Zykadia 150 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsule met witte ondoorzichtige romp en blauwe ondoorzichtige dop, maat 00 (de lengte bedraagt
ongeveer 23,3 mm), met “LDK 150MG” gedrukt op de dop en “NVR” op de romp, met wit tot bijna
wit poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die
eerder zijn behandeld met crizotinib.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met ceritinib moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Testen op ALK
Patiënten met ALK-positief NSCLC moeten worden geselecteerd met een nauwkeurige en
gevalideerde ALK-test (zie rubriek 5.1).
Voordat de behandeling met ceritinib wordt gestart, moet de ALK-positieve NSCLC-status worden
vastgesteld. Beoordeling op ALK-positief NSCLC moet worden uitgevoerd door laboratoria met
aantoonbare vaardigheid in de specifieke technologie die wordt toegepast.
Dosering
De aanbevolen dosis van ceritinib is 450 mg eenmaal daags oraal met voedsel, elke dag op hetzelfde
tijdstip.
De maximale aanbevolen dosis met voedsel is 450 mg eenmaal daags oraal. De behandeling moet
worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen.
Als er een dosis wordt gemist, moet de patiënt deze dosis alsnog innemen tenzij de volgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen.
2
Als braken zich voordoet tijdens de duur van de behandeling, mag de patiënt geen extra dosis nemen,
maar moet de patiënt doorgaan met de volgende geplande dosis.
Het gebruik van ceritinib moet worden stopgezet bij patiënten die 150 mg per dag ingenomen met
voedsel niet verdragen.
Dosisaanpassing vanwege bijwerkingen
Een tijdelijke onderbreking van de behandeling en/of dosisverlaging van ceritinib kan noodzakelijk
zijn afgaande op de veiligheid en verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Als er vanwege een
bijwerking, die niet in Tabel 1 is opgenomen, een dosisverlaging noodzakelijk is, moet deze worden
bereikt door verlaging in stappen van 150 mg per dag. Vroegtijdige identificatie en behandeling van
bijwerkingen volgens reguliere ondersteunende zorg moeten worden overwogen.
Bij patiënten die behandeld werden met 450 mg met voedsel, had 24,1% van de patiënten een
bijwerking die ten minste één dosisreductie vereiste en had 55,6% van de patiënten een bijwerking die
ten minste één dosisonderbreking vereiste. De mediane tijd tot de eerste dosisreductie om welke reden
dan ook was 9,7 weken.
Tabel 1 geeft een samenvatting van de aanbevelingen voor onderbreking van de behandeling,
dosisverlaging, of stopzetting van de behandeling met ceritinib bij de behandeling van geselecteerde
bijwerkingen.
Tabel 1
Dosisaanpassing van ceritinib en aanbevelingen voor de behandeling van
bijwerkingen
Toediening ceritinib
Het gebruik van ceritinib stopzetten tot verbetering
is opgetreden, dan hervatten met een dosis die
150 mg is verlaagd.
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
baseline ALAT/ASAT of tot ≤3 keer ULN optreedt,
dan hervatten met een dosis die 150 mg is verlaagd.
Criteria
Ernstige of onverdraaglijke misselijkheid,
braken of diarree ondanks optimale
behandeling met anti-emetica of
antidiarrhoica
Verhoging van alanineaminotransferase
(ALAT) of aspartaataminotransferase
(ASAT) >5 keer de bovengrens van normaal
(ULN) met gelijktijdig totaal bilirubine
≤2 keer ULN
ALAT- of ASAT-verhoging >3 keer ULN
met gelijktijdige verhoging van totaal
bilirubine >2 keer ULN (bij afwezigheid van
cholestase of hemolyse)
Behandelinggerelateerde interstitiële
longziekte (ILD)/pneumonitis ongeacht de
graad
QT gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc)
>500 ms op ten minste 2 afzonderlijke
elektrocardiogrammen (ECG's)
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
QTc >500 ms of verandering in QTc >60 ms
ten opzichte van baseline en torsade de
pointes of polymorfe ventrikeltachycardie of
klachten/verschijnselen van ernstige aritmie
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
baseline optreedt of tot een QTc ≤480 ms, de
elektrolyten controleren en zo nodig corrigeren,
vervolgens hervatten met een dosis die 150 mg is
verlaagd.
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
3
Bradycardie
a
(symptomatisch, kan ernstig en
medisch significant zijn, medische
interventie geïndiceerd)
De behandeling met ceritinib stopzetten tot herstel
optreedt tot asymptomatische (graad ≤1) bradycardie
of tot een hartfrequentie van 60 slagen per minuut
('beats per minute', bpm) of hoger.
Beoordeling van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze
bradycardie veroorzaken, evenals van
antihypertensieve geneesmiddelen.
Als blijkt dat een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel hieraan bijdraagt en dit middel is
stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, hervat dan
bij herstel tot asymptomatische bradycardie of tot
een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de
behandeling met ceritinib met de voorgaande dosis.
Als blijkt dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt, of als het
gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die hieraan bijdragen niet worden stopgezet of de
doses ervan niet worden aangepast, hervat dan bij
herstel tot asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd.
a
Bradycardie (levensbedreigende gevolgen,
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten
dringende interventie geïndiceerd)
als is vastgesteld dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt.
Als blijkt dat een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel
hieraan bijdraagt en dit middel is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, hervat dan bij herstel tot
asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd,
en met frequente monitoring
b
.
Aanhoudende hyperglykemie hoger dan
De behandeling met ceritinib stopzetten tot de
14 mmol/l (250 mg/dl) ondanks optimale
hyperglykemie voldoende onder controle is, dan de
antihyperglykemische therapie
behandeling met ceritinib hervatten met een dosis
die 150 mg is verlaagd.
Indien met optimale medicamenteuze behandeling
geen adequate glucosecontrole kan worden bereikt,
dan de behandeling met ceritinib permanent
stopzetten.
Lipase- of amylaseverhoging graad ≥3
De behandeling met ceritinib stopzetten tot lipase of
amylase weer is verlaagd tot graad ≤1, dan de
behandeling hervatten met een dosis die 150 mg
is verlaagd.
a
Hartfrequentie lager dan 60 slagen per minuut (bpm)
b
Permanent stopzetten in geval van recidief.
4
Sterke CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers moet vermeden worden (zie rubriek 4.5). Als
gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A-remmer onontkoombaar is, moet de dosis ceritinib met
ongeveer een derde verlaagd worden (dosis niet klinisch geverifieerd), afgerond op het dichtstbijzijnde
veelvoud van de dosissterkte van 150 mg. Patiënten moeten voor de veiligheid nauwlettend opgevolgd
worden.
Als langdurig gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A-remmer noodzakelijk is en de patiënt de
verlaagde dosis goed verdraagt, mag de dosis opnieuw verhoogd worden met zorgvuldige monitoring
op veiligheid, om mogelijke onderbehandeling te vermijden.
Na stopzetting van een sterke CYP3A-remmer moet de behandeling worden hervat met de dosis die
werd ingenomen vóór instelling van de behandeling met de sterke CYP3A-remmer.
CYP3A-substraten
Wanneer ceritinib samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, moet de samenvatting van de
productkenmerken (SmPC) van het andere product worden geraadpleegd voor de aanbevelingen met
betrekking tot gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers.
Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door
CYP3A of met CYP3A-substraten met een bekende smalle therapeutische breedte (bijv. alfuzosine,
amiodaron, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine,
kinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil en
sirolimus) moet worden vermeden en indien mogelijk moeten alternatieve geneesmiddelen die minder
gevoelig zijn voor CYP3A4-remming worden gebruikt. Indien onvermijdelijk moet een dosisverlaging
voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn met smalle therapeutische
breedte in overweging worden genomen.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Afgaande op de beschikbare gegevens is de eliminatie van ceritinib via de nieren echter
verwaarloosbaar. Daarom is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis geen
dosisaanpassing noodzakelijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis omdat er met ceritinib in deze populatie geen ervaring is opgedaan (zie
rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Afgaande op de beschikbare gegevens wordt ceritinib voornamelijk via de lever geëlimineerd.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis en de dosis moet met ongeveer een derde verminderd worden, afgerond naar het
dichtstbijzijnde veelvoud van de dosissterkte van 150 mg (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met
een lichte tot matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Ouderen (≥65 jaar)
De beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ceritinib bij patiënten van 65 jaar en
ouder duiden er niet op dat bij oudere patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 85 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ceritinib bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
5
Wijze van toediening
Ceritinib is voor oraal gebruik. De capsules moeten eenmaal daags met voedsel, elke dag op hetzelfde
tijdstip, oraal worden toegediend. Het is belangrijk dat ceritinib met voedsel wordt ingenomen om tot
de gepaste blootstelling te komen. Voedsel kan variëren van een lichte tot een volledige maaltijd (zie
rubriek 5.2). De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt en mogen niet worden
gekauwd of fijngemaakt.
Voor patiënten die een gelijktijdige medische aandoening ontwikkelen of ceritinib niet met voedsel
kunnen innemen, wordt verwezen naar rubriek 4.5.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken hebben zich bij 1,1% van de met ceritinib behandelde patiënten gevallen van
hepatotoxiciteit voorgedaan. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden bij 25% van de patiënten
waargenomen. De meeste gevallen waren te behandelen met onderbreking van de behandeling en/of
dosisverlaging. In een klein aantal van de gevallen was stopzetting van de behandeling noodzakelijk.
Patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling, elke 2 weken tijdens de eerste drie maanden van
behandeling en vervolgens maandelijks aan de hand van leverfunctietests (onder meer ALAT, ASAT
en totaal bilirubine) worden gecontroleerd. Bij patiënten bij wie transaminaseverhogingen optreden,
moeten de levertransaminasen en het totaal bilirubine vaker worden gecontroleerd zoals klinisch
aangewezen (zie rubriek 4.2 en 4.8). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, en de dosis dient te worden aangepast (zie
rubriek 4.2). Beperkte ervaring bij deze patiënten toonde een verslechtering aan van de onderliggende
aandoening (hepatische encefalopathie) bij 2 van de 10 patiënten die blootgesteld werden aan
enkelvoudige doses van 750 mg ceritinib in nuchtere toestand (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2). Andere
factoren buiten de studiebehandeling zouden een invloed kunnen hebben gehad op de waargenomen
voorvallen van hepatische encefalopathie, maar het verband tussen de studiebehandeling en de
voorvallen kan niet volledig uitgesloten worden. Bij patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Interstitiële longziekte/pneumonitis
In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten ernstige, levensbedreigende of
fatale ILD/pneumonitis waargenomen. De meeste van deze ernstige/levensbedreigende gevallen
verbeterden of verdwenen bij onderbreking van de behandeling.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis. Andere
potentiële oorzaken van ILD/pneumonitis moeten worden uitgesloten en ceritinib moet permanent
worden stopgezet bij patiënten bij wie behandelinggerelateerde ILD/pneumonitis van iedere graad
wordt gediagnosticeerd (zie rubriek 4.2 en 4.8).
6
Verlenging QT-interval
In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten QTc-verlenging waargenomen (zie
rubriek 4.8 en 5.2), wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (bijv.
torsade de pointes) of plotseling overlijden.
Gebruik van ceritinib bij patiënten met congenitaal lang QT-syndroom dient te worden vermeden. Bij
patiënten met reeds bestaande bradycardie (hartslag lager dan 60 slagen per minuut [bpm]), bij
patiënten met een voorgeschiedenis van of predispositie voor QTc-verlenging, bij patiënten die
antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
en bij patiënten met relevante reeds bestaande hartziekte en/of elektrolytstoornissen moeten, voordat
een behandeling wordt gestart, de voordelen en potentiële risico’s van ceritinib tegen elkaar worden
afgewogen. Periodieke controle met ECG's en periodieke controle van de elektrolyten (bijv. kalium)
worden aanbevolen bij deze patiënten. In geval van braken, diarree, dehydratie of nierfunctiestoornis,
de elektrolyten corrigeren zoals klinisch aangewezen.
De behandeling met ceritinib moet permanent worden stopgezet bij patiënten bij wie een QTc
>500 ms optreedt of een verandering van >60 ms ten opzichte van baseline indien gecombineerd met
torsade de pointes, polymorfe ventrikeltachycardie of klachten/verschijnselen van ernstige aritmie. Het
gebruik van ceritinib bij patiënten met een QTc >500 ms op ten minste twee afzonderlijke ECG's moet
worden onderbroken tot herstel tot baseline of tot een QTc ≤480 ms, waarna de behandeling moet
worden hervat met een dosis die 150 mg is verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Bradycardie
In klinische onderzoeken zijn bij 21 van de 925 (2,3%) met ceritinib behandelde patiënten
asymptomatische gevallen van bradycardie (hartslag lager dan 60 bpm) waargenomen.
Het gebruik van ceritinib in combinatie met andere middelen waarvan bekend is dat deze bradycardie
veroorzaken (bijv. bètablokkers, non-dihydropyridine calciumantagonisten, clonidine en digoxine),
moet zoveel mogelijk worden vermeden. De hartfrequentie en bloeddruk moeten regelmatig worden
gecontroleerd. In geval van symptomatische bradycardie die niet levensbedreigend is, moet het gebruik
van ceritinib worden onderbroken tot de bradycardie asymptomatisch wordt of tot een hartfrequentie
van 60 bpm of hoger optreedt. Ook moet het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen worden
beoordeeld en moet de dosis van ceritinib zo nodig worden aangepast. In geval van levensbedreigende
bradycardie moet het gebruik van ceritinib permanent worden stopgezet als er geen gelijktijdig
gebruikt geneesmiddel wordt geïdentificeerd dat hieraan bijdraagt; indien de bradycardie echter
samenhangt met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel waarvan bekend is dat het bradycardie of
hypotensie veroorzaakt, moet het gebruik van ceritinib worden onderbroken tot herstel optreedt tot
asymptomatische bradycardie of tot een hartfrequentie van 60 bpm of hoger. Als het gelijktijdig
gebruikte geneesmiddel kan worden aangepast of stopgezet, hervat dan bij herstel tot asymptomatische
bradycardie of tot een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling met ceritinib met een dosis
die met 150 mg is verlaagd, en met frequente monitoring (zie rubriek 4.2 en 4.8).
7
Gastro-intestinale bijwerkingen
Diarree, misselijkheid of braken kwamen voor bij 76,9% van de 108 patiënten die behandeld werden
met de aanbevolen dosis van ceritinib van 450 mg met voedsel in een dosisoptimalisatiestudie en
waren meestal voorvallen van graad 1 (52,8%) en graad 2 (22,2%). Twee patiënten (1,9%) ervoeren
elk één voorval van graad 3 (respectievelijk diarree en braken). Bij negen patiënten (8,3%) was een
onderbreking van de studiedosis nodig omwille van diarree, misselijkheid of braken. Bij één patiënt
(0,9%) was dosisaanpassing nodig omwille van braken. In hetzelfde onderzoek was de incidentie en de
ernst van gastro-intestinale bijwerkingen hoger bij patiënten die behandeld werden met 750 mg in
nuchtere toestand (diarree 80,0%, misselijkheid 60,0%, braken 65,5%; 17,3% meldde een voorval van
graad 3) in vergelijking met 450 mg met voedsel (diarree 59,3%, misselijkheid 42,6%, braken 38,0%;
1,9% meldde een voorval van graad 3).
In de armen met 450 mg met voedsel en 750 mg in nuchtere toestand in dit
dosisoptimalisatieonderzoek waren er geen patiënten bij wie stopzetting van ceritinib noodzakelijk
was omwille van diarree, misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd en behandeld met standaardzorg, waaronder antidiarrhoica,
anti-emetica of extra vocht, zoals klinisch aangewezen. De behandeling moet worden onderbroken
en/of de dosis verlaagd zoals noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.8). Indien tijdens de behandeling
braken optreedt, mag de patiënt geen extra dosis innemen maar moet hij/zij verder gaan met de
volgende geplande dosis.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken zijn bij minder dan 10% van de met ceritinib behandelde patiënten gevallen
van hyperglykemie (alle graden) gemeld; graad 3-4 hyperglykemie werd bij 5,4% van de patiënten
gemeld. Het risico op hyperglykemie was hoger bij patiënten met diabetes mellitus en/of gelijktijdig
gebruik van steroïden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling met ceritinib en vervolgens periodiek, zoals klinisch
aangewezen, moet bij patiënten de nuchtere glucosewaarde in plasma worden gecontroleerd. Het
gebruik van antihyperglykemische geneesmiddelen moet worden gestart of geoptimaliseerd zoals
aangewezen (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Lipase- en/of amylaseverhogingen
Verhogingen van lipase en/of amylase zijn voorgekomen bij patiënten behandeld met ceritinib in
klinische onderzoeken. Patiënten moeten worden gecontroleerd op lipase- en amylaseverhogingen
voorafgaand aan de start van de behandeling met ceritinib en vervolgens op regelmatige tijdstippen
zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2 en 4.8). Gevallen van pancreatitis werden gemeld bij
patiënten die werden behandeld met ceritinib (zie rubriek 4.8).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
8
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Middelen die de plasmaconcentraties van ceritinib kunnen verhogen
Sterke CYP3A-remmers
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis ceritinib
van 450 mg in nuchtere toestand met ketoconazol (200 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen), een
sterke CYP3A/P-gp-remmer, in een 2,9-voudige en een 1,2-voudige toename van respectievelijk de
AUC
inf
en C
max
van ceritinib in vergelijking met wanneer alleen ceritinib werd toegediend. Aan de
hand van simulaties werd voorspeld dat de steady-state-AUC van ceritinib in verlaagde doses na
gelijktijdige toediening met ketoconazol 200 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen gelijk zou zijn
aan de steady-state-AUC van alleen ceritinib. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers tijdens
de behandeling met ceritinib moet vermeden worden. Als gelijktijdig gebruik met sterke
CYP3A-remmers (onder meer, maar niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol en nefazodon) onontkoombaar is, moet de dosis ceritinib met
ongeveer een derde worden verlaagd, afgerond op het dichtstbijzijnde veelvoud van de dosissterkte
van 150 mg. Na stopzetting van een sterke CYP3A-remmer moet de behandeling met ceritinib worden
hervat met de dosis die werd ingenomen vóór instelling van de behandeling met de sterke CYP3A-
remmer.
P-gp-remmers
Afgaande op
in-vitro-gegevens
is ceritinib een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne
(P-gp). Als ceritinib wordt toegediend met geneesmiddelen die P-gp remmen, is een verhoging van de
concentratie van ceritinib waarschijnlijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig
gebruik van P-gp-remmers en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord.
Middelen die de plasmaconcentraties van ceritinib kunnen verlagen
Sterke CYP3A- en P-gp-inductoren
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis ceritinib
van 750 mg in nuchtere toestand met rifampicine (600 mg per dag gedurende 14 dagen), een sterke
CYP3A/P-gp-inductor, in een afname van 70% en 44% van respectievelijk de AUC
inf
en C
max
van
ceritinib in vergelijking met wanneer alleen ceritinib werd toegediend. Gelijktijdige toediening van
ceritinib met sterke CYP3A/P-gp-inductoren verlaagt de plasmaconcentraties van ceritinib.
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren moet worden vermeden; dit geldt onder meer voor,
maar is niet beperkt tot, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-
janskruid (Hypericum
perforatum).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van
P-gp-inductoren.
Middelen die de pH in de maag beïnvloeden
Ceritinib vertoont pH-afhankelijke oplosbaarheid en wordt slecht oplosbaar bij een pH-stijging
in
vitro.
Zuurremmers (bijv. protonpompremmers, H
2
-receptorantagonisten, antacida) kunnen de
oplosbaarheid van ceritinib veranderen en de biologische beschikbaarheid ervan verminderen.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 750 mg ceritinib in nuchtere toestand met een
protonpompremmer (esomeprazol) 40 mg dagelijks gedurende 6 dagen bij gezonde, nuchtere
vrijwilligers verminderde de AUC van ceritinib met 76% en de C
max
met 79%. Het
geneesmiddeleninteractieonderzoek werd ontworpen om de impact van een protonpompremmer in het
slechtste scenario te observeren, maar in de klinische praktijk lijkt de impact van een
protonpompremmer op de blootstelling aan ceritinib minder uitgesproken. Er is geen specifiek
onderzoek uitgevoerd voor de beoordeling van het effect van maagzuurremmers op de biologische
beschikbaarheid van ceritinib onder steady state. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik
van protonpompremmers, aangezien de blootstelling van ceritinib verminderd kan worden. Er zijn
geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van H
2
-remmers of antacida. Het risico op een
klinisch relevante afname in biologische beschikbaarheid van ceritinib is echter mogelijk lager met
gelijktijdig gebruik van H
2
-remmers als ze 10 uur vóór of 2 uur na de dosis ceritinib worden
toegediend, en met antacida als ze 2 uur vóór of 2 uur na de dosis ceritinib worden toegediend.
9
Middelen waarvan de plasmaconcentratie door ceritinib kan worden gewijzigd
CYP3A- en CYP2C9-substraten
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib competitief de omzetting van een CYP3A-substraat,
midazolam, en een CYP2C9-substraat, diclofenac. Ook werd tijdafhankelijke remming van CYP3A
waargenomen.
Ceritinib is geclassificeerd
in vivo
als een sterke CYP3A4-remmer en heeft het potentieel voor
interactie met geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd, wat kan leiden tot
verhoogde serumconcentraties van het andere product. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis
midazolam (een gevoelig CYP3A-substraat) na 3 weken behandeling met ceritinib bij patiënten
(750 mg per dag op een nuchtere maag) verhoogde de AUC
inf
van midazolam (90% BI) met 5,4 maal
(4,6; 6,3) vergeleken met midazolam alleen. Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die
voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of met CYP3A-substraten met een bekende
smalle therapeutische breedte (bijv. alfuzosine, amiodaron, cisapride, ciclosporine, dihydro-
ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine, kinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil,
midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil en sirolimus) moet worden vermeden en alternatieve
geneesmiddelen die minder gevoelig zijn voor CYP3A4-remming moeten indien mogelijk worden
gebruikt. Indien onvermijdelijk moet een dosisverlaging voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die CYP3A-substraten zijn met smalle therapeutische breedte in overweging worden genomen.
Ceritinib is geclassificeerd
in vivo
als een zwakke CYP2C9-remmer. Gelijktijdige toediening van een
enkele dosis warfarine (een CYP2C9-substraat) na 3 weken behandeling met ceritinib bij patiënten
(750 mg per dag op een nuchtere maag) verhoogde de AUC
inf
van S-warfarine (90% BI) met 54%
(36%, 75%) vergeleken met warfarine alleen. Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die
voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 of met CYP2C9-substraten met een bekende
smalle therapeutische breedte (bijv. fenytoïne en warfarine) moet worden vermeden. Indien dit
onvermijdelijk is, moet een dosisverlaging worden overwogen voor gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte zijn. Het verhogen van
de frequentie van de INR-monitoring (International Normalised Ratio) kan worden overwogen als
gelijktijdige toediening met warfarine onvermijdelijk is.
CYP2A6- en CYP2E1-substraten
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib ook CYP2A6 en CYP2E1 bij klinisch relevante
concentraties. Daardoor kan ceritinib in potentie de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die overwegend door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van CYP2A6- en CYP2E1-substraten
en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord.
Een risico op inductie van andere PXR-gereguleerde enzymen naast CYP3A4 kan niet volledig
worden uitgesloten. De effectiviteit van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva kan afnemen.
Middelen die substraten van transporters zijn
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib bij klinisch relevante concentraties niet de apicale
effluxtransporter MRP2, de hepatische opnametransporters OATP1B1 of OATP1B3, de renale
organische anionopnametransporters OAT1 en OAT3 of de organische kationopnametransporters
OCT1 of OCT2. Daardoor is het onwaarschijnlijk dat zich klinische geneesmiddelinteracties zullen
voordoen als gevolg van door ceritinib gemedieerde remming van de substraten voor deze
transporters. Afgaande op
in-vitro-gegevens
wordt voorspeld dat ceritinib bij klinisch relevante
concentraties intestinaal P-gp en BCRP remt. Daardoor kan ceritinib in potentie de
plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze eiwitten
worden getransporteerd. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van BCRP-
substraten (bijv. rosuvastatine, topotecan, sulfasalazine) en P-gp-substraten (digoxine, dabigatran,
colchicine, pravastatine) en bijwerkingen moeten nauwlettend worden gemonitord.
10
Farmacodynamische interacties
In klinische onderzoeken werd met ceritinib QT-verlenging waargenomen. Daarom moet ceritinib met
voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verlengd QT-interval of bij wie dit kan
optreden, zoals patiënten die antiaritmica klasse I (bijv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of
klasse III (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) gebruiken of andere geneesmiddelen die
kunnen leiden tot QT-verlenging, zoals domperidon, droperidol, chloroquine, halofantrine,
claritromycine, haloperidol, methadon, cisapride en moxifloxacine. Monitoring van het QT-interval is
geïndiceerd in geval van combinaties van dergelijke geneesmiddelen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Interacties met voedsel/dranken
Ceritinib moet ingenomen worden met voedsel. De biologische beschikbaarheid van ceritinib is
verhoogd in aanwezigheid van voedsel.
Bij patiënten die een gelijktijdige medische aandoening ontwikkelen en die ceritinib niet met voedsel
kunnen innemen, kan ceritinib ingenomen worden op een nuchtere maag als het alternatieve
voortgezette behandelingsregime, waarbij niet gegeten mag worden gedurende tenminste twee uur
vóór en een uur na de dosis. Patiënten mogen niet afwisselen tussen dosering in nuchtere toestand en
gevoede toestand. De dosis moet naar behoren aangepast worden, d.w.z. bij patiënten behandeld met
450 mg of 300 mg met voedsel, moet de dosis verhoogd worden naar respectievelijk 750 mg of
450 mg ingenomen op een nuchtere maag (zie rubriek 5.2) en bij patiënten behandeld met 150 mg met
voedsel moet de behandeling worden gestaakt. Voor een daaropvolgende dosisaanpassing en
behandelingsaanbevelingen voor bijwerkingen, dient tabel 1 gevolgd te worden (zie rubriek 4.2). De
maximale toegestane dosis in nuchtere toestand is 750 mg (zie rubriek 5.2).
Patiënten moeten worden geïnstrueerd grapefruit en grapefruitsap te vermijden omdat deze CYP3A in
de darmwand kunnen remmen en de biologische beschikbaarheid van ceritinib kunnen verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd een zeer effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling met ceritinib en gedurende minimaal
3 maanden na de stopzetting ervan (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ceritinib bij zwangere
vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie
rubriek 5.3).
Ceritinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met ceritinib noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ceritinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met
ceritinib
moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen (zie
rubriek 5.3).
11
Vruchtbaarheid
Het is niet bekend of ceritinib bij mannelijke en vrouwelijke patiënten onvruchtbaarheid kan
veroorzaken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zykadia heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tijdens de behandeling is bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines
voorzichtigheid geboden, omdat patiënten last kunnen hebben van vermoeidheid of visusstoornissen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hieronder beschreven bijwerkingen weerspiegelen de blootstelling aan ceritinib 750 mg eenmaal
daags in nuchtere toestand bij 925 patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC over een totaal van
zeven klinische onderzoeken waaronder twee gerandomiseerde fase 3-onderzoeken met werkzame
controle (onderzoeken A2301 en A2303).
De mediane duur van blootstelling aan ceritinib 750 mg in nuchtere toestand was 44,9 weken (bereik:
0,1 tot 200,1 weken).
Bijwerkingen met een incidentie van ≥10% bij patiënten die behandeld werden met ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand waren diarree, misselijkheid, braken, vermoeidheid, afwijkende leverfunctietests,
buikpijn, verminderde eetlust, gewichtsverlies, obstipatie, verhoogde creatininewaarde in bloed,
huiduitslag, anemie en slokdarmaandoening.
Graad 3-4 bijwerkingen met een incidentie van ≥5% bij patiënten die behandeld werden met ceritinib
750 mg in nuchtere toestand waren afwijkende leverfunctietests, vermoeidheid, braken,
hyperglykemie, misselijkheid en diarree.
In het dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij zowel eerder behandelde als niet eerder
behandelde patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC, kwam het algehele veiligheidsprofiel van
ceritinib bij de aanbevolen dosis van 450 mg met voedsel (N = 108) overeen met ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand (N = 110), behalve voor een reductie in gastro-intestinale bijwerkingen, terwijl een
vergelijkbare steady-state blootstelling werd bekomen (zie rubriek 5.1 en subrubriek “Gastro-
intestinale bijwerkingen” hieronder).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de frequentiecategorie weer van de bijwerkingen gemeld voor ceritinib bij patiënten
behandeld met de startdosis van 750 mg in nuchtere toestand (N = 925) in zeven klinische
onderzoeken. De frequentie van de geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree,
misselijkheid en braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met een dosis van 450 mg
eenmaal daags met voedsel (N = 108).
