Je bent hier:

Zytiga 250 mg

Lees de ervaringen met Zytiga 250 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ZYTIGA 250 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat, equivalent aan 223 mg abirateron.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke tablet bevat 198,65 mg lactosemonohydraat en 6,8 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Witte tot gebroken witte, ovale tabletten (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), waarop aan één kant AA250

werd aangebracht.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:



de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige

prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie

(ADT) (zie rubriek 5.1)



de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen

mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van

androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch

geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);



de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of

na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de

gezondheidszorg.

Dosering

De aanbevolen dosis is 1 000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met

voedsel in te nemen (zie ‘Wijze van toediening’ hieronder). Als de tabletten met voedsel worden

ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).

Dosering van prednison of prednisolon

Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.

Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.

Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een

luteinising

hormone-releasing hormone

(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.

Aanbevolen monitoring

Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken

in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium

en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een

aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de

behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze

met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op

≥ 4,0 mM te houden.

Voor patiënten die



graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem

en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en

geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder

worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot

baseline.

In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de

volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.

Levertoxiciteit

Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase

[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens

van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie

rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op

baseline

van de patiënt zijn, kan de

behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij

patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken

gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de

verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd.

Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of

ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw

worden behandeld.

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie,

Child-Pugh Klasse A.

Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan

abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg

abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en

werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of

ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld

worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige

leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de

rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte

(zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter

geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze

patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

ZYTIGA is voor oraal gebruik.

De tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet

worden ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA

geen voedsel gegeten worden. ZYTIGA tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water.

4.3

4.4

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).

Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].

ZYTIGA met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden

ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg van

verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).

Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop

hormoon (ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische

aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld

patiënten die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige

of onstabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met

ernstige nierinsufficiëntie).

ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een

cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met ZYTIGA zijn uitgevoerd, werden patiënten

met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct

of arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of

hartfalen met een ernst van

New York Heart Association

(NYHA) klasse III of IV (studie 301) of

klasse II tot IV hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%

uitgesloten. In studie 3011 en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën

die medische therapie vereisen, uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een

linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen NYHA klasse III of IV (in studie 301) of

hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet vastgesteld (zie de rubrieken 4.8 en

5.1).

Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten

met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen,

ongecontroleerde hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen.

Vóór de behandeling met ZYTIGA moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden

geoptimaliseerd. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder

controle worden gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en

vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief

hartfalen gedurende de eerste 3 maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd

en dienen afwijkingen te worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met

hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch

aangewezen, stel de geschikte behandeling in en overweeg te stoppen met deze behandeling als de

hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).

Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie

In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die

hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De

serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke

twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich

klinische symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten

serumtransaminases onmiddellijk worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger

worden dan 5 maal de ULN, moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken en de

leverfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. De behandeling mag alleen worden hervat nadat de

leverfunctietestwaarden weer zijn gedaald tot de gemeten

baseline-waarden

van de patiënt en alleen

met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.2).

Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of

ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw

worden behandeld.

Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;

derhalve zijn er geen gegevens om het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie te ondersteunen.

Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses

abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-

klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met

matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s

(zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waavan

enkele met fatale afloop (zie rubriek 4.8).

Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties

Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid

geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als ZYTIGA wordt voortgezet

nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op

symptomen van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).

Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde

dosis van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.

Botdichtheid

Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.

Gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.

Eerder gebruik van ketoconazol

Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere

responscijfers worden verwacht.

Hyperglykemie

Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de

bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.

Hypoglykemie

Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer ZYTIGA met prednison/prednisolon werd

toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie

rubriek 4.5); daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.

Gebruik met chemotherapie

De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ZYTIGA met cytotoxische chemotherapie

zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Intolerantie voor hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-

intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel

niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat 27,2 mg (1,18 mmol) natrium per dosis van vier tabletten,

overeenkomend met 1,36% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g

natrium voor een volwassene.

