Venclyxto 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg venetoclax.
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg venetoclax.
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, ronde dubbelbolle tablet met een diameter van 6 mm, met aan één zijde `V' en aan de andere zijde
`10'.
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
Beige, langwerpige dubbelbolle tablet van 14 mm lang, 8 mm breed, met aan één zijde `V' en aan de andere
zijde `50'.
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, langwerpige dubbelbolle tablet van 17,2 mm lang, 9,5 mm breed, met aan één zijde `V' en aan de
andere zijde `100'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Venclyxto in combinatie met obinutuzumab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
eerder onbehandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) (zie rubriek 5.1).
Venclyxto in combinatie met rituximab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
CLL die ten minste één andere therapie hebben gehad.
Venclyxto monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van CLL:
in de aanwezigheid van een 17p-deletie of TP53-mutatie bij volwassen patiënten die ongeschikt
zijn voor of bij wie een B-celreceptorremmer heeft gefaald, of
in afwezigheid van een 17p-deletie of TP53-mutatie bij volwassen patiënten bij wie zowel
chemo-immunotherapie als een B-celreceptorremmer heeft gefaald.
Venclyxto in combinatie met een hypomethylerend middel is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) die niet in aanmerking
komen voor intensieve chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met venetoclax moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in het gebruik
van oncolytische geneesmiddelen. Patiënten die worden behandeld met venetoclax kunnen het
tumorlysissyndroom (TLS) ontwikkelen. Om het risico op TLS te voorkomen en te verlagen dient de in deze
rubriek beschreven informatie, onder meer betreffende risicobeoordeling, profylactische maatregelen,
dosisopbouwschema en controle via laboratoriumbeoordelingen en geneesmiddelinteracties, te worden
opgevolgd.
Dosering
Chronische lymfatische leukemie
Dosisopbouwschema
De startdosis is 20 mg venetoclax eenmaal daags gedurende 7 dagen. De dosis moet gedurende een periode
van 5 weken geleidelijk worden opgehoogd naar de dagelijkse dosis van 400 mg, zoals getoond in tabel 1.
Tabel 1. Dosisopbouwschema bij patiënten met CLL
Week
Dagelijkse dosis venetoclax
1
20 mg
2
50 mg
3
100 mg
4
200 mg
5
400 mg
Het 5-weekse dosisopbouwschema is bedoeld om de tumorlast geleidelijk te verminderen (debulking) en het
risico op TLS te verminderen.
Venetoclax in combinatie met obinutuzumab
Venetoclax wordt gegeven gedurende in totaal 12 cycli; elke cyclus bestaat uit 28 dagen: 6 cycli in
combinatie met obinutuzumab, gevolgd door 6 cycli met venetoclax als enige middel.
De toediening van obinutuzumab begint met 100 mg op dag 1 van cyclus 1, gevolgd door 900 mg die kan
worden toegediend op dag 1 of dag 2. Dien 1000 mg toe op dag 8 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke
volgende cyclus van 28 dagen, gedurende in totaal 6 cycli.
Begin het 5-weekse dosisopbouwschema voor venetoclax (zie tabel 1) op dag 22 van cyclus 1 en ga door tot
en met dag 28 van cyclus 2.
Na het voltooien van het dosisopbouwschema, is de aanbevolen dosis venetoclax 400 mg eenmaal daags
vanaf dag 1 van cyclus 3 van obinutuzumab tot de laatste dag van cyclus 12.
Onderhoudsdosering voor venetoclax in combinatie met rituximab
De aanbevolen dosis venetoclax in combinatie met rituximab is 400 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1 voor
details van het combinatieregime).
Venetoclax wordt gedurende 24 maanden ingenomen vanaf dag 1 van cyclus 1 van rituximab (zie
rubriek 5.1).
Onderhoudsdosering voor venetoclax monotherapie
De aanbevolen dosis venetoclax is 400 mg eenmaal daags. Behandeling wordt voorgezet totdat de ziekte
verergert of behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen.
Acute myeloïde leukemie
Het aanbevolen doseringsschema van venetoclax (inclusief dosisopbouw) wordt weergegeven in tabel 2.
Tabel 2: Dosisopbouwschema bij patiënten met AML
Dag
Dagelijkse dosis venetoclax
1
100 mg
2
200 mg
3 en verder
400 mg
Azacitidine moet worden toegediend in een dosis van 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, intraveneus of
subcutaan, op dag 17 van elke cyclus van 28 dagen beginnend op dag 1 van cyclus 1.
Decitabine moet worden toegediend in een dosis van 20 mg/m2 lichaamsoppervlak intraveneus op dag 15
van elke cyclus van 28 dagen beginnend op dag 1 van cyclus 1.
De toediening van venetoclax mag zo nodig worden onderbroken voor het behandelen van hematologische
toxiciteiten en herstel van de bloedwaarden (zie tabel 6).
Behandeling van venetoclax in combinatie met een hypomethylerend middel moet worden voortgezet tot
ziekteprogressie of totdat een onaanvaardbare toxiciteit wordt waargenomen.
Preventie van tumorlysissyndroom (TLS)
Patiënten die worden behandeld met venetoclax, kunnen TLS ontwikkelen. Raadpleeg de betreffende rubriek
hieronder voor meer informatie over het behandelen hiervan per ziekteindicatie.
Chronische lymfatische leukemie
Venetoclax kan een snelle afname van de tumormassa veroorzaken, waardoor in de eerste 5 weken tijdens de
dosisopbouwfase een risico bestaat op het ontstaan van TLS bij alle patiënten met CLL, ongeacht de
tumorlast en andere kenmerken van de patiënt. Veranderingen in elektrolyten die duiden op TLS kunnen al
binnen 6 tot 8 uur na de eerste dosis venetoclax en ook bij elke dosisverhoging optreden, en moeten direct
worden behandeld. Om het risico op TLS te verlagen, dienen de patiëntspecifieke factoren voor de mate van
het TLS-risico te worden bepaald en dient aan patiënten profylactische hydratatie en anti-hyperurikemische
middelen te worden gegeven voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax.
Het risico op TLS blijft steeds aanwezig en is afhankelijk van meerdere factoren, waaronder comorbiditeiten,
in het bijzonder een verminderde nierfunctie (creatinineklaring [CrCl] < 80 ml/min) en tumorlast.
Splenomegalie kan het risico op TLS verhogen. Het risico kan afnemen naarmate de tumorlast door
behandeling met venetoclax afneemt (zie rubriek 4.4).
In tabel 3 wordt de aanbevolen TLS-profylaxe en -monitoring tijdens de behandeling met venetoclax
beschreven op basis van de bepaling van de tumorlast uit gegevens van klinische onderzoeken (zie
rubriek 4.4). Daarnaast moet de profylaxe en monitoring van patiënten, zowel klinisch als poliklinisch,
passend zijn bij het risico van alle comorbiditeiten van de patiënt.
Tabel 3. Aanbevolen TLS-profylaxe op basis van de tumorlast bij patiënten met CLL
Controle
Tumorlast
Profylaxe
bloedchemiec,d
Anti-
Locatie en
Hydratatiea
hyperurikemische
frequentie van
middelenb
beoordelingen
Laag
Alle LN < 5 cm
Oraal
Allopurinol
Poliklinisch
EN
(1,5-2 l)
· Voor de eerste dosis
ALC < 25 x109/l
van 20 mg en 50 mg:
voorafgaand aan de
dosis, na 6 tot 8 uur en
na 24 uur
· Voor daaropvolgende
dosisverhogingen:
voorafgaand aan de
dosis
Gemiddeld
Elke LN tussen 5 cm Oraal
Allopurinol
Poliklinisch
en < 10 cm
(1,5-2 l)
· Voor de eerste dosis
OF
en aanvullend
van 20 mg en 50 mg:
ALC 25 x109/l
intraveneus
voorafgaand aan de
overwegen
dosis, na 6 tot 8 uur en
na 24 uur
· Voor daaropvolgende
dosisverhogingen:
voorafgaand aan de
dosis
· Voor de eerste dosis
van 20 mg en 50 mg:
ziekenhuisopname
overwegen voor
patiënten met CrCl
< 80 ml/min; zie
hieronder voor
monitoring in
ziekenhuis
Elke LN 10 cm
Oraal (1,5-2 l)
Allopurinol;
Klinisch
OF
en intraveneus
rasburicase
· Voor de eerste dosis
ALC 25 x109/l
(150-200 ml/u
overwegen als
van 20 mg en 50 mg:
EN
wat wordt
urinezuur bij baseline
voorafgaand aan de
elke LN 5 cm
verdragen)
verhoogd is
behandeling en na 4, 8,
12 en 24 uur
Poliklinisch
· Voor daaropvolgende
dosisverhogingen:
voorafgaand aan de
dosis, na 6 tot 8 uur en
na 24 uur
ALC = absolute lymfocytentelling; CrCl = creatinineklaring; LN = lymfeklier.
aInstrueer patiënten om dagelijks water te drinken vanaf 2 dagen voor en gedurende de dosisopbouwfase, in het
bijzonder voorafgaand aan en op de dagen van de toediening van een dosis bij de start van de behandeling en bij elke
daaropvolgende dosisverhoging. Geef intraveneuze hydratatie aan elke patiënt die geen orale hydratatie verdraagt.
bStart 2 tot 3 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling met venetoclax met allopurinol of een
xanthine-oxidaseremmer.
cControleer de bloedchemie (kalium, urinezuur, fosfor, calcium en creatinine); beoordeel de waarden in real time.
dControleer bij daaropvolgende dosisverhogingen de bloedchemie na 6 tot 8 uur en na 24 uur bij patiënten die nog
steeds risico lopen op TLS.
Dosisaanpassingen voor tumorlysissyndroom en andere toxiciteiten
Chronische lymfatische leukemie
Het kan nodig zijn de behandeling te onderbreken en/of de dosis te verlagen wegens toxiciteiten. Zie tabel 4
en tabel 5 voor aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten in verband met venetoclax.
Tabel 4. Aanbevolen dosisaanpassingen van venetoclax wegens toxiciteitena bij CLL
Gebeurtenis
Voorval
Actie
Tumorlysissyndroom
Veranderingen in
Alle
De dosis van de volgende dag niet toedienen. Als de
bloedchemie of
bloedchemie zich 24 tot 48 uur na de laatste dosis
symptomen die wijzen op
herstelt: hervat de behandeling met dezelfde
TLS
dosering.
Bij alle veranderingen in de bloedchemie die meer
dan 48 uur nodig hebben om te herstellen: hervat de
behandeling met een verlaagde dosering (zie tabel 5).
Bij alle gebeurtenissen van klinisch TLSb: hervat de
behandeling met een verlaagde dosering wanneer de
symptomen zijn verdwenen (zie tabel 5).
Niet-hematologische toxiciteiten
Niet-hematologische
1e voorval
Onderbreek de behandeling met venetoclax.
toxiciteiten van graad 3 of
Zodra de toxiciteit is afgenomen naar graad 1 of de
4
baseline, kan de therapie met venetoclax in dezelfde
dosering worden hervat. Geen dosisaanpassing
nodig.
2e en latere voorvallen
Onderbreek de behandeling met venetoclax.
Volg de richtlijnen voor dosisverlaging in tabel 5
Hematologische toxiciteiten
Neutropenie graad 3 met 1e voorval
Onderbreek de behandeling met venetoclax.
infectie of koorts; of
Om de infectierisico's die gepaard gaan met
hematologische
neutropenie te verlagen, kan granulocyt-
toxiciteiten van graad 4
koloniestimulerende factor (G-CSF) samen met
(uitgezonderd
venetoclax worden toegediend als dit klinisch is
lymfopenie).
geïndiceerd. Zodra de toxiciteit is afgenomen naar
graad 1 of de baseline kan de therapie met venetoclax
in dezelfde dosering worden hervat.
2e en latere voorvallen
Onderbreek de behandeling met venetoclax.
Overweeg G-CSF wanneer dit klinisch is
geïndiceerd.
Volg de richtlijnen voor dosisverlaging in tabel 5
wanneer u de behandeling met venetoclax hervat
nadat de symptomen zijn verdwenen. Na beoordeling
van de arts kan de dosis verder worden verlaagd.
Overweeg de behandeling met venetoclax te stoppen voor patiënten bij wie de dosis moet worden verlaagd
tot minder dan 100 mg gedurende meer dan 2 weken.
aBijwerkingen werden ingedeeld volgens NCI CTCAE versie 4.0.
bKlinische TLS werd gedefinieerd als TLS volgens laboratoriumbeoordelingen met klinische gevolgen zoals
acuut nierfalen, hartritmestoornissen of insulten en/of plotselinge dood (zie rubriek 4.8).
Tabel 5: Dosisaanpassingen voor TLS en andere toxiciteiten bij patiënten met CLL
Dosis bij onderbreking
Hervattingsdosis
(mg)
(mga)
400
300
300
200
200
100
100
50
50
20
20
10
aDe aangepaste dosis moet 1 week worden voortgezet
voordat de dosis wordt verhoogd
Voor patiënten bij wie de toediening meer dan 1 week tijdens de eerste 5 weken van het dosisopbouwschema
of meer dan 2 weken na het voltooien van de dosisopbouwfase is onderbroken, moet het risico op TLS
opnieuw worden beoordeeld om vast te stellen of de toediening met een lagere dosis moet worden herstart
(bijvoorbeeld, alle of sommige niveaus van het dosisopbouwschema, zie tabel 5).
Acute myeloïde leukemie
De opbouw van de dagelijkse dosis venetoclax is 3 dagen met azacitidine of decitabine (zie tabel 2).
Onderstaande profylactische maatregelen moeten worden opgevolgd:
Het aantal witte bloedcellen moet bij alle patiënten < 25 × 109/l zijn voordat wordt gestart met venetoclax en
cytoreductie kan nodig zijn vóór de behandeling.
Beoordeel bloedchemie (kalium, urinezuur, fosfor, calcium en creatinine) en corrigeer bestaande afwijkingen
vóór aanvang van de behandeling met venetoclax.
Controleer bloedchemie op TLS vóór toediening, 6 tot 8 uur na elke nieuwe dosis tijdens de opbouw en
24 uur na het bereiken van de aanbevolen dosis.
Voor patiënten met risicofactoren voor TLS (bijv. circulerende blasten, hoge leukemielast (bijv. groot
tumorvolume), verhoogde concentraties lactaatdehydrogenase (LDH) vóór de behandeling of verminderde
nierfunctie) moeten aanvullende maatregelen worden overwogen, waaronder intensievere
laboratoriumcontroles en het verlagen van de startdosis venetoclax.
Controleer bloedwaarden frequent totdat de cytopenieën zijn verdwenen. Dosisaanpassingen en
onderbrekingen voor cytopenieën zijn afhankelijk van de remissiestatus. Dosisaanpassingen van venetoclax
voor bijwerkingen worden gegeven in tabel 6.
Tabel 6: Aanbevolen dosisaanpassingen voor bijwerkingen bij AML
Bijwerking
Voorval
Dosisaanpassing
Hematologische bijwerkingen
Neutropenie graad 4
Treedt op voordat remissie wordt In de meeste gevallen is het niet nodig om venetoclax
(ANC < 500/microliter) met bereikta
in combinatie met azacitidine of decitabine te
of zonder koorts of infectie;
onderbreken wegens cytopenieën voordat remissie
of trombocytopenie graad 4
wordt bereikt.