De bijwerkingen zijn vermeld per systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA. Binnen elke
systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt aan de hand van de frequentie, met de meest
voorkomende reacties als eerste. Daarnaast is ook voor elke bijwerking de bijbehorende
frequentiecategorie gebaseerd op de volgende afspraak (CIOMS III) vermeld: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
12
Tabel 2
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ceritinib
Systeem/orgaanklasse
Ceritinib
N = 925
%
Frequentiecategorie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
15,2
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
39,5
Hyperglykemie
9,4
Hypofosfatemie
5,3
Oogaandoeningen
Visusstoornis
a
7,0
Hartaandoeningen
Pericarditis
b
5,8
c
Bradycardie
2,3
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pneumonitis
d
2,1
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
e
59,3
e
Misselijkheid
42,6
e
Braken
38,0
f
Buikpijn
46,1
Obstipatie
24,0
g
Slokdarmaandoening
14,1
Pancreatitis
0,5
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietests
h
2,2
i
Hepatotoxiciteit
1,1
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
j
19,6
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen
k
1,8
l
Nierfunctiestoornis
1,0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
m
48,4
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
13
Onderzoeken
Afwijkende leverfunctietests
n
60,5
Zeer vaak
Gewichtsverlies
27,6
Zeer vaak
Verhoogde creatininewaarde in bloed
22,1
Zeer vaak
QT-verlenging op elektrocardiogram
9,7
Vaak
Lipase verhoogd
4,8
Vaak
Amylase verhoogd
7,0
Vaak
Omvat gevallen gemeld binnen de gegroepeerde termen:
a
Visusstoornis (verminderd gezichtsvermogen, wazig zien, fotopsie, zwevende deeltjes in het
glasvocht, verminderde gezichtsscherpte, accommodatiestoornis, presbyopie)
b
Pericarditis (pericardeffusie, pericarditis)
c
Bradycardie (bradycardie, sinusbradycardie)
d
Pneumonitis (interstitiële longziekte, pneumonitis)
e
De frequentie van deze geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid en
braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib eenmaal daags met voedsel (N = 108) in het onderzoek A2112 (ASCEND-8) (zie subrubriek
“Gastro-intestinale bijwerkingen” hieronder)
f
Buikpijn (buikpijn, pijn in de bovenbuik, abdominaal ongemak, epigastrisch ongemak)
g
Slokdarmaandoening (dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie)
h
Afwijkende leverfunctietests (afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie)
i
Hepatotoxiciteit (geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, cholestatische hepatitis,
hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit)
j
Huiduitslag (huiduitslag, acneïforme dermatitis, maculopapulaire huiduitslag)
k
Nierfalen (acute nierschade, nierfalen)
l
Nierfunctiestoornis (azotemie, nierfunctiestoornis)
m
Vermoeidheid (vermoeidheid, asthenie)
n
Afwijkende leverfunctietests (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase
verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd, bilirubine in bloed verhoogd, transaminasen
verhoogd, leverenzymen verhoogd, afwijkende leverfunctietests, verhoogde leverfunctietests,
verhoogd bloedalkalinefosfatase)
Ouderen (≥65 jaar)
Binnen zeven klinische onderzoeken waren 168 van de 925 met ceritinib behandelde patiënten
(18,2%) 65 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij patiënten van 65 jaar of ouder kwam overeen met
dat bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.2). Er zijn geen veiligheidsgegevens voor patiënten
ouder dan 85 jaar.
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken met ceritinib zijn bij minder dan 1% van de patiënten gelijktijdige
verhogingen waargenomen van ALAT of ASAT hoger dan 3× ULN en totaal bilirubine hoger dan 2×
ULN zonder verhoogd alkalische fosfatase. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden
waargenomen bij 25% van de patiënten die ceritinib kregen. Bij 40,6% van de patiënten werden
voorvallen van hepatotoxiciteit behandeld met onderbreking van de behandeling of dosisverlaging. In
klinische onderzoeken met ceritinib was bij 1% van de patiënten permanente stopzetting van de
behandeling noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverfunctietests, waaronder ALAT, ASAT en totaal bilirubine, moeten voor aanvang van de
behandeling worden uitgevoerd, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van de behandeling
en vervolgens maandelijks, maar vaker bij graad 2, 3 of 4 verhogingen. De patiënten moeten worden
gemonitord op abnormale waarden voor de leverfunctietests en behandeld zoals aanbevolen in
rubriek 4.2 en 4.4.
14
Gastro-intestinale bijwerkingen
Misselijkheid, diarree en braken waren enkele van de meest gemelde gastro-intestinale voorvallen. In
het dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij zowel eerder behandelde als niet eerder
behandelde patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC bij de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib met voedsel (N=108), waren de bijwerkingen van diarree, misselijkheid en braken
hoofdzakelijk van graad 1 (52,8%) en graad 2 (22,2%). Voorvallen van graad 3 van diarree en braken
werden elk gemeld bij twee verschillende patiënten (1,9%). Gastro-intestinale voorvallen werden
voornamelijk behandeld met gelijktijdige toediening van geneesmiddelen als anti-
emetica/antidiarrhoica. Bij negen patiënten (8,3%) was een onderbreking van de studiedosis nodig
omwille van diarree, misselijkheid of braken. Bij één patiënt (0,9%) was er een dosisaanpassing nodig.
In de armen met450 mg met voedsel en 750 mg in nuchtere toestand waren er geen patiënten met
voorvallen van diarree, misselijkheid of braken bij wie stopzetting van de studiebehandeling
noodzakelijk was. In hetzelfde onderzoek was de incidentie en de ernst van gastro-intestinale
bijwerkingen was verminderd bij patiënten die behandeld werden met 450 mg ceritinib met voedsel
(diarree 59,3%, misselijkheid 42,6%, braken 38,0%; 1,9% meldde een voorval van graad 3) in
vergelijking met 750 mg in nuchtere toestand (diarree 80,0%, misselijkheid 60,0%, braken 65,5%;
17,3% meldde een voorval van graad 3). Patiënten moeten worden behandeld zoals aanbevolen in
rubriek 4.2 en 4.4.
Verlenging QT-interval
Bij met ceritinib behandelde patiënten is QTc-verlenging waargenomen. Binnen de zeven klinische
onderzoeken deden zich bij 9,7% van de met ceritinib behandelde patiënten voorvallen van QT-
verlenging voor (elke graad), waaronder voorvallen van graad 3 of 4 bij 2,1% van de patiënten. Deze
voorvallen maakten bij 2,1% van de patiënten dosisverlaging of onderbreking van de behandeling
noodzakelijk en leidden bij 0,2% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling.
Behandeling met ceritinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met het congenitale lange-QT-
syndroom of patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval
verlengen (zie rubriek 4.4 en 4.5). Extra voorzichtigheid is geboden wanneer ceritinib wordt
toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op torsade de pointes tijdens de behandeling met een
QTc-verlengend geneesmiddel.
Patiënten moeten worden gemonitord op QT-verlenging en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2
en 4.4.
Bradycardie
Binnen de zeven klinische onderzoeken werden bij 2,3% van de patiënten voorvallen van bradycardie
en/of sinusbradycardie (hartslag lager dan 60 bpm) (alle van graad 1) gemeld. Deze voorvallen
maakten dosisverlaging of onderbreking noodzakelijk bij 0,2% van de patiënten. Geen van deze
voorvallen leidde tot stopzetting van de behandeling met ceritinib. Het gelijktijdige gebruik van
geneesmiddelen die gepaard gaan met bradycardie moet zorgvuldig worden beoordeeld. Patiënten die
symptomatische bradycardie ontwikkelen, moeten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2
en 4.4.
15
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis is waargenomen bij
met ceritinib behandelde patiënten. Binnen de zeven klinische onderzoeken is ILD/pneumonitis (elke
graad) gemeld bij 2,1% van de patiënten behandeld met ceritinib, en voorvallen van graad 3 of 4 bij
1,2% van de patiënten. Deze voorvallen maakten bij 1,1% van de patiënten dosisverlaging of
onderbreking van de behandeling noodzakelijk en leidden tot stopzetting van de behandeling bij 0,9%
van de patiënten. Patiënten met pulmonale symptomen die duiden op ILD/pneumonitis moeten worden
gemonitord. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis moeten worden uitgesloten (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Hyperglykemie
Binnen de zeven klinische onderzoeken werd bij 9,4% van de met ceritinib behandelde patiënten
hyperglykemie (alle graden) gemeld; voorvallen van graad 3 of 4 werden gemeld bij 5,4% van de
patiënten. Deze voorvallen maakten bij 1,4% van de patiënten dosisverlaging of onderbreking van de
behandeling noodzakelijk en leidden tot stopzetting van de behandeling bij 0,1% van de patiënten. Het
risico op hyperglykemie was hoger bij patiënten met diabetes mellitus en/of gelijktijdig gebruik van
steroïden. Monitoring van de nuchtere glucosewaarden in serum is vereist vóór instelling van een
behandeling met ceritinib en vervolgens periodiek zoals klinisch geïndiceerd. Toediening van
antihyperglykemische geneesmiddelen moet worden gestart of geoptimaliseerd zoals geïndiceerd (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering bij de mens gemeld. In alle gevallen van overdosering moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-
remmers, ATC-code: L01ED02.
Werkingsmechanisme
Ceritinib is een oraal zeer selectieve en krachtige ALK-remmer. Ceritinib remt zowel
in vitro
als
in
vivo
de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream-signalling'
eiwitten en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen.
ALK-translocatie bepaalt de expressie van het resulterende fusie-eiwit en de resulterende afwijkende
ALK-signalering bij NSCLC. In de meeste gevallen van NSCLC is EML4 de translocatiepartner voor
ALK; dit genereert een EML4-ALK-fusie-eiwit dat het proteïnekinasedomein van ALK bevat dat is
gefuseerd met het N-terminale gedeelte van EML4. Aangetoond werd dat ceritinib in een
NSCLC-cellijn (H2228) effectief de EML4-ALK-activiteit tegenging, resulterend in remming van de
celproliferatie
in vitro
en regressie van tumoren in van H2228 afkomstige xenotransplantaten bij
muizen en ratten.
16
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC – gerandomiseerd fase 3-onderzoek A2301
(ASCEND-4)
De werkzaamheid en de veiligheid van ceritinib voor de behandeling van gevorderd ALK-positief
NSCLC bij patiënten die nog geen eerdere systemische behandeling als antikankertherapie hebben
gekregen (inclusief ALK-remmer), met uitzondering van neoadjuvante of adjuvante therapie, zijn
aangetoond in het mondiale, gerandomiseerde, multicenter, open-label fase 3-onderzoek A2301.
In totaal werden 376 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (gestratificeerd op basis van
de WGO-performancestatus, eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie en de
aanwezigheid/afwezigheid van een hersenmetastase bij screening) naar ceritinib (750 mg per dag, op
een nuchtere maag) of chemotherapie (op basis van de keuze van de onderzoeksarts was dat
pemetrexed [500 mg/m
2
] plus cisplatine [75 mg/m
2
] of carboplatine [AUC 5-6], elke 21 dagen
toegediend). Patiënten die zonder progressieve ziekte 4 chemotherapiecycli (inductie) voltooiden,
kregen vervolgens elke 21 dagen pemetrexed (500 mg/m
2
) als enige onderhoudstherapie.
Honderdnegenentachtig (189) patiënten werden gerandomiseerd naar ceritinib en
honderdzevenentachtig (187) naar chemotherapie.
De mediane leeftijd was 54 jaar (bereik: 22 tot 81 jaar); 78,5% van de patiënten was jonger dan
65 jaar. Een totaal van 57,4% van de patiënten was vrouw. 53,7% van de studiepopulatie was
Kaukasisch, 42,0% Aziatisch, 1,6% negroïde en 2,6% van een ander ras. De meerderheid van
patiënten had adenocarcinoom (96,5%) en had ofwel nooit gerookt of was voormalige roker (92,0%).
De
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus was 0/1/2 bij
37,0%/56,4%/6,4% van de patiënten, en 32,2% had een hersenmetastase bij baseline. 59,5% van de
patiënten met hersenmetastase bij baseline kreeg geen voorafgaande radiotherapie van de hersenen.
Patiënten met symptomatische CZS (centraal zenuwstelsel) -metastasen die neurologisch instabiel
waren of verhoogde dosissen steroïden nodig hadden om CZS-klachten onder controle te houden
binnen de 2 weken voor screening, werden uitgesloten van de studie.
De patiënten mochten de toegewezen onderzoeksbehandeling langer blijven gebruiken dan het
moment waarop voor het eerst progressie optrad, als ze er volgens de onderzoeksarts klinisch voordeel
van zouden houden. Patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met chemotherapie konden
overstappen naar ceritinib bij aan de hand van RECIST gedefinieerde ziekteprogressie bevestigd door
de onafhankelijke geblindeerde beoordelingscommissie (BIRC). Honderdenvijf (105) van de 145
patiënten (72,4%) in de chemotherapiegroep stopten met de behandeling en kregen vervolgens een
ALK-remmer als eerste antineoplastische therapie. Van deze patiënten kregen er 81 ceritinib.
De mediane duur van de follow-up was 19,7 maanden (van randomisatie tot de datum waarop de
laatste gegevens werden opgenomen).
De primaire doelstelling van het onderzoek werd gehaald aangezien door de BIRC een statistisch
significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) werd vastgesteld (zie tabel 3 en
afbeelding 1). Het PFS-voordeel van ceritinib was consistent wat betreft de beoordelingen van de
onderzoekers en over verschillende subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, ras, rokerscategorie,
ECOG-performancestatus en ziektelast.
De gegevens met betrekking tot algehele overleving (OS) waren nog niet matuur met 107 gevallen van
overlijden die ongeveer 42,3% van de vereiste voorvallen vormden voor de uiteindelijke OS-analyse.
17
De werkzaamheidsgegevens van onderzoek A2301 zijn samengevat in tabel 3 en de Kaplan-Meier-
curves voor PFS en OS zijn weergegeven in respectievelijk afbeelding 1 en afbeelding 2.
Tabel 3
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met niet
eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC
Ceritinib
(N = 189)
Chemotherapie
(N = 187)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
d
Mediaan, maanden (95%-BI)
16,6 (12,6; 27,2)
8,1 (5,8; 11,1)
a
HR (95%-BI)
0,55 (0,42; 0,73)
b
p-waarde
<0,001
c
Algehele overleving
Aantal voorvallen, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
d
Mediaan, maanden (95%-BI)
NE (29,3; NE)
26,2 (22,8; NE)
d
OS-percentage na 24 maanden , %
70,6 (62,2; 77,5)
58,2 (47,6; 67,5)
(95%-BI)
HR (95%-BI)
a
0,73 (0,50; 1,08)
b
p-waarde
0,056
Tumorrespons (op basis van de BIRC)
72,5% (65,5; 78,7)
26,7% (20,5; 33,7)
Algeheel responspercentage (95%-BI)
Duur van de respons (op basis van de BIRC)
137
50
Aantal responders
d
23,9 (16,6; NE)
11,1 (7,8; 16,4)
Mediaan, maanden (95%-BI)
d
59,0 (49,3; 67,4)
30,4 (14,1; 48,6)
Voorvalvrij percentage na 18 maanden ,
% (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a
Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c
OS-analyse was niet aangepast voor de effecten van crossover.
d
Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
18
Afbeelding 1
100
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Kaplan-Meier-curves van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
Hazard ratio = 0,55
95%-BI (0,42; 0,73)
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI)
(maanden)
ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
Chemotherapie: 8,1 (5,8; 11,1)
Log-rank p-waarde = < 0,001
Waarschijnlijkheid (%) dat er
geen voorvallen plaatsvinden
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Tijdstippen van censurering
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Chemotherapie (n/N = 113/187)
22
24
26
28
30
32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
0
2
4
6
8
10
12
14
189
187
155
136
139
114
125
82
116
71
105
60
98
53
76
35
Tijd (maanden)
ceritinib 750 mg
Chemotherapie
16
59
24
18
43
16
20
32
11
22
23
5
24
16
3
26
11
1
28
1
1
30
1
0
32
1
0
34
0
0
Afbeelding 2
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Kaplan-Meier-curve van de algehele
overleving per behandelingsgroep
Waarschijnlijkheid (%) dat er
geen voorvallen plaatsvinden
100
80
60
40
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Hazard ratio = 0,73
95%-BI (0,50; 1,08)
20
0
0
ceritinib 750 mg: NE (29,3; NE)
Chemotherapie: 26,2 (22,8; NE)
Log-rank p-waarde = 0,056
Tijdstippen van censurering
ceritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Chemotherapie (n/N = 59/187)
2
4
6
8
10
12
14
16 18 20 22
Tijd (maanden)
24
26
28
30
32
34
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
ceritinib 750 mg
Chemotherapie
0
2
4
175
161
6
171
150
8
165
146
10
155
141
12
150
134
14
138
124
16
103
97
18
77
69
20
56
49
22
39
35
24
26
19
26
18
10
28
6
5
30
3
1
32
2
0
34
0
0
189 180
187 172
19
80% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met ceritinib en met chemotherapie vulde
alle vragenlijsten voor patiënten in (Lung
Cancer Symptom Scale
[LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30],
EORTC QLQ-LC13 [LC13] en EQ-5D-5L) op de meeste tijdpunten in de loop van het onderzoek.
Ceritinib verlengde de periode tot achteruitgang significant voor vooraf gespecificeerde klachten die
specifiek aan longkanker zijn gerelateerd, zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,61; 95%-BI: 0,41; 0,90), mediane tijd tot achteruitgang [TTD] NE
[95%-BI:
20,9; NE]
in de behandelingsgroep met ceritinib versus 18,4 maanden
[13,9;
NE] in de behandelingsgroep met
chemotherapie; LC13: HR = 0,48; 95%-BI: 0,34; 0,69, mediane TTD 23,6 maanden [95%-BI: 20,7;
NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 12,6 maanden [95%-BI: 8,9; 14,9] in de
behandelingsgroep met chemotherapie.
De patiënten die ceritinib kregen, vertoonden significante verbeteringen in vergelijking met
chemotherapie op het vlak van algehele kwaliteit van leven en algehele gezondheidsstatus (LCSS
[p < 0,001], QLQ-C30, [p < 0,001] en EQ-5D-5L-index [p < 0,001]).
In onderzoek A2301 werden 44 patiënten met meetbare hersenmetastase bij baseline met ten minste
één radiologische beoordeling van de hersenen na baseline (22 patiënten in de behandelingsgroep met
ceritinib en 22 patiënten in de behandelingsgroep met chemotherapie) door een neuroradioloog van de
BIRC volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 (d.w.z. maximaal 5 laesies in de hersenen) op
intracraniële respons beoordeeld. De overall intracraniële response rate (OIRR) was hoger in de
behandelingsgroep met ceritinib (72,7%, 95%-BI: 49,8; 89,3) in vergelijking met de
behandelingsgroep met chemotherapie (27,3%, 95%-BI: 10,7; 50,2).
De mediane PFS zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1 was langer in de
behandelingsgroep met ceritinib dan in de behandelingsgroep met chemotherapie. Dat was het geval
voor de subgroepen van patiënten met hersenmetastasen en zonder hersenmetastasen.
De mediane PFS bij patiënten met hersenmetastasen was 10,7 maanden (95%-BI: 8,1; 16,4) versus
6,7 maanden (95%-BI: 4,1; 10,6) in de behandelingsgroepen met respectievelijk ceritinib en
chemotherapie, met HR = 0,70 (95%-BI: 0,44; 1,12). De mediane PFS bij patiënten zonder
hersenmetastasen was 26,3 maanden (95%-BI: 15,4; 27,7) versus 8,3 maanden (95%-BI: 6,0; 13,7) in
de behandelingsgroepen met respectievelijk ceritinib en chemotherapie, met HR = 0,48 (95%-BI: 0,33;
0,69).
Eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC-gerandomiseerd fase 3-onderzoek A2303
(ASCEND-5)
De werkzaamheid en de veiligheid van ceritinib voor de behandeling van ALK-positief gevorderd
NSCLC bij patiënten die eerder een behandeling met crizotinib hebben gekregen, zijn aangetoond in
het mondiale, gerandomiseerde, multicenter, open-label fase 3-onderzoek A2303.
In totaal waren 231 patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC die al eerder met crizotinib en
chemotherapie waren behandeld (een of twee doseringsschema's waaronder een op platina gebaseerd
doublet) in de analyse opgenomen. Honderdvijftien (115) patiënten waren gerandomiseerd naar de
groep die ceritinib kreeg en honderdzestien (116) patiënten naar de groep die chemotherapie kreeg
(pemetrexed of docetaxel). Drieënzeventig (73) patiënten kregen docetaxel en 40 patiënten kregen
pemetrexed. In de groep die ceritinib kreeg, werden 115 patiënten behandeld met 750 mg eenmaal
daags in nuchtere toestand. De mediane leeftijd was 54,0 jaar (bereik: 28 tot 84 jaar) en 77,1% van de
patiënten was jonger dan 65 jaar. In totaal was 55,8% van de patiënten een vrouw. 64,5% van de
onderzoekspopulatie was Kaukasisch, 29,4% was Aziatisch, 0,4% was negroïde en 2,6% was van een
ander ras. De meerderheid van de patiënten had een adenocarcinoom (97,0%) en had nooit eerder
gerookt of was ex-roker (96,1%). De ECOG -performancestatus was 0/1/2 bij respectievelijk 46,3% /
47,6% / 6,1% van de patiënten en 58,0% van de patiënten had bij baseline een hersenmetastase. Alle
patiënten waren eerst met crizotinib behandeld. Alle patiënten op één na hadden eerder al
chemotherapie gekregen (waaronder een platinadoublet) voor gevorderde ziekte; 11,3% van de
patiënten in de behandelingsgroep met ceritinib en 12,1% van de patiënten in de behandelingsgroep
met chemotherapie had twee eerdere chemotherapiebehandelingen ondergaan voor gevorderde ziekte.
20
De patiënten mochten de toegewezen onderzoeksbehandeling langer blijven gebruiken dan het
moment waarop voor het eerst progressie optrad, als ze er volgens de onderzoeksarts klinisch voordeel
van zouden houden. Patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met chemotherapie konden
overstappen om ceritinib te krijgen bij RECIST-gedefinieerde ziekteprogressie bevestigd door de
onafhankelijke geblindeerde beoordelingscommissie (BIRC).
De mediane duur van de follow-up was 16,5 maanden (van randomisatie tot de datum waarop de
laatste gegevens werden opgenomen).
Het primaire eindpunt van het onderzoek werd gehaald aangezien door de BIRC een statistisch
significante verbetering van de PFS werd vastgesteld met een geschatte risicovermindering van 51%
in de behandelingsgroep met ceritinib in vergelijking met de behandelingsgroep met chemotherapie
(zie tabel 4 en afbeelding 3). Het PFS-voordeel van ceritinib was consistent over verschillende
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, ras, rokerscategorie, ECOG-performancestatus en de
aanwezigheid van hersenmetastasen of eerdere respons op crizotinib. Het voordeel in PFS werd verder
ondersteund door beoordelingen van lokale onderzoekers en door overall response rate (ORR)- en
disease control rate (DCR)-analyses.
De gegevens met betrekking tot algehele overleving waren nog niet matuur met 48 (41,7%) voorvallen
in de behandelingsgroep met ceritinib en 50 (43,1%) voorvallen in de behandelingsgroep met
chemotherapie, wat overeenkomt met ongeveer 50% van de vereiste voorvallen voor de uiteindelijke
analyse van algehele overleving. Bovendien kregen 81 patiënten (69,8%) in de behandelingsgroep met
chemotherapie vervolgens ceritinib als eerste antineoplastische therapie na stopzetting van de
onderzoeksbehandeling.
De werkzaamheidsgegevens van onderzoek A2303 zijn samengevat in tabel 4 en de Kaplan-Meier-
curves voor PFS en OS zijn weergegeven in respectievelijk afbeelding 3 en 4.
21
Tabel 4
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Overzicht van de werkzaamheidsresultaten bij
patiënten met eerder behandeld ALK-positief metastatisch/gevorderd NSCLC
Ceritinib
(N = 115)
Chemotherapie
(N = 116)
Duur van follow-up
16,5
Mediaan (maanden) (min – max)
(2,8 – 30,9)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
5,4 (4,1; 6,9)
1,6 (1,4; 2,8)
a
HR (95%-BI)
0,49 (0,36; 0,67)
b
p-waarde
< 0,001
c
Algehele overleving
Aantal voorvallen, n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
18,1 (13,4; 23,9)
20,1 (11,9; 25,1)
a
HR (95%-BI)
1,00 (0,67; 1,49)
b
p-waarde
0,496
Tumorresponsen (op basis van de BIRC)
39,1% (30,2; 48,7)
6,9% (3,0; 13,1)
Objectief responspercentage (95%-BI)
Responsduur
45
8
Aantal responders
6,9 (5,4; 8,9)
8,3 (3,5; NE)
Mediaan, maanden
d
(95%-BI)
31,5% (16,7%;
45,7% (6,9%; 79,5%)
Schatting van de waarschijnlijkheid dat er
47,3%)
9 maanden later geen voorvallen hebben
d
plaatsgevonden (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a
Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c
De analyse van de algehele overleving werd niet aangepast voor de mogelijk verstorende
effecten van crossover.
d
Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode
.
22
Afbeelding 3
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Kaplan-Meier-curve van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chemotherapie (n/N = 89/116)
Hazard ratio = 0,49
95%-BI (0,36; 0,67)
80
Waarschijnlijkheid (%) dat er geen
voorvallen plaatsvinden
60
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
Chemotherapie: 1,6 (1,4; 2,8)
Log-rank p-waarde = < 0,001
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
0
2
4
6
8
10
115
116
87
45
68
26
40
12
31
9
18
6
12
12
2
14
9
2
16
4
2
18
3
0
20
2
0
22
1
0
24
0
0
Tijd (maanden)
Ceritinib 750 mg
Chemotherapie
23
Afbeelding 4
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Kaplan-Meiercurve van de algehele overleving
per behandelingsgroep
100
Waarschijnlijkheid (%) dat er geen voorvallen
plaatsvinden
80
60
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chemotherapie (n/N = 50/116)
Hazard ratio = 1,00
95%-BI (0,67; 1,49)
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Ceritinib 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)
Chemotherapie: 20,1 (11,9; 25,1)
Log-rank p-waarde = 0,496
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd (maanden)
Ceritinib 750 mg
Chemotherapie
Aantal patiënten dat nog
steeds risico loopt
0
2
4
6
115
116
107
109
92
91
83
78
Tijd
(maanden)
8
71
66
10
61
53
12
52
43
14
37
39
16
28
29
18
23
22
20
13
17
22
8
7
24
2
5
26
2
2
28
0
1
30
0
0
Er werd gebruikgemaakt van de volgende door de patiënten ingevulde vragenlijsten om informatie
vanuit hun oogpunt te verzamelen: de EORTC-QLQ-C30/LC13 (European Organization for Research
and Treatment of Cancer, Quality of Life), de LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) en de EQ-5D-5L
(EuroQol 5 Dimensions 5 Levels). 75% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met
ceritinib en met chemotherapie vulden de LCSS-vragenlijsten in op de meeste tijdpunten in de loop
van het onderzoek. Er werden significante verbeteringen gemeld voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie (vier van zes LCSS- en 10 van 12 QLQ-LC13-klachtscores) voor het merendeel van de
voor longkanker specifieke verschijnselen. Ceritinib verlengde significant de tijd tot verergering van
voor longkanker specifieke verschijnselen zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,40; 95%-BI: 0,25; 0,65, mediane tijd tot achteruitgang [TTD] 18,0 maanden [95%-BI:
13,4; NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 4,4 maanden [95%-BI: 1,6, 8,6] in de
behandelingsgroep met chemotherapie; LC13: HR = 0,34; 95%-BI: 0,22; 0,52, mediane TTD
11,1 maanden [95%-BI: 7,1; 14,2] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 2,1 maanden
[95%-BI: 1,0; 5,6] in de behandelingsgroep met chemotherapie). Uit de EQ-5D-vragenlijst bleek een
significante verbetering van de algehele gezondheidsstatus voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie.
24
In onderzoek A2303 werden 133 patiënten met hersenmetastase bij baseline (66 patiënten in de
behandelingsgroep met
ceritinib
en 67 patiënten in de behandelingsgroep met chemotherapie) door
een neuroradioloog van de BIRC volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 (d.w.z. tot maximaal
5 laesies in de hersenen) op intracraniële respons beoordeeld. De OIRR bij patiënten die meetbare
ziekte in de hersenen hadden bij baseline en bij ten minste één beoordeling na baseline was hoger in de
behandelingsgroep met ceritinib (35,3%, 95%-BI: 14,2; 61,7) in vergelijking met de
behandelingsgroep met chemotherapie (5,0%, 95%-BI: 0,1; 24,9). De mediane PFS zoals vastgesteld
door de BIRC op basis van RECIST 1.1 was langer in de behandelingsgroep met ceritinib dan in de
behandelingsgroep met chemotherapie. Dat was het geval voor de subgroepen van patiënten met
hersenmetastasen en zonder hersenmetastasen. De mediane PFS bij patiënten met hersenmetastasen
was 4,4 maanden (95%-BI: 3,4; 6,2) versus 1,5 maand (95%-BI: 1,3; 1,8) respectievelijk in de
behandelingsgroep met ceritinib en in de behandelingsgroep met chemotherapie, met een HR van 0,54
(95%-BI: 0,36; 0,80). De mediane PFS bij patiënten zonder hersenmetastasen was 8,3 maanden
(95%-BI: 4,1; 14,0) versus 2,8 maanden (95%-BI: 1,4; 4,1) respectievelijk in de behandelingsgroep
met ceritinib en in de behandelingsgroep met chemotherapie, met een HR van 0,41 (95%-BI: 0,24;
0,69).
Dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8)
De effectiviteit van ceritinib 450 mg met voedsel werd beoordeeld in een multicenter, open-label
dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8). Een totaal van 147 niet eerder behandelde
patiënten met ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC werd gerandomiseerd om ofwel
ceritinib 450 mg eenmaal daags met voedsel (N = 73) ofwel ceritinib 750 mg eenmaal daags in
nuchtere toestand (N = 74) te krijgen. Een belangrijk secundair effectiviteitseindpunt was ORR zoals
vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
De populatiekarakteristieken van de niet eerder behandelde patiënten met ALK-positief lokaal
gevorderd of metastatisch NSCLC van de beide armen, 450 mg met voedsel (N=73) en 750 mg in
nuchtere toestand (N=74), waren: respectievelijk gemiddelde leeftijd 54,3 en 51,3 jaar, leeftijd minder
dan 65 (78,1% en 83,8%), vrouwelijk (56,2% en 47,3%), Kaukasisch (49,3% en 54,1%), Aziatisch
(39,7% en 35,1%), nooit gerookt of voormalig roker (90,4% en 95,9%), WHO PS 0 of 1 (91,7% en
91,9%), adenocarcinoom histologie (98,6% en 93,2%), en metastasen naar de hersenen (32,9% en
28,4%).