Mogelijke risico’s

Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker,

inclusief degenen die een behandeling met ZYTIGA ondergaan.

Effecten op skeletspieren

Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met

ZYTIGA. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en

herstelden na stoppen van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden

behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met

myopathie/rabdomyolyse.

Interacties met andere geneesmiddelen

Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico

op verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).

Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223

Behandeling met abirateron en prednison/prednisolon in combinatie met Ra-223 is gecontra-indiceerd

(zie rubriek 4.3) vanwege een verhoogd risico op botbreuken en een tendens tot verhoogde mortaliteit

onder asymptomatische of mild-symptomatische prostaatkankerpatiënten, zoals is waargenomen in

klinische studies.

Het wordt aanbevolen om een volgende behandeling met Ra-223 niet in te stellen binnen 5 dagen na

de laatste toediening van ZYTIGA in combinatie met prednison/prednisolon.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van voedsel op abirateron

Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateron significant. De werkzaamheid en

veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het

niet met voedsel worden ingenomen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).

Interacties met andere geneesmiddelen

Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden

In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de

sterke CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele

dosis van 1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC

∞

van abirateron verminderd

met 55%.

Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine,

rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum

perforatum])

dienen tijdens de behandeling

vermeden te worden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.

In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de

gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol

effect op de farmacokinetiek van abirateron.

Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden

Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.

In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een

eenmalige dosis dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC)

aan dextromethorfan met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC

van dextrorfan, de actieve

metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij toediening met geneesmiddelen die worden geactiveerd of

gemetaboliseerd door CYP2D6, in het bijzonder voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische

index. Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index die worden gemetaboliseerd door

CYP2D6 moet een dosisverlaging worden overwogen. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden

gemetaboliseerd door CYP2D6 zijn metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol,

risperidon, propafenon, flecaïnide, codeïne, oxycodon en tramadol (bij de laatste drie geneesmiddelen

is CYP2D6 nodig om de actieve analgetische metabolieten te vormen).

In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon

met 46% verhoogd. De AUC’s van M III en M IV – de actieve metabolieten van pioglitazon – waren

beide met 10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg

abirateronacetaat werd gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen

gerelateerd aan een substraat van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze

geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden

gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon en repaglinide (zie rubriek 4.4).

In vitro

is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat

de opname van transporteiwit OATP1B1 door de lever remmen, en als gevolg daarvan de

concentraties van geneesmiddelen die worden geëlimineerd door OATP1B1 kunnen verhogen. Er zijn

geen klinische data beschikbaar om de interactie met het transporteiwit te bevestigen.

Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen

Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te

zijn als ZYTIGA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het

QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-

(bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-

aritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, etc.

Gebruik met spironolacton

Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen

(PSA)-niveaus. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA tijdens de zwangerschap bij de mens en dit

geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt

seksueel verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt

seksueel verkeer heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een

andere effectieve anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie

rubriek 5.3).

Zwangerschap

ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger

zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie de rubrieken 4.3 en 5.3).

Borstvoeding

ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

Abirateronacetaat had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze

effecten waren volledig reversibel (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met ZYTIGA waren de

bijwerkingen die bij ≥ 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,

hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase

verhoogd.

Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en

allergische longblaasjesontsteking.

ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg

van het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen

vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden

behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 18% vs. 8%, hypertensie bij 22% vs. 16% en vochtretentie

(perifeer oedeem) bij 23% vs. 17%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat versus

patiënten die werden behandeld met placebo werden CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie

gezien bij respectievelijk 6% versus 1%, CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypertensie bij

respectievelijk 7% versus 5% en vochtretentie (perifeer oedeem) graad 3 en 4 bij respectievelijk 1%

versus 1% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch

worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van

deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog

gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van

1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per

dag, afhankelijk van de indicatie).

Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan

hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer

vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot

< 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet

worden bepaald).

Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.