(aantal bloedplaatjes
Eerste voorval na het bereiken van Stel de volgende cyclus venetoclax in combinatie
< 25 × 103/microliter)
remissie met een duur van ten
met azacitidine of decitabine uit en controleer de
minste 7 dagen
bloedwaarden. Dien granulocytkoloniestimulerende
factor (GCSF) toe voor neutropenie als dit klinisch
geïndiceerd is.
Hervat de behandeling met venetoclax in dezelfde
dosering in combinatie met azacitidine of decitabine
wanneer neutropenie is afgenomen naar graad 1 of 2.
Volgende voorvallen in cycli na
Stel de volgende cyclus venetoclax in combinatie
het bereiken van remissie met een met azacitidine of decitabine uit en controleer de
duur van 7 dagen of langer
bloedwaarden. Dien G-CSF toe voor neutropenie als
dit klinisch geïndiceerd is.
Hervat de behandeling met venetoclax in dezelfde
dosering in combinatie met azacitidine of decitabine
wanneer neutropenie is afgenomen naar graad 1 of 2
en verkort de duur van venetoclax met 7 dagen
tijdens elk van de volgende cycli, bijvoorbeeld
21 dagen in plaats van 28 dagen.
Raadpleeg de voorschrijfinformatie van azacitidine
voor meer informatie.
Niethematologische bijwerkingen
Niethematologische
Elk voorval
Onderbreek venetoclax indien geen herstel optreedt
toxiciteiten graad 3 of 4
met ondersteunende zorg.
Hervat de behandeling met venetoclax in dezelfde
dosering wanneer afgenomen naar graad 1 of
baseline.
aOverweeg beoordeling van het beenmerg.
Bij patiënten met CLL is gelijktijdig gebruik van venetoclax met krachtige CYP3Aremmers
gecontraindiceerd bij de start en tijdens de dosisopbouwfase (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Volg bij alle patiënten, wanneer gebruik van een CYP3Aremmer nodig is, de aanbevelingen voor
geneesmiddeleninteracties die zijn samengevat in tabel 7. Deze patiënten moeten nauwlettender op tekenen
van toxiciteit worden gemonitord en het kan nodig zijn de dosis verder aan te passen. De dosis venetoclax
die vóór instelling van de CYP3A-remmer werd gebruikt, moet 2 tot 3 dagen na stopzetting van de remmer
worden hervat (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Tabel 7: Handeling bij mogelijke venetoclax-interacties met CYP3A-remmers
Remmer
Fase
CLL
AML
Dag 1 ­ 10 mg
Start en
Dag 2 ­ 20 mg
Gecontraindiceerd
dosisopbouwfase
Dag 3 ­ 50 mg
Sterke CYP3A-
Dag 4 ­ 100 mg of minder
remmer
Stabiele dagelijkse
Verlaag de dosis venetoclax naar 100 mg of
dosis (na
minder (of met minimaal 75% als al
dosisopbouwfase)
aanpassingen zijn gedaan om andere redenen)
Matige CYP3A-
remmera
Alle
Verlaag de dosis venetoclax met minimaal 50%
aVermijd bij patiënten met CLL gelijktijdig gebruik van venetoclax met matige CYP3Aremmers bij
de start en tijdens de dosisopbouwfase. Overweeg alternatieve geneesmiddelen of verlaag de dosis
venetoclax zoals beschreven in deze tabel.
Vergeten dosis
Als een patiënt een dosis venetoclax mist binnen 8 uur na het moment waarop deze meestal wordt
ingenomen, moet de patiënt de gemiste dosis diezelfde dag nog zo snel mogelijk innemen. Als er meer dan
8 uur is verstreken, mag de patiënt de gemiste dosis niet meer innemen en moet de patiënt op de volgende
dag het gebruikelijke doseringsschema hervatten.
Als een patiënt na toediening braakt, moet die dag geen aanvullende dosis worden gebruikt. De volgende
voorgeschreven dosis moet de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.
Speciale populaties
Ouderen
Voor oudere patiënten (leeftijd 65 jaar) is geen specifieke dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.1).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een verminderde nierfunctie (CrCl < 80 ml/min) kan intensievere profylaxe en
monitoring nodig zijn om bij de start en tijdens de dosisopbouwfase de kans op TLS te verminderen (zie
'Preventie van tumorlysissyndroom (TLS)' hierboven). Venetoclax mag aan patiënten met een ernstige
nierinsufficiëntie alleen worden toegediend (CrCl 15 ml/min en < 30 ml/min) als het voordeel opweegt
tegen het risico; patiënten moeten gezien de verhoogde kans op TLS nauwlettend op tekenen van toxiciteit
worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15 ml/min en < 90 ml/min) is
geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Een dosisverlaging van minimaal 50% gedurende de behandeling wordt aanbevolen bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten nauwlettend op tekenen van toxiciteit
worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van venetoclax bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn
geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten van Venclyxto zijn voor oraal gebruik. Patiënten moeten de instructie krijgen om
de tabletten in hun geheel met water dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen. De tabletten
moeten bij een maaltijd worden ingenomen om het risico van een gebrek aan werkzaamheid te voorkomen
(zie rubriek 5.2). De tabletten mogen niet worden gekauwd, verpulverd of gebroken voor het doorslikken.
Tijdens de dosisopbouwfase moet venetoclax ten behoeve van laboratoriummonitoring 's ochtends worden
ingenomen.
Het nuttigen van grapefruitproducten, (bittere) Sevilla-sinaasappelen en stervrucht (carambola) moet tijdens
behandeling met venetoclax worden vermeden (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Bij patiënten met CLL: gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A-remmers bij de start en tijdens de
dosisopbouwfase (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Bij alle patiënten: gelijktijdig gebruik van preparaten met sint-janskruid (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom, waaronder fatale gebeurtenissen en nierfalen waarvoor dialyse nodig is, is opgetreden
bij patiënten bij behandeling met venetoclax (zie rubriek 4.8).
Venetoclax kan een snelle afname van de tumormassa veroorzaken, waardoor bij de start en tijdens de
dosisopbouwfase een risico bestaat op het ontstaan van TLS. Veranderingen in elektrolyten die duiden op
TLS, kunnen al 6 tot 8 uur na de eerste dosis venetoclax en na elke dosisverhoging optreden en moeten direct
worden behandeld. Tijdens post-marketingonderzoek is TLS, waaronder fatale voorvallen, gemeld na een
enkelvoudige dosis van 20 mg venetoclax. Om het risico op TLS te verlagen dient de in rubriek 4.2
beschreven informatie, onder meer betreffende risicobeoordeling, profylactische maatregelen, dosisopbouw-
en aanpassingsschema en controle via laboratoriumbeoordelingen en geneesmiddelinteracties, te worden
opgevolgd.
Het risico op TLS blijft steeds aanwezig en is afhankelijk van meerdere factoren, inclusief comorbiditeiten
(in het bijzonder een verminderde nierfunctie), tumorlast en splenomegalie bij CLL.
Alle patiënten moeten worden beoordeeld op hun risico voor het krijgen van TLS en moeten hiervoor
passende profylaxe krijgen, waaronder hydratatie en antihyperurikemische middelen. De bloedchemie moet
worden gemonitord en afwijkingen moeten direct worden gecorrigeerd. Naarmate het algehele risico
Gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel met krachtige of matige CYP3A-remmers verhoogt de
blootstelling aan venetoclax en kan bij de start en tijdens de dosisopbouwfase de kans op TLS verhogen (zie
rubriek 4.2 en 4.3). Ook remmers van P-gp of BCRP kunnen de blootstelling aan venetoclax verhogen (zie
rubriek 4.5).
Neutropenie en infecties
Neutropenie graad 3 of 4 is gemeld bij patiënten met CLL die zijn behandeld met venetoclax in
combinatiestudies met rituximab of obinutuzumab en in monotherapiestudies (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met AML komt neutropenie graad 3 of 4 vóór aanvang van de behandeling vaak voor. Het
aantal neutrofielen kan verergeren bij gebruik van venetoclax in combinatie met een hypomethylerend
middel. Neutropenie kan terugkomen bij volgende behandelcycli.
Tijdens de gehele behandelingsperiode moeten volledige bloedtellingen worden uitgevoerd. Voor patiënten
met ernstige neutropenie wordt aanbevolen de toediening te onderbreken of de dosis te verlagen (zie rubriek
4.2).
Ernstige infecties, waaronder gevallen van sepsis met fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten
moeten worden gecontroleerd op verschijnselen en symptomen van infectie. Vermoedelijke infecties moeten
onmiddellijk worden behandeld met onder andere antimicrobiële middelen, onderbreking of verlaging van de
dosering en het gebruik van groeifactoren (bijvoorbeeld G-CSF) (zie rubriek 4.2).
Immunisatie
De veiligheid en werkzaamheid van immunisatie met levende verzwakte vaccins tijdens of na therapie met
venetoclax zijn niet onderzocht. Levende vaccins mogen tijdens behandeling en daarna niet worden
toegediend tot de B-cellen zich hebben hersteld.
CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren kan leiden tot een verlaagde blootstelling aan venetoclax
en daarmee tot een risico op verminderde werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik met een sterke of matige
CYP3A4-inductor moet worden vermeden (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van venetoclax een zeer effectieve methode
van anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Venetoclax wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Middelen die de plasmaconcentraties van venetoclax kunnen wijzigen
CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 400 mg ketoconazol, een krachtige CYP3A-, P-gp- en BCRP-
remmer, gedurende 7 dagen bij 11 patiënten verhoogde de Cmax van venetoclax met een factor 2,3 en de AUC
met een factor 6,4. Gelijktijdige toediening van eenmaal per dag 50 mg ritonavir, een krachtige CYP3A en
P-gp remmer, gedurende 14 dagen met 6 gezonde vrijwilligers verhoogde de Cmax van venetoclax met een
Bij patiënten bij wie gelijktijdig gebruik nodig is van venetoclax met krachtige CYP3A-remmers
(bijvoorbeeld itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir) of matige
CYP3A-remmers (bijvoorbeeld ciprofloxacine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, verapamil), moet
venetoclax worden toegediend volgens tabel 7. Patiënten moeten nauwlettender op tekenen van toxiciteit
worden gemonitord en het kan nodig zijn de dosis verder aan te passen. De dosis venetoclax die vóór de start
van de CYP3A-remmer werd gebruikt, moet 2 tot 3 dagen na stopzetting van de remmer worden hervat (zie
rubriek 4.2).
Het nuttigen van grapefruitproducten, (bittere) Sevilla-sinaasappelen en stervrucht (carambola) moet tijdens
behandeling met venetoclax worden vermeden omdat ze remmers van CYP3A bevatten.
P-gp en BCRP remmers
Venetoclax is een substraat voor P-gp en BCRP. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis 600 mg
rifampicine, een P-gp-remmer, bij 11 gezonde proefpersonen verhoogde de Cmax van venetoclax met 106%
en de AUC met 78%. Gelijktijdig gebruik van venetoclax en P-gp en BCRP remmers bij de start en tijdens
de dosisopbouwfase moet worden vermeden, patiënten moeten nauwlettender op tekenen van toxiciteit
worden gemonitord (zie rubriek 4.4).
CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, gedurende
13 dagen bij 10 gezonde proefpersonen verlaagde de Cmax van venetoclax met 42% en de AUC met 71%.
Gelijktijdig gebruik van venetoclax met krachtige CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine,
fenytoïne, rifampicine) of matige CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld bosentan, efavirenz, etravirine,
modafinil, nafcilline) moet worden vermeden. Alternatieve behandelingen met een lagere CYP3A-inductie
moeten worden overwogen. Preparaten die sint-janskruid bevatten, zijn tijdens behandeling met venetoclax
gecontra-indiceerd omdat de werkzaamheid verminderd kan zijn (zie rubriek 4.3).
Azitromycine
In een geneesmiddeleninteractieonderzoek bij 12 gezonde proefpersonen, leidde de gelijktijdige toediening
van 500 mg azitromycine op de eerste dag, gevolgd door 250 mg azitromycine per dag gedurende 4 dagen tot
een verlaging van de Cmax van venetoclax met 25% en AUC met 35%. Een doseringswijziging is niet nodig
tijdens kortdurig gebruik van azitromycine met gelijktijdige toediening van venetoclax.
Middelen die het maagzuur verminderen
Op basis van populatiefarmacokinetische analyse wordt geoordeeld dat maagzuurverlagende middelen
(bijvoorbeeld protonpompremmers, H2-receptorantagonisten, antacida) geen invloed hebben op de
biologische beschikbaarheid van venetoclax.
Galzuurbindend hars
Gelijktijdige toediening van galzuurbindend hars met venetoclax wordt niet aanbevolen, omdat het de
absorptie van venetoclax kan reduceren. Als een galzuurbindend hars gelijktijdig met venetoclax moet
worden toegepast, moet de SmPC voor de galzuurbindende hars worden gevolgd om het risico op een
interactie te verminderen en ventoclax moet minstens 4-6 uur na de bindende hars worden toegediend.
Middelen waarvan de plasmaconcentratie door venetoclax kan worden beïnvloed
Warfarine
In een geneesmiddeleninteractieonderzoek bij drie gezonde vrijwilligers leidde de toediening van een
eenmalige dosis 400 mg venetoclax met 5 mg warfarine tot een toename van 18% tot 28% van de Cmax en
AUC van R-warfarine en S-warfarine. Omdat venetoclax niet tot de steady state was getitreerd, wordt
Substraten van P-gp, BCRP en OATP1B1
Venetoclax is een P-gp-, BCRP- en OATP1B1-remmer in vitro. In een geneesmiddeleninteractieonderzoek,
leidde de toediening van een eenmalig dosis van 100 mg venetoclax met 0,5 mg digoxine, een P-gp
substraat, tot een toename van 35% digoxine Cmax en een 9% toename van digoxine AUC. Gelijktijdige
toediening van P-gp- of BCRP-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld digoxine,
dabigatran, everolimus en sirolimus) met venetoclax moet worden vermeden.
Als een P-gp- of BCRP-substraat met een smalle therapeutische index moet worden gebruikt, moet dit
voorzichtig gebeuren. Voor een oraal toegediend P-gp- of BCRP-substraat dat gevoelig is voor remming in
het gastro-intestinale kanaal (bijvoorbeeld dabigatran etexilaat), dient de toediening zo veel mogelijk
gescheiden van venetoclax te gebeuren om een mogelijke interactie te minimaliseren.
Als een statine (een OATP-substraat) gelijktijdig met venetoclax wordt gebruikt, wordt aanbevolen om
nauwlettend statine-gerelateerde toxiciteit te monitoren.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen moeten tijdens gebruik van venetoclax en tot minstens 30 dagen na afloop van de behandeling
zwangerschap vermijden. Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, tijdens gebruik van
venetoclax en tot 30 dagen na het stoppen van de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Op dit
moment is het niet bekend of venetoclax de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen.
Daarom dienen vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, daar een barrièremethode aan toe te
voegen.