Effectiviteitsresultaten van ASCEND-8 zijn samengevat in Tabel 5 hieronder
Tabel 5
ASCEND-8 (Onderzoek A2112) - Effectiviteitsresultaten bij patiënten met voorheen
onbehandeld ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC volgens de
BIRC
Ceritinib 450 mg met voedsel
(N = 73)
57 (78,1)
(66,9; 86,9)
Ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand (N = 74)
56 (75,7)
(64,3; 84,9)
Effectiviteitsparameter
Overall Response Rate (ORR:
CR+PR), n (%) (95% BI)
a
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Complete Respons (CR), Partiële Respons (PR) bevestigd door herhaalde beoordelingen uitgevoerd
niet minder dan 4 weken nadat responscriteria voor het eerst werden gehaald
Overall response rate zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
a
Exact binomiaal 95% betrouwbaarheidsinterval
25
Enkelarmige onderzoeken X2101 en A2201
Het gebruik van ceritinib bij de behandeling van patiënten met ALK-positief NSCLC die eerder
behandeld zijn met een ALK-remmer werd onderzocht in twee wereldwijde, multicentrische,
open-label fase 1/2-onderzoeken met één arm (onderzoek X2101 en onderzoek A2201).
In onderzoek X2101 werd een totaal van 246 patiënten met ALK-positief NSCLC behandeld met een
dosis ceritinib van 750 mg eenmaal daags in nuchtere toestand: 163 waren eerder behandeld met een
ALK-remmer en 83 waren niet eerder behandeld met een ALK-remmer. Van de 163 ALK-positieve
NSCLC-patiënten die eerder waren behandeld met een ALK-remmer, was de mediane leeftijd 52 jaar
(bereik: 24-80 jaar); 86,5% was jonger dan 65 jaar en 54% was vrouw. De meerderheid van de
patiënten was Kaukasisch (66,3%) of Aziatisch (28,8%). 93,3% had adenocarcinoom en 96,9% had
ofwel nooit gerookt of was voormalig roker. Alle patiënten werden behandeld met ten minste één
regime alvorens in het onderzoek opgenomen te worden en 84,0% met twee of meer regimes.
Onderzoek A2201 omvatte 140 patiënten die eerder waren behandeld met 1-3 lijnen cytotoxische
chemotherapie gevolgd door behandeling met crizotinib en bij wie vervolgens tijdens behandeling met
crizotinib progressie was vastgesteld. De mediane leeftijd was 51 jaar (bereik: 29-80 jaar); 87,1% van
de patiënten was jonger dan 65 jaar en 50,0 % was vrouw. De meerderheid van de patiënten was
Kaukasisch (60,0%) of Aziatisch (37,9%). 92,1% van de patiënten had adenocarcinoom.
De belangrijkste werkzaamheidsgegevens voor beide onderzoeken zijn samengevat in tabel 6. Finale
algehele overleving (OS) data worden getoond voor onderzoek A2201. Voor onderzoek X2101 waren
de OS data nog niet matuur ten tijde van de analyse.
Tabel 6
ALK-positief gevorderd NSCLC – overzicht van de werkzaamheidsresultaten uit
onderzoeken X2101 en A2201
Onderzoek X2101
ceritinib 750 mg
N = 163
10,2
(0,1 – 24,1)
Onderzoek A2201
ceritinib 750 mg
N = 140
14,1
(0,1 – 35,5)
Duur van follow-up
Mediaan (maanden) (min –
max)
Algeheel responspercentage
Onderzoeker (95%-BI)
56,4% (48,5; 64,2)
40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95%-BI)
46,0% (38,2; 54,0)
35,7% (27,8; 44,2)
Responsduur*
Onderzoeker (maanden,
8,3 (6,8; 9,7)
10,6 (7,4; 14,7)
95%-BI)
BIRC (maanden, 95%-BI)
8,8 (6,0; 13.1)
12,9 (9,3; 18,4)
Progressievrije overleving
Onderzoeker (maanden,
6,9 (5,6; 8,7)
5,8 (5,4; 7,6)
95%-BI)
BIRC (maanden,95%-BI)
7,0 (5,7; 8,7)
7,4 (5,6; 10,9)
Algehele overleving (maanden,
16,7 (14,8; NE)
15,6 (13,6; 24,2)
95%-BI)
NS = niet schatbaar
Onderzoek X2101: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.0
Onderzoek A2201: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.1
*Omvat alleen patiënten met bevestigde CR, PR
26
In de onderzoeken X2101 en A2201 werden bij respectievelijk 60,1% en 71,4% van de patiënten
hersenmetastasen waargenomen. De ORR, DOR en PFS (volgens beoordeling door de BIRC) voor
patiënten met hersenmetastasen bij baseline waren in lijn met de ORR, DOR en PFS gerapporteerd
voor de hele populatie van deze onderzoeken.
Niet-adenocarcinoom-histologie
Er is beperkte informatie beschikbaar over patiënten met ALK-positief NSCLC met
niet-adenocarcinoom-histologie.
Ouderen
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij oudere patiënten. Er zijn geen
werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 85 jaar.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ceritinib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met longcarcinoom (kleincellig en niet-kleincellig) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten worden de piekplasmaspiegels (C
max
) van ceritinib ongeveer 4 tot 6 uur na enkelvoudige
orale toediening bereikt. Op basis van de percentages metabolieten in de feces werd de orale absorptie
geschat op ≥25%. De absolute biologische beschikbaarheid van ceritinib is niet bepaald.
Bij toediening met voedsel nam de systemische blootstelling aan ceritinib toe. De waarden voor de
AUC
inf
van ceritinib waren ongeveer 58% en 73% hoger (C
max
ongeveer 43% en 41% hoger) bij
gezonde vrijwilligers na enkelvoudige toediening van een dosis ceritinib van 500 mg met
respectievelijk een vetarme maaltijd (met ongeveer 330 kilocalorieën en 9 gram vet) en een vetrijke
maaltijd (met ongeveer 1000 kilocalorieën en 58 gram vet), in vergelijking tot de nuchtere toestand.
In dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij patiënten waar ceritinib 450 mg of 600 mg
dagelijks met voedsel (ongeveer 100 tot 500 kilocalorieën en 1,5 tot 15 gram vet) vergeleken werd met
750 mg dagelijks in nuchtere toestand (dosis en voedingstoestand van toediening initieel toegelaten),
was er geen klinisch betekenisvol verschil in de systemische steady-state blootstelling van ceritinib
voor de arm met 450 mg met voedsel (N = 36) in vergelijking met de arm met 750 mg in nuchtere
toestand (N = 31), met enkel kleine verhogingen in steady-state AUC (90% BI) met 4% (-13%, 24%)
en C
max
(90% BI) met 3% (-14%, 22%). Daartegenover, namen de steady-state AUC (90% BI) en C
max
(90% BI) voor de arm met 600 mg met voedsel (N = 30) met respectievelijk 24% (3%, 49%) en 25%
(4%, 49%) toe, in vergelijking met de arm met 750 mg in nuchtere toestand. De maximum aanbevolen
dosis ceritinib is 450 mg eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 4.2).
Na enkelvoudige orale toediening van ceritinib nam bij patiënten de plasmablootstelling aan ceritinib,
zoals weergegeven door C
max
en AUC
last
, dosisevenredig toe binnen het dosisbereik van 50 tot 750 mg
in nuchtere toestand. In tegenstelling tot de gegevens voor een enkelvoudige dosis bleek na herhaalde
dagelijkse toediening de C
min
(concentratie vóór toediening) sterker dan dosisevenredig toe te nemen.
27
Distributie
De binding van ceritinib aan humane plasma-eiwitten
in vitro
is ongeveer 97%,
concentratieonafhankelijk, van 50 ng/ml tot 10.000 ng/ml. Ceritinib vertoont ook, ten opzichte van
plasma, een lichte voorkeur voor distributie naar de rode bloedcellen, met een gemiddelde
in vitro
bloed/plasma-ratio van 1,35.
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat ceritinib een substraat is voor
P-glycoproteïne (P-gp), maar niet voor 'breast cancer resistance protein' (BCRP) of 'multi-resistance
protein 2' (MRP2). De
in vitro
schijnbare passieve permeabiliteit van ceritinib werd als laag
vastgesteld.
Bij ratten passeert ceritinib de intacte bloed-hersenbarrière met een liquor/bloed-ratio (AUC
inf
) voor
blootstelling van circa 15%. Er zijn geen gegevens gerelateerd aan de liquor/bloed-ratio voor
blootstelling bij de mens.
Biotransformatie
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat CYP3A het belangrijkste enzym was dat betrokken is bij
de metabole klaring van ceritinib.
Na een enkelvoudige orale toediening van een radioactieve dosis ceritinib van 750 mg in nuchtere
toestand was ceritinib de belangrijkste circulerende verbinding in humaan plasma. In totaal werden in
plasma 11 circulerende metabolieten in lage spiegels gevonden met een gemiddelde bijdrage aan de
radioactiviteit-AUC van ≤2,3% voor elke metaboliet. De belangrijkste geïdentificeerde routes voor
biotransformatie bij gezonde proefpersonen waren onder meer mono-oxygenatie, O-dealkylering en
N-formylering. Secundaire routes voor biotransformatie betreffende de primaire
biotransformatieproducten omvatten glucuronidering en dehydrogenatie. Additie van een thiolgroep
aan O-gedealkyleerde ceritinib werd ook waargenomen.
Eliminatie
Na enkelvoudige orale doses van ceritinib in nuchtere toestand varieerde de geometrische gemiddelde
schijnbare terminale plasmahalfwaardetijd (T
½
) van ceritinib bij patiënten van 31 tot 41 uur binnen het
dosisbereik van 400 tot 750 mg. Bij dagelijkse orale toediening van ceritinib wordt bij ongeveer
15 dagen steady-state bereikt; deze blijft vervolgens stabiel, met een geometrische gemiddelde
accumulatieratio van 6,2 na 3 weken dagelijkse toediening. De geometrische gemiddelde schijnbare
klaring (CL/F) van ceritinib was na dagelijkse orale toediening van 750 mg bij steady-state
(33,2 liter/uur) lager dan na een enkelvoudige orale dosis van 750 mg (88,5 liter/uur); dit suggereert
dat de farmacokinetiek van ceritinib in de loop van de tijd niet-lineair is.
De primaire excretieroute van ceritinib en zijn metabolieten is in de feces. Van een orale dosis wordt
gemiddeld 68% als onveranderd ceritinib in de feces teruggevonden. Slechts 1,3% van de toegediende
orale dosis wordt in de urine teruggevonden.
28
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de enkelvoudige dosis farmacokinetiek van ceritinib (750 mg in
nuchtere toestand) werd beoordeeld bij patiënten met milde (Child-Pugh klasse A; N = 8), matige
(Child-Pugh klasse B; N = 7), of ernstige (Child-Pugh klasse C; N = 7) leverfunctiestoornis en bij 8
gezonde vrijwilligers met een normale leverfunctie. De geometrische gemiddelde AUC
inf
(ongebonden
AUC
inf
) van ceritinib was verhoogd met respectievelijk 18% (35%) en 2% (22%) bij patiënten met
milde tot matige leverfunctiestoornis, in vergelijking tot gezonde vrijwilligers met een normale
leverfunctie.
De geometrische gemiddelde AUC
inf
(ongebonden AUC
inf
) van ceritinib was verhoogd met 66%
(108%) bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking tot gezonde vrijwilligers met een
normale leverfunctie (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen specifiek
farmacokinetisch onderzoek onder steady-state uitgevoerd.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd.
Afgaande op de beschikbare gegevens is de eliminatie van ceritinib via de nieren verwaarloosbaar
(1,3% van een enkelvoudige oraal toegediende dosis).
Afgaande op een populatie-farmacokinetische analyse van 345 patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis (CLcr 60 tot <90 ml/min), 82 patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CLcr
30 tot <60 ml/min) en 546 patiënten met een normale nierfunctie (≥90 ml/min) was de blootstelling
aan ceritinib bij patiënten met een lichte en matige nierfunctiestoornis en een normale nierfunctie
gelijk; dit duidt erop dat bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis dosisaanpassing niet
noodzakelijk is. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) werden niet in de
klinische onderzoeken van ceritinib opgenomen (zie rubriek 4.2).
Effecten van leeftijd, geslacht en ras
Uit populatie-farmacokinetische analysen is gebleken dat leeftijd, geslacht en ras geen klinisch
belangrijke invloed hadden op de blootstelling aan ceritinib.
Cardiale elektrofysiologie
Het potentieel voor verlenging van het QT-interval van ceritinib werd beoordeeld in zeven klinische
onderzoeken met ceritinib. Om het effect van ceritinib op het QT-interval bij 925 patiënten die
behandeld werden met ceritinib 750 mg eenmaal daags in nuchtere toestand te beoordelen, werden er
seriële ECG's afgenomen na een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Bij 12 patiënten (1,3%) werd
in een categorische outlier-analyse van ECG-gegevens een nieuwe QTc >500 ms aangetoond. Bij
58 patiënten (6,3%) werd een QTc-toename ten opzichte van baseline van >60 ms waargenomen. Een
“central tendency” analyse van de QTc-gegevens bij gemiddelde steady-state-concentratie van
onderzoek A2301 liet zien dat de bovengrens van het 2-zijdige 90%-BI voor QTc-toename ten
opzichte van baseline 15,3 ms was met ceritinib 750 mg in nuchtere toestand. Een farmacokinetische
analyse duidde erop dat ceritinib concentratieafhankelijke toenamen in QTc veroorzaakt (zie
rubriek 4.4).
29
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Veiligheidsfarmacologische onderzoeken wijzen uit dat ceritinib waarschijnlijk niet interfereert met de
vitale functies van het ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel.
In-vitro-gegevens
laten zien
dat de IC50 voor het remmende effect van ceritinib op het hERG-kaliumkanaal 0,4 micromolair was.
Uit een
in vivo
telemetrisch onderzoek bij apen bleek een bescheiden QT-verlenging bij 1 van 4 dieren
na toediening van de hoogste dosis ceritinib. ECG-onderzoeken bij apen na toediening van ceritinib
gedurende 4 of 13 weken hebben geen QT-verlenging of afwijkende ECG's laten zien.
De micronucleustest in TK6-cellen was positief. Er werden geen tekenen waargenomen van
mutageniciteit of clastogeniciteit in andere
in vitro
en
in vivo
genotoxiciteitsonderzoeken met ceritinib.
Een genotoxisch risico bij de mens wordt dan ook niet verwacht.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken met ceritinib uitgevoerd.
Uit reproductietoxicologische onderzoeken (d.w.z. onderzoeken naar embryo-foetale ontwikkeling) bij
zwangere ratten en konijnen bleek geen foetotoxiciteit of teratogeniciteit na toediening van ceritinib
tijdens de organogenese; de maternale plasmablootstelling was echter minder dan die waargenomen
bij de aanbevolen dosis bij mensen. Er zijn geen formele niet-klinische onderzoeken naar de potentiële
effecten van ceritinib op de vruchtbaarheid uitgevoerd.
De belangrijkste toxiciteit gerelateerd aan de toediening van ceritinib bij ratten en apen was ontsteking
van de extrahepatische galwegen in combinatie met verhoogde aantallen neutrofielen in het perifere
bloed. Bij hogere doses breidde de neutrofiele ontstekingen (of ontstekingen waar andere type cellen
bij betrokken zijn) van de extrahepatische galwegen zich uit naar de pancreas en/of het duodenum.
Gastro-intestinale toxiciteit werd bij beide diersoorten waargenomen en werd gekenmerkt door verlies
van lichaamsgewicht, verminderde voedselconsumptie, emesis (aap), diarree en bij hoge doses door
histopathologische laesies als erosie, slijmvliesontsteking en schuimmacrofagen in de
duodenumcrypten en submucosa. Bij beide diersoorten werd ook de lever aangetast bij blootstelling
die de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis bij mensen benadert en omvatte minimale
stijgingen van de levertransaminasen bij enkele dieren en vacuolisatie van het epitheel van de
intrahepatische galwegen. Alveolaire schuimmacrofagen (bevestigde fosfolipidose) werden
waargenomen in de longen van ratten, maar niet bij apen, en de lymfeknopen van ratten en apen
bevatten aggregaten van macrofagen. Doelorgaaneffecten vertoonden partieel tot compleet herstel.
Er werden effecten op de schildklier waargenomen bij zowel de rat (lichte verhogingen van de
concentraties van het ‘thyroid
stimulating hormone’
en tri-jodothyronine/thyroxine T3/T4 zonder
microscopisch correlaat) als de aap (depletie van colloïden bij mannetjes in een 4 weken durend
onderzoek en één aap met diffuse hyperplasie van de follikelcellen en verhoogd ‘thyroid
stimulating
hormone’
bij een hoge dosis in een 13 weken durend onderzoek). Aangezien deze niet-klinische
effecten licht, variabel en inconsistent waren, is de relatie tussen ceritinib en veranderingen in de
schildklier bij dieren onduidelijk.
30
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Cellulose, microkristallijn
Hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Capsule-omhulsel
Gelatine
Indigotine (E132)
Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt
Schellak (gebleekt, ontwaxt) glazuur 45%
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide 28%
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychloortrifluorethyleen) – Aluminium-blisterverpakkingen met
10 harde capsules.
Verpakkingen met 40, 90 of 150 (3 verpakkingen van 50) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
31
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 22 maart 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
32
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ceritinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Lichtblauwe, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met afgeschuinde randen, zonder inkepingen,
gegraveerd met 'NVR' aan de ene kant en 'ZY1' aan de andere kant. Geschatte diameter: 9,1 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die
eerder zijn behandeld met crizotinib.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met ceritinib moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Testen op ALK
Patiënten met ALK-positief NSCLC moeten worden geselecteerd met een nauwkeurige en
gevalideerde ALK-test (zie rubriek 5.1).
Voordat de behandeling met ceritinib wordt gestart, moet de ALK-positieve NSCLC-status worden
vastgesteld. Beoordeling op ALK-positief NSCLC moet worden uitgevoerd door laboratoria met
aantoonbare vaardigheid in de specifieke technologie die wordt toegepast.
33
Dosering
De aanbevolen dosis van ceritinib is 450 mg eenmaal daags oraal met voedsel, elke dag op hetzelfde
tijdstip.
De maximale aanbevolen dosis met voedsel is 450 mg eenmaal daags oraal. De behandeling moet
worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen.
Als er een dosis wordt gemist, moet de patiënt deze dosis alsnog innemen tenzij de volgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen.
Als braken zich voordoet tijdens de duur van de behandeling, mag de patiënt geen extra dosis nemen,
maar moet de patiënt doorgaan met de volgende geplande dosis.
Het gebruik van ceritinib moet worden stopgezet bij patiënten die 150 mg per dag ingenomen met
voedsel niet verdragen.
Dosisaanpassing vanwege bijwerkingen
Een tijdelijke onderbreking van de behandeling en/of dosisverlaging van ceritinib kan noodzakelijk
zijn afgaande op de veiligheid en verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Als er vanwege een
bijwerking, die niet in Tabel 1 is opgenomen, een dosisverlaging noodzakelijk is, moet deze worden
bereikt door verlaging in stappen van 150 mg per dag. Vroegtijdige identificatie en behandeling van
bijwerkingen volgens reguliere ondersteunende zorg moeten worden overwogen.
Bij patiënten die behandeld werden met 450 mg met voedsel, had 24,1% van de patiënten een
bijwerking die ten minste één dosisreductie vereiste en had 55,6% van de patiënten een bijwerking die
ten minste één dosisonderbreking vereiste. De mediane tijd tot de eerste dosisreductie om welke reden
dan ook was 9,7 weken.
Tabel 1 geeft een samenvatting van de aanbevelingen voor onderbreking van de behandeling,
dosisverlaging, of stopzetting van de behandeling met ceritinib bij de behandeling van geselecteerde
bijwerkingen.
Tabel 2
Dosisaanpassing van ceritinib en aanbevelingen voor de behandeling van
bijwerkingen
Toediening ceritinib
Het gebruik van ceritinib stopzetten tot verbetering
is opgetreden, dan hervatten met een dosis die
150 mg is verlaagd.
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
baseline ALAT/ASAT of tot ≤3 keer ULN optreedt,
dan hervatten met een dosis die 150 mg is verlaagd.
Criteria
Ernstige of onverdraaglijke misselijkheid,
braken of diarree ondanks optimale
behandeling met anti-emetica of
antidiarrhoica
Verhoging van alanineaminotransferase
(ALAT) of aspartaataminotransferase
(ASAT) >5 keer de bovengrens van normaal
(ULN) met gelijktijdig totaal bilirubine
≤2 keer ULN
ALAT- of ASAT-verhoging >3 keer ULN
met gelijktijdige verhoging van totaal
bilirubine >2 keer ULN (bij afwezigheid van
cholestase of hemolyse)
Behandelinggerelateerde interstitiële
longziekte (ILD)/pneumonitis ongeacht de
graad
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
De behandeling met ceritinib Zykadia permanent
stopzetten.
34
QT gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc)
>500 ms op ten minste 2 afzonderlijke
elektrocardiogrammen (ECG's)
QTc >500 ms of verandering in QTc >60 ms
ten opzichte van baseline en torsade de
pointes of polymorfe ventrikeltachycardie of
klachten/verschijnselen van ernstige aritmie
Bradycardie
a
(symptomatisch, kan ernstig en
medisch significant zijn, medische
interventie geïndiceerd)
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
baseline optreedt of tot een QTc ≤480 ms, de
elektrolyten controleren en zo nodig corrigeren,
vervolgens hervatten met een dosis die 150 mg is
verlaagd.
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
De behandeling met ceritinib stopzetten tot herstel
optreedt tot asymptomatische (graad ≤1) bradycardie
of tot een hartfrequentie van 60 slagen per minuut
('beats per minute', bpm) of hoger.
Beoordeling van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze
bradycardie veroorzaken, evenals van
antihypertensieve geneesmiddelen.
Als blijkt dat een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel hieraan bijdraagt en dit middel is
stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, hervat dan
bij herstel tot asymptomatische bradycardie of tot
een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de
behandeling met ceritinib met de voorgaande dosis.
Als blijkt dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt, of als het
gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die hieraan bijdragen niet worden stopgezet of de
doses ervan niet worden aangepast, hervat dan bij
herstel tot asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd.
a
Bradycardie (levensbedreigende gevolgen,
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten
dringende interventie geïndiceerd)
als is vastgesteld dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt.
Als blijkt dat een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel
hieraan bijdraagt en dit middel is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, hervat dan bij herstel tot
asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd,
en met frequente monitoring
b
.
Aanhoudende hyperglykemie hoger dan
De behandeling met ceritinib stopzetten tot de
14 mmol/l (250 mg/dl) ondanks optimale
hyperglykemie voldoende onder controle is, dan de
antihyperglykemische therapie
behandeling met ceritinib hervatten met een dosis
die 150 mg is verlaagd.
Indien met optimale medicamenteuze behandeling
geen adequate glucosecontrole kan worden bereikt,
dan de behandeling met ceritinib permanent
stopzetten.
Lipase- of amylaseverhoging graad ≥3
De behandeling met ceritinib stopzetten tot lipase of
amylase weer is verlaagd tot graad ≤1, dan de
behandeling hervatten met een dosis die 150 mg
is verlaagd.
a
Hartfrequentie lager dan 60 slagen per minuut (bpm)
b
Permanent stopzetten in geval van recidief.
35
Sterke CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers moet vermeden worden (zie rubriek 4.5). Als
gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A-remmer onontkoombaar is, moet de dosis ceritinib met
ongeveer een derde verlaagd worden (dosis niet klinisch geverifieerd), afgerond op het dichtstbijzijnde
veelvoud van de dosisssterkte van 150 mg. Patiënten moeten voor de veiligheid nauwlettend
opgevolgd worden.
Als langdurig gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A-remmer noodzakelijk is en de patiënt de
verlaagde dosis goed verdraagt, mag de dosis opnieuw verhoogd worden met zorgvuldige monitoring
op veiligheid, om mogelijke onderbehandeling te vermijden.
Na stopzetting van een sterke CYP3A-remmer moet de behandeling worden hervat met de dosis die
werd ingenomen vóór instelling van de behandeling met de sterke CYP3A-remmer.
CYP3A-substraten
Wanneer ceritinib samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, moet de samenvatting van de
productkenmerken (SmPC) van het andere product worden geraadpleegd voor de aanbevelingen met
betrekking tot gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers.
Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door
CYP3A of met CYP3A-substraten met een bekende smalle therapeutische breedte (bijv. alfuzosine,
amiodaron, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine,
kinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil en
sirolimus) moet worden vermeden en indien mogelijk moeten alternatieve geneesmiddelen die minder
gevoelig zijn voor CYP3A4-remming worden gebruikt. Indien onvermijdelijk moet een dosisverlaging
voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn met smalle therapeutische
breedte in overweging worden genomen.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Afgaande op de beschikbare gegevens is de eliminatie van ceritinib via de nieren echter
verwaarloosbaar. Daarom is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis geen
dosisaanpassing noodzakelijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis omdat er met ceritinib in deze populatie geen ervaring is opgedaan (zie
rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Afgaande op de beschikbare gegevens wordt ceritinib voornamelijk via de lever geëlimineerd.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis en de dosis moet met ongeveer een derde verminderd worden, afgerond naar het
dichtstbijzijnde veelvoud van de dosissterkte van 150 mg (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met
een lichte tot matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Ouderen (≥65 jaar)
De beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ceritinib bij patiënten van 65 jaar en
ouder duiden er niet op dat bij oudere patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 85 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ceritinib bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
36
Wijze van toediening
Ceritinib is voor oraal gebruik. De tabletten moeten eenmaal daags met voedsel, elke dag op hetzelfde
tijdstip, oraal worden toegediend. Het is belangrijk dat ceritinib met voedsel wordt ingenomen om tot
de gepaste blootstelling te komen. Voedsel kan variëren van een lichte tot een volledige maaltijd (zie
rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met water en mogen niet worden
gekauwd of geplet.
Voor patiënten die een gelijktijdige medische aandoening ontwikkelen of ceritinib niet met voedsel
kunnen innemen, wordt verwezen naar rubriek 4.5.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken hebben zich bij 1,1% van de met ceritinib behandelde patiënten gevallen van
hepatotoxiciteit voorgedaan. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden bij 25% van de patiënten
waargenomen. De meeste gevallen waren te behandelen met onderbreking van de behandeling en/of
dosisverlaging. In een klein aantal van de gevallen was stopzetting van de behandeling noodzakelijk.
Patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling, elke 2 weken tijdens de eerste drie maanden van
behandeling en vervolgens maandelijks aan de hand van leverfunctietests (onder meer ALAT, ASAT
en totaal bilirubine) worden gecontroleerd. Bij patiënten bij wie transaminaseverhogingen optreden,
moeten de levertransaminasen en het totaal bilirubine vaker worden gecontroleerd zoals klinisch
aangewezen (zie rubriek 4.2 en 4.8). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, en de dosis dient te worden aangepast (zie
rubriek 4.2). Beperkte ervaring bij deze patiënten toonde een verslechtering aan van de onderliggende
aandoening (hepatische encefalopathie) bij 2 van de 10 patiënten die blootgesteld werden aan
enkelvoudige doses van 750 mg ceritinib in nuchtere toestand (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2). Andere
factoren buiten de studiebehandeling zouden een invloed kunnen hebben gehad op de waargenomen
voorvallen van hepatische encefalopathie, maar het verband tussen de studiebehandeling en de
voorvallen kan niet volledig uitgesloten worden. Bij patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Interstitiële longziekte/pneumonitis
In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten ernstige, levensbedreigende of
fatale ILD/pneumonitis waargenomen. De meeste van deze ernstige/levensbedreigende gevallen
verbeterden of verdwenen bij onderbreking van de behandeling.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis. Andere
potentiële oorzaken van ILD/pneumonitis moeten worden uitgesloten en ceritinib moet permanent
worden stopgezet bij patiënten bij wie behandelinggerelateerde ILD/pneumonitis van iedere graad
wordt gediagnosticeerd (zie rubriek 4.2 en 4.8).
37
Verlenging QT-interval
In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten QTc-verlenging waargenomen (zie
rubriek 4.8 en 5.2), wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (bijv.
torsade de pointes) of plotseling overlijden.
Gebruik van ceritinib bij patiënten met congenitaal lang QT-syndroom dient te worden vermeden. Bij
patiënten met reeds bestaande bradycardie (hartslag lager dan 60 slagen per minuut [bpm]), bij
patiënten met een voorgeschiedenis van of predispositie voor QTc-verlenging, bij patiënten die
antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
en bij patiënten met relevante reeds bestaande hartziekte en/of elektrolytstoornissen moeten, voordat
een behandeling wordt gestart, de voordelen en potentiële risico’s van ceritinib tegen elkaar worden
afgewogen. Periodieke controle met ECG's en periodieke controle van de elektrolyten (bijv. kalium)
worden aanbevolen bij deze patiënten. In geval van braken, diarree, dehydratie of nierfunctiestoornis,
de elektrolyten corrigeren zoals klinisch aangewezen.