Tabel 1:

Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking en frequentie

Infecties en parasitaire aandoeningen

zeer vaak: urineweginfectie

vaak: sepsis

Immuunsysteemaandoeningen

niet bekend: anafylactische reacties

Endocriene aandoeningen

soms: bijnierinsufficiëntie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

zeer vaak: hypokaliëmie

vaak: hypertriglyceridemie

Hartaandoeningen

vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale

fibrillatie, tachycardie

soms: andere aritmieën

niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging (zie

de rubrieken 4.4 en 4.5)

Bloedvataandoeningen

zeer vaak: hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

zelden: allergische longblaasjesontsteking

mediastinumaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Lever- en galaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Nier- en urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

vaak: breuken**

Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd

Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken

zeer vaak: diarree

vaak: dyspepsie

zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd

en/of aspartaataminotransferase verhoogd

zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen

vaak: rash

soms: myopathie, rabdomyolyse

vaak: hematurie

zeer vaak: oedeem perifeer

Spontane rapportage uit postmarketingervaring

Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd, ASAT verhoogd

en leverfunctie afwijkend.

De volgende CTCAE (versie 4.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met

abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 5%; urineweginfectie 2%, alanineaminotransferase

verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd 4%, hypertensie 6%; breuken 2%; perifeer

oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 4.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en

angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 4.0)-graad 4

urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd,

hypokaliëmie, hartfalen, atriale fibrillatie en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten.

Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige

populatie (studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige

populatie (studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie

werd gezien bij 20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover

19,2% en 14,9% in respectievelijk studie 301 en 302.

De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep patiënten met een ECOG2

performance status-score

baseline

en eveneens bij oudere patiënten (≥ 75 jaar).

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Cardiovasculaire reacties

De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante

hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6

maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of

hartfalen klasse II tot IV (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle

ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld

met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen

geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De

incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat

gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs.

2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie

0,7% vs. 0,5%.

Levertoxiciteit

Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met

abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4

(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper

limit of normal)

of bilirubineverhoging

> 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans

tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit

graad 3 of 4 gezien bij 8,4% van de met ZYTIGA behandelde patiënten. Bij tien patiënten die

ZYTIGA ontvingen, werd de medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-

levertoxiciteit, zes hadden graad 3-levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele

patiënt overleed aan levertoxiciteit in studie 3011. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden

baseline

hadden in de fase 3-studies een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan

degenen met normale waarden op

baseline.

Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of

verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of

stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie

rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op

baseline,

kregen ALAT- of

ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging

van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd

opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen

van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat

werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met

nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van

abirateronacetaat). In fase 3-klinische studies werd staken van de behandeling wegens verhoging van

ALAT en ASAT of een afwijkende leverfunctie gemeld bij 1,1% van de patiënten behandeld met

abirateronacetaat en bij 0,6% van de patiënten behandeld met placebo; er werden geen

overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit.

In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met

hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op

baseline.

In de 3011-studie werden

patiënten met op

baseline

ALAT en ASAT > 2,5 x ULN, bilirubine > 1,5 x ULN of degenen met

actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte, ascites of stollingsstoornissen

secundair aan leverdisfunctie van deelname uitgesloten. In studie 301 werden patiënten met ALAT en

ASAT ≥ 2,5 x ULN op

baseline

in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel

levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met

levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op

baseline

uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale

leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van

een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat

de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op

baseline

(zie

rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw

behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het

mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is beperkte ervaring met overdosis van ZYTIGA bij mensen.

Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten

algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën,

hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante

verbindingen, ATC-code: L02BX03

Werkingsmechanisme

Abirateronacetaat (ZYTIGA) wordt

in vivo

omgezet in abirateron, een remmer van de biosynthese van

androgenen. Specifiek remt abirateron selectief het enzym 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17).