Zwangerschap
Op basis van embryo-foetaal toxiciteitsonderzoek bij dieren (zie rubriek 5.3) wordt geoordeeld dat
venetoclax de foetus kan beschadigen als het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens over het gebruik van venetoclax bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Venetoclax wordt niet
aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en niet zeer
effectieve anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of venetoclax/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met venetoclax.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van venetoclax op de vruchtbaarheid. Op basis van
testiculaire toxiciteit bij honden met klinisch relevante blootstellingen wordt geoordeeld dat de mannelijke
fertiliteit bij behandeling met venetoclax verminderd kan zijn (zie rubriek 5.3). Advies over het opslaan van
sperma voor aanvang van de behandeling, kan bij sommige mannelijke patiënten worden overwogen.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Venetoclax heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Bij sommige patiënten die venetoclax gebruikten, zijn vermoeidheid en duizeligheid gemeld.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid van een patiënt en
zijn/haar vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Chronische lymfatische leukemie
Het algehele veiligheidsprofiel van Venclyxto is gebaseerd op gegevens van 758 patiënten met CLL
behandeld in klinische studies met venetoclax in combinatie met obinutuzumab of rituximab of als
monotherapie. De veiligheidsanalyse is gedaan bij patiënten uit twee fase 3-studies (CLL14 en MURANO),
twee fase 2-studies (M13-982 en M14-032) en één fase 1-studie (M12-175). CLL14 was een
gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin 212 patiënten met eerder onbehandelde CLL en
comorbiditeiten venetoclax in combinatie met obinutuzumab ontvingen. MURANO was een
gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin 194 patiënten die eerder voor CLL waren behandeld,
venetoclax ontvingen in combinatie met rituximab. In de fase 2- en fase 1-studies werden 352 CLL-patiënten
behandeld met venetoclax monotherapie. Deze patiënten waren al eerder behandeld voor CLL, waaronder
212 patiënten met een 17p-deletie en 146 patiënten bij wie behandeling met een B-celreceptorremmer faalde
(zie rubriek 5.1).
De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van elke graad bij patiënten die venetoclax kregen in de
combinatiestudies met obinutuzumab of rituximab, waren neutropenie, diarree en infectie van de bovenste
luchtwegen. In de monotherapiestudies waren de vaakst voorkomende bijwerkingen neutropenie/verminderd
aantal neutrofielen, diarree, misselijkheid, bloedarmoede, vermoeidheid en infectie van de bovenste
luchtwegen.
De meest gemelde ernstige bijwerkingen ( 2%) bij patiënten die venetoclax in combinatie met
obinutuzumab of rituximab kregen, waren pneumonie, sepsis, febriele neutropenie en TLS. In de
monotherapiestudies waren de meest gemelde ernstige bijwerkingen ( 2%) pneumonie en febriele
neutropenie.
Acute myeloïde leukemie
Het algehele veiligheidsprofiel van Venclyxto is gebaseerd op gegevens van 314 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) die in klinische onderzoeken werden behandeld met
venetoclax in combinatie met een hypomethylerend middel (azacitidine or decitabine) (VIALEA fase 3
gerandomiseerd en M14358 fase 1 niet gerandomiseerd).
In de VIALE-A-studie waren de vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van elke graad bij patiënten die
venetoclax in combinatie met azacitidine kregen trombocytopenie, neutropenie, febriele neutropenie,
misselijkheid, diarree, braken, anemie, vermoeidheid, pneumonie, hypokaliëmie en verminderde eetlust.
De meest gemelde ernstige bijwerkingen ( 5%) bij patiënten die venetoclax in combinatie met azacitidine
kregen, waren febriele neutropenie, pneumonie, sepsis en bloeding.
In de M14-358-studie waren de vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van elke graad bij patiënten die
venetoclax in combinatie met decitabine kregen trombocytopenie, febriele neutropenie, misselijkheid,
bloeding, pneumonie, diarree, vermoeidheid, duizeligheid/syncope, braken, neutropenie, hypotensie,
hypokaliëmie, verminderde eetlust, hoofdpijn, buikpijn en anemie. De meest gemelde ernstige bijwerkingen
( 5%) waren febriele neutropenie, pneumonie, bacteriëmie en sepsis.
Het sterftecijfer na 30 dagen in de VIALE-A-studie was 7,4% (21/283) met venetoclax in combinatie met
azacitidine en 6,3% (9/144) in de arm placebo met azacitidine.
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen worden hierna genoemd per MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Chronische lymfatische leukemie
De frequenties van de bijwerkingen die zijn gemeld met Venclyxto, hetzij in combinatie met obinutuzumab
of rituximab hetzij als monotherapie, bij patiënten met CLL zijn samengevat in tabel 8.
Tabel 8: Bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten met CLL die met venetoclax werden behandeld
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Alle gradena
Graad 3a
Pneumonie
Zeer vaak
Bovensteluchtweginfectie
Infecties en parasitaire
Sepsis
aandoeningen
Sepsis
Pneumonie
Vaak
Urineweginfectie
Urineweginfectie
Bovensteluchtweginfectie
Neutropenie
Neutropenie
Zeer vaak
Bloedarmoede
Bloed- en
Bloedarmoede
Lymfopenie
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Febriele neutropenie
Vaak
Lymfopenie
Hyperkaliëmie
Zeer vaak
Hyperfosfatemie
Hypocalciëmie
Voedings- en
Tumorlysissyndroom
stofwisselingsstoornissen
Tumorlysissyndroom
Hyperkaliëmie
Vaak
Hyperurikemie
Hyperfosfatemie
Hypocalciëmie
Hyperurikemie
Diarree
Braken
Zeer vaak
Misselijkheid
Constipatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Vaak
Braken
Misselijkheid
Soms
Constipatie
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak
Vermoeidheid
Vaak
Verhoogd bloedcreatinine
Onderzoeken
Soms
Verhoogd bloedcreatinine
aAlleen de hoogste frequentie die in de studies is waargenomen, wordt vermeld (gebaseerd op de CLL14-,
MURANO-, M13-982-, M14-032- en M12-175-studies).
Tabel 9: Bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten met AML die met venetoclax werden behandeld
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Alle gradena
Graad 3a
Pneumonieb
Pneumonieb
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Sepsisb
Sepsisb
aandoeningen
Urineweginfectie
Vaak
Urineweginfectie
Neutropenieb
Neutropenieb
Bloed- en
Febriele neutropenie
Febriele neutropenie
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Anemieb
Anemieb
Trombocytopenieb
Trombocytopenieb
Hypokaliëmie
Zeer vaak
Hypokaliëmie
Verminderde eetlust
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Tumorlysissyndroom
Verminderde eetlust
Soms
Tumorlysissyndroom
Duizeligheid/syncopeb
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Duizeligheid/syncopeb
Soms
Hoofdpijn
Hypotensie
Zeer vaak
Bloedingb
Bloedingb
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypotensie
Zeer vaak
Dyspneu
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu
Misselijkheid
Diarree
Zeer vaak
Braken
Stomatitis
Buikpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Vaak
Diarree
Braken
Soms
Stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Cholecystitis/cholelithiaseb
Cholecystitis/cholelithiaseb
Zeer vaak
Artralgie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vaak
Asthenie
Gewichtsafname
Zeer vaak
Verhoogd bilirubine in het
Onderzoeken
bloed
Gewichtsafname
Vaak
Verhoogd bilirubine in het
bloed
aAlleen de hoogste frequentie die in de studies is waargenomen, wordt vermeld (gebaseerd op de VIALEA- en
M14studies).
bOmvat meerdere termen voor bijwerkingen.
Stoppen en dosisverlagingen wegens bijwerkingen
Chronische lymfatische leukemie
Stopzetting vanwege bijwerkingen kwam voor bij 16% van de patiënten die werden behandeld met
venetoclax in combinatie met obinutuzumab of rituximab in respectievelijk de CLL14- en MURANO-
studies. In de monotherapiestudies met venetoclax stopte 11% van de patiënten omwille van bijwerkingen.
Een dosisverlaging vanwege bijwerkingen kwam voor bij 21% van de patiënten die werden behandeld met
de combinatie van venetoclax en obinutuzumab in de CLL14-studie, bij 15% van de patiënten die werden
behandeld met de combinatie van venetoclax en rituximab in de MURANO-studie en bij 14% van de
patiënten die met venetoclax werden behandeld in de monotherapiestudies.
Dosisonderbrekingen als gevolg van bijwerkingen kwamen voor bij 74% van de patiënten die werden
behandeld met de combinatie van venetoclax en obinutuzumab in de CLL14-studie en bij 71% van de
patiënten die werden behandeld met de combinatie van venetoclax en rituximab in de MURANO-studie; de
vaakst voorkomende bijwerking die tot een onderbreking van de dosering leidde was neutropenie
(respectievelijk 41% en 43% in de CLL14- en MURANO-studies). In de monotherapiestudies met
venetoclax kwam bij 40% van de patiënten een onderbreking van de behandeling voor vanwege
bijwerkingen; de vaakst voorkomende bijwerking die tot een onderbreking van de dosering leidde was
neutropenie (5%).
Acute myeloïde leukemie
In de VIALEAstudie werd het gebruik van venetoclax in verband met bijwerkingen beëindigd bij 24% van
de patiënten die werden behandeld met de combinatie venetoclax en azacitidine. Dosisverlagingen van
venetoclax wegens bijwerkingen kwamen voor bij 2% van de patiënten. Dosisonderbrekingen van
venetoclax wegens bijwerkingen kwamen voor bij 72% van de patiënten. Onder de patiënten die
beenmergklaring van leukemie bereikten, werd bij 53% de behandeling onderbroken wegens
ANC < 500/microliter. De vaakst voorkomende bijwerkingen die leidden tot dosisonderbreking (> 10%) van
venetoclax waren febriele neutropenie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie.
In de M14358studie kwam het beëindigen van de behandeling wegens bijwerkingen voor bij 26% van de
patiënten die werden behandeld met de combinatie venetoclax en decitabine. Dosisverlagingen wegens
bijwerkingen kwamen voor bij 6% van de patiënten. Onderbreking van de behandeling kwam voor bij 65%
van de patiënten. De vaakst voorkomende bijwerking die leidde tot onderbreking van behandeling ( 5%)
met venetoclax waren febriele neutropenie, neutropenie/verlaagde neutrofielentelling, pneumonie, verlaagde
plaatjestelling, en verlaagde wittebloedceltelling.
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is een belangrijk geïdentificeerd risico bij aanvang van de behandeling met venetoclax.
Chronische lymfatische leukemie
In de eerste fase 1 dose-findingonderzoeken, die een kortere (2 tot 3 weken) titratiefase en een hogere
startdosis hadden, was de incidentie van TLS 13% (10/77; 5 laboratorium-TLS; 5 klinische TLS), waaronder
2 fatale gebeurtenissen en 3 gebeurtenissen met acuut nierfalen, van wie 1 gedialyseerd moest worden.
Het risico op TLS nam af na aanpassing van het doseerschema en instelling van profylactische en
monitoringmaatregelen. In klinische studies met venetoclax werden patiënten met een meetbare lymfeklier
10 cm of die met zowel een ALC 25 × 109/l als een meetbare lymfeklier 5 cm opgenomen in het
ziekenhuis om intensievere hydratatie en monitoring gedurende de eerste dag van toediening van 20 mg en
50 mg tijdens de dosisopbouwfase mogelijk te maken (zie rubriek 4.2).
Bij 168 patiënten met CLL die begonnen met een dagelijkse dosis van 20 mg welke gedurende 5 weken werd
verhoogd naar een dagelijkse dosis van 400 mg in de studies M13-982 en M14-032, was de frequentie van
TLS 2%. Alle gebeurtenissen waren laboratorium-TLS (laboratoriumafwijkingen die aan 2 van de
volgende criteria binnen 24 uur na elkaar voldeden: kalium > 6 mmol/l, urinezuur > 476 µmol/l, calcium
< 1,75 mmol/l of fosfor > 1,5 mmol/l, of waren als TLS-gebeurtenissen gemeld) en traden op bij patiënten
met (een) lymfeklier(en) 5 cm of ALC 25 × 109/l. Bij deze patiënten werd geen TLS met klinische
consequenties zoals acuut nierfalen, hartritmestoornissen of plotse dood en/of toevallen waargenomen. Alle
patiënten hadden een CrCl 50 ml/min.
In de open-label, gerandomiseerde fase 3-studie (MURANO) was de incidentie van TLS 3% (6/194) bij
patiënten die werden behandeld met venetoclax + rituximab. Nadat 77/389 patiënten in de studie waren
geïncludeerd, werd het protocol aangepast waarbij de huidige TLS-profylaxe en monitoringmaatregelen
werden opgenomen die worden beschreven onder `Dosering' (zie rubriek 4.2). Alle gebeurtenissen van TLS
traden op tijdens de venetoclax dosisopbouwfase en verdwenen binnen twee dagen. Alle zes patiënten
voltooiden de dosisopbouw en bereikten de aanbevolen dagelijkse dosering van 400 mg venetoclax. Er werd
geen klinische TLS waargenomen bij patiënten die het huidige 5-weekse dosisopbouwschema en de TLS-
profylaxe en monitoringmaatregelen volgden (zie rubriek 4.2). De percentages laboratoriumafwijkingen
graad 3 die relevant zijn voor TLS, waren hyperkaliëmie met 1%, hyperfosfatemie met 1% en hyperurikemie
met 1%.
In de open-label, gerandomiseerde fase 3-studie (CLL14) was de incidentie van TLS 1,4% (3/212) bij
patiënten die werden behandeld met venetoclax + obinutuzumab. Alle drie de TLS-gebeurtenissen
verdwenen en leidden niet tot terugtrekking uit de studie. De toediening van obinutuzumab werd in twee
gevallen uitgesteld als reactie op de TLS-gebeurtenissen.
Tijdens post-marketingonderzoek is TLS, inclusief fatale voorvallen, gemeld na een enkelvoudige dosis van
20 mg venetoclax (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Acute myeloïde leukemie
In de gerandomiseerde fase 3-studie (VIALE-A) met venetoclax in combinatie met azacitidine was de
incidentie van TLS 1,1% (3/283, 1 klinische TLS). In de studie moest de wittebloedceltelling zijn afgenomen
tot < 25 x 109/l voordat werd gestart met venetoclax en was een dosisopbouwschema nodig naast standaard
profylaxe en controlemaatregelen (zie rubriek 4.2). Alle gevallen van TLS deden zich voor tijdens de
dosisopbouw.
In de M14-358-studie werden geen TLS-gebeurtenissen op basis van laboratoriumwaarden of klinische TLS
gemeld bij venetoclax in combinatie met decitabine.
Neutropenie is een geïdentificeerd risico bij behandeling met Venclyxto.
Chronische lymfatische leukemie
In de CLL14-studie werd neutropenie (alle graden) gemeld bij 58% van de patiënten in de venetoclax +
obinutuzumab-arm; bij 41% van de patiënten behandeld met venetoclax + obinutuzumab werd de dosering
onderbroken en 2% van de patiënten stopte met venetoclax vanwege neutropenie. Graad 3 neutropenie werd
gemeld bij 25% van de patiënten en graad 4 neutropenie bij 28% van de patiënten. De mediane duur van
neutropenie graad 3 of 4 was 22 dagen (bereik: 2 tot 363 dagen). Febriele neutropenie werd gemeld bij 6%
van de patiënten, graad 3 infecties bij 19% en ernstige infecties bij 19% van de patiënten. Overlijden als
gevolg van infectie trad op bij 1,9% van de patiënten tijdens de behandeling en bij 1,9% van de patiënten na
stopzetting van de behandeling.