De behandeling met ceritinib moet permanent worden stopgezet bij patiënten bij wie een QTc
>500 ms optreedt of een verandering van >60 ms ten opzichte van baseline indien gecombineerd met
torsade de pointes, polymorfe ventrikeltachycardie of klachten/verschijnselen van ernstige aritmie. Het
gebruik van ceritinib bij patiënten met een QTc >500 ms op ten minste twee afzonderlijke ECG's moet
worden onderbroken tot herstel tot baseline of tot een QTc ≤480 ms, waarna de behandeling moet
worden hervat met een dosis die 150 mg is verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Bradycardie
In klinische onderzoeken zijn bij 21 van de 925 (2,3%) met ceritinib behandelde patiënten
asymptomatische gevallen van bradycardie (hartslag lager dan 60 bpm) waargenomen.
Het gebruik van ceritinib in combinatie met andere middelen waarvan bekend is dat deze bradycardie
veroorzaken (bijv. bètablokkers, non-dihydropyridine calciumantagonisten, clonidine en digoxine),
moet zoveel mogelijk worden vermeden. De hartfrequentie en bloeddruk moeten regelmatig worden
gecontroleerd. In geval van symptomatische bradycardie die niet levensbedreigend is, moet het gebruik
van ceritinib worden onderbroken tot de bradycardie asymptomatisch wordt of tot een hartfrequentie
van 60 bpm of hoger optreedt. Ook moet het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen worden
beoordeeld en moet de dosis van ceritinib zo nodig worden aangepast. In geval van levensbedreigende
bradycardie moet het gebruik van ceritinib permanent worden stopgezet als er geen gelijktijdig
gebruikt geneesmiddel wordt geïdentificeerd dat hieraan bijdraagt; indien de bradycardie echter
samenhangt met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel waarvan bekend is dat het bradycardie of
hypotensie veroorzaakt, moet het gebruik van ceritinib worden onderbroken tot herstel optreedt tot
asymptomatische bradycardie of tot een hartfrequentie van 60 bpm of hoger. Als het gelijktijdig
gebruikte geneesmiddel kan worden aangepast of stopgezet, hervat dan bij herstel tot asymptomatische
bradycardie of tot een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling met ceritinib met een dosis
die met 150 mg is verlaagd, en met frequente monitoring (zie rubriek 4.2 en 4.8).
38
Gastro-intestinale bijwerkingen
Diarree, misselijkheid of braken kwamen voor bij 76,9% van de 108 patiënten die behandeld werden
met de aanbevolen dosis van ceritinib van 450 mg met voedsel in een dosisoptimalisatiestudie en
waren meestal voorvallen van graad 1 (52,8%) en graad 2 (22,2%). Twee patiënten (1,9%) ervoeren
elk een voorval van graad 3 (respectievelijk diarree en braken). Bij negen patiënten (8,3%) was een
onderbreking van de studiedosis nodig omwille van diarree, misselijkheid of braken. Bij één patiënt
(0,9%) was een dosisaanpassing nodig omwille van braken. In hetzelfde onderzoek was de incidentie
en de ernst van gastro-intestinale bijwerkingen hoger bij patiënten die behandeld werden met 750 mg
in nuchtere toestand (diarree 80,0%, misselijkheid 60,0%, braken 65,5%; 17,3% meldde een voorval
van graad 3) in vergelijking met 450 mg met voedsel (diarree 59,3%, misselijkheid 42,6%, braken
38,0%; 1,9% meldde een voorval van graad 3).
In de armen met 450 mg met voedsel en 750 mg in nuchtere toestand in dit
dosisoptimalisatieonderzoek waren er geen patiënten bij wie stopzetting van ceritinib noodzakelijk
was omwille van diarree, misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd en behandeld met standaardzorg, waaronder antidiarrhoica,
anti-emetica of extra vocht, zoals klinisch aangewezen. De behandeling moet worden onderbroken
en/of de dosis verlaagd zoals noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.8). Indien tijdens de behandeling
braken optreedt, mag de patiënt geen extra dosis innemen maar moet hij/zij verder gaan met de
volgende geplande dosis.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken zijn bij minder dan 10% van de met ceritinib behandelde patiënten gevallen
van hyperglykemie (alle graden) gemeld; graad 3-4 hyperglykemie werd bij 5,4% van de patiënten
gemeld. Het risico op hyperglykemie was hoger bij patiënten met diabetes mellitus en/of gelijktijdig
gebruik van steroïden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling met ceritinib en vervolgens periodiek, zoals klinisch
aangewezen, moet bij patiënten de nuchtere glucosewaarde in plasma worden gecontroleerd. Het
gebruik van antihyperglykemische geneesmiddelen moet worden gestart of geoptimaliseerd zoals
aangewezen (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Lipase- en/of amylaseverhogingen
Verhogingen van lipase en/of amylase zijn voorgekomen bij patiënten behandeld met ceritinib in
klinische onderzoeken. Patiënten moeten worden gecontroleerd op lipase- en amylaseverhogingen
voorafgaand aan de start van de behandeling met ceritinib en vervolgens op regelmatige
tijdstippen zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2 en 4.8). Gevallen van pancreatitis werden gemeld
bij patiënten die werden behandeld met ceritinib (zie rubriek 4.8).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
39
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Middelen die de plasmaconcentraties van ceritinib kunnen verhogen
Sterke CYP3A-remmers
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis ceritinib
van 450 mg in nuchtere toestand met ketoconazol (200 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen), een
sterke CYP3A/P-gp-remmer, in een 2,9-voudige en een 1,2-voudige toename van respectievelijk de
AUC
inf
en C
max
van ceritinib in vergelijking met wanneer alleen ceritinib werd toegediend. Aan de
hand van simulaties werd voorspeld dat de steady-state-AUC van ceritinib in verlaagde doses na
gelijktijdige toediening met ketoconazol 200 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen gelijk zou zijn
aan de steady-state-AUC van alleen ceritinib. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers tijdens
de behandeling met ceritinib moet vermeden worden. Als gelijktijdig gebruik met sterke
CYP3A-remmers (onder meer, maar niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol en nefazodon) onontkoombaar is, moet de dosis ceritinib met
ongeveer een derde worden verlaagd, afgerond op het dichtstbijzijnde veelvoud van de dosissterkte
van 150 mg. Na stopzetting van een sterke CYP3A-remmer moet de behandeling met ceritinib worden
hervat met de dosis die werd ingenomen vóór instelling van de behandeling met de sterke CYP3A-
remmer.
P-gp-remmers
Afgaande op
in-vitro-gegevens
is ceritinib een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne
(P-gp). Als ceritinib wordt toegediend met geneesmiddelen die P-gp remmen, is een verhoging van de
concentratie van ceritinib waarschijnlijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig
gebruik van P-gp-remmers en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord.
Middelen die de plasmaconcentraties van ceritinib kunnen verlagen
Sterke CYP3A- en P-gp-inductoren
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis ceritinib
van 750 mg in nuchtere toestand met rifampicine (600 mg per dag gedurende 14 dagen), een sterke
CYP3A/P-gp-inductor, in een afname van 70% en 44% van respectievelijk de AUC
inf
en C
max
van
ceritinib in vergelijking met wanneer alleen ceritinib werd toegediend. Gelijktijdige toediening van
ceritinib met sterke CYP3A/P-gp-inductoren verlaagt de plasmaconcentraties van ceritinib.
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren moet worden vermeden; dit geldt onder meer voor,
maar is niet beperkt tot, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-
janskruid (Hypericum
perforatum).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van
P-gp-inductoren.
Middelen die de pH in de maag beïnvloeden
Ceritinib vertoont pH-afhankelijke oplosbaarheid en wordt slecht oplosbaar bij een pH-stijging
in
vitro.
Zuurremmers (bijv. protonpompremmers, H
2
-receptorantagonisten, antacida) kunnen de
oplosbaarheid van ceritinib veranderen en de biologische beschikbaarheid ervan verminderen.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 750 mg ceritinib in nuchtere toestand met een
protonpompremmer (esomeprazol) 40 mg dagelijks gedurende 6 dagen bij gezonde, nuchtere
vrijwilligers verminderde de AUC van ceritinib met 76% en de C
max
met 79%. Het
geneesmiddeleninteractieonderzoek werd ontworpen om de impact van een protonpompremmer in het
slechtste scenario te observeren, maar in de klinische praktijk lijkt de impact van een
protonpompremmer op de blootstelling aan ceritinib minder uitgesproken. Er is geen specifiek
onderzoek uitgevoerd voor de beoordeling van het effect van maagzuurremmers op de biologische
beschikbaarheid van ceritinib onder steady state. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik
van protonpompremmers, aangezien de blootstelling van ceritinib verminderd kan worden. Er zijn
geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van H
2
-remmers of antacida. Het risico op een
klinisch relevante afname in biologische beschikbaarheid van ceritinib is echter mogelijk lager met
gelijktijdig gebruik van H
2
-remmers als ze 10 uur vóór of 2 uur na de dosis ceritinib worden
toegediend, en met antacida als ze 2 uur vóór of 2 uur na de dosis ceritinib worden toegediend.
40
Middelen waarvan de plasmaconcentratie door ceritinib kan worden gewijzigd
CYP3A- en CYP2C9-substraten
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib competitief de omzetting van een CYP3A-substraat,
midazolam, en een CYP2C9-substraat, diclofenac. Ook werd tijdafhankelijke remming van CYP3A
waargenomen.
Ceritinib is geclassificeerd
in vivo
als een sterke CYP3A4-remmer en heeft het potentieel voor
interactie met geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd, wat kan leiden tot
verhoogde serumconcentraties van het andere product. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis
midazolam (een gevoelig CYP3A-substraat) na 3 weken behandeling met ceritinib bij patiënten
(750 mg per dag op een nuchtere maag) verhoogde de AUC
inf
van midazolam (90% BI) met 5,4 maal
(4,6; 6,3) vergeleken met midazolam alleen. Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die
voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of met CYP3A-substraten met een bekende
smalle therapeutische breedte (bijv. alfuzosine, amiodaron, cisapride, ciclosporine, dihydro-
ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine, kinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil,
midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil en sirolimus) moet worden vermeden en alternatieve
geneesmiddelen die minder gevoelig zijn voor CYP3A4-remming moeten indien mogelijk worden
gebruikt. Indien onvermijdelijk moet een dosisverlaging voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die CYP3A-substraten zijn met smalle therapeutische breedte in overweging worden genomen.
Ceritinib is geclassificeerd
in vivo
als een zwakke CYP2C9-remmer. Gelijktijdige toediening van een
enkele dosis warfarine (een CYP2C9-substraat) na 3 weken behandeling met ceritinib bij patiënten
(750 mg per dag op een nuchtere maag) verhoogde de AUC
inf
van S-warfarine (90% BI) met 54%
(36%, 75%) vergeleken met warfarine alleen. Gelijktijdige toediening van ceritinib met substraten die
voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 of met CYP2C9-substraten met een bekende
smalle therapeutische breedte (bijv. fenytoïne en warfarine) moet worden vermeden. Indien dit
onvermijdelijk is, moet een dosisverlaging worden overwogen voor gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte zijn. Het verhogen van
de frequentie van de INR-monitoring (International Normalised Ratio) kan worden overwogen als
gelijktijdige toediening met warfarine onvermijdelijk is.
CYP2A6- en CYP2E1-substraten
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib ook CYP2A6 en CYP2E1 bij klinisch relevante
concentraties. Daardoor kan ceritinib in potentie de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die overwegend door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van CYP2A6- en CYP2E1-substraten
en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord.
Een risico op inductie van andere PXR-gereguleerde enzymen naast CYP3A4 kan niet volledig
worden uitgesloten. De effectiviteit van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva kan afnemen.
Middelen die substraten van transporters zijn
Afgaande op
in-vitro-gegevens
remt ceritinib bij klinisch relevante concentraties niet de apicale
effluxtransporter MRP2, de hepatische opnametransporters OATP1B1 of OATP1B3, de renale
organische anionopnametransporters OAT1 en OAT3 of de organische kationopnametransporters
OCT1 of OCT2. Daardoor is het onwaarschijnlijk dat zich klinische geneesmiddelinteracties zullen
voordoen als gevolg van door ceritinib gemedieerde remming van de substraten voor deze
transporters. Afgaande op
in-vitro-gegevens
wordt voorspeld dat ceritinib bij klinisch relevante
concentraties intestinaal P-gp en BCRP remt. Daardoor kan ceritinib in potentie de
plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze eiwitten
worden getransporteerd. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van BCRP-
substraten (bijv. rosuvastatine, topotecan, sulfasalazine) en P-gp-substraten (digoxine, dabigatran,
colchicine, pravastatine) en bijwerkingen moeten nauwlettend worden gemonitord.
41
Farmacodynamische interacties
In klinische onderzoeken werd met ceritinib QT-verlenging waargenomen. Daarom moet ceritinib met
voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verlengd QT-interval of bij wie dit kan
optreden, zoals patiënten die antiaritmica klasse I (bijv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of
klasse III (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) gebruiken of andere geneesmiddelen die
kunnen leiden tot QT-verlenging, zoals domperidon, droperidol, chloroquine, halofantrine,
claritromycine, haloperidol, methadon, cisapride en moxifloxacine. Monitoring van het QT-interval is
geïndiceerd in geval van combinaties van dergelijke geneesmiddelen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Interacties met voedsel/dranken
Ceritinib moet ingenomen worden met voedsel. De biologische beschikbaarheid van ceritinib is
verhoogd in aanwezigheid van voedsel.
Bij patiënten die een gelijktijdige medische aandoening ontwikkelen en die ceritinib niet met voedsel
kunnen innemen, kan ceritinib ingenomen worden op een nuchtere maag als het alternatieve
voortgezette behandelingsregime, waarbij niet gegeten mag worden gedurende tenminste twee uur
vóór en een uur na de dosis. Patiënten mogen niet afwisselen tussen dosering in nuchtere toestand en
gevoede toestand. De dosis moet naar behoren aangepast worden, d.w.z. bij patiënten behandeld met
450 mg of 300 mg met voedsel, moet de dosis verhoogd worden naar respectievelijk 750 mg of
450 mg ingenomen op een nuchtere maag (zie rubriek 5.2) en bij patiënten behandeld met 150 mg met
voedsel moet de behandeling worden gestaakt. Voor een daaropvolgende dosisaanpassing en
behandelingsaanbevelingen voor bijwerkingen, dient tabel 1 gevolgd te worden (zie rubriek 4.2). De
maximale toegestane dosis in nuchtere toestand is 750 mg (zie rubriek 5.2).
Patiënten moeten worden geïnstrueerd grapefruit en grapefruitsap te vermijden omdat deze CYP3A in
de darmwand kunnen remmen en de biologische beschikbaarheid van ceritinib kunnen verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd een zeer effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling met ceritinib en gedurende minimaal
3 maanden na de stopzetting ervan (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ceritinib bij zwangere
vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie
rubriek 5.3).
Ceritinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met ceritinib noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ceritinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico
voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met
ceritinib
moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen (zie
rubriek 5.3).
42
Vruchtbaarheid
Het is niet bekend of ceritinib bij mannelijke en vrouwelijke patiënten onvruchtbaarheid kan
veroorzaken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zykadia heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tijdens de behandeling is bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines
voorzichtigheid geboden, omdat patiënten last kunnen hebben van vermoeidheid of visusstoornissen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hieronder beschreven bijwerkingen weerspiegelen de blootstelling aan ceritinib 750 mg eenmaal
daags in nuchtere toestand bij 925 patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC over een totaal van
zeven klinische onderzoeken waaronder twee gerandomiseerde fase 3-onderzoeken met werkzame
controle (onderzoeken A2301 en A2303).
De mediane duur van blootstelling aan ceritinib 750 mg in nuchtere toestand was 44,9 weken (bereik:
0,1 tot 200,1 weken).
Bijwerkingen met een incidentie van ≥10% bij patiënten die behandeld werden met ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand waren diarree, misselijkheid, braken, vermoeidheid, afwijkende leverfunctietests,
buikpijn, verminderde eetlust, gewichtsverlies, obstipatie, verhoogde creatininewaarde in bloed,
huiduitslag, anemie en slokdarmaandoening.
Graad 3-4 bijwerkingen met een incidentie van ≥5% bij patiënten die behandeld werden met ceritinib
750 mg in nuchtere toestand waren afwijkende leverfunctietests, vermoeidheid, braken,
hyperglykemie, misselijkheid en diarree.
In het dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij zowel eerder behandelde als niet eerder
behandelde patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC, kwam het algehele veiligheidsprofiel van
ceritinib bij de aanbevolen dosis van 450 mg met voedsel (N = 108) overeen met ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand (N = 110), behalve voor een reductie in gastro-intestinale bijwerkingen, terwijl een
vergelijkbare steady-state blootstelling werd bekomen (zie rubriek 5.1 en subrubriek “Gastro-
intestinale bijwerkingen” hieronder).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de frequentiecategorie weer van de bijwerkingen gemeld voor ceritinib bij patiënten
behandeld met de startdosis van 750 mg in nuchtere toestand (N = 925) in zeven klinische
onderzoeken. De frequentie van de geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree,
misselijkheid en braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met een dosis van 450 mg
eenmaal daags met voedsel (N = 108).
De bijwerkingen zijn vermeld per systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA. Binnen elke
systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt aan de hand van de frequentie, met de meest
voorkomende reacties als eerste. Daarnaast is ook voor elke bijwerking de bijbehorende
frequentiecategorie gebaseerd op de volgende afspraak (CIOMS III) vermeld: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
43
Tabel 2
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ceritinib
Systeem/orgaanklasse
Ceritinib
N = 925
%
Frequentiecategorie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
15,2
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
39,5
Hyperglykemie
9,4
Hypofosfatemie
5,3
Oogaandoeningen
Visusstoornis
a
7,0
Hartaandoeningen
Pericarditis
b
5,8
c
Bradycardie
2,3
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pneumonitis
d
2,1
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
e
59,3
e
Misselijkheid
42,6
e
Braken
38,0
f
Buikpijn
46,1
Obstipatie
24,0
g
Slokdarmaandoening
14,1
Pancreatitis
0,5
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietests
h
2,2
i
Hepatotoxiciteit
1,1
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
j
19,6
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen
k
1,8
l
Nierfunctiestoornis
1,0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
m
48,4
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
44
Onderzoeken
Afwijkende leverfunctietests
n
60,5
Zeer vaak
Gewichtsverlies
27,6
Zeer vaak
Verhoogde creatininewaarde in bloed
22,1
Zeer vaak
QT-verlenging op elektrocardiogram
9,7
Vaak
Lipase verhoogd
4,8
Vaak
Amylase verhoogd
7,0
Vaak
Omvat gevallen gemeld binnen de gegroepeerde termen:
a
Visusstoornis (verminderd gezichtsvermogen, wazig zien, fotopsie, zwevende deeltjes in het
glasvocht, verminderde gezichtsscherpte, accommodatiestoornis, presbyopie)
b
Pericarditis (pericardeffusie, pericarditis)
c
Bradycardie (bradycardie, sinusbradycardie)
d
Pneumonitis (interstitiële longziekte, pneumonitis)
e
De frequentie van deze geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid en
braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib eenmaal daags met voedsel (N = 108) in het onderzoek A2112 (ASCEND-8) (zie subrubriek
“Gastro-intestinale bijwerkingen” hieronder)
f
Buikpijn (buikpijn, pijn in de bovenbuik, abdominaal ongemak, epigastrisch ongemak)
g
Slokdarmaandoening (dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie)
h
Afwijkende leverfunctietests (afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie)
i
Hepatotoxiciteit (geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, cholestatische hepatitis,
hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit)
j
Huiduitslag (huiduitslag, acneïforme dermatitis, maculopapulaire huiduitslag)
k
Nierfalen (acute nierschade, nierfalen)
l
Nierfunctiestoornis (azotemie, nierfunctiestoornis)
m
Vermoeidheid (vermoeidheid, asthenie)
n
Afwijkende leverfunctietests (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase
verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd, bilirubine in bloed verhoogd, transaminasen
verhoogd, leverenzymen verhoogd, afwijkende leverfunctietests, verhoogde leverfunctietests,
verhoogd bloedalkalinefosfatase)
Ouderen (≥65 jaar)
Binnen zeven klinische onderzoeken waren 168 van de 925 met ceritinib behandelde patiënten
(18,2%) 65 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij patiënten van 65 jaar of ouder kwam overeen met
dat bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.2). Er zijn geen veiligheidsgegevens voor patiënten
ouder dan 85 jaar.
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken met ceritinib zijn bij minder dan 1% van de patiënten gelijktijdige
verhogingen waargenomen van ALAT of ASAT hoger dan 3× ULN en totaal bilirubine hoger dan 2×
ULN zonder verhoogd alkalische fosfatase. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden
waargenomen bij 25% van de patiënten die ceritinib kregen. Bij 40,6% van de patiënten werden
voorvallen van hepatotoxiciteit behandeld met onderbreking van de behandeling of dosisverlaging. In
klinische onderzoeken met ceritinib was bij 1% van de patiënten permanente stopzetting van de
behandeling noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverfunctietests, waaronder ALAT, ASAT en totaal bilirubine, moeten voor aanvang van de
behandeling worden uitgevoerd, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van de behandeling
en vervolgens maandelijks, maar vaker bij graad 2, 3 of 4 verhogingen. De patiënten moeten worden
gemonitord op abnormale waarden voor de leverfunctietests en behandeld zoals aanbevolen in
rubriek 4.2 en 4.4.
45
Gastro-intestinale bijwerkingen
Misselijkheid, diarree en braken waren enkele van de meest gemelde gastro-intestinale voorvallen. In
het dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij zowel eerder behandelde als niet eerder
behandelde patiënten met ALK-positief gevorderd NSCLC bij de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib met voedsel (N=108), waren de bijwerkingen van diarree, misselijkheid en braken
hoofdzakelijk van graad 1 (52,8%) en graad 2 (22,2%). Voorvallen van graad 3 van diarree en braken
werden elk gemeld bij twee verschillende patiënten (1,9%). Gastro-intestinale voorvallen werden
voornamelijk behandeld met gelijktijdige toediening van geneesmiddelen als anti-
emetica/antidiarrhoica. Bij negen patiënten (8,3%) was een onderbreking van de studiedosis nodig
omwille van diarree, misselijkheid of braken. Bij één patiënt (0,9%) was er dosisaanpassing nodig. In
de armen met 450 mg met voedsel en 750 mg in nuchtere toestand, waren er geen patiënten met
voorvallen van diarree, misselijkheid of braken bij wie stopzetting van de studiebehandeling
noodzakelijk was. In hetzelfde onderzoek was de incidentie en de ernst van gastro-intestinale
bijwerkingen verminderd bij patiënten die behandeld werden met 450 mg ceritinib met voedsel
(diarree 59,3%, misselijkheid 42,6%, braken 38,0%; 1,9% meldde een voorval van graad 3) in
vergelijking met 750 mg in nuchtere toestand voedsel (diarree 80,0%, misselijkheid 60,0%, braken
65,5%; 17,3% meldde een voorval van graad 3). Patiënten moeten worden behandeld zoals aanbevolen
in rubriek 4.2 en 4.4.
Verlenging QT-interval
Bij met ceritinib behandelde patiënten is QTc-verlenging waargenomen. Binnen de zeven klinische
onderzoeken deden zich bij 9,7% van de met ceritinib behandelde patiënten voorvallen van QT-
verlenging voor (elke graad), waaronder voorvallen van graad 3 of 4 bij 2,1% van de patiënten. Deze
voorvallen maakten bij 2,1% van de patiënten dosisverlaging of onderbreking van de behandeling
noodzakelijk en leidden bij 0,2% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling.
Behandeling met ceritinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met het congenitale lange-QT-
syndroom of patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval
verlengen (zie rubriek 4.4 en 4.5). Extra voorzichtigheid is geboden wanneer ceritinib wordt
toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op torsade de pointes tijdens de behandeling met een
QTc-verlengend geneesmiddel.
Patiënten moeten worden gemonitord op QT-verlenging en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2
en 4.4.
Bradycardie
Binnen de zeven klinische onderzoeken werden bij 2,3% van de patiënten voorvallen van bradycardie
en/of sinusbradycardie (hartslag lager dan 60 bpm) (alle van graad 1) gemeld. Deze voorvallen
maakten dosisverlaging of onderbreking noodzakelijk bij 0,2% van de patiënten. Geen van deze
voorvallen leidde tot stopzetting van de behandeling met ceritinib. Het gelijktijdige gebruik van
geneesmiddelen die gepaard gaan met bradycardie moet zorgvuldig worden beoordeeld. Patiënten die
symptomatische bradycardie ontwikkelen, moeten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2
en 4.4.
46
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis is waargenomen bij
met ceritinib behandelde patiënten. Binnen de zeven klinische onderzoeken is ILD/pneumonitis (elke
graad) gemeld bij 2,1% van de patiënten behandeld met ceritinib, en voorvallen van graad 3 of 4 bij
1,2% van de patiënten. Deze voorvallen maakten bij 1,1% van de patiënten dosisverlaging of
onderbreking van de behandeling noodzakelijk en leidden tot stopzetting van de behandeling bij 0,9%
van de patiënten. Patiënten met pulmonale symptomen die duiden op ILD/pneumonitis moeten worden
gemonitord. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis moeten worden uitgesloten (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Hyperglykemie
Binnen de zeven klinische onderzoeken werd bij 9,4% van de met ceritinib behandelde patiënten
hyperglykemie (alle graden) gemeld; voorvallen van graad 3 of 4 werden gemeld bij 5,4% van de
patiënten. Deze voorvallen maakten bij 1,4% van de patiënten dosisverlaging of onderbreking van de
behandeling noodzakelijk en leidden tot stopzetting van de behandeling bij 0,1% van de patiënten. Het
risico op hyperglykemie was hoger bij patiënten met diabetes mellitus en/of gelijktijdig gebruik van
steroïden. Monitoring van de nuchtere glucosewaarden in serum is vereist vóór instelling van een
behandeling met ceritinib en vervolgens periodiek zoals klinisch geïndiceerd. Toediening van
antihyperglykemische geneesmiddelen moet worden gestart of geoptimaliseerd zoals geïndiceerd (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering bij de mens gemeld. In alle gevallen van overdosering moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden ingesteld.
47
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-
remmers, ATC-code: L01ED02.
Werkingsmechanisme
Ceritinib is een oraal zeer selectieve en krachtige ALK-remmer. Ceritinib remt zowel
in vitro
als
in
vivo
de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream-signalling'
eiwitten en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen.
ALK-translocatie bepaalt de expressie van het resulterende fusie-eiwit en de resulterende afwijkende
ALK-signalering bij NSCLC. In de meeste gevallen van NSCLC is EML4 de translocatiepartner voor
ALK; dit genereert een EML4-ALK-fusie-eiwit dat het proteïnekinasedomein van ALK bevat dat is
gefuseerd met het N-terminale gedeelte van EML4. Aangetoond werd dat ceritinib in een
NSCLC-cellijn (H2228) effectief de EML4-ALK-activiteit tegenging, resulterend in remming van de
celproliferatie
in vitro
en regressie van tumoren in van H2228 afkomstige xenotransplantaten bij
muizen en ratten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC – gerandomiseerd fase 3-onderzoek A2301
(ASCEND-4)
De werkzaamheid en de veiligheid van ceritinib voor de behandeling van gevorderd ALK-positief
NSCLC bij patiënten die nog geen eerdere systemische behandeling als antikankertherapie hebben
gekregen (inclusief ALK-remmer), met uitzondering van neoadjuvante of adjuvante therapie, zijn
aangetoond in het mondiale, gerandomiseerde, multicenter, open-label fase 3-onderzoek A2301.
In totaal werden 376 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (gestratificeerd op basis van
de WGO-performancestatus, eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie en de
aanwezigheid/afwezigheid van een hersenmetastase bij screening) naar ceritinib (750 mg per dag, op
een nuchtere maag) of chemotherapie (op basis van de keuze van de onderzoeksarts was dat
pemetrexed [500 mg/m
2
] plus cisplatine [75 mg/m
2
] of carboplatine [AUC 5-6], elke 21 dagen
toegediend). Patiënten die zonder progressieve ziekte 4 chemotherapiecycli (inductie) voltooiden,
kregen vervolgens elke 21 dagen pemetrexed (500 mg/m
2
) als enige onderhoudstherapie.
Honderdnegenentachtig (189) patiënten werden gerandomiseerd naar ceritinib en
honderdzevenentachtig (187) naar chemotherapie.
De mediane leeftijd was 54 jaar (bereik: 22 tot 81 jaar); 78,5% van de patiënten was jonger dan
65 jaar. Een totaal van 57,4% van de patiënten was vrouw. 53,7% van de studiepopulatie was
Kaukasisch, 42,0% Aziatisch, 1,6% negroïde en 2,6% van een ander ras. De meerderheid van
patiënten had adenocarcinoom (96,5%) en had ofwel nooit gerookt of was voormalige roker (92,0%).
De
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus was 0/1/2 bij
37,0%/56,4%/6,4% van de patiënten, en 32,2% had een hersenmetastase bij baseline. 59,5% van de
patiënten met hersenmetastase bij baseline kreeg geen voorafgaande radiotherapie van de hersenen.
Patiënten met symptomatische CZS (centraal zenuwstelsel) -metastasen die neurologisch instabiel
waren of verhoogde dosissen steroïden nodig hadden om CZS-klachten onder controle te houden
binnen de 2 weken voor screening, werden uitgesloten van de studie.
