneesmiddelen voor de behandeling van infecties)
Zwangerschap en borstvoeding
Uptravi wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden dan moet u een effectieve anticonceptiemethode
gebruiken als u Uptravi gebruikt. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of
geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uptravi kan bijwerkingen veroorzaken zoals hoofdpijn en lage bloeddruk (zie rubriek 4); deze kunnen
uw rijvaardigheid beïnvloeden. Ook de verschijnselen van uw aandoening kunnen ervoor zorgen dat u
minder goed in staat bent om een voertuig te besturen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Behandeling met Uptravi mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ruime ervaring heeft
met de behandeling van PAH. Neem dit middel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik of heeft u vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Informeer uw arts als u bijwerkingen ervaart, aangezien uw arts u kan aanraden om uw dosis Uptravi
te veranderen.
Informeer uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, aangezien uw arts u kan aanraden om Uptravi
slechts eenmaal daags in te nemen.
Ziet u slecht of heeft u enige vorm van blindheid? Vraag dan iemand om hulp bij het innemen van
Uptravi tijdens de titratieperiode (dat is de periode waarin uw dosis steeds hoger wordt).
Het vinden van de juiste dosis voor u
Aan het begin van de behandeling neemt u de laagste dosis in. Dit is één tablet van 200 microgram
's ochtends en een tweede tablet van 200 microgram 's avonds. Daar moet ongeveer 12 uur
tussen zitten. U kunt het beste in de avond met de behandeling beginnen. Uw arts zal u opdragen uw
dosis geleidelijk te verhogen. Dit wordt `titratie' genoemd. Hierdoor kan uw lichaam zich instellen op
het nieuwe geneesmiddel. Het doel van titratie is de meest geschikte dosis te bereiken. Dit zal de
hoogste dosis zijn die u kunt verdragen, en dit kan de maximumdosis van 1600 microgram 's ochtends
en 's avonds zijn.
De eerste verpakking met tabletten die u ontvangt bevat de lichtgele tabletten van 200 microgram.
Uw arts zal u zeggen uw dosis in stappen te verhogen, doorgaans elke week, maar de periode tussen de
verhogingen kan ook langer zijn.
Met elke stap voegt u één tablet van 200 microgram aan uw ochtenddosis toe en ook een tablet van
200 microgram aan uw avonddosis. D
e eerste verhoogde dosis kunt u het beste 's avonds innemen.
In het schema hieronder ziet u het aantal tabletten dat u
elke ochtend en
elke avond bij de eerste
4 stappen moeten innemen.
Zegt uw arts dat u uw dosis verder moet verhogen en naar stap 5 moet gaan? Dit kan worden gedaan
door één groene tablet van 800 microgram en één lichtgele tablet van 200 microgram 's ochtends in te
nemen en één tablet van 800 microgram en één van 200 microgram 's avonds.
De maximumdosis Uptravi is 1600 microgram 's ochtends en 1600 microgram 's avonds. Niet iedere
patiënt zal deze dosis bereiken, omdat iedere patiënt een andere dosis nodig heeft.
Het schema hieronder toont het aantal tabletten dat
elke ochtend en
elke avond moet worden
ingenomen bij elke stap, te beginnen bij stap 5.
Vergeet niet in uw titratiedagboek op te schrijven hoeveel tabletten u elke dag inneemt. De
titratiestappen duren doorgaans ongeveer 1 week. Als uw arts zegt dat u elke titratiestap langer dan
1 week moet aanhouden, zijn er extra dagboekpagina's waarop u dit kunt bijhouden.
Denk eraan dat
u tijdens de titratie regelmatig uw PAH-arts of -verpleegkundige moet spreken.
Een stap teruggaan naar een lagere dosis vanwege bijwerkingen
Het is mogelijk dat u tijdens titratie bijwerkingen ondervindt als hoofdpijn, diarree, misselijkheid,
braken, kaakpijn, spierpijn, pijn in uw been, gewrichtspijn of rood aanlopen in het gezicht (zie
rubriek 4). Als u deze bijwerkingen niet goed verdraagt, overleg dan met uw arts hoe u ermee moet
omgaan of hoe ze behandeld kunnen worden. Er zijn behandelingen beschikbaar die de bijwerkingen
kunnen helpen verlichten. Pijnstillers zoals paracetamol kunnen bijvoorbeeld helpen om pijn en
hoofdpijn te behandelen.