In de MURANO-studie werd neutropenie (alle graden) gemeld bij 61% van de patiënten in de venetoclax +
rituximab-arm. 43% van de patiënten die werden behandeld met venetoclax + rituximab, had een
onderbreking van de dosering en 3% van de patiënten stopte met venetoclax vanwege neutropenie.
Neutropenie graad 3 werd gemeld bij 32% van de patiënten en neutropenie graad 4 bij 26% van de patiënten.
De mediane duur van neutropenie graad 3 of 4 was 8 dagen (bereik: 1 tot 712 dagen). Bij de
venetoclax+rituximab-behandeling werd febriele neutropenie gemeld bij 4% van de patiënten, graad 3
infecties bij 18% en ernstige infecties bij 21% van de patiënten.
Acute myeloïde leukemie
In de VIALE-A-studie werd neutropenie graad 3 gemeld bij 45% van de patiënten. Ook werd het volgende
gemeld in respectievelijk de venetoclax + azacitidine-arm versus de placebo + azacitidine-arm: febriele
neutropenie 42% versus 19%, infecties graad 3 64% versus 51% en ernstige infecties 57% versus 44%.
In de M14-358-studie werd neutropenie gemeld bij 35% (alle graden) en 35% (graad 3 of 4) van de patiënten
in de venetoclax + decitabine-arm.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor venetoclax. In geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend
worden gecontroleerd en passende ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld. Tijdens de
dosisopbouwfase moet de behandeling worden onderbroken en patiënten moeten nauwlettend worden
gecontroleerd op tekenen en symptomen van TLS (koorts, rillingen, misselijkheid, braken, verwardheid,
kortademigheid, toevallen, onregelmatige hartslag, donkere of troebele urine, ongebruikelijke moeheid,
spier- of gewrichtspijn, buikpijn en opgezette buik) naast andere toxiciteiten (zie rubriek 4.2). Op basis van
het hoge verdelingsvolume en de hoge mate van eiwitbinding van venetoclax zal dialyse waarschijnlijk niet
leiden tot verwijdering van venetoclax.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX52
Venetoclax is een krachtige, selectieve remmer van B-cellymfoom (BCL)-2, een anti-apoptotisch eiwit.
Overexpressie van BCL-2 is in CLL- en AML-cellen aangetoond, waar het leidt tot overleving van
tumorcellen en het is in verband gebracht met resistentie tegen chemotherapeutica. Venetoclax bindt zich
direct aan de BH3-bindingsgroeve van BCL-2, waardoor pro-apoptotische eiwitten die het BH3-motief
bevatten zoals BIM, worden verdrongen. Hierdoor worden permeabilisatie van de mitochondriale
buitenmembraan (MOMP), caspase-activatie en geprogrammeerde celdood in gang gezet. In niet-klinische
studies werd er voor venetoclax een cytotoxische activiteit aangetoond in tumorcellen met overexpressie van
BCL-2.
Farmacodynamische effecten
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van meerdere doses venetoclax tot 1200 mg eenmaal daags op het QTc-interval werd beoordeeld
in een open-label, eenarmige studie bij 176 patiënten. Venetoclax had geen effect op het QTc-interval en er
was geen relatie tussen blootstelling aan venetoclax en verandering van QTc-interval.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Chronische lymfatische leukemie
Venetoclax in combinatie met obinutuzumab voor de behandeling van patiënten met eerder onbehandelde
CLL ­ studie BO25323 (CLL14)
Een gerandomiseerde (1:1), multicenter, open-label, fase 3-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid
van venetoclax + obinutuzumab versus obinutuzumab + chloorambucil bij patiënten met eerder
onbehandelde CLL en comorbiditeiten (totale CIRS [Cumulative Illness Rating Scale]-score >6 of
creatinineklaring [CrCl] <70 ml/min). Patiënten in de studie werden beoordeeld op het risico op TLS en
kregen hiervoor passende profylaxe voorafgaand aan toediening van obinutuzumab. Alle patiënten ontvingen
100 mg obinutuzumab op dag 1 van cyclus 1, gevolgd door 900 mg toegediend op ofwel dag 1 of dag 2,
vervolgens doses van 1000 mg op dag 8 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke volgende cyclus, gedurende
in totaal 6 cycli. Op dag 22 van cyclus 1 begonnen patiënten in de arm met venetoclax + obinutuzumab met
het 5-weekse dosisopbouwschema voor venetoclax, tot en met dag 28 van cyclus 2. Na voltooiing van het
dosisopbouwschema zetten patiënten de behandeling met venetoclax 400 mg eenmaal daags voort vanaf dag
1 van cyclus 3 tot de laatste dag van cyclus 12. Elke cyclus duurde 28 dagen. Patiënten gerandomiseerd naar
de arm met obinutuzumab + chloorambucil ontvingen 0,5 mg/kg orale chloorambucil op dag 1 en dag 15 van
cyclus 1-12. Patiënten werden nog steeds opgevolgd voor ziekteprogressie en algehele overleving (OS) na
voltooiing van de therapie.
Ziekte- en demografische kenmerken op baseline waren vergelijkbaar tussen de studiearmen. De mediane
leeftijd was 72 jaar (bereik: 41 tot 89 jaar), 89% was blank en 67% was man; 36% en 43% waren
respectievelijk Binet-stadium B en C. De mediane CIRS-score was 8,0 (bereik: 0 tot 28) en 58% van de
patiënten had CrCl <70 ml/min. Een 17p-deletie werd vastgesteld bij 8% van de patiënten, TP53-mutaties bij
10%, 11q-deletie bij 19% en niet-gemuteerd IgVH bij 57%. De mediane follow-up op het moment van de
primaire analyse was 28 maanden (bereik: 0 tot 36 maanden).
Op baseline was het mediane aantal lymfocyten 55 x 109 cellen/l in beide studiearmen. Op dag 15 van cyclus
1 was het mediane aantal afgenomen tot 1,03 x 109 cellen/l (bereik: 0,2 tot 43,4 x 109 cellen/l) in de arm met
obinutuzumab + chloorambucil en 1,27 x 109 cellen/l (bereik: 0,2 tot 83,7 x 109 cellen/l) in de arm met
venetoclax + obinutuzumab.
Progressievrije overleving (PFS) werd door onderzoekers en door een Independent Review Committee (IRC)
beoordeeld aan de hand van de door de International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia
(IWCLL) bijgewerkte richtlijnen van de National Cancer Institute Working Group (NCI -WG) (2008).
Tabel 10: Door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving bij patiënten met eerder
onbehandelde CLL in CLL14 (primaire analyse)
Eindpunt
venetoclax +
obinutuzumab +
obinutuzumab
chloorambucil
(N = 216)
(N = 216)
Aantal gebeurtenissen (%)
30 (14)
77 (36)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NR
NR
Hazardratio (95%-BI)
0,35 (0,23; 0,53)
p-waardea
<0,0001
PFS, % (95%-BI), schatting na
95 (91,5; 97,7)
92 (88,4; 95,8)
12 maanden
PFS, % (95%-BI), schatting na
88 (83,7; 92,6)
64 (57,4; 70,8)
24 maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval; NR = niet bereikt; PFS = progressievrije overleving.
aGestratificeerde p-waarde.
Bij een bijgewerkte werkzaamheidsanalyse ('cut off'-datum van gegevens 23 augustus 2019 en mediane
follow-up van 40 maanden) was de mediane PFS niet bereikt in de arm met venetoclax + obinutuzumab en
was deze 35,6 maanden [95%-BI: 33,7; 40,7] in de arm met obinutuzumab + chloorambucil met een
hazardratio (HR) van 0,31 [95%-BI: 0,22; 0,44]. De PFS-schatting na 36 maanden in de
venetoclax+obinutuzumab-arm was 82% [95%-BI: 76,5; 87,3] en in de arm met obinutuzumab +
chloorambucil 50% [95%-BI: 42,4; 56,6]. De bijgewerkte Kaplan-Meier-curve voor PFS wordt weergegeven
in figuur 1.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curve van door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (`intention to
treat'-populatie) in CLL14 met follow-up van 40 maanden
Eindpunt
Venetoclax +
Obinutuzumab + chloorambucil
obinutuzumab
(N = 216)
(N = 216)
Door IRC beoordeelde PFS
Aantal gebeurtenissen (%)
29 (13)
79 (37)
Mediaan, maanden
NR
NR
Hazardratio (95%-BI)
0,33 (0,22; 0,51)
p-waardea
<0,0001
PFS, % (95%-BI), schatting na 12
95 (91,5; 97,7)
91 (87,3; 95,1)
maanden
PFS, % (95%-BI) schatting na 24
89 (84,2; 93)
64 (57; 70,4)
maanden
Responspercentage
ORRb, % (95%-BI)
85 (79,2; 89,2)
71 (64,8; 77,2)
CR+CRib, (%)
50
23
MRD-negativiteitspercentagec aan
het eind van de behandeling
Perifeer bloed, % (95%-BI)
76 (69,2; 81,1)
35 (28,8; 42,0)
p-waarde
<0,0001
Beenmergd, % (95%-BI)
57 (50,1; 63,6)
17 (12,4; 22,8)
p-waarde
<0,0001
CR = volledige remissie; CRi = volledige remissie met onvolledig mergherstel; IRC = independent
review committee; MRD = minimale residuele ziekte; NR = niet bereikt; ORR = algehele
responspercentage (CR + CRi + PR); PFS = progressievrije overleving.
aGestratificeerde p-waarde.
bP-waarden gebaseerd op Cochran-Mantel-Haenszel-test; p = 0,0007 voor ORR; p <0,0001 voor CR
+ CRi.
cMinimale residuele ziekte werd beoordeeld met allelspecifieke oligonucleotide-
polymerasekettingreactie (ASO-PCR). De 'cut off' voor een negatieve status was <1 CLL cel per 104
leukocyten.
dVolgens protocol werd MRD in beenmerg alleen beoordeeld bij patiënten met een respons (CR/CRi
en PR).
Het PFS-voordeel bij behandeling met venetoclax + obinutuzumab versus obinutuzumab + chloorambucil
werd waargenomen in de volgende subgroepen: geslacht, leeftijd, Binet-stadium bij de screening, geschatte
CrCl, del(17p)/TP53-mutatie, IgVH-mutatiestatus.
Venetoclax in combinatie met rituximab voor de behandeling van patiënten met CLL die ten minste één
andere therapie hebben gehad ­ studie GO28667 (MURANO)
De werkzaamheid en veiligheid van venetoclax + rituximab ten opzichte van bendamustine + rituximab
werd beoordeeld bij patiënten die eerder werden behandeld voor CLL in een 1:1 gerandomiseerde,
multicenter, open-label fase 3-studie. Patiënten in de venetoclax+rituximab-arm voltooiden het Venclyxto 5-
weekse dosisopbouwschema en ontvingen vervolgens 400 mg eenmaal daags gedurende 24 maanden vanaf
cyclus 1 dag 1 van rituximab als er geen ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit werd waargenomen.
Rituximab werd gestart na het 5-weekse dosisopbouwschema met 375 mg/m2 tijdens cyclus 1 en 500 mg/m2
tijdens cyclus 2-6. Elke cyclus had een duur van 28 dagen. Patiënten die werden gerandomiseerd voor
bendamustine + rituximab kregen bendamustine 70 mg/m2 op dag 1 en 2 voor 6 cycli en rituximab zoals
hierboven beschreven.
De mediane leeftijd was 65 jaar (bereik: 22 tot 85); 74% was man en 97% was blank. De mediane tijd sinds
de diagnose was 6,7 jaar (bereik: 0,3 tot 29,5). Het mediane aantal eerdere behandelingen was 1 (bereik: 1 tot
5) waaronder alkylerende agentia (94%), anti-CD20-antilichamen (77%), B-celreceptorremmers (2%) en
voorgaande purineanalogen (81%, inclusief 55% fludarabine + cyclofosfamide + rituximab (FCR)). Op
baseline had 47% van de patiënten een of meer lymfeklieren 5 cm, en 68% had ALC 25 × 109/l. Een 17p-
Progressievrije overleving werd vastgesteld door de onderzoeker aan de hand van de door de IWCLL
bijgewerkte richtlijnen van de NCI-WG(2008).
Op het moment van de primaire analyse (`cut off'-datum 8 mei 2017) trad bij 16% (32/194) van de patiënten
in de arm met venetoclax + rituximab een PFS-gebeurtenis op, vergeleken met 58% (114/195) in de arm met
bendamustine + rituximab (HR: 0,17 [95%-BI: 0,11; 0,25]; p<0,0001, gestratificeerde log-ranktest). De PFS-
gebeurtenissen omvatten 21 gevallen van ziekteprogressie en 11 gevallen van overlijden in de
venetoclax+rituximab-arm en 98 gevallen van ziekteprogressie en 16 gevallen van overlijden in de arm met
bendamustine + rituximab. De mediane PFS werd niet bereikt in de venetoclax+rituximab-arm en was 17,0
maanden [95%-BI: 15,5; 21,6] in de bendamustine+rituximab-arm.
De geschatte PFS na 12 en 24 maanden was respectievelijk 93% [95%-BI: 89,1; 96,4] en 85% [95%-BI:
79,1; 90,6] in de venetoclax+rituximab-arm en 73% [95%-BI: 65,9; 79,1] en 36% [95%-BI: 28,5; 44,0] in de
bendamustine+rituximab-arm.
Werkzaamheidsresultaten voor de primaire analyse werden ook beoordeeld door een IRC en toonden een
statistisch significante reductie van 81% van het risico op progressie of overlijden van patiënten die werden
behandeld met venetoclax + rituximab (HR: 0,19 [95%-BI: 0,13;0,28]; p <0,0001).
Het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (ORR) voor patiënten die werden
behandeld met venetoclax + rituximab was 93% [95%-BI: 88,8; 96,4], met een volledige remissie
(CR) + volledige remissie met onvolledig mergherstel CRi-percentage van 27%, een nodulaire partiële
remissie (nPR)-percentage van 3% en een partiële remissie (PR)-percentage van 63%. Voor patiënten die
werden behandeld met bendamustine + rituximab was de ORR 68% [95%-BI: 60,6; 74,2], met een CR+CRi-
percentage van 8%, een nPR-percentage van 6% en een PR - percentage van 53%. De mediane responsduur
(DOR) werd niet bereikt met een mediane follow-up van ongeveer 23,8 maanden. De door een IRC
beoordeelde ORR voor patiënten die werden behandeld met venetoclax + rituximab was 92% [95%-BI: 87,6;
95,6], met een CR+CRi-percentage van 8%, een nPR-percentage van 2% en een PR-percentage van 82%.