48
De patiënten mochten de toegewezen onderzoeksbehandeling langer blijven gebruiken dan het
moment waarop voor het eerst progressie optrad, als ze er volgens de onderzoeksarts klinisch voordeel
van zouden houden. Patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met chemotherapie konden
overstappen naar ceritinib bij aan de hand van RECIST gedefinieerde ziekteprogressie bevestigd door
de onafhankelijke geblindeerde beoordelingscommissie (BIRC). Honderdenvijf (105) van de 145
patiënten (72,4%) in de chemotherapiegroep stopten met de behandeling en kregen vervolgens een
ALK-remmer als eerste antineoplastische therapie. Van deze patiënten kregen er 81 ceritinib.
De mediane duur van de follow-up was 19,7 maanden (van randomisatie tot de datum waarop de
laatste gegevens werden opgenomen).
De primaire doelstelling van het onderzoek werd gehaald aangezien door de BIRC een statistisch
significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) werd vastgesteld (zie tabel 3 en
afbeelding 1). Het PFS-voordeel van ceritinib was consistent wat betreft de beoordelingen van de
onderzoekers en over verschillende subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, ras, rokerscategorie,
ECOG-performancestatus en ziektelast.
De gegevens met betrekking tot algehele overleving (OS) waren nog niet matuur met 107 gevallen van
overlijden die ongeveer 42,3% van de vereiste voorvallen vormden voor de uiteindelijke OS-analyse.
De werkzaamheidsgegevens van onderzoek A2301 zijn samengevat in tabel 3 en de Kaplan-Meier-
curves voor PFS en OS zijn weergegeven in respectievelijk afbeelding 1 en afbeelding 2.
Tabel 3
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met niet
eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC
Ceritinib
(N = 189)
Chemotherapie
(N = 187)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
d
Mediaan, maanden (95%-BI)
16,6 (12,6; 27,2)
8,1 (5,8; 11,1)
a
HR (95%-BI)
0,55 (0,42; 0,73)
b
p-waarde
<0,001
c
Algehele overleving
Aantal voorvallen, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
d
Mediaan, maanden (95%-BI)
NE (29,3; NE)
26,2 (22,8; NE)
d
OS-percentage na 24 maanden , %
70,6 (62,2; 77,5)
58,2 (47,6; 67,5)
(95%-BI)
HR (95%-BI)
a
0,73 (0,50; 1,08)
b
p-waarde
0,056
Tumorrespons (op basis van de BIRC)
72,5% (65,5; 78,7)
26,7% (20,5; 33,7)
Algeheel responspercentage (95%-BI)
Duur van de respons (op basis van de BIRC)
137
50
Aantal responders
d
23,9 (16,6; NE)
11,1 (7,8; 16,4)
Mediaan, maanden (95%-BI)
d
59,0 (49,3; 67,4)
30,4 (14,1; 48,6)
Voorvalvrij percentage na 18 maanden ,
% (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a
Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c
OS-analyse was niet aangepast voor de effecten van crossover.
d
Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
49
Afbeelding 1
100
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Kaplan-Meier-curves van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
Hazard ratio = 0,55
95%-BI (0,42; 0,73)
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI)
(maanden)
ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
Chemotherapie: 8,1 (5,8; 11,1)
Log-rank p-waarde = < 0,001
Waarschijnlijkheid (%) dat er
geen voorvallen plaatsvinden
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Tijdstippen van censurering
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Chemotherapie (n/N = 113/187)
22
24
26
28
30
32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
0
2
4
6
8
10
12
14
189
187
155
136
139
114
125
82
116
71
105
60
98
53
76
35
Tijd (maanden)
ceritinib 750 mg
Chemotherapie
16
59
24
18
43
16
20
32
11
22
23
5
24
16
3
26
11
1
28
1
1
30
1
0
32
1
0
34
0
0
Afbeelding 2
ASCEND-4 (onderzoek A2301) – Kaplan-Meier-curve van de algehele
overleving per behandelingsgroep
Waarschijnlijkheid (%) dat er
geen voorvallen plaatsvinden
100
80
60
40
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Hazard ratio = 0,73
95%-BI (0,50; 1,08)
20
0
0
ceritinib 750 mg: NE (29,3; NE)
Chemotherapie: 26,2 (22,8; NE)
Log-rank p-waarde = 0,056
Tijdstippen van censurering
ceritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Chemotherapie (n/N = 59/187)
2
4
6
8
10
12
14
16 18 20 22
Tijd (maanden)
24
26
28
30
32
34
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
ceritinib 750 mg
Chemotherapie
0
2
4
175
161
6
171
150
8
165
146
10
155
141
12
150
134
14
138
124
16
103
97
18
77
69
20
56
49
22
39
35
24
26
19
26
18
10
28
6
5
30
3
1
32
2
0
34
0
0
189 180
187 172
50
80% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met ceritinib en met chemotherapie vulde
alle vragenlijsten voor patiënten in (Lung
Cancer Symptom Scale
[LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30],
EORTC QLQ-LC13 [LC13] en EQ-5D-5L) op de meeste tijdpunten in de loop van het onderzoek.
Ceritinib verlengde de periode tot achteruitgang significant voor vooraf gespecificeerde klachten die
specifiek aan longkanker zijn gerelateerd, zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,61; 95%-BI: 0,41; 0,90), mediane tijd tot achteruitgang [TTD] NE
[95%-BI:
20,9; NE]
in de behandelingsgroep met ceritinib versus 18,4 maanden
[13,9;
NE] in de behandelingsgroep met
chemotherapie; LC13: HR = 0,48; 95%-BI: 0,34; 0,69, mediane TTD 23,6 maanden [95%-BI: 20,7;
NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 12,6 maanden [95%-BI: 8,9; 14,9] in de
behandelingsgroep met chemotherapie.
De patiënten die ceritinib kregen, vertoonden significante verbeteringen in vergelijking met
chemotherapie op het vlak van algehele kwaliteit van leven en algehele gezondheidsstatus (LCSS
[p < 0,001], QLQ-C30, [p < 0,001] en EQ-5D-5L-index [p < 0,001]).
In onderzoek A2301 werden 44 patiënten met meetbare hersenmetastase bij baseline met ten minste
één radiologische beoordeling van de hersenen na baseline (22 patiënten in de behandelingsgroep met
ceritinib en 22 patiënten in de behandelingsgroep met chemotherapie) door een neuroradioloog van de
BIRC volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 (d.w.z. maximaal 5 laesies in de hersenen) op
intracraniële respons beoordeeld. De overall intracraniële response rate (OIRR) was hoger in de
behandelingsgroep met ceritinib (72,7%, 95%-BI: 49,8; 89,3) in vergelijking met de
behandelingsgroep met chemotherapie (27,3%, 95%-BI: 10,7; 50,2).
De mediane PFS zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1 was langer in de
behandelingsgroep met ceritinib dan in de behandelingsgroep met chemotherapie. Dat was het geval
voor de subgroepen van patiënten met hersenmetastasen en zonder hersenmetastasen.
De mediane PFS bij patiënten met hersenmetastasen was 10,7 maanden (95%-BI: 8,1; 16,4) versus
6,7 maanden (95%-BI: 4,1; 10,6) in de behandelingsgroepen met respectievelijk ceritinib en
chemotherapie, met HR = 0,70 (95%-BI: 0,44; 1,12). De mediane PFS bij patiënten zonder
hersenmetastasen was 26,3 maanden (95%-BI: 15,4; 27,7) versus 8,3 maanden (95%-BI: 6,0; 13,7) in
de behandelingsgroepen met respectievelijk ceritinib en chemotherapie, met HR = 0,48 (95%-BI: 0,33;
0,69).
Eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC-gerandomiseerd fase 3-onderzoek A2303
(ASCEND-5)
De werkzaamheid en de veiligheid van ceritinib voor de behandeling van ALK-positief gevorderd
NSCLC bij patiënten die eerder een behandeling met crizotinib hebben gekregen, zijn aangetoond in
het mondiale, gerandomiseerde, multicenter, open-label fase 3-onderzoek A2303.
In totaal waren 231 patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC die al eerder met crizotinib en
chemotherapie waren behandeld (een of twee doseringsschema's waaronder een op platina gebaseerd
doublet) in de analyse opgenomen. Honderdvijftien (115) patiënten waren gerandomiseerd naar de
groep die ceritinib kreeg en honderdzestien (116) patiënten naar de groep die chemotherapie kreeg
(pemetrexed of docetaxel). Drieënzeventig (73) patiënten kregen docetaxel en 40 patiënten kregen
pemetrexed. In de groep die ceritinib kreeg, werden 115 patiënten behandeld met 750 mg eenmaal
daags in nuchtere toestand. De mediane leeftijd was 54,0 jaar (bereik: 28 tot 84 jaar) en 77,1% van de
patiënten was jonger dan 65 jaar. In totaal was 55,8% van de patiënten een vrouw. 64,5% van de
onderzoekspopulatie was Kaukasisch, 29,4% was Aziatisch, 0,4% was negroïde en 2,6% was van een
ander ras. De meerderheid van de patiënten had een adenocarcinoom (97,0%) en had nooit eerder
gerookt of was ex-roker (96,1%). De ECOG -performancestatus was 0/1/2 bij respectievelijk 46,3% /
47,6% / 6,1% van de patiënten en 58,0% van de patiënten had bij baseline een hersenmetastase. Alle
patiënten waren eerst met crizotinib behandeld. Alle patiënten op één na hadden eerder al
chemotherapie gekregen (waaronder een platinadoublet) voor gevorderde ziekte; 11,3% van de
patiënten in de behandelingsgroep met ceritinib en 12,1% van de patiënten in de behandelingsgroep
met chemotherapie had twee eerdere chemotherapiebehandelingen ondergaan voor gevorderde ziekte.
51
De patiënten mochten de toegewezen onderzoeksbehandeling langer blijven gebruiken dan het
moment waarop voor het eerst progressie optrad, als ze er volgens de onderzoeksarts klinisch voordeel
van zouden houden. Patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met chemotherapie konden
overstappen om ceritinib te krijgen bij RECIST-gedefinieerde ziekteprogressie bevestigd door de
onafhankelijke geblindeerde beoordelingscommissie (BIRC).
De mediane duur van de follow-up was 16,5 maanden (van randomisatie tot de datum waarop de
laatste gegevens werden opgenomen).
Het primaire eindpunt van het onderzoek werd gehaald aangezien door de BIRC een statistisch
significante verbetering van de PFS werd vastgesteld met een geschatte risicovermindering van 51%
in de behandelingsgroep met ceritinib in vergelijking met de behandelingsgroep met chemotherapie
(zie tabel 4 en afbeelding 3). Het PFS-voordeel van ceritinib was consistent over verschillende
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, ras, rokerscategorie, ECOG-performancestatus en de
aanwezigheid van hersenmetastasen of eerdere respons op crizotinib. Het voordeel in PFS werd verder
ondersteund door beoordelingen van lokale onderzoekers en door overall response rate (ORR)- en
disease control rate (DCR)-analyses.
De gegevens met betrekking tot algehele overleving waren nog niet matuur met 48 (41,7%) voorvallen
in de behandelingsgroep met ceritinib en 50 (43,1%) voorvallen in de behandelingsgroep met
chemotherapie, wat overeenkomt met ongeveer 50% van de vereiste voorvallen voor de uiteindelijke
analyse van algehele overleving. Bovendien kregen 81 patiënten (69,8%) in de behandelingsgroep met
chemotherapie vervolgens ceritinib als eerste antineoplastische therapie na stopzetting van de
onderzoeksbehandeling.
De werkzaamheidsgegevens van onderzoek A2303 zijn samengevat in tabel 4 en de Kaplan-Meier-
curves voor PFS en OS zijn weergegeven in respectievelijk afbeelding 3 en 4.
52
Tabel 4
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Overzicht van de werkzaamheidsresultaten bij
patiënten met eerder behandeld ALK-positief metastatisch/gevorderd NSCLC
Ceritinib
(N = 115)
Chemotherapie
(N = 116)
Duur van follow-up
16,5
Mediaan (maanden) (min – max)
(2,8 – 30,9)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
5,4 (4,1; 6,9)
1,6 (1,4; 2,8)
a
HR (95%-BI)
0,49 (0,36; 0,67)
b
p-waarde
< 0,001
c
Algehele overleving
Aantal voorvallen, n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
18,1 (13,4; 23,9)
20,1 (11,9; 25,1)
a
HR (95%-BI)
1,00 (0,67; 1,49)
b
p-waarde
0,496
Tumorresponsen (op basis van de BIRC)
39,1% (30,2; 48,7)
6,9% (3,0; 13,1)
Objectief responspercentage (95%-BI)
Responsduur
45
8
Aantal responders
6,9 (5,4; 8,9)
8,3 (3,5; NE)
Mediaan, maanden
d
(95%-BI)
31,5% (16,7%;
45,7% (6,9%; 79,5%)
Schatting van de waarschijnlijkheid dat er
47,3%)
9 maanden later geen voorvallen hebben
d
plaatsgevonden (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a
Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b
Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c
De analyse van de algehele overleving werd niet aangepast voor de mogelijk verstorende
effecten van crossover.
d
Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode
.
53
Afbeelding 3
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Kaplan-Meier-curve van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chemotherapie (n/N = 89/116)
Hazard ratio = 0,49
95%-BI (0,36; 0,67)
80
Waarschijnlijkheid (%) dat er geen
voorvallen plaatsvinden
60
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
Chemotherapie: 1,6 (1,4; 2,8)
Log-rank p-waarde = < 0,001
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
0
2
4
6
8
10
115
116
87
45
68
26
40
12
31
9
18
6
12
12
2
14
9
2
16
4
2
18
3
0
20
2
0
22
1
0
24
0
0
Tijd (maanden)
Ceritinib 750 mg
Chemotherapie
54
Afbeelding 4
ASCEND-5 (onderzoek A2303) – Kaplan-Meiercurve van de algehele overleving
per behandelingsgroep
100
Waarschijnlijkheid (%) dat er geen voorvallen
plaatsvinden
80
60
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chemotherapie (n/N = 50/116)
Hazard ratio = 1,00
95%-BI (0,67; 1,49)
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
Ceritinib 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)
Chemotherapie: 20,1 (11,9; 25,1)
Log-rank p-waarde = 0,496
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd (maanden)
Ceritinib 750 mg
Chemotherapie
Aantal patiënten dat nog
steeds risico loopt
0
2
4
6
115
116
107
109
92
91
83
78
Tijd
(maanden)
8
71
66
10
61
53
12
52
43
14
37
39
16
28
29
18
23
22
20
13
17
22
8
7
24
2
5
26
2
2
28
0
1
30
0
0
Er werd gebruikgemaakt van de volgende door de patiënten ingevulde vragenlijsten om informatie
vanuit hun oogpunt te verzamelen: de EORTC-QLQ-C30/LC13 (European Organization for Research
and Treatment of Cancer, Quality of Life), de LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) en de EQ-5D-5L
(EuroQol 5 Dimensions 5 Levels). 75% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met
ceritinib en met chemotherapie vulden de LCSS-vragenlijsten in op de meeste tijdpunten in de loop
van het onderzoek. Er werden significante verbeteringen gemeld voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie (vier van zes LCSS- en 10 van 12 QLQ-LC13-klachtscores) voor het merendeel van de
voor longkanker specifieke verschijnselen. Ceritinib verlengde significant de tijd tot verergering van
voor longkanker specifieke verschijnselen zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,40; 95%-BI: 0,25; 0,65, mediane tijd tot achteruitgang [TTD] 18,0 maanden [95%-BI:
13,4; NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 4,4 maanden [95%-BI: 1,6, 8,6] in de
behandelingsgroep met chemotherapie; LC13: HR = 0,34; 95%-BI: 0,22; 0,52, mediane TTD
11,1 maanden [95%-BI: 7,1; 14,2] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 2,1 maanden
[95%-BI: 1,0; 5,6] in de behandelingsgroep met chemotherapie). Uit de EQ-5D-vragenlijst bleek een
significante verbetering van de algehele gezondheidsstatus voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie.
55
In onderzoek A2303 werden 133 patiënten met hersenmetastase bij baseline (66 patiënten in de
behandelingsgroep met
ceritinib
en 67 patiënten in de behandelingsgroep met chemotherapie) door
een neuroradioloog van de BIRC volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 (d.w.z. tot maximaal
5 laesies in de hersenen) op intracraniële respons beoordeeld. De OIRR bij patiënten die meetbare
ziekte in de hersenen hadden bij baseline en bij ten minste één beoordeling na baseline was hoger in de
behandelingsgroep met ceritinib (35,3%, 95%-BI: 14,2; 61,7) in vergelijking met de
behandelingsgroep met chemotherapie (5,0%, 95%-BI: 0,1; 24,9). De mediane PFS zoals vastgesteld
door de BIRC op basis van RECIST 1.1 was langer in de behandelingsgroep met ceritinib dan in de
behandelingsgroep met chemotherapie. Dat was het geval voor de subgroepen van patiënten met
hersenmetastasen en zonder hersenmetastasen. De mediane PFS bij patiënten met hersenmetastasen
was 4,4 maanden (95%-BI: 3,4; 6,2) versus 1,5 maand (95%-BI: 1,3; 1,8) respectievelijk in de
behandelingsgroep met ceritinib en in de behandelingsgroep met chemotherapie, met een HR van 0,54
(95%-BI: 0,36; 0,80). De mediane PFS bij patiënten zonder hersenmetastasen was 8,3 maanden
(95%-BI: 4,1; 14,0) versus 2,8 maanden (95%-BI: 1,4; 4,1) respectievelijk in de behandelingsgroep
met ceritinib en in de behandelingsgroep met chemotherapie, met een HR van 0,41 (95%-BI: 0,24;
0,69).
Dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8)
De effectiviteit van ceritinib 450 mg met voedsel werd beoordeeld in een multicenter, open-label
dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8). Een totaal van 147 niet eerder behandelde
patiënten met ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC werd gerandomiseerd om ofwel
ceritinib 450 mg eenmaal daags met voedsel (N = 73) ofwel ceritinib 750 mg eenmaal daags in
nuchtere toestand (N = 74) te krijgen. Een belangrijk secundair effectiviteitseindpunt was ORR zoals
vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
De populatiekarakteristieken van de niet eerder behandelde patiënten met ALK-positief lokaal
gevorderd of metastatisch NSCLC van de beide armen, 450 mg met voedsel (N=73) en 750 mg in
nuchtere toestand (N=74), waren respectievelijk: gemiddelde leeftijd 54,3 en 51,3 jaar, leeftijd minder
dan 65 (78,1% en 83,8%), vrouwelijk (56,2% en 47,3%), Kaukasisch (49,3% en 54,1%), Aziatisch
(39,7% en 35,1%), nooit gerookt of voormalig roker (90,4% en 95,9%), WHO PS 0 of 1 (91,7% en
91,9%), adenocarcinoom histologie (98,6% en 93,2%), en metastasen naar de hersenen (32,9% en
28,4%).
Effectiviteitsresultaten van ASCEND-8 zijn samengevat in Tabel 5 hieronder
Tabel 5
ASCEND-8 (Onderzoek A2112) - Effectiviteitsresultaten bij patiënten met voorheen
onbehandeld ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC volgens de
BIRC
Ceritinib 450 mg met voedsel
(N = 73)
57 (78,1)
(66,9; 86,9)
Ceritinib 750 mg in
nuchtere toestand (N = 74)
56 (75,7)
(64,3; 84,9)
Effectiviteitsparameter
Overall Response Rate (ORR:
CR+PR), n (%) (95% BI)
a
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Complete Respons (CR), Partiële Respons (PR) bevestigd door herhaalde beoordelingen uitgevoerd
niet minder dan 4 weken nadat responscriteria voor het eerst werden gehaald
Overall response rate zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
a
Exact binomiaal 95% betrouwbaarheidsinterval
56
Enkelarmige onderzoeken X2101 en A2201
Het gebruik van ceritinib bij de behandeling van patiënten met ALK-positief NSCLC die eerder
behandeld zijn met een ALK-remmer werd onderzocht in twee wereldwijde, multicentrische,
open-label fase 1/2-onderzoeken met één arm (onderzoek X2101 en onderzoek A2201).
In onderzoek X2101 werd een totaal van 246 patiënten met ALK-positief NSCLC behandeld met een
dosis ceritinib van 750 mg eenmaal daags in nuchtere toestand: 163 waren eerder behandeld met een
ALK-remmer en 83 waren niet eerder behandeld met een ALK-remmer. Van de 163 ALK-positieve
NSCLC-patiënten die eerder waren behandeld met een ALK-remmer, was de mediane leeftijd 52 jaar
(bereik: 24-80 jaar); 86,5% was jonger dan 65 jaar en 54% was vrouw. De meerderheid van de
patiënten was Kaukasisch (66,3%) of Aziatisch (28,8%). 93,3% had adenocarcinoom en 96,9% had
ofwel nooit gerookt of was voormalig roker. Alle patiënten werden behandeld met ten minste één
regime alvorens in het onderzoek opgenomen te worden en 84,0% met twee of meer regimes.
Onderzoek A2201 omvatte 140 patiënten die eerder waren behandeld met 1-3 lijnen cytotoxische
chemotherapie gevolgd door behandeling met crizotinib en bij wie vervolgens tijdens behandeling met
crizotinib progressie was vastgesteld. De mediane leeftijd was 51 jaar (bereik: 29-80 jaar); 87,1% van
de patiënten was jonger dan 65 jaar en 50,0 % was vrouw. De meerderheid van de patiënten was
Kaukasisch (60,0%) of Aziatisch (37,9%). 92,1% van de patiënten had adenocarcinoom.
De belangrijkste werkzaamheidsgegevens voor beide onderzoeken zijn samengevat in tabel 6. Finale
algehele overleving (OS) data worden getoond voor onderzoek A2201. Voor onderzoek X2101 waren
de OS data nog niet matuur ten tijde van de analyse.
Tabel 6
ALK-positief gevorderd NSCLC – overzicht van de werkzaamheidsresultaten uit
onderzoeken X2101 en A2201
Onderzoek X2101
ceritinib 750 mg
N = 163
10,2
(0,1 – 24,1)
Onderzoek A2201
ceritinib 750 mg
N = 140
14,1
(0,1 – 35,5)
Duur van follow-up
Mediaan (maanden) (min –
max)
Algeheel responspercentage
Onderzoeker (95%-BI)
56,4% (48,5; 64,2)
40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95%-BI)
46,0% (38,2; 54,0)
35,7% (27,8; 44,2)
Responsduur*
Onderzoeker (maanden,
8,3 (6,8; 9,7)
10,6 (7,4; 14,7)
95%-BI)
BIRC (maanden, 95%-BI)
8,8 (6,0; 13.1)
12,9 (9,3; 18,4)
Progressievrije overleving
Onderzoeker (maanden,
6,9 (5,6; 8,7)
5,8 (5,4; 7,6)
95%-BI)
BIRC (maanden,95%-BI)
7,0 (5,7; 8,7)
7,4 (5,6; 10,9)
Algehele overleving (maanden,
16,7 (14,8; NE)
15,6 (13,6; 24,2)
95%-BI)
NS = niet schatbaar
Onderzoek X2101: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.0
Onderzoek A2201: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.1
*Omvat alleen patiënten met bevestigde CR, PR
In de onderzoeken X2101 en A2201 werden bij respectievelijk 60,1% en 71,4% van de patiënten
hersenmetastasen waargenomen. De ORR, DOR en PFS (volgens beoordeling door de BIRC) voor
patiënten met hersenmetastasen bij baseline waren in lijn met de ORR, DOR en PFS gerapporteerd
voor de hele populatie van deze onderzoeken.
57
Niet-adenocarcinoom-histologie
Er is beperkte informatie beschikbaar over patiënten met ALK-positief NSCLC met
niet-adenocarcinoom-histologie.
Ouderen
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij oudere patiënten. Er zijn geen
werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 85 jaar.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ceritinib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met longcarcinoom (kleincellig en niet-kleincellig) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten worden de piekplasmaspiegels (C
max
) van ceritinib ongeveer 4 tot 6 uur na enkelvoudige
orale toediening bereikt. Op basis van de percentages metabolieten in de feces werd de orale absorptie
geschat op ≥25%. De absolute biologische beschikbaarheid van ceritinib is niet bepaald.
Bij toediening met voedsel nam de systemische blootstelling aan ceritinib toe. De waarden voor de
AUC
inf
van ceritinib waren ongeveer 39% en 64% hoger (C
max
ongeveer 42% en 58% hoger) bij
gezonde vrijwilligers na enkelvoudige toediening van een dosis ceritinib van 750 mg (tablet) met
respectievelijk een vetarme maaltijd (met ongeveer 330 kilocalorieën en 9 gram vet) en een vetrijke
maaltijd (met ongeveer 1000 kilocalorieën en 58 gram vet), in vergelijking tot de nuchtere toestand.
In dosisoptimalisatieonderzoek A2112 (ASCEND-8) bij patiënten waar ceritinib 450 mg of 600 mg
dagelijks met voedsel (ongeveer 100 tot 500 kilocalorieën en 1,5 tot 15 gram vet) vergeleken werd met
750 mg dagelijks in nuchtere toestand (dosis en voedingstoestand van toediening initieel toegelaten),
was er geen klinisch betekenisvol verschil in de systemische steady-state blootstelling van ceritinib
voor de arm met 450 mg met voedsel (N = 36) in vergelijking met de arm met 750 mg in nuchtere
toestand (N = 31), met enkel kleine verhogingen in steady-state AUC (90% BI) met 4% (-13%, 24%)
en C
max
(90% BI) met 3% (-14%, 22%). Daartegenover, namen de steady-state AUC (90% BI) en C
max
(90% BI) voor de arm met 600 mg met voedsel (N = 30) met respectievelijk 24% (3%, 49%) en 25%
(4%, 49%) toe, in vergelijking met de arm met 750 mg in nuchtere toestand. De maximum aanbevolen
dosis ceritinib is 450 mg eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 4.2).
Na enkelvoudige orale toediening van ceritinib nam bij patiënten de plasmablootstelling aan ceritinib,
zoals weergegeven door C
max
en AUC
last
, dosisevenredig toe binnen het dosisbereik van 50 tot 750 mg
in nuchtere toestand. In tegenstelling tot de gegevens voor een enkelvoudige dosis bleek na herhaalde
dagelijkse toediening de C
min
(concentratie vóór toediening) sterker dan dosisevenredig toe te nemen.
58
Distributie
De binding van ceritinib aan humane plasma-eiwitten
in vitro
is ongeveer 97%,
concentratieonafhankelijk, van 50 ng/ml tot 10.000 ng/ml. Ceritinib vertoont ook, ten opzichte van
plasma, een lichte voorkeur voor distributie naar de rode bloedcellen, met een gemiddelde
in vitro
bloed/plasma-ratio van 1,35.
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat ceritinib een substraat is voor
P-glycoproteïne (P-gp), maar niet voor 'breast cancer resistance protein' (BCRP) of 'multi-resistance
protein 2' (MRP2). De
in vitro
schijnbare passieve permeabiliteit van ceritinib werd als laag
vastgesteld.
Bij ratten passeert ceritinib de intacte bloed-hersenbarrière met een liquor/bloed-ratio (AUC
inf
) voor
blootstelling van circa 15%. Er zijn geen gegevens gerelateerd aan de liquor/bloed-ratio voor
blootstelling bij de mens.
Biotransformatie
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat CYP3A het belangrijkste enzym was dat betrokken is bij
de metabole klaring van ceritinib.
Na een enkelvoudige orale toediening van een radioactieve dosis ceritinib van 750 mg in nuchtere
toestand was ceritinib de belangrijkste circulerende verbinding in humaan plasma. In totaal werden in
plasma 11 circulerende metabolieten in lage spiegels gevonden met een gemiddelde bijdrage aan de
radioactiviteit-AUC van ≤2,3% voor elke metaboliet. De belangrijkste geïdentificeerde routes voor
biotransformatie bij gezonde proefpersonen waren onder meer mono-oxygenatie, O-dealkylering en
N-formylering. Secundaire routes voor biotransformatie betreffende de primaire
biotransformatieproducten omvatten glucuronidering en dehydrogenatie. Additie van een thiolgroep
aan O-gedealkyleerde ceritinib werd ook waargenomen.
Eliminatie
Na enkelvoudige orale doses van ceritinib in nuchtere toestand varieerde de geometrische gemiddelde
schijnbare terminale plasmahalfwaardetijd (T
½
) van ceritinib bij patiënten van 31 tot 41 uur binnen het
dosisbereik van 400 tot 750 mg. Bij dagelijkse orale toediening van ceritinib wordt bij ongeveer
15 dagen steady-state bereikt; deze blijft vervolgens stabiel, met een geometrische gemiddelde
accumulatieratio van 6,2 na 3 weken dagelijkse toediening. De geometrische gemiddelde schijnbare
klaring (CL/F) van ceritinib was na dagelijkse orale toediening van 750 mg bij steady-state
(33,2 liter/uur) lager dan na een enkelvoudige orale dosis van 750 mg (88,5 liter/uur); dit suggereert
dat de farmacokinetiek van ceritinib in de loop van de tijd niet-lineair is.
De primaire excretieroute van ceritinib en zijn metabolieten is in de feces. Van een orale dosis wordt
gemiddeld 68% als onveranderd ceritinib in de feces teruggevonden. Slechts 1,3% van de toegediende
orale dosis wordt in de urine teruggevonden.
59
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de enkelvoudige dosis farmacokinetiek van ceritinib (750 mg in
nuchtere toestand) werd beoordeeld bij patiënten met milde (Child-Pugh klasse A; N = 8), matige
(Child-Pugh klasse B; N = 7), of ernstige (Child-Pugh klasse C; N = 7) leverfunctiestoornis en bij 8
gezonde vrijwilligers met een normale leverfunctie. De geometrische gemiddelde AUC
inf
(ongebonden
AUC
inf
) van ceritinib was verhoogd met respectievelijk 18% (35%) en 2% (22%) bij patiënten met
milde tot matige leverfunctiestoornis, in vergelijking tot gezonde vrijwilligers met een normale
leverfunctie.