Dit enzym komt tot expressie in weefsels van de testes, bijnieren en prostaattumoren en is daar nodig

voor de biosynthese van androgenen. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron

in precursors van testosteron, namelijk DHEA en androsteendion, door 17α-hydroxylering en

verbreking van de C17,20-binding. Remming van CYP17 leidt ook tot verhoogde productie van

mineralocorticoïd door de bijnieren (zie rubriek 4.4).

Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties

verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie,

verlagen de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie

door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt het serumtestosteron tot

ondetecteerbaar niveau (met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met

LHRH-analogen (of orchidectomie).

Farmacodynamische effecten

ZYTIGA verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden

bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit

de selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA

dient als biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij

wie eerdere chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met

abirateronacetaat een afname in PSA van minstens 50% ten opzichte van

baseline,

tegen 10% van de

patiënten die met placebo werden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische

multicenter fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In

studie 3011 werden patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden

voor de randomisatie) mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose

was gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) Gleason-

score van ≥ 8; (2) 3 of meer laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd

ziekte in de lymfeklieren). In de actieve arm werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1 000 mg per

dag in combinatie met een lage dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-

agonist of orchidectomie), hetgeen de zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de

controlearm ontvingen ADT en placebo’s voor zowel ZYTIGA als prednison. In studie 302 werden

docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in studie 301 patiënten werden geïncludeerd die

eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een LHRH-analoog of waren eerder

behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd ZYTIGA toegediend in een

dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van 5 mg

tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van

5 mg tweemaal daags.

Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.

Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat

werd voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.

In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de

androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.

Studie 3011

(patiënten

met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)

In Studie 3011 (n = 1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal

patiënten behandeld met ZYTIGA per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch 246

(20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met

onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke

bewoners van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance

status

was 0 of 1 voor 97% van de patiënten.

Patiënten met bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of

NYHA-klasse II-IV hartfalen werden van deelname uitgesloten. Patiënten die met eerdere

farmacotherapie, radiotherapie of een operatie waren behandeld voor gemetastaseerde prostaatkanker,

werden van deelname uitgesloten, met uitzondering van ADT tot een maximum van 3 maanden of

1 kuur palliatieve radiotherapie of een operatieve behandeling ter behandeling van symptomen als

gevolg van gemetastaseerde ziekte. Co-primaire eindpunten voor werkzaamheid waren algehele

overleving (overall

survival:

OS) en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS). De

mediane pijnscore op

baseline,

zoals gemeten met de

Brief Pain Inventory Short Form

(BPI-SF) was

2,0, zowel in de behandelgroep als in de placebogroep. In aanvulling op de co-primaire

eindpuntmaten, werd het voordeel ook beoordeeld aan de hand van de tijd tot een skeletgerelateerd

voorval (skeletal-related

event:

SRE), de tijd tot de volgende therapie voor prostaatkanker, de tijd tot

beginnen met chemotherapie, de tijd tot progressie van de pijn en de tijd tot progressie van de PSA-

waarde. De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming,

het optreden van onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.

De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot

het optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische

progressie omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of

progressie van wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).

Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).

Tabel 2:

Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - Gestratificeerde analyse;

Intent-

to-treat-populatie

(Studie PCR3011)

AA-P

Placebo

Gerandomiseerde

proefpersonen

597

602

Voorval

239 (40,0%)

354 (58,8%)

Gecensureerd

358 (60,0%)

248 (41,2%)

Tijd tot voorval (maanden)

Mediaan (95%-BI)

Bereik

p-waarde

Hazard ratio

(95%-BI)

33,02 (29,57; NE)

(0,0+; 41,0+)

< 0,0001

0,466 (0,394; 0,550)

14,78 (14,69; 18,27)

(0,0+; 40,6+)

Opmerking: + = gecensureerde observatie, NS = niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en overlijden worden

meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P = proefpersonen die abirateronacetaat en prednison ontvingen.

De p-waarde is afkomstig van een log-ranktest gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale laesie

(afwezig of aanwezig).

hazard ratio

is afkomstig van het

stratified proportional hazards-model. Hazard ratio

< 1 is gunstig voor AA-P.