Voor patiënten die werden behandeld met bendamustine + rituximab was de door een IRC beoordeelde ORR
72% [95%-BI: 65,5; 78,5], met een CR+CRi-percentage van 4%, een nPR - percentage van 1% en een PR-
percentage van 68%. Het verschil tussen de beoordeling van CR - percentages door een IRC en de
onderzoeker werd veroorzaakt door de interpretatie van residuele adenopathie op CT-scans. Achttien
patiënten in de venetoclax+rituximab-arm en 3 patiënten in de bendamustine+rituximab-arm hadden negatief
beenmerg en lymfeklieren < 2 cm.
Minimale residuele ziekte (MRD) aan het eind van de combinatiebehandeling werd beoordeeld met
allelspecifieke oligonucleotide-polymerasekettingreactie (ASO-PCR) en/of flowcytometrie.
MRD - negativiteit werd gedefinieerd als minder dan één CLL-cel per 104 leukocyten. Het
MRD - negativiteitspercentage in het perifere bloed was 62% (95%-BI: 55,2; 69,2) in de
venetoclax+rituximab-arm vergeleken met 13% (95%-BI: 8,9; 18,9) in de bendamustine+rituximab-arm. Van
degenen met MRD-testresultaten beschikbaar uit het perifere bloed was 72% (121/167) in de
venetoclax+rituximab-arm en 20% (26/128) in de bendamustine+rituximab-arm MRD-negatief. Het
MRD - negativiteitspercentage in het beenmerg was 16% (95%-BI: 10,7; 21,3) in de venetoclax+rituximab-
arm en 1% (95%-BI: 0,1; 3,7) in de bendamustine+rituximab-arm. Van degenen met MRD-testresultaten
beschikbaar uit het beenmerg was 77% (30/39) in de venetoclax+rituximab-arm en 7% (2/30) in de
bendamustine+rituximab-arm MRD-negatief.
De mediane OS werd in beide behandelgroepen niet bereikt. Overlijden kwam voor bij 8% (15/194) van de
patiënten die werden behandeld met venetoclax + rituximab, en 14% (27/195) van de patiënten die werden
behandeld met bendamustine + rituximab (hazardratio: 0,48 [95%-BI: 0,25; 0,90]).
Follow-up na 59 maanden
De werkzaamheid werd beoordeeld na een mediane follow-up na 59 maanden (`cut off'-datum voor
gegevens 8 mei 2020). De werkzaamheidsresultaten bij de follow-up na 59 maanden voor MURANO
worden weergegeven in tabel 12.
Tabel 12: Door de onderzoeker beoordeelde werkzaamheidsresultaten bij MURANO (follow-up na
59 maanden)
Eindpunt
Venetoclax +
Bendamustine +
rituximab
rituximab
N = 194
N = 195
Progressievrije overleving (PFS)
Aantal gebeurtenissen (%)a
101 (52)
167 (86)
Mediaan, maanden (95%-BI)
54 (48,4; 57,0)
17 (15,5; 21,7)
Hazardratio, gestratificeerd (95%-BI)
0,19 (0,15; 0,26)
Algehele overleving
Aantal gebeurtenissen (%)
32 (16)
64 (33)
Hazardratio (95%-BI)
0,40 (0,26; 0,62)
Schatting na 60 maanden % (95%-BI)
82 (76,4; 87,8)
62 (54,8; 69,6)
Tijd tot de volgende anti-leukemiebehandeling
Aantal gebeurtenissen (%)b
89 (46)
149 (76)
Mediaan, maanden (95%-BI)
58 (55,1; NE)
24 (20,7; 29,5)
Hazardratio, gestratificeerd (95%-BI)
0,26 (0,20; 0,35)
MRD-negativiteitc
Perifeer bloed bij einde behandeling, n (%)d
83 (64)
NAf
PFS, schatting na 3 jaar na einde behandeling,
61 (47,3; 75,2)
NAf
% (95%-BI)e
OS, schatting na 3 jaar na einde behandeling,
95 (90,0; 100,0)
NAf
% (95%-BI)e
BI = betrouwbaarheidsinterval; MRD = minimaal residuele ziekte; NE = niet evalueerbaar; OS = algehele overleving; PFS =
progressievrije overleving; NA = niet van toepassing.
a87 en 14 gebeurtenissen in de venetoclax+rituximab-arm waren te wijten aan ziekteprogressie en overlijden, vergeleken met
respectievelijk 148 en 19 gebeurtenissen in de bendamustine+rituximab-arm.
b68 en 21 gebeurtenissen in de venetoclax+rituximab-arm waren te wijten aan een door de patiënt gestarte, nieuwe anti-
leukemiebehandeling of overlijden, vergeleken met respectievelijk 123 en 26 gebeurtenissen in de bendamustine+rituximab-arm.
cMinimale residuele ziekte werd beoordeeld met allelspecifieke oligonucleotide-polymerasekettingreactie (ASO-PCR) en/of
flowcytometrie. De `cut off' voor een negatieve status was één CLL-cel per 104 leukocyten.
dBij patiënten die een behandeling met venetoclax hebben voltooid zonder progressie (130 patiënten).
eBij patiënten die een behandeling met venetoclax hebben voltooid zonder progressie en die MRD-negatief waren (83 patiënten).
fNiet gelijkwaardig aan het bezoek aan het eind van de behandeling in de bendamustine+rituximab-arm.
In totaal voltooiden 130 patiënten in de venetoclax+rituximab-arm de behandeling van 2 jaar met venetoclax
zonder progressie. Voor deze patiënten was de geschatte PFS 3 jaar na de behandeling 51% [95%-BI:
40,2; 61,9].
Figuur 2: Kaplan-Meier-curve van de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (`intention
to treat'-populatie) in MURANO (`cut off'-datum 8 mei 2020) bij de follow-up na 59 maanden
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
P
Bendamustine + rituximab N = 195
Venclyxto + rituximab N = 194
Gecensureerd
Aantal risicopatiënten
Bendamustine + rituximab
enclyxto + rituximab
Tijd (maand)
De Kaplan-Meier-curve van de algehele overleving wordt weergegeven in figuur 3.
Figuur 3: Kaplan-Meier-curve van de algehele overleving (`intention to treat'-populatie) in MURANO (`cut
off'-datum 8 mei 2020) bij de follow-up na 59 maanden
l
g
e
h
e
l
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
A
Bendamustine + rituximab (N = 195)
Venclyxto + rituximab (N = 194)
Gecensureerd
Aantal risicopatiënten
Bendamustine + rituximab
Venclyxto + rituximab
Tijd (maand)
Figuur 4: Forest plot van door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving in subgroepen uit
MURANO (`cut off'-datum 8 mei 2020) bij de follow-up na 59 maanden
Bendamustine+
Venetoclax+
Rituximab
Rituximab
(N=195)
(N=194)
In het
voordeel van
In het voordeel van
Totaal
Mediaan
Mediaan
Hazard
95% Wald
Venetoclax+
Bendamustine+
Subgroepen
n
n
(Maanden)
N
(Maanden)
Ratio
BI
Rituximab
Rituximab
Alle patiënten
389
195
17,0
194
53,6
0,21
(0,16; 0,27)
Chromosoom 17p deletie (centraal)
Normaal
250
123
21,6
127
55,1
0,19
(0,13; 0,27)
Abnormaal
92
46
14,6
46
47,9
0,27
(0,16; 0,45)
p53 mutatie en/of 17p deletie (centraal)
Ongemuteerd
201
95
22,9
106
56,6
0,18
(0,12; 0,26)
Gemuteerd
147
75
14,2
72
45,3
0,26
(0,17; 0,38)
Leeftijdsgroep 65 (jr)
< 65
186
89
15,4
97
49,0
0,20
(0,14; 0,29)
>= 65
203
106
21,7
97
57,0
0,20
(0,14; 0,30)
Leeftijdsgroep 75 (jr)
< 75
336
171
16,4
165
53,5
0,21
(0,16; 0,28)
>= 75
53
24
20,0
29
64,5
0,24
(0,12; 0,51)
Aantal eerdere behandelingen
1
228
117
16,4
111
54,0
0,18
(0,13; 0,26)
> 1
161
78
18,6
83
53,1
0,25
(0,17; 0,38)
Omvang tumorlast (lymfeklieren met de grootste diameter)
< 5 cm
197
97
16,6
100
53,8
0,21
(0,14; 0,30)
>= 5 cm
172
88
15,8
84
48,4
0,19
(0,13; 0,29)
Baseline IgVH mutatiestatus
Gemuteerd
104
51
24,2
53
NE
0,14
(0,07; 0,26)
Ongemuteerd
246
123
15,7
123
52,2
0,19
(0,13; 0,26)
Refractair vs gerecidiveerd na de meest recente therapie
Refractair
59
29
13,6
30
31,9
0,34
(0,17; 0,66)
Gerecidiveerd
330
166
18,6
164
53,8
0,19
(0,14; 0,25)
1/100
1
100
De 17p-deletiestatus werd bepaald op basis van de testresultaten van het centrale laboratorium.
De niet-gestratificeerde hazardratio wordt weergegeven op de x-as met een logaritmische schaal.
NE = niet evalueerbaar.
Venetoclax monotherapie voor de behandeling van patiënten met CLL met een 17p-deletie of TP53-mutatie ­
studie M13-982
De veiligheid en werkzaamheid van venetoclax bij 107 patiënten met eerder behandelde CLL met een 17p-
deletie werden beoordeeld in een eenarmige, open-label multicenterstudie (M13-982). Patiënten volgden een
dosisopbouwschema van 4 tot 5 weken, te beginnen met 20 mg en toenemend naar 50 mg, 100 mg, 200 mg
Het primaire werkzaamheidseindpunt was ORR zoals beoordeeld door een IRC aan de hand van de door de
IWCLL bijgewerkte richtlijnen van de NCI-WG (2008). De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven
in tabel 13. Werkzaamheidsgegevens worden gepresenteerd van 107 patiënten met een `cut off'-datum voor
gegevens op 30 april 2015. Er werden nog eens 51 patiënten werden opgenomen in een uitbreidingscohort
ten behoeve van veiligheid. De werkzaamheidsresultaten,, vastgesteld door de onderzoeker, wordt
gepresenteerd voor 158 patiënten met een `cut off'-datum na 10 juni 2016. De mediane behandelduur met het
middel voor 158 patiënten was 17 maanden (bereik: 0 tot 34 maanden).
Tabel 13: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met eerder behandelde CLL met 17p-deletie (studie
M13-982)
Eindpunt
Beoordeling IRC
Beoordeling onderzoeker
(N = 107)a
(N = 158)b
`Cut off'-datum
30 april 2015
10 juni 2016
ORR, %
79
77
95%-BI.
(70,5; 86,6)
(69,9; 83,5)
CR + CRi, %
7
18
nPR, %
3
6
PR, %
69
53
DOR, maanden, mediaan
NR
27,5 (26,5; NR)
(95%-BI)
PFS, % (95%-BI)
72
77
Schatting na 12 maanden
(61,8; 79,8)
(69,1; 82,6)
Schatting na 24 maanden
NA
52 (43;61)
PFS, maanden, mediaan
NR
27,2 (21,9; NR)
(95%-BI)
TTR, maanden, mediaan
0,8 (0,1-8,1)
1,0 (0,5-4,4)
(range)
aEén patiënt had geen 17p-deletie.
bInclusief de 51 extra patiënten uit het uitbreidingscohort ten behoeve van veiligheid
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR= volledige remissie; CRi = volledige remissie met
onvolledig mergherstel; DOR = responsduur; IRC = independent review committee;
nPR = nodulaire PR; NA = niet beschikbaar; NR = niet bereikt; ORR = het algehele
responspercentage; PFS = progressievrije overleving; PR = partiële remissie; TTR = tijd
tot de eerste respons)
Minimale residuele ziekte (MRD) werd beoordeeld met flowcytometrie bij 93 van de 158 patiënten die CR,
CRi of PR met beperkte resterende ziekte bereikten bij behandeling met venetoclax. MRD-negativiteit werd
gedefinieerd als een resultaat onder 0,0001 (< 1 CLL-cel per 104 leukocyten in het monster). Zevenentwintig
procent (42/158) van de patiënten was MRD-negatief in het perifere bloed, waaronder 16 patiënten die ook
MRD-negatief in het beenmerg waren.
Venetoclax monotherapie voor de behandeling van patiënten met CLL bij wie een B-celreceptorremmer had
gefaald ­ studie M14-032
Op het moment van `cut off' (26 juli 2017) van gegevens waren 127 patiënten geïncludeerd en met
venetoclax behandeld. Daarvan hadden 91 patiënten eerder ibrutinib (Arm A) en 36 eerder idelalisib (Arm
B) ontvangen. De mediane leeftijd was 66 jaar (bereik: 28 tot 85 jaar); 70% was man, en 92% was blank. De
mediane tijd sinds de diagnose was 8,3 jaar (bereik: 0,3 tot 18,5 jaar; N = 96). Chromosoomafwijkingen
waren 11q-deletie (34%, 43/127), 17p-deletie (40%, 50/126), TP53-mutatie (38%, 26/68) en niet-gemuteerd
IgVH (78%, 72/92). Bij aanvang had 41% van de patiënten een of meer lymfeklieren 5 cm, en 31% had
ALC 25 × 109/l. Het mediane aantal eerdere oncologische behandelingen was 4 (bereik: 1 tot 15) bij de met
ibrutinib behandelde patiënten en 3 (bereik: 1 tot 11) bij de met idelalisib behandelde patiënten. In zijn
algemeenheid had 65% van de patiënten eerder een nucleosideanaloog ontvangen, 86% rituximab, 39%
andere monoklonale antilichamen en 72% alkylerende middelen (waaronder 41% bendamustine). Op het
moment van beoordeling was de mediane duur van behandeling met venetoclax 14,3 maanden (bereik: 0,1
tot 31,4 maanden).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was ORR volgens de door IWCLL bijgewerkte NCI-WG-richtlijnen.
Beoordeling van de respons vond plaats na 8 weken, 24 weken en daarna om de 12 weken.
Tabel 14: Resultaten van de werkzaamheid zoals beoordeeld door de onderzoeker bij patiënten bij wie een
B-celreceptorremmer had gefaald (studie M14-032)
Eindpunt
Arm A:
Arm B:
Totaal
(falend ibrutinib)
(falend idelalisib)
(N = 127)
(N = 91)
(N = 36)
ORR, %
65
67
65
95%-BI.
(54,1; 74,6)
(49,0; 81,4)
(56,4; 73,6)
CR + CRi, %
10
11
10
nPR, %
3
0
2
PR, %
52
56
53
PFS, % (95%-BI)
Schatting na 12 maanden
75 (64,7; 83,2)
80 (63,1; 90,1)
77 (68,1; 83,4)
Schatting na 24 maanden
51 (36,3; 63,9)
61 (39,6; 77,4)
54 (41,8; 64,6)
PFS, maanden, mediaan
25 (19,2; NR)
NR (16,4; NR)
25 (19,6; NR)
(95%-BI)
OS, % (95%-BI)
Schatting na 12 maanden
91,0 (82,8; 95,4)
94,2 (78,6; 98,5)
92,0 (85,6; 95,6)
TTR, maanden, mediaan
2,5 (1,6-14,9)
2,5 (1,6-8,1)
2,5 (1,6-14,9)
(range)
17p-deletie en/of TP53-mutatiestatus
ORR, % (95%-BI)
Ja
(n = 28)
(n = 7)
(n = 35)
61 (45,4; 74,9)
58 (27,7; 84,8)
60 (46,6; 73,0)
Nee
(n = 31)
(n = 17)
(n = 48)
69 (53,4; 81,8)
71 (48,9; 87,4)
70 (57,3; 80,1)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledige remissie; CRi = volledige remissie met onvolledig
mergherstel; nPR = nodulaire PR; NR = niet bereikt; ORR = algehele respons percentage; OS =
algehele overleving; PFS = progressievrije overleving; PR = partiële remissie; TTR = tijd tot de
eerste respons.