Als de bijwerkingen niet behandeld kunnen worden of niet langzaam verbeteren op de dosis die u
inneemt, kan uw arts de dosis verlagen door het aantal lichtgele tabletten van 200 microgram zowel
's ochtends als 's avonds met één te verminderen. Het schema hieronder laat het teruggaan naar een
lagere dosis zien. Doe dit alleen als uw arts zegt dat u dit moet doen.
Onderhoudsdosis
De hoogste dosis die u tijdens de titratie verdraagt, wordt uw onderhoudsdosis. Uw onderhoudsdosis is
de dosis die u met regelmaat moet blijven innemen.
Uw arts zal u een geschikte tabletsterkte voorschrijven voor uw onderhoudsdosis.
Hierdoor hoeft u
's ochtends en 's avonds slechts één tablet in te nemen in plaats van een aantal tabletten per
keer.
Een volledige beschrijving van de Uptravi-tabletten, inclusief de kleuren en markeringen, vindt u in
rubriek 6 van deze bijsluiter.
Het kan zijn dat uw arts na verloop van tijd uw onderhoudsdosis indien nodig aanpast.
Als u op enig moment, nadat u dezelfde dosis al een langere tijd heeft ingenomen, last krijgt van
bijwerkingen die u niet verdraagt of die invloed hebben op uw normale dagelijkse activiteiten, neem
dan contact op met uw arts omdat uw dosis mogelijk moet worden verlaagd. De arts kan u dan een
tablet voorschrijven met een lagere sterkte. Vergeet niet om de niet-gebruikte tabletten weg te doen
(zie rubriek 5).
Neem Uptravi eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds in, met een tussenpoos van ongeveer
12 uur.
Neem de tabletten tijdens de maaltijd in omdat u het geneesmiddel dan mogelijk beter verdraagt. Het
buitenste laagje om de tablet geeft bescherming. Slik de tabletten heel door met een glas water. Kauw
niet op de tablet, maak de tablet niet fijn en breek deze niet door.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan uw arts had gezegd, raadpleeg dan uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Bent u vergeten dit middel in te nemen? Neem dan een dosis in zodra u er weer aan denkt en neem uw
tabletten daarna in op de gebruikelijke tijdstippen. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder
dan 6 uur voor het normale volgende innametijdstip), moet u de gemiste dosis overslaan en uw
Als u stopt met het innemen van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Uptravi kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Stop niet met het innemen van Uptravi tenzij uw arts zegt dat u moet stoppen. Uw arts kan u
zeggen de dosis eerst geleidelijk te verlagen voordat u helemaal stopt.
Als u om welke reden dan ook Uptravi langer dan 3 achtereenvolgende dagen niet inneemt (als u
3 ochtenddoses en 3 avonddoses, of 6 achtereenvolgende doses of meer heeft overgeslagen),
neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts omdat het nodig kan zijn uw dosis aan te passen om
bijwerkingen te voorkomen. Uw arts kan besluiten dat uw behandeling met een lagere dosis opnieuw
wordt gestart, waarna deze geleidelijk weer wordt verhoogd naar uw vorige onderhoudsdosis.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. U kunt bijwerkingen ondervinden, niet alleen tijdens de titratieperiode wanneer uw
dosis wordt verhoogd, maar ook later nadat u al langere tijd dezelfde dosis heeft ingenomen.
Als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen: hoofdpijn, diarree, misselijkheid,
braken, kaakpijn, spierpijn, pijn in een been, gewrichtspijn of rood worden van uw gezicht, en u
verdraagt deze niet of de bijwerking kan niet worden behandeld, neem dan contact op met uw
arts omdat de dosis die u inneemt misschien te hoog voor u is en moet worden verlaagd.