Figuur 1:

Kaplan-Meiercurves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving;

Intent-to-

treat-populatie

(Studie PCR3011)

% Personen zonder progressie of overlijden

Maanden sinds randomisatie

Personen met risico

Abirateronacetaat

Placebo

Abirateronacetaat

Placebo

Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van

AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus

ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).

Tabel 3:

Algehele overleving van patiënten behandeld met ZYTIGA of placebo in studie

PCR3011 (Intent-to-treat analyse)

Algehele overleving

ZYTIGA met Prednison

Placebo’s

(N=597)

(N=602)

Overlijden (%)

275 (46%)

343 (57%)

Mediane overleving

53,3

36,5

(maanden)

(48,2; NS)

(33,5; 40,0)

(95% BI)

Hazard ratio

(95% BI)

0,66 (0,56; 0,78)

NS=Niet schatbaar

Hazard Ratio

is afkomstig van het

stratified proportional hazards-model. Hazard ratio

< 1 is gunstig voor ZYTIGA

met prednison.

Figuur 2:

Kaplan-Meier curves van de algehele overleving;

Intent-to-treat-populatie

in Studie

PCR3011 analyse

De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met ZYTIGA. Het effect van

behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde

subgroepen was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met

een ECOG-score van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De

kleine steekproefgrootte (n = 40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te

trekken.

In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een

voordeel aangetoond voor ZYTIGA vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire

eindpunten.

Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)

Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch

waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de

Brief

Pain Inventory-Short Form

(BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch

beschouwd, en een score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.

In studie 302 (n = 1 088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor

patiënten behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld

met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA uitgesplitst

naar etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig.

In beide armen was de

Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG)-performance

status

voor 76%

van de patiënten 0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen

botmetastases, nog eens 31% had metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de

patiënten had alleen metastases in zachte weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases

werden uitgesloten. Totale overleving en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS)

waren co-primaire eindpunten voor de werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire

eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de hand van de tijd tot opiaatgebruik voor

kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de tijd tot achteruitgang van de

ECOG-performance

score

met ≥ 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van de

Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt zodra er

onmiskenbaar sprake was van klinische progressie. Behandelingen konden ook worden beëindigd bij

bevestigde radiologische progressie, naar het oordeel van de onderzoeker.

Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële

beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de

gemodificeerde

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

(RECIST)-criteria (voor laesies in

weke delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische

evaluatie van de progressie.

Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401

events,

150 (28%) van de patiënten behandeld met

ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde

progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS

waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).

Tabel 4:

Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten

behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of

prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

ZYTIGA

Placebo

(N = 546)

(N = 542)

Radiologisch bepaalde

progressievrije overleving

(rPFS)

Progressie of overlijden

150 (28%)

251 (46%)

Mediane rPFS in maanden

Niet bereikt

8,3

(95%-BI)

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

p-waarde*

< 0,0001

Hazard ratio**

0,425

(95%-BI)

(0,347; 0,522)

NE =

not estimated

De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de

baseline

ECOG-score (0 of 1)

Hazard ratio

< 1 is gunstig voor ZYTIGA

Figuur 3:

Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij

patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of

prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

AA = ZYTIGA

Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met

de datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall

Survival;

OS). De

radiologische beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een

follow-up

sensitiviteitsanalyse, is weergegeven in tabel 5 en figuur 4.

607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaat-

groep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op

radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI:

[0,451; 0,623], p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en

8,3 maanden in de placebogroep.