De werkzaamheidsgegevens werden verder beoordeeld door een IRC waarin een gecombineerde ORR van
70% werd aangetoond (Arm A: 70%; Arm B: 69%). Eén patiënt (met falend ibrutinib) bereikte CRi. De
ORR voor patiënten met 17p-deletie en/of TP53-mutatie was 72% (33/46) (95%-BI: 56,5; 84,0) in Arm A en
De mediane OS en DOR werden niet bereikt met een mediane follow-up van ongeveer 14,3 maanden voor
Arm A en 14,7 maanden voor Arm B.
Vijfentwintig procent (32/127) van de patiënten was MRD-negatief in het perifere bloed, inclusief 8
patiënten die ook MRD-negatief waren in het beenmerg.
Acute myeloïde leukemie
Venetoclax werd onderzocht bij volwassen patiënten van 75 jaar of ouder of patiënten met comorbiditeiten
die niet in aanmerking komen voor het ontvangen van intensieve inductiechemotherapie gebaseerd op ten
minste één van de volgende criteria: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus bij
baseline van 2-3, ernstige cardiale of pulmonale comorbiditeit, matige leverinsufficiëntie, creatinineklaring
(CrCl) < 45 ml/min, of andere comorbiditeit.
Venetoclax in combinatie met azacitidine voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde
AML - studie M15-656 (VIALE-A)
VIALE-A was een gerandomiseerd (2:1), dubbelblind, placebogecontroleerd fase-3-onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van venetoclax in combinatie met azacitidine bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde AML die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie.
Patiënten in VIALE-A voltooiden het dosisopbouwschema van 3 dagen tot een uiteindelijke dosering van
400 mg eenmaal daags tijdens de eerste behandelcyclus van 28 dagen (zie rubriek 4.2) en kregen daarna in
de volgende cycli eenmaal daags 400 mg venetoclax oraal. 75 mg/m2 azacitidine werd intraveneus of
subcutaan toegediend op dag 1-7 van elke cyclus van 28 dagen beginnend op dag 1 van cyclus 1. Tijdens de
dosisopbouw kregen patiënten TLS-profylaxe en werden in het ziekenhuis opgenomen voor monitoring.
Nadat via beenmergonderzoek remissie was vastgesteld, gedefinieerd als minder dan 5% leukemieblasten
met cytopenie graad 4 na behandelcyclus 1, werd venetoclax of placebo onderbroken gedurende maximaal
14 dagen of tot ANC 500/microliter en plaatjestelling 50 × 103/microliter. Bij patiënten met resistente
ziekte aan het eind van cyclus 1 werd een beenmergonderzoek gedaan na cyclus 2 of 3 en wanneer klinisch
geïndiceerd. Na onderbreking werd azacitidine op dezelfde dag hervat als venetoclax of placebo (zie
rubriek 4.2). Dosisverlaging van azacitidine werd geïmplementeerd in het klinisch onderzoek voor het
behandelen van hematologische toxiciteit (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van azacitidine).
Patiënten bleven behandelingen ontvangen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 431 patiënten gerandomiseerd: 286 naar de venetoclax + azacitidine-arm en 145 naar de
placebo + azacitidine-arm. Demografische kenmerken en ziektekenmerken bij baseline waren vergelijkbaar
in de venetoclax + azacitidine- en de placebo + azacitidine-arm. Over het geheel genomen was de mediane
leeftijd 76 jaar (bereik: 49 tot 91 jaar), 76% was blank, 60% was man en ECOG-prestatiestatus bij baseline
was 0 of 1 bij 55% van de patiënten, 2 bij 40% van de patiënten en 3 bij 5% van de patiënten. Bij 75% van
de patiënten was er sprake van de novo AML en bij 25% van secundaire AML. Bij baseline had 29% van de
patiënten een blastentelling van het beenmerg van < 30%, 22% van de patiënten had een blastentelling van
het beenmerg van 30% tot < 50% en 49% had 50%. Intermediair of hoog cytogenetisch risico was
aanwezig bij respectievelijk 63% en 37% van de patiënten. De volgende mutaties werden vastgesteld: TP53-
mutaties bij 21% (52/249), IDH1- en/of IDH2-mutatie bij 24% (89/372), 9% (34/372) met IDH1; 16%
(58/372) met IDH2, 16% (51/314) met FLT3 en 18% (44/249) met NPM1.
De primaire werkzaamheidseindpunten van de studie waren algehele overleving (OS), gemeten vanaf de
datum van randomisatie tot overlijden wegens alle oorzaken en samengesteld CR-percentage (volledige
remissie + volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld [CR+CRi]). De totale mediane
vervolgtijd op het moment van analyse was 20,5 maanden (bereik: < 0,1 tot 30,7 maanden).
Venetoclax + azacitidine liet een verlaging zien van 34% in het risico op overlijden vergeleken met
placebo + azacitidine (p <0,001). De resultaten staan weergegeven in tabel 15.
Eindpunt
Venetoclax + azacitidine
Placebo + azacitidine
Algehele overlevinga
(n = 286)
(n = 145)
Aantal gebeurtenissen n (%)
161 (56)
109 (75)
Mediane overleving, maanden
14,7
9,6
(95%-BI)
(11,9; 18,7)
(7,4; 12,7)
Hazardratiob
0,66
(95%-BI)
(0,52; 0,85)
p-waardeb
< 0,001
CR+CRi-percentagec
(n = 147)
(n = 79)
n (%)
96 (65)
20 (25)
(95%-BI)
(57; 73)
(16; 36)
p-waarded
< 0,001
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = (volledige remissie) werd gedefinieerd als absolute
neutrofielentelling > 1.000/microliter, plaatjes > 100.000/microliter, onafhankelijk van transfusie
met rode bloedcellen, en beenmerg met < 5% blasten. Afwezigheid van circulerende blasten en
blasten met Auerse staven; afwezigheid van extramedullaire ziekte; CRi = volledige remissie met
onvolledig herstel van het bloedbeeld.
aKaplanMeierschatting bij de tweede tussentijdse analyse (afkapdatum gegevens 4 januari 2020.
bSchatting van de hazardratio (venetoclax + azacitidine vs. placebo + azacitidine) is gebaseerd op
het `Cox proportional hazards'-model gestratificeerd voor cytogenetica (intermediair risico, laag
risico) en leeftijd (18 tot < 75; 75) zoals toegewezen bij randomisatie; p-waarde gebaseerd op log-
ranktoets gestratificeerd voor dezelfde factoren.
cHet CR + CRipercentage is afkomstig van een geplande tussentijdse analyse van de eerste
226 patiënten gerandomiseerd met 6 maanden follow-up bij de eerste tussentijdse analyse
(afkapdatum gegevens 1 oktober 2018).
dP-waarde is afkomstig van Cochran-Mantel-Haenszel-test gestratificeerd voor leeftijd (18 tot < 75;
75) en cytogenetisch risico (intermediair risico, laag risico) zoals toegewezen bij randomisatie.
E
H
I
S
N
E
I
J
K
T
L
R
U
I
J
N
E
H
B
C
E
S

G
N
I
J
N
E
H
E
C
S

G
R
N
A
A
A

V
W
I
D
Aantal risicopatiënten
TIJD (MAAND)
De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten staan weergegeven in tabel 16.
Tabel 16: Aanvullende werkzaamheidseindpunten in VIALE-A
Eindpunt
Venetoclax + azacitidine
Placebo + azacitidine
N = 286
N = 145
CR-percentage
n (%)
105 (37)
26 (18)
(95%-BI)
(31; 43)
(12; 25)
p-waardea
< 0,001
Mediane DORb, maanden
17,5
13,3
(95% CI)
(15,3; -)
(8,5; 17,6)
CR+CRi-percentage
n (%)
190 (66)
41(28)
(95%-BI)
(61; 72)
(21; 36)
Mediane DORb, maanden
17,5
13,4
(95% CI)
(13,6; -)
(5,8; 15,5)
CR+CRi-percentage bij aanvang van
cyclus 2, n (%)
124 (43)
11 (8)
(95%-BI)
(38; 49)
(4; 13)
p-waardea
< 0,001
Percentage onafhankelijk van transfusie,
plaatjes
n (%)
196 (69)
72 (50)
(95%-BI)
(63; 74)
(41; 58)
p-waardea
< 0,001
Percentage onafhankelijk van transfusie,
rode bloedcellen
n (%)
171 (60)
51 (35)
(95%-BI)
(54; 66)
(27; 44)
p-waardea
< 0,001
n (%)
67 (23)
11 (8)
(95%-BI)
(19; 29)
(4; 13)
p-waardea
< 0,001
Gebeurtenisvrije overleving
191 (67)
122 (84)
Aantal gebeurtenissen, n (%)
9,8
7,0
Mediane EFSe, maanden (95%-BI)
(8,4; 11,8)
(5,6; 9,5)
Hazardratio (95%-BI)c
0,63 (0,50; 0,80)
p-waardec
< 0,001
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledige remissie; CRi = volledige remissie met onvolledig
herstel van bloedbeeld; DOR = responsduur; EFS = gebeurtenisvrije overleving; MRD =
minimale/meetbare restziekte; n = aantal responses of aantal gebeurtenissen; - = niet bereikt.
CR (volledige remissie) werd gedefinieerd als absolute neutrofielentelling > 1.000/microliter,
plaatjes > 100.000/microliter, onafhankelijk van transfusie met rode bloedcellen en beenmerg met
< 5% blasten. Afwezigheid van circulerende blasten en blasten met Auerse staven; afwezigheid van
extramedullaire ziekte.
Onafhankelijkheid van transfusie werd gedefinieerd als een periode van ten minste 56 dagen
( 56 dagen) zonder transfusie na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en op of voor de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel + 30 dagen, of voor recidief of ziekteprogressie of vóór de aanvang
van nabehandeling, al naar gelang wat het eerste komt.
ap-waarde is afkomstig van Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd voor leeftijd (18 tot
< 75; 75) en cytogenetisch risico (intermediair risico, laag risico) zoals toegewezen bij
randomisatie.
bDOR (responsduur) werd gedefinieerd als tijd vanaf eerste respons van CR voor DOR van CR,
vanaf eerste respons van CR of CRi voor DOR van CR + CRi, tot de eerste datum van bevestigde
morfologisch recidief, bevestigde progressieve ziekte of overlijden wegens ziekteprogressie, al naar
gelang wat het eerste optrad. Mediane DOR komt van Kaplan-Meier-schatting.
cSchatting van hazardratio (venetoclax + azacitidine vs. placebo + azacitidine) is gebaseerd op het
`Cox proportional hazards'-model gestratificeerd voor leeftijd (18 tot < 75; 75) en cytogenetica
(intermediair risico, laag risico) zoals toegewezen bij randomisatie; p-waarde gebaseerd op log-
ranktoets gestratificeerd voor dezelfde factoren.
dCR+CRi MRD-responspercentage is gedefinieerd als het % patiënten dat een CR of CRi bereikt en
een MRD-respons heeft van < 10-3 blasten in beenmerg zoals bepaald door een gestandaardiseerde,
centrale meerkleurige flowcytometrieassay.
eKaplan-Meier-schatting.
Bij patiënten met de FLT3mutatie waren de CR + CRipercentages 72% (21/29; [95%BI:
53; 87]) en 36% (8/22; [95%-BI: 17; 59]) in respectievelijk de venetoclax + azacitidine- en de
placebo + azacitidine-arm (p = 0,021).
Bij patiënten met de IDH1/IDH2-mutaties waren de CR + CRi-responspercentages 75% (46/61, [95%-BI:
63; 86]) en 11% (3/28; [95%-BI: 2; 28]) in respectievelijk de venetoclax + azacitidine- en de
placebo + azacitidine-arm (p < 0,001).
Van de patiënten die afhankelijk waren van transfusie met rode bloedcellen bij baseline en die behandeld
werden met venetoclax + azacitidine, werd 49% (71/144) onafhankelijk van transfusie. Van de patiënten die
afhankelijk waren van transfusie met plaatjes bij baseline en die werden behandeld met
venetoclax + azacitidine, werd 50% (34/68) onafhankelijk van transfusie.
De mediane tijd tot eerste respons van CR of CRi was 1,3 maanden (bereik: 0,6 tot 9,9 maanden) bij
behandeling met venetoclax + azacitidine. De mediane tijd tot beste respons van CR of CRi was 2,3 maanden
(bereik: 0,6 tot 24,5 maanden).
- = niet bereikt.
Voor het vooraf gespecificeerde secundaire eindpunt OS in de subgroep met IDH1/2-mutatie, p<0,0001
(ongestratificeerde log-ranktoets).
Ongestratificeerde hazardratio (HR) staat weergegeven op de x-as op een logaritmische schaal.
Venetoclax in combinatie met azacitidine of decitabine voor de behandeling van patiënten met nieuw
gediagnosticeerde AML - M14-358
Studie M14-358 was een niet gerandomiseerd klinisch fase 1/2-onderzoek met venetoclax in combinatie met
azacitidine (n = 84) of decitabine (n = 31) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die niet in
aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Patiënten kregen venetoclax via een dagelijkse
dosisopbouw tot een uiteindelijke dagelijkse dosis van 400 mg. De toediening van azacitidine in M14-358
was vergelijkbaar met die in de gerandomiseerde VIALE-A-studie. Decitabine werd intraveneus toegediend
in een dosering van 20 mg/m2 op dag 1-5 van elke cyclus van 28 dagen, beginnend op dag 1 van cyclus 1.
De mediane follow-up was 40,4 maanden (bereik: 0,7 tot 42,7 maanden) voor venetoclax + decitabine.
Oudere patiënten
Van de 194 patiënten die eerder waren behandeld voor CLL en die venetoclax in combinatie met rituximab
kregen, was 50% 65 jaar of ouder.
Van de 107 patiënten van wie de werkzaamheid werd geëvalueerd in de M13-982-studie was 57% 65 jaar of
ouder. Van de 127 patiënten van wie de werkzaamheid werd geëvalueerd in M14-032 studie, was 58% 65
jaar of ouder.
Van de 352 patiënten die voor veiligheid werden geëvalueerd in 3 open-label monotherapie studies, was 57%
65 jaar of ouder.
Van de 283 patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld in het klinische onderzoek
VIALEA (venetoclax + azacitidinearm) was 96% 65 jaar oud en was 60% 75 jaar oud.
Van de 31 patiënten die werden behandeld met venetoclax in combinatie met decitabine in het klinische
onderzoek M14-358 was 100% 65 jaar oud en was 26% 75 jaar oud.