De geometrische gemiddelde AUC
inf
(ongebonden AUC
inf
) van ceritinib was verhoogd met 66%
(108%) bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking tot gezonde vrijwilligers met een
normale leverfunctie (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen specifiek
farmacokinetisch onderzoek onder steady-state uitgevoerd.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd.
Afgaande op de beschikbare gegevens is de eliminatie van ceritinib via de nieren verwaarloosbaar
(1,3% van een enkelvoudige oraal toegediende dosis).
Afgaande op een populatie-farmacokinetische analyse van 345 patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis (CLcr 60 tot <90 ml/min), 82 patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CLcr
30 tot <60 ml/min) en 546 patiënten met een normale nierfunctie (≥90 ml/min) was de blootstelling
aan ceritinib bij patiënten met een lichte en matige nierfunctiestoornis en een normale nierfunctie
gelijk; dit duidt erop dat bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis dosisaanpassing niet
noodzakelijk is. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) werden niet in de
klinische onderzoeken van ceritinib opgenomen (zie rubriek 4.2).
Effecten van leeftijd, geslacht en ras
Uit populatie-farmacokinetische analysen is gebleken dat leeftijd, geslacht en ras geen klinisch
belangrijke invloed hadden op de blootstelling aan ceritinib.
Cardiale elektrofysiologie
Het potentieel voor verlenging van het QT-interval van ceritinib werd beoordeeld in zeven klinische
onderzoeken met ceritinib. Om het effect van ceritinib op het QT-interval bij 925 patiënten die
behandeld werden met Zykadia 750 mg eenmaal daags in nuchtere toestand te beoordelen, werden er
seriële ECG's afgenomen na een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Bij 12 patiënten (1,3%) werd
in een categorische outlier-analyse van ECG-gegevens een nieuwe QTc >500 ms aangetoond. Bij
58 patiënten (6,3%) werd een QTc-toename ten opzichte van baseline van >60 ms waargenomen. Een
“central tendency” analyse van de QTc-gegevens bij gemiddelde steady-state-concentratie van
onderzoek A2301 liet zien dat de bovengrens van het 2-zijdige 90%-BI voor QTc-toename ten
opzichte van baseline 15,3 ms was met ceritinib 750 mg in nuchtere toestand. Een farmacokinetische
analyse duidde erop dat ceritinib concentratieafhankelijke toenamen in QTc veroorzaakt (zie
rubriek 4.4).
60
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Veiligheidsfarmacologische onderzoeken wijzen uit dat ceritinib waarschijnlijk niet interfereert met de
vitale functies van het ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel.
In-vitro-gegevens
laten zien
dat de IC50 voor het remmende effect van ceritinib op het hERG-kaliumkanaal 0,4 micromolair was.
Uit een
in vivo
telemetrisch onderzoek bij apen bleek een bescheiden QT-verlenging bij 1 van 4 dieren
na toediening van de hoogste dosis ceritinib. ECG-onderzoeken bij apen na toediening van ceritinib
gedurende 4 of 13 weken hebben geen QT-verlenging of afwijkende ECG's laten zien.
De micronucleustest in TK6-cellen was positief. Er werden geen tekenen waargenomen van
mutageniciteit of clastogeniciteit in andere
in vitro
en
in vivo
genotoxiciteitsonderzoeken met ceritinib.
Een genotoxisch risico bij de mens wordt dan ook niet verwacht.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken met ceritinib uitgevoerd.
Uit reproductietoxicologische onderzoeken (d.w.z. onderzoeken naar embryo-foetale ontwikkeling) bij
zwangere ratten en konijnen bleek geen foetotoxiciteit of teratogeniciteit na toediening van ceritinib
tijdens de organogenese; de maternale plasmablootstelling was echter minder dan die waargenomen
bij de aanbevolen dosis bij mensen. Er zijn geen formele niet-klinische onderzoeken naar de potentiële
effecten van ceritinib op de vruchtbaarheid uitgevoerd.
De belangrijkste toxiciteit gerelateerd aan de toediening van ceritinib bij ratten en apen was ontsteking
van de extrahepatische galwegen in combinatie met verhoogde aantallen neutrofielen in het perifere
bloed. Bij hogere doses breidde de neutrofiele ontstekingen (of ontstekingen waar andere type cellen
bij betrokken zijn) van de extrahepatische galwegen zich uit naar de pancreas en/of het duodenum.
Gastro-intestinale toxiciteit werd bij beide diersoorten waargenomen en werd gekenmerkt door verlies
van lichaamsgewicht, verminderde voedselconsumptie, emesis (aap), diarree en bij hoge doses door
histopathologische laesies als erosie, slijmvliesontsteking en schuimmacrofagen in de
duodenumcrypten en submucosa. Bij beide diersoorten werd ook de lever aangetast bij blootstelling
die de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis bij mensen benadert en omvatte minimale
stijgingen van de levertransaminasen bij enkele dieren en vacuolisatie van het epitheel van de
intrahepatische galwegen. Alveolaire schuimmacrofagen (bevestigde fosfolipidose) werden
waargenomen in de longen van ratten, maar niet bij apen, en de lymfeknopen van ratten en apen
bevatten aggregaten van macrofagen. Doelorgaaneffecten vertoonden partieel tot compleet herstel.
Er werden effecten op de schildklier waargenomen bij zowel de rat (lichte verhogingen van de
concentraties van het ‘thyroid
stimulating hormone’
en tri-jodothyronine/thyroxine T3/T4 zonder
microscopisch correlaat) als de aap (depletie van colloïden bij mannetjes in een 4 weken durend
onderzoek en één aap met diffuse hyperplasie van de follikelcellen en verhoogd ‘thyroid
stimulating
hormone’
bij een hoge dosis in een 13 weken durend onderzoek). Aangezien deze niet-klinische
effecten licht, variabel en inconsistent waren, is de relatie tussen ceritinib en veranderingen in de
schildklier bij dieren onduidelijk.
61
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd
Povidon
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychloortrifluorethyleen) – Aluminium-blisterverpakkingen met
21 filmomhulde tabletten.
Verpakkingen met 84 filmomhulde tabletten (4 blisterverpakkingen per verpakking).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
62
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 22 maart 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
63
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
64
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
150 mg harde capsules
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
150 mg filmomhulde tabletten
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst) ), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
65
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
66
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
67
A. ETIKETTERING
68
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING MET 40 OF 90 HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
40 harde capsules
90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
69
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
40 harde capsules
90 harde capsules
EU/1/15/999/002
EU/1/15/999/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VAN VERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET 150 (3
VERPAKKINGEN VAN 50) HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
150 (3 verpakkingen van 50) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
71
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN VERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) MET 50
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
50 harde capsules. Kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
73
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
76
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
84 filmomhulde tabletten
EU/1/15/999/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg tabletten
ceritinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
78
B. BIJSLUITER
79
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Zykadia?
Zykadia is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof ceritinib bevat. Het wordt gebruikt
voor de behandeling van volwassenen met een gevorderd stadium van een vorm van longkanker, niet-
kleincellige longkanker (NSCLC) genaamd. Zykadia wordt alleen gegeven aan patiënten bij wie de
ziekte het gevolg is van een fout in een gen met de naam ALK (anaplastisch lymfoom kinase).
Hoe werkt Zykadia?
Bij patiënten met fouten in ALK wordt een abnormaal eiwit gevormd dat de groei van de kankercellen
bevordert. Zykadia blokkeert de werking van dit abnormale eiwit en vertraagt zo de groei en
verspreiding van NSCLC.
Als u vragen heeft over hoe Zykadia werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel
deze dan aan uw arts of apotheker.
80
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
-
problemen met uw lever heeft;
-
problemen met uw longen of met ademhalen heeft;
-
problemen met uw hart heeft, waaronder een lagere hartslag, of als er op een elektrocardiogram
(hartfilmpje, ECG) een afwijking van de elektrische activiteit van uw hart te zien is die
‘verlengd QT-interval’ wordt genoemd;
-
diabetes (een hoge suikerspiegel in uw bloed) heeft;
-
problemen met uw alvleesklier (pancreas) heeft;
-
momenteel steroïden inneemt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u tijdens de behandeling met Zykadia last
krijgt van een van de volgende klachten of verschijnselen:
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal. Dit kunnen klachten of
verschijnselen zijn die duiden op leverproblemen;
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid. Dit kunnen verschijnselen
zijn die duiden op longproblemen;
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid. Dit kunnen klachten of problemen zijn die
duiden op hartproblemen;
-
hevige diarree, misselijkheid of braken. Dit zijn verschijnselen die duiden op maag-darm
problemen;
-
overmatige dorst of vaker moeten plassen. Dit kunnen verschijnselen zijn die duiden op een
hoge suikerspiegel in het bloed.
Uw arts moet mogelijk uw behandeling aanpassen of het gebruik van Zykadia tijdelijk of helemaal
stopzetten.
Bloedonderzoek tijdens de behandeling met Zykadia
Uw arts moet voor u begint met de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van
de behandeling en vervolgens maandelijks bloedonderzoeken uitvoeren. Deze onderzoeken zijn
bedoeld om uw leverfunctie te controleren. Uw arts moet ook bloedonderzoeken uitvoeren om de
werking van uw alvleesklier (pancreas) en de suikerspiegel in uw bloed te controleren zowel voor u
met de behandeling met Zykadia begint alsook regelmatig tijdens de behandeling.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zykadia wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
81
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zykadia nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor vrij verkrijgbare geneesmiddelen (bijvoorbeeld bij de drogist) zoals
vitaminen of kruidensupplementen, omdat ze een wisselwerking met Zykadia kunnen hebben. Het is in
het bijzonder belangrijk dat u het meldt als u de volgende geneesmiddelen gebruikt.
Geneesmiddelen die het risico op bijwerkingen met Zykadia kunnen verhogen:
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van aids/hiv (bijv. ritonavir, saquinavir);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van infecties. Hiertoe behoren geneesmiddelen
voor de behandeling van schimmelinfecties (antischimmelmiddelen als ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol) en geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde
typen bacteriële infecties (antibiotica als telitromycine).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Zykadia verminderen:
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie;
-
geneesmiddelen om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen (anti-epileptica als fenytoïne,
carbamazepine of fenobarbital);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van tuberculose (bijv. rifampicine, rifabutine).
Zykadia kan de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de volgende geneesmiddelen doen toenemen:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag of
andere hartproblemen (bijv. amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol,
dofetilide, ibutilide en digoxine);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van maagklachten (bijv. cisapride);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische problemen (bijv. haloperidol,
droperidol, pimozide);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie (bijv. nefazodon);
-
midazolam, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van acute epileptische aanvallen of
als kalmerend middel voor of tijdens operaties of medische ingrepen;
-
warfarine en dabigatran, geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen;
-
diclofenac, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van gewrichtspijn en -ontsteking;
-
alfentanil en fentanyl, geneesmiddelen voor de behandeling van hevige pijn;
-
ciclosporine, sirolimus en tacrolimus, geneesmiddelen gebruikt bij orgaantransplantaties om
afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen;
-
dihydro-ergotamine en ergotamine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van migraine;
-
domperidon, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken;
-
moxifloxacine en claritromycine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties;
-
methadon, een geneesmiddel gebruikt voor pijnbestrijding en voor de behandeling van
opioïdafhankelijkheid;
-
chloroquine en halofantrine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van malaria;
-
topotecan, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker;
-
colchicine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van jicht;
-
pravastatine en rosuvastatine, geneesmiddelen gebruikt voor verlaging van de
cholesterolspiegels;
-
sulfasalazine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekte van de
darm of reumatische gewrichtsontsteking.
82
Twijfelt u of uw geneesmiddel behoort tot een van de hierboven genoemde geneesmiddelen? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Deze geneesmiddelen moeten tijdens uw behandeling met Zykadia met voorzichtigheid worden
gebruikt of mogelijk worden vermeden. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts
mogelijk een ander geneesmiddel aan u voorschrijven.
U moet het ook tegen uw arts zeggen als u al Zykadia inneemt en u vervolgens een nieuw
geneesmiddel voorgeschreven krijgt dat u nog niet eerder tegelijk met Zykadia heeft ingenomen.
Orale anticonceptie
Als u Zykadia inneemt terwijl u ook orale (via de mond ingenomen) anticonceptie gebruikt, kan de
orale anticonceptie onwerkzaam worden.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tijdens de behandeling mag u geen grapefruit eten of grapefruitsap drinken. Hierdoor kan de
hoeveelheid Zykadia in uw bloed zo groot worden dat dit schadelijk is.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens de behandeling met Zykadia en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling moet
u een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Overleg met uw arts over
anticonceptiemethoden die voor u geschikt kunnen zijn.
Zykadia wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen
het mogelijke risico voor de baby. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, of wilt u zwanger
worden? Vraag uw arts dan om advies voordat u dit middel inneemt. Uw arts bespreekt met u de
mogelijke risico's van de inname van Zykadia tijdens de zwangerschap.
Zykadia mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. U en uw arts
besluiten samen of u borstvoeding moet geven of Zykadia innemen. U mag niet beide doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U moet extra goed opletten wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt tijdens het gebruik
van Zykadia omdat bij u problemen met het gezichtsvermogen of vermoeidheid kunnen optreden.
Zykadia bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
83
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
-
De aanbevolen dosering is 450 mg (drie capsules) eenmaal daags ingenomen met voedsel,
alhoewel uw arts deze aanbeveling kan aanpassen indien nodig. Uw arts vertelt u precies
hoeveel capsules u moet innemen. Verander de dosis niet zonder te overleggen met uw arts.
-
Neem Zykadia eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip met voedsel
(bijvoorbeeld een snack of een volledige maaltijd). Als u niet kunt eten wanneer u Zykadia
inneemt, raadpleeg dan uw arts.
−
Slik de capsules in hun geheel door met water. Niet op de capsules kauwen of deze fijnmaken.
-
Als u na het doorslikken van de Zykadia-capsules overgeeft, neem dan geen capsules meer in tot
uw volgende geplande dosis.
Hoelang moet u Zykadia innemen?
-
Blijf Zykadia innemen zolang als dat volgens uw arts nodig is.
-
Dit is een langdurige behandeling, die mogelijk maanden duurt. Uw arts beoordeelt uw
aandoening regelmatig om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Als u vragen heeft over hoelang Zykadia moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of
apotheker.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, of als iemand anders per ongeluk uw
geneesmiddel inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor advies.
Medische behandeling kan noodzakelijk zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u een dosis vergeet in te nemen, hangt af van hoelang het nog duurt tot u uw
volgende dosis moet innemen.
−
Als het nog 12 uur of langer duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, moet u de vergeten
capsules innemen zodra u eraan denkt. Neem vervolgens de volgende capsules op het
gebruikelijke tijdstip in.
−
Als u uw volgende dosis binnen 12 uur moet innemen, sla de vergeten capsules dan over. Neem
vervolgens de volgende capsules op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel voordat u met uw arts heeft overlegd.
Neem direct contact op met uw arts als u andere vragen heeft over het gebruik van dit middel.
84
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Zykadia en zoek onmiddellijk medische hulp als zich bij u een van
de volgende situaties voordoet,
omdat dit verschijnselen van een allergische reactie kunnen zijn:
-
moeite met ademhalen of slikken
-
zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
-
hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan meteen uw arts of apotheker:
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid (mogelijke klachten of verschijnselen van
hartproblemen)
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid (mogelijke verschijnselen
van longproblemen)
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal (mogelijke klachten of
verschijnselen van leverproblemen)
-
hevige diarree, misselijkheid of braken
-
overmatige dorst, vaker moeten plassen (verschijnselen van een hoog suikergehalte in het bloed)
-
Ernstige pijn ter hoogte van de maag (verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier
(pancreas), ook bekend als pancreatitis)
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
vermoeidheid (uitputting en algehele zwakte)
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren (hoog gehalte van
enzymen in het bloed met de naam alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase
en/of gamma-glutamyltransferase en/of alkalinefosfatase in het bloed, hoog gehalte van
bilirubine in het bloed)
-
buikpijn
-
verminderde eetlust
-
gewichtsverlies
-
obstipatie (verstopping)
-
huiduitslag
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de nierfunctie te controleren (hoog gehalte van
creatinine)
-
brandend maagzuur (mogelijk verschijnsel van een aandoening van het maag-darmkanaal)
-
afname van het aantal rode bloedcellen, anemie genaamd
Vaak
(kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
problemen met het gezichtsvermogen
-
laag gehalte van fosfaat in het bloed (dit wordt vastgesteld bij bloedonderzoek)
-
hoog gehalte van de enzymen lipase en/of amylase in het bloed (dit wordt vastgesteld bij
bloedonderzoek)
-
sterk verminderde urineproductie (mogelijk verschijnsel van een nierprobleem)
85
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
-
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ceritinib. Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Capsule-inhoud: siliciumdioxide, colloïdaal watervrij; hydroxypropylcellulose,
laag-gesubstitueerd; natriumzetmeelglycolaat (type A) (zie “Zykadia bevat natrium” in
rubriek 2); magnesiumstearaat; cellulose, microkristallijn.
-
Capsule-omhulsel: gelatine, indigotine (E132) en titaandioxide (E171).
-
Drukinkt: schellak (gebleekt, ontwaxt) glazuur 45%, zwart ijzeroxide (E172),
propyleenglycol en ammoniumhydroxide 28%.
Hoe ziet Zykadia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zykadia harde capsules hebben een witte ondoorzichtige romp en een blauwe ondoorzichtige dop, zijn
ongeveer 23,3 mm lang, met “LDK 150MG” gedrukt op de dop en “NVR” op de romp. Ze bevatten
een wit tot bijna wit poeder.
De capsules worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in verpakkingen met 40,
90 of 150 (3 verpakkingen van 50) capsules. Niet alle verpakkingsgrootten hoeven in uw land
beschikbaar te zijn.
86
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
87
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
88
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
ceritinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Zykadia?
Zykadia is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof ceritinib bevat. Het wordt gebruikt
voor de behandeling van volwassenen met een gevorderd stadium van een vorm van longkanker, niet-
kleincellige longkanker (NSCLC) genaamd. Zykadia wordt alleen gegeven aan patiënten bij wie de
ziekte het gevolg is van een fout in een gen met de naam ALK (anaplastisch lymfoom kinase).
Hoe werkt Zykadia?
Bij patiënten met fouten in ALK wordt een abnormaal eiwit gevormd dat de groei van de kankercellen
bevordert. Zykadia blokkeert de werking van dit abnormale eiwit en vertraagt zo de groei en
verspreiding van NSCLC.
Als u vragen heeft over hoe Zykadia werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel
deze dan aan uw arts of apotheker.
89
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
-
problemen met uw lever heeft;
-
problemen met uw longen of met ademhalen heeft;
-
problemen met uw hart heeft, waaronder een lagere hartslag, of als er op een elektrocardiogram
(hartfilmpje, ECG) een afwijking van de elektrische activiteit van uw hart te zien is die
‘verlengd QT-interval’ wordt genoemd;
-
diabetes (een hoge suikerspiegel in uw bloed) heeft;
-
problemen met uw alvleesklier (pancreas) heeft;
-
momenteel steroïden inneemt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u tijdens de behandeling met Zykadia last
krijgt van een van de volgende klachten of verschijnselen:
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal. Dit kunnen klachten of
verschijnselen zijn die duiden op leverproblemen;
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid. Dit kunnen verschijnselen
zijn die duiden op longproblemen;
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid. Dit kunnen klachten of problemen zijn die
duiden op hartproblemen;
-
hevige diarree, misselijkheid of braken. Dit zijn verschijnselen die duiden op maag-darm
problemen;
-
overmatige dorst of vaker moeten plassen. Dit kunnen verschijnselen zijn die duiden op een
hoge suikerspiegel in het bloed.
Uw arts moet mogelijk uw behandeling aanpassen of het gebruik van Zykadia tijdelijk of helemaal
stopzetten.
Bloedonderzoek tijdens de behandeling met Zykadia
Uw arts moet voor u begint met de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van
de behandeling en vervolgens maandelijks bloedonderzoeken uitvoeren. Deze onderzoeken zijn
bedoeld om uw leverfunctie te controleren. Uw arts moet ook bloedonderzoeken uitvoeren om de
werking van uw alvleesklier (pancreas) en de suikerspiegel in uw bloed te controleren zowel voor u
met de behandeling met Zykadia begint alsook regelmatig tijdens de behandeling.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zykadia wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
90
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zykadia nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor vrij verkrijgbare geneesmiddelen (bijvoorbeeld bij de drogist) zoals
vitaminen of kruidensupplementen, omdat ze een wisselwerking met Zykadia kunnen hebben. Het is in
het bijzonder belangrijk dat u het meldt als u de volgende geneesmiddelen gebruikt.
Geneesmiddelen die het risico op bijwerkingen met Zykadia kunnen verhogen:
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van aids/hiv (bijv. ritonavir, saquinavir);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van infecties. Hiertoe behoren geneesmiddelen
voor de behandeling van schimmelinfecties (antischimmelmiddelen als ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol) en geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde
typen bacteriële infecties (antibiotica als telitromycine).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Zykadia verminderen:
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie;
-
geneesmiddelen om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen (anti-epileptica als fenytoïne,
carbamazepine of fenobarbital);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van tuberculose (bijv. rifampicine, rifabutine).
Zykadia kan de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de volgende geneesmiddelen doen toenemen:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag of
andere hartproblemen (bijv. amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol,
dofetilide, ibutilide en digoxine);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van maagklachten (bijv. cisapride);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische problemen (bijv. haloperidol,
droperidol, pimozide);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie (bijv. nefazodon);
-
midazolam, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van acute epileptische aanvallen of
als kalmerend middel voor of tijdens operaties of medische ingrepen;
-
warfarine en dabigatran, geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen;
-
diclofenac, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van gewrichtspijn en -ontsteking;
-
alfentanil en fentanyl, geneesmiddelen voor de behandeling van hevige pijn;
-
ciclosporine, sirolimus en tacrolimus, geneesmiddelen gebruikt bij orgaantransplantaties om
afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen;
-
dihydro-ergotamine en ergotamine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van migraine;
-
domperidon, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken;
-
moxifloxacine en claritromycine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties;
-
methadon, een geneesmiddel gebruikt voor pijnbestrijding en voor de behandeling van
opioïdafhankelijkheid;
-
chloroquine en halofantrine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van malaria;
-
topotecan, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker;
-
colchicine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van jicht;
-
pravastatine en rosuvastatine, geneesmiddelen gebruikt voor verlaging van de
cholesterolspiegels;
-
sulfasalazine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekte van de
darm of reumatische gewrichtsontsteking.
91
Twijfelt u of uw geneesmiddel behoort tot een van de hierboven genoemde geneesmiddelen? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Deze geneesmiddelen moeten tijdens uw behandeling met Zykadia met voorzichtigheid worden
gebruikt of mogelijk worden vermeden. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts
mogelijk een ander geneesmiddel aan u voorschrijven.
U moet het ook tegen uw arts zeggen als u al Zykadia inneemt en u vervolgens een nieuw
geneesmiddel voorgeschreven krijgt dat u nog niet eerder tegelijk met Zykadia heeft ingenomen.
Orale anticonceptie
Als u Zykadia inneemt terwijl u ook orale (via de mond ingenomen) anticonceptie gebruikt, kan de
orale anticonceptie onwerkzaam worden.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Tijdens de behandeling mag u geen grapefruit eten of grapefruitsap drinken. Hierdoor kan de
hoeveelheid Zykadia in uw bloed zo groot worden dat dit schadelijk is.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens de behandeling met Zykadia en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling moet
u een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Overleg met uw arts over
anticonceptiemethoden die voor u geschikt kunnen zijn.
Zykadia wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen
het mogelijke risico voor de baby. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, of wilt u zwanger
worden? Vraag uw arts dan om advies voordat u dit middel inneemt. Uw arts bespreekt met u de
mogelijke risico's van de inname van Zykadia tijdens de zwangerschap.
Zykadia mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. U en uw arts
besluiten samen of u borstvoeding moet geven of Zykadia innemen. U mag niet beide doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U moet extra goed opletten wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt tijdens het gebruik
van Zykadia omdat bij u problemen met het gezichtsvermogen of vermoeidheid kunnen optreden.
Zykadia bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
92
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
-
De aanbevolen dosering is 450 mg (drie tabletten) eenmaal daags ingenomen met voedsel,
alhoewel uw arts deze aanbeveling kan aanpassen indien nodig. Uw arts vertelt u precies
hoeveel tabletten u moet innemen. Verander de dosis niet zonder te overleggen met uw arts.
-
Neem Zykadia eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip met voedsel
(bijvoorbeeld een snack of een volledige maaltijd). Als u niet kunt eten wanneer u Zykadia
inneemt, raadpleeg dan uw arts.
−
Slik de tabletten in hun geheel door met water. Niet op de capsules kauwen of deze fijnmaken.
-
Als u na het doorslikken van de Zykadia-tabletten overgeeft, neem dan geen tabletten meer in
tot uw volgende geplande dosis.
Hoelang moet u Zykadia innemen?
-
Blijf Zykadia innemen zolang als dat volgens uw arts nodig is.
-
Dit is een langdurige behandeling, die mogelijk maanden duurt. Uw arts beoordeelt uw
aandoening regelmatig om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Als u vragen heeft over hoelang Zykadia moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of
apotheker.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, of als iemand anders per ongeluk uw
geneesmiddel inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor advies.
Medische behandeling kan noodzakelijk zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u een dosis vergeet in te nemen, hangt af van hoelang het nog duurt tot u uw
volgende dosis moet innemen.
−
Als het nog 12 uur of langer duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, moet u de vergeten
tabletten innemen zodra u eraan denkt. Neem vervolgens de volgende tabletten op het
gebruikelijke tijdstip in.
−
Als u uw volgende dosis binnen 12 uur moet innemen, sla de vergeten tabletten dan over. Neem
vervolgens de volgende tabletten op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel voordat u met uw arts heeft overlegd.
Neem direct contact op met uw arts als u andere vragen heeft over het gebruik van dit middel.
93
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Zykadia en zoek onmiddellijk medische hulp als zich bij u een van
de volgende situaties voordoet,
omdat dit verschijnselen van een allergische reactie kunnen zijn:
-
moeite met ademhalen of slikken
-
zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
-
hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan meteen uw arts of apotheker:
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid (mogelijke klachten of verschijnselen van
hartproblemen)
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid (mogelijke verschijnselen
van longproblemen)
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal (mogelijke klachten of
verschijnselen van leverproblemen)
-
hevige diarree, misselijkheid of braken
-
overmatige dorst, vaker moeten plassen (verschijnselen van een hoog suikergehalte in het bloed)
-
Ernstige pijn ter hoogte van de maag (verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier
(pancreas), ook bekend als pancreatitis)
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
vermoeidheid (uitputting en algehele zwakte)
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren (hoog gehalte van
enzymen in het bloed met de naam alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase
en/of gamma-glutamyltransferase en/of alkalinefosfatase in het bloed, hoog gehalte van
bilirubine in het bloed)
-
buikpijn
-
verminderde eetlust
-
gewichtsverlies
-
obstipatie (verstopping)
-
huiduitslag
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de nierfunctie te controleren (hoog gehalte van
creatinine)
-
brandend maagzuur (mogelijk verschijnsel van een aandoening van het maag-darmkanaal)
-
afname van het aantal rode bloedcellen, anemie genaamd
Vaak
(kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
problemen met het gezichtsvermogen
-
laag gehalte van fosfaat in het bloed (dit wordt vastgesteld bij bloedonderzoek)
-
hoog gehalte van de enzymen lipase en/of amylase in het bloed (dit wordt vastgesteld bij
bloedonderzoek)
-
sterk verminderde urineproductie (mogelijk verschijnsel van een nierprobleem)
94
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
-
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ceritinib. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ceritinib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: cellulose, microkristallijn; hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd;
povidon; natriumcroscarmellose (zie “Zykadia bevat natrium” in rubriek 2);
magnesiumstearaat; siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
-
Tabletomhulling: hypromellose; titaniumdioxide (E171); macrogol; talk; indigokarmijn
aluminium lak(E132)
Hoe ziet Zykadia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zykadia filmomhulde tabletten (tabletten) zijn lichtblauw, rond (de diameter bedraagt ongeveer
9,1 mm), biconvex met afgeschuinde randen, zonder inkepingen, gegraveerd met 'NVR' aan de ene
kant en 'ZY1' aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in een verpakking met
84 tabletten (4 blisterverpakkingen van 21 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovenië
95
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
96
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
97
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsule met witte ondoorzichtige romp en blauwe ondoorzichtige dop, maat 00 (de lengte bedraagt
ongeveer 23,3 mm), met 'LDK 150MG' gedrukt op de dop en 'NVR' op de romp, met wit tot bijna
wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die
eerder zijn behandeld met crizotinib.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met ceritinib moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Testen op ALK
Patiënten met ALK-positief NSCLC moeten worden geselecteerd met een nauwkeurige en
gevalideerde ALK-test (zie rubriek 5.1).
Voordat de behandeling met ceritinib wordt gestart, moet de ALK-positieve NSCLC-status worden
vastgesteld. Beoordeling op ALK-positief NSCLC moet worden uitgevoerd door laboratoria met
aantoonbare vaardigheid in de specifieke technologie die wordt toegepast.
Dosering
De aanbevolen dosis van ceritinib is 450 mg eenmaal daags oraal met voedsel, elke dag op hetzelfde
tijdstip.
De maximale aanbevolen dosis met voedsel is 450 mg eenmaal daags oraal. De behandeling moet
worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen.