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
hoofdpijn
- rood worden in het gezicht (overmatig blozen)
- misselijkheid en braken
- diarree
- kaakpijn, spierpijn, gewrichtspijn, pijn in een been
- nasofaryngitis (verstopte neus)
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
-
bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen)
- hyperthyreoïdie (te snel werkende schildklier)
- minder zin in eten
- gewichtsverlies
- hypotensie (lage bloeddruk)
- maagpijn, waaronder het moeilijk verteren van eten (indigestie)
- pijn
- veranderingen in de uitslagen van sommige bloedonderzoeken, waaronder metingen van de
aantallen bloedcellen en van de schildklierfunctie
- huiduitslag, waaronder galbulten, met mogelijk een branderig of stekend gevoel en roodheid
van de huid
Soms optredende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
-
versnelde hartslag
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is selexipag.
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten bevatten 200 microgram selexipag
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten bevatten 400 microgram selexipag
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten bevatten 600 microgram selexipag
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten bevatten 800 microgram selexipag
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten bevatten 1000 microgram selexipag
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten bevatten 1200 microgram selexipag
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten bevatten 1400 microgram selexipag
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten bevatten 1600 microgram selexipag
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern
Mannitol (E421)
Maïszetmeel
Laag-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Propyleenglycol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiden (E172)
Carnaubawas
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten bevatten geel ijzeroxide (E172).
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten bevatten rood ijzeroxide (E172).
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten bevatten rood ijzeroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten bevatten geel ijzeroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten bevatten rood ijzeroxide en geel ijzeroxide (E172).
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten bevatten zwart ijzeroxide en rood ijzeroxide (E172).
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten bevatten geel ijzeroxide (E172).
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten bevatten zwart ijzeroxide, rood ijzeroxide en geel
ijzeroxide (E172).
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten: ronde, lichtgele filmomhulde tabletten met `2' op één
zijde.
Uptravi 400 microgram filmomhulde tabletten: ronde, rode filmomhulde tabletten met `4' op één
zijde.
Uptravi 600 microgram filmomhulde tabletten: ronde, lichtpaarse filmomhulde tabletten met `6' op
één zijde.
Uptravi 800 microgram filmomhulde tabletten: ronde, groene filmomhulde tabletten met `8' op één
zijde.
Uptravi 1000 microgram filmomhulde tabletten: ronde, oranje filmomhulde tabletten met `10' op één
zijde.
Uptravi 1200 microgram filmomhulde tabletten: ronde, donkerpaarse filmomhulde tabletten met `12'
op één zijde.
Uptravi 1400 microgram filmomhulde tabletten: ronde, donkergele filmomhulde tabletten met `14' op
één zijde.
Uptravi 1600 microgram filmomhulde tabletten: ronde, bruine filmomhulde tabletten met `16' op één
zijde.
Uptravi 200 microgram filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips in verpakkingen van
10 of 60 tabletten en 60 of 140 tabletten (titratieverpakkingen).
Uptravi 400 microgram, 600 microgram, 800 microgram, 1000 microgram, 1200 microgram,
1400 microgram en 1600 microgram filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips in een
verpakking van 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Pagina 1
Uptravi filmomhulde tabletten
selexipag
Titratiegids
Starten van de behandeling met Uptravi
Lees de bijgevoegde patiëntenbijsluiter alvorens de behandeling te starten.
Informeer uw arts als u bijwerkingen ervaart, aangezien uw arts u kan aanraden om uw dosis Uptravi te
veranderen. Informeer uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, aangezien uw arts u kan aanraden om
Uptravi slechts eenmaal daags in te nemen.
Pagina 2
Pagina 3
Inhoud
Hoe moet u Uptravi innemen?··························4 Wanneer u overstapt naar uw onderhoudsdosis ····· 14
Hoe moet u de dosis ophogen? ························6 Bent u vergeten dit middel in te nemen? ············· 16
Wat houden de stappen in? ·····························8 Als u stopt met het innemen van dit middel ········· 17
Wanneer moet de dosis worden verlaagd? ·········· 10 Titratiedagboek ········································· 18
Stap terug················································ 12
Pagina 4
Pagina 5
Hoe moet u Uptravi innemen?