Tabel 5:

Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten

behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of

prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-

analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

ZYTIGA

Placebo

(N = 546)

(N = 542)

Radiologisch bepaalde

progressievrije overleving

(rPFS)

Progressie of overlijden

271 (50%)

336 (62%)

Mediane rPFS in maanden

16,5

8,3

(95%-BI)

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p-waarde*

< 0,0001

Hazard ratio**

(95%-BI)

0,530

(0,451; 0,623)

* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de

baseline

ECOG-score (0 of 1)

Hazard ratio

< 1 is gunstig voor ZYTIGA

Figuur 4:

Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van

patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of

prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-

analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

AA = ZYTIGA

Een geplande interimanalyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden

vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische

voordeel en patiënten in de placebogroep werd een behandeling met ZYTIGA aangeboden. De totale

overleving was met ZYTIGA langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van

25% (HR = 0,752; 95%-BI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), maar de totale overleving was nog niet

voldoende gevorderd en de interimresultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde

stopzettingsgrens voor statistische significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze

interimanalyse verder gevolgd.

De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741

overlijdensgevallen waren waargenomen (mediane

follow-up

van 49 maanden). 65% van de patiënten

(354 van de 546) die met ZYTIGA waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de

patiënten (387 van de 542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant

voordeel in totale overleving aangetoond ten gunste van de groep behandeld met ZYTIGA, met een

verlaging van het overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en

een verbetering in de mediane totale overleving van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo

30,3 maanden) (zie tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat

44% van de patiënten in de placebo-arm ZYTIGA als vervolgbehandeling kregen.

Tabel 6:

Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of

placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere

orchidectomie

ZYTIGA

Placebo

(N = 546)

(N = 542)

Interim overlevingsanalyse

Overlijdensgevallen (%)

147 (27%)

186 (34%)

Mediane overleving in maanden

Niet bereikt

27,2

(95%-BI)

(NE; NE)

(25,95; NE)

p-waarde*

0,0097

Hazard ratio**

0,752

(95%-BI)

(0,606; 0,934)

Definitieve overlevingsanalyse

Overlijdensgevallen

354 (65%)

387 (71%)

Mediane totale overleving in

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

maanden (95%-BI)

p-waarde*

0,0033

Hazard ratio**

(95%-BI)

0,806 (0,697; 0,931)

NE =

not estimated

De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de

baseline

ECOG-score (0 of 1)

Hazard ratio

< 1 is gunstig voor ZYTIGA

Figuur 5:

Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of

placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere

orchidectomie, definitieve analyse

AA = ZYTIGA

In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel

aangetoond voor behandeling met ZYTIGA ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten,

zoals hieronder aangegeven.

Tijd tot progressie van de PSA op basis van de PCWG2-criteria: de mediane tijd tot PSA-progressie

was 11,1 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 5,6 maanden voor patiënten die placebo

kregen (HR = 0,488; 95%-BI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). De tijd tot PSA-progressie werd met

behandeling met ZYTIGA ongeveer verdubbeld (HR = 0,488). Het aandeel personen met een

bevestigde PSA-respons was in de ZYTIGA-groep groter dan in de placebogroep (62% vs. 24%;

p < 0,0001). Bij personen met meetbare aandoening van de weke delen werden met ZYTIGA-

behandeling significant verhoogde aantallen van complete en partiële tumorresponsen gezien.

Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was

op het moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was

23,4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische

chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten

die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance

score

met ≥ 1 punt: de mediane tijd tot

achteruitgang van de ECOG-performance

score

met ≥ 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die

ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714;

0,943], p = 0,0053).

De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van

behandeling met ZYTIGA.

Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte

die een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te

worden beschouwd, moest een lymfklier op

baseline

≥ 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare

ziekte op

baseline

die een objectieve respons hadden, was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de

placebogroep (p < 0,0001).

Pijn: behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit

significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7

maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.

Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico van

achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De

mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en

8,3 maanden in de placebogroep.

Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)

In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden

geen ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan

hebben geleid tot stopzetting ervan.

Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA (bevestigde

verhoging van 25% boven

baseline

of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met

radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.

Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze

studie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.

De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten

behandeld met ZYTIGA per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%)

Aziatisch en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een

ECOG-performance

score

van 2; 70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder

PSA-progressie; 70% had één eerdere cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee.

Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.