Als er een dosis wordt gemist, moet de patiënt deze dosis alsnog innemen tenzij de volgende dosis
binnen 12 uur moet worden ingenomen.
Dosisaanpassing van ceritinib en aanbevelingen voor de behandeling van
bijwerkingen
Criteria
Toediening ceritinib
Ernstige of onverdraaglijke misselijkheid,
Het gebruik van ceritinib stopzetten tot verbetering
braken of diarree ondanks optimale
is opgetreden, dan hervatten met een dosis die
behandeling met anti-emetica of
150 mg is verlaagd.
antidiarrhoica
Verhoging van alanineaminotransferase
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
(ALAT) of aspartaataminotransferase
baseline ALAT/ASAT of tot 3 keer ULN optreedt,
(ASAT) >5 keer de bovengrens van normaal dan hervatten met een dosis die 150 mg is verlaagd.
(ULN) met gelijktijdig totaal bilirubine
2 keer ULN
ALAT- of ASAT-verhoging >3 keer ULN
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
met gelijktijdige verhoging van totaal
bilirubine >2 keer ULN (bij afwezigheid van
cholestase of hemolyse)
Behandelinggerelateerde interstitiële
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
longziekte (ILD)/pneumonitis ongeacht de
graad
QT gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc)
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
>500 ms op ten minste 2 afzonderlijke
baseline optreedt of tot een QTc 480 ms, de
elektrocardiogrammen (ECG's)
elektrolyten controleren en zo nodig corrigeren,
vervolgens hervatten met een dosis die 150 mg is
verlaagd.
QTc >500 ms of verandering in QTc >60 ms De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
ten opzichte van baseline en torsade de
pointes of polymorfe ventrikeltachycardie of
klachten/verschijnselen van ernstige aritmie
optreedt tot asymptomatische (graad 1) bradycardie
interventie geïndiceerd)
of tot een hartfrequentie van 60 slagen per minuut
('beats per minute', bpm) of hoger.
Beoordeling van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze
bradycardie veroorzaken, evenals van
antihypertensieve geneesmiddelen.
Als blijkt dat een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel hieraan bijdraagt en dit middel is
stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, hervat dan
bij herstel tot asymptomatische bradycardie of tot
een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de
behandeling met ceritinib met de voorgaande dosis.
Als blijkt dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt, of als het
gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die hieraan bijdragen niet worden stopgezet of de
doses ervan niet worden aangepast, hervat dan bij
herstel tot asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd.
Bradycardiea (levensbedreigende gevolgen,
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten
dringende interventie geïndiceerd)
als is vastgesteld dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt.
Als blijkt dat een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel
hieraan bijdraagt en dit middel is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, hervat dan bij herstel tot
asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd,
en met frequente monitoringb.
Aanhoudende hyperglykemie hoger dan
De behandeling met ceritinib stopzetten tot de
14 mmol/l (250 mg/dl) ondanks optimale
hyperglykemie voldoende onder controle is, dan de
antihyperglykemische therapie
behandeling met ceritinib hervatten met een dosis
die 150 mg is verlaagd.
Indien met optimale medicamenteuze behandeling
geen adequate glucosecontrole kan worden bereikt,
dan de behandeling met ceritinib permanent
stopzetten.
Lipase- of amylaseverhoging graad 3
De behandeling met ceritinib stopzetten tot lipase of
amylase weer is verlaagd tot graad 1, dan de
behandeling hervatten met een dosis die 150 mg
is verlaagd.
a
Hartfrequentie lager dan 60 slagen per minuut (bpm)
b
Permanent stopzetten in geval van recidief.
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ceritinib
Systeem/orgaanklasse
Ceritinib
Frequentiecategorie
N = 925
%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
15,2
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
39,5
Zeer vaak
Hyperglykemie
9,4
Vaak
Hypofosfatemie
5,3
Vaak
Oogaandoeningen
Visusstoornisa
7,0
Vaak
Hartaandoeningen
Pericarditisb
5,8
Vaak
Bradycardiec
2,3
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pneumonitisd
2,1
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarreee
59,3
Zeer vaak
Misselijkheide
42,6
Zeer vaak
Brakene
38,0
Zeer vaak
Buikpijnf
46,1
Zeer vaak
Obstipatie
24,0
Zeer vaak
Slokdarmaandoeningg
14,1
Zeer vaak
Pancreatitis
0,5
Soms
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietestsh
2,2
Vaak
Hepatotoxiciteiti
1,1
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslagj
19,6
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalenk
1,8
Vaak
Nierfunctiestoornisl
1,0
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheidm
48,4
Zeer vaak
Afwijkende leverfunctietestsn
60,5
Zeer vaak
Gewichtsverlies
27,6
Zeer vaak
Verhoogde creatininewaarde in bloed
22,1
Zeer vaak
QT-verlenging op elektrocardiogram
9,7
Vaak
Lipase verhoogd
4,8
Vaak
Amylase verhoogd
7,0
Vaak
Omvat gevallen gemeld binnen de gegroepeerde termen:
a
Visusstoornis (verminderd gezichtsvermogen, wazig zien, fotopsie, zwevende deeltjes in het
glasvocht, verminderde gezichtsscherpte, accommodatiestoornis, presbyopie)
b
Pericarditis (pericardeffusie, pericarditis)
c
Bradycardie (bradycardie, sinusbradycardie)
d
Pneumonitis (interstitiële longziekte, pneumonitis)
e
De frequentie van deze geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid en
braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib eenmaal daags met voedsel (N = 108) in het onderzoek A2112 (ASCEND-8) (zie subrubriek
'Gastro-intestinale bijwerkingen' hieronder)
f
Buikpijn (buikpijn, pijn in de bovenbuik, abdominaal ongemak, epigastrisch ongemak)
g
Slokdarmaandoening (dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie)
h
Afwijkende leverfunctietests (afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie)
i
Hepatotoxiciteit (geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, cholestatische hepatitis,
hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit)
j
Huiduitslag (huiduitslag, acneïforme dermatitis, maculopapulaire huiduitslag)
k
Nierfalen (acute nierschade, nierfalen)
l
Nierfunctiestoornis (azotemie, nierfunctiestoornis)
m
Vermoeidheid (vermoeidheid, asthenie)
n
Afwijkende leverfunctietests (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase
verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd, bilirubine in bloed verhoogd, transaminasen
verhoogd, leverenzymen verhoogd, afwijkende leverfunctietests, verhoogde leverfunctietests,
verhoogd bloedalkalinefosfatase)
Ouderen (65 jaar)
Binnen zeven klinische onderzoeken waren 168 van de 925 met ceritinib behandelde patiënten
(18,2%) 65 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij patiënten van 65 jaar of ouder kwam overeen met
dat bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.2). Er zijn geen veiligheidsgegevens voor patiënten
ouder dan 85 jaar.
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken met ceritinib zijn bij minder dan 1% van de patiënten gelijktijdige
verhogingen waargenomen van ALAT of ASAT hoger dan 3× ULN en totaal bilirubine hoger dan 2×
ULN zonder verhoogd alkalische fosfatase. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden
waargenomen bij 25% van de patiënten die ceritinib kregen. Bij 40,6% van de patiënten werden
voorvallen van hepatotoxiciteit behandeld met onderbreking van de behandeling of dosisverlaging. In
klinische onderzoeken met ceritinib was bij 1% van de patiënten permanente stopzetting van de
behandeling noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverfunctietests, waaronder ALAT, ASAT en totaal bilirubine, moeten voor aanvang van de
behandeling worden uitgevoerd, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van de behandeling
en vervolgens maandelijks, maar vaker bij graad 2, 3 of 4 verhogingen. De patiënten moeten worden
gemonitord op abnormale waarden voor de leverfunctietests en behandeld zoals aanbevolen in
rubriek 4.2 en 4.4.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-
remmers, ATC-code: L01ED02.
Werkingsmechanisme
Ceritinib is een oraal zeer selectieve en krachtige ALK-remmer. Ceritinib remt zowel in vitro als in
vivo de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream-signalling'
eiwitten en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen.
ALK-translocatie bepaalt de expressie van het resulterende fusie-eiwit en de resulterende afwijkende
ALK-signalering bij NSCLC. In de meeste gevallen van NSCLC is EML4 de translocatiepartner voor
ALK; dit genereert een EML4-ALK-fusie-eiwit dat het proteïnekinasedomein van ALK bevat dat is
gefuseerd met het N-terminale gedeelte van EML4. Aangetoond werd dat ceritinib in een
NSCLC-cellijn (H2228) effectief de EML4-ALK-activiteit tegenging, resulterend in remming van de
celproliferatie in vitro en regressie van tumoren in van H2228 afkomstige xenotransplantaten bij
muizen en ratten.
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met niet
eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC
Ceritinib
Chemotherapie
(N = 189)
(N = 187)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
Mediaan, maandend (95%-BI)
16,6 (12,6; 27,2)
8,1 (5,8; 11,1)
HR (95%-BI)a
0,55 (0,42; 0,73)
p-waardeb
<0,001
Algehele overlevingc
Aantal voorvallen, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
Mediaan, maandend (95%-BI)
NE (29,3; NE)
26,2 (22,8; NE)
OS-percentage na 24 maandend, %
70,6 (62,2; 77,5)
58,2 (47,6; 67,5)
(95%-BI)
HR (95%-BI)a
0,73 (0,50; 1,08)
p-waardeb
0,056
Tumorrespons (op basis van de BIRC)
Algeheel responspercentage (95%-BI)
72,5% (65,5; 78,7)
26,7% (20,5; 33,7)
Duur van de respons (op basis van de BIRC)
Aantal responders
137
50
Mediaan, maandend (95%-BI)
23,9 (16,6; NE)
11,1 (7,8; 16,4)
Voorvalvrij percentage na 18 maandend,
59,0 (49,3; 67,4)
30,4 (14,1; 48,6)
% (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c OS-analyse was niet aangepast voor de effecten van crossover.
d Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Kaplan-Meier-curves van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Hazard ratio = 0,55
95%-BI (0,42; 0,73)
er en 80
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI)
at ndi
(maanden)
sv
ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
60
Chemotherapie: 8,1 (5,8; 11,1)
heid (%) d
Log-rank p-waarde = < 0,001
en plaat 40
nlijk rvall o vo
Tijdstippen van censurering
20
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Waarschij geen
Chemotherapie (n/N = 113/187)
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
ceritinib 750 mg
189 155 139 125 116 105
98
76
59
43
32
23
16
11
1
1
1
0
Chemotherapie
187 136 114 82
71
60
53
35
24
16
11
5
3
1
1
0
0
0
Afbeelding 2
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Kaplan-Meier-curve van de algehele
overleving per behandelingsgroep
100
er en
at nd
i 80
sv
60
heid (%) d en plaat
Hazard ratio = 0,73
95%-BI (0,50; 1,08)
nlijk rvallo 40
vo
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
ceritinib 750 mg: NE (29,3; NE)
20
Waarschij geen
Tijdstippen van censurering
Chemotherapie: 26,2 (22,8; NE)
ceritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Log-rank p-waarde = 0,056
0
Chemotherapie (n/N = 59/187)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
20 22
24 26 28
30 32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
ceritinib 750 mg
189 180 175 171 165 155 150 138 103 77
56
39
26
18
6
3
2
0
Chemotherapie
187 172 161 150 146 141 134 124 97
69
49
35
19
10
5
1
0
0
ASCEND-5 (onderzoek A2303) Overzicht van de werkzaamheidsresultaten bij
patiënten met eerder behandeld ALK-positief metastatisch/gevorderd NSCLC
Ceritinib
Chemotherapie
(N = 115)
(N = 116)
Duur van follow-up
16,5
Mediaan (maanden) (min max)
(2,8 30,9)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
5,4 (4,1; 6,9)
1,6 (1,4; 2,8)
HR (95%-BI)a
0,49 (0,36; 0,67)
p-waardeb
< 0,001
Algehele overlevingc
Aantal voorvallen, n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
18,1 (13,4; 23,9)
20,1 (11,9; 25,1)
HR (95%-BI)a
1,00 (0,67; 1,49)
p-waardeb
0,496
Tumorresponsen (op basis van de BIRC)
Objectief responspercentage (95%-BI)
39,1% (30,2; 48,7)
6,9% (3,0; 13,1)
Responsduur
Aantal responders
45
8
Mediaan, maandend (95%-BI)
6,9 (5,4; 8,9)
8,3 (3,5; NE)
Schatting van de waarschijnlijkheid dat er
31,5% (16,7%;
45,7% (6,9%; 79,5%)
9 maanden later geen voorvallen hebben
47,3%)
plaatsgevondend (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c De analyse van de algehele overleving werd niet aangepast voor de mogelijk verstorende
effecten van crossover.
d Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
ASCEND-5 (onderzoek A2303) Kaplan-Meier-curve van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chemotherapie (n/N = 89/116)
80
n
Hazard ratio = 0,49
95%-BI (0,36; 0,67)
gee
er
at
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
60
Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
en
d
Chemotherapie: 1,6 (1,4; 2,8)
vin
heid (%) d
Log-rank p-waarde = < 0,001
aats
40
nlijk
rvallen pl
o
20
Waarschij
vo
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Ceritinib 750 mg
115
87
68
40
31
18
12
9
4
3
2
1
0
Chemotherapie
116
45
26
12
9
6
2
2
2
0
0
0
0
per behandelingsgroep
100
allen
80
orv
n vo
gee
60
er
Tijdstippen van censurering
at
Ceritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chemotherapie (n/N = 50/116)
40
Hazard ratio = 1,00
95%-BI (0,67; 1,49)
heid (%) d
nlijk
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
20
Ceritinib 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)
vinden
Chemotherapie: 20,1 (11,9; 25,1)
Waarschij
plaats
Log-rank p-waarde = 0,496
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd
Aantal patiënten dat nog
(maanden)
steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Ceritinib 750 mg 115
107
92
83
71
61
52
37
28
23
13
8
2
2
0
0
Chemotherapie
116
109
91
78
66
53
43
39
29
22
17
7
5
2
1
0
Er werd gebruikgemaakt van de volgende door de patiënten ingevulde vragenlijsten om informatie
vanuit hun oogpunt te verzamelen: de EORTC-QLQ-C30/LC13 (European Organization for Research
and Treatment of Cancer, Quality of Life), de LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) en de EQ-5D-5L
(EuroQol 5 Dimensions 5 Levels). 75% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met
ceritinib en met chemotherapie vulden de LCSS-vragenlijsten in op de meeste tijdpunten in de loop
van het onderzoek. Er werden significante verbeteringen gemeld voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie (vier van zes LCSS- en 10 van 12 QLQ-LC13-klachtscores) voor het merendeel van de
voor longkanker specifieke verschijnselen. Ceritinib verlengde significant de tijd tot verergering van
voor longkanker specifieke verschijnselen zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,40; 95%-BI: 0,25; 0,65, mediane tijd tot achteruitgang [TTD] 18,0 maanden [95%-BI:
13,4; NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 4,4 maanden [95%-BI: 1,6, 8,6] in de
behandelingsgroep met chemotherapie; LC13: HR = 0,34; 95%-BI: 0,22; 0,52, mediane TTD
11,1 maanden [95%-BI: 7,1; 14,2] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 2,1 maanden
[95%-BI: 1,0; 5,6] in de behandelingsgroep met chemotherapie). Uit de EQ-5D-vragenlijst bleek een
significante verbetering van de algehele gezondheidsstatus voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie.
ASCEND-8 (Onderzoek A2112) - Effectiviteitsresultaten bij patiënten met voorheen
onbehandeld ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC volgens de
BIRC
Effectiviteitsparameter
Ceritinib 450 mg met voedsel
Ceritinib 750 mg in
(N = 73)
nuchtere toestand (N = 74)
Overall Response Rate (ORR:
57 (78,1)
56 (75,7)
CR+PR), n (%) (95% BI)a
(66,9; 86,9)
(64,3; 84,9)
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Complete Respons (CR), Partiële Respons (PR) bevestigd door herhaalde beoordelingen uitgevoerd
niet minder dan 4 weken nadat responscriteria voor het eerst werden gehaald
Overall response rate zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
aExact binomiaal 95% betrouwbaarheidsinterval
ALK-positief gevorderd NSCLC overzicht van de werkzaamheidsresultaten uit
onderzoeken X2101 en A2201
Onderzoek X2101
Onderzoek A2201
ceritinib 750 mg
ceritinib 750 mg
N = 163
N = 140
Duur van follow-up
10,2
14,1
Mediaan (maanden) (min
(0,1 24,1)
(0,1 35,5)
max)
Algeheel responspercentage
Onderzoeker (95%-BI)
56,4% (48,5; 64,2)
40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95%-BI)
46,0% (38,2; 54,0)
35,7% (27,8; 44,2)
Responsduur*
Onderzoeker (maanden,
8,3 (6,8; 9,7)
10,6 (7,4; 14,7)
95%-BI)
BIRC (maanden, 95%-BI)
8,8 (6,0; 13.1)
12,9 (9,3; 18,4)
Progressievrije overleving
Onderzoeker (maanden,
6,9 (5,6; 8,7)
5,8 (5,4; 7,6)
95%-BI)
BIRC (maanden,95%-BI)
7,0 (5,7; 8,7)
7,4 (5,6; 10,9)
Algehele overleving (maanden,
16,7 (14,8; NE)
15,6 (13,6; 24,2)
95%-BI)
NS = niet schatbaar
Onderzoek X2101: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.0
Onderzoek A2201: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.1
*Omvat alleen patiënten met bevestigde CR, PR
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Cellulose, microkristallijn
Hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Capsule-omhulsel
Gelatine
Indigotine (E132)
Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt
Schellak (gebleekt, ontwaxt) glazuur 45%
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide 28%
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychloortrifluorethyleen) Aluminium-blisterverpakkingen met
10 harde capsules.
Verpakkingen met 40, 90 of 150 (3 verpakkingen van 50) harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 22 maart 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ceritinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Lichtblauwe, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met afgeschuinde randen, zonder inkepingen,
gegraveerd met 'NVR' aan de ene kant en 'ZY1' aan de andere kant. Geschatte diameter: 9,1 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).
Zykadia als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die
eerder zijn behandeld met crizotinib.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met ceritinib moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Testen op ALK
Patiënten met ALK-positief NSCLC moeten worden geselecteerd met een nauwkeurige en
gevalideerde ALK-test (zie rubriek 5.1).
Voordat de behandeling met ceritinib wordt gestart, moet de ALK-positieve NSCLC-status worden
vastgesteld. Beoordeling op ALK-positief NSCLC moet worden uitgevoerd door laboratoria met
aantoonbare vaardigheid in de specifieke technologie die wordt toegepast.
Dosisaanpassing van ceritinib en aanbevelingen voor de behandeling van
bijwerkingen
Criteria
Toediening ceritinib
Ernstige of onverdraaglijke misselijkheid,
Het gebruik van ceritinib stopzetten tot verbetering
braken of diarree ondanks optimale
is opgetreden, dan hervatten met een dosis die
behandeling met anti-emetica of
150 mg is verlaagd.
antidiarrhoica
Verhoging van alanineaminotransferase
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
(ALAT) of aspartaataminotransferase
baseline ALAT/ASAT of tot 3 keer ULN optreedt,
(ASAT) >5 keer de bovengrens van normaal dan hervatten met een dosis die 150 mg is verlaagd.
(ULN) met gelijktijdig totaal bilirubine
2 keer ULN
ALAT- of ASAT-verhoging >3 keer ULN
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
met gelijktijdige verhoging van totaal
bilirubine >2 keer ULN (bij afwezigheid van
cholestase of hemolyse)
Behandelinggerelateerde interstitiële
De behandeling met ceritinib Zykadia permanent
longziekte (ILD)/pneumonitis ongeacht de
stopzetten.
graad
Het gebruik van ceritinib stopzetten totdat herstel tot
>500 ms op ten minste 2 afzonderlijke
baseline optreedt of tot een QTc 480 ms, de
elektrocardiogrammen (ECG's)
elektrolyten controleren en zo nodig corrigeren,
vervolgens hervatten met een dosis die 150 mg is
verlaagd.
QTc >500 ms of verandering in QTc >60 ms De behandeling met ceritinib permanent stopzetten.
ten opzichte van baseline en torsade de
pointes of polymorfe ventrikeltachycardie of
klachten/verschijnselen van ernstige aritmie
Bradycardiea (symptomatisch, kan ernstig en De behandeling met ceritinib stopzetten tot herstel
medisch significant zijn, medische
optreedt tot asymptomatische (graad 1) bradycardie
interventie geïndiceerd)
of tot een hartfrequentie van 60 slagen per minuut
('beats per minute', bpm) of hoger.
Beoordeling van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze
bradycardie veroorzaken, evenals van
antihypertensieve geneesmiddelen.
Als blijkt dat een gelijktijdig toegediend
geneesmiddel hieraan bijdraagt en dit middel is
stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, hervat dan
bij herstel tot asymptomatische bradycardie of tot
een hartfrequentie van 60 bpm of hoger de
behandeling met ceritinib met de voorgaande dosis.
Als blijkt dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt, of als het
gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
die hieraan bijdragen niet worden stopgezet of de
doses ervan niet worden aangepast, hervat dan bij
herstel tot asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd.
Bradycardiea (levensbedreigende gevolgen,
De behandeling met ceritinib permanent stopzetten
dringende interventie geïndiceerd)
als is vastgesteld dat er geen gelijktijdig toegediend
geneesmiddel is dat hieraan bijdraagt.
Als blijkt dat een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel
hieraan bijdraagt en dit middel is stopgezet, of de
dosis ervan is aangepast, hervat dan bij herstel tot
asymptomatische bradycardie of tot een
hartfrequentie van 60 bpm of hoger de behandeling
met ceritinib met een dosis die 150 mg is verlaagd,
en met frequente monitoringb.
Aanhoudende hyperglykemie hoger dan
De behandeling met ceritinib stopzetten tot de
14 mmol/l (250 mg/dl) ondanks optimale
hyperglykemie voldoende onder controle is, dan de
antihyperglykemische therapie
behandeling met ceritinib hervatten met een dosis
die 150 mg is verlaagd.
Indien met optimale medicamenteuze behandeling
geen adequate glucosecontrole kan worden bereikt,
dan de behandeling met ceritinib permanent
stopzetten.
Lipase- of amylaseverhoging graad 3
De behandeling met ceritinib stopzetten tot lipase of
amylase weer is verlaagd tot graad 1, dan de
behandeling hervatten met een dosis die 150 mg
is verlaagd.
a
Hartfrequentie lager dan 60 slagen per minuut (bpm)
b
Permanent stopzetten in geval van recidief.
Bijwerkingen bij patiënten behandeld met ceritinib
Systeem/orgaanklasse
Ceritinib
Frequentiecategorie
N = 925
%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
15,2
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
39,5
Zeer vaak
Hyperglykemie
9,4
Vaak
Hypofosfatemie
5,3
Vaak
Oogaandoeningen
Visusstoornisa
7,0
Vaak
Hartaandoeningen
Pericarditisb
5,8
Vaak
Bradycardiec
2,3
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pneumonitisd
2,1
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarreee
59,3
Zeer vaak
Misselijkheide
42,6
Zeer vaak
Brakene
38,0
Zeer vaak
Buikpijnf
46,1
Zeer vaak
Obstipatie
24,0
Zeer vaak
Slokdarmaandoeningg
14,1
Zeer vaak
Pancreatitis
0,5
Soms
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietestsh
2,2
Vaak
Hepatotoxiciteiti
1,1
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslagj
19,6
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalenk
1,8
Vaak
Nierfunctiestoornisl
1,0
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheidm
48,4
Zeer vaak
Afwijkende leverfunctietestsn
60,5
Zeer vaak
Gewichtsverlies
27,6
Zeer vaak
Verhoogde creatininewaarde in bloed
22,1
Zeer vaak
QT-verlenging op elektrocardiogram
9,7
Vaak
Lipase verhoogd
4,8
Vaak
Amylase verhoogd
7,0
Vaak
Omvat gevallen gemeld binnen de gegroepeerde termen:
a
Visusstoornis (verminderd gezichtsvermogen, wazig zien, fotopsie, zwevende deeltjes in het
glasvocht, verminderde gezichtsscherpte, accommodatiestoornis, presbyopie)
b
Pericarditis (pericardeffusie, pericarditis)
c
Bradycardie (bradycardie, sinusbradycardie)
d
Pneumonitis (interstitiële longziekte, pneumonitis)
e
De frequentie van deze geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid en
braken) is gebaseerd op patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 450 mg
ceritinib eenmaal daags met voedsel (N = 108) in het onderzoek A2112 (ASCEND-8) (zie subrubriek
'Gastro-intestinale bijwerkingen' hieronder)
f
Buikpijn (buikpijn, pijn in de bovenbuik, abdominaal ongemak, epigastrisch ongemak)
g
Slokdarmaandoening (dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie)
h
Afwijkende leverfunctietests (afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie)
i
Hepatotoxiciteit (geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, cholestatische hepatitis,
hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit)
j
Huiduitslag (huiduitslag, acneïforme dermatitis, maculopapulaire huiduitslag)
k
Nierfalen (acute nierschade, nierfalen)
l
Nierfunctiestoornis (azotemie, nierfunctiestoornis)
m
Vermoeidheid (vermoeidheid, asthenie)
n
Afwijkende leverfunctietests (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase
verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd, bilirubine in bloed verhoogd, transaminasen
verhoogd, leverenzymen verhoogd, afwijkende leverfunctietests, verhoogde leverfunctietests,
verhoogd bloedalkalinefosfatase)
Ouderen (65 jaar)
Binnen zeven klinische onderzoeken waren 168 van de 925 met ceritinib behandelde patiënten
(18,2%) 65 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij patiënten van 65 jaar of ouder kwam overeen met
dat bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.2). Er zijn geen veiligheidsgegevens voor patiënten
ouder dan 85 jaar.
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken met ceritinib zijn bij minder dan 1% van de patiënten gelijktijdige
verhogingen waargenomen van ALAT of ASAT hoger dan 3× ULN en totaal bilirubine hoger dan 2×
ULN zonder verhoogd alkalische fosfatase. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden
waargenomen bij 25% van de patiënten die ceritinib kregen. Bij 40,6% van de patiënten werden
voorvallen van hepatotoxiciteit behandeld met onderbreking van de behandeling of dosisverlaging. In
klinische onderzoeken met ceritinib was bij 1% van de patiënten permanente stopzetting van de
behandeling noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Leverfunctietests, waaronder ALAT, ASAT en totaal bilirubine, moeten voor aanvang van de
behandeling worden uitgevoerd, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van de behandeling
en vervolgens maandelijks, maar vaker bij graad 2, 3 of 4 verhogingen. De patiënten moeten worden
gemonitord op abnormale waarden voor de leverfunctietests en behandeld zoals aanbevolen in
rubriek 4.2 en 4.4.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-
remmers, ATC-code: L01ED02.
Werkingsmechanisme
Ceritinib is een oraal zeer selectieve en krachtige ALK-remmer. Ceritinib remt zowel in vitro als in
vivo de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream-signalling'
eiwitten en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen.
ALK-translocatie bepaalt de expressie van het resulterende fusie-eiwit en de resulterende afwijkende
ALK-signalering bij NSCLC. In de meeste gevallen van NSCLC is EML4 de translocatiepartner voor
ALK; dit genereert een EML4-ALK-fusie-eiwit dat het proteïnekinasedomein van ALK bevat dat is
gefuseerd met het N-terminale gedeelte van EML4. Aangetoond werd dat ceritinib in een
NSCLC-cellijn (H2228) effectief de EML4-ALK-activiteit tegenging, resulterend in remming van de
celproliferatie in vitro en regressie van tumoren in van H2228 afkomstige xenotransplantaten bij
muizen en ratten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niet eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC gerandomiseerd fase 3-onderzoek A2301
(ASCEND-4)
De werkzaamheid en de veiligheid van ceritinib voor de behandeling van gevorderd ALK-positief
NSCLC bij patiënten die nog geen eerdere systemische behandeling als antikankertherapie hebben
gekregen (inclusief ALK-remmer), met uitzondering van neoadjuvante of adjuvante therapie, zijn
aangetoond in het mondiale, gerandomiseerde, multicenter, open-label fase 3-onderzoek A2301.
In totaal werden 376 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (gestratificeerd op basis van
de WGO-performancestatus, eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie en de
aanwezigheid/afwezigheid van een hersenmetastase bij screening) naar ceritinib (750 mg per dag, op
een nuchtere maag) of chemotherapie (op basis van de keuze van de onderzoeksarts was dat
pemetrexed [500 mg/m2] plus cisplatine [75 mg/m2] of carboplatine [AUC 5-6], elke 21 dagen
toegediend). Patiënten die zonder progressieve ziekte 4 chemotherapiecycli (inductie) voltooiden,
kregen vervolgens elke 21 dagen pemetrexed (500 mg/m2) als enige onderhoudstherapie.
Honderdnegenentachtig (189) patiënten werden gerandomiseerd naar ceritinib en
honderdzevenentachtig (187) naar chemotherapie.
De mediane leeftijd was 54 jaar (bereik: 22 tot 81 jaar); 78,5% van de patiënten was jonger dan
65 jaar. Een totaal van 57,4% van de patiënten was vrouw. 53,7% van de studiepopulatie was
Kaukasisch, 42,0% Aziatisch, 1,6% negroïde en 2,6% van een ander ras. De meerderheid van
patiënten had adenocarcinoom (96,5%) en had ofwel nooit gerookt of was voormalige roker (92,0%).
De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus was 0/1/2 bij
37,0%/56,4%/6,4% van de patiënten, en 32,2% had een hersenmetastase bij baseline. 59,5% van de
patiënten met hersenmetastase bij baseline kreeg geen voorafgaande radiotherapie van de hersenen.