Er zijn 2 behandelingsfasen met Uptravi:
Uptravi is een geneesmiddel dat elke ochtend en
avond moet worden ingenomen voor de behandeling
Titratie
van pulmonale arteriële hypertensie, ook wel `PAH'
De eerste paar weken werkt u samen met uw arts om
genoemd.
uit te vinden welke Uptravi-dosis geschikt is voor u.
Uw arts zal mogelijk zeggen dat u van de
De aanvangsdosis van Uptravi is 200 microgram
aanvangsdosis naar een hogere dosis Uptravi moet
eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds.
overstappen. Uw arts kan u ook laten overstappen
De eerste dosis van Uptravi moet 's avonds worden
naar een lagere dosis. Dit proces wordt `titratie'
ingenomen
.
genoemd. Hierdoor kan uw lichaam zich langzaam
U moet elke dosis met een glas water innemen, bij
instellen op het geneesmiddel.
voorkeur tijdens een maaltijd.
Onderhoud
Zodra uw arts de dosis heeft gevonden die goed is
voor u, zal dit de dosis worden die u blijft innemen.
Dit wordt de `onderhoudsdosis' genoemd.
Pagina 7
Hoe moet u de dosis ophogen?
Iedere patiënt met PAH is anders.
Niet iedereen
komt uit op dezelfde onderhoudsdosis.
U start met de dosis van 200 microgram 's ochtends
Sommige patiënten gebruiken als onderhoudsdosis
en 's avonds en na overleg met uw arts of
200 microgram 's ochtends en 's avonds, terwijl
verpleegkundige stapt u over naar de volgende
andere patiënten de hoogste dosis van
hogere dosis.
1600 microgram 's ochtends en 's avonds bereiken.
De eerste verhoogde dosis moet u 's avonds innemen. Weer anderen hebben een onderhoudsdosis hier
Meestal duurt elke stap ongeveer 1 week. Het vinden
ergens tussenin. Waar het om gaat, is dat u de dosis
van de voor u geschikte dosis kan een paar weken
bereikt die het meest geschikt is voor uw
duren.
behandeling.
Het doel is de dosis te bereiken die het meest
geschikt is voor uw behandeling.
Deze dosis wordt uw onderhoudsdosis.
Pagina 8
Pagina 9
Pagina 10
Pagina 11
Wanneer moet de dosis worden verlaagd?
Als u de bijwerkingen niet verdraagt, zelfs niet nadat
uw arts of verpleegkundige heeft geprobeerd ze te
Zoals bij alle geneesmiddelen is het mogelijk dat u
behandelen, kan hij of zij u adviseren een stap terug
met Uptravi last krijgt van bijwerkingen wanneer u
te gaan naar een lagere dosis.
naar hogere doses overstapt.
Overleg met uw arts of verpleegkundige als u last
Als uw arts of verpleegkundige zegt dat u een stap
krijgt van bijwerkingen. Er zijn behandelingen
terug moet naar een lagere dosis, moet u
beschikbaar die kunnen helpen om ze te
's ochtends en 's avonds één tablet van
verlichten.
200 microgram minder innemen.
De meest voorkomende bijwerkingen van Uptravi
U moet alleen een lagere dosis innemen na overleg
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
met uw PAH-arts of -verpleegkundige. Dit proces
zijn:
van dosisverlaging helpt u de dosis te vinden die
· hoofdpijn · diarree · misselijkheid · braken
geschikt is voor u, de zogeheten `onderhoudsdosis'.
· kaakpijn · spierpijn · pijn in een been ·
gewrichtspijn · roodheid van het gezicht.
Zie voor meer informatie de bijsluiter voor een
volledige lijst met bijwerkingen.