Er werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen
oudere en jongere patiënten in de combinatie- en monotherapiestudies.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Venclyxto in alle subgroepen van pediatrische patiënten met CLL
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Venclyxto in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten
met AML (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na meerdere orale toedieningen werd de maximale plasmaconcentratie van venetoclax 5-8 uur na de dosis
bereikt. De steady-state-AUC van venetoclax nam proportioneel toe over het dosisbereik van 150-800 mg.
Bij vetarme maaltijden was de gemiddelde (± standaard deviatie) steady-state-Cmax van venetoclax
2,1 ± 1,1 mcg/ml en de AUC24 was 32,8 ± 16,9 mcg·u/ml voor de dagelijkse dosis 400 mg.
Effect van voedsel
Toediening met een vetarme maaltijd verhoogde de blootstelling aan venetoclax met ongeveer een factor 3,4
en toediening met een vetrijke maaltijd verhoogde de blootstelling aan venetoclax met een factor 5,1 tot 5,3
in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Aanbevolen wordt venetoclax tijdens een maaltijd in te
nemen. (zie rubriek 4.2).
Distributie
Venetoclax wordt in hoge mate aan humane plasma-eiwitten gebonden met een ongebonden fractie in plasma
< 0,01 over een concentratiebereik van 1-30 micromolair (0,87-26 mcg/ml). De gemiddelde bloed-
Biotransformatie
In in-vitro-studies werd aangetoond dat venetoclax voornamelijk gemetaboliseerd wordt door cytochroom-
P450-CYP3A4. M27 bleek de belangrijkste metaboliet in het plasma te zijn met een remmende activiteit
tegen BCL-2 die minstens een factor 58 lager is dan venetoclax in vitro.
In-vitro-interactiestudies
Gelijktijdige toediening met CYP- en UGT-substraten
Uit in-vitro-onderzoek bleek dat venetoclax in klinisch relevante concentraties geen remmer of inductor is
van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4. Venetoclax is een zwakke remmer van CYP2C8,
CYP2C9 en UGT1A1 in vitro, maar zal naar verwachting geen klinisch relevante remming veroorzaken.
Venetoclax is geen remmer van UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 en UGT2B7.
Gelijktijdige toediening met transportersubstraten/remmers
Venetoclax is een P-gp- en BCRP-substraat en ook een P-gp- en BCRP-remmer en een zwakke OATP1B1-
remmer in vitro (zie rubriek 4.5). Venetoclax zal bij klinisch relevante concentraties naar verwachting geen
remming geven van OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2K.
Eliminatie
De populatieschatting voor de eliminatiehalfwaardetijd in de terminale fase van venetoclax was ongeveer
26 uur. Venetoclax geeft minimale accumulatie te zien met een accumulatieratio van 1,30-1,44. Na een
eenmalige orale toediening van 200 mg radioactief gelabeld [14C]-venetoclax aan gezonde personen werd
binnen 9 dagen > 99,9% van de dosis in de feces teruggevonden en werd < 0,1% van de dosis in urine
uitgescheiden. Onveranderd venetoclax vertegenwoordigde 20,8% van de met de feces uitgescheiden
radioactieve dosis. De farmacokinetiek van venetoclax verandert niet in de loop van de tijd.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse bij 321 proefpersonen met een lichte
nierfunctiestoornis (CrCl 60 en < 90 ml/min), 219 proefpersonen met matige nierinsufficiëntie (CrCl 30
en < 60 ml/min), 5 proefpersonen met ernstige nierinsuffiëntie (CrCl 15 en <30 ml/min) en
224 proefpersonen met een normale nierfunctie (CrCl 90 ml/min) zijn de blootstellingen aan venetoclax bij
proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij personen met een
normale nierfunctie. De farmacokinetiek van venetoclax is niet onderzocht bij proefpersonen met CrCl
< 15 ml/min of patiënten die worden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse bij 74 proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie,
7 proefpersonen met matige leverinsufficiëntie en 442 proefpersonen met een normale leverfunctie waren de
blootstellingen aan venetoclax bij proefpersonen met lichte en matige leverinsufficiëntie en een normale
leverfunctie vergelijkbaar. Lichte leverinsufficiëntie werd gedefinieerd als een normaal totaal bilirubine en
aspartaattransaminase (ASAT) > bovenlimiet van het normale bereik (ULN) of een totaal bilirubine > 1,0 tot
1,5 maal ULN, matige leverinsufficiëntie als totaal bilirubine > 1,5 tot 3,0 maal ULN en ernstige
leverinsufficiëntie als totaal bilirubine > 3,0 ULN.
In een onderzoek gericht op leverinsufficiëntie, bij proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh
A: n=6) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B: n=6) waren de venetoclax Cmax en AUC vergelijkbaar
met die bij proefpersonen met een normale leverfunctie, nadat een eenmalige dosis 50 mg venetoclax was
toegediend. Bij proefpersonen met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C: n=5) was de gemiddelde
venetoclax Cmax vergelijkbaar met die bij proefpersonen met een normale leverfunctie, maar venetoclax
Effecten van leeftijd, geslacht, gewicht en etnische afkomst
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses wordt geoordeeld dat leeftijd, geslacht en gewicht geen
invloed hebben op de klaring van venetoclax. De blootstelling is 67% hoger bij Aziatische proefpersonen
vergeleken met niet-Aziatische proefpersonen. Dit verschil wordt niet beschouwd als klinisch relevant.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De in dieronderzoeken waargenomen toxiciteiten met venetoclax waren dosisafhankelijke verlagingen van
de aantallen lymfocyten en rode bloedcellen. Beide effecten waren reversibel na stopzetting van de
toediening van venetoclax, waarbij de lymfocyten 18 weken na de behandeling waren hersteld. Zowel B- als
T-cellen werden aangetast, maar de sterkste verlagingen traden op bij de B-cellen.
Venetoclax veroorzaakte ook `single cell'-necrose in verschillende weefsels, waaronder de galblaas en
exocriene pancreas, zonder aanwijzingen voor verstoring van de weefselintegriteit of orgaandysfunctie; de
ernst van deze bevindingen was minimaal tot licht.
Na ongeveer 3 maanden dagelijkse toediening bij honden veroorzaakte venetoclax progressieve witte
verkleuring van de vacht, als gevolg van verlies van melaninepigment in het haar.
Carcinogeniteit/genotoxiciteit
Venetoclax en de belangrijkste menselijke metaboliet M27 waren niet carcinogeen in een 6 maanden durend
transgeen (Tg.rasH2) onderzoek naar carcinogeniteit bij muizen bij orale doses tot 400 mg/kg/dag venetoclax
en bij een enkelvoudig dosisniveau van 250 mg/kg/dag M27. Blootstellingsmarges (AUC), ten opzichte van
de klinische AUC bij 400 mg/dag, waren ongeveer een factor 2 hoger voor venetoclax en een factor 5,8
hoger voor M27.
Venetoclax was niet genotoxisch in de bacteriële mutageniteitstest, chromosoomaberratietest in vitro en
muismicronucleustest in vivo. De metaboliet M27 was negatief voor genotoxiciteit in de bacteriële
mutageniteits- en chromosoomaberratietests.
Reproductietoxiciteit
Er werd geen effect op de fertiliteit waargenomen in onderzoek naar fertiliteit en de vroege embryonale
ontwikkeling bij mannetjes- en vrouwtjesmuizen. Testiculaire toxiciteit (verlies van geslachtscellen) werd
waargenomen in algemeen toxiciteitsonderzoek bij honden (blootstelling van 0,5 tot 18 maal de AUC
blootstelling bij mensen bij een dosis van 400 mg). Reversibiliteit van deze bevinding werd niet aangetoond.
In embryo-foetaal ontwikkelingsonderzoek bij muizen ging gebruik van venetoclax gepaard met een
verhoogd postimplantatieverlies en verlaagd foetaal lichaamsgewicht bij blootstellingen van 1,1 maal de
humane AUC blootstelling bij een dosis van 400 mg. De belangrijkste menselijke metaboliet M27 werd
geassocieerd met post-implantatieverlies en resorpties bij blootstellingen van ongeveer 9 keer de menselijke
M27-AUC-blootstelling bij een dosis van 400 mg venetoclax. Bij konijnen veroorzaakte venetoclax
maternale toxiciteit, maar geen foetale toxiciteit bij blootstelling van 0,1 maal de humane AUC blootstelling
bij een dosis van 400 mg.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Copovidon (K 28)
Colloïdaal watervrij silicium (E551)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumstearylfumaraat
Watervrij calciumwaterstoffosfaat (E341 (ii))
Filmomhulling
IJzeroxide geel (E172)
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Copovidon (K 28)
Colloïdaal watervrij silicium (E551)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumstearylfumaraat
Watervrij calciumwaterstoffosfaat (E341 (ii))
Filmomhulling
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide zwart (E172)
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Copovidon (K 28)
Colloïdaal watervrij silicium (E551)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumstearylfumaraat
Watervrij calciumwaterstoffosfaat (E341 (ii))
Filmomhulling
IJzeroxide geel (E172)
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Houdbaarheid
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
2 jaar.
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
2 jaar.
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Venclyxto filmomhulde tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van PVC/PE/PCTFE
aluminiumfolie met 1,2 of 4 filmomhulde tabletten.
Venclyxto 10 mg tabletten
De filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met 10 of 14 tabletten (in blisters van 2 tabletten).
Venclyxto 50 mg tabletten
De filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met 5 of 7 tabletten (in blisters van 1 tablet).
Venclyxto 100 mg tabletten
De filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met 7 (in blisters van 1 tablet) of 14 tabletten (in
blisters van 2 tabletten); of een multipack met 112 tabletten (4 × 28 tabletten (in blisters van 4 tabletten)).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabletten)
EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabletten)
EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabletten)
EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabletten)
EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabletten)
EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabletten)
EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 × 28) tabletten)
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 december 2016
Datum van laatste verlenging: 6 september 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
AbbVie Duitsland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voordat Venclyxto in een van de lidstaten wordt gebruikt, moet de vergunninghouder met de betreffende
nationale bevoegde instantie overeenstemming bereiken over de inhoud en de vorm van het
educatieprogramma, met inbegrip van de communicatiemiddelen, de wijze van distributie en alle andere
aspecten van het programma.
Het educatieprogramma is gericht op:
hematologen wijzen op het risico op TLS, strikte naleving van het dosisopbouwschema en
risicobeperkende maatregelen voor TLS bij gebruik van Venclyxto in de bijgewerkte SmPC.
om TLS te voorkomen, hematologen erop wijzen om elke patiënt de patiëntenkaart te geven. Hierop staat
een lijst van symptomen van TLS waarbij de patiënt, als deze zich voordoen, actie dient te ondernemen,
waaronder het onmiddellijk inroepen van medische hulp, en wat de patiënt kan doen om TLS te
voorkomen.
educatiemateriaal voor de arts;
informatiepakket voor de patiënt.
Educatiemateriaal voor de arts
Samenvatting van de productkenmerken;
Patiëntenkaart.
Patiëntenkaart:
contactgegevens van de voorschrijver van venetoclax en de patiënt;
instructie aan patiënten over hoe zij het risico op TLS tot een minimum kunnen beperken;
lijst van TLS-symptomen waarbij de patiënt, als deze optreden, actie dient te ondernemen,
waaronder onmiddellijk inroepen van medische hulp;
instructies dat de patiënt de patiëntenkaart altijd bij zich moet dragen en deze moet laten zien aan de
zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling (d.w.z. artsen op de spoedeisende hulp, enz.)
informatie voor de zorgverleners die de patiënt behandelen, dat er bij de behandeling met
venetoclax risico op TLS is.
Informatiepakket voor de patiënt
Bijsluiter
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS (verpakking voor 5 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS (verpakking voor 7 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 10 mg tabletten
venetoclax
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS (verpakking voor 5 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
5 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS (verpakking voor 7 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 50 mg tabletten
venetoclax
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS (verpakking voor 7 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 100 mg tabletten
venetoclax
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AbbVie (als logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS (verpakking voor 7 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem uw dosis
's ochtends in met een maaltijd en water. Drink dagelijks 1,5-2 liter water.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Multipack DOOS (met blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
Multipack: 112 (4 × 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Multipack DOOS (zonder blue box)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multipack, mag niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem elke dag op hetzelfde tijdstip uw dosis met een maaltijd en water in.
Lees voor het gebruik de bijsluiter. Het is belangrijk om alle instructies op te volgen in de rubriek `Hoe
neemt u dit middel in?' van de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1138/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten
venetoclax
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Venclyxto en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Venclyxto en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Venclyxto
Venclyxto is een geneesmiddel tegen kanker en bevat de werkzame stof venetoclax. Het behoort tot een
groep geneesmiddelen die 'BCL-2-remmers' genoemd worden.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Venclyxto wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie
(CLL). Venclyxto kan aan u worden gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen of alleen.
acute myeloïde leukemie (AML). Venclyxto wordt gegeven in combinatie met andere
geneesmiddelen.
CLL is een vorm van kanker die lymfocyten (witte bloedcellen) en de lymfeklieren aantast. Bij CLL delen de
lymfocyten zich te snel en leven ze te lang, waardoor er te veel lymfocyten in het bloed aanwezig zijn.
AML is een vorm van kanker die myeloïde cellen (witte bloedcellen) aantast. Bij AML delen myeloïde
bloedcellen zich en groeien ze heel snel in beenmerg en bloed. Hierdoor zijn er te veel van deze cellen in het
bloed en niet genoeg rode bloedcellen.
Hoe werkt Venclyxto?
Venclyxto werkt door een eiwit in het lichaam te blokkeren dat 'BCL-2' wordt genoemd. Dit eiwit helpt
kankercellen om te overleven. Door dit eiwit te blokkeren worden kankercellen gedood en neemt hun aantal
af. Het vertraagt ook de verergering van de ziekte.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft CLL en u gebruikt een van de onderstaande medicijnen als u aan de behandeling begint en
terwijl uw dosis geleidelijk wordt verhoogd (meestal gedurende 5 weken). Het innemen van deze
geneesmiddelen samen met Venclyxto kan ernstige en levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken:
itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol voor schimmelinfecties
claritromycine voor bacteriële infecties
ritonavir voor hiv-infectie.
Als uw dosis Venclyxto tot de volledige standaarddosis is opgehoogd, overleg dan met uw arts of u weer
met het gebruik van deze geneesmiddelen kunt starten.
- U gebruikt het kruidenpreparaat sint-janskruid dat wordt gebruikt tegen depressie. Als u het niet zeker
weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Venclyxto inneemt.
Het is belangrijk dat u uw arts, apotheker of verpleegkundige vertelt welke andere geneesmiddelen u
gebruikt. Dit geldt voor op recept en vrij verkrijgbare geneesmiddelen, vitamines en kruidensupplementen.