Patiënten met symptomatische CZS (centraal zenuwstelsel) -metastasen die neurologisch instabiel
waren of verhoogde dosissen steroïden nodig hadden om CZS-klachten onder controle te houden
binnen de 2 weken voor screening, werden uitgesloten van de studie.
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met niet
eerder behandeld ALK-positief gevorderd NSCLC
Ceritinib
Chemotherapie
(N = 189)
(N = 187)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
Mediaan, maandend (95%-BI)
16,6 (12,6; 27,2)
8,1 (5,8; 11,1)
HR (95%-BI)a
0,55 (0,42; 0,73)
p-waardeb
<0,001
Algehele overlevingc
Aantal voorvallen, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
Mediaan, maandend (95%-BI)
NE (29,3; NE)
26,2 (22,8; NE)
OS-percentage na 24 maandend, %
70,6 (62,2; 77,5)
58,2 (47,6; 67,5)
(95%-BI)
HR (95%-BI)a
0,73 (0,50; 1,08)
p-waardeb
0,056
Tumorrespons (op basis van de BIRC)
Algeheel responspercentage (95%-BI)
72,5% (65,5; 78,7)
26,7% (20,5; 33,7)
Duur van de respons (op basis van de BIRC)
Aantal responders
137
50
Mediaan, maandend (95%-BI)
23,9 (16,6; NE)
11,1 (7,8; 16,4)
Voorvalvrij percentage na 18 maandend,
59,0 (49,3; 67,4)
30,4 (14,1; 48,6)
% (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c OS-analyse was niet aangepast voor de effecten van crossover.
d Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Kaplan-Meier-curves van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Hazard ratio = 0,55
95%-BI (0,42; 0,73)
er en 80
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI)
at ndi
(maanden)
sv
ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
60
Chemotherapie: 8,1 (5,8; 11,1)
heid (%) d
Log-rank p-waarde = < 0,001
en plaat 40
nlijk rvall o vo
Tijdstippen van censurering
20
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Waarschij geen
Chemotherapie (n/N = 113/187)
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
ceritinib 750 mg
189 155 139 125 116 105
98
76
59
43
32
23
16
11
1
1
1
0
Chemotherapie
187 136 114 82
71
60
53
35
24
16
11
5
3
1
1
0
0
0
Afbeelding 2
ASCEND-4 (onderzoek A2301) Kaplan-Meier-curve van de algehele
overleving per behandelingsgroep
100
er en
at nd
i 80
sv
60
heid (%) d en plaat
Hazard ratio = 0,73
95%-BI (0,50; 1,08)
nlijk rvallo 40
vo
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
ceritinib 750 mg: NE (29,3; NE)
20
Waarschij geen
Tijdstippen van censurering
Chemotherapie: 26,2 (22,8; NE)
ceritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Log-rank p-waarde = 0,056
0
Chemotherapie (n/N = 59/187)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
20 22
24 26 28
30 32
34
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
ceritinib 750 mg
189 180 175 171 165 155 150 138 103 77
56
39
26
18
6
3
2
0
Chemotherapie
187 172 161 150 146 141 134 124 97
69
49
35
19
10
5
1
0
0
ASCEND-5 (onderzoek A2303) Overzicht van de werkzaamheidsresultaten bij
patiënten met eerder behandeld ALK-positief metastatisch/gevorderd NSCLC
Ceritinib
Chemotherapie
(N = 115)
(N = 116)
Duur van follow-up
16,5
Mediaan (maanden) (min max)
(2,8 30,9)
Progressievrije overleving (op basis van de
BIRC)
Aantal voorvallen, n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
5,4 (4,1; 6,9)
1,6 (1,4; 2,8)
HR (95%-BI)a
0,49 (0,36; 0,67)
p-waardeb
< 0,001
Algehele overlevingc
Aantal voorvallen, n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
18,1 (13,4; 23,9)
20,1 (11,9; 25,1)
HR (95%-BI)a
1,00 (0,67; 1,49)
p-waardeb
0,496
Tumorresponsen (op basis van de BIRC)
Objectief responspercentage (95%-BI)
39,1% (30,2; 48,7)
6,9% (3,0; 13,1)
Responsduur
Aantal responders
45
8
Mediaan, maandend (95%-BI)
6,9 (5,4; 8,9)
8,3 (3,5; NE)
Schatting van de waarschijnlijkheid dat er
31,5% (16,7%;
45,7% (6,9%; 79,5%)
9 maanden later geen voorvallen hebben
47,3%)
plaatsgevondend (95%-BI)
HR = hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; BIRC = onafhankelijke geblindeerde
beoordelingscommissie (Blinded Independent Review Committee); NE = niet te schatten
(Not Estimable)
a Gebaseerd op de gestratificeerde 'proportional hazards'-analyse van Cox.
b Gebaseerd op de gestratificeerde log-ranktest.
c De analyse van de algehele overleving werd niet aangepast voor de mogelijk verstorende
effecten van crossover.
d Geschat door gebruik te maken van de Kaplan-Meier-methode.
ASCEND-5 (onderzoek A2303) Kaplan-Meier-curve van progressievrije
overleving zoals beoordeeld door de BIRC
100
Tijdstippen van censurering
Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chemotherapie (n/N = 89/116)
80
n
Hazard ratio = 0,49
95%-BI (0,36; 0,67)
gee
er
at
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
60
Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
en
d
Chemotherapie: 1,6 (1,4; 2,8)
vin
heid (%) d
Log-rank p-waarde = < 0,001
aats
40
nlijk
rvallen pl
o
20
Waarschij
vo
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tijd (maanden)
Aantal patiënten dat nog steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Ceritinib 750 mg
115
87
68
40
31
18
12
9
4
3
2
1
0
Chemotherapie
116
45
26
12
9
6
2
2
2
0
0
0
0
per behandelingsgroep
100
vallen
80
voor
n
gee
60
er
Tijdstippen van censurering
at
Ceritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chemotherapie (n/N = 50/116)
40
Hazard ratio = 1,00
95%-BI (0,67; 1,49)
heid (%) d
nlijk
Kaplan-Meier-medianen (95%-BI) (maanden)
20
Ceritinib 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)
vinden
Chemotherapie: 20,1 (11,9; 25,1)
Waarschij
plaats
Log-rank p-waarde = 0,496
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd
Aantal patiënten dat nog
(maanden)
steeds risico loopt
Tijd (maanden)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Ceritinib 750 mg 115
107
92
83
71
61
52
37
28
23
13
8
2
2
0
0
Chemotherapie
116
109
91
78
66
53
43
39
29
22
17
7
5
2
1
0
Er werd gebruikgemaakt van de volgende door de patiënten ingevulde vragenlijsten om informatie
vanuit hun oogpunt te verzamelen: de EORTC-QLQ-C30/LC13 (European Organization for Research
and Treatment of Cancer, Quality of Life), de LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) en de EQ-5D-5L
(EuroQol 5 Dimensions 5 Levels). 75% of meer van de patiënten in de behandelingsgroepen met
ceritinib en met chemotherapie vulden de LCSS-vragenlijsten in op de meeste tijdpunten in de loop
van het onderzoek. Er werden significante verbeteringen gemeld voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie (vier van zes LCSS- en 10 van 12 QLQ-LC13-klachtscores) voor het merendeel van de
voor longkanker specifieke verschijnselen. Ceritinib verlengde significant de tijd tot verergering van
voor longkanker specifieke verschijnselen zoals hoesten, pijn en dyspneu (samengesteld eindpunt
LCSS: HR = 0,40; 95%-BI: 0,25; 0,65, mediane tijd tot achteruitgang [TTD] 18,0 maanden [95%-BI:
13,4; NE] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 4,4 maanden [95%-BI: 1,6, 8,6] in de
behandelingsgroep met chemotherapie; LC13: HR = 0,34; 95%-BI: 0,22; 0,52, mediane TTD
11,1 maanden [95%-BI: 7,1; 14,2] in de behandelingsgroep met ceritinib versus 2,1 maanden
[95%-BI: 1,0; 5,6] in de behandelingsgroep met chemotherapie). Uit de EQ-5D-vragenlijst bleek een
significante verbetering van de algehele gezondheidsstatus voor ceritinib in vergelijking met
chemotherapie.
ASCEND-8 (Onderzoek A2112) - Effectiviteitsresultaten bij patiënten met voorheen
onbehandeld ALK-positief lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC volgens de
BIRC
Effectiviteitsparameter
Ceritinib 450 mg met voedsel
Ceritinib 750 mg in
(N = 73)
nuchtere toestand (N = 74)
Overall Response Rate (ORR:
57 (78,1)
56 (75,7)
CR+PR), n (%) (95% BI)a
(66,9; 86,9)
(64,3; 84,9)
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Complete Respons (CR), Partiële Respons (PR) bevestigd door herhaalde beoordelingen uitgevoerd
niet minder dan 4 weken nadat responscriteria voor het eerst werden gehaald
Overall response rate zoals vastgesteld door de BIRC op basis van RECIST 1.1
aExact binomiaal 95% betrouwbaarheidsinterval
ALK-positief gevorderd NSCLC overzicht van de werkzaamheidsresultaten uit
onderzoeken X2101 en A2201
Onderzoek X2101
Onderzoek A2201
ceritinib 750 mg
ceritinib 750 mg
N = 163
N = 140
Duur van follow-up
10,2
14,1
Mediaan (maanden) (min
(0,1 24,1)
(0,1 35,5)
max)
Algeheel responspercentage
Onderzoeker (95%-BI)
56,4% (48,5; 64,2)
40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95%-BI)
46,0% (38,2; 54,0)
35,7% (27,8; 44,2)
Responsduur*
Onderzoeker (maanden,
8,3 (6,8; 9,7)
10,6 (7,4; 14,7)
95%-BI)
BIRC (maanden, 95%-BI)
8,8 (6,0; 13.1)
12,9 (9,3; 18,4)
Progressievrije overleving
Onderzoeker (maanden,
6,9 (5,6; 8,7)
5,8 (5,4; 7,6)
95%-BI)
BIRC (maanden,95%-BI)
7,0 (5,7; 8,7)
7,4 (5,6; 10,9)
Algehele overleving (maanden,
16,7 (14,8; NE)
15,6 (13,6; 24,2)
95%-BI)
NS = niet schatbaar
Onderzoek X2101: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.0
Onderzoek A2201: responsen beoordeeld op basis van RECIST 1.1
*Omvat alleen patiënten met bevestigde CR, PR
In de onderzoeken X2101 en A2201 werden bij respectievelijk 60,1% en 71,4% van de patiënten
hersenmetastasen waargenomen. De ORR, DOR en PFS (volgens beoordeling door de BIRC) voor
patiënten met hersenmetastasen bij baseline waren in lijn met de ORR, DOR en PFS gerapporteerd
voor de hele populatie van deze onderzoeken.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd
Povidon
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychloortrifluorethyleen) Aluminium-blisterverpakkingen met
21 filmomhulde tabletten.
Verpakkingen met 84 filmomhulde tabletten (4 blisterverpakkingen per verpakking).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 22 maart 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
150 mg harde capsules
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
150 mg filmomhulde tabletten
Lek farmacevtska druzba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst) ), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A.
ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
40 harde capsules
90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/002
40 harde capsules
EU/1/15/999/003
90 harde capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
150 (3 verpakkingen van 50) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
50 harde capsules. Kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
ceritinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg ceritinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/999/004
84 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zykadia 150 mg tabletten
ceritinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B.
BIJSLUITER
Zykadia 150 mg harde capsules
ceritinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Zykadia?
Zykadia is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof ceritinib bevat. Het wordt gebruikt
voor de behandeling van volwassenen met een gevorderd stadium van een vorm van longkanker, niet-
kleincellige longkanker (NSCLC) genaamd. Zykadia wordt alleen gegeven aan patiënten bij wie de
ziekte het gevolg is van een fout in een gen met de naam ALK (anaplastisch lymfoom kinase).
Hoe werkt Zykadia?
Bij patiënten met fouten in ALK wordt een abnormaal eiwit gevormd dat de groei van de kankercellen
bevordert. Zykadia blokkeert de werking van dit abnormale eiwit en vertraagt zo de groei en
verspreiding van NSCLC.
Als u vragen heeft over hoe Zykadia werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel
deze dan aan uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
-
problemen met uw lever heeft;
-
problemen met uw longen of met ademhalen heeft;
-
problemen met uw hart heeft, waaronder een lagere hartslag, of als er op een elektrocardiogram
(hartfilmpje, ECG) een afwijking van de elektrische activiteit van uw hart te zien is die
`verlengd QT-interval' wordt genoemd;
-
diabetes (een hoge suikerspiegel in uw bloed) heeft;
-
problemen met uw alvleesklier (pancreas) heeft;
-
momenteel steroïden inneemt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u tijdens de behandeling met Zykadia last
krijgt van een van de volgende klachten of verschijnselen:
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal. Dit kunnen klachten of
verschijnselen zijn die duiden op leverproblemen;
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid. Dit kunnen verschijnselen
zijn die duiden op longproblemen;
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid. Dit kunnen klachten of problemen zijn die
duiden op hartproblemen;
-
hevige diarree, misselijkheid of braken. Dit zijn verschijnselen die duiden op maag-darm
problemen;
-
overmatige dorst of vaker moeten plassen. Dit kunnen verschijnselen zijn die duiden op een
hoge suikerspiegel in het bloed.
Uw arts moet mogelijk uw behandeling aanpassen of het gebruik van Zykadia tijdelijk of helemaal
stopzetten.
Bloedonderzoek tijdens de behandeling met Zykadia
Uw arts moet voor u begint met de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van
de behandeling en vervolgens maandelijks bloedonderzoeken uitvoeren. Deze onderzoeken zijn
bedoeld om uw leverfunctie te controleren. Uw arts moet ook bloedonderzoeken uitvoeren om de
werking van uw alvleesklier (pancreas) en de suikerspiegel in uw bloed te controleren zowel voor u
met de behandeling met Zykadia begint alsook regelmatig tijdens de behandeling.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zykadia wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van aids/hiv (bijv. ritonavir, saquinavir);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van infecties. Hiertoe behoren geneesmiddelen
voor de behandeling van schimmelinfecties (antischimmelmiddelen als ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol) en geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde
typen bacteriële infecties (antibiotica als telitromycine).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Zykadia verminderen:
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie;
-
geneesmiddelen om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen (anti-epileptica als fenytoïne,
carbamazepine of fenobarbital);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van tuberculose (bijv. rifampicine, rifabutine).
Zykadia kan de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de volgende geneesmiddelen doen toenemen:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag of
andere hartproblemen (bijv. amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol,
dofetilide, ibutilide en digoxine);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van maagklachten (bijv. cisapride);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische problemen (bijv. haloperidol,
droperidol, pimozide);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie (bijv. nefazodon);
-
midazolam, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van acute epileptische aanvallen of
als kalmerend middel voor of tijdens operaties of medische ingrepen;
-
warfarine en dabigatran, geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen;
-
diclofenac, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van gewrichtspijn en -ontsteking;
-
alfentanil en fentanyl, geneesmiddelen voor de behandeling van hevige pijn;
-
ciclosporine, sirolimus en tacrolimus, geneesmiddelen gebruikt bij orgaantransplantaties om
afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen;
-
dihydro-ergotamine en ergotamine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van migraine;
-
domperidon, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken;
-
moxifloxacine en claritromycine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties;
-
methadon, een geneesmiddel gebruikt voor pijnbestrijding en voor de behandeling van
opioïdafhankelijkheid;
-
chloroquine en halofantrine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van malaria;
-
topotecan, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker;
-
colchicine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van jicht;
-
pravastatine en rosuvastatine, geneesmiddelen gebruikt voor verlaging van de
cholesterolspiegels;
-
sulfasalazine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekte van de
darm of reumatische gewrichtsontsteking.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
-
De aanbevolen dosering is 450 mg (drie capsules) eenmaal daags ingenomen met voedsel,
alhoewel uw arts deze aanbeveling kan aanpassen indien nodig. Uw arts vertelt u precies
hoeveel capsules u moet innemen. Verander de dosis niet zonder te overleggen met uw arts.
-
Neem Zykadia eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip met voedsel
(bijvoorbeeld een snack of een volledige maaltijd). Als u niet kunt eten wanneer u Zykadia
inneemt, raadpleeg dan uw arts.
-
Slik de capsules in hun geheel door met water. Niet op de capsules kauwen of deze fijnmaken.
-
Als u na het doorslikken van de Zykadia-capsules overgeeft, neem dan geen capsules meer in tot
uw volgende geplande dosis.
Hoelang moet u Zykadia innemen?
-
Blijf Zykadia innemen zolang als dat volgens uw arts nodig is.
-
Dit is een langdurige behandeling, die mogelijk maanden duurt. Uw arts beoordeelt uw
aandoening regelmatig om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Als u vragen heeft over hoelang Zykadia moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of
apotheker.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, of als iemand anders per ongeluk uw
geneesmiddel inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor advies.
Medische behandeling kan noodzakelijk zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u een dosis vergeet in te nemen, hangt af van hoelang het nog duurt tot u uw
volgende dosis moet innemen.
-
Als het nog 12 uur of langer duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, moet u de vergeten
capsules innemen zodra u eraan denkt. Neem vervolgens de volgende capsules op het
gebruikelijke tijdstip in.
-
Als u uw volgende dosis binnen 12 uur moet innemen, sla de vergeten capsules dan over. Neem
vervolgens de volgende capsules op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel voordat u met uw arts heeft overlegd.
Neem direct contact op met uw arts als u andere vragen heeft over het gebruik van dit middel.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Zykadia en zoek onmiddellijk medische hulp als zich bij u een van
de volgende situaties voordoet, omdat dit verschijnselen van een allergische reactie kunnen zijn:
-
moeite met ademhalen of slikken
-
zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
-
hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan meteen uw arts of apotheker:
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid (mogelijke klachten of verschijnselen van
hartproblemen)
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid (mogelijke verschijnselen
van longproblemen)
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal (mogelijke klachten of
verschijnselen van leverproblemen)
-
hevige diarree, misselijkheid of braken
-
overmatige dorst, vaker moeten plassen (verschijnselen van een hoog suikergehalte in het bloed)
-
Ernstige pijn ter hoogte van de maag (verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier
(pancreas), ook bekend als pancreatitis)
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
vermoeidheid (uitputting en algehele zwakte)
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren (hoog gehalte van
enzymen in het bloed met de naam alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase
en/of gamma-glutamyltransferase en/of alkalinefosfatase in het bloed, hoog gehalte van
bilirubine in het bloed)
-
buikpijn
-
verminderde eetlust
-
gewichtsverlies
-
obstipatie (verstopping)
-
huiduitslag
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de nierfunctie te controleren (hoog gehalte van
creatinine)
-
brandend maagzuur (mogelijk verschijnsel van een aandoening van het maag-darmkanaal)
-
afname van het aantal rode bloedcellen, anemie genaamd
Vaak (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
problemen met het gezichtsvermogen
-
laag gehalte van fosfaat in het bloed (dit wordt vastgesteld bij bloedonderzoek)
-
hoog gehalte van de enzymen lipase en/of amylase in het bloed (dit wordt vastgesteld bij
bloedonderzoek)
-
sterk verminderde urineproductie (mogelijk verschijnsel van een nierprobleem)
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ceritinib. Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Capsule-inhoud: siliciumdioxide, colloïdaal watervrij; hydroxypropylcellulose,
laag-gesubstitueerd; natriumzetmeelglycolaat (type A) (zie 'Zykadia bevat natrium' in
rubriek 2); magnesiumstearaat; cellulose, microkristallijn.
-
Capsule-omhulsel: gelatine, indigotine (E132) en titaandioxide (E171).
-
Drukinkt: schellak (gebleekt, ontwaxt) glazuur 45%, zwart ijzeroxide (E172),
propyleenglycol en ammoniumhydroxide 28%.
Hoe ziet Zykadia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zykadia harde capsules hebben een witte ondoorzichtige romp en een blauwe ondoorzichtige dop, zijn
ongeveer 23,3 mm lang, met 'LDK 150MG' gedrukt op de dop en 'NVR' op de romp. Ze bevatten
een wit tot bijna wit poeder.
De capsules worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in verpakkingen met 40,
90 of 150 (3 verpakkingen van 50) capsules. Niet alle verpakkingsgrootten hoeven in uw land
beschikbaar te zijn.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Zykadia 150 mg filmomhulde tabletten
ceritinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zykadia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Zykadia?
Zykadia is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof ceritinib bevat. Het wordt gebruikt
voor de behandeling van volwassenen met een gevorderd stadium van een vorm van longkanker, niet-
kleincellige longkanker (NSCLC) genaamd. Zykadia wordt alleen gegeven aan patiënten bij wie de
ziekte het gevolg is van een fout in een gen met de naam ALK (anaplastisch lymfoom kinase).
Hoe werkt Zykadia?
Bij patiënten met fouten in ALK wordt een abnormaal eiwit gevormd dat de groei van de kankercellen
bevordert. Zykadia blokkeert de werking van dit abnormale eiwit en vertraagt zo de groei en
verspreiding van NSCLC.
Als u vragen heeft over hoe Zykadia werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel
deze dan aan uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
-
problemen met uw lever heeft;
-
problemen met uw longen of met ademhalen heeft;
-
problemen met uw hart heeft, waaronder een lagere hartslag, of als er op een elektrocardiogram
(hartfilmpje, ECG) een afwijking van de elektrische activiteit van uw hart te zien is die
`verlengd QT-interval' wordt genoemd;
-
diabetes (een hoge suikerspiegel in uw bloed) heeft;
-
problemen met uw alvleesklier (pancreas) heeft;
-
momenteel steroïden inneemt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u tijdens de behandeling met Zykadia last
krijgt van een van de volgende klachten of verschijnselen:
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal. Dit kunnen klachten of
verschijnselen zijn die duiden op leverproblemen;
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid. Dit kunnen verschijnselen
zijn die duiden op longproblemen;
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid. Dit kunnen klachten of problemen zijn die
duiden op hartproblemen;
-
hevige diarree, misselijkheid of braken. Dit zijn verschijnselen die duiden op maag-darm
problemen;
-
overmatige dorst of vaker moeten plassen. Dit kunnen verschijnselen zijn die duiden op een
hoge suikerspiegel in het bloed.
Uw arts moet mogelijk uw behandeling aanpassen of het gebruik van Zykadia tijdelijk of helemaal
stopzetten.
Bloedonderzoek tijdens de behandeling met Zykadia
Uw arts moet voor u begint met de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste drie maanden van
de behandeling en vervolgens maandelijks bloedonderzoeken uitvoeren. Deze onderzoeken zijn
bedoeld om uw leverfunctie te controleren. Uw arts moet ook bloedonderzoeken uitvoeren om de
werking van uw alvleesklier (pancreas) en de suikerspiegel in uw bloed te controleren zowel voor u
met de behandeling met Zykadia begint alsook regelmatig tijdens de behandeling.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zykadia wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van aids/hiv (bijv. ritonavir, saquinavir);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van infecties. Hiertoe behoren geneesmiddelen
voor de behandeling van schimmelinfecties (antischimmelmiddelen als ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol) en geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde
typen bacteriële infecties (antibiotica als telitromycine).
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Zykadia verminderen:
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie;
-
geneesmiddelen om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen (anti-epileptica als fenytoïne,
carbamazepine of fenobarbital);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van tuberculose (bijv. rifampicine, rifabutine).
Zykadia kan de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de volgende geneesmiddelen doen toenemen:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een onregelmatige hartslag of
andere hartproblemen (bijv. amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol,
dofetilide, ibutilide en digoxine);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van maagklachten (bijv. cisapride);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische problemen (bijv. haloperidol,
droperidol, pimozide);
-
geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie (bijv. nefazodon);
-
midazolam, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van acute epileptische aanvallen of
als kalmerend middel voor of tijdens operaties of medische ingrepen;
-
warfarine en dabigatran, geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen;
-
diclofenac, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van gewrichtspijn en -ontsteking;
-
alfentanil en fentanyl, geneesmiddelen voor de behandeling van hevige pijn;
-
ciclosporine, sirolimus en tacrolimus, geneesmiddelen gebruikt bij orgaantransplantaties om
afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen;
-
dihydro-ergotamine en ergotamine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van migraine;
-
domperidon, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken;
-
moxifloxacine en claritromycine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties;
-
methadon, een geneesmiddel gebruikt voor pijnbestrijding en voor de behandeling van
opioïdafhankelijkheid;
-
chloroquine en halofantrine, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van malaria;
-
topotecan, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker;
-
colchicine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van jicht;
-
pravastatine en rosuvastatine, geneesmiddelen gebruikt voor verlaging van de
cholesterolspiegels;
-
sulfasalazine, een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekte van de
darm of reumatische gewrichtsontsteking.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
-
De aanbevolen dosering is 450 mg (drie tabletten) eenmaal daags ingenomen met voedsel,
alhoewel uw arts deze aanbeveling kan aanpassen indien nodig. Uw arts vertelt u precies
hoeveel tabletten u moet innemen. Verander de dosis niet zonder te overleggen met uw arts.
-
Neem Zykadia eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip met voedsel
(bijvoorbeeld een snack of een volledige maaltijd). Als u niet kunt eten wanneer u Zykadia
inneemt, raadpleeg dan uw arts.
-
Slik de tabletten in hun geheel door met water. Niet op de capsules kauwen of deze fijnmaken.
-
Als u na het doorslikken van de Zykadia-tabletten overgeeft, neem dan geen tabletten meer in
tot uw volgende geplande dosis.
Hoelang moet u Zykadia innemen?
-
Blijf Zykadia innemen zolang als dat volgens uw arts nodig is.
-
Dit is een langdurige behandeling, die mogelijk maanden duurt. Uw arts beoordeelt uw
aandoening regelmatig om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Als u vragen heeft over hoelang Zykadia moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of
apotheker.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, of als iemand anders per ongeluk uw
geneesmiddel inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor advies.
Medische behandeling kan noodzakelijk zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u een dosis vergeet in te nemen, hangt af van hoelang het nog duurt tot u uw
volgende dosis moet innemen.
-
Als het nog 12 uur of langer duurt voor u uw volgende dosis moet innemen, moet u de vergeten
tabletten innemen zodra u eraan denkt. Neem vervolgens de volgende tabletten op het
gebruikelijke tijdstip in.
-
Als u uw volgende dosis binnen 12 uur moet innemen, sla de vergeten tabletten dan over. Neem
vervolgens de volgende tabletten op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel voordat u met uw arts heeft overlegd.
Neem direct contact op met uw arts als u andere vragen heeft over het gebruik van dit middel.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Zykadia en zoek onmiddellijk medische hulp als zich bij u een van
de volgende situaties voordoet, omdat dit verschijnselen van een allergische reactie kunnen zijn:
-
moeite met ademhalen of slikken
-
zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
-
hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan meteen uw arts of apotheker:
-
pijn of onaangenaam gevoel op de borst, veranderingen in uw hartslag (snel of langzaam), licht
gevoel in het hoofd, flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen,
kortademigheid, opzwellen van uw benen of huid (mogelijke klachten of verschijnselen van
hartproblemen)
-
nieuw optredende hoest of verergering van bestaande hoest met of zonder ophoesten van slijm,
koorts, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid (mogelijke verschijnselen
van longproblemen)
-
vermoeidheid, jeukende huid, gele verkleuring van uw huid of oogwit, misselijkheid of braken,
verminderde eetlust, pijn aan de rechterkant van uw buik, donkergekleurde of bruine urine,
eerder last van bloedingen of bloeduitstortingen dan normaal (mogelijke klachten of
verschijnselen van leverproblemen)
-
hevige diarree, misselijkheid of braken
-
overmatige dorst, vaker moeten plassen (verschijnselen van een hoog suikergehalte in het bloed)
-
Ernstige pijn ter hoogte van de maag (verschijnsel van een ontsteking van de alvleesklier
(pancreas), ook bekend als pancreatitis)
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
vermoeidheid (uitputting en algehele zwakte)
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren (hoog gehalte van
enzymen in het bloed met de naam alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase
en/of gamma-glutamyltransferase en/of alkalinefosfatase in het bloed, hoog gehalte van
bilirubine in het bloed)
-
buikpijn
-
verminderde eetlust
-
gewichtsverlies
-
obstipatie (verstopping)
-
huiduitslag
-
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek om de nierfunctie te controleren (hoog gehalte van
creatinine)
-
brandend maagzuur (mogelijk verschijnsel van een aandoening van het maag-darmkanaal)
-
afname van het aantal rode bloedcellen, anemie genaamd
Vaak (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen):
-
problemen met het gezichtsvermogen
-
laag gehalte van fosfaat in het bloed (dit wordt vastgesteld bij bloedonderzoek)
-
hoog gehalte van de enzymen lipase en/of amylase in het bloed (dit wordt vastgesteld bij
bloedonderzoek)
-
sterk verminderde urineproductie (mogelijk verschijnsel van een nierprobleem)
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van
misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is ceritinib. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ceritinib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: cellulose, microkristallijn; hydroxypropylcellulose, laag-gesubstitueerd;
povidon; natriumcroscarmellose (zie 'Zykadia bevat natrium' in rubriek 2);
magnesiumstearaat; siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
-
Tabletomhulling: hypromellose; titaniumdioxide (E171); macrogol; talk; indigokarmijn
aluminium lak(E132)
Hoe ziet Zykadia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zykadia filmomhulde tabletten (tabletten) zijn lichtblauw, rond (de diameter bedraagt ongeveer
9,1 mm), biconvex met afgeschuinde randen, zonder inkepingen, gegraveerd met 'NVR' aan de ene
kant en 'ZY1' aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in een verpakking met
84 tabletten (4 blisterverpakkingen van 21 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek farmacevtska druzba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovenië
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