Pagina 13
Pagina 14
Pagina 15
Wanneer u overstapt naar uw onderhoudsdosis
Als uw hoogste verdraagbare dosis tijdens de titratie
bijvoorbeeld 1200 microgram 's ochtends en 's avonds
De hoogste dosis die u tijdens de titratie verdraagt,
was:
wordt uw
onderhoudsdosis. Uw onderhoudsdosis is
de vaste dosis die u moet blijven innemen. Uw arts
of verpleegkundige kan een
enkele tablet met die
sterkte voorschrijven voor uw onderhoudsdosis.
Hierdoor hoeft u 's ochtends en 's avonds slechts
één tablet in te nemen in plaats van een aantal
Het kan zijn dat uw arts of verpleegkundige na
tabletten per keer.
verloop van tijd uw onderhoudsdosis indien nodig
aanpast.
Pagina 16
Pagina 17
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, moet u die Stop niet met het innemen van Uptravi tenzij dat van
dosis innemen zodra u eraan denkt en daarna uw
uw arts of verpleegkundige moet. Als u om welke
tabletten op de gebruikelijke tijdstippen blijven
reden dan ook Uptravi langer dan
innemen. Als het minder dan 6 uur is tot u normaal
3 achtereenvolgende dagen niet inneemt (als u
uw volgende dosis zou innemen, moet u de gemiste
6 achtereenvolgende doses heeft overgeslagen),
neem
dosis overslaan en uw geneesmiddel innemen op het
dan onmiddellijk contact op met uw PAH-arts of -
normale tijdstip.
verpleegkundige omdat het nodig kan zijn uw
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet
dosis aan te passen om bijwerkingen te
in te halen.
voorkomen.
Uw arts of verpleegkundige kan u laten verdergaan
met uw behandeling met een lagere dosis en deze
dosis dan geleidelijk verhogen tot uw vorige
onderhoudsdosis.
Pagina 19
Titratiedagboek
Denk eraan dat u regelmatig uw PAH-arts
of -verpleegkundige moet spreken.
Lees de instructies in de bijsluiter aandachtig.
Noteer hier de instructies van uw arts of
De volgende dagboekpagina's helpen u om bij te
verpleegkundige:
houden hoeveel tabletten u 's ochtends en 's avonds
tijdens de titratie moet innemen.
Schrijf op deze pagina's op hoeveel tabletten u
's ochtends en 's avonds inneemt.
Telefoonnummer van de praktijk van de arts en e-
Elke stap duurt meestal ongeveer 1 week, tenzij uw
mailadres:
arts of verpleegkundige u anders voorschrijft. Als uw
titratiestappen langer duren dan 1 week, zijn er extra
dagboekpagina's om dit bij te houden.
Telefoonnummer van de apotheker:
Gebruik de pagina's 20 tot en met 27 om de
eerste weken van de behandeling bij te
Aantekeningen:
houden, wanneer u alleen tabletten van
200 microgram inneemt (stappen 1 - 4).
Als u tabletten van zowel 200 als
800 microgram voorgeschreven heeft
gekregen, gebruik dan de pagina's 30 tot en
met 37 (stappen 5 - 8).
Pagina 20
Pagina 21
Pagina 22
Pagina 23
Pagina 25
Pagina 26
Pagina 27
Pagina 28
Pagina 29
Gebruik de volgende dagboekpagina's als uw arts of
Denk eraan dat u regelmatig uw PAH-arts of
verpleegkundige u niet alleen tabletten van
-verpleegkundige moet spreken.
200 microgram, maar ook van 800 microgram
voorschrijft.
Noteer hier de instructies van uw arts of
verpleegkundige:
Kruis elke dag op de dagboekpagina's aan dat u
één
tablet van 800 microgram 's ochtends en het
voorgeschreven aantal tabletten van 200 microgram
Telefoonnummer van de praktijk van de arts en e-
's avonds heeft ingenomen.
mailadres:
Telefoonnummer van de apotheker:
Aantekeningen:
Pagina 30
Pagina 31
Pagina 33
Pagina 34
Pagina 35
Pagina 36
Pagina 37
Pagina 38
Pagina 39
Aantekeningen
Pagina 40