Het kan nodig zijn dat u van uw arts met bepaalde geneesmiddelen moet stoppen als u voor het eerst met
Venclyxto begint en gedurende de eerste dagen of weken wanneer uw dosis wordt verhoogd naar de
volledige standaarddosis.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als u nierproblemen heeft, omdat uw risico op een bijwerking die tumorlysissyndroom wordt genoemd
hoger kan zijn;
als u leverproblemen heeft, omdat hierdoor uw risico op bijwerkingen kan toenemen. Uw arts kan indien
nodig uw dosering Venclyxto verlagen;
als u denkt dat u een infectie heeft of een langdurige of steeds terugkomende infectie heeft;
als u binnenkort gevaccineerd gaat worden.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is of als u het niet zeker weet, raadpleeg dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Tumorlysissyndroom
Sommige mensen kunnen ongewone concentraties van bepaalde lichaamszouten (zoals kalium en urinezuur)
in het bloed krijgen door de snelle afbraak van kankercellen tijdens de behandeling. Dit kan leiden tot
veranderingen in de nierfunctie, een abnormale hartslag of epileptische aanvallen. Dit wordt
tumorlysissyndroom (TLS) genoemd. Gedurende de eerste dagen of weken van behandeling met Venclyxto
bestaat er een risico op TLS, wanneer uw dosis wordt verhoogd.
Als u CLL heeft
Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal uw bloed onderzoeken om op TLS te controleren.
Voordat u de behandeling met Venclyxto begint, zal uw arts ook geneesmiddelen geven die helpen te
voorkomen dat urinezuur zich in uw lichaam ophoopt.
Veel water drinken, minstens 1,5 tot 2 liter per dag, helpt afbraakproducten van kankercellen uit uw lichaam
met de urine af te voeren en kan uw risico op TLS verminderen (zie rubriek 3).
Als u een van de verschijnselen van TLS krijgt die in rubriek 4 staan, meld dat dan direct aan uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Als u AML heeft
U wordt mogelijk behandeld in een ziekenhuis en uw arts of verpleegkundige zorgt ervoor dat u genoeg
water/vloeistoffen krijgt, geeft u geneesmiddelen om te voorkomen dat urinezuur zich opbouwt in uw bloed
en doet bloedonderzoek. Dit gebeurt voordat u begint met Venclyxto, terwijl uw dosis wordt verhoogd en
wanneer u begint met het nemen van de volledige dosis.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Venclyxto mag niet door kinderen en jongeren tot 18 jaar worden gebruikt. In deze leeftijdsgroepen is dit
middel namelijk niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u dat uw arts of apotheker vertellen, omdat deze
middelen de hoeveelheid venetoclax in uw bloed kunnen verhogen of verlagen:
- middelen tegen schimmelinfecties ­ fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol
- antibiotica om bacteriële infecties te behandelen ­ ciprofloxacine, claritromycine, erytromycine,
nafcilline of rifampicine
- middelen tegen toevallen of voor de behandeling van epilepsie ­ carbamazepine, fenytoïne
- middelen tegen hiv-infectie ­ efavirenz, etravirine, ritonavir
- middelen tegen hoge bloeddruk of angina pectoris ­ diltiazem, verapamil
- middelen om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen ­ cholestyramine, colestipol, colesevelam
- een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de longaandoening pulmonaire arteriële
hypertensie ­ bosentan
- een geneesmiddel tegen slaapstoornis (narcolepsie) dat modafinil wordt genoemd
- een kruidenpreparaat bekend als sint-janskruid
Uw arts kan de dosis Venclyxto aanpassen.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat Venclyxto de werking ervan
kan beïnvloeden:
geneesmiddelen die bloedstolsels voorkomen ­ warfarine, dabigatran
een geneesmiddel voor de behandeling van hartproblemen dat digoxine wordt genoemd
een geneesmiddel tegen kanker dat everolimus wordt genoemd
een geneesmiddel om orgaanafstoting te voorkomen dat sirolimus wordt genoemd
geneesmiddelen die het cholesterolgehalte in het bloed verlagen en statines worden genoemd
Gebruikt u naast Venclyxto nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor middelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, kruidengeneesmiddelen en supplementen.
De reden daarvoor is dat Venclyxto de werking van andere middelen kan beïnvloeden. Ook kunnen sommige
andere middelen invloed hebben op hoe Venclyxto werkt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (bittere sinaasappelen) of stervrucht (carambola) terwijl
u Venclyxto gebruikt; dit betekent dat u deze niet mag eten, het sap ervan niet mag drinken en geen
supplementen mag gebruiken waar dit mogelijk inzit. Deze vruchten kunnen de hoeveelheid venetoclax in
uw bloed verhogen.
Zwangerschap
-
Zorg dat u niet in verwachting raakt zolang u dit geneesmiddel gebruikt. Bent u zwanger, denkt u
zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Venclyxto mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er is geen informatie over de veiligheid
van venetoclax bij zwangere vrouwen.
Anticonceptie
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
tijdens behandeling en minstens 30 dagen na het krijgen van Venclyxto om zwangerschap te voorkomen.
Als u de pil of een andere anticonceptiemethode met hormonen gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken (zoals condooms) omdat het effect van de pil en andere
anticonceptiemethoden met hormonen door Venclyxto beïnvloed kan worden.
- Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Het is niet bekend of de werkzame stof in
Venclyxto in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vruchtbaarheid
Op basis van bevindingen bij dieren kan Venclyxto bij mannen onvruchtbaarheid veroorzaken (weinig of
geen zaadcellen). Dit kan van invloed zijn op uw vermogen om een kind te verwekken. Vraag uw arts om
advies over het opslaan van uw sperma voordat u de behandeling met Venclyxto begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich vermoeid of duizelig voelen nadat u Venclyxto heeft gebruikt. Dat kan invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschap of machines te gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Als u CLL heeft
U begint de behandeling met Venclyxto met een lage dosis gedurende 1 week. In de loop van de volgende
4 weken verhoogt uw arts de dosis geleidelijk naar de volledige standaarddosis. De eerste 4 weken krijgt u
elke week een nieuwe verpakking.
De startdosis is 20 mg (twee tabletten van 10 mg) eenmaal daags gedurende 7 dagen.
De dosis wordt verhoogd naar 50 mg (een tablet van 50 mg) eenmaal daags gedurende 7 dagen.
De dosis wordt verhoogd naar 100 mg (een tablet van 100 mg) eenmaal daags gedurende 7 dagen.
De dosis wordt verhoogd naar 200 mg (twee tabletten van 100 mg) eenmaal daags gedurende 7 dagen.
De dosis wordt verhoogd naar 400 mg (vier tabletten van 100 mg) eenmaal daags gedurende 7 dagen.
o Als u alleen de Venclyxto-therapie ontvangt, blijft u zo lang als nodig is op de dagelijkse dosis
van 400 mg, wat de standaarddosis is.
o Als u de Venclyxto-therapie ontvangt in combinatie met rituximab, dan ontvangt u dagelijks de
dosis van 400 mg venetoclax gedurende 24 maanden.
o Als u de Venclyxto-therapie ontvangt in combinatie met obinutuzumab, dan ontvangt u dagelijks
de dosis van 400 mg venetoclax gedurende ongeveer 10 maanden.
Het kan nodig zijn om uw dosis aan te passen vanwege bijwerkingen. Uw arts zal u vertellen wat uw dosis
moet zijn.
Als u AML heeft
U begint de behandeling met Venclyxto met een lagere dosis. Uw arts verhoogt de dosering elke dag
geleidelijk tijdens de eerste 3 dagen. Na 3 dagen krijgt u de volledige standaard dosering. De dosis (tabletten)
wordt één keer per dag genomen.
Dag
Dagelijkse dosis Venclyxto
1
100 mg (één tablet van 100 mg)
2
200 mg (twee tabletten van 100 mg)
3 en daarna
400 mg (vier tabletten van 100 mg)
Uw arts geeft u Venclyxto in combinatie met een ander geneesmiddel (azacitidine of decitabine).
U blijft Venclyxto gebruiken in de volledige dosering tot uw AML verergert of totdat u Venclyxto niet meer
kunt gebruiken omdat het ernstige bijwerkingen veroorzaakt.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem de tabletten elke dag rond dezelfde tijd met een maaltijd in.
Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water.
Kauw niet op de tabletten, maak de tabletten niet fijn en breek de tabletten niet.
Tijdens de eerste dagen of weken van de behandeling, terwijl uw dosis wordt verhoogd moet u, indien
nodig, de tabletten 's ochtends innemen in verband met bloedonderzoek.
Als u na het innemen van Venclyxto moet overgeven, neem die dag dan niet een extra dosis. Neem de
volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip op de volgende dag. Als u problemen heeft met het innemen van
dit middel, overleg dan met uw arts.
Drink veel water
Als u CLL heeft
Het is heel belangrijk dat u tijdens de eerste 5 weken van behandeling met Venclyxto veel water drinkt.
Daardoor worden afbraakproducten van kankercellen uit uw bloed via de urine verwijderd.
U moet twee dagen voordat u met Venclyxto start beginnen met het drinken van minstens 1,5 tot 2 liter water
per dag. Dat kunnen ook niet-alcoholische en niet-cafeïnehoudende dranken in die hoeveelheid zijn, maar
niet sap van grapefruit, Sevilla sinaasappelen of stervrucht (carambola). Op de dag dat u met Venclyxto
begint moet u minstens 1,5 tot 2 liter water drinken. Drink twee dagen voor en op de dag dat uw dosis wordt
verhoogd dezelfde hoeveelheid water (minstens 1,5 tot 2 liter per dag).
Als uw arts denkt dat u kans heeft TLS te krijgen, kunt u in het ziekenhuis worden behandeld zodat u waar
nodig extra vocht in een ader kunt krijgen, uw bloed vaker onderzocht en u op bijwerkingen gecontroleerd
wordt. Dat is om te zien of u dit middel veilig kunt blijven gebruiken.
Als u AML heeft
Het is heel belangrijk dat u veel water drinkt wanneer u Venclyxto gebruikt, in het bijzonder wanneer u
begint met de behandeling en uw dosis wordt verhoogd. Drinken van water helpt om afbraakproducten van
kankercellen via de urine uit uw bloed te verwijderen. Zo nodig geeft uw arts of verpleegkundige u
vloeistoffen via een ader als u in het ziekenhuis bent om te zorgen dat dit gebeurt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Venclyxto heeft ingenomen dan zou moeten, neem dan direct contact op met uw arts, apotheker
of verpleegkundige. Neem de tabletten en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als het minder dan 8 uur is na het tijdstip waarop u uw dosis meestal inneemt, neem deze dan zo snel
mogelijk in.
Als het meer dan 8 uur is na het tijdstip waarop u uw dosis meestal inneemt, neem de dosis die dag dan
niet meer in. Ga de volgende dag met uw gewone schema door.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken. De volgende ernstige bijwerkingen kunnen met dit geneesmiddel optreden.
Tumorlysissyndroom (vaak
­ kan bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden)
Stop met het innemen van Venclyxto en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de
verschijnselen van TLS opmerkt:
koorts of rillingen
misselijkheid of overgeven
verwardheid
kortademigheid
onregelmatige hartslag
donkere of troebele urine
ongebruikelijke vermoeidheid
spierpijn of last van de gewrichten
stuipen of toevallen
buikpijn en opgezette buik
Laag aantal witte bloedcellen (neutropenie) en infecties (zeer vaak
­ komen voor bij meer dan 1 op de 10
gebruikers)
Tijdens behandeling met Venclyxto zal uw arts het aantal cellen in uw bloed controleren. Een laag aantal
witte bloedcellen kan uw kans op infectie verhogen. Verschijnselen kunnen zijn koorts, rillingen, zich slap of
verward voelen, hoesten, pijn of brandend gevoel bij het plassen. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en
tot de dood leiden. Als u tijdens gebruik van dit middel verschijnselen van een infectie krijgt, zeg dat dan
direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen:
Als u CLL heeft
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
longontsteking
infectie van de bovenste luchtwegen ­ verschijnselen kunnen zijn loopneus, keelpijn of hoest
diarree
misselijkheid of overgeven
verstopping
vermoeidheid
Mogelijke uitslagen van bloedonderzoek:
lager aantal rode bloedcellen
lager aantal witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd
hogere concentratie kalium
hogere concentratie van een zout in het lichaam (elektrolyt) dat fosfaat wordt genoemd
lagere concentratie calcium
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
ernstige infectie in het bloed (sepsis)
urineweginfectie
laag aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
Mogelijke uitslagen van bloedonderzoek:
hogere concentratie ureum
Als u AML heeft
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 gebruikers):
misselijkheid of overgeven
diarree
zweren in de mond
vermoeid gevoel of een gevoel van zwakte
infectie van de longen of het bloed
verminderde eetlust
gewrichtspijn
duizeligheid of flauwvallen
hoofdpijn
kortademigheid
bloeding
lage bloeddruk
urineweginfectie
gewichtsverlies
buikpijn
Mogelijke uitslagen van bloedonderzoek
lager aantal plaatjes (trombocytopenie)
lager aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
lager aantal rode bloedcellen (anemie)
hoger gehalte totaal bilirubine (een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan)
hoger gehalte kalium in het bloed
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 gebruikers)
galstenen of galblaasinfectie
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking na EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is venetoclax.
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg venetoclax.
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 50 mg venetoclax.
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 100 mg venetoclax.
De andere stoffen in dit middel zijn:
In de tabletkern: copovidon (K 28), polysorbaat 80 (E433), colloïdaal watervrij silicium (E551),
watervrij calciumwaterstoffosfaat (E341 (ii)), natriumstearylfumaraat.
In het filmomhulsel:
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten: ijzeroxide geel (E172), polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide
(E171), macrogol 3350 (E1521), talk (E553b).
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten: ijzeroxide geel (E172), ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide zwart
(E172), polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 3350 (E1521), talk (E553b).
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten: ijzeroxide geel (E172), polyvinylalcohol (E1203),
titaandioxide (E171), macrogol 3350 (E1521), talk (E553b).
Hoe ziet Venclyxto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tablet Venclyxto 10 mg is lichtgeel, rond met een diameter van 6 mm, met aan de ene zijde
V en aan de andere 10.
De filmomhulde tablet Venclyxto 50 mg is beige, langwerpig en 14 mm lang, met aan de ene zijde V en aan
de andere zijde 50.
De filmomhulde tablet Venclyxto 100 mg is lichtgeel, langwerpig en 17,2 mm lang, met aan de ene zijde V
en aan de andere zijde 100.
Venclyxto-tabletten worden aangeboden in blisterverpakkingen voor dagelijks gebruik die als volgt in dozen
zijn verpakt:
Venclyxto 10 mg filmomhulde tabletten:
10 tabletten (5 blisters met elk 2 tabletten)
14 tabletten (7 blisters met elk 2 tabletten)
Venclyxto 50 mg filmomhulde tabletten:
5 tabletten (5 blisters met elk 1 tablet)
7 tabletten (7 blisters met elk 1 tablet)
Venclyxto 100 mg filmomhulde tabletten:
7 tabletten (7 blisters met elk 1 tablet)
14 tabletten (7 blisters met elk 2 tabletten)
112 (4 x 28) tabletten (4 dozen met 7 blisters met elk 4 tabletten)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023

Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
:+359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 91 384 09 10
Tel: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: + 385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau.
Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen om te luisteren naar de gesproken versie of een exemplaar aan te vragen van deze
bijsluiter met grote letters of als geluidsbestand.