In een geplande analyse, uitgevoerd nadat er 552 sterfgevallen waren waargenomen, was 42% (333

van de 797) van de patiënten behandeld met ZYTIGA overleden, in vergelijking met 55% (219 van de

398) van de patiënten behandeld met placebo. Bij de patiënten behandeld met ZYTIGA werd een

statistisch significante verbetering van de mediane totale overleving gezien (zie tabel 7).

Tabel 7:

Totale overleving van patiënten die ofwel met ZYTIGA ofwel met placebo werden

behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of

eerdere orchidectomie

ZYTIGA

Placebo

(N = 797)

(N = 398)

Primaire overlevingsanalyse

Sterfgevallen (%)

333 (42%)

219 (55%)

Mediane overleving (maanden)

14,8

10,9

(95%-BI)

(14,1; 15,4)

(10,2; 12,0)

p-waarde



0,0001

Hazard ratio

(95%-BI)

0,646 (0,543; 0,768)

Geactualiseerde overlevingsanalyse

Sterfgevallen (%)

501 (63%)

274 (69%)

Mediane overleving (maanden)

15,8

11,2

(95%-BI)

(14,8; 17,0)

(10,4; 13,1)

Hazard ratio

(95%-BI)

0,740 (0,638; 0,859)

De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG

performance status score

(0-1 vs. 2),

pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema’s (1 vs. 2), en type ziekteprogressie (alleen PSA

vs. radiologisch).

hazard ratio

wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel

hazards-model.

Een

hazard ratio



1 is gunstig voor

ZYTIGA

Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten

behandeld met ZYTIGA een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de

patiënten behandeld met placebo (zie figuur 6).

Figuur 6:

Kaplan-Meier overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of

placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere

orchidectomie

AA = ZYTIGA

Overlevingsanalyses van subgroepen toonden een consistent overlevingsvoordeel voor behandeling

met ZYTIGA (zie figuur 7).

Figuur 7:

Totale overleving per subgroep:

hazard ratio

en 95%-betrouwbaarheidsinterval

AA = ZYTIGA; BPI =

Brief Pain Inventory;

BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG =

Eastern Cooperative Oncology Group

performance score;

HR =

hazard ratio;

NE = niet evalueerbaar

Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire

studie-eindpunten gunstig voor ZYTIGA en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen,

als volgt:

Patiënten die ZYTIGA kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een

significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van ≥ 50% ten

opzichte van

baseline),

namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.

De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en

6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten

behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR

0,673; 95%-BI:

[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Pijn

Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de ZYTIGA-groep

dan in de placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was

gedefinieerd als een patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen,

over de laatste 24 uur in de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30%

ten opzichte van

baseline

ervoer, zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met

een pijnscore van ≥ 4 op

baseline

en ten minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op

pijnverlichting geanalyseerd.

In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld

met ZYTIGA pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).

Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van ≥ 30% ten opzichte van

baseline

in de ergste

pijnintensiteitsscore op de BPI-SF over de voorafgaande 24 uur, zonder verlaging van de score voor

het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken, of een verhoging van

≥ 30% in de score voor het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken. De

tijd tot pijnprogressie in het 25ste percentiel was 7,4 maanden in de ZYTIGA-groep, versus

4,7 maanden in de placebogroep.

Skeletgerelateerde voorvallen

In de ZYTIGA-groep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking

met de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35%

vs. 40%). De tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de ZYTIGA-groep

was twee keer zo hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een

skeletgerelateerd voorval was gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie,

palliatieve botbestraling of een botoperatie.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van abirateron na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij gezonde

personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder kanker,

met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt

in vivo

snel omgezet in abirateron, dat de

biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).

Absorptie

Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de

maximale plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.

Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere

toestand, tot een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor

10 [AUC] tot 17 [C

max

], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in

de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA met voedsel mogelijk leiden tot sterk

variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet worden ingenomen met voedsel. ZYTIGA

tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet worden

ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA geen

voedsel gegeten worden. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie

rubriek 4.2).

Distributie

De plasma-eiwitbinding van

C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare

distributievolume is ongeveer 5 630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere

weefsels wordt verdeeld.

Biotransformatie

Na orale toediening van

C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat

gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering

en oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer

92%) wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare

metabolieten vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en

N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.

Eliminatie

De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van

gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg

C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van

de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste

verbindingen in de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer

55% en 22% van de toegediende dosis).

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd onderzocht bij personen met reeds bestaande milde of

matige leverinsufficiëntie (respectievelijk Child-Pugh Klasse A en B) en bij gezonde

controlepersonen. De systemische blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van

1 000 mg steeg respectievelijk met ongeveer 11% en 260% bij personen met reeds bestaande milde en

matige leverinsufficiëntie. De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron wordt tot ongeveer 18 uur

verlengd bij personen met milde leverinsufficiëntie en tot ongeveer 19 uur bij personen met matige

leverinsufficiëntie.

In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds

bestaande ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen

met een normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij

geneesmiddel steeg met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen

met een normale leverfunctie.

Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig.

Het gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige

leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de

rubrieken 4.2 en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige

leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).

Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de

behandeling op te schorten en de dosis aan te passen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel

hemodialyseschema vergeleken met ‘matched

controls’

met een normale nierfunctie. De systemische

blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met

terminale nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief

ernstige nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen

klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten

wordt geadviseerd voorzichtig te zijn.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als

gevolg daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische

veranderingen waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren.

Alle veranderingen bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen

en androgeengevoelige organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle

behandelinggerelateerde hormonale veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode

van 4 weken te verdwijnen.

In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat

de vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was

gestaakt.

In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap,

waarbij foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen

was, werden er effecten op de uitwendige genitaliën gezien.

In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren

alle effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.

Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies

werden gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens

zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij

herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Abirateronacetaat was niet carcinogeen

in een 6-maanden studie in de transgene (Tg.rasH2) muis. In een 24-maanden carcinogeniciteitsstudie

in de rat verhoogde abirateronacetaat de incidentie van neoplasmata van interstitiële cellen in de testes.

Deze bevinding wordt beschouwd als gerelateerd aan de farmacologische werking van abirateron en

rat-specifiek. Abirateronacetaat was niet carcinogeen in vrouwelijke ratten.

Environmental Risk Assessment (ERA)

De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor

vissen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Povidon (K29/K32)

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Natriumlaurylsulfaat

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

2 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking

bevat 1 fles.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Op basis van het werkingsmechanisme kan dit geneesmiddel schadelijk zijn voor een foetus in

ontwikkeling; daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn het niet hanteren

zonder bescherming, bijv. handschoenen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 5.3).

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/714/001

DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 september 2011

Datum van laatste verlenging: 26 mei 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat, equivalent aan 446 mg abirateron.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 253,2 mg lactosemonohydraat en 13,5 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Paarse, ovale, filmomhulde tabletten (20 mm lang en 10 mm breed), waarop aan één kant “AA” en aan

de andere kant “500” werd aangebracht.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:



de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige

prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie

(ADT) (zie rubriek 5.1)



de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen

mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van

androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch

geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);



de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of

na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de

gezondheidszorg.

Dosering

De aanbevolen dosis is 1 000 mg (twee tabletten van 500 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met

voedsel in te nemen (zie ‘Wijze van toediening’ hieronder). Als de tabletten met voedsel worden

ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).

Dosering van prednison of prednisolon

Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.

Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.

Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een

luteinising

hormone-releasing hormone

(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.

Aanbevolen monitoring

Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken

in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium

en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een

aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de

behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze

met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op

≥ 4,0 mM te houden.

Voor patiënten die



graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem

en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en

geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder

worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot

baseline.

In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de

volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.

Levertoxiciteit

Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase

[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens

van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie

rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op

baseline

van de patiënt zijn, kan de

behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (één tablet) eenmaal per dag. Bij